JPH05238959A - 静脈注射用制癌作用物質複合体 - Google Patents
静脈注射用制癌作用物質複合体Info
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- JPH05238959A JPH05238959A JP4079220A JP7922092A JPH05238959A JP H05238959 A JPH05238959 A JP H05238959A JP 4079220 A JP4079220 A JP 4079220A JP 7922092 A JP7922092 A JP 7922092A JP H05238959 A JPH05238959 A JP H05238959A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 従来の制癌作用物質の高分子プロドラッグに
見られた問題点を解決し、副作用の少ない、また生物学
的有用性に優れた静脈注射用制癌剤複合体を提供する。 【構成】 アルギン酸またはその塩のカルボキシル基に
制癌作用物質が結合してなる静脈注射用制癌剤複合体。
見られた問題点を解決し、副作用の少ない、また生物学
的有用性に優れた静脈注射用制癌剤複合体を提供する。 【構成】 アルギン酸またはその塩のカルボキシル基に
制癌作用物質が結合してなる静脈注射用制癌剤複合体。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高分子プロドラッグ化
による静脈注射用制癌剤複合体に関し、さらに詳しく
は、アルギン酸またはその塩に制癌作用物質が結合して
なる静脈注射用制癌剤に関する。
による静脈注射用制癌剤複合体に関し、さらに詳しく
は、アルギン酸またはその塩に制癌作用物質が結合して
なる静脈注射用制癌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、多数の制癌作用物質が開発され、
臨床に用いられている。しかし、多くの制癌作用物質
は、癌細胞と正常細胞の感受性に対して十分な特異性を
示さないため、正常細胞に対しても作用し、副作用が大
きい。そこで、制癌作用物質を癌細胞へ選択的に、かつ
望ましい量を長時間にわたって供給できるターゲッティ
ング療法について、種々の製剤的工夫が提案されてい
る。
臨床に用いられている。しかし、多くの制癌作用物質
は、癌細胞と正常細胞の感受性に対して十分な特異性を
示さないため、正常細胞に対しても作用し、副作用が大
きい。そこで、制癌作用物質を癌細胞へ選択的に、かつ
望ましい量を長時間にわたって供給できるターゲッティ
ング療法について、種々の製剤的工夫が提案されてい
る。
【０００３】例えば、癌細胞へ特異的に制癌作用物質を
到達させるために、癌細胞に対して親和性を有する高分
子物質に制癌作用物質を結合させた高分子プロドラッグ
が提案されている。高分子プロドラッグに使用される高
分子物質（以下担体という）としては、デキストラン等
の多糖類（Int.J.Pharmaceut.Vol.l37.145-154.198
7）、アルブミン等の蛋白、ペプタイド類（Proc,Natl.A
cad.Sci.USA.Vol.81.1445-1447.1984）およびポリエチ
レングリコール等の合成高分子（J.Pharmacol.Exp.The
r.Vol.216.410-414.1981）が知られている。
到達させるために、癌細胞に対して親和性を有する高分
子物質に制癌作用物質を結合させた高分子プロドラッグ
が提案されている。高分子プロドラッグに使用される高
分子物質（以下担体という）としては、デキストラン等
の多糖類（Int.J.Pharmaceut.Vol.l37.145-154.198
7）、アルブミン等の蛋白、ペプタイド類（Proc,Natl.A
cad.Sci.USA.Vol.81.1445-1447.1984）およびポリエチ
レングリコール等の合成高分子（J.Pharmacol.Exp.The
r.Vol.216.410-414.1981）が知られている。
【０００４】ところが、ペプタイド類および合成高分子
を担体とした場合、担体自身の毒性が問題となる。ま
た、デキストランを担体とした場合は、デキストラン
が、制癌作用物質を結合させる官能基をもたない中性多
糖類であることから、制癌作用物質の結合にはスペーサ
ーが必要で、製造工程が複雑になる点およびスペーサー
自身の毒性が問題となる。このデキストランを担体とし
た場合の問題点を解決する方法として、デキストランの
アルドヘキソピラノース環を酸化剤で開裂し、得られた
酸化デキストランに制癌剤を結合させる方法が開示され
ている（特開昭63-264427号公報）。しかし、前記の酸
化デキストランに制癌剤を結合させた制癌剤複合体を静
脈用注射剤として用いるためには、デキストランの開裂
に用いた酸化剤（例えば過ヨウ素酸ナトリウム）を透析
して取り除く必要があり、大量生産が困難な問題があ
る。
を担体とした場合、担体自身の毒性が問題となる。ま
た、デキストランを担体とした場合は、デキストラン
が、制癌作用物質を結合させる官能基をもたない中性多
糖類であることから、制癌作用物質の結合にはスペーサ
ーが必要で、製造工程が複雑になる点およびスペーサー
自身の毒性が問題となる。このデキストランを担体とし
た場合の問題点を解決する方法として、デキストランの
アルドヘキソピラノース環を酸化剤で開裂し、得られた
酸化デキストランに制癌剤を結合させる方法が開示され
ている（特開昭63-264427号公報）。しかし、前記の酸
化デキストランに制癌剤を結合させた制癌剤複合体を静
脈用注射剤として用いるためには、デキストランの開裂
に用いた酸化剤（例えば過ヨウ素酸ナトリウム）を透析
して取り除く必要があり、大量生産が困難な問題があ
る。
【０００５】ターゲティング療法に利用されている制癌
剤として、高分子プロドラッグの他に抗体−制癌作用物
質複合体が提案されている。これは、癌に対する標的指
向物質として抗体を利用したもので、例えば、特開昭62
-221637号公報には制癌作用物質と抗体を結合させるた
めのスペーサーとしてアルギン酸を利用する方法が開示
されている。これは、アルギン酸を酸化剤で酸化して生
じたアルデヒド基に、制癌作用物質を結合させるもの
で、酸化デキストランを用いた高分子プロドラッグと同
様な問題点を含んでいる。
剤として、高分子プロドラッグの他に抗体−制癌作用物
質複合体が提案されている。これは、癌に対する標的指
向物質として抗体を利用したもので、例えば、特開昭62
-221637号公報には制癌作用物質と抗体を結合させるた
めのスペーサーとしてアルギン酸を利用する方法が開示
されている。これは、アルギン酸を酸化剤で酸化して生
じたアルデヒド基に、制癌作用物質を結合させるもの
で、酸化デキストランを用いた高分子プロドラッグと同
様な問題点を含んでいる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
課題は、従来の制癌作用物質の高分子プロドラッグに見
られた問題点を解決し、副作用の少ない、また生物学的
有用性に優れた静脈注射用制癌剤複合体を提供すること
にある。
課題は、従来の制癌作用物質の高分子プロドラッグに見
られた問題点を解決し、副作用の少ない、また生物学的
有用性に優れた静脈注射用制癌剤複合体を提供すること
にある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、アルギン酸またはその塩のカルボキシル基に
制癌作用物質を結合させた静脈注射用制癌剤複合体が上
記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するこ
とができた。すなわち、本発明は、アルギン酸またはそ
の塩のカルボキシル基に制癌作用物質が結合してなる静
脈注射用制癌剤複合体を提供するものであり、好ましい
実施態様として、制癌作用物質が白金錯体化合物である
静脈注射用制癌剤複合体を挙げることができる。
した結果、アルギン酸またはその塩のカルボキシル基に
制癌作用物質を結合させた静脈注射用制癌剤複合体が上
記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するこ
とができた。すなわち、本発明は、アルギン酸またはそ
の塩のカルボキシル基に制癌作用物質が結合してなる静
脈注射用制癌剤複合体を提供するものであり、好ましい
実施態様として、制癌作用物質が白金錯体化合物である
静脈注射用制癌剤複合体を挙げることができる。
【０００８】本発明に係るアルギン酸またはその塩は、
水に対する溶解度が高い、毒性が少ない、体内蓄積性が
ない、免疫原性がない、薬剤を結合するための官能基を
有している、さらに至適な分子サイズが選択できるな
ど、担体として要求される諸性質を備えている。なかで
も、アルギン酸の塩としてはアルカリ金属塩が好まし
い。アルギン酸またはその塩の好ましい平均分子量の範
囲は１,０００〜１００,０００、さらに好ましくは５,
０００〜８０,０００である。アルギン酸またはその塩
と制癌作用物質の結合割合に関しては、アルギン酸また
はその塩のカルボキシル基のうち、５〜１００％が制癌
作用物質と結合していることが好ましい。
水に対する溶解度が高い、毒性が少ない、体内蓄積性が
ない、免疫原性がない、薬剤を結合するための官能基を
有している、さらに至適な分子サイズが選択できるな
ど、担体として要求される諸性質を備えている。なかで
も、アルギン酸の塩としてはアルカリ金属塩が好まし
い。アルギン酸またはその塩の好ましい平均分子量の範
囲は１,０００〜１００,０００、さらに好ましくは５,
０００〜８０,０００である。アルギン酸またはその塩
と制癌作用物質の結合割合に関しては、アルギン酸また
はその塩のカルボキシル基のうち、５〜１００％が制癌
作用物質と結合していることが好ましい。
【０００９】制癌作用物質としては、カルボキシル基と
結合できるものであればよく、また、結合できないもの
については、適当な化合物を反応させてカルボキシル基
と反応性の官能基を導入すればよい。特に、アルギン酸
またはその塩は２価以上の金属と容易に錯体を形成する
ため、制癌作用物質としては、金属錯体化合物が好まし
い。金属錯体化合物のなかでも白金錯体化合物は、腎臓
に対する副作用および嘔吐等の副作用が頻発しているこ
とから、特にターゲティング療法が望まれている制癌作
用物質であり、本発明の静脈注射用制癌剤複合体として
好適に使用できる。
結合できるものであればよく、また、結合できないもの
については、適当な化合物を反応させてカルボキシル基
と反応性の官能基を導入すればよい。特に、アルギン酸
またはその塩は２価以上の金属と容易に錯体を形成する
ため、制癌作用物質としては、金属錯体化合物が好まし
い。金属錯体化合物のなかでも白金錯体化合物は、腎臓
に対する副作用および嘔吐等の副作用が頻発しているこ
とから、特にターゲティング療法が望まれている制癌作
用物質であり、本発明の静脈注射用制癌剤複合体として
好適に使用できる。
【００１０】アルギン酸またはその塩と制癌作用物質と
の反応は、アルギン酸またはその塩２００ｍｇに対して
制癌作用物質０．１ミリモル〜１ミリモル、例えば、シ
スプラチンとして３０ｍｇから３００ｍｇ程度を反応さ
せることが好ましい。
の反応は、アルギン酸またはその塩２００ｍｇに対して
制癌作用物質０．１ミリモル〜１ミリモル、例えば、シ
スプラチンとして３０ｍｇから３００ｍｇ程度を反応さ
せることが好ましい。
【００１１】前記反応は、例えば、水またはアルカリ水
溶液を溶媒として用いアルギン酸またはその塩を約０．
１〜２Ｗ／Ｖ％、シスプラチンを０．０１５〜３Ｗ／Ｖ
％となるように加えて、室温で１２〜７２時間攪拌させ
ることによって行う。前記反応により得られた制癌剤複
合体水溶液は、ゲルろ過、イオン交換クロマトグラフィ
ーなどの方法で精製することができる。精製した制癌剤
複合体水溶液は、注射用蒸留水で希釈し、等張化剤、ｐ
Ｈ調整剤等の添加剤を加えた後滅菌して経静脈用の注射
剤とする。また、前記静脈注射用制癌剤複合体水溶液を
凍結乾燥製剤とすることもできる。
溶液を溶媒として用いアルギン酸またはその塩を約０．
１〜２Ｗ／Ｖ％、シスプラチンを０．０１５〜３Ｗ／Ｖ
％となるように加えて、室温で１２〜７２時間攪拌させ
ることによって行う。前記反応により得られた制癌剤複
合体水溶液は、ゲルろ過、イオン交換クロマトグラフィ
ーなどの方法で精製することができる。精製した制癌剤
複合体水溶液は、注射用蒸留水で希釈し、等張化剤、ｐ
Ｈ調整剤等の添加剤を加えた後滅菌して経静脈用の注射
剤とする。また、前記静脈注射用制癌剤複合体水溶液を
凍結乾燥製剤とすることもできる。
【００１２】
実施例１ 平均分子量９,６００のアルギン酸ナトリウム（紀文フ
ードケミファ社製）２６６ｍｇ｛ウロン酸単位（ウロン
酸ナトリウム単位）として１．３３×１０-3モル｝を蒸
留水４０ｍｌに溶解し、シスプラチン（シグマ社製）４
０ｍｇ（１．３３×１０-4モル）を加えて、室温で７２
時間振とうした。この反応液を、分画分子量２,０００
の透析用チューブ（フナコシ社製）に入れ４８時間透析
して、遊離シスプラチンを除き、この溶液に塩化ナトリ
ウムを加え等張とした後、ろ過滅菌してシスプラチン−
アルギン酸ナトリウム複合体（シスプラチンとアルギン
酸ナトリウムの比率１：１１）の経静脈用注射剤（白金
として０．６ｍｇ／ｍｌ）を得た。 なお、前記反応液
中のシスプラチン−アルギン酸ナトリウム複合体の生成
率を、遊離シスプラチン量の測定により求めた結果、９
１％であった。遊離シスプラチン量の測定は、反応液中
の遊離シスプラチンを平衡型透析セル（孔径２４オング
ストロームのセルロース膜使用、京都理化社製）で分離
後、発色試薬o-フェニレンジアミン（ＯＰＤＡ）を用い
た吸光度測定法により行った。
ードケミファ社製）２６６ｍｇ｛ウロン酸単位（ウロン
酸ナトリウム単位）として１．３３×１０-3モル｝を蒸
留水４０ｍｌに溶解し、シスプラチン（シグマ社製）４
０ｍｇ（１．３３×１０-4モル）を加えて、室温で７２
時間振とうした。この反応液を、分画分子量２,０００
の透析用チューブ（フナコシ社製）に入れ４８時間透析
して、遊離シスプラチンを除き、この溶液に塩化ナトリ
ウムを加え等張とした後、ろ過滅菌してシスプラチン−
アルギン酸ナトリウム複合体（シスプラチンとアルギン
酸ナトリウムの比率１：１１）の経静脈用注射剤（白金
として０．６ｍｇ／ｍｌ）を得た。 なお、前記反応液
中のシスプラチン−アルギン酸ナトリウム複合体の生成
率を、遊離シスプラチン量の測定により求めた結果、９
１％であった。遊離シスプラチン量の測定は、反応液中
の遊離シスプラチンを平衡型透析セル（孔径２４オング
ストロームのセルロース膜使用、京都理化社製）で分離
後、発色試薬o-フェニレンジアミン（ＯＰＤＡ）を用い
た吸光度測定法により行った。
【００１３】実施例２ 平均分子量９,６００のアルギン酸ナトリウム（紀文フ
ードケミファ社製）１０６ｍｇ｛ウロン酸単位（ウロン
酸ナトリウム単位）として０．５３×１０-3モル｝およ
び１６０ｍｇ｛ウロン酸単位（ウロン酸ナトリウム単
位）として０．８０×１０-3モル｝をそれぞれ蒸留水４
０ｍｌに溶解し、各溶液にシスプラチン（シグマ社製）
４０ｍｇ（１．３３×１０-4モル）を加え室温で７２時
間振とうした。以降、実施例１と同様に処理して、シス
プラチンとアルギン酸ナトリウムの比率がそれぞれ１：
４．４および１：６．７のシスプラチン−アルギン酸ナ
トリウム複合体の経静脈用注射剤を得た。なお、前記反
応液中のシスプラチン−アルギン酸ナトリウム複合体の
生成率は２種類の反応液ともに９０％であった。
ードケミファ社製）１０６ｍｇ｛ウロン酸単位（ウロン
酸ナトリウム単位）として０．５３×１０-3モル｝およ
び１６０ｍｇ｛ウロン酸単位（ウロン酸ナトリウム単
位）として０．８０×１０-3モル｝をそれぞれ蒸留水４
０ｍｌに溶解し、各溶液にシスプラチン（シグマ社製）
４０ｍｇ（１．３３×１０-4モル）を加え室温で７２時
間振とうした。以降、実施例１と同様に処理して、シス
プラチンとアルギン酸ナトリウムの比率がそれぞれ１：
４．４および１：６．７のシスプラチン−アルギン酸ナ
トリウム複合体の経静脈用注射剤を得た。なお、前記反
応液中のシスプラチン−アルギン酸ナトリウム複合体の
生成率は２種類の反応液ともに９０％であった。
【００１４】実施例３ 平均分子量１４,０００、４５,５００、７４,０００の
３種類のアルギン酸ナトリウム（紀文フードケミファ社
製）各２６６ｍｇ｛ウロン酸単位（ウロン酸ナトリウム
単位）として１．３３×１０-3モル｝をそれぞれ蒸留水
４０ｍｌに溶解した後、各溶液にシスプラチン（シグマ
社製）４０ｍｇ（１．３３×１０-4モル）を加えて、室
温で７２時間振とうした。以降、実施例１と同様に処理
して、アルギン酸ナトリウム分子量の異なったシスプラ
チン−アルギン酸複合体の経静脈用注射剤を得た。な
お、前記３種類の反応液中のシスプラチン−アルギン酸
ナトリウム複合体の生成率は９０〜９２％であった。
３種類のアルギン酸ナトリウム（紀文フードケミファ社
製）各２６６ｍｇ｛ウロン酸単位（ウロン酸ナトリウム
単位）として１．３３×１０-3モル｝をそれぞれ蒸留水
４０ｍｌに溶解した後、各溶液にシスプラチン（シグマ
社製）４０ｍｇ（１．３３×１０-4モル）を加えて、室
温で７２時間振とうした。以降、実施例１と同様に処理
して、アルギン酸ナトリウム分子量の異なったシスプラ
チン−アルギン酸複合体の経静脈用注射剤を得た。な
お、前記３種類の反応液中のシスプラチン−アルギン酸
ナトリウム複合体の生成率は９０〜９２％であった。
【００１５】試験例１ 実施例１で調製した反応溶液、シスプラチン（シグマ社
製）水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）およびアルギン酸ナトリウ
ム水溶液（１３ｍｇ／ｍｌ）のそれぞれ１ｍｌをゲルろ
過用カラム（セファデックスＧ−５０，カラム；内径
１．５ｃｍ×２２ｃｍ，流速２ｍｌ／５ｍｉｎ．）に注
入し、分画分取した。分画分取した前記反応溶液および
シスプラチン水溶液は、ＯＰＤＡで発色させ波長７０３
ｎｍにおける吸光度を測定した。また、分画分取したア
ルギン酸ナトリウム水溶液は波長２０５ｎｍにおける吸
光度を測定した。図１にそれぞれのゲルクロマトグラム
を示す。反応溶液のクロマトグラムとアルギン酸ナトリ
ウム水溶液のそれとがほとんど一致したことから、反応
液中でシスプラチン−アルギン酸ナトリウム複合体が形
成されていることが明らかとなった。
製）水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）およびアルギン酸ナトリウ
ム水溶液（１３ｍｇ／ｍｌ）のそれぞれ１ｍｌをゲルろ
過用カラム（セファデックスＧ−５０，カラム；内径
１．５ｃｍ×２２ｃｍ，流速２ｍｌ／５ｍｉｎ．）に注
入し、分画分取した。分画分取した前記反応溶液および
シスプラチン水溶液は、ＯＰＤＡで発色させ波長７０３
ｎｍにおける吸光度を測定した。また、分画分取したア
ルギン酸ナトリウム水溶液は波長２０５ｎｍにおける吸
光度を測定した。図１にそれぞれのゲルクロマトグラム
を示す。反応溶液のクロマトグラムとアルギン酸ナトリ
ウム水溶液のそれとがほとんど一致したことから、反応
液中でシスプラチン−アルギン酸ナトリウム複合体が形
成されていることが明らかとなった。
【００１６】試験例２ 実施例１で調製したシスプラチン−アルギン酸ナトリウ
ム複合体の経静脈用注射剤およびシスプラチン（シグマ
社製）水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を、それぞれＳＤ系雄性
ラット（７週齡，１群４匹）に静脈内投与し（投与量：
白金として１．３ｍｇ／ｋｇ相当量）、ヘパリン処理し
たヘマトクリット管を用いて経時的に尾静脈より採血し
た。各血液試料を遠心分離後、血漿中の白金量を原子吸
光光度計（１８０−８０型、日立製作所製）を用いて測
定した。
ム複合体の経静脈用注射剤およびシスプラチン（シグマ
社製）水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を、それぞれＳＤ系雄性
ラット（７週齡，１群４匹）に静脈内投与し（投与量：
白金として１．３ｍｇ／ｋｇ相当量）、ヘパリン処理し
たヘマトクリット管を用いて経時的に尾静脈より採血し
た。各血液試料を遠心分離後、血漿中の白金量を原子吸
光光度計（１８０−８０型、日立製作所製）を用いて測
定した。
【００１７】前記２種類の被検物質の白金血中濃度−時
間推移を図２に、また、投与後２４時間までの血漿中白
金濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を表１にそれぞ
れ示した。シスプラチン−アルギン酸ナトリウム複合体
投与群は、シスプラチン投与群に比べ投与後の各時間に
おける白金の血漿中濃度が高く、また、シスプラチン−
アルギン酸ナトリウム複合体のＡＵＣ0-24は、シスプラ
チン投与群の約３倍であった。これらの結果より、本発
明のシスプラチン−アルギン酸ナトリウム複合体が、体
内貯留性に優れた生物学的有用性をもつことが明らかと
なった。
間推移を図２に、また、投与後２４時間までの血漿中白
金濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ0-24）を表１にそれぞ
れ示した。シスプラチン−アルギン酸ナトリウム複合体
投与群は、シスプラチン投与群に比べ投与後の各時間に
おける白金の血漿中濃度が高く、また、シスプラチン−
アルギン酸ナトリウム複合体のＡＵＣ0-24は、シスプラ
チン投与群の約３倍であった。これらの結果より、本発
明のシスプラチン−アルギン酸ナトリウム複合体が、体
内貯留性に優れた生物学的有用性をもつことが明らかと
なった。
【００１８】
【表１】
【００１９】試験例３ 実施例１で調製したシスプラチン−アルギン酸ナトリウ
ム複合体の経静脈用注射剤およびシスプラチン（シグマ
社製））水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を、それぞれＳＤ系雄
性ラット（７週齡，１群４匹）に静脈内投与し（投与
量：白金として１．３ｍｇ／ｋｇ相当量）、２４時間後
に腎臓を摘出して、腎臓中の白金量を原子吸光光度計
（１８０−８０型、日立製作所製）を用いて測定した。
表２に腎臓中の白金量測定結果を示す。シスプラチン−
アルギン酸複合体投与群の腎臓中の白金量は、シスプラ
チン投与群の１／２以下であり、本発明の静脈注射用制
癌剤複合体は腎臓への蓄積性が少ないことが明らかとな
った。
ム複合体の経静脈用注射剤およびシスプラチン（シグマ
社製））水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を、それぞれＳＤ系雄
性ラット（７週齡，１群４匹）に静脈内投与し（投与
量：白金として１．３ｍｇ／ｋｇ相当量）、２４時間後
に腎臓を摘出して、腎臓中の白金量を原子吸光光度計
（１８０−８０型、日立製作所製）を用いて測定した。
表２に腎臓中の白金量測定結果を示す。シスプラチン−
アルギン酸複合体投与群の腎臓中の白金量は、シスプラ
チン投与群の１／２以下であり、本発明の静脈注射用制
癌剤複合体は腎臓への蓄積性が少ないことが明らかとな
った。
【００２０】
【表２】
【００２１】試験例４ 実施例１および実施例２で調製した２種類のシスプラチ
ン−アルギン酸ナトリウム複合体の経静脈用注射剤およ
びシスプラチン（シグマ社製）水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）
を、それぞれＳＤ系雄性ラット（７週齡，１群５〜１４
匹）に静脈内投与（白金として２．６ｍｇ／ｋｇ）し
た。また、対照群として、生理食塩水およびアルギン酸
ナトリウム水溶液（６．６５ｍｇ／ｍｌ）をそれぞれ投
与（４ｍｌ／ｋｇ）した。投与後４日目に腹部大静脈よ
り採血して、血清中の尿素窒素（以下ＢＵＮという）と
クレアチニン（以下ＣＲＥという）を自動分析装置（７
１５０型、日立製作所製）で測定した。
ン−アルギン酸ナトリウム複合体の経静脈用注射剤およ
びシスプラチン（シグマ社製）水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）
を、それぞれＳＤ系雄性ラット（７週齡，１群５〜１４
匹）に静脈内投与（白金として２．６ｍｇ／ｋｇ）し
た。また、対照群として、生理食塩水およびアルギン酸
ナトリウム水溶液（６．６５ｍｇ／ｍｌ）をそれぞれ投
与（４ｍｌ／ｋｇ）した。投与後４日目に腹部大静脈よ
り採血して、血清中の尿素窒素（以下ＢＵＮという）と
クレアチニン（以下ＣＲＥという）を自動分析装置（７
１５０型、日立製作所製）で測定した。
【００２２】表３に各被検物質投与群のＢＵＮ，ＣＲＥ
を示す。シスプラチン投与群のＢＵＮ，ＣＲＥはそれぞ
れ対照群の６．４倍、４．７倍と高値を示した。一方、
シスプラチンとアルギン酸ナトリウムの比率が異なる３
種類のシスプラチン−アルギン酸ナトリウム複合体投与
群のＢＵＮは、いずれも対照群の２．４〜２．７倍、ま
たＣＲＥは２．２〜２．４倍とシスプラチン投与群より
低く、腎障害が少ないことが明らかとなった。
を示す。シスプラチン投与群のＢＵＮ，ＣＲＥはそれぞ
れ対照群の６．４倍、４．７倍と高値を示した。一方、
シスプラチンとアルギン酸ナトリウムの比率が異なる３
種類のシスプラチン−アルギン酸ナトリウム複合体投与
群のＢＵＮは、いずれも対照群の２．４〜２．７倍、ま
たＣＲＥは２．２〜２．４倍とシスプラチン投与群より
低く、腎障害が少ないことが明らかとなった。
【００２３】
【表３】
【００２４】試験例５ 実施例１および実施例２で調製した２種類のシスプラチ
ン−アルギン酸ナトリウム複合体の経静脈用注射剤およ
びシスプラチン（シグマ社製）水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）
のＡＨ１０９Ａ細胞に対する増殖阻害効果を調べた。Ａ
Ｈ１０９Ａ細胞は、牛胎仔血清を１０％添加したＲＰＭ
Ｉ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ社製）を用いて５％二酸化
炭素ガス雰囲気中、３７℃条件下で培養した。１×１０
4細胞／ｍｌのＡＨ１０９Ａ細胞を浮遊させた培地１０
ｍｌを、シャーレに入れ３日間前培養した。新鮮培地９
ｍｌを培地交換したシャーレに、白金として１、２、
４、６μg／ｍｌになるように希釈した被検試料溶液１
ｍｌを加え２日間培養した。培養前と培養終了時のＡＨ
１０９Ａ腫瘍細胞数を、０．０２％ＥＤＴＡ含有のダル
ベッコＰＢＳ（−）溶液（ニッスイ社製）で処理した
後、自動血小板計数装置（ＰＬ−１１０型、東亜医用電
子社製）を用いて測定した。
ン−アルギン酸ナトリウム複合体の経静脈用注射剤およ
びシスプラチン（シグマ社製）水溶液（１ｍｇ／ｍｌ）
のＡＨ１０９Ａ細胞に対する増殖阻害効果を調べた。Ａ
Ｈ１０９Ａ細胞は、牛胎仔血清を１０％添加したＲＰＭ
Ｉ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ社製）を用いて５％二酸化
炭素ガス雰囲気中、３７℃条件下で培養した。１×１０
4細胞／ｍｌのＡＨ１０９Ａ細胞を浮遊させた培地１０
ｍｌを、シャーレに入れ３日間前培養した。新鮮培地９
ｍｌを培地交換したシャーレに、白金として１、２、
４、６μg／ｍｌになるように希釈した被検試料溶液１
ｍｌを加え２日間培養した。培養前と培養終了時のＡＨ
１０９Ａ腫瘍細胞数を、０．０２％ＥＤＴＡ含有のダル
ベッコＰＢＳ（−）溶液（ニッスイ社製）で処理した
後、自動血小板計数装置（ＰＬ−１１０型、東亜医用電
子社製）を用いて測定した。
【００２５】シスプラチン−アルギン酸ナトリウム複合
体およびシスプラチンの５０％腫瘍細胞阻止濃度（以下
ＩＣ50という）を、腫瘍細胞抑制率曲線より求め表４に
示した。シスプラチン−アルギン酸複合体のＩＣ50は、
いずれもシスプラチンとほぼ等しい値を示し、本発明の
静脈注射用制癌剤複合体がシスプラチン固有の抗腫瘍活
性を保持していることが明らかとなった。
体およびシスプラチンの５０％腫瘍細胞阻止濃度（以下
ＩＣ50という）を、腫瘍細胞抑制率曲線より求め表４に
示した。シスプラチン−アルギン酸複合体のＩＣ50は、
いずれもシスプラチンとほぼ等しい値を示し、本発明の
静脈注射用制癌剤複合体がシスプラチン固有の抗腫瘍活
性を保持していることが明らかとなった。
【００２６】
【表４】
【００２７】
【発明の効果】本発明の静脈注射用制癌剤複合体は制癌
作用物質単独に比べ生物学的有用性に優れ、かつ正常臓
器への移行性が少ない。したがって、制癌作用物質固有
の制癌活性を失うことなく、副作用を軽減することがで
き、癌の化学療法に有用な制癌剤を提供できる。さら
に、本発明の静脈注射用制癌剤複合体は、室温で特殊な
反応を使うことなく効率よく製造できるので、工業的な
生産が可能である。
作用物質単独に比べ生物学的有用性に優れ、かつ正常臓
器への移行性が少ない。したがって、制癌作用物質固有
の制癌活性を失うことなく、副作用を軽減することがで
き、癌の化学療法に有用な制癌剤を提供できる。さら
に、本発明の静脈注射用制癌剤複合体は、室温で特殊な
反応を使うことなく効率よく製造できるので、工業的な
生産が可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】アルギン酸ナトリウムとシスプラチンとの反応
溶液、シスプラチン水溶液およびアルギン酸ナトリウム
水溶液のゲルクロマトグラムを示す。
溶液、シスプラチン水溶液およびアルギン酸ナトリウム
水溶液のゲルクロマトグラムを示す。
【図２】本発明の効果をあらわす説明図
Claims (2)
- 【請求項１】 アルギン酸またはその塩のカルボキシル
基に制癌作用物質が結合してなる静脈注射用制癌剤複合
体。 - 【請求項２】 制癌作用物質が白金錯体化合物である請
求項１記載の静脈注射用制癌剤複合体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4079220A JPH05238959A (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 静脈注射用制癌作用物質複合体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4079220A JPH05238959A (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 静脈注射用制癌作用物質複合体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05238959A true JPH05238959A (ja) | 1993-09-17 |
Family
ID=13683839
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4079220A Withdrawn JPH05238959A (ja) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | 静脈注射用制癌作用物質複合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05238959A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999033489A1 (fr) * | 1997-12-26 | 1999-07-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions medicinales a liberation prolongee |
-
1992
- 1992-02-28 JP JP4079220A patent/JPH05238959A/ja not_active Withdrawn
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999033489A1 (fr) * | 1997-12-26 | 1999-07-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions medicinales a liberation prolongee |
| WO1999033491A1 (fr) * | 1997-12-26 | 1999-07-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions medicinales a liberation prolongee |
| WO1999033490A1 (fr) * | 1997-12-26 | 1999-07-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions medicinales a liberation prolongee |
| AU735147B2 (en) * | 1997-12-26 | 2001-07-05 | Toray Industries, Inc. | Sustained-release pharmaceutical composition |
| US6328979B1 (en) | 1997-12-26 | 2001-12-11 | Yamanouchi Pharmaceuticals, Co. Ltd. | Sustained release medicinal compositions |
| US6919372B1 (en) | 1997-12-26 | 2005-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sustained release pharmaceutical compositions |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
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