WO1999033491A1 - Compositions medicinales a liberation prolongee - Google Patents

Description

明 細 書 徐放性医薬組成物 技術分野

本発明は、 イオン性医薬活性物質 （イオン性プロスタン酸誘導体を除く。 ） の徐 放性医薬組成物に関する。 更に詳しくは、 本発明は、 上記イオン性医薬活性物質に 対して反対荷電を有し、 かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物を含有してな るイオン性医薬活性物質の徐放性医薬組成物に関するものである。

背景技術

医薬活性物質の投与には、 経口投与が広く利用されている。 しかし、 医薬活性物 質によっては、 速効性または速効性と同時に持効性が求められるものもあり、 経口 投与と併せて非経口投与による治療が一般に行われている。 非経口投与に用いられ る製剤としては、 静脈内、 皮下、 筋肉内への注射剤、 または埋め込み剤、 口腔、 鼻 腔、 経肺、 経膣、 直腸、 経皮等の経粘膜製剤などが挙げられるが、 なかでも注射剤 が一般的である。

しかし、 医薬活性物質の特性によっては、 非経口投与用製剤において徐放化の困 難なものもある。 例えば、 血中半減期の短い医薬活性物質や水溶性の高い医薬活性 物質あるいは低分子の医薬活性物質などが挙げられるが、 当該物質については、 長 時間の薬理効果を期待するため、 医療の現場においては静脈内へ点滴注入したり、 また皮下または筋肉内へ頻回に注入する等の治療が行われている。 当該治療は、 患 者にとって肉体的にもまた精神的にも無視できるものではない。 この問題を解決す るため、 血中半減期の長い医薬活性物質の創製、 また医薬活性物質をポリエチレン グリコール等の高分子と非可逆的な結合によりハイプリッド化するといった医薬活 性物質そのものの血中半減期の延長化が研究されている。 また、 製剤担体から医薬 活性物質の溶解性や溶出性を調節するため、 医薬活性物質の水不溶化あるいは水難 溶化による溶解遅延化、 また生分解性高分子を用いたマイクロカプセル化による溶 出抑制などの種々の方法が研究されている。

例えば、 特開平 1— 1 6 3 1 9 9号公報には、 インターロイキン一 2などのサイ トカインにアルギン酸ナトリゥム等の分子量約 5千以上の高分子有機酸類を等張以 上の浸透圧になるように添加した上で振とうすることにより水不溶体を形成させ、 該不溶体を徐放性注射用組成物とすることが開示されている。

また、 特開平 9一 2 0 8 4 8 5号公報には、 ペプチド '蛋白質性薬物と E D T A とから形成される水難溶性組成物の持続性製剤が開示されている。

さらに、 特開平 8— 3 0 5 5号公報ゃ特開平 8— 2 1 7 6 9 1号公報には、 水溶 性生理活性物質と水溶性多価金属塩とから形成される水不溶体をポリ乳酸グリコー ル酸共重合体などの生分解性高分子に分散させたマイクロ力プセルなどからなる徐 放性製剤が開示されている。

一方、 特開昭 6 2— 1 2 9 2 2 6号公報には、 ヒアルロン酸またはそのナトリウ ム塩、 ハイランを含むヒアルロン酸の溶液から、 主としてその溶液の粘性により、 溶解あるいは分散された医薬物質が持続的に放出されることが開示されている。 さ らに、 カチオン基を含む薬剤では、 力ルポキシル基を有するヒアルロン酸巨大分子 とこの薬剤との間でのイオン交換が起こり得、 この交換が、 システムからの薬剤の 拡散を一層遅くすることが記載されている。 なお、 同様にヒアルロン酸の粘性を利 用する方法として、 特開平 1一 2 8 7 0 4 1号公報には医薬活性物質及びヒアルロ ン酸またはその塩からなる皮下または筋肉内投与に適した徐放性製剤が、 また特開 平 2— 2 1 3号公報には生理活性ペプチド及びヒアルロン酸またはその塩からなる 持続性製剤が、 それぞれ開示されている。

しかしながら、 ヒアルロン酸の粘性を利用した徐放性製剤は、 その粘性物の中に 取り込まれる医薬活性物質の粘性体からの拡散が速く、 ヒアルロン酸の粘性に加え てさらにヒアルロン酸とカチオン性薬物とのイオン交換能を利用しても十分な溶出 遅延効果を示さないと考えられる。 したがって、 カチオン性に限らずイオン性医薬 活性物質の非経口徐放性製剤は、 現在のところ臨床上満足すべきものが知られてい ない。 特に、 水溶性が高いイオン性医薬活性物質にあってはその溶解性の故に高分 子の粘性を利用した拡散を抑制する技術では満足すべき徐放化を達成できないもの であった。

なお、 特開昭 5 3— 1 8 7 2 3号公報には、 インスリンと第 4級アンモニゥム塩 の陽イオン性界面活性剤を混和させてなる直腸投与用組成物が開示され、 また特開 昭 5 9— 8 9 6 1 9号公報には、 カルシトニン、 および塩化ベンザルコニゥムを、 鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体中に含ませてなる、 鼻内投与用液 体医薬組成物が開示されている。 し力、し、 これら公報の技術は、 いずれも薬物の直 腸投与あるいは鼻粘膜投与における吸収改善を目的とするものであり、 イオンコン プレックスの疎水性付与による徐放化については記載も示唆もされていない。 発明の開示

本発明は、 医薬活性物質の水溶性のいかんに拘わらず、 臨床上満足できるイオン 性医薬活性物質の徐放性製剤を提供することを目的とする。

かかる技術水準下、 本発明者らは、 非経口投与による徐放化が要請されているァ 二オン性医薬活性物質の徐放性製剤化を目的に、 まず該ァニオン性医薬活性物質に 等モルのカチオン性化合物を添加し、 それらのィオン的な相互作用によつて水に難 溶性のイオンコンプレックスを形成させることによる徐放化を試みた。 しかし、 得 られたイオンコンプレックスをラットに皮下投与した結果、 十分な徐放効果が得ら れず、 水難溶化による溶解遅延を利用する方法はイオン性医薬活性物質の非経口徐 放化には不十分であることが判明した。

そこで本発明者らは、 イオンコンプレックス化に伴う医薬活性物質の疎水化度を さらに高めるため、 当該指標としてォク夕ノール Z水分配比を選択し検討した結果、 力チォン性化合物の種類によってイオンコンプレックス化に伴うァニォン性医薬活 性物質のォク夕ノール Z水分配比に差のあることが認められ、 当該分配比の大きい ものほど徐放効果の高いことを見いだした。 また本発明者らは、 該カチオン性化合 物の添加量を増加させ、 ァニオン性医薬活性物質の前記分配比をさらに高めたとこ ろ、 それに伴い徐放効果はさらに高まることを知見した。 更に本発明者らは、 これ らのイオンコンプレックスが、 意外にも医薬活性物質の水に対する溶解状態を維持 したまま、 すなわち医薬活性物質が水溶性であれば水溶液状態を維持したまま優れ た徐放効果を有することも見いだしたのである。

本発明者らは、 イオン性医薬活性物質の疎水化度を高めることによる該医薬活性 物質の徐放化が、 ァニオン性の他の医薬活性物質だけでなく、 種々のカチオン性医 薬物質でも同様に達成できる有効な手段であることを確認し、 かつイオン性医薬活 性物質の疎水化度を高めることによる徐放化が、 従来知られておらず、 非経口投与 製剤は勿論、 経口投与製剤にあっても有効に使える手段であることを知見して本発 明に至ったものである。

すなわち、 本発明は、 （1 ) イオン性医薬活性物質 （イオン性プロスタン酸誘導 体を除く。 ） に対して反対荷電を有し、 かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合 物を含有してなるイオン性医薬活性物質の徐放性医薬組成物に関する。 また、 本発 明は、 （2 ) 前記イオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、 かつ該物質の疎 水性を高めるイオン性化合物が、 分子中に疎水性基を有するものである （1 ) 記載 の徐放性医薬組成物に関するものである。 また、 本発明は、 （3 ) 前記イオン性化 合物が、 イオン性医薬活性物質の油 Z水分配比を高めるものである （ 1 ) または

( 2 ) 記載の徐放性医薬組成物に関するものである。 また、 本発明は、 （4 ) 前記 イオン性化合物の添加量が、 電荷比として医薬活性物質に対して等モル以上である

( 1 ) 〜 （3 ) のいずれかに記載の徐放性医薬組成物に関するものである。

本発明のイオン性医薬活性物質の徐放性薬組成物の特徴とするところは、 ある種 の力ゥンターイオンの添加によりイオン性医薬活性物質の油 Z水分配比を高め、 疎 水性を付与してなる注射剤などの徐放化にあり、 従来イオン性医薬活性物質の徐放 化で採用されている手段や、 医薬活性物質自体を不溶化する手段、 マイクロカプセ ル化により溶出を遅延させる手段とは全く異なる徐放化手段を採用するものであり、 しかも、 これら従来公知の徐放化手段では十分に満足すべき程度に達成することが できなかつた徐放化を達成できた点にある。

本発明の徐放性医薬組成物を詳しく説明する。

本発明に用いられるイオン性医薬活性物質としては、 通常薬理学的に治療に供さ れ、 経口、 非経口投与による徐放化が求められる物質であれば特に制限されない。 ァニオン性医薬活性物質としては、 例えば、 フルフエナム酸、 メフエナム酸、 サリ チル酸、 インドメ夕シン、 アルクロフエナク、 ジクロフエナク、 アルミノプロフエ ン、 イブプロフェン、 エトドラク、 ォキサプロジン、 ケトプロフェン、 ジフル二サ ル、 スリンダク、 チアプロフェン、 トルメチン、 ナプロキセン、 フエノプロフェン カルシウム、 プラノプロフェン、 フルルビプロフェン、 ロキソプロフェンナトリウ ム、 口べンザリットニナトリゥムなどの解熱鎮痛消炎剤、 ァモバルビ夕一ルナトリ ゥムなどの催眠鎮静剤、 ホパンテン酸などの局所麻酔剤、 ダントロレンなどの骨格 筋弛緩剤、 バクロフェンなどの鎮けい薬、 フロセミド、 エタクリン酸、 ピレ夕ニド などの利尿剤、 カプトプリル、 ェナラプリル、 メチルドパなどの血圧降下剤、 ブラ バス夕チンなどの高脂血症用剤、 リオチロニン、 レポチロキシン、 リン酸べタメ夕 ゾン、 コハク酸プレドニゾロンなどのホルモン剤、 ミノドロン酸などの骨代謝改善 剤、 カルバゾクロムスルホン酸、 トロンビン、 トラネキサム酸などの止血剤、 プロ ベネシドなどの痛風治療剤、 コンドロイチン硫酸、 アデノシン三リン酸などの代謝 性医薬品、 クロモグリク酸、 トラニラストなどのアレルギー用薬、 アンピシリン、 セファクロル、 セファレキシン、 セフピラミド、 セフォテ夕ンなどの抗生物質、 パ ラァミノサリチル酸などの抗結核剤、 血液'体液用薬、 グルクロン酸などの肝臓疾 患用剤、 ピオチン、 パントテン酸カルシウムなどのビタミン類等が挙げられる。 ま たこれらのァニオン性医薬活性物質は製薬学的に許容される塩あるいは遊離酸であ つてもよい。

また、 ァニオン性医薬活性物質は蛋白質、 ペプチド類の発現に関与する物質 （例 えば D N A、 R N A等の核酸類あるいは低分子及び高分子の転写調節因子及びそれ らの阻害剤） などであってもよい。

カチオン性医薬活性物質としては、 塩酸アマン夕ジン、 塩酸ピペリデンなどの抗 パーキンソン剤、 塩酸クロルプロマジン、 ペルフエナジン、 マレイン酸ペルフエナ ジン、 塩酸イミブラミン、 塩酸アミトリプチリンなどの精神神経用剤、 塩酸プロ力 イン、 塩酸リドカイン、 塩酸ジブ力インなどの局所麻酔剤、 塩化スキサメトニゥム などの骨格筋弛緩剤、 塩化アセチルコリン、 臭化メチルペナクチジゥム、 臭化ジス チグミン、 塩酸トラゾリンなどの自律神経剤、 臭化水素酸スコポラミン、 硫酸アト 口ピンなどの鎮けい剤、 塩酸プロ力インアミドなどの不整脈用剤、 塩酸ヒドララジ ン、 フマル酸べンシクランなどの循環器用剤、 塩酸ァモスラロール、 塩酸二カルジ ピン、 硫酸ベタ二ジンなどの血圧降下剤、 塩酸ジルチアゼムなどの血管拡張剤、 塩 酸エフェドリン、 d 1—塩酸メチルエフェドリンなどの鎮咳剤、 ファモチジンなど の消化性潰瘍剤、 塩酸夕ムス口シンなどの泌尿生殖器官用薬、 塩酸ラモセトロンな どの制吐剤、 塩酸チクロピジンなどの血液'体液用薬、 シクロフォスフアミドなど のアルキル化剤、 塩酸ジフェンヒドラミン、 マレイン酸クロルフエ二ラミンなどの 抗ヒスタミン剤、 塩酸夕ランピシリンなどの抗生物質、 塩酸ブレオマイシン、 塩酸 アクラルビシン、 硫酸ビンブラスチンなどの抗腫瘍性抗生物質、 硝酸チアミンなど のビタミン類等が挙げられる。 またこれらのカチオン性医薬活性物質は製薬学的に 許容される塩あるいは遊離塩基であってもよい。

また、 医薬活性物質がペプチドまたは蛋白質などの場合は、 製剤の pHによって ァニオン性あるいはカチオン性いずれにもなりうることから、 例えばべプチドまた は蛋白質の安定な pH領域を考慮する等、 必要に応じた反対荷電を有するイオン性 化合物を選択することができる。 該ペプチドまたはタンパク質としては、 ネオカル チノスタチン、 ジノス夕チンスチラマ一 （SMANCS) 、 インターフェロン （例 えば α, β, r) 、 インターロイキン （例えば I L一 1〜 I L— 18) 、 腫瘍壊死 因子 （TNF) 、 エリスロポエチン （EPO) 、 顆粒球コロニー刺激因子 （G_C SF) 、 マクロファージコロニー刺激因子 （M— CSF) 、 顆粒球マクロファージ コロニー刺激因子 （GM— CSF) 、 トロンポポェチン （TP〇） 、 血小板増殖因 子、 幹細胞増殖因子 （SCF) 、 塩基性あるいは酸性の繊維芽細胞増殖因子 （FG F) あるいはこれらのファミリ一、 神経細胞増殖因子 （NGF) あるいはこれらの ファミリ一、 インスリン様成長因子 （I GF) 、 骨形成因子 （例えば BMP 1〜B MP 12) あるいは形質転換増殖因子 （TGF— ]3) のスーパ一ファミリ一、 肝細 胞増殖因子 （HGF) 、 血小板由来増殖因子 （PDGF) 、 上皮細胞増殖因子 （E GF) 、 インスリン、 カルシトニン、 グルカゴン、 ヒト成長因子 （hGH) 、 副甲 状腺ホルモン （PTH) 、 L—ァスパラギナーゼ、 スーパーォキシドデイスム夕一 ゼ （SOD) 、 組織プラスミノ一ゲンァクチべ一夕一 （t— PA) などが挙げられ る。 これらのペプチドまたは蛋白質は、 天然に存在する配列構造のものであっても その改変体であってもよい。 また、 それらの修飾体 （例えばポリエチレングリコ一 ルなどによる化学修飾体） であってもよい。 またこれらは単量体として用いても、 ホモまたはへテロの多量体として用いてもよい。

ァニオン性医薬活性物質またはカチオン性医薬活性物質としては、 好ましくは合 成したイオン性医薬物質である。 なお、 本発明は、 イオン性プロスタン酸誘導体を 除くものであるが、 発明の効果を説明するため、 便宜上、 参考実験例あるいは参考 例として、 特開昭 58 - 124778号公報に記載されている方法により製造する ことができる化合物のうち、 （土） 一 （1 R*， 2R*， 3 aS*， 8 b S *) 一 2， 3, 3 a, 8 b—テトラヒドロー 2—ヒドロキシ _ 1一 [ (E) - (3 S*) - 3 —ヒドロキシ _4ーメチルー 1ーォクテン一 6—ィニル] ― 1 H——シクロペン夕 [b] ベンゾフラン— 5—ブタン酸 （一般名 「ベラプロスト」 ） 、 またはその塩を 用いる場合もある （該化合物のナトリウム塩が抗血小板作用剤、 血流増加剤等とし て市販されており、 その一般名はベラプロストナトリウムという。 該ベラプロスト ナトリウムを以下単に 「： BPS」 と略記することもある） 。

本発明に用いられるイオン性医薬活性成分の添加量は、 通常薬理学的に治療効果 を示す量であれば特に制限されない。 なお、 本発明においてイオン性医薬活性物質 は、 水に易溶性の物質と同様に難溶性の物質であっても本発明の疎水性の付与によ る徐放化の恩恵を享受することができる。

本発明に用いられるイオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、 かつ該物質 の疎水性を高めるイオン性化合物としては、 通常生理学的に許容されるものであれ ば特に制限されないが、 好ましくは疎水性の高い置換基を有するものである。 疎水 性の高い置換基を分子中に有することによりイオン性医薬活性物質の疎水性を高め ることができる。 当該指標としては、 例えば医薬活性物質の油 Z水分配比 （=例え ばォク夕ノ一ルなどの油層中の医薬活性物質濃度 Z水層中の医薬活性物質の濃度） を測定することによって算出することができる。 好ましくは、 イオン性医薬活性物 質の電荷と同等の電荷となるよう該化合物を添加するとき、 無添加に比べて油/水 分配比が高まるものである。 さらに好ましくは、 例えば 2 0倍等量の電荷となるよ う反対荷電を有する化合物を過剰に添加するとき、 等量添加に比べて分配比が更に 高まるものである。 なお、 本発明のイオン性化合物における 『イオン性』 とは、 分 子内に 1または 2以上の電荷を有する基を有することを意味し、 該基は分子内で親 水基として働くが、 これ以外に電荷に関与しない親水基を有していてもよい。 ィォ ン性としては、 好ましくは分子内に 1個の電荷を有する基を有するものである。 医 薬活性物質がァニオン性の場合、 添加するカチオン性化合物としては、 好ましくは、 分子内にアンモニゥム基、 ピリジニゥム基、 ホスホニゥム基、 スルホ二ゥム基を有 するもの、 またはその塩などが挙げられる。 さらに好ましくは、 前記官能基を有し、 かつ炭素数 6以上の疎水基を有するものが挙げられる。 該化合物としては、 例えば のトリ

ジルアンモニゥム、 塩化ステアリルジメチルペンジルアンモニゥム、 塩化ラウリル 混合物である塩化ベンザルコニゥムなどのアルキルジメチルペンジルアンモニゥム 塩、 塩化べンゼトニゥム、 またはその誘導体、 塩ィヒラウリルトリメチルアンモニゥ ム、 塩化セチルトリメチルアンモニゥム、 塩化ラウリルトリメチルアンモニゥム、 塩化べへニル卜リメチルアンモニゥムなどのアルキルトリメチル塩、 塩化ラウリル ピリジニゥム、 塩化セチルピリジニゥムなどのアルキルピリジニゥム塩、 ォレイル ァミノ酢酸、 ステアリルアミノ酢酸などのアルキルアミン塩、 塩化テトラブチルホ スホニゥム、 塩化トリセチル （4—ビエルベンジル） ホスホニゥムなどのアルキル ホスホニゥム塩、 またはその誘導体等が挙げられる。 またカチオン性化合物として は、 塩酸クロルプロマジン、 フエノチアジン、 ペルフエナジン、 マレイン酸ペルフ ェナジン、 レポメプロマジン、 塩酸リドカイン、 塩酸メプリル力イン、 塩化ァセチ ルコリン、 臭化メチルペナクチジゥム、 臭化ジスチグミン、 塩酸トラゾリン、 塩酸 イミブラミン、 塩酸デシブラミン、 塩酸アミトリプチリン、 塩酸プロ力イン、 塩酸 リドカイン、 塩酸ジブ力イン、 メプリル力イン、 塩酸ジフェンヒドラミン、 マレイ ン酸クロルフエ二ラミン、 ィプロヘプチンなどの界面活性医薬等が挙げられる。 こ れらカチオン性化合物は製薬学的に許容される塩または遊離塩基であってもよい。 ルアンモニゥム塩、 アルキルピリジニゥム塩、 アルキルアミン塩、 アルキルホスホ ニゥム塩のものであり、 さらに好ましくはアルキルジメチルベンジルアンモニゥム 塩のものであり、 より好ましくは塩ィヒベンザルコニゥムである。 これらの化合物は 一種または二種以上組み合わせて用いてもよい。

本発明に用いられるイオン性化合物において、 医薬活性物質がカチオン性の場合、 添加するァニオン性化合物としては、 好ましくは、 分子内に力ルポキシル基、 硫酸 基、 スルホン酸基、 リン酸基を有しているものなどが挙げられる。 さらに好ましく は、 前記官能基を有し、 炭素数 6以上の疎水基を有するものが挙げられる。 該化合 物としては、 例えばカブロン酸、 力プリル酸、 力プリン酸、 ラウリン酸、 ミリスチ ン酸、 パルミチン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸などの高級脂肪酸またはそれらの 生理学的に許容される塩 （例えばナトリウム、 カリウムなど） 、 ラウリル硫酸ナト リウム、 ミリスチル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、 P O E ( 2 ) ラウリル エーテル硫酸ナトリゥムなどのアルキルエーテル硫酸塩、 ラウリルスルホ酢酸ナト リゥムなどのアルキルァリルスルホン酸塩、 ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウ ムなどのアルキルスルホン酸塩、 スルホコハク酸塩、 ラウロイルサルコシンナトリ ゥムなどの N—ァシルアミノ酸塩、 ラウリルリン酸ナトリゥムなどのアルキルリン 酸塩、 アルキルェ一テルリン酸塩またはその遊離酸、 デォキシコール酸ナトリウム などの胆汁酸類またはその塩、 ジパルミトイルホスファチジン酸ナトリウムなどの ジアルキルホスファチジン酸塩またはその遊離酸等が挙げられる。 好ましくは、 ォ レイン酸ナトリゥム及び Zまたはラウリル硫酸ナトリウムである。 これらの化合物 は一種または二種以上組み合わせて用いてもよい。

また前記イオン性化合物の添加量は、 通常イオン性医薬活性物質の電荷を中和し、 かつ該医薬活性物質の疎水性を高める以上の量であれば特に制限されないが、 好ま しくは重量 Z重量％として 0 . 0 0 0 1 %以上 5 0 %以下、 さらに好ましくは 0 . 0 0 1 %以上 1 0 %以下、 さらにより好ましくは 0 . 0 1 %以上 5 %以下である。 該化合物の添加量は、 生理学的に許容される上限の量の範囲内で望まれる徐放パタ ーンを示す量に選択することができる。 なお、 当該化合物の添加量は、 通常イオン 性医薬活性物質に対するモル比 （電荷比） において決定することができるが、 好ま しくは 1以上 1 0 0 0以下である。

本発明の徐放性医薬組成物の P Hについては、 通常生理学的に許容される範囲で あれば特に制限されないが、 好ましくは 3〜 8である。 また p Hについては、 本発 明に用いるイオン性医薬活性物質の安定性を考慮して任意に設定することができる。 本発明の徐放性医薬組成物は、 例えば水溶液製剤、 油性製剤、 脂肪乳剤、 ェマル ジョン製剤、 ゲル製剤など種々の剤形に製剤化し、 筋肉内、 皮下、 臓器などへの注 射剤、 または埋め込み剤、 鼻腔、 直腸、 子宮、 膣、 肺などへの経粘膜剤などとして 投与することができる。 また、 経口剤 （例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等 の固形製剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤等の液剤等） としても投与することができ る。 なかでも、 注射剤が好ましい。 注射剤とする場合、 必要に応じて公知の保存剤、 安定化剤、 分散剤、 p H調節剤、 等張化剤等を添加してもよい。 ここで保存剤とし ては、 例えばグリセリン、 プロピレングリコール、 フエノール、 ベンジルアルコー ルなどが挙げられる。 また、 安定化剤としては、 例えばデキストラン、 ゼラチン、 酢酸トコフエロール、 アルファチォグリセリン、 などが挙げられる。 また、 分散剤 としては、 例えばモノォレイン酸ポリオキシエチレン （2 0 ) ソルビ夕ン （Tw e e n 8 0 ) 、 セスキォレイン酸ソルビ夕ン （S p a n 3 0 ) 、 ポリオキシエチレン (160) ポリオキシプロピレン （30) グリコール （プル口ニック F 68) 、 ポ リオキシエチレン硬化ヒマシ油 60などが挙げられる。 また、 pH調節剤としては、 例えば塩酸、 水酸化ナトリウムなどが挙げられる。 また、 等張化剤としては、 例え ばブドウ糖、 D—ソルビ 1 ^一ル、 D—マンニトールなどが挙げられる。

また、 本発明の徐放性医薬組成物は、 それ自体徐放効果を示すので当該組成物を そのまま水溶液の状態で投与することもできるが、 さらに徐放効果を高めるため、 例えば大豆油、 ゴマ油、 コーン油、 ツバキ油、 ヒマシ油、 ラッカセィ油、 ナ夕ネ油 などの植物油または中鎖脂肪酸トリグリセリド、 ォレイン酸ェチルなどの脂肪酸ェ ステル、 ポリシロキサン誘導体などを配合するか、 また、 ヒアルロン酸またはその 塩 （重量平均分子量：約 8万〜 200万） 、 カルボキシメチルセルロースナトリウ ム （重量平均分子量： 2万〜 40万） 、 ヒドロキシプロピルセルロース （2%水溶 液の粘度： 3〜4000 c p s) 、 ァテロコラーゲン （重量平均分子量：約 30万） ポリエチレングリコール （重量平均分子量：約 400〜2万） 、 ポリエチレンォキ サイド （重量平均分子量： 10万〜 900万） 、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース （1 %水溶液の粘度： 4〜 10万 c S t) 、 メチルセルロース （2%水溶液の 粘度： 15〜8000 c S t) 、 ポリビニルアルコール （粘度： 2〜： L 00 c S t) ポリビニルピロリドン （重量平均分子量： 2. 5万〜 120万） などの水溶性高分 子を配合して投与することもできる。

本発明の徐放性医薬組成物において、 イオン性医薬活性物質については溶解状態 が維持されるものが好ましいが、 製剤の外観について特に制限するものではなく、 懸濁状態であってもよい。

また、 本発明の徐放性医薬組成物の投与量としては、 通常かかる組成物あるいは 医薬組成物に含有される医薬活性物質の含有量と適用しょうとする疾患の種類、 患 者の年齢 '体重、 投与回数などによって適宜使用することができるが、 通常 0. 1 g〜10 g、 好ましくは 10 g〜： L gである。 図面の簡単な説明 図 1は、 実験例 3において、 実施例 1、 2及び比較例 1の製剤について、 37 °C のリン酸塩緩衝液 （pH 7. 4) 1 Oml中で放出実験を実施したときのジクロフ ェナクの放出挙動を示すものである。

図 2は、 実験例 4において、 実施例 6、 11及び比較例 2の製剤を W i s t a r 系雄性ラット （8週齢） 背部に皮下投与したときの経時的な血漿中薬物濃度を示す ものである。 発明を実施するための最良の形態

本発明をさらに下記の実験例、 実施例、 比較例等によって詳しく説明するが、 本 発明を限定するものではない。

(参考実験例 1 )

(BP Sのォクタノール リン酸塩緩衝液分配比 （PC) における塩化ベンザルコ 二ゥムの添加比並びに p Hとの関係）

(方法）

pH5〜8のリン酸緩衝液に 240 a g/m 1となるように B P Sを溶解し、 こ の BP Sの電荷と等量の電荷、 5倍等量及び 20倍等量の電荷となるように各種力 チオンを添加した。 水層と同量のォク夕ノールを加え 37 °Cで 1時間振とうした。 遠心分離後の水層中の医薬活性物質の濃度を測定し、 分配比を算出した。

(分配比 =ォクタノール層中の医薬活性物質濃度 Z水層中の医薬活性物質濃度）

(結果及び考察）

その結果、 pH7において、 PCが塩化ベンザルコニゥムの添加量とともに増大 した。 これはイオンコンプレックス化により疎水性が増大した薬物はォクタノール 層に分配し、 水層中でおこるイオンコンプレックス形成反応の平衡は塩化べンザル コニゥム濃度が高いほど形成の側にずれるためと考えられる。 また、 pHについて は、 酸性薬物である B P Sは p Hの増加に伴い分配比は低下するが塩化ベンザルコ 二ゥムの添加により分配比の低下は抑制された。 即ち pHが高いほど塩化べンザル コニゥムの BPS分配比に及ぼす効果は大きかった。 また 20倍等量の塩化ベンザ ルコニゥムに合わせて等張となるように塩化ナトリゥムを添加した場合、 B P Sの 分配比は低下した。 これは塩化ナトリウムの添加によりイオンコンプレックス形成 反応が阻害されたためと考えられ、 塩化べンザルコニゥム添加による B P S分配比 の増加効果はイオンコンプレックス形成が関与していることが裏付けられた。

(実験例 1 )

(分配比実験によるカチォン性化合物の評価）

ジクロフェナクナトリウム （以下単に 「D I C」 と略記することもある） のォク 夕ノール Zリン酸塩緩衝液 （p H 7 ) の分配比に及ぼす各種カチオンの効果を検討 した。

(方法）

水層に濃度が 2 4 0 p. g /m 1となるように医薬活性物質を溶解し、 この医薬活 性物質の電荷と等量の電荷及び 2 0倍等量の電荷となるように各種カチオンを添加 した。 以下、 参考実験例 1と同様に処理して分配比を算出した。

(結果及び考察）

各種カチオンが医薬活性物質の分配比に及ぼす影響について代表例を表 1に示す。 塩化トリェチルベンジルアンモニゥムなどのアルキルべンジルアンモニゥム塩、 塩 化ラウリルトリメチルアンモニゥムなどのアルキルトリメチルアンモニゥム塩、 塩 化ラウリルピリジニゥムなどのアルキルピリジニゥム塩、 ホスホニゥム塩、 塩酸リ ドカイン、 塩酸メプリル力インについて、 ァニオン性医薬活性物質の分配比の増加 が認められた。 しかし、 表には記載していないが、 比較例の非イオン性化合物であ るセスキォレイン酸ソルビタン （スパン 3 0 ) もしくはァニオン性化合物であるラ ゥリル硫酸ナトリゥムでは無添加の分配比と変わらず、 効果が認められなかった。 また、 無機塩 （塩化マグネシウム） または疎水性が小さい化合物 （塩酸アルギニン） では複合体を形成しても薬物の疎水性を高めないため、 分配比の増加は認められな かった。 更にカチオン性ヒドロキシェチルセルロース （ジエルナ一） 、 硫酸プロ夕 ミンではカチオン基に代表されるような親水基が多く、 分子内に存在する他の疎水 基とのバランスで親水性が強いため複合体を形成しても医薬活性物質の疎水性が十 BPS分配比 D I C分配比

添加カチオン 等モル 過剰 (20倍） 等モル 過剰 (20倍） 塩化卜リエチルベンジルアンモニゥム ― 14.0 25.7 塩化卜リブチルベンジルアンモニゥム 24.5 140 42.9 1030 塩化ォクチルジメチルべンジルァンモニゥム 60.9 568 75.5 6220 塩ィ匕フゥリノレンメチノレへンンノレアンモニゥム 71.2 1220 2780 12000 塩化 リスナルンメナルヘンンルアンモニゥム 64.5 1210 110 12300

f

塩ィ匕スァ リノレンメチノレへノンノレァノ七——ゥム 62.3 1350 1850 9640 塩ィ匕へノセトーヮム 70.8 1180 54.6 9320 塩ィ匕フゥリノレ卜リメチノレアノモ——ゥム 83.5 985 596 11700 塩ィ匕セチノレトリメチノレアノモ——ゥム 91.6 93ο 490 7690

ノレ Ϊ ノ" t ノム 83.4 995 1050 7190 塩ィ國匕べへ、二ノレトリメチノレアンモニゥム 59.5 1120

塩化ラウリルピリジニゥム 75.0 1200 239 塩化セチルピリジニゥム 77.8 1070 255 9060 酢酸ォレイルァミン 30.4 473 62.2 3700 酢酸ステアリルァミン 32.6 158 97.3 1020 塩酸リ ドカイン 17.1 37.5 13.9 51.0 塩酸メプリル力イン 17.7 53.3 16.8 209 塩化テトラブチルフォスフォニゥム 45.2 1190 塩ィ匕トリセチル （4 ビニルベンジル） フォスフォニゥム 164 10300 無添加 16.2 13.1

すなわち、 医薬活性物質がァニオン性である場合、 4級アンモニゥム基ゃホスホ ニゥム基などの反対電荷を有し、 かつ疎水性の高い置換基 （例えば炭素数 6以上の 疎水基等） を有する化合物が、 ァニオン性医薬活性物質の疎水性を高める効果を有 することが明らかとなった。

(参考実験例 2 )

(分配比実験によるカチォン性化合物の評価）

B P Sのォク夕ノール Zリン酸塩緩衝液 （P H 7 ) 分配比に及ぼす各種カチオン の効果を検討した。

(方法） （結果及び考察） は、 実験例 1と同様である。 なお、 結果は実験例 1と まとめて表 1に示した。

(実験例 2 )

(分配比実験によるァニォン性化合物の評価）

塩酸夕ムス口シンのォク夕ノール Zリン酸塩緩衝液 （P H 7 ) 分配比に及ぼす各 種ァニオンの効果を検討した。

(方法）

水層に濃度が 1 0 0 / g Zm 1となるように塩酸夕ムス口シンを溶解し、 この電 荷と等量の電荷及び 2 0倍等量の電荷となるように各種ァニオンを添加した。 以下、 参考実験例 1と同様に処理して分配比を算出した。

(結果及び考察）

各種ァニオンが塩酸夕ムス口シンの分配比に及ぼす影響について代表例を表 2に 示す。 脂肪酸もしくはその塩 （実験例ではナトリウム塩） において、 その添加量

(無添加、 等量、 2 0倍等量） に相関して分配比は高まった。 特にアルキルスルホ ン酸塩であるラウリル硫酸ナトリウムが分配比を最も高めた。 しかし、 表には記載 していないが、 比較例の非イオン性化合物であるスパン 3 0もしくはカチオン性化 合物である塩化ベンザルコニゥムは無添加の分配比と同等もしくはそれ以下であり、 また、 酒石酸、 スベリン酸、 セバシン酸、 カルボキシメチルセルロースナトリウム

( C M C - N a ) 、 ヒアルロン酸ナトリウム、 オイドラギッド Lでは分配比の増加 は認められなかった。 これは親水基と疎水基のバランスで親水性が強いため複合体 を形成しても医薬活性物質の疎水性が十分に高まらなかったためと考えられる。 表 2

すなわち、 カルボキシル基や硫酸基などの反対電荷を有し、 かつ疎水性の高い置 換基 （例えば炭素数 6以上の疎水基等） を有する化合物が、 カチオン性医薬活性物 質の疎水性を高める効果を有することが明らかとなった。

(実施例 1〜2)

(ゲル製剤）

D I C 0. 1部とカチオン性化合物 （塩化ベンザルコニゥム、 塩ィ匕セチルトリ メチルアンモニゥム） 0. 36部を水 89. 54部に溶解し、 HPC— M10部を 添加して攪拌し、 完全に膨潤させゲル製剤を調製した （表 3) 。 表 3

(比較例 1 ) 実施例 1において、 塩化ベンザルコニゥムを添加しないものを比較例として調製 した。

(実施例 3〜 7 )

(ゲル製剤）

D I C 0. 1部と塩化ベンザルコニゥムを水に溶解し、 HPC— M5部を添加 して攪拌し、 完全に膨潤させゲル製剤を調製した （表 4) 。 表 4

(実施例 8〜 ]

(液製剤）

D I C 0. 部と塩化ベンザルコニゥムを水に溶解し、 液製剤を調製した （表 5) 。 表 5

(比較例 2)

実施例 8〜11において、 塩化ベンザルコニゥムを添加しないものを比較例とし て調製した。

(実施例 12〜 15 )

(ゲル製剤）

ァニオン性医薬活性物質 （サリチル酸ナトリウム、 フエノプロフェンカルシウム） とカチオン性ィ匕合物 （塩化ベンザルコニゥム、 塩化セチルトリメチルアンモニゥム） を水に溶角军し、 HPC— Ml 0部を添加して攪拌し、 完全に膨潤させゲル製剤を調 製した （表 6) 。

表 6

(実施例 16〜： L 8 )

(ゲル製剤）

ァニオン性医薬活性物質 （セフピラミドナトリウム、 ミノドロン酸） とカチオン 性化合物 （塩化ベンザルコニゥム、 塩化セチルトリメチルアンモニゥム） を水に溶 解し、 HPC— Ml 0部を添加して攪拌し、 完全に膨潤させゲル製剤を調製した (表 7) 。 表 7

(実施例 19〜22)

(ゲル製剤）

カチオン性医薬活性物質 （塩酸夕ムス口シン、 塩酸ラモセトロン） とァニオン性 化合物 （ォレイン酸ナトリウム、 ラウリル硫酸ナトリウム） を水に溶角军し、 HPC •Ml 0部を添加して攪拌し、 完全に膨潤させゲル製剤を調製した （表 8) 表 8

(比較例 3)

実施例 19〜20において、 ォレイン酸ナトリウムもしくはラウリル硫酸ナトリ ゥムを添加しないものを比較例として調製した。

(実験例 3)

( i n V i t r o放出試験における効果）

実施例 1、 2及び比較例 1、 実施例 12、 13、 実施例 14、 15、 実施例 16、 17、 実施例 18のそれぞれのゲル製剤について、 37 °Cのリン酸塩緩衝液 （PH 7. 4) 1 Om 1中で放出実験を実施した。

放出試験の結果を図 1に示す。 その結果、 分配比実験で疎水性が増強された第 4 級アンモニゥム塩において放出の遅延が確認された。 一方、 比較例のあるものでは 放出の遅延は認められなかった。

(実験例 4)

(ラット i n v i v oにおける効果 （カチオン添加量の影響） ）

実施例 3〜 7のゲル製剤、 実施例 8〜 1 1及び比較例 2の液製剤を W i s t a r 系雄性ラット （8週齢） 背部に皮下投与し、 経時的な血漿中薬物濃度を測定した。 経時的な血漿中濃度の結果を図 2に示す。 その結果、 塩化ベンザルコニゥムの添 加量に相関して血漿中薬物濃度推移は徐放性を示し、 添加量により徐放パターンを 調節可能であることが示唆された。 一方、 比較例のあるものでは徐放効果が認めら れなかった。 (実験例 5 )

( i n v i t r o放出試験における効果）

実施例 19、 20及び比較例 3、 実施例 21、 22のそれぞれのゲル製剤につい て、 37°Cのリン酸塩緩衝液 （pH7. 4) 1 Om 1中で放出実験を実施した。 その結果、 分配比実験で疎水性が増強されたアルキル有機酸塩において放出の遅 延が確認された。 一方、 比較例のあるものでは放出の遅延は認められなかった。

(参考例 1 )

(ゲル製剤）

BPS 0. 024重量部 （以下 「部」 と略記） と塩ィヒカプリルジメチルペンジ ルアンモニゥム 0. 29部 （塩化ベンザルコニゥム 0. 36部に相当するモル数に 調節した） を水 89. 686部に溶解し、 これにヒドロキシプロピルセルロース (商品名 HP C— M) 10部を添加して攪拌し、 完全に膨潤させゲル製剤を調製し た。

(参考例 2〜 9 )

、(ゲル製剤）

参考例 1の塩ィヒカプリルジメチルペンジルアンモニゥムを表 9に示すように他の カチオン性化合物に換え、 各成分の重量部は参考例 1と同一のゲル製剤を調製した。 表 9

(比較参考例 1〜 3) BPS 0. 024部を水に溶解し、 これに HPC— M 10部を添加して攪拌 し、 完全に膨潤させゲル製剤としたもの、 またこれらに塩酸アルギニン、 硫酸マグ ネシゥムを添加したゲル製剤を比較参考例として調製した （表 10) 。 表 10

(参考実験例 3 )

(各種カチオンを用いたゲル製剤の i n V i t r o放出試験）

参考例 1〜 9及び比較参考例 1〜 3のゲル製剤について、 37 °Cの等張リン酸緩 衝液 （PH7. 4) 1 Om 1中で放出実験を実施した。

その結果、 先の分配比実験 （参考実験例 2) において、 疎水性を高める効果の認 められた第 4級アンモニゥム塩で放出の遅延が確認された。 一方同参考実験例にお いて、 分配比がほとんど高まらなかった塩化マグネシウムと同種の 2価無機金属塩 である硫酸マグネシウム、 塩酸アルギニンでは放出の遅延は認められなかった。 したがって、 分配比の増強効果と放出の遅延効果については相関性のあることが示 唆された。

(参考例 10 )

(ゲル製剤）

BPS 0. 024部と塩ィ匕ベンザルコニゥム 0. 02部を水 89. 956部に 溶解し、 これに HPC— M 10部を添加して攪拌し、 完全に膨潤させゲル製剤を 調製した。

(参考例 1 1〜； 17 )

(ゲル製剤） 表 1 1に示す BPS、 塩化ベンザルコニゥム、 HPC— M、 水の各配合割合のも のを参考例 10と同様な調製方法によりゲル製剤を調製した。

(比較参考例 4)

参考例 17において塩化ベンザルコニゥムを添加しないものを、 比較参考例とし て調製した。 表 1 1

(参考実験例 4)

(ゲル製剤におけるカウンターイオンの添加量の放出性に及ぼす影響）

参考例 1 1〜 13及び比較参考例 1の製剤について、 37 °Cのリン酸塩緩衝液 (pH7. 4) 1 Om 1中で放出実験を実施した。

本発明製剤からの BP Sの放出は、 比較参考例に比べ明らかに制御され、 また放 出はカウン夕 rオンである塩化べンザルコニゥムの添加量に相関して遅延するこ とが判明した。

(参考実験例 5 )

(ラッ卜 i n v i v oにおける塩化ベンザルコニゥムの添加効果）

参考例 17及び比較参考例 4の製剤を Wi s t a r系雄性ラット （8週齢） 背部 に皮下投与し、 経時的な血漿中薬物濃度を測定した。

本発明製剤 （塩化ベンザルコニゥム添加） において、 血漿中薬物濃度推移は比較 例に比べ徐放性を示した。 また前記 （参考実験例 4) の i n v i t r oの結果か ら、 塩化ベンザルコニゥムの添加量により徐放パターンを調節可能であると考えら れる。

(参考例 18 ) (液製剤）

BPS 0. 002部と塩ィ匕ベンザルコニゥム 0. 36部を水 99. 638部に 溶解し、 液製剤を調製した。

(比較参考例 5)

(液製剤）

参考例 18において、 塩ィヒベンザルコニゥムを添加しないものを比較参考例とし て調製した。

(参考例 19)

(乳化製剤）

BPS 0. 002部と塩化ベンザルコニゥム 0. 36部を水 94. 638部に 溶解し、 これに大豆油 5部を添加し、 マイクロフルイダィザーを用いて （1200 0 p s i、 室温で 10分） 乳化製剤を調製した。

(参考例 20〜 24 )

(乳化製剤）

表 12に示す BP S、 塩化ベンザルコニゥム、 その他の添加剤 （界面活性剤、 油 など） 、 水の各配合割合のものを参考例 19と同様な調製方法により乳化製剤を調 製した。 表 12

(参考例 25)

BPS 0. 002部と塩ィ匕ベンザルコニゥム 0. 36部をエタノール 2部に溶 解した後、 大豆油を加えて 100部とした油性製剤を調製した。

(参考例 26〜 30 )

(油性製剤）

表 1 3に示す BP S、 塩化ベンザルコニゥムをアルコール類等 （エタノール、 ベ ンジルアルコール、 安息香酸ベンジル） に溶解した後、 油 （大豆油、 ゴマ油） を加 えて 100部とした油性製剤を調製した。 表 1 3

(参考例 3 1〜34)

(ゲル製剤）

BPS 0. 002部と塩ィ匕ベンザルコニゥム 0. 36部を水に溶解し、 これに ゲル基剤 （CMC— Na、 ヒアルロン酸ナトリウム、 ァテロコラーゲン、 ゼラチン） を添加して攪拌し、 完全に膨潤させゲル製剤を調製した （表 14) 。 表 14

参考例 3 1 32 33 34

BP S 0.002 0.002 0.002 0.002

塩化ベンザルコニゥム 0.36 0.36 0.36 0.36

CMC - N a 3

ヒアルロン酸 N a 2.5

ァテロコラーゲン 2

ゼラチン 10

水 96.638 97.138 97.638 89.638 (参考例 35〜 38 )

(クリーム製剤）

BPS 0. 002部と塩化ベンザルコニゥム 0. 36部を水に溶解し、 これに 大豆油 20部を混合した後、 ゲル基剤 （HPC— M、 CMC— Na、 ヒアルロン酸 ナトリウム、 ァテロコラーゲン） を添加して攪拌し、 クリーム製剤を調製した （表 1 5) o 表 1 5

(参考実験例 6 )

(ラット i n v i v oにおける効果）

参考例 1 8及び比較参考例 5の液製剤、 参考例 19〜 2 1の乳化製剤、 参考例 2 5〜 28の油性製剤、 参考例 3 1〜 38のゲル製剤またはクリ一ム製剤を、 それぞ w i s t a r系雄性ラット （8週齢） 背部に皮下投与し、 経時的な血漿中薬物濃 度を測定した。

その結果、 それぞれの製剤においてカウンタ一イオンの添加により徐放効果が得 られることが判明した。 一方、 比較参考例のあるものでは徐放効果は認められなか つた。 産業上の利用の可能性

本発明は、 イオン性医薬活性物質 （ィォ 酸誘導体を除く。 ） の水 溶性のいかんに拘わらずイオン性医薬活性物質の優れた徐放効果を発揮する徐放性 医薬組成物を提供するものとして有用である。 又、 本発明は、 従来イオン性医薬活 性物質の徐放化で採用されている手段や、 医薬活性物質自体を不溶化する手段、 マ イク口カプセル化により溶出を遅延させる手段とは全く異なる徐放化手段を採用す るものであり、 しかも、 これら従来公知の徐放化手段では十分に満足すべき程度に 達成することができなかった徐放ィヒを達成した点において有用である。

また、 本発明の医薬組成物は、 注射剤の他、 埋め込み剤、 経粘膜剤、 経口製剤等 あらゆる医薬品製剤において、 優れた徐放効果を達成することができる。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . イオン性医薬活性物質 （イオン性プロスタン酸誘導体を除く。 ） に対して反対 荷電を有し、 かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物を含有してなるイオン性 医薬活性物質の徐放性医薬組成物。

2 . イオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、 かつ該物質の疎水性を高める イオン性化合物が、 分子中に疎水性基を有するものである請求の範囲 1記載の徐放 性医薬組成物。

3 . 前記イオン性化合物が、 イオン性医薬活性物質の油 Z水分配比を高めるもので ある請求の範囲 1または 2記載の徐放性医薬組成物。

4. 前記イオン性化合物の添加量が、 電荷比として医薬活性物質に対して等モル以 上である請求の範囲 1乃至 3のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。

5 . イオン性医薬活性物質がァニオン性である請求の範囲 1乃至 4のいずれかに記 載の徐放性医薬組成物。

6 . イオン性化合物が、 分子中にアンモニゥム基、 ピリジニゥム基、 ホスホニゥム 基、 スルホ二ゥム基を有する化合物、 またはその塩である請求の範囲 5記載の徐放 性医薬組成物。

7 . イオン性化合物が、 アルキルジメチルペンジルアンモニゥム塩、 アルキルトリ メチルアンモニゥム塩、 アルキルピリジニゥム塩、 アルキルアミン塩、 及びアルキ ルホスホニゥム塩からなる群から選択される一種または二種以上を含有してなる請 求の範囲 6記載の徐放性医薬組成物。

8 . イオン性化合物が塩ィヒベンザルコニゥムである請求の範囲 7記載の徐放性医薬 組成物。

9 . イオン性医薬活性物質が、 合成のイオン性医薬物質である請求の範囲 1乃至 8 のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。

1 0 . イオン性医薬活性物質がカチオン性である請求の範囲 1乃至 4のいずれかに 記載の徐放性医薬組成物。

1 1. イオン性化合物が、 分子中に力ルポキシル基、 硫酸基、 スルホン酸基、 リン 酸基を有する化合物、 またはその塩である請求の範囲 10記載の徐放性医薬組成物。

12. イオン性化合物が、 ラウリル硫酸ナトリウム及び またはォレイン酸ナトリ ゥムである請求の範囲 1 1記載の徐放性医薬組成物。

13. イオン性医薬活性物質が、 合成のイオン性医薬物質である請求の範囲 10乃 至 12のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。