KR20010033645A - 서방성 의약 조성물 - Google Patents

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다카하시유타카
미토미미쓰오
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Abstract

본 발명은 이온성 의약 활성 물질에 대하여 반대 하전(荷電)을 가지며 또한 당해 물질의 소수성을 높이는 이온성 화합물을 함유하여 이루어진 이온성 의약 활성 물질의 서방성 의약 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 이온성 화합물은 이의 분자 내에 소수성 그룹을 갖는 화합물이다. 이들 의약 조성물은 의약 활성 이온성 물질의 수용성과 무관하게 탁월하고 장기 지속적인 효과를 나타낼 수 있다.

Description

서방성 의약 조성물{Sustained release medicinal compositions}
의약 활성 물질의 투여에는 경구 투여가 널리 이용되고 있다. 그러나 의약 활성 물질에 따라서는 속효성 또는 속효성과 동시에 지효(持效)성이 요구되는 경우도 있으며 경구 투여와 더불어 비경구 투여에 의한 치료가 일반적으로 실시되고 있다. 비경구 투여에 사용되는 제제로서는 정맥내, 피하, 근육내 주사제 또는 매립제, 구강, 비강, 경폐, 경질, 직장, 경피 등의 점막 경유 제제 등을 들 수 있지만, 이들 중에서도 주사제가 일반적이다.
그러나 의약 활성 물질의 특성에 따라서는 비경구 투여용 제제에 있어서 서방화(徐放化)가 곤란한 경우도 있다. 예를 들면, 혈중 반감기가 짧은 의약 활성 물질이나 수용성이 높은 의약 활성 물질 또는 저분자 의약 활성 물질 등을 들 수 있지만, 당해 물질에 관해서는 장시간의 약리효과를 기대하기 위해, 의료 현장에서는 정맥내로 점적(点滴) 주입하거나 피하 또는 근육내로 빈번하게 주입하는 등의 치료가 실시되고 있다. 당해 치료는 환자에게 있어서 육체적으로도 또한 정신적으로도 무시할 수 있는 것은 아니다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 혈중 반감기가 긴 의약 활성 물질의 창제, 또한 의약 활성 물질을 폴리에틸렌 글리콜 등의 고분자와 비가역적인 결합에 의해 하이브리드화 한다는 의약 활성 물질 자체의 혈중 반감기의 연장화가 연구되고 있다. 또한, 제제 담체로부터 의약 활성 물질의 용해성이나 용출성을 조절하기 위해, 의약 활성 물질의 수불용화 또는 수난용화에 인한 용해 지연화, 또한 생분해성 고분자를 사용하는 마이크로캡슐화에 의한 용출 억제 등의 여러 가지 방법이 연구되고 있다.
예를 들면, 일본국 공개특허공보 제(평)1-163199호에는, 인터로이킨 2 등의 사이토카인에 알긴산나트륨 등의 분자량 약 5000 이상의 고분자 유기산류를 등장 이상의 침투압으로 되도록 첨가하고 진탕하여 수불용체를 형성시키고, 당해 불용체를 서방성 주사용 조성물로 하는 것이 기재되어 있다. 또한, 일본국 공개특허공보 제(평)9-208485호에는, 펩타이드·단백질성 약물과 EDTA로 형성된 수난용성 조성물의 지속성 제제가 기재되어 있다.
또한, 일본국 공개특허공보 제(평)8-3055호 또는 제(평)8-217691호에는, 수용성 생리 활성 물질과 수용성 다가 금속염으로 형성된 수불용체를 폴리락트산 글리콜산 공중합체 등의 생분해성 고분자에 분산시킨 마이크로캡슐 등으로 이루어진 서방성 제제가 기재되어 있다.
한편, 일본국 공개특허공보 제(소)62-129226호에는, 히알루론산 또는 이의 나트륨염, 하이란(Hylan)을 함유하는 히알루론산의 용액으로부터 주로 당해 용액의 점성으로 인해 용해되거나 분산된 의약 물질이 지속적으로 방출되는 것이 기재되어 있다. 또한, 양이온기를 함유하는 약제에서는 카복실기를 갖는 히알루론산 거대 분자와 이러한 약제 사이에서 이온교환이 일어날 수 있으며 이러한 교환이 시스템으로부터 약제의 확산을 한층 더 느리게 하는 것으로 기재되어 있다. 또한, 동일하게 히알루론산의 점성을 이용하는 방법으로서, 일본국 공개특허공보 제(평)1-287041호에는, 의약 활성 물질과 히알루론산 또는 이의 염으로 이루어진, 피하 또는 근육내 투여에 적합한 서방성 제제가 기재되어 있으며, 또한 일본국 공개특허공보 제(평)2-213호에는, 생리 활성 펩타이드와 히알루론산 또는 이의 염으로 이루어진 지속성 제제가 각각 기재되어 있다.
그러나 히알루론산의 점성을 이용한 서방성 제제는 이의 점성물 속에 혼입된 의약 활성 물질이 점성체로부터 빨리 확산되며 히알루론산의 점성에 추가하여 히알루론산과 양이온성 약물의 이온교환능을 이용해도 충분한 용출 지연효과를 나타내지 않는다고 생각된다. 따라서, 양이온성에 한하지 않고 이온성 의약 활성 물질의 비경구 서방성 제제는 현재 시점에서 임상적으로 만족스러운 것이 공지되어 있지 않다. 특히, 수용성이 높은 이온성 의약 활성 물질에 있어서는 이의 용해성을 이유로 고분자의 점성을 이용하는 확산을 억제하는 기술로서는 만족스러운 서방화를 달성할 수 없다.
또한, 일본국 공개특허공보 제(소)53-18723호에는, 인슐린과 4급 암모늄염의 양이온성 계면활성제를 혼화시켜 이루어진 직장 투여용 조성물이 기재되어 있으며, 또한 일본국 공개특허공보 제(소)59-89619호에는, 칼시토닌과 벤즈알코늄 클로라이드를 코 점막에 적용하는 데 적합한 액체 희석제 또는 담체 속에 함유시켜 이루어진 비내(鼻內) 투여용 액체 의약 조성물이 기재되어 있다. 그러나 이들 공보의 기술은 모두 약물의 직장 투여 또는 코 점막 투여에서 흡수 개선을 목적으로 하는 것이며, 이온 컴플렉스(complex)의 소수성 부여에 의한 서방화에 대해서는 기재나 시사도 되어 있지 않다.
본 발명은 이온성 의약 활성 물질(이온성 프로스탄산 유도체를 제외한다)의 서방성 의약 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 이온성 의약 활성 물질에 대하여 반대 하전(荷電)을 가지며, 또한 당해 물질의 소수성을 높이는 이온성 화합물을 함유하여 이루어진 이온성 의약 활성 물질의 서방성 의약 조성물에 관한 것이다.
도 1은 실험예 3에서 실시예 1, 2 및 비교예 1의 제제에 관해서 37℃의 인산염 완충액(pH 7.4) 10ml 속에서 방출실험을 실시할 때, 디클로페낙의 방출 거동을 도시한 것이다.
도 2는 실험예 4에서 실시예 6, 11 및 비교예 2의 제제를 위스터계 수컷 래트(8주 나이)의 등 부분에 피하 투여할 때, 경시적인 혈장중 약물 농도를 도시한 것이다.
본 발명은 의약 활성 물질의 수용성 여하에 관계되지 않고 임상적으로 만족할 수 있는 이온성 의약 활성 물질의 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
이러한 기술 수준하에서 본 발명자들은 비경구 투여에 의한 서방화가 요청되고 있는 음이온성 의약 활성 물질의 서방성 제제화를 목적으로, 우선 당해 음이온성 의약 활성 물질에 등 몰의 양이온성 화합물을 첨가하여 이들의 이온적인 상호작용에 의해서 물에 난용성의 이온 컴플렉스를 형성시키는 것에 의한 서방화를 시도했다. 그러나 수득된 이온 컴플렉스를 래트에 피하 투여한 결과, 충분한 서방효과가 얻어지지 않으며 수난용화에 따른 용해 지연을 이용하는 방법은 이온성 의약 활성 물질의 비경구 서방화에는 불충분한 것으로 판명됐다.
그래서 본 발명자들은 이온 컴플렉스화에 따른 의약 활성 물질의 소수화도를 보다 높이기 위해 당해 지표로서 옥탄올/물 분배비를 선택하여 검토한 결과, 양이온성 화합물의 종류에 따라 이온 컴플렉스화에 따른 음이온성 의약 활성 물질의 옥탄올/물 분배비에 차이가 있는 것이 확인되며 당해 분배비가 클수록 서방효과가 높은 것을 밝혀냈다. 또한, 본 발명자들은 당해 양이온성 화합물의 첨가량을 증가시켜 음이온성 의약 활성 물질의 분배비를 보다 높인 바, 이에 수반하는 서방효과는 보다 높아지는 것을 발견했다. 또한, 본 발명자들은 이러한 이온 컴플렉스가 의외로 의약 활성 물질의 물에 대한 용해상태를 유지한 채, 즉 의약 활성 물질이 수용성이면 수용액 상태를 유지한 채 우수한 서방효과를 갖는 것도 밝혀냈다.
본 발명자들은 이온성 의약 활성 물질의 소수화도를 높이는 것에 의한 당해 의약 활성 물질의 서방화가 음이온성의 다른 의약 활성 물질 뿐만 아니라 각종 양이온성 의약물질에서도 동일하게 달성할 수 있는 효과적인 수단인 것을 확인하고, 또한 이온성 의약 활성 물질의 소수화도를 높이는 것에 의한 서방화가 종래에는 공지되어 있지 않으며 비경구 투여 제제는 물론, 경구 투여 제제에 있어서도 효과적으로 사용할 수 있는 수단인 것을 발견하여 본 발명에 도달한 것이다.
즉, 본 발명은 (1) 이온성 의약 활성 물질(이온성 프로스탄산 유도체를 제외한다)에 대하여 반대 하전을 가지며, 또한 당해 물질의 소수성을 높이는 이온성 화합물을 함유하여 이루어진 이온성 의약 활성 물질의 서방성 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 (2) 이온성 의약 활성 물질에 대하여 반대 하전을 가지며, 또한 당해물질의 소수성을 높이는 이온성 화합물이 분자중에 소수성 기를 갖는 것인, (1)에 기재한 서방성 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 (3) 이온성 화합물이 이온성 의약 활성 물질의 오일/물 분배비를 높힌 것인, (1) 또는 (2)에 기재한 서방성 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 (4) 이온성 화합물의 첨가량이 전하비로서 의약 활성 물질에 대하여 등 몰 이상인, (1) 내지 (3) 중의 어느 하나에 기재한 서방성 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 이온성 의약 활성 물질의 서방성 약제 조성물의 특징으로 하는 바는, 어떤 종류의 카운터(counter) 이온을 첨가하여 이온성 의약 활성 물질의 오일/물 분배비를 높여 소수성을 부여하여 이루어진 주사제 등의 서방화에 있으며, 종래의 이온성 의약 활성 물질의 서방화에서 채용되고 있는 수단이나 의약 활성 물질 자체를 불용화하는 수단, 마이크로캡슐화에 의해 용출을 지연시키는 수단과 전혀 상이한 서방화 수단을 채용하는 것이며, 또한 이들 종래부터 공지된 서방화 수단으로는 충분히 만족스러운 정도로 달성할 수 없었던 서방화를 달성할 수 있는 점에 있다.
본 발명의 서방성 의약 조성물을 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용하는 이온성 의약 활성 물질로서는 통상 약리학적으로 치료에 제공되며 경구, 비경구 투여에 의한 서방화가 요구되는 물질이면 특별히 제한되지 않는다. 음이온성 의약 활성 물질로서는, 예를 들면, 풀페남산, 메페남산, 살리실산, 인도메타신, 알클로페낙, 디클로페낙, 알미노프로펜, 이부프로펜, 에토돌락, 옥사프로진, 케토프로펜, 디플루니살, 술린닥, 티아프로펜, 톨메틴, 나프록센, 칼슘 페노프로펜, 프라노프로펜, 풀루르프로펜, 나트륨 록소프로펜, 로벤자리트 2나트륨 등의 해열 진통 소염제, 나트륨 아모바르비탈 등의 최면진정제, 호판텐산 등의 국소마취제, 단트롤렌 등의 골격근 이완제, 바클로펜 등의 진경제, 푸로세미드, 에타크린산, 피레타니드 등의 이뇨제, 캅토프릴, 에날라프릴, 메틸도파 등의 혈압강하제, 프라바스타틴 등의 고지혈증용제, 리오티로닌, 레보티록신, 베타메타손 포스페이트, 프레드니솔론 석시네이트 등의 호르몬제, 미노드론산 등의 골대사 개선제, 카바조크롬 설페이트, 트롬빈, 트라넥삼산 등의 지혈제, 프로베네시드 등의 통풍 치료제, 콘드로이틴 설페이트, 아데노신 트리포스페이트 등의 대사성 의약물, 크로모글릭산, 트라닐라스트 등의 알레르기용 약제, 암피실린, 세파클로르, 세파렉신, 세프피라미드, 세포테탄 등의 항생 물질, 파라아미노살리실산 등의 항결핵제, 혈액·체액용 약제, 글루쿠론산 등의 간장 질환용 약제, 비오틴, 칼슘 판토테네이트 등의 비타민류 등을 들 수 있다. 또한, 이들 음이온성 의약 활성 물질은 약제학적으로 허용되는 염 또는 유리산일 수 있다.
또한, 음이온성 의약 활성 물질은 단백질, 펩타이드류의 발현에 관여하는 물질(예: DNA, RNA 등의 핵산류 또는 저분자 및 고분자의 전사 조절 인자 및 이들의 억제제) 등일 수 있다.
양이온성 의약 활성 물질로서는 아만타딘 하이드로클로라이드, 피페리덴 하이드로클로라이드 등의 항퍼킨슨제, 클로르프로마진 하이드로클로라이드, 페르페나진, 페르페나진 말레에이트, 이미프라민 하이드로클로라이드, 아미트립틸린 하이드로클로라이드 등의 정신신경용 약제, 프로카인 하이드로클로라이드, 리도카인 하이드로클로라이드, 디부카인 하이드로클로라이드 등의 국소마취제, 숙사메토늄 클로라이드 등의 골격근 이완제, 아세틸콜린 클로라이드, 메틸베낙티쥼 브로마이드, 디스티그민 브로마이드, 토라졸린 하이드로클로라이드 등의 자율신경제, 스코폴라민 하이드로클로라이드, 아트로핀 설페이트 등의 진경제, 프로카인아미드 하이드로클로라이드 등의 부정맥용 약제, 하이드랄라진 하이드로클로라이드, 벤시클란 푸마레이트 등의 순환기용 약제, 아모슬랄롤 하이드로클로라이드, 니카르디핀 하이드로클로라이드, 베타니딘 설페이트 등의 혈압강하제, 딜티아젬 하이드로클로라이드 등의 혈관확장제, 에페드린 하이드로클로라이드, dl-메틸에페드린 하이드로클로라이드 등의 진해제, 파모티딘 등의 소화성 궤양제, 탐슬로신 하이드로클로라이드 등의 비뇨생식기관용 약제, 라모세토론 하이드로클로라이드 등의 제토제(制吐劑), 티클로피딘 하이드로클로라이드 등의 혈액·체액용 약제, 사이클로포스파미드 등의 알킬화제, 디펜히드라민 하이드로클로라이드, 클로로페니라민 말레에이트 등의 항히스타민제, 탐란피실린 하이드로클로라이드 등의 항생 물질, 블레오마이신 하이드로클로라이드, 아클라루비신 하이드로클로라이드, 빈블라스틴 설페이트 등의 항종양성 항생물질, 티아민 나이트레이트 등의 비타민류 등을 들 수 있다. 또한, 이들의 양이온성 의약 활성 물질은 약제학적으로 허용되는 염 또는 유리 염기일 수 있다.
또한, 의약 활성 물질이 펩타이드 또는 단백질 등인 경우에는 제제의 pH에 따라 음이온성 또는 양이온성 중의 하나로 될 수 있으므로, 예를 들면, 펩타이드 또는 단백질의 안정적인 pH 영역을 고려하는 등, 필요에 따르는 반대 하전을 갖는 이온성 화합물을 선택할 수 있다. 당해 펩타이드 또는 단백질로서는 네오카르지노스타틴, 지노스타틴 스틸라머(SMANCS), 인터페론(예: α, β, γ), 인터로이킨(예: IL-1 내지 IL-18), 종양 괴사 인자(TNF), 에리트로포이에틴(EPO), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 마크로파지 콜로니 자극 인자(M-CSF), 과립구 마크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 트롬보포이에틴(TPO), 혈소판 증식 인자, 간세포 증식 인자(SCF), 염기성 또는 산성의 섬유 아세포 증식 인자(NGF) 또는 이들의 패밀리, 신경세포 증식 인자(NGF) 또는 이들의 패밀리, 인슐린상 성장 인자(IGF), 골형성 인자(예: BMP1 내지 BMP12) 또는 형질전환 증식 인자(TGF-β)의 슈퍼 패밀리, 간세포 증식 인자(HGF), 혈소판 유래 증식 인자(PDGF), 상피세포 증식 인자(EGF), 인슐린, 칼시토닌, 글루카곤, 인간 성장 인자(hGH), 부갑상선 호르몬(PTH), L-아스파라기나제, 슈퍼옥사이드 디스무타제(SOD), 조직 플라스미노겐 액티베이터(t-PA) 등을 들 수 있다. 이들 펩타이드 또는 단백질은 천연에 존재하는 배열구조인 것 또는 이의 개질체일 수 있다. 또한, 이들의 수식체(예: 폴리에틸렌 글리콜 등에 의한 화학 수식체)일 수 있다. 또한, 이들은 단량체로서 사용하거나 호모 또는 헤테로의 다량체로서 사용할 수 있다.
음이온성 의약 활성 물질 또는 양이온성 의약 활성 물질로서는 바람직하게는 합성한 이온성 의약물질이다. 또한, 본 발명은, 이온성 프로스탄산 유도체를 제외한 것이지만, 발명의 효과를 설명하기 위해, 편의상 참고실험예 또는 참고예로서 일본국 공개특허공보 제(소)58-124778호에 기재되어 있는 방법으로 제조할 수 있는 화합물 중에서 (±)-(1R*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-테트라하이드로-2-하이드록시-1-[(E)-(3S*)-3-하이드록시-4-메틸-1-옥텐-6-오일-1H-사이클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산(일반명「베라프로스트」) 또는 이의 염을 사용하는 경우도 있다(당해 화합물의 나트륨염이 항혈소판 작용제, 혈류증가제 등으로서 시판되어 있으며, 이의 일반명은 베라프로스트나트륨이라고 한다. 당해 베라푸로스트나트륨을 이하에서 단순히 「BPS」라고 약칭하는 경우도 있다).
본 발명에서 사용하는 이온성 의약 활성성분의 첨가량은 통상 약리학적으로 치료효과를 나타내는 양이면 특별히 제한되지 않는다. 또한, 본 발명에서 이온성 의약 활성 물질은 물에 이용성(易溶性)인 물질과 동일하게 난용성인 물질이라도 본 발명의 소수성의 부여에 의한 서방화의 은혜를 향수할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 이온성 의약 활성 물질에 대하여 반대 하전을 가지며 또한 당해 물질의 소수성을 높이는 이온성 화합물로서는 통상 생리학적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 소수성이 높은 치환기를 갖는 것이다. 소수성이 높은 치환기를 분자중에 보유함으로써 이온성 의약 활성 물질의 소수성을 높일 수 있다. 당해 지표로서는, 예를 들면, 의약 활성 물질의 오일/물 분배비(= 예를 들면, 옥탄올 등의 유층(油層) 중의 의약 활성 물질 농도/수층 중의 의약 활성 물질의 농도)를 측정함으로써 산출할 수 있다. 바람직하게는, 이온성 의약 활성 물질의 전하와 동등한 전하로 되도록 당해 화합물을 첨가할 때, 무첨가에 비하여 오일/물 분배비가 높아지는 것이다. 보다 바람직하게는, 예를 들면, 20배 등량의 전하로 되도록 반대 하전을 갖는 화합물을 과잉으로 첨가할 때, 등량 첨가에 비하여 분배비가 보다 높아지는 것이다. 또한, 본 발명의 이온성 화합물에 있어서의『이온성』이란, 분자내에 1 또는 2 이상의 전하를 갖는 기를 갖는 것을 의미하며, 당해 기는 분자내에서 친수기로서 작용하지만, 이 이외에 전하에 관여하지 않는 친수기를 가질 수 있다. 이온성으로서는, 바람직하게는 분자내에 1개의 전하를 갖는 기를 갖는 것이다. 의약 활성 물질이 음이온성인 경우, 첨가하는 양이온성 화합물로서는, 바람직하게는 분자내에 암모늄 기, 피리디늄 기, 포스포늄 기, 설포늄 기를 갖는 것 또는 이의 염 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 이들 관능기를 가지며 또한 탄소수 6 이상의 소수기를 갖는 것을 들 수 있다. 당해 화합물로서는, 예를 들면, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 트리부틸벤질암모늄 클로라이드 등의 트리알킬벤질암모늄염, 옥틸디메틸벤질암모늄 클로라이드, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 미리스틸디메틸벤질암모늄 클로라이드, 스테아릴디메틸벤질암모늄 클로라이드, 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드와 미리스틸디메틸벤질암모늄 클로라이드와 혼합물인 벤즈알코늄 클로라이드 등의 알킬디메틸벤질암모늄염, 벤즈에토늄 클로라이드 또는 이의 유도체, 라우릴트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 클로라이드, 라우릴트리메틸암모늄 클로라이드, 베헤닐트리메틸암모늄 클로라이드 등의 알킬트리메틸염, 라우릴피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 등의 알킬피리디늄염, 올레일아미노아세트산, 스테아릴아미노아세트산 등의 알킬아민염, 테트라부틸포스포늄 클로라이드, 트리세틸(4-비닐벤질)포스포늄 클로라이드 등의 알킬포스포늄염 또는 이의 유도체 등을 들 수 있다. 또한, 양이온성 화합물로서는 클로르프로마진 클로라이드, 페노티아진, 페르페나진, 페르페나진 말레에이트, 레보메프로마진, 리도카인 하이드로클로라이드, 메프릴카인 하이드로클로라이드, 아세틸콜린 클로라이드, 메틸베낙티쥼 브로마이드, 디스티그민 브로마이드, 토라졸린 하이드로클로라이드, 이미프라민 하이드로클로라이드, 데시프라민 하이드로클로라이드, 아미트립틸린 하이드로클로라이드, 프로카인 하이드로클로라이드, 리도카인 하이드로클로라이드, 디부카인 하이드로클로라이드, 메프릴카인, 디펜히드라민 하이드로클로라이드, 클로로페니라민 말레에이트, 이프로헵틴 등의 계면활성 의약 등을 들 수 있다. 이들 양이온성 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 또는 유리 염기일 수 있다. 바람직하게는 알킬디메틸벤질암모늄염, 알킬디메틸벤질암모늄염, 알킬피리디늄염, 알킬아민염, 알킬포스포늄염이며, 보다 바람직하게는 알킬디메틸벤질암모늄염이며, 보다 바람직하게는 벤즈알코늄 클로라이드이다. 이들 화합물은 하나 이상 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 이온성 화합물에서 의약 활성 물질이 양이온성인 경우, 첨가하는 음이온성 화합물로서는 바람직하게는 분자내에 카복실기, 황산기, 설폰산기, 인산기를 갖는 것 등을 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 이들 관능기를 가지며 탄소수 6 이상의 소수기를 갖는 것을 들 수 있다. 당해 화합물로서는, 예를 들면, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산 등의 고급 지방산 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염(예: 나트륨, 칼륨 등), 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 미리스틸 설페이트 등의 알킬 설페이트, P0E (2) 라우릴 에테르 나트륨 설페이트 등의 알킬 에테르 설페이트, 나트륨 라우릴 설포아세테이트 등의 알킬알릴설포네이트, 나트륨 도데실벤젠설포네이트 등의 알킬 설포네이트, 설포석시네이트, 나트륨 라우로일사르코시네이트 등의 N-아실아미노산염, 나트륨 라우릴포스페이트 등의 알킬 포스페이트, 알킬 에테르 포스페이트 또는 이의 유리산, 나트륨 데옥시콜레이트 등의 담즙산류 또는 이의 염, 나트륨 디팔미토일포스파티디네이트 등의 디알킬포스파티딘산염 또는 이의 유리산 등을 들 수 있다. 바람직하게는 나트륨 올레에이트 및/또는 나트륨 라우릴 설페이트가다. 이들 화합물은 하나 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 이온성 화합물의 첨가량은 통상적으로 이온성 의약 활성 물질의 전하를 중화시키며 또한 당해 의약 활성 물질의 소수성을 높이는 이상의 양이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 중량/중량%로서 0.0001 내지 50%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 10%, 또한 보다 바람직하게는 0.01 내지 5%이다. 당해 화합물의 첨가량은 생리학적으로 허용되는 상한의 양의 범위 내에서 희망하는 서방(徐放) 패턴을 나타내는 양으로 선택할 수 있다. 또한, 당해 화합물의 첨가량은 통상 이온성 의약 활성 물질에 대한 몰 비(전하비)로 결정할 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 1000이다.
본 발명의 서방성 의약 조성물의 pH에 관해서는 통상 생리학적으로 허용되는 범위이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 3 내지 8이다. 또한, pH에 관해서는 본 발명에서 사용하는 이온성 의약 활성 물질의 안정성을 고려하여 임의로 설정할 수 있다.
본 발명의 서방성 의약 조성물은, 예를 들면, 수용액 제제, 유성 제제, 지방 유제(乳劑), 에멀젼 제제, 겔 제제 등의 각종 제형으로 제제화하여 근육내, 피하, 장기 등으로의 주사제 또는 매립제, 비강, 직장, 자궁, 질(膣), 폐 등으로의 경점막제 등으로서 투여할 수 있다. 또한, 경구제(예를 들면, 정제, 캅셀제, 과립제, 산제 등의 고형 제제, 시럽제, 유제, 현탁제 등의 액제 등)로서도 투여할 수 있다. 이들 중에서도 주사제가 바람직하다. 주사제로 하는 경우, 필요에 따라 공지된 보존제, 안정화제, 분산제, pH 조절제, 등장화제 등을 첨가할 수 있다. 여기서 보존제로서는, 예를 들면, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 페놀, 벤질알콜 등을 들 수 있다. 또한, 안정화제로서는, 예를 들면, 덱스트란, 젤라틴, 아세트산토코페롤, 알파티오글리세린 등을 들 수 있다. 또한, 분산제로서는, 예를 들면, 모노올레산폴리옥시에틸렌(20)소르비탄(Tween 80), 세스퀴올레산소르비탄(Span 30), 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜(플루로닉 F68), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 등을 들 수 있다. 또한, pH 조절제로서는, 예를 들면, 염산, 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 또한, 등장화제로서는, 예를 들면, 포도당, D-소르비톨, D-만니톨 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 서방성 의약 조성물은 그 자체가 서방효과를 나타내므로, 당해 조성물을 그대로 수용액의 상태로 투여할 수 있지만, 보다 서방효과를 높이기 위해, 예를 들면, 대두유, 참기름, 옥수수 기름, 동백유, 피마자유, 라카세이유, 유채 종자유 등의 식물유 또는 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 에틸 올레에이트 등의 지방산 에스테르, 폴리실록산 유도체 등을 배합하거나 히알루론산 또는 이의 염(중량 평균 분자량: 약 8만 내지 200만), 카복시메틸셀룰로스나트륨(중량 평균 분자량: 2만 내지 40만), 하이드록시프로필셀룰로스(2% 수용액의 점도: 3 내지 4000cps), 아테로콜라겐(중량 평균 분자량: 약 30만), 폴리에틸렌 글리콜(중량 평균 분자량: 약 400 내지 2만), 폴리에틸렌 옥사이드(중량 평균 분자량: 10만 내지 900만), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(1% 수용액의 점도: 4 내지 10만cSt), 메틸셀룰로스(2% 수용액의 점도: 15 내지 8000cSt), 폴리비닐 알콜(점도: 2 내지 100cSt), 폴리비닐피롤리돈(중량 평균 분자량: 2.5만 내지 120만) 등의 수용성 고분자를 배합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 서방성 의약 조성물에서 이온성 의약 활성 물질에 관해서는 용해 상태가 유지되는 것이 바람직하지만, 제제의 외관에 관해서 특별히 제한되지 않으며 현탁상태일 수 있다.
또한, 본 발명의 서방성 의약 조성물의 투여량으로서는 통상적으로 이러한 조성물 또는 의약 조성물에 함유되는 의약 활성 물질의 함유량과 적용하고자 하는 질환의 종류, 환자의 연령·체중, 투여 회수 등에 따라 적절하게 사용할 수 있지만, 통상적으로 0.1μg 내지 10g, 바람직하게는 10μg 내지 1g이다.
본 발명을 하기의 실험예, 실시예, 비교예 등에 의해 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
(참고실험예 1)
(BPS의 옥탄올/인산염 완충액 분배비(PC)에서의 벤즈알코늄 클로라이드의 첨가비 및 pH와의 관계)
(방법)
pH 5 내지 8의 인산 완충액에 240μg/ml로 되도록 BPS를 용해시키고, 이러한 BPS의 전하와 등량의 전하, 5배 등량 및 20배 등량의 전하로 되도록 각종 양이온을 첨가한다. 수층과 동량의 옥탄올을 가하고, 37℃에서 1시간 동안 진탕한다. 원심분리 후의 수층 중의 의약 활성 물질의 농도를 측정하여 분배비를 산출한다.
(분배비= 옥탄올 층 중의 의약 활성 물질 농도/수층 중의 의약 활성 물질 농도)
(결과 및 고찰)
그 결과, pH 7에서 PC가 벤즈알코늄 클로라이드의 첨가량과 함께 증대한다. 이것은 이온 컴플렉스화에 의해 소수성이 증대하는 약물은 옥탄올 층에 분배되어 수층 중에서 발생하는 이온 컴플렉스 형성반응의 평형은 벤즈알코늄 클로라이드 농도가 높을수록 형성되는 측으로 벗어나기 때문이라고 생각된다. 또한, pH에 관해서는 산성 약물인 BPS는 pH의 증가에 따라 분배비는 저하되지만 벤즈알코늄 클로라이드의 첨가에 따른 분배비의 저하는 억제된다. 즉 pH가 높을수록 벤즈알코늄 클로라이드의 BPS 분배비에 미치는 효과는 크다. 또한 20배 등량의 벤즈알코늄 클로라이드에 맞추어 등장으로 되도록 염화나트륨을 첨가하는 경우, BPS의 분배비는 저하된다. 이는, 염화나트륨의 첨가에 의해 이온 컴플렉스 형성반응이 억제되기 때문이라고 생각되며, 벤즈알코늄 클로라이드 첨가에 따른 BPS 분배비의 증가효과는 이온 컴플렉스 형성이 관여하고 있는 것이 뒷받침된다.
(실험예1)
(분배비 실험에 의한 양이온성 화합물의 평가)
디클로페낙 나트륨(이하, 단순히 「DIC」이라고 약칭하는 경우도 있다)의 옥탄올/인산염 완충액(pH 7)의 분배비에 미치는 각종 양이온의 효과를 검토한다.
(방법)
수층에 농도가 240μg/ml로 되도록 의약 활성 물질을 용해시키고, 이러한 의약 활성 물질의 전하와 등량의 전하 및 20배 등량의 전하로 되도록 각종 양이온을 첨가한다. 이하, 참고실험예 1과 동일하게 처리하여 분배비를 산출한다.
(결과 및 고찰)
각종 양이온이 의약 활성 물질의 분배비에 미치는 영향에 관해서 대표적인 예를 표 1에 기재한다. 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 등의 알킬벤질암모늄염, 라우릴트리메틸암모늄 클로라이드 등의 알킬트리메틸암모늄염, 라우릴피리디늄 클로라이드 등의 알킬피리디늄염, 포스포늄염, 리도카인 하이드로클로라이드, 메프릴카인 하이드로클로라이드에 관해서 음이온성 의약 활성 물질의 분배비의 증가가 확인된다. 그러나 표에는 기재되어 있지 않지만 비교예의 비이온성 화합물인 세스퀴올레산소르비탄(스판 30) 또는 음이온성 화합물인 나트륨 라우릴 설페이트에서는 무첨가의 분배비와 다르지 않으며 효과가 확인되지 않는다. 또한, 무기염(염화마그네슘) 또는 소수성이 작은 화합물(알기닌 하이드로클로라이드)에서는 복합체를 형성해도 약물의 소수성을 높이지 않으므로 분배비의 증가는 확인되지 않는다. 또한 양이온성, 하이드록시에틸셀룰로스(젤나), 프로타민 설페이트로는, 양이온기로 대표되는 친수기가 많으며 분자내에 존재하는 다른 소수기와의 균형에서 친수성이 강하므로, 복합체를 형성해도 의약 활성 물질의 소수성이 충분하게 높아지지 않기 때문이라고 생각된다.
첨가 양이온 BPS의 분배비 DIC의 분배비
등몰량 과잉(X20) 등몰량 과잉(X20)
트리에틸벤질암모늄 클로라이드트리부틸벤질암모늄 클로라이드옥틸디메틸벤질암모늄 클로라이드라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드미리스틸디메틸벤질암모늄 클로라이드스테아릴디메틸벤질암모늄 클로라이드벤즈에토늄 클로라이드라우릴트리메틸암모늄 클로라이드세틸트리메틸암모늄 클로라이드스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드베헤닐트리메틸암모늄 클로라이드라우릴피리디늄 클로라이드세틸피리디늄 클로라이드올레일아민 아세테이트스테아릴아민 아세테이트리도카인 하이드로클로라이드메프릴카인 하이드로클로라이드테트라부틸포스포늄 하이드로클로라이드트리세틸 (4-비닐벤질)포스포늄 클로라이드 -24.560.971.264.562.370.883.591.683.459.575.077.830.432.617.117.7-- -1405681220121013501180985935995-1200107047315837.553.3-- 14.042.975.52780110185054.65964901050112023925562.297.313.916.845.2164 25.7103062201200012300964093201170076907190--90603700102051.0209119010300
무첨가 16.2 13.1
즉, 의약 활성 물질이 음이온성인 경우, 4급 암모늄기나 포스포늄기 등의 반대 전하를 가지며 또한 소수성이 높은 치환기(예: 탄소수 6 이상의 소수기 등)를 갖는 화합물이 음이온성 의약 활성 물질의 소수성을 높이는 효과를 갖는 것이 명백해졌다.
(참고실험예 2)
(분배비 실험에 의한 양이온성 화합물의 평가)
BPS의 옥탄올/인산염 완충액(pH7) 분배비에 미치는 각종 양이온의 효과를 검토한다.
(방법)(결과 및 고찰)은 실험예 1과 동일하다. 또한, 결과는 실험예 1로 정리하여 표 1에 기재한다.
(실험예 2)
(분배비 실험에 의한 음이온성 화합물의 평가)
탐슬로신 하이드로클로라이드의 옥탄올/인산염 완충액(pH 7) 분배비에 미치는 각종 음이온의 효과를 검토한다.
(방법)
수층에 농도가 100μg/ml로 되도록 탐슬로신 하이드로클로라이드를 용해시키고, 이러한 전하와 등량의 전하 및 20배 등량의 전하로 되도록 각종 음이온을 첨가한다. 이하에서 참고실험예 1과 동일하게 처리하여 분배비를 산출한다.
(결과 및 고찰)
각종 음이온이 탐슬로신 하이드로클로라이드의 분배비에 미치는 영향에 관해서 대표적인 예를 표 2에 기재한다. 지방산 또는 이의 염(실험예에서는 나트륨염)에서 이의 첨가량(무첨가, 등량, 20배 등량)에 상관하여 분배비는 높아진다. 특히 알킬 설포네이트인 나트륨 라우릴 설페이트가 분배비를 가장 높인다. 그러나 표에는 기재되어 있지 않지만 비교예의 비이온성 화합물인 스판 30 또는 양이온성 화합물인 벤즈알코늄 클로라이드는 무첨가의 분배비와 동등하거나 그 이하이며, 또한 타르타르산, 수베르산, 세박산, 카복시메틸셀룰로스나트륨(CMC-Na), 나트륨 히알루로네이트, 유드라지트 L에서는 분배비의 증가는 확인되지 않는다. 이는, 친수기와 소수기의 균형에서 친수성이 강하므로, 복합체를 형성해도 의약 활성 물질의 소수성이 충분하게 높아지지 않기 때문이라고 생각된다.
첨가 양이온 탐슬로신 하이드로클로라이드의 분배비
등몰량 과잉(X20)
나트륨 카프로에이트나트륨 카프릴레이트나트륨 카프레이트나트륨 라우레이트나트륨 올레에이트나트륨 데옥시콜레이트나트륨 라우릴 설페이트 4.214.554.48--4.185.93 4.936.285.748.875.384.8285.0
무첨가 3.87
즉, 카복실기나 황산기 등의 반대 전하를 가지며 또한 소수성이 높은 치환기(예: 탄소수 6 이상의 소수기 등)을 갖는 화합물이 양이온성 의약 활성 물질의 소수성을 높이는 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
(실시예 1 내지 2)
(겔 제제)
DIC 0.1부와 양이온성 화합물(벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 클로라이드) 0.36부를 물 89.54부에 용해시키고, HPC-M 10부를 첨가하여 교반한 다음, 완전하게 팽윤시켜 겔 제제를 조제한다(표 3).
실시예 1 2
DIC벤즈알코늄 클로라이드세틸트리메틸암모늄 클로라이드HPC-M물 0.10.36-1089.54 0.1-0.361089.54
(비교예 1)
실시예 1에서 벤즈알코늄 클로라이드를 첨가하지 않은 것을 비교예로서 조제한다.
(실시예 3 내지 7)
(겔 제제)
DIC 0.1부와 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시키고, HPC-M 5부를 첨가하여 교반한 다음, 완전하게 팽윤시켜 겔 제제를 조제한다(표 4).
실시예 3 4 5 6 7
DIC벤즈알코늄 클로라이드HPC-M물 0.10.11594.79 0.10.36594.54 0.11.1593.8 0.12.2592.7 0.15.5589.4
(실시예 8 내지 11)
(액 제제)
DIC 0.1부와 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시키고, 액 제제를 조제한다(표 5).
실시예 8 9 10 11
DIC벤즈알코늄 클로라이드물을 부어 100으로 되도록 함 0.10.11100 0.10.36100 0.11.1100 0.12.2100
(비교예 2)
실시예 8 내지 11에서 벤즈알코늄 클로라이드를 첨가하지 않은 것을 비교예로서 조제한다.
(실시예 12 내지 15)
(겔 제제)
음이온성 의약 활성 물질(나트륨 살리실레이트, 칼슘 페노프로펜)과 양이온성 화합물(벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 클로라이드)을 물에 용해시키고, HPC-M 10부를 첨가하여 교반한 다음, 완전하게 팽윤시켜 겔 제제를 조제한다(표 6).
실시예 12 13 14 15
나트륨 살리실레이트칼슘 페노프로펜벤즈알코늄 클로라이드세틸트리메틸암모늄 글로라이드HPC-M물 0.2-0.36-1089.62 0.02--0.361089.62 -0.020.36-1089.62 -0.02-0.361089.62
(실시예 16 내지 18)
(겔 제제)
음이온성 의약 활성 물질(나트륨 세프피라미드, 미노드론산)과 양이온성 화합물(벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 클로라이드)을 물에 용해시키고, HPC-M 10부를 첨가하여 교반한 다음, 완전하게 팽윤시켜 겔 제제를 조제한다(표 7).
실시예 1 17 18
나트륨 세프피라미드미노드론산벤즈알코늄 클로라이드세틸트리메틸암모늄 클로라이드HPC-M물 0.02-0.36-1089.62 0.02--0.361089.62 -0.020.36-1089.62
(실시예 19 내지 22)
(겔 제제)
양이온성 의약 활성 물질(탐슬로신 하이드로클로라이드, 라모세트론 하이드로클로라이드)과 음이온성 화합물(나트륨 올레에이트, 나트륨 라우릴 설페이트)을 물에 용해시키고, HPC-M10부를 첨가하여 교반한 다음, 완전하게 팽윤시켜 겔 제제를 조제한다(표 8).
실시예 19 20 21 22
탐슬로신 하이드로클로라이드라모세트론 하이드로클로라이드나트륨 올레에이트나트륨 라우릴 설페이트HPC-M물 0.02-0.36-1089.62 0.02--0.361089.62 -0.020.36-1089.62 -0.02-0.361089.62
(비교예 3)
실시예 19 내지 20에서 나트륨 올레에이트 또는 나트륨 라우릴 설페이트를 첨가하지 않은 것을 비교예로서 조제한다.
(실험예 3)
(시험관내 방출시험에서의 효과)
실시예 1, 2 및 비교예 1, 실시예 12, 13, 실시예 14, 15, 실시예 16, 17, 실시예 18의 각각의 겔 제제에 대해서 37℃의 인산염 완충액(pH 7.4) 10ml 속에서 방출실험을 실시한다.
방출시험의 결과를 도 1에 도시한다. 그 결과, 분배비 실험에서 소수성이 증강된 4급 암모늄염에서 방출의 지연이 확인된다. 한편, 비교예의 어떤 것에서는 방출의 지연은 확인되지 않는다.
(실험예 4)
(래트 생체내에서의 효과(양이온 첨가량의 영향))
실시예 3 내지 7의 겔 제제, 실시예 8 내지 11 및 비교예 2의 액 제제를 위스터계 수컷 래트(8주 나이)의 등 부분에 피하 투여하고 경시적인 혈장중 약물 농도를 측정한다.
경시적인 혈장중 농도의 결과를 도 2에 도시한다. 그 결과, 벤즈알코늄 클로라이드의 첨가량에 상관하여 혈장중 약물 농도 추이는 서방성을 나타내며 첨가량에 의해 서방 패턴을 조절할 수 있는 것으로 시사된다. 한편, 비교예의 어떤 것에서는 서방효과가 확인되지 않는다.
(실험예 5)
(시험관내 방출시험에서의 효과)
실시예 19, 20 및 비교예 3, 실시예 21, 22의 각각의 겔 제제에 대해서 37℃의 인산염 완충액(pH 7.4) 10ml 속에서 방출실험을 실시한다.
그 결과, 분배비 실험에서 소수성이 증강된 알킬 유기산염에서 방출의 지연이 확인된다. 한편, 비교예의 어떤 것에서는 방출의 지연은 확인되지 않는다.
(참고예 1)
(겔 제제)
BPS 0.024중량부(이하, 「부」라고 약칭)와 카프릴디메틸벤질암모늄 클로라이드 O.29부(벤즈알코늄 클로라이드 0.36부에 상당하는 몰 수로 조절한다)를 물 89.686부에 용해시키고, 여기에 하이드록시프로필셀룰로스(상품명 HPC-M) 10부를 첨가하여 교반한 다음, 완전하게 팽윤시켜 겔 제제를 조제한다.
(참고예 2 내지 9)
(겔 제제)
참고예 1의 카프릴디메틸벤질암모늄 클로라이드를 표 9에 기재한 바와 같이 다른 양이온성 화합물로 변경하여, 각 성분의 중량부는 참고예 1과 동일한 겔 제제를 조제한다.
참고예 양이온성 화합물
23456789 라우릴디메틸벤질암모늄 클로라이드미리스틸디메틸벤질암모늄 클로라이드스테아릴디메틸벤질암모늄 클로라이드라우릴트리메틸암모늄 클로라이드세틸트리메틸암모늄 클로라이드스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드베헤닐트리메틸암모늄 클로라이드벤즈에토늄 클로라이드
(비교참고예 1 내지 3)
BPS 0.024부를 물에 용해시키고, 여기에 HPC-M 10부를 첨가하여 교반한 다음, 완전하게 팽윤시켜 겔 제제로 하며, 또한 이들에 알기닌 하이드로클로라이드, 황산마그네슘을 첨가한 겔 제제를 비교참고예로서 조제한다(표 10).
비교참고예 1 2 3
BPS알기닌 하이드로클로라이드황산마그네슘 7H2OHPC-M물 0.024--1089.976 0.0240.1-1089.876 0.024-0.11089.876
(참고실험예 3)
(각종 양이온을 사용하는 겔 제제의 시험관내 방출시험)
참고예 1 내지 9 및 비교참고예 1 내지 3의 겔 제제에 대해서 37℃의 등장 인산 완충액(pH 7.4) 10ml 속에서 방출실험을 실시한다.
그 결과, 이전의 분배비 실험(참고실험예 2)에서 소수성을 높이는 효과가 확인된 4급 암모늄염에서 방출의 지연이 확인된다. 한편, 당해 참고실험예에서 분배비가 거의 높아지지 않는 염화마그네슘과 동종인 2가 무기 금속염인 황산마그네슘, 알기닌 하이드로클로라이드에서는 방출의 지연은 확인되지 않는다.
따라서, 분배비의 증강효과와 방출의 지연효과에 관해서는 상관성이 있는 것이 시사된다.
(참고예 10)
(겔 제제)
BPS 0.024부와 벤즈알코늄 클로라이드 0.02부를 물 89.956부에 용해시키고, 여기에 HPC-M 10부를 첨가하여 교반한 다음, 완전하게 팽윤시켜 겔 제제를 조제한다.
(참고예 11 내지 17)
(겔 제제)
표 11에 기재된 BPS, 벤즈알코늄 클로라이드, HPC-M, 물의 각 배합 비율인 것을 참고예 10과 동일한 조제방법에 따라 겔 제제를 조제한다.
(비교참고예 4)
참고예 17에서 벤즈알코늄 클로라이드를 첨가하지 않은 것을 비교참고예로서 조제한다.
참고예 11 12 13 14 15 16 17
BPS벤즈알코늄 클로라이드HPC-M물 0.0240.11089.876 0.0240.21089.776 0.0240.361089.616 0.0020.002594.996 0.0020.1594.898 0.0020.2594.798 0.0020.36594.638
(참고실험예 4)
(겔 제제에 있어서의 카운터 이온의 첨가량의 방출성에 미치는 영향)
참고예 11 내지 13 및 비교참고예 1의 제제에 대해서 37℃의 인산염 완충액(pH 7.4) 10ml 속에서 방출실험을 실시한다.
본 발명의 제제로부터 BPS의 방출은 비교참고예와 비교하여 명백하게 제어되며, 또한 방출은 카운터 이온인 벤즈알코늄 클로라이드의 첨가량에 상관하여 지연되는 것으로 판명된다.
(참고실험예 5)
(래트 생체내에서의 벤즈알코늄 클로라이드의 첨가효과)
참고예 17및 비교참고예 4의 제제를 위스터계 수컷 래트(8주 나이)의 등 부분에 피하 투여하여 경시적인 혈장중 약물농도를 측정한다.
본 발명의 제제(벤즈알코늄 클로라이드 첨가)에서 혈장중 약물농도 추이는 비교예와 비교하여 서방성을 나타낸다. 또한, 상기(참고실험예 4)한 시험관내의 결과로부터 벤즈알코늄 클로라이드의 첨가량에 의해 서방 패턴을 조절할 수 있다고 생각된다.
(참고예 18)
(액 제제)
BPS 0.002부와 벤즈알코늄 클로라이드 0.36부를 물 99.638부에 용해시켜 액 제제를 조제한다.
(비교참고예 5)
(액 제제)
참고예 18에서 벤즈알코늄 클로라이드를 첨가하지 않은 것을 비교참고예로서 조제한다.
(참고예 19)
(유화 제제)
BPS 0.002부와 벤즈알코늄 클로라이드 0.36부를 물 94.638부에 용해시키고, 여기에 대두유 5부를 첨가한 다음, 마이크로플루이다이저를 사용하여 (12000psi, 실온에서 10분) 유화 제제를 조제한다.
(참고예 20 내지 24)
(유화 제제)
표 12에 기재한 BPS, 벤즈알코늄 클로라이드, 기타 첨가제(계면활성제, 오일 등), 물의 각 배합의 것을 참고예 19와 동일한 조제방법에 따라 유화 제제를 조제한다.
참고예 20 21 22 23 24
BPS벤즈알코늄 클로라이드플루로닉 F68트윈 80대두유참기름진한 글리세린물을 부어 100으로 만듦 0.0020.361.8-10-2.21100 0.0020.36-1.810-2.21100 0.0020.36---5-100 0.0020.361.8--102.21100 0.0020.36-1.8-102.21100
(참고예 25)
BPS 0.002부와 벤즈알코늄 클로라이드 0.36부를 에탄올 2부에 용해시키고, 대두유를 가하여 100부로 한 유성 제제를 조제한다.
(참고예 26 내지 30)
(유성 제제)
표 13에 기재된 BPS, 벤즈알코늄 클로라이드를 알콜류 등(에탄올, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트)에 용해시키고, 기름(대두유, 참기름)을 가하여 100부로 한 유성 제제를 조제한다.
참고예 26 27 28 29 30
BPS벤즈알코늄 클로라이드에탄올벤질 알콜벤질 벤조에이트대두유를 부어 100으로 만듦참기름을 부어 100으로 만듦 0.0020.36-220100- 0.0020.36-5-100- 0.0020.362---100 0.0020.36-220-100 0.0020.36-5--100
(참고예 31 내지 34)
(겔 제제)
BPS 0.002부와 벤즈알코늄 클로라이드 0.36부를 물에 용해시키고, 여기에 겔 기제(CMC-Na, 나트륨 히알루로네이트, 아테로콜라겐, 젤라틴)을 첨가하여 교반한 다음, 완전하게 팽윤시켜 겔 제제를 조제한다(표 14).
참고예 31 32 33 34
BPS벤즈알코늄 클로라이드CMC-NaNa 히알루로네이트아테로콜라겐젤라틴물 0.0020.363---96.638 0.0020.36-2.5--97.138 0.0020.36--2-97.638 0.0020.36---1089.638
(참고예 35 내지 38)
(크림 제제)
BPS 0.002부와 벤즈알코늄 클로라이드 0.36부를 물에 용해시키고, 여기에 대두유 20부를 혼합한 다음, 겔 기제(HPC-M, CMC-Na, 나트륨 히알루로네이트, 아테로콜라겐)를 첨가, 교반하여 크림 제제를 조제한다(표 15).
참고예 35 36 37 38
BPS벤즈알코늄 클로라이드HPC-MCMC-NaNa 히알루로네이트아테로콜라겐물대두유 0.0020.365---74.63820 0.0020.36-3--76.63820 0.0020.36--2.5-77.13820 0.0020.36---277.63820
(참고실험예 6)
(래트 생체내에서의 효과)
참고예 18 및 비교참고예 5의 액 제제, 참고예 19 내지 21의 유화 제제, 참고예 25 내지 28의 유성 제제, 참고예 31 내지 38의 겔 제제 또는 크림 제제를 각각 위스터계 수컷 래트(8주 나이)의 등 부분에 피하 투여하여 경시적인 혈장중 약물농도를 측정한다.
그 결과, 각각의 제제에서 카운터 이온의 첨가에 의해 서방효과가 수득되는 것으로 판명된다. 한편, 비교참고예의 어떤 것에서는 서방효과는 확인되지 않는다.
본 발명은 이온성 의약 활성 물질(이온성 프로스탄산 유도체를 제외한다)의 수용성의 여하에 관계되지 않으며 이온성 의약 활성 물질의 우수한 서방효과를 발휘하는 서방성 의약 조성물를 제공하는 것으로서 유용하다. 또한, 본 발명은 종래의 이온성 의약 활성 물질의 서방화에서 채용하고 있는 수단이나 의약 활성 물질 자체를 불용화하는 수단, 마이크로캡슐화에 의해 용출을 지연시키는 수단과 전혀 상이한 서방화 수단을 채용하는 것이며, 또한 이들 종래부터 공지된 서방화 수단으로서는 충분하게 만족할 정도로 달성할 수 없었던 서방화를 달성하는 점에서 유용하다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은 주사제 이외에 매립제, 경점막제, 경구 제제 등의 모든 의약품 제제에서 우수한 서방효과를 달성할 수 있다.

Claims (13)

  1. 이온성 의약 활성 물질(이온성 프로스탄산 유도체를 제외한다)에 대하여 반대 하전(荷電)을 가지며 또한 당해 물질의 소수성을 높이는 이온성 화합물을 함유하여 이루어진 이온성 의약 활성 물질의 서방성 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 이온성 의약 활성 물질에 대하여 반대 하전을 가지며 또한 당해 물질의 소수성을 높이는 이온성 화합물이 분자중에 소수성 기를 갖는 서방성 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이온성 화합물이 이온성 의약 활성 물질의 오일/물 분배비를 높이는 것인 서방성 의약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 이온성 화합물의 첨가량이 전하비로서 의약 활성 물질에 대하여 등 몰 이상인 서방성 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 이온성 의약 활성 물질이 음이온성인 서방성 의약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 이온성 화합물이 암모늄기, 피리디늄기, 포스포늄기, 설포늄기를 갖는 화합물 또는 이의 염인 서방성 의약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 이온성 화합물이 알킬디메틸벤질암모늄염, 알킬트리메틸암모늄염, 알킬피리디늄염, 알킬아민염 및 알킬포스포늄염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상을 함유하여 이루어지는 서방성 의약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 이온성 화합물이 벤즈알코늄 클로라이드인 서방성 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 이온성 의약 활성 물질이 합성 이온성 의약물질인 서방성 의약 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 이온성 의약 활성 물질이 양이온성인 서방성 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 이온성 화합물이 분자내에 카복실기, 황산기, 설폰산기 또는 인산기를 갖는 화합물 또는 이의 염인 서방성 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 이온성 화합물이 나트륨 라우릴 설페이트 및/또는 나트륨 올레에이트인 서방성 의약 조성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 이온성 의약 활성 물질이 합성 이온성 의약물질인 서방성 의약 조성물.
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