ES2759004T3

ES2759004T3 - Administración oral de medicamentos inestables o mal absorbidos

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Publication number: ES2759004T3
Application number: ES15856347T
Authority: ES
Inventors: Yu-Tsai Yang; Jong-Jing Wang; Pei-Jing Hsu; Li-Chien Chang; Wei-Hua Hao; Chang-Shan Hsu
Original assignee: Innopharmax Inc
Current assignee: Innopharmax Inc
Priority date: 2014-11-04
Filing date: 2015-11-04
Publication date: 2020-05-07
Anticipated expiration: 2035-11-04
Also published as: RU2017119212A3; TW201632172A; KR20170099881A; RU2017119212A; JP6797115B2; EP3215128A1; US11331376B2; CN107205928A; CN107205928B; CA2966619A1; EP3215128A4; IL252080B; SG11201703593PA; KR102502308B1; EP3215128B1; CA2966619C; MX2017005883A; TWI728959B; AU2015341479A1; MY194945A

Abstract

Una forma de dosificación para administrar por vía oral un fármaco que es inestable o que se absorbe deficientemente en el tracto gastrointestinal (GI), la forma de dosificación comprende un bolo de un antiácido suficiente para elevar el pH gástrico del mamífero a al menos aproximadamente 3 tras la ingestión. de la forma de dosificación y una combinación sustancialmente homogénea de una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco y un sistema tensioactivo que incluye un tensioactivo no iónico como un sistema de suministro de fármaco auto-microemulsionante (SMEDDS), en donde el fármaco es un polipéptido.

Description

DESCRIPCIÓN

Administración oral de medicamentos inestables o mal absorbidos

ANTECEDENTES DE LA DIVULGACIÓN

[0001] La invención se refiere, en general, al campo de la administración oral de fármacos, tales como insulina humana, que son inestables en el tracto gastrointestinal (GI) o que se absorben mal de los mismos.

[0002] Muchos fármacos son ineficaces cuando se administran por vía oral debido a la inestabilidad del fármaco en el tracto GI y de baja permeabilidad a través de las superficies de GI. Las enzimas que digieren proteínas, como la pepsina y los ácidos fuertes, pueden contribuir aún más a la inestabilidad de los fármacos peptídicos y proteicos en el estómago, lo que puede inhibir aún más la estabilidad y la eficacia de dichos fármacos. Además, los fármacos que tienen baja lipofilicidad y/o alto peso molecular tienden a no ser absorbidos fácilmente a través de capas epiteliales en el tracto GI.

[0003] Se han notificado varias estrategias para mejorar la estabilidad y la biodisponibilidad de agentes activos administrados por vía oral. Específicamente, los medicamentos atrapados en portadores como liposomas, micelas, nanopartículas, emulsiones de agua en aceite (w/o) o agua en aceite en agua (w/o/w) o microemulsiones, o en cápsulas con recubrimiento entérico. Se ha sugerido proteger los compuestos activos de la exposición a entornos químicos desfavorables (p. ej., pH bajo o enzimas digestivas). Dichos enfoques pueden tener inconvenientes tales como baja estabilidad del medicamento, baja carga del medicamento, ineficacia, requisitos de procesamiento complejos y alto costo.

[0004] La patente de los Estados Unidos 6,191,105 describe la preparación de formulaciones de insulina sin microemulsión. La emulsión w/o puede ser inestable debido a la transición de fase que ocurre durante el suministro oral, con la consecuencia de exponer el fármaco directamente al duro entorno gastrointestinal.

[0005] La patente de Estados Unidos 6,277,413 describe emulsiones w/o/w en las que se incorporaron fármacos solubles en agua en la fase acuosa interna. Estas emulsiones exhibieron baja carga de drogas.

[0006] La patente de los Estados Unidos 5,552,156 describe el uso de liposomas y micelas como portadores de fármacos. La preparación de tales formulaciones fue compleja y costosa.

[0007] La patente australiana 2004305395 describe composiciones de nanopartículas de fármacos solubles en agua para administración y preparación oral. El método de preparación de las composiciones implica la liofilización de la nanopartícula, lo que puede aumentar el costo de preparación.

[0008] La solicitud de patente de Estados Unidos número de serie 13/561,105 da a conocer cápsulas con recubrimiento entérico que contienen nanopartículas catiónicas para evitar la degradación ácida de sustancias activas tales como insulina. El proceso descrito para hacer las cápsulas fue complejo, incluyendo la liofilización y la preparación de cápsulas con recubrimiento entérico.

[0009] La Solicitud de Patente de Estados Unidos número de serie 13/521,377 describe composiciones para la administración oral de péptidos de insulina utilizando sistemas de administración de fármacos automicroemulsionamiento (SMEDDS) en una cápsula blanda con recubrimiento entérico. El péptido de insulina en la formulación de SMEDDS todavía es inestable (degradado o inactivado) en el ambiente ácido del estómago. Para superar la estabilidad, el péptido de insulina en SMEDDS se coloca en un vehículo con recubrimiento entérico para proteger los compuestos activos de la escisión u otra degradación en el estómago. Sin embargo, el vehículo con recubrimiento entérico exhibe un inicio de acción retardado indeseablemente cuando se administra por vía oral. Además, el tiempo de vaciado gástrico difiere entre los humanos, y esto afectará el momento de la liberación de insulina de la formulación y la absorción correspondiente a través de los intestinos. Dichas variaciones inducen grandes variaciones en la absorción de insulina, lo que puede conducir a niveles de azúcar en la sangre fuera de control.

[0010] Las SMEDDS en formas de dosificación líquidas tienen limitaciones tales como la incompatibilidad excipientecápsula (véase, p. ej., Mu et al., 2013, Int. J. Pharm. 453 (1): 215-224 y Kallakunta et al., 2012, Powd. Technol. 221: 375-382).

[0011] La Solicitud de Patente de Estados Unidos número de publicación 2011/0293714 describe composiciones que incluyen un disolvente orgánico polar y un componente lipófilo y que se utilizan para la administración oral de péptidos de insulina derivatizados. Se debe usar una dosis oral alta (840 IU/kg) de tales composiciones para reducir la glucosa en sangre.

[0012] La Solicitud de Patente de Estados Unidos número de publicación 2009/0176691 describe formulaciones monofásicas que incluyen un agente tampón y un agente activo de proteína en una forma libre. Estas formulaciones monofásicas están destinadas a administrarse por vía oral, con el agente tamponador haciendo que el pH del estómago y/o los intestinos se tampone en el rango de pH 4-8 después de la administración oral.

[0013] Al menos algunas de las tecnologías descritas por otros producen composiciones que efectúan la absorción de fármacos (p. ej., insulina) después de la administración oral (p. ej., Wong, 2010, J. Drug Target. 18 (2): 79-92; Arbit et al., 2009, Diabetes Sci. Technol. 3(3):562-567). Sin embargo, los solicitantes creen que no se han diseñado formulaciones orales que exhiban un inicio rápido, una alta biodisponibilidad y, opcionalmente, una corta duración de la actividad, ya que sería de particular utilidad para medicamentos como las insulinas. Se informa que las formulaciones de insulina oral convencionales tienen un tiempo de inicio lento (más de 1,5 horas) y una larga duración efectiva (más de 5 horas). Sería beneficioso para los médicos y pacientes tener acceso de medicamentos de acción rápida (inicio en 15 minutos) y de corta duración (menos de 5 horas) como la insulina para proporcionar un control metabólico eficaz utilizando una forma de dosis conveniente administrada por vía oral.

[0014] La presente descripción describe composiciones que superan al menos algunas deficiencias de las composiciones anteriores, y proporcionar composiciones de fármaco rápidamente de acción, de corta duración, incluso para fármacos que son inestables o mal biodisponibles cuando se administran por vía oral usando formulaciones convencionales.

BREVE RESUMEN DE LA DIVULGACIÓN

[0015] La descripción se refiere a una forma de dosificación para administrar oralmente un fármaco hidrófilo a la corriente sanguínea de un mamífero. La forma de dosificación incluye un bolo de un antiácido suficiente para elevar el pH gástrico del mamífero a al menos aproximadamente 3 (preferiblemente al menos aproximadamente 3,4) tras la ingestión de la forma de dosificación (p. ej., el bolo puede ser capaz de neutralizar 1-7 miliequivalentes de ácidos estomacales). La forma de dosificación también incluye una combinación sustancialmente homogénea de una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco y un sistema tensioactivo. El sistema tensioactivo incluye un tensioactivo no iónico.

[0016] La identidad y la cantidad del sistema tensioactivo se seleccionan para ser suficientes para inducir la emulsificación espontánea al contacto entre la combinación y un medio acuoso bajo condiciones de agitación mecánica ligera, tales como las condiciones que se producen en el estómago del mamífero o en un recipiente (p. ej., una taza pequeña) en la que la combinación se remueve con una pequeña cantidad de medio acuoso antes de la administración. A modo de ejemplo, la identidad y la cantidad del sistema tensioactivo se pueden seleccionar para que sean suficientes para inducir la emulsión espontánea al contacto entre la combinación y un exceso de nueve veces de agua destilada en condiciones de agitación mecánica características del estómago del mamífero. (El estándar objetivo exacto seleccionado no es crítico; el sistema tensioactivo se puede seleccionar para que sea suficiente para inducir la emulsión espontánea al contacto con un exceso de cuatro o dos veces de agua destilada o de fluido gástrico simulado USP, por ejemplo). Preferiblemente, La identidad y la cantidad del sistema tensioactivo se seleccionan de manera que el tamaño medio de gota de la emulsión formada al contacto entre la combinación y el medio acuoso no sea mayor de aproximadamente 2000 nanómetros (o menor, tal como preferiblemente no mayor de aproximadamente 800, 500 o 300 nanómetros).

[0017] En la forma de dosificación, el bolo puede ser incluido en la combinación sustancialmente homogénea. Alternativamente, el bolo y la combinación pueden estar presentes en distintas partes de la forma de dosificación, como en forma de sólidos, polvos o líquidos distintos.

[0018] La forma de dosificación es útil para la administración de una variedad de fármacos hidrófilos, incluidos los medicamentos que normalmente están poco biodisponibles cuando se administran por vía oral. Los ejemplos de tales fármacos incluyen péptidos de insulina (p. ej., insulinas antoterapéuticas tales como péptidos de insulina humana aislados o sintetizados), hormonas de crecimiento, gentamicina, gemcitabina, penicilinas y vancomicina.

[0019] La forma de dosificación puede ser suministrada en forma de un kit que incluye la forma de dosificación y una cantidad del medio acuoso suficiente para disolver o suspender el bolo del antiácido y para emulsionar la combinación. Alternativamente, se puede suministrar en forma de un kit que incluye una primera forma de dosificación que incluye el bolo de antiácido y una segunda forma de dosificación que incluye la combinación sustancialmente homogénea del fármaco y el sistema tensioactivo.

[0020] La descripción se refiere además a un método de administración oral de un fármaco hidrófilo a la corriente sanguínea de un mamífero. El método se realiza combinando una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco y el sistema tensioactivo descrito aquí, mezclando la combinación, el medio acuoso y un bolo de un antiácido suficiente para elevar el pH gástrico del mamífero a al menos aproximadamente 3 para producir una mezcla emulsionada; y luego administrar oralmente la mezcla emulsionada al mamífero.

[0021] En un método alternativo, el fármaco y el sistema tensioactivo se combinan para producir una combinación, el bolo de antiácido se administra por vía oral al mamífero, y la combinación se administra oralmente al mamífero suficientemente cerca en el tiempo de la administración del bolo que el pH gástrico del mamífero permanece al menos aproximadamente 3 mientras se administra la combinación.

BREVE RESUMEN DE LAS DIVERSAS VISTAS DE LOS DIBUJOS

[0022]

La Figura 1 es un gráfico de los niveles de glucosa en sangre a lo largo del tiempo, calculado como un porcentaje de los valores iniciales de glucosa en sangre, para ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina (STZ) a los que se les administró oralmente 200 IU/kg de insulina en una solución acuosa de bicarbonato de sodio (NaHCO3) al 3,78% (p/v) (círculos rellenos), en solución salina tamponada con fosfato (PBS) (círculos abiertos) o en la Formulación 1 suspendida en una solución de NaHCO3 (concentración final 3,78%; triángulos). Los datos que se muestran son promedios y desviaciones estándar para grupos de 8 ratones cada uno.

La Figura 2 es un gráfico de los niveles de glucosa en sangre a lo largo del tiempo, calculado como un porcentaje de los valores iniciales de glucosa en sangre, para ratones diabéticos inducidos por STZ a los que se les administraron 200 IU/kg de insulina por vía oral en la Formulación 1 suspendida en soluciones de NaHCO3 de concentración final variable. Las concentraciones finales de NaHCO3 fueron: 0,90% (círculos rellenos), 1,80% (círculos abiertos), 2,70% (triángulos rellenos) y 3,78% (triángulos abiertos). Los datos que se muestran son promedios y desviaciones estándar para grupos de 8 ratones cada uno.

La Figura 3 es un gráfico de los niveles de glucosa en sangre a lo largo del tiempo, calculado como un porcentaje de los valores iniciales de glucosa en sangre, para perros a los que se les administraron 150 IU/kg de insulina por vía oral en la Formulación 1 suspendida en una solución de NaHCO3 (concentración final 3,78%; círculos abiertos) o para perros de control no tratados (círculos rellenos). Los datos mostrados son promedios y desviaciones estándar para grupos de dos perros beagle cada uno.

La Figura 4 es un gráfico de los niveles de glucosa en sangre a lo largo del tiempo, calculado como un porcentaje de los valores iniciales de glucosa en sangre, para ratones diabéticos inducidos por STZ a los que se les administraron 200 IU/kg de insulina por vía oral en la Formulación 2 suspendida en una solución de NaHCO3 (concentración final 3,78%). Los datos que se muestran son promedios y desviaciones estándar para grupos de 8 ratones cada uno.

La Figura 5 es un gráfico de los niveles de glucosa en sangre a lo largo del tiempo, calculado como un porcentaje de los valores iniciales de glucosa en sangre, para ratones diabéticos inducidos por STZ a los que se les administraron 200 IU/kg de insulina por vía oral en la Formulación 3 suspendida en una solución de NaHCO3 (concentración final 3,78%). Los datos que se muestran son promedios y desviaciones estándar para grupos de 8 ratones cada uno.

La Figura 6, que consta de las Figuras 6A y 6B, es un par de gráficos de los niveles de glucosa en sangre a lo largo del tiempo, calculados como un porcentaje de los valores iniciales de glucosa en sangre (Fig. 6A) y la concentración de insulina en plasma a lo largo del tiempo (Fig. 6B) para valores normales. Las ratas Wistar a las que se les administraron 200 IU/kg de insulina por vía oral en la Formulación 4 se suspendieron en NaHCO3 al 3,00%. Los datos mostrados son promedios y desviaciones estándar para grupos de 3 ratas cada uno. También se muestran datos de comparación para ratas a las que se administró insulina libre suspendida en una solución de NaHCO3 al 3 %.

Las Figuras 7 y 8 son gráficos de los niveles de glucosa en sangre a lo largo del tiempo, calculados como un porcentaje de los valores iniciales de glucosa en sangre, para ratones diabéticos inducidos por STZ a los que se les administraron 50 IU/kg de insulina por vía oral en la Formulación 5, que incluía NaHCO3 al 8% (Fig. 7) o 50 IU/kg de insulina en la Formulación 6, que incluía 2,1% de NaHCO3 y 0,9% de MgOH2 (Fig. 8).

La Figura 9, que consta de las Figuras 9A y 9B, es un par de gráficos de los niveles de glucosa en sangre a lo largo del tiempo, calculados como un porcentaje de los valores iniciales de glucosa en sangre (Fig. 9A) y la concentración de insulina en plasma a lo largo del tiempo (Fig. 9B) para ratas Wistar STZ diabéticas inducidas a las que se les administraron 200 IU/kg de insulina por vía oral en la formulación 4. Los datos mostrados son promedios y desviaciones estándar para grupos de 3 ratas cada uno.

La Figura 10 es un gráfico de los niveles de glucosa en sangre a lo largo del tiempo, calculado como un porcentaje de los valores iniciales de glucosa en sangre, para ratas Wistar diabéticas inducidas por STZ a las que se les administraron 200 IU/kg de insulina en suspensión por vía oral después de la dispersión de la Formulación 7 en agua.

La Figura 11 es un gráfico de los niveles de glucosa en sangre a lo largo del tiempo, calculado como un porcentaje de los valores iniciales de glucosa en sangre, para ratones diabéticos inducidos por STZ a los que se les administraron 200 IU/kg de insulina en suspensión por vía oral después de la dispersión de la Formulación 8 en agua.

La Figura 12 es un gráfico de la concentración de insulina en plasma a lo largo del tiempo para ratas Wistar diabéticas inducidas por STZ a las que se les administraron 116 IU/kg de insulina por vía oral en la Formulación 9. Los datos mostrados son promedios y desviaciones estándar para grupos de 5 ratas cada uno.

La Figura 13 es un gráfico de los niveles de glucosa en sangre a lo largo del tiempo, calculado como un porcentaje de los valores iniciales de glucosa en sangre, para ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina (STZ) a los que se les administraron 200 IU/kg de insulina por vía oral en un 3,78% (p/v) de solución acuosa de bicarbonato de sodio (NaHCO3) que se preparó recientemente (cuadrados rellenos) o que se almacenó a 5 grados centígrados durante tres meses antes de la administración (círculos rellenos). La Figura 14 es un gráfico de los niveles de glucosa en sangre a lo largo del tiempo, calculado como un porcentaje de los valores iniciales de glucosa en sangre, para ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina (STZ) a los que se les administró por vía oral 200 IU/kg de una solución de insulina libre (cuadrados llenos) o insulina de formulación oral de acción rápida descrita en un ejemplo en este documento (círculos rellenos).

La Figura 15 es un gráfico de la concentración de insulina en plasma a lo largo del tiempo para perros Beagle a algunos de los cuales se les administró 25 IU/kg de insulina por vía oral en la Formulación 8, y a otros de los cuales se les administró una inyección subcutánea (SC) de 0,5 IU/kg de insulina libre. Los datos que se muestran son promedios y desviaciones estándar para grupos de tres perros beagle cada uno.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0023] Esta descripción se refiere a formulaciones orales y formas de dosificación de los medicamentos (especialmente fármacos hidrófilos) que son inestables en soluciones ácidas, que son susceptibles a la digestión por pepsina u otra proteasa/peptidasa gástrica, que exhiben baja permeabilidad gastrointestinal, que exhiben inicio de acción retrasada indeseablemente cuando se administra por vía oral, que exhibe una duración de acción indeseablemente larga cuando se administra por vía oral, o cualquier combinación de estos (colectivamente, "fármacos impracticables gastrónicamente"). Las formulaciones orales incluyen tanto i) un sistema de administración de fármaco auto-(micro)emulsionante (SMEDDS) que incluye el fármaco como ii) un bolo de un antiácido que es suficiente para elevar el pH gástrico a al menos aproximadamente 3, y preferiblemente a 3,4 o mayor, tras la administración oral de la formulación a un sujeto, tal como un ser humano u otro mamífero.

[0024] La tecnología SMEDDS es conocida y entendida (véase, p. ej., Khan et al. 2012, J. Pharmacy Alt. Med. 1:13-19; Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2003/0022944; Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2010/0273730). Las SMEDDS son mezclas isotrópicas de uno o más disolventes relativamente hidrófobos, uno o más tensioactivos y fármacos que exhiben la capacidad de formar microemulsiones finas (p. ej., micelas o liposomas) tras una agitación suave después de la dilución en (p. ej., contacto con) una fase acuosa. Otros han descrito mejorar la biodisponibilidad de fármacos hidrófobos e hidrófilos mediante la incorporación de dichos fármacos en formulaciones SMEDDS. Sin embargo, la mera incorporación a un SMEDDS de un fármaco que exhibe biodisponibilidad o farmacocinética no deseadas cuando se administra por vía oral a menudo no crea biodisponibilidad o farmacocinética adecuada para fines farmacéuticos. Esto es particularmente cierto para medicamentos que son sensibles (es decir, degradados, escindidos o inactivados por) a las condiciones ácidas en el estómago o a la acción de una o más proteasas o peptidasas (p. ej., pepsina) que normalmente ocurren en el estómago.

[0025] En el presente documento se describe una formulación que incluye tanto una composición de SMEDDS que contiene un fármaco como un bolo de un antiácido. Estos dos componentes pueden administrarse conjuntamente por vía oral a un sujeto mamífero (o administrarse por vía oral al sujeto lo suficientemente cerca en el tiempo como para que el efecto antiácido del bolo se superponga al período en que la composición de SMEDDS que contiene el fármaco reside en el estómago) para que ambos entreguen efectivamente la droga a través de la barrera gastrointestinal y reduce o elimina la degradación de la droga por el ácido gástrico y/o enzimas.

[0026] La materia dada a conocer en el presente documento incluye formas de dosificación para la administración oral a un mamífero (p. ej., un humano) de un medicamento (preferiblemente un fármaco hidrófilo) que es mal gastrodisponible cuando el fármaco se administra por vía oral al mamífero de una forma sencilla de liberación inmediata (p. ej., una tableta, cápsula, colección de gránulos o solución). La forma de dosificación incluye un bolo de un antiácido suficiente para elevar el pH gástrico del animal a al menos aproximadamente 3 tras la ingestión de la forma de dosificación. La forma de dosificación también incluye (ya sea como parte adicional de una forma de dosificación unitaria o como parte complementaria de una forma de dosificación de varias piezas) una combinación (preferiblemente una combinación sustancialmente homogénea) de i) una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco, ii) opcionalmente, un disolvente de poliol, y iii) un sistema tensioactivo que incluye un tensioactivo no iónico. Una composición es "sustancialmente homogénea" cuando está bien mezclada o combinada, de modo que a un farmacéutico común le parece tener una composición visualmente uniforme (es decir, incluso si la composición incluye componentes distinguibles visualmente, esos componentes parecen estar distribuidos uniformemente a lo largo de la composición). Las identidades y cantidades del fármaco, cualquier disolvente de poliol y el sistema tensioactivo se seleccionan de modo que cuando la combinación se pone en contacto con una fase acuosa en condiciones de agitación mecánica suave, la combinación se emulsiona espontáneamente. Así, p. ej., cuando la combinación se remueve en una taza con agua (u otro líquido acuoso, como una bebida) antes de la administración oral, o cuando la combinación entra en contacto con el contenido acuoso del estómago, la combinación se emulsiona, produciendo un fármaco. que contiene emulsión en el tracto gastrointestinal del mamífero. Debido a que el bolo de antiácido reduce la acidez en el estómago y, en consecuencia, reduce la actividad de las enzimas proteolíticas gástricas, la estabilidad del fármaco en la emulsión aumenta y la absorción del fármaco por parte del mamífero (es decir, en el torrente sanguíneo del mamífero) también aumenta.

[0027] Las formulaciones descritas en la presente memoria pueden evitar la degradación del fármaco en presencia de ácido y enzimas digestivas fuertes normalmente encontradas en el entorno gástrico de los mamíferos. Las formulaciones también pueden mejorar la absorción de drogas en el tracto gastrointestinal. Estas formulaciones pueden mejorar la tasa de absorción del fármaco y pueden, opcionalmente, limitar la duración de la acción del fármaco (p. ej., al incluir una cantidad limitada de antiácido). En el contexto de algunos medicamentos, como la insulina, un inicio de acción rápido (p. ej., dentro de los 15-30 minutos posteriores a la administración de insulina) y una duración de acción relativamente corta (que cae a menos del 25% de la actividad máxima menos de 5 horas, y preferiblemente menos de aproximadamente 4 horas, después de la administración de insulina, por ejemplo) son deseables. Por lo tanto, las formulaciones que contienen insulina administradas por vía oral descritas en el presente documento pueden imitar la inmediatez relativa y las características de acción de corta duración de la insulina inyectada por vía subcutánea, por ejemplo. En otras realizaciones, el fármaco se puede incluir en una composición a partir de la cual se liberará el fármaco durante un período de tiempo prolongado (p. ej., de 0 a 24 horas, tal como seleccionando componentes de formulación a partir de los cuales el fármaco se transfiere a fluidos gastrointestinales acuosos solo despacio).

[0028] Los componentes de las composiciones y métodos descritos en este documento se describen a continuación con mayor detalle.

[0029] Las composiciones descritas en el presente documento para la administración oral de fármacos que son ordinariamente pobremente absorbidos desde el tracto GI tienen dos componentes principales, que se pueden combinar en una forma de dosificación unitaria, empaquetada como un kit que incluye dos o más componentes, o proporcionado por separado a un médico o paciente para uso combinado. Los dos componentes principales de las composiciones son una "composición de SMEDDS" (es decir, una combinación de un concentrado de microemulsión y un fármaco que, opcionalmente, puede ser homogéneo) y un bolo de antiácido. El bolo de antiácido se administra a un paciente mamífero, como un humano, para aumentar el pH del estómago (y, opcionalmente, otras partes del tracto gastrointestinal). La composición de SMEDDS incluye el fármaco y se emulsiona espontáneamente al entrar en contacto con un medio acuoso para producir gotas (p. ej., micelas) que incluyen o contienen el fármaco y que facilitan el suministro del fármaco a través de las capas celulares (p. ej., epitelios gástricos o del intestino delgado) a lo largo del tracto gastrointestinal. El fármaco administrado a través de estas capas celulares puede ingresar a la circulación sanguínea sistémica y administrarse a todo el cuerpo.

[0030] La composición de SMEDDS y los componentes de bolo antiácidos se pueden administrar a un sujeto en una forma de dosificación en que se combinan los dos componentes. A modo de ejemplo, se pueden administrar en una forma de dosificación que incluye un líquido en donde ambos componentes están suspendidos o disueltos, uno que incluye formas en polvo por separado de los dos componentes que se mezclan, o uno que incluye un adsorbente (p. ej., un polvo mineral insoluble (como partículas de sílice) en donde uno o ambos componentes se adsorben. Alternativamente, los dos componentes pueden administrarse en una forma de dosificación en la que los dos componentes se producen en ubicaciones separadas (p. ej., una tableta de dos capas o una cápsula multicompartimental en la que los dos componentes se producen en compartimentos separados). Como otra alternativa, los dos componentes pueden administrarse en formas de dosificación separadas, siempre que la composición de SMEDDS se administre durante el período de tiempo en donde el bolo antiácido hace que el pH gástrico sea superior a aproximadamente 3. Composiciones en forma de líquidos preparadas antes de la administración oral o en forma de polvos se pueden administrar ventajosamente a pacientes que tienen dificultad para tragar tabletas o cápsulas.

La composición de SMEDDS

[0031] Una parte importante de las composiciones y métodos descritos en el presente documento se refiere a una composición que contiene fármaco que emulsiona espontáneamente en contacto con agua o un medio de solución acuosa para formar gotas que incluyen el medicamento. Debido a que esta descripción está dirigida principalmente a mejorar la administración de fármacos poco prácticos desde el punto de vista gastrónomo (p. ej., fármacos relativamente hidrofílicos) tales como polipéptidos (p. ej., insulinas antirroterapéuticas), las gotas que se forman son preferiblemente micelas que incluyen el fármaco o una fracción del fármaco. Estas micelas se suspenden en un medio acuoso y la suspensión se administra al sujeto. Alternativamente, las micelas se pueden formar en el tracto GI administrando la composición de SMEDDS, opcionalmente (es decir, en caso de que el estómago contenga relativamente poco líquido) junto con suficiente líquido acuoso (p. ej., el bolo antiácido disuelto en agua) para facilitar la emulsión en el estómago. En el tracto GI del sujeto, las micelas facilitan el tránsito del fármaco a través de las capas de células GI, preferiblemente hacia el torrente sanguíneo del sujeto, desde donde pueden transportarse al sitio de acción deseado (p. ej., dentro de la sangre o de allí a una ubicación corporal distante del tracto gastrointestinal).

[0032] La composición de SMEDDS es una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco a administrar y un sistema tensioactivo. El fármaco se puede disolver o suspender en una solución acuosa, un solvente de poliol o ambos antes de combinarlo con el sistema tensioactivo. El fármaco también puede, p. ej., combinarse con el sistema tensioactivo en forma de polvo (p. ej., polvo anhidro o hidratado). El sistema tensioactivo incluye un tensioactivo no iónico. La identidad y la cantidad del sistema tensioactivo se seleccionan de manera que la combinación SMEDDS se emulsione espontáneamente al ponerse en contacto con un medio acuoso en condiciones de agitación mecánica suave, tal como la composición de SMEDDS se agita suavemente en un recipiente (p. ej., un vaso de bebida o una taza de dosificación unitaria) siguiendo su combinación con el medio. En una realización, la composición de SMEDDS se mantiene discreta (p. ej., en forma de una composición en polvo o granulada contenida dentro de una cápsula que se traga entera y que luego se disuelve dentro del tracto GI) hasta justo antes o después de que un sujeto la trague, y la composición de SMEDDS se emulsiona dentro del tracto gastrointestinal (GI) del sujeto cuando entra en contacto con el fluido acuoso (p. ej., en forma de una composición en polvo o granulada contenida dentro de una cápsula que se traga entera y que posteriormente se disuelve dentro del estómago o intestino delgado). El momento de combinar el fármaco y el sistema tensioactivo no es crítico. Cuando las preocupaciones de estabilidad lo permitan, el fármaco se puede mezclar (p. ej., de manera homogénea) con el sistema tensioactivo; alternativamente, el fármaco y el sistema tensioactivo pueden combinarse (p. ej., mezclando un fármaco en polvo con un sistema tensioactivo líquido) inmediatamente antes o simultáneamente combinando los dos con el bolo antiácido.

[0033] La composición de SMEDDS también puede incluir un disolvente de poliol, tal como glicerol, propilenglicol, o un polietilenglicol (u otro compuesto de poliéter) que es líquido en su estado puro a 20 grados Celsius y la presión atmosférica. El disolvente de poliol puede funcionar para ayudar a la combinación del fármaco con el sistema tensioactivo, el recubrimiento del sistema combinado fármaco/poliol/tensioactivo sobre un adsorbente, o la disolución del fármaco en el medio acuoso, por ejemplo. La cantidad de poliol que se incluye dentro de la composición de SMEDDS no es crítica y un artesano puede determinarla empíricamente fácilmente en este campo, dependiendo de los propósitos previstos del poliol. A modo de ejemplo, la composición de SMEDDS puede incluir de aproximadamente 0 a 80% en peso de poliol antes de la combinación con el medio acuoso. En formulaciones que incluyen insulina humana como fármaco, son deseables las composiciones SMEDDS que incluyen al menos aproximadamente 40% en peso de poliol.

[0034] Una característica importante de la composición de SMEDDS es que al menos algunas gotas formadas al contacto entre ella y un medio acuoso tienen un tamaño que es apropiado para el tránsito a través de o a través de capas de células del tracto GI. Las gotas deberían tener un tamaño (es decir, diámetro) no mayor de aproximadamente 500 nanómetros, preferiblemente no mayor de aproximadamente 300 nanómetros, y preferiblemente tener un tamaño de al menos aproximadamente 10 nanómetros. El tamaño de las gotas que se forman está determinado por la composición de la composición de SMEDDS, principalmente por el sistema tensioactivo. La formulación de composiciones autoemulsionantes se conoce en la técnica (véase, p. ej., Khan et al. 2012, J. Pharmacy Alt. Med. 1:13-19; Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2003/0022944; Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2010/0273730; y otros). Inherentes a la formulación de composiciones autoemulsionantes que tienen distribuciones de tamaño de gota seleccionadas son ensayos de rutina de múltiples combinaciones y proporciones de ingredientes, tales como las identidades y concentraciones de tensioactivos utilizados. Algún grado de pruebas empíricas se realiza rutinariamente al seleccionar las identidades y concentraciones de los componentes utilizados.

[0036] La composición de SMEDDS puede prepararse, envasarse y/o administrarse a un sujeto como una composición sustancialmente homogénea, siendo ya sea un líquido monofásico sustancialmente homogéneo, un polvo sustancialmente uniforme o granulación (p. ej., suelto, compactado en un comprimido, o contenido dentro de una cápsula), o una emulsión sustancialmente homogénea (p. ej., emulsión aw/o, o emulsión aw/o/w). Cuando está en forma de una emulsión, la composición de SMEDDS contiene preferiblemente el fármaco en la fase acuosa dispersa de la emulsión (es decir, dentro de la fase acuosa de la emulsión w/o). En una realización, la composición de SMEDDS se prepara, envasa y/o administra en forma de una mezcla en polvo o granulada (que incluye opcionalmente el bolo antiácido) que se pretende mezclar con agua u otro fluido acuoso (para facilitar la emulsificación de la composición de SMEDDS) poco (dentro de las 24 horas, preferiblemente dentro de las 2 horas) o inmediatamente antes de la administración oral.

[0037] La composición de SMEDDS es útil para mejorar la administración de fármacos a través de membranas gástricas e intestinales, tal como a través de las uniones estrechas que se sabe que existen entre las células epiteliales intestinales. Las composiciones pueden usarse para mejorar la administración de fármacos de sustancialmente cualquier hidrofilia/hidrofobicidad, pero esta descripción se centra particularmente en fármacos relativamente hidrofílicos, que normalmente se someten a ácidos y enzimas que están contenidos en el medio acuoso de fluidos gástricos de mamíferos. Los ejemplos de tales fármacos incluyen péptidos de insulina, hormonas de crecimiento, eritropoyetina, anticuerpos (p. ej., anticuerpos monoclonales) y fragmentos de anticuerpos, gentamicina, gemcitabina, penicilinas y vancomicina.

[0038] Los péptidos de insulina representan una clase particularmente importante de fármacos que se sabe que son susceptibles a la degradación y/o inactivación en los fluidos gástricos. Se sabe que la familia de las proteasas gástricas referidas a la pepsina genérica escinde los péptidos de insulina en sitios definidos en condiciones ácidas (pH <3,4) que ocurren normalmente en los estómagos de mamíferos. La pepsina tiene una actividad máxima a aproximadamente pH 2,0 y es sustancialmente inactiva a pH 6,5 o superior. Por lo tanto, el bolo antiácido puede seleccionarse para producir un pH gástrico mayor que aproximadamente 3, preferiblemente mayor que 3,4, y más preferiblemente incluso mayor (puede haber un beneficio adicional insignificante en la inducción de pH gástrico> 6,5). También se sabe que los péptidos de insulina están sujetos a desamidación en condiciones ácidas. Los péptidos de insulina escindidos y/o desamidados exhiben menos de la actividad farmacéutica beneficiosa de la insulina intacta, lo que probablemente explica la ineficacia de la insulina para el tratamiento de los trastornos sensibles a la insulina (p. ej., diabetes) cuando la insulina se administra por vía oral. Las composiciones descritas en el presente documento protegen la insulina (y otras drogas) de los efectos inactivadores del ácido del estómago y las proteasas y también facilitan el tránsito de insulina a través de las membranas gastrointestinales. Por lo tanto, las composiciones y métodos descritos en el presente documento tienen una utilidad particular para mejorar la biodisponibilidad de los péptidos de insulina cuando se administran por vía oral.

[0039] Se conocen numerosos péptidos de insulina, y este término se usa aquí para referirse tanto a las formas de origen natural de la insulina (p. ej., normal, no modificado de insulina humana) como insulinas sintéticas y similares a péptidos de insulina (p. ej., los generados por modificación de la insulina natural o mediante rutas sintéticas no bióticas). La identidad precisa del péptido de insulina no es crítica. Preferiblemente, el péptido de insulina es una insulina antoterapéutica, ya que induce uno o más efectos fisiológicos en un humano al que se administra que son similares o idénticos a los inducidos por inyección (p. ej., intravenosa, intramuscular o subcutánea) de insulina humana de origen natural.

[0040] Las cantidades de la droga y cualquier poliol o disolventes acuosos que se incorporan en la composición de SMEDDS no son críticos, siempre que la composición de SMEDDS conserve su capacidad de emulsionarse espontáneamente al entrar en contacto con un exceso de fluido acuoso. La composición de SMEDDS debe incluir al menos suficiente del fármaco para tener un efecto farmacéutico deseado en un sujeto cuando se administra una dosis unitaria de la composición de SMEDDS al sujeto. La solución acuosa debe seleccionarse para que sea compatible (es decir, que no cause una degradación o inactivación significativa) con el fármaco durante el período y en las condiciones de almacenamiento anticipado entre la fabricación y la administración de la composición de SMEDDS. Las cantidades apropiadas de la solución acuosa pueden mejorar la procesabilidad de la composición de SMEDDS durante su fabricación y, por lo general, no excederá aproximadamente el 30% (p/p) de la composición de SMEDDS, y es preferible que constituyan el 20%, 10% o menos de la composición de SMEDDS. La composición de SMEDDS puede prepararse a granel y dispensarse en alícuotas en formas de dosificación unitarias apropiadas para la administración a sujetos individuales; en tales casos, la composición de SMEDDS a granel incluirá múltiplos de una dosis efectiva del medicamento, mientras que cada dosis unitaria incluirá una dosis efectiva única. A modo de ejemplo, se puede preparar una composición de SMEDDS a granel y empaquetar en un compartimento de numerosas formas de dosificación individuales de doble compartimento (p. ej., cápsulas).

[0041] La composición de SMEDDS puede incluir un disolvente de poliol, tal como uno o más de glicerol, propilenglicol, y polietilenglicoles (PEG). También se pueden usar otros compuestos similares (p. ej., otros poliéteres). Los disolventes de poliol pueden facilitar la disolución o suspensión de fármacos (p. ej., insulina) en los otros componentes de la composición de SMEDDS, mejorando así el efecto inductor de absorción de fármacos de la composición de SMEDDS. Cuando se incluye un disolvente de poliol, la composición de SMEDDS incluye preferiblemente al menos aproximadamente 5% (p/p) del (de los) disolvente(s) de poliol, y preferiblemente no más de aproximadamente 50% (p/p). En algunas composiciones SMEDDS, el contenido apropiado de poliol de la composición está en el intervalo de aproximadamente 20-30% (p/p) de la composición.

[0042] La composición de SMEDDS incluye un sistema tensioactivo que, en combinación con el fármaco y cualquier disolvente acuoso o poliol incluido, emite la composición de SMEDDS espontáneamente emulsionante al entrar en contacto con un medio de solución acuosa. No se requiere un grado o velocidad precisos de emulsión, pero es preferible que sustancialmente toda la composición de SMEDDS se emulsione dentro de una hora cuando se combina con un exceso de nueve veces de agua destilada a 20 grados Celsius con agitación suave (es decir, nueve partes agua y una parte de composición de SMEDDS agitada en un vaso de precipitados a temperatura controlada con una barra agitadora que gira a 10 rotaciones por minuto). El sistema tensioactivo incluye al menos un tensioactivo no iónico, y preferiblemente incluye al menos un tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en glicéridos poliglicolizados que tienen al menos un resto acilo y ésteres de propilenglicol de ácidos grasos. Un glicérido poliglicolizado como se usa en el presente documento se refiere a una mezcla de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos con ésteres de ácidos mono-grasos y/o ésteres de ácidos di-grasos de polietilenglicol (PEG), que tienen valores de equilibrio hidrofílico lipofílico (HLB) entre 4 e inclusive 19 (preferiblemente de 6 a 14). El (los) grupo(s) de acilo es un alcano o alqueno de cadena lineal o ramificada (preferiblemente que no tiene más de dos enlaces alquenilo) que incluye de 8 a 18 átomos de carbono. Los restos de acilo preferidos incluyen -CO-(CH2)7CH3, -CO-(CH2)gCH3, -CO-(CH2)1-iCH3, -CO-(CH2)13CH3, -CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7CH3, y -CO-(CH2)7-CH=CHCH2-CH=CH-(CH2)4CH3. Ejemplos de glicéridos poliglicolizados incluyen polioxilglicéridos oleoílo (oleoílo polioxilo-6 glicéridos tales como Labrafil® M-1944CS), linoleoílo polioxilglicéridos (linoleoílo polioxilo-6 glicéridos tales como Labrafil® M-2125CS), caprilocaproilo polioxilglicéridos (PEG-6 glicéridos caprílicos/cápricos como SOFTIGEN® 767), caprilocaproilo polioxilo-8 glicéridos (p. ej., Labrasol®), lauroilo polioxilglicéridos (Gelucire® 44/14) y combinaciones de estos.

[0043] Ésteres de propilenglicol de ácidos grasos, tal como se usa en el presente documento, se refieren a una mezcla de mono- y diésteres de propilenglicol de ácidos grasos saturados e insaturados, preferentemente derivados de aceites y grasas comestibles, que pueden ser producidos ya sea por esterificación directa de propilenglicol con ácidos grasos o por transesterificación de propilenglicol con aceites o grasas. Cuando se prepara por transesterificación, el producto puede contener mono y diglicéridos residuales y glicerol, proceso que puede ser seguido por destilación molecular para separar los monoésteres. Los ejemplos de ésteres de propilenglicol de ácidos grasos incluyen monocaprilato de propilenglicol, dilaurato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, dicaprilocaprato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, capilato de propilenglicol.

[0044] El sistema tensioactivo puede incluir además un tensioactivo adicional (o más de uno), tal como uno seleccionado de entre el grupo que consiste en polisorbato, poloxámeros, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, éteres de polioxietilenalquilo, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, triglicéridos de cadena media, oleato de poliglicerilo, polioxilglicérido de lauroilo, polioxilglicéridos de estearoil y combinaciones de estos.

[0045] La formulación de composiciones autoemulsionantes es conocida en la técnica, que incluye la selección de la identidad y la concentración de tensioactivo(s) incluido(s) en tales composiciones. La identidad y concentración de los tensioactivos incluidos en el sistema tensioactivo no son críticos, aparte de que se seleccionan de manera que confieren a la composición de SMEDDS la capacidad de emulsionarse espontáneamente al entrar en contacto con un medio acuoso (opcionalmente, con agitación suave). Preferiblemente, el sistema tensioactivo constituye aproximadamente 5-90% (p/p) de la composición de SMEDDS, más preferiblemente, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 60% (p. ej., 20-70%, 40-70% o 50-70% p/p). Como se sabe en la técnica, las combinaciones de tensioactivos son adecuadas para conferir capacidad de emulsión espontánea a formulaciones que contienen fármacos, y tales combinaciones son apropiadas para el sistema tensioactivo descrito en este documento. Se pueden seleccionar combinaciones de tensioactivos, p. ej., con referencia a su valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) (véanse, p. ej., las publicaciones de solicitud de patente de EE.UU. Nos 2003/0022944 y 2010/0273730). Cuando se usan valores de HLB para seleccionar un sistema tensioactivo, los valores de HLB en el intervalo de aproximadamente 8 a 19 se consideran apropiados para las composiciones descritas en el presente documento.

[0046] La composición de SMEDDS se puede hacer mediante la combinación de sus componentes en cualquier orden que es eficaz para producir una composición que emulsiona espontáneamente al contacto con un medio acuoso. En un método apropiado, el fármaco se disuelve o suspende en una solución acuosa, y esta solución/suspensión se combina a continuación con uno o varios solventes de poliol para formar una mezcla unifásica sustancialmente homogénea. Los tensioactivos del sistema tensioactivo se agregan (individualmente o después de una combinación previa de tensioactivos) a esta mezcla. Dependiendo del sistema tensioactivo seleccionado, la agitación suave, la agitación u otra agitación pueden producir una segunda mezcla unifásica sustancialmente homogénea (p. ej., si se incluyen poco o ningún esmalte(s) acuoso(s) o poliol) o una mezcla multifásica, como emulsión w/o o emulsión w/o/w (especialmente si se incluyen cantidades relativamente grandes de disolvente(s) acuoso(s)).

[0047] La composición de SMEDDS puede estar asociada con un adsorbente. Los adsorbentes son composiciones sólidas, empleadas con mayor frecuencia en forma de polvos finos que actúan principalmente como excipientes para facilitar el manejo de las composiciones de las composiciones farmacológicas descritas en este documento. Debido a que los adsorbentes tienden a ser polvos que fluyen libremente u otras sustancias de fácil manejo, la unión, adsorción, secado o adherencia de un componente a, sobre o dentro de un adsorbente facilita el manejo de ese componente. El uso de adsorbentes es bien conocido en las técnicas farmacéuticas. Los ejemplos de adsorbentes adecuados incluyen sílice (p. ej., polvos de sílice tales como sílice pirógena) y otros polvos minerales que son sustancialmente insolubles en agua, celulosas (p. ej., polvos de microcristalina celulosa) y almidones.

[0048] A modo de ejemplo, la composición de SMEDDS (incluyendo el fármaco) puede ser solidificada en gránulos de celulosa microcristalina (p. ej., poniendo en contacto los gránulos con una composición de SMEDDS incluyendo un disolvente volátil y después evaporando parte o la totalidad del disolvente), y los gránulos recubiertos con la composición de SMEDDS se pueden combinar con un antiácido en polvo para producir la forma de dosificación. Alternativamente, el antiácido también puede solidificarse sobre los gránulos (p. ej., como una capa externa). Como otra alternativa más, la composición de SMEDDS (que aún no incluye el fármaco) se puede recubrir sobre los gránulos, y el fármaco en polvo y el antiácido en polvo se pueden mezclar con los gránulos. Un experto en la materia en este campo aprecia que muchas conformaciones conocidas de adsorbentes y los otros componentes de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden emplearse sin apartarse del tema descrito en el presente documento.

[0049] La composición de SMEDDS puede ser almacenada (preferiblemente a una temperatura controlada, tal como menos de 20 grados Celsius y preferiblemente por encima del punto de congelación de cualquier fase acuosa presente en el mismo, tal como a los 4-5 grados Celsius) como una mezcla sustancialmente homogénea (ya sea emulsionada o no) o se puede combinar con un medio acuoso (p. ej., agua o una solución/suspensión acuosa de un antiácido) para formar una emulsión antes del almacenamiento. Se sabe que las composiciones secas o de baja humedad exhiben propiedades de almacenamiento superiores en una amplia gama de condiciones. Las formas de dosificación descritas en el presente documento en las que uno o más componentes están presentes en forma de polvo seco (p. ej., recubrimiento o adherido a un adsorbente) pueden soportar condiciones de almacenamiento más estrictas, como el almacenamiento a una temperatura controlada (p. ej., menos de 30 grados Celsius y superiores a 0 grados Celsius) durante períodos prolongados.

[0050] La composición de SMEDDS puede administrarse directamente a un sujeto (es decir, para que se emulsione espontáneamente con el contacto con el fluido acuoso del estómago del sujeto) o puede ponerse en contacto con un medio acuoso (p. ej., un vaso de agua, un vaso de agua en donde se ha disuelto el bolo antiácido descrito en este documento, o una bebida con sabor) antes de la administración del medio al sujeto (es decir, que la composición de SMEDDS emulsionará total o parcialmente en el medio antes de su administración al sujeto).

El bolo antiácido

[0051] Las composiciones y métodos descritos aquí implican un bolo de uno o más antiácidos que es suficiente para elevar el pH gástrico del animal al que se administra el bolo a al menos aproximadamente 3 a (es decir, preferiblemente no más tarde de 3-5 minutos después) la administración oral del bolo. La identidad del antiácido no es crítica, y ejemplos adecuados incluyen bicarbonato de sodio, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio e hidróxido de aluminio. Otros antiácidos adecuados se describen en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N° 2014/0127296, por ejemplo. En una realización alternativa, el antiácido se suministra en una forma que no se libera como un bolo único tras la administración oral, sino que libera antiácido durante un período prolongado de tiempo (p. ej., 2-24 horas) después de la administración oral. Se conocen preparaciones antiácidas de liberación prolongada.

[0052] La selección de un antiácido apropiado (o combinación de antiácidos) y cantidades apropiadas del mismo para lograr un pH gástrico no inferior a aproximadamente 3 (preferiblemente no inferior a 3,4) está dentro del alcance de un artesano ordinario en este campo, y toma en cuenta la cantidad de ácido que se espera que esté presente en el estómago de un sujeto. A modo de ejemplo, normalmente se espera que un humano en ayunas normal tenga aproximadamente 1-7 miliequivalentes (mEq) de ácidos estomacales dentro de su estómago. Un artesano experto en este campo es capaz de calcular las cantidades de antiácidos necesarios para lograr un pH deseado en el estómago de un sujeto durante un período de tiempo deseado.

[0053] La forma en que se envasa el bolo antiácido y/o se administra a un sujeto no es crítica. Los líquidos son relativamente voluminosos y presentan dificultades para su envasado y almacenamiento, pero son relativamente fáciles de administrar. Los sólidos son más compactos y generalmente estables, pero requieren hidratación y disolución antes de la administración o dentro del paciente después de la administración.

[0054] La cantidad de antiácido en el bolo afectará a la duración para la que se eleva el pH gástrico por encima de 3. Generalmente hablando, una mayor cantidad de antiácido resultarán en una duración más larga, por lo menos a un punto. Cuando se desea una acción relativamente corta para el medicamento, incluso en la forma de dosificación, solo suficiente antiácido para elevar el pH gástrico durante el período de tiempo deseado puede servir para limitar la duración de la acción del medicamento al permitir secreciones gástricas que abruman el efecto de aumento del pH antiácido para degradar o inactivar el medicamento.

[0055] Un agente farmacéutico eficaz para reducir la secreción de ácido gástrico puede administrarse con (o se solapan en el tiempo con) las composiciones descritas en el presente documento si se desea protección prolongada del fármaco a partir de los efectos de ácido del estómago.

La forma de dosificación

[0056] La forma precisa o la naturaleza de la forma de dosificación en donde las composiciones descritas en el presente documento se administran a un sujetono son críticas. Se puede usar cualquiera de una amplia variedad de formas de dosificación conocidas, incluidas tabletas, cápsulas, vehículos líquidos y formas de dosificación de múltiples capas o compartimentos. Otras formas de dosificación contempladas incluyen polvos, gránulos y copas de dosificación que tienen material sólido contenido o unido a los mismos, cada uno de los cuales se puede combinar con un fluido acuoso antes de la administración para emulsionar la composición de SMEDDS, suspender o disolver el antiácido, o ambos. Lo que es importante es que el fármaco se libera de la forma de dosificación que contiene la composición de SMEDDS durante un período de tiempo que se solapa con el periodo de tiempo durante el cual el bolo antiácido eleva el pH gástrico por encima de aproximadamente 3.

[0057] En una realización, las composiciones descritas en el presente documento se empaquetan como formas de dosificación unitarias en polvo en las que una dosis unitaria de composición de SMEDDS sólida (p. ej., composición de SMEDDS en polvo o un adsorbente que tiene las composiciones SMEDDS adsorbidas a la misma o secas sobre la misma) se combina con dosis unitarias del fármaco (en forma sólida) y el antiácido (también en forma sólida). Los componentes sólidos de la forma de dosificación se combinan con una parte alícuota de fluido acuoso (proporcionado por el sujeto o incluido por separado con la forma de dosificación sólida) para formar una dispersión, emulsión o (preferiblemente) nanoemulsión suspendida en el fluido acuoso antes para administrar la suspensión a un paciente.

[0058] En otra realización, las composiciones descritas en el presente documento se empaquetan como formas de dosis unitaria en la que una unidad de dosis de la composición de SMEDDS ha sido emulsionada poniéndose en contacto con un medio acuoso en donde una dosis unitaria se ha disuelto del bolo antiácido; la emulsión se administra por vía oral al sujeto (p. ej., vertiendo o exprimiendo el contenido de la forma de dosificación unitaria en la boca del sujeto o por el sujeto tragando la forma de dosificación completa, como en forma de una cápsula).

[0059] En otra realización, las composiciones se usan por los médicos y/o pacientes en forma de un kit que contiene la dosis unitaria del antiácido envasado por separado (p. ej., como un comprimido o líquido) de la dosis unitaria de la composición de SMEDDS (p. ej., proporcionada dentro de una cápsula); la forma de dosificación completa se administra al paciente administrando tanto la dosis unitaria del antiácido como la dosis unitaria de la composición de SMEDDS al paciente.

[0060] En aún otra realización, la dosis unitaria del antiácido y la dosis unitaria de la composición de SMEDDS están envasadas en compartimientos separados o capas de una sola forma de dosificación (p. ej., un contenedor de múltiples compartimientos, un revestido o tableta de dos capas, o una cápsula recubierta o multicompartimental), de modo que la ingestión de la forma de dosificación completa por un sujeto conduzca a la liberación del bolo antiácido de su compartimento (es decir, elevando así el pH gástrico a >3) y la liberación de la composición de SMEDDS desde su compartimento (lo que conduce a la liberación o formación de una emulsión que contiene fármaco en el tracto GI).

[0061] En otra realización más, el fármaco y el antiácido se combinan y se preparan en forma de un comprimido o polvo y proporcionan al paciente junto con una composición de SMEDDS que ya ha sido combinado con un fluido acuoso (es decir, de modo que es en forma de nano o microemulsión suspendida). En esta realización, la forma de dosificación se administra a un paciente combinando (o haciendo que el paciente combine) la tableta o el polvo con la emulsión suspendida (para disolver o suspender el fármaco y el antiácido que contiene) y administrando el líquido resultante al paciente.

[0062] En todavía otras configuraciones, la forma de dosificación puede ser una cápsula que contiene la composición de SMEDDS y que está recubierta con un bolo antiácido de disolución rápida. La forma de dosificación se puede colocar en un vaso de agua para formar una solución antiácida (con sabor opcional), y esta solución se puede usar como un medio para facilitar la ingestión de la cápsula por el sujeto o como un medio en donde la cápsula se disuelve (formando así una emulsión que contiene fármaco en el medio) y el sujeto consume posteriormente el medio.

[0063] Esta lista de ejemplos de realización no es limitativa. Sustancialmente se puede emplear cualquier forma de dosificación o método para administrar oralmente dos composiciones al mismo sujeto. Sin embargo, la administración de la composición de SMEDDS debe efectuarse durante un período en donde el contacto entre la composición de SMEDDS y los fluidos gástricos se produce mientras el pH gástrico se ha elevado por encima de aproximadamente 3 mediante la administración del bolo antiácido.

Uso de las composiciones

[0064] Las composiciones descritas en la presente memoria se pueden utilizar para administrar por vía oral un fármaco gástricamente poco práctico (es decir, un fármaco mal gastrodisponible tal como un fármaco hidrófilo) a la corriente sanguínea de un mamífero. Para lograr esto, una cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento se disuelve o suspende en agua o una solución acuosa. El fármaco disuelto o suspendido se combina con el sistema tensioactivo descrito en este documento y, opcionalmente, un disolvente de poliol. Estos componentes se mezclan suavemente para formar una composición de SMEDDS sustancialmente homogénea, que puede ser un líquido sustancialmente unifásico, una emulsión w/o (fármacos hidrofílicos que tienden a localizarse en la fase acuosa) o una emulsión w/o/w (fármacos hidrofílicos que tienden a localizarse a una o ambas fases del agua). En otra realización, el fármaco se combina con un sistema tensioactivo y un adsorbente para formar una mezcla en forma sólida (p. ej., un gránulo o polvo sólido) que se combina con un líquido acuoso (p. ej., agua o una suspensión del bolo antiácido) antes de la administración.

[0065] Como se describe en este documento, las identidades y cantidades de la droga, cualquier disolvente acuoso, cualquier disolvente de poliol, y el sistema de agentes tensioactivos se seleccionan de modo que la composición de SMEDDS espontáneamente emulsiona tras poner en contacto un medio acuoso bajo condiciones de agitación mecánica ligera. La composición de SMEDDS se pone en contacto con dicho medio acuoso para crear una emulsión (o para diluir la emulsión existente en la composición de SMEDDS), y esta emulsión puede, opcionalmente, almacenarse a temperatura reducida (preferiblemente por encima del punto de congelación de las fases de agua de la emulsión). La emulsión así formada se administra por vía oral a un mamífero, junto con (es decir, poco antes, poco después o simultáneamente con la administración de) un bolo de un antiácido suficiente para elevar el pH gástrico del animal a al menos aproximadamente 3 (y preferiblemente por encima de 3,4).

[0066] Opcionalmente, la emulsión se puede formar en el estómago del sujeto administrando al sujeto una dosis forma que libera la composición de SMEDDS directamente en el estómago. Si aún no está en forma de una emulsión en la forma de dosificación, la composición de SMEDDS puede formar espontáneamente una emulsión en los fluidos gástricos del sujeto. La ingestión de agua con la forma de dosificación puede aumentar la probabilidad de que el contenido gástrico del sujeto incluya suficiente agua para formar una emulsión.

[0067] La composición de SMEDDS debe ser administrada oralmente al mamífero suficientemente cerca en el tiempo de la administración del bolo de que el pH gástrico de los restos de los animales al menos aproximadamente 3, mientras que la emulsión formada a partir de los restos de composición de SMEDDS en el estómago del mamífero.

[0068] La diabetes y otros trastornos que se pueden tratar mediante la administración de péptidos de insulina a un sujeto son trastornos para los que las composiciones y métodos descritos en el presente documento se consideran particularmente adecuados. El tratamiento agudo eficaz de los trastornos que responden a la insulina puede requerir un inicio de acción rápido después de la administración de un péptido de insulina, y puede ser deseable que la duración de la acción del péptido de insulina no dure más de unas pocas horas. Por estas razones, las composiciones inyectables de péptidos de insulina se emplean comúnmente, porque los péptidos de insulina tienden a estar poco biodisponibles (si es que están biodisponibles) cuando se administran por otras vías (p. ej., orales). Como lo indican la discusión y los ejemplos en este documento, los péptidos de insulina que se administran por vía oral en una de las formulaciones descritas en este documento pueden ejercer un inicio de acción muy rápido (<30 minutos) y una duración de acción que dura de 2 a 4 horas. Por estos motivos, las formulaciones descritas en el presente documento pueden usarse para administrar péptidos de insulina de forma regular o de forma aguda, según sea necesario, a sujetos que necesitan terapia con insulina. La capacidad de los sujetos para ingerir las formulaciones por vía oral, en lugar de por inyección, también puede mejorar la comodidad y la facilidad de administración, fomentando el cumplimiento del paciente con los regímenes de dosificación prescritos o las instrucciones de emergencia.

Ejemplos

[0069] La materia objeto de esta descripción se describe ahora con referencia a los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos se proporcionan solo con fines ilustrativos, y el sujeto no se limita a estos ejemplos, sino que abarca todas las variaciones que son evidentes como resultado de la enseñanza proporcionada en este documento.

Ejemplo 1

Formulaciones

Descritas en este ejemplo son formulaciones que contienen insulina.

[0070] Cada una de las formulaciones 1,2 y 3 se preparó del siguiente modo.

[0071] Insulina humana no modificada (28,8 UI/mg) se pesó en un vial de 7 mililitros y la cantidad indicada de 0,05 HCl normal se añadió al vial para disolver la insulina. Se añadió un disolvente de poliol (propilenglicol, glicerol y/o PEG 400) al vial y el contenido se agitó suavemente para combinar los ingredientes. Luego se agregaron tres surfactantes al vial y el contenido se agitó suavemente hasta que se formó una mezcla transparente. Esta mezcla transparente se suspendió en aproximadamente 160-230 microliteres de un 3,78% (w/w) de NaHCO3 solución (una dilución diez veces), causando emulsificación, antes de la administración.

[0072] La formulación en el presente documento designado Formulación 1 tenía la siguiente composición:

[0073] La formulación en el presente documento designado Formulación 2 tenía la siguiente composición:

[0074] La formulación designada en el presente documento Formulación 3 tenía la siguiente composición:

[0075] Labrasol™ es una marca de Gattefosse USA y es una mezcla de glicéridos caprílicos/cápricos PEG-8 que tienen la fórmula general R-(CH2-CH2O)s-R, en donde cada -R es -CO-(CH2)6-CH3 o -c O-(CH2)s-Ch 3. Lauroglycol™ FCC es una marca comercial de Gattefosse USA y es un monolaurato de propilenglicol (C15H30O3). Tween™ 80 es una marca registrada de Sigma-Aldrich Chemical Company y es una mezcla de monooleatos de sorbitán de polioxietileno (20). Softigen™ 767 es una marca comercial de Sasol Olefins & Surfactants GmbH y es una mezcla de PEG-6 glicéridos caprílicos/cápricos que tienen la fórmula general R-(CH2-CH2O)6-R, en donde cada -R es -CO-(CH2)6-CH3 o -CO-(CH2)b-CH3. Cremophor™ RH40 es una marca registrada de Grupo de BASF y tensioactivos de aceite de ricino hidrogenados. El componente principal de Cremophor™ RH 40 es el hidroxiestearato de glicerol y polietilenglicol, que, junto con los ésteres de glicerol y poliglicol de ácidos grasos, forma la parte hidrófoba del producto. La parte hidrofílica consiste en polietilenglicoles y etoxilato de glicerol, cuya fórmula es C57H110O9 (CH2CH2O V Labrafil™ 1944CS es una marca comercial de Gattefosse USA y tiene la estructura genera1HO-(CH2-CH2O)6-CO-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3.

[0076] Los tensioactivos también considerados aceptables pero no utilizados en estos experimentos incluyen Labrafil™ M-2125CS, que es una marca comercial de Gattefosse EE.UU. y tiene la estructura genera1HO-(CH2-CH2O)6-CO-(CH2)7-CH=CHCH2-CH=CH-(CH2)4-CH3, y Gelucire 44/41, que es una marca comercial de Gattefosse USA y tiene la fórmula general R-(CH2-CH2O)32-R, en donde cada -R es o bien -CO-(CH2)10-CH3 o -CO-(CH2)12-CH3.

[0077] La formulación 4 se preparó mezclando, en un vaso de precipitados de 20 mililitros, 8 miligramos de insulina humana no modificada, 300 miligramos de bicarbonato de sodio, 100 miligramos de glicerol y 600 miligramos de Labrasol™. Posteriormente, se añadieron 8992 miligramos de agua al vaso de precipitados y los ingredientes combinados se mezclaron agitando suavemente hasta que se formó una nanoemulsión.

[0078] La formulación designada en el presente documento Formulación 4 tenía la siguiente composición:

[0079] La Formulación 5 se preparó del siguiente modo. En un vaso de precipitados de 20 mililitros, se combinaron y mezclaron 8 miligramos de insulina, 800 miligramos de bicarbonato de sodio, 100 miligramos de glicerol y 600 miligramos de Labrasol™. Se añadieron 8492 miligramos de agua al vaso de precipitados, y los contenidos se mezclaron con agitación suave hasta que se formó una nanoemulsión.

[0080] La formulación designada en el presente documento Formulación 5 tenía la siguiente composición:

[0081] La Formulación 6 se preparó del siguiente modo. En un vaso de precipitados de 20 mililitros, se combinaron y mezclaron 8 miligramos de insulina, 210 miligramos de bicarbonato de sodio, 90 miligramos de hidróxido de magnesio, 100 miligramos de glicerol y 600 miligramos de Labrasol™. Posteriormente, se añadieron 8992 miligramos de agua al vaso de precipitados, y los contenidos se mezclaron agitando suavemente hasta que se formó una nanoemulsión.

[0082] La formulación en el presente documento designado Formulación 6 tenía la siguiente composición:

[0083] La Formulación 7 (un polvo destinado a la administración oral después de formar una suspensión del polvo) se preparó añadiendo Labrasol™ gota a gota a Aerosil™ 200 contenido en un mortero. Después de la adición, esta mezcla se homogeneizó usando una mano correspondiente para asegurar una distribución uniforme. Luego se añadieron insulina y polvo de bicarbonato de sodio a la mezcla Labrasol™-Aerosil™ 200 y se mezcló la combinación resultante. El polvo resultante se pasó a través de un tamiz de n° 16 (abertura de tamiz nominal de 1,19 milímetros), secado a temperatura ambiente y almacenado hasta su uso posterior. Posteriormente, 1,158 gramos del polvo almacenado se combinaron con 9 mililitros de agua antes de la administración, produciendo una dispersión a base de agua.

[0084] La formulación designada en el presente documento Formulación 7 tenía la composición siguiente:

[0085] La Formulación 8 (un polvo destinado a administración oral después de formar una suspensión acuosa a partir del polvo) se preparó añadiendo Labrasol® líquido gota a gota a Neusilin® US2 (un producto de aluminometasilicato de magnesio granulado vendido por Fuji Chemical Industry Co., Ltd. que tiene un tamaño medio de partícula de aproximadamente 60-120 micrómetros) contenido en el mortero. Después de la adición, la mezcla se homogeneizó usando una mano correspondiente para asegurar una distribución uniforme de la formulación. Posteriormente se añadieron polvos de insulina y bicarbonato de sodio a la mezcla Labrasol-Neusilin® US2 y se mezcló la combinación resultante. El polvo resultante se pasó a través de un tamiz n° 16, se secó a temperatura ambiente y se almacenó hasta su uso posterior. Posteriormente, 1,108 gramos de este polvo se combinaron con 9 mililitros de agua antes de la administración, produciendo una dispersión a base de agua.

[0086] La formulación designada en el presente documento Formulación 8 tenía la composición siguiente:

[0087] La Formulación 9 (una formulación de dos partes) se preparó como sigue:

Componentes de la parte A:

[0088] La Parte A (gránulos) se preparó mediante un método de granulación en húmedo, en donde todos los componentes de la Parte A se pesaron y pasaron a través de un tamiz n° 20. La insulina se disolvió en 0,05 N HC1 y luego se colocó en el mortero que contenía los otros componentes de la Parte A. Después de la adición de insulina, la mezcla se homogeneizó usando una mano de mortero durante 100 golpes para asegurar una distribución uniforme de la formulación, y los gránulos se secaron usando un secador de lecho fluidizado a 25 grados Celsius durante 30 minutos. Los gránulos secos se pasaron a través de un tamiz n° 16 y almacenado a 4 grados Celsius hasta su uso posterior.

Componentes de la parte B

[0089] La Parte B se preparó pesando con precisión Labrasol® y glicerol y luego se suspendieron estos componentes en agua para formar una dispersión.

[0090] La Formulación 9 se preparó combinando las partes A y B poco antes de la administración oral (p. ej., dentro de las 2 horas antes de la administración oral).

Ejemplo 2

Tamaño de gota

[0091] Una ventaja de las formulaciones descritas en el presente documento es que la insulina está contenida dentro del núcleo acuoso de las gotas (que pueden incluir micelas y/o liposomas) que se forman espontáneamente (opcionalmente con agitación suave) al contacto de la formulación con agua o una solución acuosa. Debido a que el tamaño de tales gotas influye en su capacidad para atravesar las superficies gastrointestinales (y, por lo tanto, afecta la velocidad y el grado de biodisponibilidad de un medicamento contenido en los liposomas), se analizó el tamaño de las gotas formadas tras la autoemulsificación de las formulaciones descritas en este documento.

[0092] En muestras separadas, una parte de cada una de las Formulaciones 1,2, 3, y 4 se combinaron 500 partes de agua destilada con agitación suave y se les permite formar una dispersión o una emulsión. El tamaño de las gotas así formadas se midió usando un analizador de potencial zeta Zetasizer NaNOZS (Malvern Instruments, Ltd.). Se utilizó el mismo instrumento para medir el índice de polidispersidad (PDI) para estas emulsiones. Los cálculos para el parámetro PDI se definen en el documento estándar ISO 13321:1996 E e ISO 22412: 2008. Una parte de la Formulación 1 se combinó 500 partes de 0,1 N HCl o solución salina tamponada con fosfato (PBS) indicaron que los tamaños de gota generalmente no son mayores de aproximadamente 2000 nanómetros, y otras formulaciones descritas aquí tienen tamaños de gota que generalmente no son mayores de aproximadamente 800 nanómetros.

[0093] Los resultados de estos experimentos fueron los siguientes.

Formulación Tamaño medio de gota (nm)

Formulación 1 126

Formulación 2 238

Formulación 3 36

Formulación 4 115

[0094] El tamaño medio de gota de la Formulación 1 en 0,1 N HCl era de 1822 nanómetros. El tamaño medio de gota de la Formulación 1 en solución salina tamponada con fosfato estándar fue de 873 nanómetros.

Ejemplo 3

Estudios de neutralización de ácido

[0095] La Formulación 1 se diluyó por un factor de diez con una solución de bicarbonato de sodio al 4,2% (p/p) (es decir, una parte de Formulación 1 combinada con nueve partes de solución de bicarbonato; concentración final 3,78%). El pH de esta composición diluida fue de 8,2. El pH de 0,1N HC1 es 1,2.

[0096] Se combinaron 4,0 mililitros de 0,1 N HCl con cantidades seleccionadas de la composición diluida, y se midió el pH de la solución combinada resultante. Cuando se combinó HCl con 1,0 mililitros de la composición diluida, el pH resultante fue 5,64. Cuando se combinó HCl con 1,5 mililitros de la composición diluida, el pH resultante fue de 6,27. Cuando se combinó HCl con 2,0 mililitros de la composición diluida, el pH resultante fue 6,48. Estos resultados demuestran el efecto neutralizador de ácido de las combinaciones de formulación/antiácido descritas en este documento. Un artesano experto puede seleccionar una cantidad apropiada de antiácido para neutralizar las cantidades anticipadas de ácido estomacal en humanos y otros sujetos (p. ej., para elevar el pH gástrico a al menos 3,0, a al menos 3,4, o a cualquier otro valor deseado).

Ejemplo 4

Estudios proteolíticos

[0097] La pepsina es una proteasa digestiva en el estómago que exhibe una actividad proteolítica significativa (incluida la actividad activadora de insulina) entre pH 1 y pH 3. Los siguientes experimentos se realizaron para investigar el efecto del pH sobre la inactivación mediada por pepsina de insulina contenida dentro de las formulaciones cargadas de insulina descritas en este documento.

[0098] Por otra parte, 1 mililitro de la Formulación 1 se combinó con 9 mililitros de salina tamponada de fosfato estándar para formar una dispersión o una emulsión (la naturaleza precisa de la composición no se consideró crítica, y se conoce como una "emulsión" de aquí en adelante) El pH de esta emulsión fue de 6,9. La emulsión se combinó luego con 0,5 mililitros de fluido gástrico simulado (1 gramo de cloruro de sodio, 3,5 mililitros de HCl al 37% en 500 mililitros de agua) que incluía 1650 unidades de pepsina a un pH de 1,4 o 3,4 (el ajuste del pH fue de 0,1 N NaOH). Las mezclas se incubaron luego a 37°C. Después de 5, 30 o 90 minutos, la incubación se terminó en partes alícuotas de las mezclas mediante la adición de 0,1 N NaOH (para cambiar el pH al rango de aproximadamente 6-6,5 y así detener la actividad de la pepsina).

[0099] La escisión mediada por la pepsina de la insulina se evaluó en cada una de las alícuotas usando HPLC detectando productos esperados de escisión insulina. No se observó insulina intacta en alícuotas incubadas a pH 1,4 durante 5, 30 o 90 minutos, lo que sugiere que se produjo una rápida escisión proteolítica de la insulina. Esencialmente, toda la insulina permaneció intacta en alícuotas que habían sido incubadas durante 30 y 90 minutos de incubación a pH 3,4 (la insulina no se evaluó en una alícuota incubada durante solo 5 minutos a pH 3,4), lo que sugiere que un pH de 3,4 hizo que la pepsina fuera lo suficientemente inactiva para mantener insulina en forma no escindida durante estos períodos. Estos resultados también sugieren que elevar el pH gástrico de un sujeto a pH 3,4 (o al menos a 3,0) permite que la insulina permanezca intacta en el espacio gástrico cuando se administra por vía oral en las formulaciones descritas aquí.

Ejemplo 5

Estudios de permeabilidad intestinal in vitro

[0100] Los experimentos descritos en este ejemplo demostraron que la insulina puede transportarse a través de monocapas de células Caco-2, que se sabe que se asemejan a las capas de células de enterocitos que recubren el intestino delgado. Por lo tanto, estos experimentos se consideraron indicativos de la capacidad de las formulaciones descritas en este documento para transportar fármacos hidrofílicos como la insulina a través del revestimiento intestinal.

[0101] Las células Caco-2 se cultivaron a 37 2 grados Celsius en medio esencial mínimo (MEM) con sal de Eagles y 1-glutamina suplementada con 15% de suero fetal bovino, con 1% de aminoácidos no esenciales, y con 1 % de antibiótico-antimicótico en una incubadora bajo una atmósfera de dióxido de carbono al 5% para simular las células del revestimiento intestinal. Las monocapas celulares que exhibieron valores de resistencia eléctrica transepitelial mayores de 300 ohmios por centímetro cuadrado 21-28 días después de la siembra se utilizaron para este estudio.

[0102] En el tiempo cero, el medio en una cara de la monocapa celular se reemplazó por 0,5 mililitros de una solución que incluía una de las formulaciones 1,2 o 3 o de insulina no incorporada en una formulación que contenía SMEDDS. La solución se diluyó diez veces con medio (es decir, una parte de solución que contiene insulina y nueve partes de tampón) antes de la aplicación a la monocapa. Treinta minutos después de este reemplazo, el contenido de insulina en la cara basolateral de la monocapa se analizó por HPLC. El coeficiente de permeabilidad (Papp) se calculó a partir de la siguiente ecuación: Papp = (dQ/dt)/(C0 X área), donde dQ/dt es la tasa de apariencia lineal obtenida del perfil de la cantidad transportada del sustrato contra el tiempo (medido en microgramos por segundo); C0 es una concentración inicial medida en el compartimento del donante (medido en microgramos por mililitro), y "área" es el área de superficie de la membrana de la monocapa celular.

[0103] No se pudo detectar el transporte trans-monocapa de insulina libre (es decir, insulina no combinada con una composición que contiene SMEDDS) después de 30 minutos de incubación. Se determinó que los valores de Papp eran: para monocapas a las que se aplicó la formulación diluida 1, 12 X10'6 centímetros por segundo; para monocapas a las que se aplicó la formulación diluida 2, 16 X 10'6 centímetros por segundo; y para monocapas a las que se aplicó la Formulación 3 diluida, 9 X 10'6 centímetros por segundo.

[0104] Estos resultados demostraron que la administración de insulina a monocapas de células Caco-2 cultivadas en formulaciones SMEDDS diluidas descritas en el presente documento mejoró significativamente el transporte de insulina a través de la monocapa. Debido a que las monocapas de células Caco-2 forman uniones estrechas y se cree que son un modelo apropiado de capas de células de enterocitos que recubren el intestino delgado, los resultados de estos experimentos son indicativos de la capacidad de las formulaciones descritas aquí para transportar fármacos hidrófilos como la insulina a través de revestimiento intestinal.

Ejemplo 6

[0105] Estudio de hipoglucemia in vivo con SMEDDS que contiene insulina combinada con antiácidos después de la administración oral en ratones diabéticos, ratas normales y perros Beagle sanos.

[0106] Se indujo diabetes en ratones macho C57BL/6JNarl (8 semanas de edad, alrededor de 20 gramos de peso corporal) mediante dos inyecciones en la vena de la cola de estreptozotocina (STZ) (primero: 75 mg/kg, segundo: 150 mg/kg). La inducción de diabetes en ratones se verificó midiendo la concentración de glucosa en una muestra de sangre que se obtuvo de la vena de la cola. Los niveles de glucosa en sangre de ratones superiores a 300 mg/dL se consideraron confirmación de la inducción de diabetes y los ratones que exhiben tales niveles ("ratones diabéticos inducidos por STZ") se usaron en los experimentos descritos en este Ejemplo.

[0107] Se administró una composición que contenía 200 IU/kg de insulina por sonda oral a cada uno de los ocho ratones diabéticos inducidos por STZ en tres grupos (es decir, 24 ratones en total). Un primer grupo recibió cada uno insulina libre no modificada suspendida en aproximadamente 160-230 microlitros (dependiendo del peso del animal) de una solución antiácida de NaHCO3 de 3,78% (p/p). Un segundo grupo recibió insulina en forma de Formulación 1 suspendida en aproximadamente 160-230 microlitros de solución salina tamponada con fosfato (PBS). Un tercer grupo recibió insulina de la Formulación 1 en forma de la Formulación 1 suspendida en aproximadamente 160-230 microlitros de una solución antiácida de NaHCO3 al 3,78% (p/p) (es decir, una dilución diez veces mayor de la Formulación 1). Se esperaba que el pH gástrico aumentara por encima de 3,4 en breve (es decir, dentro de 0-3 minutos) después de la sonda para el primer y tercer grupo, y no se esperaba un cambio sustancial en el pH gástrico después de la sonda en el segundo grupo.

[0108] Se extrajeron muestras de sangre de cada ratón después de la sonda, y se determinaron los niveles de glucosa en sangre en esas muestras. Los resultados de estas determinaciones de glucosa en sangre se muestran en la Figura 1.

[0109] Ratones diabéticos inducidos por STZ en el tercer grupo (a la que se administró la insulina en la Formulación 1, junto con el antiácido) mostraron una caída sustancial en el nivel de glucosa en la sangre, comenzando tan pronto como 15 minutos después de la sonda oral y durando no más de aproximadamente 4 horas. Durante los primeros 15 minutos después de la administración, el nivel de glucosa en sangre disminuyó aproximadamente un 10% en comparación con el momento cero. Los niveles de glucosa en sangre de ratones diabéticos inducidos por STZ en el primero (insulina libre antiácido) y el segundo (insulina en la formulación 1 sin antiácido) no variaron significativamente durante el período de estudio restante.

[0110] A menos se observó respuesta a la dosis proporcional en grupos de ratones diabéticos inducida por STZ a la que 50, 100, y 200 IU/kg de insulina se administra por vía oral por separado en la Formulación 4 se diluyó con 3% NaHCO3 como se describe en el presente documento. De estos ratones, los que recibieron 50 IU/kg de insulina exhibieron una reducción máxima de aproximadamente el 11% de los niveles de glucosa en sangre 30 minutos después de la administración, en relación con los niveles iniciales; los que recibieron 100 IU/kg de insulina exhibieron una reducción máxima de aproximadamente el 25% de los niveles de glucosa en sangre después de la administración; los que recibieron 200 IU/kg de insulina exhibieron una reducción máxima de aproximadamente 45% de los niveles de glucosa en sangre después de la administración.

[0111] Se observaron resultados similares en ratones diabéticos inducidos por STZ a los que una dilución de diez veces de la Formulación 2 en 3,78% de NaHCO3 se administró por sonda oral, como se muestra en la Figura 4 (200 IU/kg de insulina). Resultados similares se observaron cuando el 50 IU/kg de insulina se administró por sonda oral a ratones diabéticos inducidos por STZ en forma de Formulación 5 junto con 8% de NaHCO3 (véase la Figura 7) o la Formulación 6, que incluía 2,1% NaHCO3 y 0,9 % Mg(OH)2 (ver Figura 8). Para ratones diabéticos inducidos por STZ a los que 200 IU/kg de insulina en la Formulación 3 (una dilución de diez veces en NaHCO3 al 3,78%) se administró por vía oral, también se observó una disminución en el nivel de glucosa en la sangre, aunque la disminución fue relativamente ligera (ver Figura 5). Por otro lado, para las ratas Wistar diabéticas inducidas por STZ a las que se les administraron 200 IU/kg de insulina por vía oral en la Formulación 4, se observó un perfil similar de disminución del nivel de glucosa en sangre (ver Fig. 9A) al igual que niveles elevados de insulina en sangre (ver Fig. 9B).

[0112] Las Formulaciones 7 y 8 también fueron eficaces para disminuir rápidamente el nivel de glucosa en sangre en ratas Wistar diabéticas inducidas por STZ o ratones diabéticos inducidos por STZ después de la administración, como se muestra en las Figs. 10 y 11. Además, la insulina (116 IU/kg) en la Formulación 9 administrada a ratas Wistar diabéticas inducidas por STZ, indujo un aumento de la concentración de insulina en sangre (ver Fig. 12), lo que indica una absorción efectiva de insulina a partir de esta formulación.

[0113] Los resultados de los experimentos en los que se varió el contenido de NaHCO3 de la composición administrada a ratones diabéticos inducidos por STZ por sonda oral se muestran en la Figura 2. Sobre el rango de concentraciones de composición de NaHCO3 en el rango de 1,80-3,78% (p/p), hubo poca diferencia en los niveles de glucosa en sangre obtenidos, y alguna diferencia en los niveles de glucosa en sangre obtenidos cuando la concentración de NaHCO3 se redujo a 0,90% (w/w) fue observable. Estos resultados sugieren que una cantidad de antiácido suficiente para deprimir el pH gástrico a 3,4 (o al menos a aproximadamente 3) poco después de la administración oral es beneficiosa para la biodisponibilidad de insulina por vía oral. Disminuir el bolo de antiácido que se administra junto con insulina puede limitar la biodisponibilidad general y acortar la duración de la acción de la insulina. Por lo tanto, el uso de diferentes cantidades de antiácidos en la formulación puede valorar (o ajustar) la duración de la acción de la insulina.

[0114] Como se ilustra en la Figura 13, la potencia de administrar oralmente la Formulación 1 mezclada con antiácido a ratones diabéticos inducidos por STZ no cambió si la composición se almacenó durante tres meses a 5 grados Celsius antes de la administración (en relación con la composición recién preparada). Estos datos ilustran que las composiciones descritas en este documento son adecuadas para el almacenamiento.

[0115] Cuando la insulina no modificada (150 IU/kg) se administró a perros Beagle sanos a través de una sonda oral en una dilución de diez veces de la Formulación 1 en 3,78% de NaHCO3 (volumen total 50 mililitros), se observaron resultados similares, como se indica en la Figura 3. En la Figura 3, un inicio rápido de la acción de la insulina se ilustra mediante una caída en los niveles de glucosa en sangre en perros tratados (círculos abiertos) 15 minutos después de la administración, en relación con los perros no tratados (círculos llenos). La duración de la acción en perros (no más de aproximadamente 1 hora) parece haber sido más corta en perros que en ratones, posiblemente debido a una mayor producción de ácido gástrico en perros, en relación con los ratones.

[0116] Cuando se administró insulina no modificada (200 IU/kg) a ratas Wistar normales mediante sonda oral en la Formulación 4 en NaHCO3 al 3 % (volumen total 2,5-3,3 mililitros), se obtienen resultados similares a los observados para ratones y perros, como se ilustra en la Figura 6A. La Figura 6B muestra los niveles de insulina medidos en estas ratas, confirmando que el efecto reductor de la glucosa en sangre es atribuible a niveles elevados de insulina en sangre.

[0117] Una de las dos formulaciones de insulina se administró a perros beagle para medir la concentración de insulina en sangre. La primera formulación fue la Formulación 8, como se describe en el presente documento, y se administró en una cantidad de 25 IU por kilogramo por vía oral después de la suspensión en líquido. La segunda formulación era insulina regular, administrada por vía subcutánea (SC) en suspensión acuosa en la cantidad de 0,5 IU por kilogramo. Se obtuvieron muestras de sangre de perros que recibieron las formulaciones en el momento 0 (es decir, inmediatamente antes de la administración) y a los 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180 y 240 minutos después de la administración. Los resultados de estos estudios se muestran en la Figura 15.

[0118] En conjunto, los datos mostrados en los ejemplos descritos en este documento demuestran que la formulación de insulina en una composición que contiene SMEDDS y combinación con un antiácido bolo suficiente para elevar el pH gástrico por encima de aproximadamente 3,0 proporciona insulina rápidamente (es decir, dentro de 15-30 minutos o menos) disponible en sujetos mamíferos y puede dar como resultado que la insulina tenga una duración de acción de aproximadamente 2-4 horas. Estos datos demuestran que las formulaciones descritas en el presente documento pueden usarse eficazmente para administrar fármacos hidrófilos que son tan sensibles al ambiente ácido y/o proteolítico del estómago, y que tales formulaciones pueden seleccionarse para producir un inicio rápido y una duración limitada de la acción de los fármacos administrados de este modo.

Ejemplo 7

[0119] Una formulación de acción rápida de insulina oral fue desarrollada por el uso de soluciones que contienen nanoemulsión sin modificar la insulina (insulina regular). La formulación oral de insulina de acción rápida comienza a producir sus efectos fisiológicos dentro de los 15 minutos de la administración oral, y los niveles máximos de insulina en sangre ocurren a los 30 minutos. La duración de la actividad fue inferior a 3 horas. En Además, las respuestas glucodinámicas de la formulación de insulina oral fueron proporcionales a la dosis administrada. Los estudios de estabilidad mostraron que la potencia y la acción farmacológica para esta formulación de insulina fueron estables después del almacenamiento a 5 grados centígrados durante tres meses.

[0120] La insulina se administra habitualmente por vía parenteral debido a la degradación proteolítica y la baja permeabilidad en el tracto gastrointestinal. Las inyecciones a menudo son dolorosas y pueden conducir a un bajo cumplimiento del paciente. En contraste con las molestias y molestias de la administración inyectada, la vía oral de los medicamentos es una vía de administración cómoda y conveniente. Se ha informado de muchas estrategias, como los liposomas, las nanopartículas, las microemulsiones o las cápsulas con cubierta entérica, para mejorar la administración oral de insulina. Al menos algunas de estas plataformas proporcionan una absorción efectiva de insulina (Wong, 2010, J. Drug Target. 18 (2): 79-92; Arbit et al., 2009, J. Diabetes Sci. Technol. 3 (3): 562 -567). Sin embargo, ninguna de esas formulaciones orales fue de acción rápida y de corta duración.

[0121] Actuales formulaciones orales de insulina experimentales tienen un tiempo de inicio lento (más de 1,5 horas), y una larga efectiva duración (más de 5 horas). La acción rápida (inicio en 15 minutos) y la corta duración (menos de 5 horas) de la insulina administrada por vía oral, con efectos análogos a la insulina administrada por inyección intravenosa, proporcionaría un mayor control metabólico (Mannucci et al., 2009, Diabetes Obes Metab. 11 (1): 53-59). Esto se debe a que el momento adecuado de la administración de insulina da como resultado una coincidencia de absorción de carbohidratos posprandial. Por lo tanto, el propósito de los experimentos descritos en este ejemplo fue desarrollar una formulación de insulina oral de acción rápida y corta duración para la administración oral, a fin de proporcionar un mejor control metabólico para los pacientes con diabetes.

[0122] Se usó una formulación oral de acción rápida que incluye insulina regular (es decir, NOmodificada) ("insulina de formulación") en los estudios descritos en este ejemplo. Se realizó un estudio de hipoglucemia in vivo para investigar la insulina libre y la insulina de formulación por sonda oral en ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina (200 IU/kg) y perros beagle sanos (150 IU/kg). La proporcionalidad de la dosis (dosis de 50, 100 y 200 IU/kg) en las respuestas glucodinámicas también se investigó en ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina.

[0123] La estabilidad de la formulación de insulina oral de acción rápida también se investigó en este estudio. Las muestras de formulación de insulina se almacenaron en viales cerrados de vidrio con tapón de rosca a 5 grados centígrados durante tres meses. Se analizó el fármaco restante en la formulación, y también se evaluó la potencia in vivo administrando la formulación de insulina en ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina y midiendo la glucosa en sangre con un glucómetro.

[0124] Los resultados obtenidos en estos estudios se describen ahora.

[0125] Los niveles de glucosa en sangre de ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina después de la administración oral con 200 IU/kg de solución de insulina libre y formulación oral de insulina de acción rápida se muestran en la Figura 14. La reducción máxima (aproximadamente 45%) del valor de glucosa en sangre inicial. Se observó 0,5 horas después de la administración oral de la formulación de insulina. La duración de la actividad fue inferior a tres horas. No se encontraron diferencias significativas en los niveles de glucosa en sangre en ningún momento cuando la solución de insulina libre se dosificó por sonda oral.

[0126] la reducción de la glucosa en el perros Beagle sanos después del tratamiento con insulina de acción rápida formulación oral se muestra en la Figura 3. La formulación oral de insulina de acción rápida producen una reducción media en el nivel de glucosa en la sangre (aproximadamente 25%) 0,5 horas después de la dosis, relativo al control. Este hallazgo fue similar a las observaciones en ratones hiperglucémicos.

[0127] La siguiente tabla muestra la proporcionalidad de la dosis (dosis de 50, 100, y 200 IU/kg) de insulina de acción rápida formulación oral sobre las respuestas glucodinámicas. La reducción promedio de glucosa 0,5 horas después de la dosis mostró una relación lineal de respuesta a la dosis.

[0128] La potencia In-vitro de formulaciones de insulina descrito en este documento después de almacenamiento a 5 grados Celsius durante tres meses se evaluó y se indica que 101,1 X 0,16% de la insulina permaneció intacta y disponible (datos no mostrados). La potencia in vivo se evaluó administrando la formulación de insulina a ratones diabéticos por sonda oral (los resultados se muestran en la Figura 13). No hubo diferencias significativas entre los perfiles de hipoglucemia utilizando la formulación de insulina recién preparada y la formulación de insulina almacenada durante tres meses. Estos resultados confirmaron la potencia in vitro de la formulación de insulina después del almacenamiento a 5 grados centígrados durante al menos 3 meses.

[0129] La información en este ejemplo indica que la formulación de insulina oral de acción rápida y corta duración ("formulación de insulina") descrita en este ejemplo exhibe proporcionalidad de dosis, usando dosis de insulina 50, 100 y 200 IU/kg. Los estudios in vitro e in vivo no mostraron una pérdida significativa de potencia y actividad biológica de la insulina en la formulación almacenada a 5 grados centígrados durante tres meses.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación para administrar por vía oral un fármaco que es inestable o que se absorbe deficientemente en el tracto gastrointestinal (GI), la forma de dosificación comprende

un bolo de un antiácido suficiente para elevar el pH gástrico del mamífero a al menos aproximadamente 3 tras la ingestión. de la forma de dosificación y

una combinación sustancialmente homogénea de una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco y un sistema tensioactivo que incluye un tensioactivo no iónico como un sistema de suministro de fármaco auto-microemulsionante (SMEDDS), en donde el fármaco es un polipéptido.

2. La forma de dosificación de la reivindicación 1,

en la que la identidad y la cantidad del sistema tensioactivo es suficiente para inducir la emulsión espontánea al contacto entre la combinación y un exceso de agua destilada dos veces o cuatro veces o nueve veces en condiciones de agitación mecánica características del estómago del mamífero; o

en donde la combinación sustancialmente homogénea incluye el bolo; o

en donde el bolo es suficiente para elevar el pH gástrico del mamífero a al menos aproximadamente 3,4 tras la ingestión de la forma de dosificación; o

en donde el fármaco es un fármaco hidrófilo;o

en donde el sistema tensioactivo incluye al menos un tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en glicéridos poligolizados que tienen al menos un resto acilo y ésteres de propilenglicol de ácidos grasos; o

en donde el bolo del antiácido es suficiente para elevar el pH gástrico del animal a al menos aproximadamente 3 dentro de aproximadamente un minuto después de la ingestión de la forma de dosificación; o

en donde el antiácido se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de aluminio y combinaciones de estos; o

en donde el bolo del antiácido es suficiente para neutralizar al menos aproximadamente 1 miliequivalente de ácidos estomacales.

3. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la combinación sustancialmente homogénea está en forma de un primer sólido y el bolo está en forma de un segundo sólido.

4. La forma de dosificación de la reivindicación 3, en donde el primer y segundo sólidos están presentes en porciones distintas de la forma de dosificación, preferiblemente en donde el primer sólido está contenido dentro del segundo sólido.

5. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la identidad y la cantidad del sistema tensioactivo se seleccionan de manera que el tamaño medio de gota de la emulsión formada al contacto entre la combinación y el medio acuoso no sea mayor de aproximadamente 2000 nanómetros.

6. La forma de dosificación de la reivindicación 5, en la que el tamaño medio de gota no es mayor que aproximadamente 800 nanómetros.

7. La forma de dosificación de la reivindicación 1,

en la que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en péptidos de insulina, hormonas de crecimiento, eritropoyetina, anticuerpos monoclonales y fragmentos de anticuerpos; o

en donde el fármaco es péptidos de insulina; o

en donde el fármaco son formas naturales de insulina, insulinas sintéticas o péptidos similares a la insulina.

8. La forma de dosificación de la reivindicación 7, en la que el fármaco se selecciona del grupo que consiste en insulinas antoterapéuticas, preferiblemente en donde el fármaco es un péptido de insulina humana.

9. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la combinación sustancialmente homogénea comprende además un disolvente de poliol; preferiblemente en donde el solvente de poliol se selecciona del grupo que consiste en glicerol, propilenglicol y polietilenglicoles que son líquidos a 20 grados Celsius.

10. Un kit que comprende la forma de dosificación de la reivindicación 1 y una parte alícuota del medio acuoso en una cantidad suficiente para disolver o suspender el bolo del antiácido y emulsionar la combinación.

11. Un kit que comprende

una primera forma de dosificación que comprende un bolo de un antiácido suficiente para elevar el pH gástrico del mamífero a al menos aproximadamente 3 tras la ingestión de la primera forma de dosificación y

una segunda forma de dosificación que comprende una combinación sustancialmente homogénea de un agente terapéuticamente eficaz. cantidad de un fármaco que es inestable o que se absorbe deficientemente en el tracto gastrointestinal (GI) y un sistema tensioactivo que incluye un tensioactivo no iónico como un sistema de suministro de fármaco auto-microemulsionante (SMEDDS),

en donde el fármaco es un polipéptido.

12. Una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 para usar en la administración oral de un fármaco que es inestable o que se absorbe pobremente en el tracto gastrointestinal (GI) al torrente sanguíneo de un mamífero.

13. La forma de dosificación para uso de la reivindicación 12,

en donde el fármaco es péptidos de insulina; o

en donde el fármaco son formas naturales de insulina, insulinas sintéticas o péptidos similares a la insulina; o en donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste en insulinas antoterapéuticas; o

en donde el fármaco es un péptido de insulina humana.

14. El kit de la reivindicación 10 u 11,

en donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste en péptidos de insulina, hormonas de crecimiento, eritropoyetina, anticuerpos monoclonales y fragmentos de anticuerpos; o

en donde el fármaco es péptidos de insulina; o

en donde el fármaco son formas naturales de insulina, insulinas sintéticas o péptidos similares a la insulina;

o en donde el fármaco se selecciona del grupo que consiste en insulinas antoterapéuticas;

o en donde el fármaco es un péptido de insulina humana.

15. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que el fármaco es péptidos de insulina;

en donde el sistema tensioactivo incluye

al menos un glicérido poliglicolizado que tiene al menos un resto acilo y ésteres de propilenglicol de ácidos grasos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en glicéridos poliglicolizados que incluyen glicéridos de oleoilpolioxilo (glicéridos de oleoilpolioxil-6 tales como Labrafil® M-1944CS), linoleoílo polioxilglicéridos (linoleoílo polioxilo-6 glicéridos como Labrafil® M-2125CS), caprilocaproilo polioxilglicéridos (PEG-6 caprílico/glicéridos cápricos como SOFTIGEN® 767), caprilocaproilo polioxilo-8-glicéridos, egiluroides, egiluroides, ej. (Gelucire® 44/14), y opcionalmente uno o más tensioactivos adicionales, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en polisorbato, poloxámeros, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, éteres de alquilpolioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitán, monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, cadena media triglicéridos, oleato de poliglicerilo, lauroilo polioxilglicérido, estearoil polioxilglicéridos y combinación de estos;

en donde la combinación sustancialmente homogénea comprende además un solvente de poliol, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en glicerol, propilenglicol y polietilenglicoles que son líquidos a 20 grados Celsius; en donde el antiácido se selecciona del grupo que consiste en bicarbonato de sodio, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de aluminio y combinaciones de estos;

y en donde la forma de dosificación se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en:

(i) una formulación que comprende un péptido de insulina, Labrasol, propilenglicol, hidrocloruro (HCl), Lauroglycol FCC y Tween 80, en combinación con un bicarbonato de sodio (NaHCO3) solución;

(ii) una formulación que comprende un péptido de insulina, Softigen, propilenglicol, hidrocloruro (HCl), Lauroglycol FCC y Tween 80, en combinación con una solución de bicarbonato de sodio (NaHCO3);

(iii) una formulación que comprende un péptido de insulina, Labrafil, glicerol, un polietilenglicol, clorhidrato (HCl), Cremophor RH40 y Tween 80, en combinación con un NaHCO3 solución;

(iv) una formulación que comprende un péptido de insulina, Labrasol, glicerol, bicarbonato de sodio y agua; (v) una formulación que comprende un péptido de insulina, Labrasol, glicerol, bicarbonato de sodio, hidróxido de magnesio y agua;

(vi) una formulación que comprende un péptido de insulina, Labrasol, bicarbonato de sodio y un adsorbente (tal como Aerosil, Neusilin);

(v) una formulación que comprende una primera parte que comprende un péptido de insulina, bicarbonato de sodio, manitol y povidona K-30, y una segunda parte que comprende Labrasol, glicerol y agua