TW201632172A - 不穩定或難溶藥物的口服投予 - Google Patents

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Abstract

本案揭露有關於一種劑型及劑型之組合，其係有用於藥物的有效口服投予，該藥物係因酸性和/或蛋白酶降解的原因而不適合口服投予。該劑型包含自發性微乳化遞藥系統（SMEDDS），該藥物係與其結合以及制酸劑。當共同投予至哺乳類動物時，該劑型得避免藥物被通常存在於胃部環境中的強酸及消化酶降解，且可改善水溶性藥物於胃腸道的吸收。該劑型得以被使用，以經由口服途徑有效投予胰島素，舉例而言，以粉末形式且可長期儲存且可以水或其他液體於投予前快速重新組成。

Description

不穩定或難溶藥物的口服投予
本發明係有關藥物口服投予之領域，例如於胃腸道不穩定或難溶於胃腸道之人胰島素。
許多藥物無效係因口服投予藥於胃腸道中不穩定及對胃腸表面具低滲透性。 蛋白消化酶如胃蛋白酶及強酸更導致肽及蛋白藥物於胃中的不穩定性，進一步抑制該藥的穩定性及療效。 此外， 具低親脂性和/或高分子量之藥物通常不容易通過胃腸道的皮膜層吸收。
許多改進口服投予活性劑穩定性及生物利用度的策略已被報導。具體而言，將藥物置於載體中，例如脂質體、微膠粒、 奈米粒子、油包水型 (w/o)或水包油包水型乳狀液 (w/o/w)或微乳液、或腸溶性膠囊，以保護活性化合物避免暴露於不利的化學環境(例如，低酸鹼值或消化酶)。該方法有其缺點，如低藥物穩定性、低載藥量、無效、複雜的處理需求及高成本。
美國專利第6,191,105號揭露製備油包水（w/o）型乳狀液胰島素配方。油包水型乳狀液可能因口服投與時發生相變及藥物直接暴露於惡劣的胃腸環境所致之不穩定性。
美國專利第6,277,413號揭露水包油包水（w/o/w）型乳狀液，其中水溶性藥物被包含在內部水相。此乳狀液顯示出低載藥量。
美國專利第5,552,156號揭露使用脂質體及微膠粒作為藥物載體。備製該配方係複雜且昂貴的。
澳洲專利第2004305395號揭露口服投與及備製水溶性藥物的奈米粒子組成。準備組合方式涉及冷凍乾燥該奈米粒子，會增加準備成本。
美國專利申請案第13/561,105號揭露腸溶性膠囊包含陽離子奈米粒子，以避免活性物質如胰島素的酸性降解。該揭露的膠囊製作方法複雜，包含冷凍乾燥及製備腸溶性膠囊。
美國專利申請案第13/521,377號揭露於腸溶性軟膠囊使用自發性微乳化遞藥系統(SMEDDS)口服投予胰島素肽的組合物。 胰島素肽製備成自發性微乳化遞藥系統於胃中酸性環境仍然不穩定(被降解或滅活)。為克服不穩定的問題，自發性微乳化遞藥系統中的胰島素肽被放置於腸溶性載體，以避免活性化合物於胃中裂解或其他降解。然而，腸溶性載體於口服投予時產生不希望發生的起效遲延。此外，每個人的胃排空時間皆不同，而此將影響胰島素備製物之釋放及透過腸道吸收的時間。該變數將導致胰島素吸收的廣泛差異，而可能導致血糖水平失控。
自發性微乳化遞藥系統於液體劑型有其限制，例如賦形劑膠囊之不相容性(詳參如： Mu et al., 2013, Int. J. Pharm. 453(1):215-224 and Kallakunta  et al., 2012, Powd. Technol. 221:375-382)。
美國專利申請公開案第2011/0293714號揭露一種包含極性有機溶劑及親脂性成分之組合物，以使用於衍生化胰島素肽之口服投予。該組合物須使用高口服劑量(840 IU/kg)以降低血糖。
美國專利申請公開案第2009/0176691號揭露一種包含緩衝劑及游離型蛋白質活性劑之單相配方。此單相配方係以口服投予，於口服投予後配合緩衝劑使胃和/或腸的酸鹼值緩衝至範圍4-8 的酸鹼值。
至少經由他人所述之某些科技已有產出於口服投予後影響藥物(如胰島素)吸收之組合物(詳參如： Wong, 2010, J. Drug Target. 18(2):79-92; Arbit et al., 2009, Diabetes Sci. Technol. 3(3):562-567).。然而，申請人相信目前尚未有展現快速起效、高生物利用度、或可視需要地短期作用且特定使用於例如胰島素之藥物的口服製劑。被報導之傳統口服胰島素製劑起效緩慢(超過1.5個小時)，且作用較長(超過5個小時)。對於醫生及病人而言，以方便的口服投予藥物方式，便可得到藥物如胰島素的快速起效(於15分鐘內開始作用)及較短的作用期間 (少於5個小時)，以提供有效的血糖控制，是有利的。
本案揭露描述的組合物可克服一些先前組合物之缺點，且即便針對使用傳統製劑予以口服投予會不穩定或生物利用性不足之藥物，也可提供快速起效、短期作用的藥物組合物。
本案揭露一種有關口服投予親水性藥物劑型至哺乳類動物的血液之劑型。該劑型包含制酸劑，其為丸劑且足以在該劑型攝取時，提升該哺乳類動物之胃酸鹼值至約至少3 (更好的至少約 3.4)  (例如： 該丸劑得以中和 1-7 毫克當量的胃酸)。  該劑型也包含治療有效量之該藥物及界面活性劑系統之實質均質組合。 該界面活性劑系統包含非離子界面活性劑。
該界面活性劑系統之特性及量被選擇係足以在該組合與水溶性介質之間接觸時，在適度的機械攪拌之條件下，誘導自發乳化，該條件例如發生在哺乳類動物的胃中，或於容器(如小杯子)中，其中該組合與少量水溶性介質在投予前旋轉攪拌。舉例而言，該選擇之界面活性劑系統的特性及量被選擇，足以在該混合物及9倍過量蒸餾水之間接觸時，在該哺乳類動物之胃的機械攪拌特性之條件下，誘導自發乳化。 (精確客觀標準的選擇並非必要的；舉例而言，界面活性劑系統可選擇足以在接觸4或2倍過量蒸餾水或USP人工胃液時誘導自發乳化)  更佳者，該界面活性劑系統之特性及量係被選擇，以致於在該組合予與該水溶性介質之間接觸時形成的乳液之平均液滴大小不大於約2000奈米(或更小，以不大於約800, 500或300奈米為佳)。
於該劑型，丸劑可被包含於實質均質組合中。或者，該丸劑及混合物可存在於該劑型之不同部分，例如於不同的固體、粉末、或液體。
該劑型可用於各式親水性藥物的投予，包含於口服投予時通常生物利用度不佳之藥物。該藥物之實例包括胰島素胜肽(例如：人類治療用胰島素如分離或合成人類胰島素胜肽)、成長激素、建它黴素、健擇注射劑、青黴素及萬古黴素。
該劑型得以試劑組的型式提供，包含劑型及水溶性介質之量，其係足以溶解或懸浮該制酸劑之丸劑，以及將該混合物乳化。或者，所提供之試劑組形式包含第一劑型制酸劑之丸劑 ，及第二劑型包含該藥物之實質均質組合及界面活性劑系統。
本案進一步揭露一種有關口服投予親水性藥物至哺乳類動物血液之方法 。本方法係藉由結合治療有效量之該藥物及所描述之界面活性劑系統，混合該結合物、該水溶性介質及制酸劑丸劑以足以提升該哺乳類動物之胃酸鹼值至約至少3，以產出一乳化混合物；以及隨後口服投予該乳化混合物至該哺乳類動物而實施之。
於一替代方法，該藥物及界面活性劑系統係予以結合，以產出結合物，該制酸劑丸劑口服投予哺乳類動物，且口服投予該結合物至該哺乳類動物係相當及時於該丸劑之投入，使該哺乳類動物之胃酸鹼值於該結合物被投入時維持在至少約3。
本發明所揭露係關於一種用於藥物(特別是親水性藥物)之口服製劑及劑型，該藥物係難溶於酸性溶液，易感受於胃蛋白酶(pepsin)或其他的胃之蛋白酶(protease)/肽酶(peptidase)，呈現低腸胃穿透性，當口服投予時，顯示非所欲的延遲起始作用(onset-of-action)，顯示非所欲的長效作用(long duration-of-action)，或該等之組合者 (統稱為” 胃內無法作用之藥物”)。該口服製劑包含： i)自發性微乳化遞藥系統(self-(micro)emulsifying drug delivery system，SMEDDS，其包含該藥物，及ii) 制酸劑丸劑，其係足以在口服投予該製劑至個體 (例如，人類或其他哺乳類)時，提升胃酸鹼值至約至少3，最佳為3.4或更高。
自發性微乳化遞藥系統(SMEDDS)技術係為已知且已為人所了解(詳參如：Khan et al. 2012, J. Pharmacy Alt. Med. 1:13-19; 美國專利申請公開號2003/0022944; 美國專利申請公開號 2010/0273730)。自發性微乳化遞藥系統為一或多種相對疏水性溶劑、一或多種界面活性劑、以及藥物之同性混和物（isotropic mixture），其展現在稀釋於(例如：接觸)水溶液後經緩和攪拌，形成微小的微乳液(例如，微胞、微脂粒)的能力。藉由併入此等藥物至SMEDDS製劑中以提升疏水性或親水性藥物之生物利用率(bioavailability)已為他人所描述。然而，當口服投予時，僅將展現非所欲的生物利用率或藥物動力學之藥物併入至SMEDDS，經常仍無法確實提供足夠的生物利用率或藥物動力學，以達醫藥目的。特別是針對胃內的酸性環境或者一或多種正常存在於胃中的蛋白酶或肽酶(例如，胃蛋白酶)之作用敏感之藥物(意即，被降解、裂解或失活)更是如此。
於此所揭露之製劑係包括一含有藥物之SMEDDS組合物及一制酸劑丸劑。這兩種成分可共同口服投予至哺乳類個體 (或者在相當接近之時間口服投予至個體，致使該制酸劑丸劑的制酸效果與上述含有藥物之SMEDDS組合物存在於胃部的期間重疊)，以有效傳遞該藥物穿過該胃腸管道障壁(gastrointestinal barrier)，同時減少或排除藥物被胃酸及/或酵素所之降解。
本案揭露包含供口服投予哺乳類動物(如:人類)藥物(較佳為親水性藥物)之劑型，該藥物如以簡單速放劑型(如：藥丸、膠囊、顆粒、或溶液) 口服投予哺乳類動物係難以被胃吸收。該劑型包含一制酸劑丸劑，於攝取該劑型後係足以提升動物胃酸鹼值到至少約3 。該劑型亦包含(無論為單一劑型之額外部分，或者為多片劑型之組成部分(companion part))　i) 有效治療劑量之藥物 ii) 可適需要的，一多元醇溶劑，以及iii) 一界面活性劑，其包含一非離子界面活性劑之組合。組合物係於完好混和或結合時為「實質均質」，使得對一般製藥者而言外觀上為均勻組合物 (亦即，即便該組合物包含外觀上可辨別之組份，該組份只要係均勻地分布於組合物中)。該藥物之本質及量，任何多元醇溶劑及界面活性劑可被選擇，使得當組合在輕微機械攪拌的條件下與水溶液相接觸時，該組合將自發乳化。因此，舉例而言，當組合口服投予前在杯中與水(或其他水狀液體，例如飲料)旋轉時，或當組合與胃中的水溶液內容物接觸時，該組合會乳化，並於哺乳類動物之胃腸道產生包含藥物之乳液。由於制酸劑丸劑減少胃中的酸性且因此減少胃蛋白酶的活動，於乳液中的藥物的穩定性將將可提升，且藥物經哺乳類動物攝入(亦即，進入哺乳類動物血流)也將獲得提升。
於此所描述之製劑可防止藥物在正常見於哺乳類動物之胃環境中之強酸及消化酵素存在時受到降解。上述製劑亦可改善藥物在胃腸管道(GI tract)之吸收。這些製劑可提高藥物的吸收率且可視需要地限定藥物效用時間(例如，藉由包含一有限量的制酸劑)。在某些藥物的應用範圍中，以胰島素為例，係需要快速的起始效用(例如，在投予胰島素後15-30分鐘內)，以及相對短的作用期間(例如，在投予胰島素後，低於5小時內，較佳為低於約4小時內，落於最大活性25%)。因此，舉例而言，於此所陳述之口服投予含有胰島素的製劑可模擬皮下注射胰島素的相對直接且短效作用期間的特性。在其他實施例中，該藥物係被包含於一組合物中，由此該藥物可被釋出達延長的期間 (如0-24小時，例如，藉由選擇製劑之組份，由此該藥物係緩慢傳輸至胃腸道液)。
於此所陳述之上述組合物之成分及方法係於以下更詳細說明。
於此所敘述之組合物係用於藥物之口服投予且具有兩個主要成分，而上述之藥物通常係難以被胃腸管道(GI tract)所吸收，上述兩個主要成分可被合併為一單一劑型、封裝作為含有二或多個組份之試劑組，或者各別提供予醫師或患者以作為合併使用。上述組合物之兩個主要成分係為“SMEDDS組合物(SMEDDS composition)”(意即微乳液濃縮物及藥物可視需要地為均質的)，以及一制酸劑丸劑。上述制酸劑之丸劑係被投予至一哺乳類患者(例如，人類)以增加胃(及胃腸管道之其他任意部位)的酸鹼值。該SMEDDS組合物包含藥物且在接觸水溶性介質時，自發乳化以產出液滴(例如，微胞(micelles))，其包含或含有藥物，並有利於藥物沿著GI管道傳遞通過細胞層(例如，胃或小腸上皮)。藥物傳遞通過這些細胞層可進入全身血液循環(systemic blood circulation)及被傳遞遍及全身。
SMEDDS組合物及制酸劑丸劑之組份可作為一劑型以被投予至一個體。透過實施例，上述多個成分可以一劑型之型式進行投予，而上述劑型係包含一液體且上述兩成分皆懸浮或溶解於該液體中，劑型可包含兩種已混合且為單一-粉狀型式之成分，或者上述劑型可包含一吸附劑(adsorbant)(如難溶之礦物粉(例如：二氧化矽顆粒))，則上述單一或兩成分則吸附於吸附劑之上。或者，上述兩成分可以一劑型之型式進行投予，而兩成分係以分離的位置存在(例如，一雙層錠劑或多隔間(multi-compartment)之膠囊，該兩種成分可存在於各自的隔間)。作為另一種選擇，上述兩成分可以各自分離之劑型之型式進行投予，只要SMEDDS組合物在制酸劑丸劑提升胃酸鹼值至約至少3以上的期間被投予。液體型式之組合物在口服投予前被製備或者粉末型式之組合物可有利於投予至難以吞嚥錠劑或膠囊之病患。
SMEDDS組合物
於此所敘述之組合物及方法的重要部分係關於一種含有藥物之組合物，其在與水或一水溶性介質接觸時，自發乳化以形成包含該藥物之液滴。因為本揭露係主要針對提升胃內無法作用之藥物(例如，相較於親水性藥物而言)的傳送，例如，多肽(例如，人類治療用胰島素(anthrotherapeutic insulins))，所形成的液滴較佳地係為微胞，其包含該藥物或該藥物之一部分(fraction)。這些微胞係懸浮於一水溶性介質中且上述懸浮液係被投予至一個體。或者，微胞可藉由SMEDDS組合物之投予而在胃腸管道(GI tract)形成，可視需要地 (如胃部含有相對少量的液體時)伴隨足夠的水溶性液體(例如，溶解於水之制酸劑丸劑)，以在胃中促進乳化。在該個體之胃腸管道中，微胞促進該藥物之傳送通過胃腸管道細胞層(GI cell layers)，更佳地係為進入個體之血液中，據此，藥物可在血液中被攜帶至理想的作用點（例如，在血液內，或因而被攜帶至離胃腸管道(GI tract)較遠的身體位置）。
SMEDDS組合物係為用以投予之治療有效量之藥物及界面活性劑系統之組合。在結合藥物及界面活性劑系統之前，藥物可被溶解或懸浮於一水溶性液體、一多元醇溶液或兩者。例如，藥物及界面活性劑系統可以粉末(例如，無水或含水粉末)型式結合。界面活性劑系統包含一非離子界面活性劑(non-ionic surfactant)。界面活性劑系統之特性及量係被選擇，致使SMEDDS組合物在接觸水溶性介質時，在輕微機械攪拌之條件下，自發乳化，例如：在與此介質結合之後， SMEDDS組合物在容器(例如，玻璃器皿或單位劑量杯)中輕微旋轉。在一具體實施例中， SMEDDS組合物係保持離散(例如，在一膠囊中之粉末或者顆粒型式的組合物，且膠囊係被整顆吞下並隨後在胃腸管道內溶解)，直到個體吞下之前或之後，以及當SMEDDS組合物接觸其內的液體時，SMEDDS組合物在個體的胃腸管道內乳化(例如，在一膠囊中之粉末或者顆粒型式的組合物，其被整顆吞下並隨後在胃或小腸內溶解)。藥物及界面活性劑系統的結合時機並不重要。在穩定性許可之下，藥物與界面活性劑系統可被混合(例如，均質地)；或者，藥物與界面活性劑系統可在結合此兩者與制酸劑之前被立即組合(例如，藉由混合粉末型式藥物及液體界面活性劑系統)，或者在結合此兩者與制酸劑之同時予以組合。
SMEDDS組合物亦可包含多元醇溶劑，例如，丙三醇(甘油)、丙二醇(propylene glycol)或聚乙二醇(polyethylene glycol)(或其他聚醚化合物)，其在其純態(pure state)、於攝氏20度及一大氣壓時係為液體。舉例而言，多元醇溶劑可發揮作用於協助該藥物與界面活性劑系統之結合、將結合的藥物/多元醇/界面活性劑系統塗佈於一吸附劑(adsorbant)上或者溶解藥物於水溶性介質中。包含於SMEDDS組合物之多元醇的量並不重要，可經由此領域之技術人員基於多元醇的預期使用目的而輕易地憑經驗決定。舉例而言，在與水溶性介質混合之前，SMEDDS組合物可包含約從0至80%之多元醇，按重量計算。在製劑中，其包含人類胰島素作為藥物，SMEDDS組合物包含按重量計算至少約40%係為理想。
SMEDDS組合物之重要特徵係為至少某些液滴在該組合物及水溶性介質之間接觸時而形成，上述液滴所具有之大小適用於穿過或通過胃腸管道之細胞層。液滴應具有之大小(即直徑)不大於約500奈米，較佳地，不大於約300奈米，且較佳地，液滴所具有的大小至少約10奈米。液滴大小之形成係由SMEDDS組合物之組成，主要由界面活性劑系統所決定。
自發性乳化組合物之製劑係為已知之技術(詳參如：Khan et al. 2012, J. Pharmacy Alt. Med. 1:13-19; 美國專利申請公開案第 2003/0022944號; 美國專利申請公開案第 2010/0273730後; 以及其它)。具有選擇的液滴大小分布之自發性乳化組合物之調製本身是成份的衝重組合及比例的常規試驗， 例如，所使用的界面活性劑之特性及濃度。某些程度的經驗性測試係按常規執行以用於選擇使用的成分之特性及濃度。
SMEDDS組合物可被製備、封裝及/或投予至個體，其為實質均質組合物，可為實質均質之單相液體、實質均勻的粉末或顆粒(例如，鬆散之粉狀、壓縮至錠劑或包含於膠囊之內)，或者實質均質之乳液(例如，w/o乳液或w/o/w乳液)。當以乳液的型式時，SMEDDS組合物較佳於乳液之分散液相包含上述藥物(意即在w/o乳液之水相中)。在一具體實施例中，SMEDDS組合物以粉末或顆粒混合物(可視需要性地包含制酸劑丸劑)之型式被製備、封裝及/或投予，其意欲用於在口服投予前很快地(在24小時之內，最佳地，在2小時之內)或者立即與水或其他水溶性液體相混合(以促進SMEDDS組合物之乳化)。
SMEDDS組合物可用於提升穿過胃及腸膜之藥物傳遞，例如通過已知存在於腸上皮細胞之間的緊密連接部(tight junction)。組合物可被用於提升實質具親水性/疏水性之藥物的傳遞，但此揭露係特別著重於相對親水性之藥物，其一般而言係受到在哺乳動物胃溶液之水溶性介質中所含有的胃酸及酵素影響。藥物之實例包括胰島素胜肽、生長激素、紅血球生成素、抗體(例如，單株抗體)、抗體片段、建它黴素、健擇注射劑、青黴素及萬古黴素。
胰島素胜肽代表一種特別重要的藥物種類，其已知在胃液中易受到降解及/或失活。在胃的蛋白酶一族，一般稱為胃蛋白酶(pepsin)，已知在正常存在於哺乳類動物的胃中之酸性(酸鹼值＜3.4)環境下，在特定的位置裂解胰島素胜肽。胃蛋白酶在酸鹼值約2.0時有最大活性，但在酸鹼值6.5或更高時則實質失活。因此，制酸劑丸劑可被選擇，以產生約大於3之胃酸鹼值，較佳地，大於3.4，且更佳地甚至更高(於誘導胃酸鹼值至大於6.5時，可忽略額外的益處)。胰島素胜肽亦已知在酸性環境下會遭受到去胺基化(deamidation)。被裂解及/或去胺基化之胰島素胜肽相較於完整地胰島素胜肽呈現較差的藥物活性，其或許可說明當胰島素經口投予時，胰島素用於治療胰島素反應失調(例如，糖尿病)之無效性。於此所說明之組合物保護胰島素(及其他藥物)免受胃酸及蛋白酶影響而失活，且亦促進胰島素傳輸通過胃腸膜(GI membranes)。於此所說明之組合物及方法具有特別的利用性，在於經口投予時，提升胰島素胜肽之生物利用率(bioavailability)。
許多的胰島素胜肽係為已知，且於此所使用之用語係指自然存在型式之胰島素(例如，一般且未修飾人類胰島素，non-modified human insulin)及合成胰島素(synthetic insulins)及類胰島素胜肽(insulin-like peptides)(例如，這些乃藉由修飾自然存在之胰島素或經由非生物合成路徑而產生者)。胰島素胜肽的確切特性並不重要。更佳地，胰島素胜肽可為人類治療用胰島素(anthrotherapeutic insulin)，因其誘導在被投予之人類中一或多個生理效應，係相似或等同於藉由注射(如靜脈(intravenous)注射、肌肉(intramuscular)注射或皮下(subcutaneous)注射)自然存在型式之胰島素所誘導之生理效應。
併入於SMEDDS組合物之藥物及任何多元醇或水溶劑之量並不重要，只要該SMEDDS保持其於接觸過量水溶性液體時自發乳化之能力。當一單位劑量之SMEDDS組合物被投予至個體時，該SMEDDS組合物應包含至少足夠量之藥物，以對於個體具有理想的藥效。在SMEDDS組合物的製造及投予之間的期間及預期儲存的條件下，水溶液應被選擇，以與藥物相容(意即不會造成明顯的降解或失活)。在製造期間，適當量的水溶液可改善SMEDDS組合物的處理性(processability)且典型地不會超過SMEDDS組合物之約30 %(w/w)，且較佳的，其佔SMEDDS組合物之20 %、10%(w/w)或更少。SMEDDS組合物可被大量製造且等分分配至單位劑型以適於投予至個別的個體；在此例子中，大量的SMEDDS組合物將包括上述藥物之有效劑量的倍數，而每一單位劑型將包含一單一有效劑量。舉例而言，大量SMEDDS組合物可被製備及封裝至多個雙重隔間個別劑型 (例如，膠囊)之其中之一的單一隔間。
SMEDDS組合物可包含多元醇溶劑，例如一或多種丙三醇(glycerol)、丙二醇(propylene glycol)及聚乙二醇(polyethylene glycols，PEG)。其他相似之化合物(例如，其他聚醚)也可被使用。多元醇溶劑可促進藥物(例如，胰島素)在SMEDDS組合物之其他成分中溶解或懸浮，從而提升SMEDDS組合物之藥物攝取誘導效果(drug-uptake-inducing effect)。當多元醇溶劑被包含於SMEDDS組合物之中，SMEDDS組合物較佳地包含至少約5%(重量百分比，w/w)的多元醇溶劑，且較佳地不大於約50%(重量百分比，w/w)。在某些SMEDDS組合物中，組合物之適當的多元醇含量範圍約為該組合物之20-30%(重量百分比，w/w)。
SMEDDS組合物包含一界面活性劑系統，其與藥物及任何包含的水溶性或多元醇溶劑，產出SMEDDS組合物，當與水溶性介質接觸時自發乳化。不需要精確的乳化程度或速度，但較佳地在攝氏20度，與超過9倍蒸餾水在輕柔攪拌下結合後1小時內，全部的SMEDDS組合物實質乳化(即，9份水、1份SMEDDS組合物於溫度控制的燒杯中以攪拌棒以1分鐘10次旋轉攪拌)。上述之界面活性劑系統包含至少一非離子界面活性劑，且較佳地，包含至少一界面活性劑，係選自於由聚乙二醇化甘油酯所組成之群，該聚乙二醇化甘油酯具有至少一醯基分子部分及丙二醇脂肪酸酯。於此所使用之聚乙二醇化甘油酯(polyglycolyzed glyceride)是指單酸甘油脂(monoglyceride)、二酸甘油脂(diglycerides)及三酸甘油脂(triglycerides)之混合物，伴隨聚乙二醇的單脂肪酸脂及/或雙脂肪酸脂，具有親水親油平衡值(Hydrophilic Lipophilic Balance (HLB) values)介於包含4及19之間。該醯基分子部分係為直鏈-或支鏈烷或烯(較佳地，無多於兩個烷基鍵結)化合物，其包含8至18個碳原子。較佳地，醯基分子部分係包含–CO–(CH2 )7 CH3 , –CO–(CH2 )9 CH3 , –CO–(CH2 )11 CH3 , –CO–(CH2 )13 CH3 , –CO–(CH2 )7 –CH=CH–(CH2 )7 CH3 , and –CO–(CH2 )7 –CH=CH–CH2 –CH=CH–(CH2 )4 CH3 。聚乙二醇化甘油酯之實施例包含油醯基聚氧甘油酯(oleoyl polyoxylglycerides)(油醯基聚氧基-6-甘油酯，如Labrafil® M-1944CS)、亞油醯基聚氧甘油酯(linoleoyl polyoxylglycerides)( 亞油醯基聚氧基-6 甘油酯，如Labrafil® M-2125CS)、辛酸癸酸聚氧甘油酯(caprylocaproyl polyoxylglycerides)(聚乙二醇-6 辛酸/癸酸甘油酯，如SOFTIGEN® 767)、辛酸癸酸聚氧基-8甘油酯(例如，Labrasol®)、月桂醯基聚氧甘油酯(lauroyl polyoxylglycerides)(Gelucire® 44/14)及其混合。
此處所使用之脂肪酸丙二醇酯係指為飽和或不飽和脂肪酸丙二醇之單及雙酯之混合物，較佳地，係衍生自食用油及脂肪，其係可由丙二醇及脂肪酸的直接酯化或藉由丙二醇及油(或脂肪)之轉酯化而產生。當藉由轉酯化反應製備時，產物可含有殘留的單及雙甘油酯與甘油，上述過程可再緊接藉由分子蒸餾以分離上述的單酯。脂肪酸丙二醇酯之實例包含丙二醇辛酸酯(propylene glycol monocaprylate)、丙二醇二月桂酸酯(propylene glycol dilaurate)、丙二醇單月桂酸酯(propylene glycol monolaurate)、丙二醇二辛酸癸酸酯(propylene glycol dicaprylocaprate)、丙二醇月桂酸酯(propylene glycol laurate)、丙二醇辛酸酯(propylene glycol caprylate)。
界面活性劑系統可進一步包含一額外的界面活性劑(或一個以上)，例如選自於由聚山梨醇酯(polysorbate)、聚二醇醚共聚物(poloxamers)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(polyoxyethylene castor oil derivatives)、聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ethers)、脂肪酸山梨醣酯(sorbitan fatty acid esters)、甘油單油酸酯(glyceryl monooleate)、甘油單亞油酸酯(glyceryl monolinoleate)、中鏈三酸甘油酯(medium-chain triglycerides)、聚甘油油酸酯(polyglyceryl oleate)、月桂醯基聚氧甘油酯(lauroyl polyoxylglyceride)、硬脂醯基聚氧甘油酯(stearoyl polyoxylglycerides)及其組合所組成之群者。
自發乳化組合物之製劑在技術領域中係為已知，其包含選擇在此組合物中含有之界面活性劑之特性及濃度。界面活性劑之特性及濃度在界面活性劑系統並非重要，除此之外，界面活性劑係被選擇以提供SMEDDS組合物具有在接觸水溶性介質(可選擇地，輕微攪拌)時自發乳化之能力。較佳地，界面活性劑系統形成SMEDDS組合物之約5-90%(重量百分比，w/w)，更佳地，至少約20%，至少約30%，至少約40%，至少約50%，且更佳地，至少約60% (例如，20-70%、40-70%或50-70%(重量百分比，w/w))。於此技術領域所已知，界面活性劑之組合係適用於提供自發乳化之能力予含有藥物之製劑，且該組合係適合用於此處所述之界面活性劑系統。界面活性劑之組合可被選擇，舉例而言，參考它們的親水親油平衡值(hydrophilic-lipophilic balance (HLB) value)(參照美國專利申請公開號2003/0022944及2010/0273730(U.S. Patent Application Publication Nos. 2003/0022944 and 2010/0273730))。當親水親油平衡值(HLB)被用於選擇一界面活性劑系統時，HLB的範圍從約8至19被認為適合用於於此所述之組合物。
SMEDDS組合物可依任何順序經混合其成分而被製備並有效產出一組合物，其在接觸水溶性介質時自發乳化。在一合適的方法中，藥物係被溶解或懸浮於水溶液中，且這溶液/懸浮液隨後再與多元醇溶劑相混合，以形成實質均質單相混合物。界面活性劑系統之界面活性劑係被添加(個別地或在界面活性劑的混合之前)至上述混合物內。依據所選擇之界面活性劑系統，輕微攪拌、搖動或其他攪拌可產出一第二實質均質單相混合物(例如，若包含更少量或無水或多元醇溶劑)或者多相混合物，例如一w/o乳液(w/o emulsion)或w/o/w乳液(w/o/w emulsion)(特別是若含有相對大量的水溶性溶劑)。
SMEDDS組合物可與一吸附劑(adsorbbant)相結合。吸附劑係為固體組合物，大多數時常以微小粉末之型式利用，其主要作為賦形劑(excipients)，以有利於此所述藥物組合物之組成的處理。因為吸附劑趨向為自由流動之粉末或其他易處理之物質，可結合、吸收、乾燥或黏附一成分或在一吸附劑之上或之內，係有利於上述物質之處理。吸附劑之使用在製藥技術中係為已知。適合之吸附劑的實例包含二氧化矽(例如，二氧化矽粉末，如白煙矽)及其他礦物粉末(其乃實質不溶於水)、纖維素(例如，微晶纖維素)以及澱粉。
舉例而言，SMEDDS組合物(包含藥物)可被固化於微晶纖維素顆粒上(例如，藉由上述顆粒與SMEDDS組合物之接觸，SMEDDS組合物包含揮發溶劑且隨後某些或全部溶劑揮發)，而塗佈有SMEDDS組合物之顆粒可與粉狀的制酸劑結合，以產出劑型。或者，制酸劑可固化於上述顆粒上(例如，作為一外層)。作為另一種選擇，SMEDDS組合物(尚未包含藥物)可被塗佈在顆粒上，而隨後粉狀藥物及粉狀制酸劑兩者均可與顆粒混合。本領域之技術人員可意識到有許多已知之吸附劑及所述之藥物組合物之其他組份的相符形式可被利用而不背離於此所述之主要內容。
SMEDDS組合物可被儲存(較佳地，在一控制之溫度，例如少於攝氏20度，且較佳地，於其中所存在的任何水溶液相之凝固點以上的溫度，例如，攝氏4-5度)，以作為一實質均質組合(乳化與否)或其可與水溶性介質(例如，水或一制酸劑之水溶液/懸浮液)結合，以在儲存之前形成乳液。在各種條件之下，乾燥的或低濕度之組合物係已知呈現較佳的儲存性質。所述之劑型，其中一或多個成分中係以乾燥的粉末呈現(例如，塗佈或黏附於一吸附劑)，可因此確保更嚴格的儲存條件，例如在一控溫下長期儲存(例如，低於攝氏30度且大於攝氏零度以上)。
SMEDDS組合物可被直接投予至個體(意即，致使其將在接觸個體之胃液時自發乳化)或者在投予至個體之前，其可接觸水溶性介質(例如，一杯水、已溶解於此所述制酸劑的一杯水，或者有味道之飲料)(意即，在其投予至個體之前，致使SMEDDS組合物在水溶性介質中將全部或部分乳化)。
制酸劑丸劑
於此所述之組合物及方法涉及一或多種制酸劑丸劑，該制酸劑丸劑係足以於口服投予該丸劑時(意即，較佳地，不晚於3-5分鐘之後)，提升接受該投予之哺乳類動物之胃酸鹼值至約至少3。制酸劑之種類並非重要，且適合的實例係包含碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、氫氧化鎂(magnesium hydroxide)、碳酸鈣(calcium carbonate)以及氫氧化鋁(aluminum hydroxide)。舉例而言，其他適合的制酸劑則敘述於美國專利申請公開號2014/0127296(美國專利申請公開號 2014/0127296)之中。在其他實施例中，制酸劑係以一型式供應且該型式作為單一丸劑且在口服投予時不會釋出，但是在口服投予之後長期(例如，2-24小時)釋出。長期釋出之制酸劑的製備物係為已知。
選擇適當的制酸劑(或混合之多種制酸劑)以及其適當量且能達到讓胃酸鹼值不小於約3(較佳地為不小於3.4)係在本領域通常知識者的理解範圍內，且將所預期存在於個體胃中之酸的量考慮在內。舉例而言，一正常且禁食的人通常預計有約1-7毫當量(milliequivalents ，mEq)之胃酸在他/她的胃中。本領域之技術人員可計算需要的制酸劑量，以在所要求的期間達到所要求之個體胃中的酸鹼值。
所封裝及/或投予個體之制酸劑之型式並非重要。液態物的相對體積大且呈現封裝或儲存之困難，但其相對簡單投予。固態物為體積更小且通常儲架穩定，但在投予之前或者投予之後於病患體內需要水合作用及溶離。
制酸劑丸劑之量將影響胃酸鹼值提升至3以上之期間。一般而言，較多量的制酸劑可在某種程度上導致較長的作用時間，至少達到這一點。在其中的相對短之作用時間對於藥物而言係為理想時，在劑型中包含僅有足夠的制酸劑，俾於所欲的期間提升胃酸鹼值，可藉由允許胃分泌壓倒制酸劑的pH提升作以降解或失活該藥物，而可供以限制該藥物的作用期間。
若欲延長藥物免於受到胃酸影響之保護，有效於減少胃酸分泌的藥物製劑可與於此所敘述的組合物一起投予(或在重疊的時間內)。
劑型
在於此所述投予至個體之組合物內的劑型的確切型式或特性並非重要。任何多種已知劑型可被使用，其包含：錠劑、膠囊、液體載體及多層/或多隔間的劑型。其他可考慮之劑型則包含：粉末、顆粒及於此內含有或附加固體材料的劑量杯，上述每一種劑型可在投予之前用於與水溶性液體組合，以為了使SMEDDS組合物乳化、懸浮或溶解制酸劑，或者兩者。重要的是，藥物在一段時間內係從包含SMEDDS組合物的劑型所釋出且其係與制酸劑丸劑提升胃酸鹼值至約3以上的時間相重疊。
在一具體實施例中，於此所述之組合物被封裝作為粉狀單位劑型，其中固體SMEDDS組合物(例如，粉狀之SMEDDS組合物、或一具有吸附或隨後乾燥其上之SMEDDS組合物的吸附劑)之單位劑型形式係與藥物的單位劑型(以固體型式)及制酸劑(亦為固體型式)組合。劑型之固體組份與一分裝的水溶性液體(由個體所提供或分別包含於固體劑型之內)相組合，以在投予上述懸浮液至病患之前而形成一懸浮於水溶性液體之分散液、乳液或(較佳地)奈米乳液。
在另一實施例中，於此所述之組合物被封裝作為單位劑型，其中單位劑量之SMEDDS組合物藉由接觸已溶解制酸劑丸劑之水溶性介質而乳化；上述乳液係經口服投予至個體(例如，藉由倒入或塞入單位劑型之內含物至個體之口中，或者藉由個體吞嚥整個劑型，例如，以膠囊型式之劑型)。
在另一實施例中，上述組合物係以試劑組之型式為醫師及/或病患所使用，而上述試劑組包含從單位劑量的SMEDDS組合物(例如，裝於膠囊之內)分別封裝之單位劑量的制酸劑(例如，作為錠劑或液劑)；上述整個劑型係藉由投予單位劑量的制酸劑及單位劑量之SMEDDS組合物至病患而投用。
在另一實施例中，單位劑量的制酸劑及單位劑量之SMEDDS組合物被封裝至一單一劑型之各別隔間或分層(例如，多隔間容器、一塗佈或雙層錠劑，或者一塗佈或多隔間膠囊)，致使被個體消化之整個劑型時導致制酸劑丸劑自該劑型之隔間釋出(意即，由此提升胃酸鹼值至大於3)，以及導致SMEDDS組合物自該劑型之隔間釋出(在胃腸管道內導致含藥物之乳液的釋出或形成)。
在另一實施例中，藥物及制酸劑係組合並以錠劑或粉末的型式製備，且與SMEDDS組合物一起提供予病患，該SMEDDS組合物係已與水溶性液體組合 (意即，致使其為懸浮的奈米-或微米-乳液之型式)。在此實施例中，上述劑型係藉由結合(或讓病患結合)該錠劑或粉末與懸浮乳液(以用於於此溶解或懸浮藥物及制酸劑)，而投予所產生之液體予病患。
在另一具體實施例中，劑型可為膠囊，包含SMEDDS組合物，且係塗佈有可快速溶解之制酸劑丸劑。劑型可被投入一杯水中以形成制酸劑溶液(可視需要地加入調味)，且此溶液可被用於作為介質以促進個體吞嚥該膠囊，或作為介質使膠囊溶解其中 (由此在介質中形成一含藥物之乳液)，該介質隨後被個體所吞食。
在此所條列之典型的實施例並非限制。任何實質用於經口投予兩組合物至同一個體之劑型或方法可被使用。然而，SMEDDS組合液之投予應在一期間完成，藉此SMEDDS組合物與胃液的接觸係發生在當胃液已藉由投予制酸劑丸劑而升高至高於約3以上。
組合物之使用
於此所述之組合物可用於口服投予於胃內無法作用之藥物(意即，較差的胃可利用藥物，例如親水性藥物)至哺乳類之血液。為了完成上述之內容，藥物之治療有效量係被溶解或懸浮於水或水溶液。已溶解或懸浮之藥物係與於此所述之界面活性劑系統以及可視需要的多元醇溶劑組合。這些組份經溫和混合以形成實質均質的 SMEDDS組合物，其可為實質單相液體、油包水乳液(w/o emulsion)(親水性藥物趨於集中於水相)或水包油包水乳液(w/o/w emulsion)( 親水性藥物趨於集中於一或多個水相)。在另一實施例中，藥物與界面活性劑系統、吸附劑相組合以形成固體型式(例如，固體顆粒或粉末)之混合物，其在投予之前係與一水溶性液體(例如，水或制酸劑丸劑之懸浮液)相混合。
如於此所述，藥物、任何水溶性溶劑、任何多元醇溶劑及界面活性劑系統之種類及量的選擇，致使SMEDDS組合物在接觸水溶性介質時，在溫和機械攪拌之條件下，而自發乳化。SMEDDS組合物與水溶性介質接觸是為了產生乳液(或者為了稀釋已存在於SMEDDS組合物中的乳液)，而這乳液可視需要地被儲存在還原溫度(較佳地，在上述乳液之水相凝固點以上)。形成之乳液可口服投予至一哺乳類動物，且可連同(意即，在之前不久、在之後不久或同時投予)制酸劑丸劑進行投予，足以提升該哺乳類動物之胃酸鹼值至約至少3(及較佳地為3.4以上)。
可視需要地，經由投予一劑型至個體中，其可直接釋出SMEDDS組合物至胃中，可在個體之胃內形成乳液。若此劑型尚未為乳液形式，SMEDDS組合物可在個體的胃液內自發形成乳液。連同劑型同時攝取水，可提升個體胃含物含有足夠的水以形成乳液之可能性。
上述SMEDDS組合物應口服投予至哺乳類動物係相當及時於該丸劑之投予，致使當從SMEDDS組合物形成之乳液停留於哺乳類動物之胃中時，該哺乳類動物之胃酸鹼值保持約至少3。
糖尿病及其他疾病之治療係經由投予胰島素胜肽至一個體，而於此所敘述之組合物及方法被認為特別適用於上述疾病。在投予一胰島素胜肽之後，胰島素反應失調之有效急性治療可需要一快速起始作用，且胰島素胜肽的作用期間不持續超過幾小時是有需要的。基於上述理由，胰島素胜肽之注射用組成物為一般所利用，因為胰島素胜肽於藉由其他路徑(例如，口服)投予時，趨於較差的生物利用率(若在完全的生物利用率下)。如於此之討論及實施例所指出，胰島素胜肽可經由於此所述之其中之一製劑口服投予，可發揮極快(小於30分鐘)之起始作用，且作用期間持續2-4小時。基於這些理由，於此所述之製劑可被使用於基於例行之方式輸送胰島素胜肽，或者以急性、按需要的方式輸送胰島素至有需要胰島素治療的個體。個體經口攝取製劑的能力，而非經注射，亦可改善投予之舒適度及容易度，鼓勵病患遵行醫囑劑量規則或應急指令(emergency instruction)。
實施例
本案揭露事項於以下實施例說明之。這些實施例僅供說明目的使用，本申請不受這些實施例限制，但相反地包含所有變化，且所有變化係源自於於此所提供之教示。
實施例1
製劑
本實施例所述者係包含胰島素之製劑。
製劑1、2及3各備製如下。
未修飾人類胰島素(28.8 IU/mg) 秤重放入7 毫升小瓶，並將指定量的0.05N HCl加入小瓶以溶解胰島素。  將多元醇溶劑（丙二醇、丙三醇、和/或 PEG 400）加入小瓶並將內容物輕輕地攪拌以混合成份。再將三種界面活性劑加入小瓶，並輕輕攪拌內容物直到形成透明的混合物。於投予前，此透明的混合物懸浮於約160-230微升的 3.78% (w/w) 碳酸氫鈉溶液(十倍稀釋)，使其乳化。
此製劑指定名為製劑1，具有以下成分：
此製劑指定名為製劑2，具有以下成分：
此製劑指定名為製劑3，具有以下成分：
Labrasol™ 為美國Gattefosse公司的商標，其為 PEG-8辛酸/癸酸甘油酯類具有一般配方R-(CH2 -CH2 O)8 -R的混合物，其中每一個-R為-CO-(CH2 )6 -CH3 或-CO-(CH2 )8 -CH3 。  Lauroglycol™ FCC為美國 Gattefosse公司的商標，其為一丙二醇單月桂酸酯(C15 H30 O3 )。Tween™ 80為賽孚思化學公司的商標，其為聚氧乙烯(20) 山梨醇酐單油酸的混合物。 Softigen™ 767為 Sasol Olefins & Surfactants GmbH公司的商標， 其為PEG-6辛酸/癸酸甘油酯類具有一般配方R-(CH2 -CH2 O)6 -R的混合物，其中每一個-R為-CO-(CH2 )6 -CH3 或-CO-(CH2 )8 -CH3 。 Cremophor™ RH40 為BASF 集團的商標且為氫化脂蓖麻油界面活性劑。CremophorTM RH 40的主要成分為丙三醇聚乙烯乙二醇羥硬脂酸，其與脂肪酸丙三醇聚乙二醇酯組成產物的疏水性部分。疏水性部分包含聚乙二醇及甘油乙氧酸（glycerol ethoxylate），其具有 配方C57 H110 O9 (CH2 CH2 O)n 。Labrafil™ 1944CS 為美國Gattefosse公司的商標， 具有一般結構 HO-(CH2 -CH2 O)6 -CO-(CH2 )7 -CH=CH-(CH2 )7 -CH3 。
被視為可接受的但未於這些實驗中使用的界面活性劑包含Labrafil™ M-2125CS，其為美國Gattefosse公司的商標，具有一般結構HO-(CH2 -CH2 O)6 -CO-(CH2 )7 -CH=CH-CH2 -CH=CH-(CH2 )4 -CH3 ，及Gelucire 44/41為美國 Gattefosse公司的商標，具有一般化學式R-(CH2 -CH2 O)32 -R，其中-R為-CO-(CH2 )10 -CH3 或-CO-(CH2 )12 -CH3 。
製劑4的備製為於20毫升的燒杯中混合8毫克的未修飾人類胰島素、300毫克的碳酸氫鈉、100毫克的丙三醇、及 600毫克的Labrasol™。其後，在燒杯中加入8992毫克的水後，輕輕攪拌混合的成分直到形成奈米乳液。
此製劑指定名為製劑4，具有以下成分：
製劑5備製如下。於20毫升的燒杯中，結合及混合8毫克的胰島素、800毫克碳酸氫鈉、100毫克的丙三醇、及600毫克的Labrasol™ 。 在燒杯中加入8492毫克的水後，輕輕攪拌混合的內容物直到形成奈米乳液。
此製劑指定名為製劑5，具有以下成分：
製劑6備製如下。 於20毫升的燒杯中結合及混合8毫克的胰島素、210毫克的碳酸氫鈉、90毫克的氫氧化鎂、100毫克的丙三醇、及600毫克的Labrasol™ 。 其後，在燒杯中加入8992毫克的水後，輕輕攪拌混合的成分直到形成奈米乳液。
此製劑指定名為製劑6，具有以下成分：
製劑7(粉末，於粉末形成懸浮液之後用於經口投予)之備製為逐滴地加入 Labrasol™ 至裝在研缽中的Aerosil™ 200。於加入後，此混合物使用相應地研杵均勻化以確保均勻分布。其後將胰島素及碳酸氫鈉粉末加入Labrasol™–Aerosil™ 200混合物，並混合所產生的組合物。所生的粉末通過16號篩子後 (1.19 毫米標稱的篩孔)，於周圍溫度下乾燥並儲存供後續使用。其後，於投予前將1.158克的儲存粉末 與9 毫升的水混合，產出水基分散液(water-based dispersion)。
此製劑指定名為製劑7，具有以下成分：
製劑8(粉末，於粉末形成懸浮液之後用於經口投予) 的備製為，逐滴地加入液態 Labrasol® 至裝在研缽中的Neusilin® US2(富士化學工業公司出售的粒狀硅酸鎂鋁產品，其平均粒徑約60-120微米)。於加入後， 此混合物使用相應地研杵均勻化以確保均勻的分布。其後將胰島素及碳酸氫鈉粉末加入Labrasol –Neusilin® US2混合物，並混合所產生的組合。所生的粉末通過16號篩子後，於週圍室溫下乾燥並儲存供後續使用。其後，於投予前將1.108克的該粉末與9 毫升的水混合，產出水基分散液(water-based dispersion)。
此製劑指定名為製劑8，具有以下成分：
製劑9(兩部分製劑)，備製如下：
A部分成分：
A部分(顆粒)以溼式造粒方式備製，其中所有的A部分成分秤重並通過一 #20篩子。將胰島素溶解於0.05 N普通HCl後，放入裝有其他A部分成分的研缽。加入胰島素後，以研杵搗100下以均勻化混合物，確保製劑均勻分布，該顆粒使用流體化床乾燥機於攝氏25度乾燥30分鐘。乾燥顆粒通過16號篩子並儲存於攝氏4度以供後續使用。
B部分成分
B部分的備製為，將Labrasol® 及丙三醇精確秤重，然後將這些成分懸浮於水中以形成一分散液。
製劑9的備製為， 於口服投予前不久(例如，於口服投予前2個小時內)，將A部分和B部分結合。
實施例2
液滴尺寸
本製劑的優點在於，胰島素包含在液滴的水溶性核心(其得包含微胞和/或脂質體)，其於製劑與水或水性溶劑接觸時自發地形成(於輕微攪拌時選擇地)。因為該液滴的大小會影響其穿過胃腸表面的能力(而因此影響包含於脂質體的藥物之生物可利用性的比率及程度)，故在此分析本製劑自乳化時形成之液滴大小。
在個別樣本中，將各製劑1、2、3、及4 的一部份與蒸餾水500份輕輕地攪拌混合，且得以形成一分散液或乳液。所形成液滴的大小使用Zetasizer Nano ZS 界面電位分析儀(Malvern儀器公司)測量。使用相同的儀器以測量這些乳液的多分散性指數 (PDI) 。計算多分散性指數參數定義於ISO 標準文件13321:1996 E 及ISO 22412:2008。一份的製劑1與500份的0.1N HCl或磷酸鹽緩衝液(PBS)混合，指出液滴大小通常不會大於約2000奈米，且本文所述之其他製劑的液滴大小通常不大於約800奈米。
這些實驗的結果如下。
於0.1當量濃度(N)之HCl中的製劑1平均液滴大小為1822奈米。於標準磷酸鹽緩衝液中的製劑1的平均液滴大小為873奈米。
實施例3
酸中和研究
製劑1以4.2%(w/w)碳酸氫納溶液10倍稀釋(亦即，一份製劑1與9份碳酸氫納溶液混合；最後濃度3.78%)。此稀釋的混和物酸鹼值為8.2。0.1 N HCl的酸鹼值為1.2。
4.0 毫升的0.1N HCl與選擇量的稀釋組合物混合，並測量所產生的混合溶液之酸鹼值。當HCl與1.0毫升的稀釋組合物結合時，所產生的酸鹼值為5.64。當HCl與1.5毫升的稀釋組合物混合時，所產生的酸鹼值為6.27。當HCl與 2.0毫升的稀釋組合物混合時，所產生的酸鹼值為6.48。 此結果顯示本文所述之製劑/制酸劑組合的酸中和效果。熟練的技術人員能選擇適當的制酸劑量以中和人類及其他對象預計之胃酸量(例如：提升胃酸鹼值到至少3、到至少3.4、或其他期待的酸鹼值)。
實施例4
蛋白酶研究
胃蛋白酶為胃中的消化蛋白酶，於在酸鹼值1和3之間時具有顯著的蛋白分解活性(包含胰島素失活活性)。以下進行的實驗係在研究包含在本文所述裝載有胰島素的製劑中之胰島素在胃蛋白酶介導失去活性的酸鹼值作用。
分別地，1毫升的製劑1與9毫升的 磷酸鹽緩衝液以形成一分散液或乳液(本混合物的精確性並不重要，以下稱「乳液」)。此乳液之酸鹼值為6.9。其後將該乳液與0.5毫升的人工胃液(於500毫升的水加入1克氯化鈉、3.5 毫升 37%氯化氫)混合，其包含於酸鹼值1.4或3.4的1650個單位的胃蛋白酶(酸鹼值以 0.1 當量濃度(N) 氫氧化鈉調整)。混和物並於攝氏37度培養incubated。於5、30、或 90分鐘後，以加入0.1 N NaOH 終止整分混和物的培養incubation(變更酸鹼值至6-6.5的範圍並因此暫停胃蛋白酶作用)。
每一分裝的胰島素之胃蛋白酶介導裂解係使用高效能液相層析法來偵測所預期的胰島素裂解產物。於酸鹼值1.4分裝培養5、30或90分鐘，未觀察到完整胰島素，顯示胰島素快速產生蛋白酶切割。在酸鹼值3.4下培養30及90分鐘(於酸鹼值3.4僅培養5分鐘的整份胰島素未經過評估)之分裝液中，基本上所有胰島素係維持完整，顯示酸鹼值3.4足以使胃蛋白酶失活以維持胰島素在此期間的不被切割形式。這些結果亦指出提升對象胃酸鹼值至3.4(或至少至3.0)得使本製劑透過口服投予之胰島素在胃中維持完整。
實施例5
體外腸滲透力研究
於本實施例所述之實驗顯示，胰島素得運送穿越過Caco-2細胞單層，已知為排列為小腸的類似腸上皮細胞細胞層。這些實驗指出本文所述之製劑有能力將親水性藥物如胰島素穿越過腸壁。
在培養箱中，Caco-2細胞係於攝氏37 ± 2度下培養在含有伊格爾(氏)鹽(Eagles salt)及1-麩醯胺酸並補充以15%胎牛血清、1%的非必需胺基酸、1%的抗生素–抗真菌藥物之最小必須培養基(MEM)，且培養於含5% 二氧化碳之大氣下以模擬腸壁細胞。細胞單層在繁殖後21-28天所呈現的跨細胞上皮電阻值(transepithelial electrical resistance values，TEER)大於300歐姆/平方公分以使用於本研究。
在時間為零時，在細胞單層之ㄧ表面之培養基係置換為0.5毫升的溶液，該溶液含有製劑1、2、3之ㄧ者，或未混合至含有SMEDDS製劑的胰島素。上述溶液在施用於上述細胞單層前，係以培養基作十倍稀釋(意即，一份含有胰島素之溶液及九倍緩衝液)。在上述置換後30分鐘之後，在該細胞單層的底側面(basolateral face)之胰島素含量係以高效液相層析儀(HPLC)分析。滲透係數(permeability coefficient，Papp)係以以下方程式計算：Papp = (dQ/dt) / ( C0 × 面積)，於其中dQ/dt係為線性出現率(linear appearance rate)，上述線性出現率係由相對時間(以微克/秒測量)已傳輸之基質數量的數據圖表所獲得；C0 係為一測量給藥端(donor compartment)的初始濃度(以微克/毫升測量)，而"面積(area”)係為上述細胞單層之膜表面面積。
在30分鐘的培養之後，並未偵測到游離的胰島素(意即，未與含有SMEDDS組合物結合之之胰島素)可穿過單層運輸。滲透係數(Papp)值被確定為：應用於該單層之稀釋製劑1為12×10‑6 公分/秒；應用於該單層之稀釋製劑2為16×10‑6 公分/秒；應用於該單層之稀釋製劑3為9×10‑6 公分/秒。
這些結果顯示胰島素係以於此所述的SMEDDS製劑稀釋並投予至培養的Caco-2細胞單層，顯著提升胰島素的運輸穿過細胞單層。因為Caco-2細胞單層形成緊密連接部(tight junctions)且被認為係為排列於小腸內之腸內吸收細胞層(enterocyte cell layers)的適當模型，這些實驗的結果係指出於此所述之劑型具有傳輸親水性藥物(例如，胰島素)穿過腸道內膜的能力。
實施例6
活體內降血糖研究(In Vivo Hypoglycemic Study)係在口服投予至糖尿病小鼠、正常大鼠及健康實驗犬之後利用含有胰島素之SMEDDS結合制酸劑。
在C57BL/6JNarl(國家實驗研究院)雄鼠(八週大、體重約20克)係以兩次尾靜脈注射鏈佐黴素(STZ)(第一：75mg/kg，第二：150mg/kg)以誘發糖尿病。藉由測量自尾靜脈取得之血液樣本的血糖濃度確認小鼠已誘發糖尿病。小鼠血糖水平高於300mg/dL即被視為確認誘發糖尿病，且有此血糖水平的小鼠(「鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠」)將用於本實施例所述實驗。
含有200 IU/kg 胰島素之組合物以管餵法經口投予每八隻共三組鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠 (亦即共24隻小鼠)。第一組每一隻接受未修飾之胰島素，且該未修飾之胰島素係懸浮於約160-230微升的(視動物體重而定) 3.78% (w/w) 碳酸氫鈉制酸劑溶液。 第二組每一隻接受製劑1型式的胰島素，而該製劑1型式的胰島素係懸浮於約160-230 微升磷酸鹽緩衝液(PBS)。第三組接受製劑1之胰島素，且該製劑1型式之胰島素係懸浮於約 160-230 微升之3.78% (w/w) 碳酸氫鈉制酸劑溶液  (即 10倍稀釋的製劑1)。於管餵第一及第三組後，胃酸鹼值被預期增加至高於 3.4  (即於0-3分鐘內)，而第二組於管餵後，胃酸鹼值係被預期無重大變化。
血液樣本係抽取自每一隻管餵後之小鼠，並測定這些樣本之血糖水平。這些血糖水平測量結果說明於圖1。
第三組鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠(製劑1胰島素與制酸劑一起投予)，經口管餵後15分鐘後血糖水平呈現實質下降，且持續不超過約4小時。於投予後第一個15分鐘期間 ，與起始時間相比血糖水平下降約10% 。鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠之血糖水平於第一組(游離胰島素(free insulin)+ 制酸劑) 及第二組(不含制酸劑的製劑1胰島素) 於餘下研究期間無重大變化。
50、100、及200 IU/kg胰島素係以製劑4口服投予且製劑4係以如本文所述3%碳酸氫鈉稀釋之，可在鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠群組中觀察到約略比例的劑量反應。於這些小鼠中， 接受50 IU/kg 胰島素者，於投予後30分鐘血糖水平相較於初始水平顯示出約11%最大下降；接受100 IU/kg 胰島素者，於投予後血糖水平顯示出約25%最大下降；接受200 IU/kg 胰島素者，於投予後血糖水平顯示出約45%最大下降。
在口服管餵投予於3.78% 碳酸氫鈉10倍稀釋製劑2的鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠，也能觀察到類似的結果，如圖4(200 IU/kg的胰島素)所示。當50 IU/kg胰島素係以製劑5之型式協同8%碳酸氫鈉(參見圖7)或以含有2.1% 碳酸氫鈉及0.9 %氫氧化鎂之製劑6之型式(參見圖8)經口服管餵至鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠，，也能觀察到類似的結果。製劑3(於3.78% 碳酸氫鈉10倍稀釋)型式之200 IU/kg胰島素經口服投予至鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠，亦觀察到血糖水平的降低，雖然下降相對微小(參見圖5)。另一方面，經口服投予製劑4型式之200 IU/kg 胰島素至鏈佐黴素誘發糖尿病Wistar大鼠，得觀察到血糖水平降低的類似狀況(參見圖 9A)而有提升的血液胰島素水平(參見圖9B)。
製劑7及8於投予後亦有效快速降低鏈佐黴素誘發糖尿病Wistar大鼠或鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠的血糖水平，如圖10及11。此外，投予鏈佐黴素誘發糖尿病Wistar大鼠的胰島素(116 IU/kg)製劑9，誘發血液胰島素濃度增加(參見圖 12)，意指胰島素由此製劑得以被有效吸收。
具有不同碳酸氫鈉含量的組合物口服投予管餵鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠的實驗結果顯示於圖2。組合物的碳酸氫鈉濃度在1.80-3.78% (w/w)的範圍內，所取得的血糖水平差異不大，於碳酸氫納濃度降至0.90% (w/w)時，可觀察到所取得之血糖水平會有些微差異。這些結果指出，於口服投予後製酸劑的量足以立即抑制胃酸鹼值至3.4 (或至少至約3)，有助於經由口服途徑投予胰島素的生物利用度。減少與胰島素一起投予的製酸劑丸劑，會限制總生物利用度且縮短胰島素的作用期間。因此，於製劑中使用不同量的制酸劑得以滴定(或調整)胰島素的作用期間。
如同圖13所示，如組合物於投予前三個月儲存在攝氏5度的條件下(與剛備製好的組合物相較)， 口服投予與制酸劑混合之製劑1 予鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠的效力不變。這些數據指出本說明書所述之組合物適合儲藏。
當於3.78%碳酸氫納(總量50毫升)10倍稀釋未修飾胰島素(150 IU/kg)製劑1口服管餵投予至健康米格魯犬(beagle dogs)，可觀察到類似結果，如圖3所示。於圖3，顯示相較於未治療之米格魯犬 (以實心圓表示)，經治療之米格魯犬(以空心圓表示)於投予後15分鐘，胰島素作用快速發生作用，且血糖水平下降。對犬的作用期間(不超過1小時)短於對小鼠的作用期間，可能因為犬的胃酸產生相較於小鼠來得多。
當於3%碳酸氫納(總量2.5-3.3毫升)未修飾胰島素(200 IU/kg)製劑4投予正常Wistar大鼠，可得到與小鼠及狗類似的結果，如圖6A說明。圖6B顯示於這些大鼠測量之胰島素水平，因血液胰島素水平提升確認有降血糖作用。
二種胰島素製劑，其一投予米格魯犬以測量血液胰島素濃度。第一製劑為製劑8，如同本說明書所述，其於懸浮於液體後，經由口服途徑，以每公斤25IU的量投予。第二製劑為常態胰島素，以每公斤0.5 IU懸浮液皮下注射投予。於時間0時(亦即，投予前立即)及於投予後第 15、30、60、90、120、150、180及240分鐘取得接受該製劑的犬之血液樣本。這些研究結果如圖15所示。
綜上，於本實施例所述數據顯示包含SMEDDS組合物的胰島素製劑及制酸劑丸劑組合物足以提升胃酸鹼值至 3以上，得使胰島素快速(亦即，於或少於15-30分鐘內)被哺乳類動物個體利用，且可導致胰島素作用期間約2-4小時。這些數據顯示該製劑得有效用於投予對胃的酸性和/或蛋白水解環境敏感的親水性藥物，且該製劑得被選擇以產生快速起效及有限制的作用期間。
實施例7
一短效口服胰島素製劑，其發展係藉由使用包含未修飾胰島素(常態胰島素)之奈米乳液溶液。短效口服胰島素製劑於口服投予後15分鐘內開始產生生理作用，且最高的血液胰島素水平在第30分鐘發生。作用期間少於3小時。此外，口服胰島素製劑之血糖動力反應與投予藥劑是成比例的。穩定性研究顯示，此胰島素製劑之效力及藥理作用於儲存於攝氏5度三個月後仍為穩定的。
胰島素因為於胃腸道蛋白降解及低滲透度的原因，通常經由胃腸以外途徑投予。注射常是痛苦的，且導致病患低順從性。相對於注射投予的不方便及不舒服，藥物的口服途徑係舒服且方面的投予途徑。很多策略如微脂粒、奈米粒子、奈米乳液或腸溶膠囊已經報導以改善胰島素的口服投予。至少這有些平台提供胰島素的有效吸收。 (Wong, 2010, J. Drug Target. 18(2):79-92; Arbit et al., 2009, J. Diabetes Sci. Technol. 3(3):562-567)。然而，這個口服製劑皆非快速作用且短期的。
現存的實驗性口服胰島素製劑有慢的起始時間(超過1.5小時)，且有長效作用時間(超過5 小時)。口服投予胰島素快速作用 (於15 分鐘內起效)及短作用時間(少於5 小時)，具有與胰島素靜脈注射投予類似效果，將提供更佳的代謝控制(Mannucci et al., 2009, Diabetes Obes. Metab. 11(1):53-59)。 這是因為在適當的時候投予胰島素，將導致對應的飯後碳水化合物吸收。因此，於本實施例描述之本實驗目的係在於發展快速作用短作用時間的口服胰島素製劑以供口服投予，以提供患有糖尿病病患更佳的代謝控制。
一短效口服劑型包含常態 (即未修飾)胰島素 (「胰島素製劑」)使用於本實施例描述之研究。 進行活體降血糖研究(hypoglycemia study)以研究經由口服管餵游離胰島素(free insulin)及胰島素製劑予鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠(200 IU/kg)及健康的實驗犬(150 IU/kg)。按比例用藥(50、100、及200 IU/kg的劑量)於鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠的血糖動力反應亦有研究。
短效口服胰島素製劑穩定性於本研究中亦有研究。胰島素製劑樣本儲存於密封玻璃並附有螺旋蓋之試管於攝氏5度三個月。於製劑中剩餘的藥物經分析，且活體效力亦經將胰島素製劑投予鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠評估過，並以血糖計測量血糖。
從這些研究所獲得之結果現於此陳述。
鏈佐黴素誘發糖尿病小鼠於口服投予 200 IU/kg游離胰島素之溶液(free insulin solution)及短效口服製劑後，其血糖水平如圖14。於口服管餵胰島素製劑後，於0.5小時觀察到其初始血糖值的最大降低(約45%)。作用期間少於3小時。經口服管餵游離胰島素之溶液(free insulin solution)，血糖水平於任何時間點沒有顯著不同。
於短效口服製劑胰島素投予健康實驗犬的血糖降低如圖3。短效口服胰島素製劑產生於投藥後0.5小時血糖水平平均降低(約25%)，相較於對照組。 此發現與對高血糖小鼠的觀察類似。
以下表格顯示胰島素短效口服劑型比例劑量(50、100、及200 IU/kg的劑量)於血糖動力反應。於投藥後0.5小時，平均血糖降低呈現線性劑量-反應關係。
於儲存於攝氏5度三個月的胰島素製劑活體有效性，經過評估且指出胰島素有 101.1±0.16% 維持完整且可利用(數據未顯示)。 經口服管餵投予糖尿病小鼠胰島素製劑的活體(in vivo )效力經評估(結果如圖13所示)。降血糖情形於使用剛備製好的製劑及儲存三個月的胰島素製劑無顯著的不同。此結果確認胰島素製劑儲存於攝氏5度至少三個月的活體外(in vitro )效力。
本實施例的資訊指出於本實施例說明之快速作用、短效期的口服胰島素製劑(「胰島素製劑」)顯示藥劑比例，使用胰島素50、100及200 IU/kg劑量。 於活體外或活體研究均顯示 ，胰島素製劑儲存於攝氏5度三個月不會顯著喪失效力及生物效能。
於此所揭露之每一專利案、專利申請案及引用之公開資訊均係作為本案之參考資料。
雖然本案所揭露之標的係有關於特別的實施例，但在不背離於此所述之本發明的實質精神及範圍之下，其他實施例及變化可為本領域之技術人員所設計且係為顯而易見。附加的多個請求項則包含所有實施例及其均等的變化。
無
圖1係針對以鏈佐黴素誘發的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數值的百分比值計算，該小鼠係口服投予200IU/kg胰島素於3.78% (w/v)碳酸氫鈉水溶液(NaHCO3 ) (實心圓)、於磷酸鹽水溶液(空心圓)、或於懸浮於碳酸氫鈉水溶液(最終濃度為3.78%；三角形) 之製劑1。所顯示之數據係為每八隻小鼠為一組之平均值及標準差。 圖2係針對以鏈佐黴素誘發的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數值的百分比值計算，該小鼠係口服投予懸浮於不同最終濃度的碳酸氫鈉溶液之200IU/kg胰島素。最終濃度的碳酸氫鈉溶液為：0.90%(實心圓)、1.80% (空心圓)、2.70% (三角形)及3.78%(空心三角形)。所顯示之數據係為每八隻小鼠為一組之平均值及標準差。 圖3係針對犬之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數值的百分比值計算，該犬係口服投予懸浮於碳酸氫鈉水溶液(最終濃度為3.78%；空心圓)之製劑1的150IU/kg胰島素，或者針對未受治療之控制組犬(實心圓)。所顯示之數據係為每二隻米格魯犬為一組之平均值及標準差。 圖4係針對以鏈佐黴素誘發的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數值的百分比值計算，該小鼠係口服投予懸浮於碳酸氫鈉水溶液(最終濃度為3.78%)之製劑2的200IU/kg胰島素。所顯示之數據係為每八隻小鼠為一組之平均值及標準差。 圖5係針對以鏈佐黴素誘發的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數值的百分比值計算，該小鼠係口服投予懸浮於碳酸氫鈉水溶液(最終濃度為3.78%)之製劑3的200IU/kg胰島素。所顯示之數據係為每八隻小鼠為一組之平均值及標準差。 圖6，由圖6A及圖6B組成，是一組針對正常Wistar大鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數值的百分比值計算(圖6A)，以及隨著時間的血漿胰島素濃度圖(圖6B)，該大鼠係口服投予懸浮於3.00%碳酸氫鈉水溶液之製劑4的200IU/kg胰島素。所顯示之數據係為每三隻大鼠為一組之平均值及標準差。比較的數據亦顯示對大鼠口服投予懸浮於3%碳酸氫鈉水溶液之游離胰島素。 圖7及8係針對以鏈佐黴素誘發的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數值的百分比值計算，該小鼠係口服投予包括8%碳酸氫鈉(圖7)之於製劑5的50IU/kg胰島素，或包括2.1%碳酸氫鈉及0.9%氫氧化鎂(圖8)之於製劑6的50IU/kg胰島素。 圖9，由圖9A及圖9B組成，是一組針對鏈佐黴素誘發糖尿病Wistar大鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數值的百分比值計算(圖9A)，以及隨著時間的血漿胰島素濃度圖(圖9B)，該大鼠係口服投予於製劑4之200IU/kg胰島素。所顯示之數據係為每三隻大鼠為一組之平均值及標準差。 圖10係隨著時間計算作為血糖水平的起始血糖百分比值之圖，且其為對鏈佐黴素誘發糖尿病Wistar大鼠口服投予200IU/kg胰島素且胰島素在製劑7分布於水後的懸浮液內。 圖11係針對以鏈佐黴素誘發的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數值的百分比值計算，該小鼠係口服投予200IU/kg胰島素，其係於製劑8分布於水後的懸浮液內。 圖12係針對以鏈佐黴素誘發的糖尿病Wistar大鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數值的百分比值計算，該大鼠係口服投予於製劑9之的116IU/kg胰島素。所顯示之數據係為每五隻大鼠為一組之平均值及標準差。 圖13係針對以鏈佐黴素誘發的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數值的百分比值計算，該小鼠係口服投予於3.78% (w/v)碳酸氫鈉水溶液中之200IU/kg胰島素，其為新鮮製備(實心正方形)或在投予前儲存於攝氏5度三個月(實心圓)。 圖14係針對以鏈佐黴素誘發的糖尿病小鼠之隨著時間的血糖水平圖，以起始血糖數值的百分比值計算，該小鼠口服投予200IU/kg游離胰島素溶液(實心正方形)或此處之實施例所述的速效口服製劑胰島素(實心圓)。 圖15係針對米格魯犬之隨著時間的血漿胰島素濃度圖，該犬係口服投予於製劑8之25 IU/kg胰島素，以及經皮下(SC)注射0.5IU/kg游離胰島素。所顯示之數據係為每三隻實驗犬為一組之平均值及標準差。
無

Claims (29)

  1. 一種用於口服投予於胃內無法作用之藥物至哺乳類動物之血液的劑型，該劑型包含：     制酸劑，其為丸劑且足以在該劑型攝取時，提升該哺乳類動物之胃酸鹼值至約至少3；以及     治療有效量之該藥物及界面活性劑系統之實質均質組合，該界面活性劑系統包含非離子界面活性劑，該界面活性劑系統之特性及量係足以在該組合與水溶性介質之間接觸時，在溫和機械攪拌之條件下，誘導自發乳化。
  2. 如請求項1之劑型，其中該界面活性劑系統之特性及量係足以在該組合物與2倍、4倍或9倍之過量蒸餾水之間接觸時，在該哺乳類動物之胃的機械攪拌特性之條件下，誘導自發乳化。
  3. 如請求項1之劑型，其中該實質均質組合包含該丸劑。
  4. 如請求項1之劑型，其中該丸劑係足以在該劑型攝取時，提升該哺乳類動物之胃酸鹼值至約至少3.4。
  5. 如請求項1之劑型，其中該實質均質組合係為第一固形物之型式且該丸劑係為第二固形物之型式。
  6. 如請求項5之劑型，其中該第一及第二固形物係存在於該劑型之不同部分。
  7. 如請求項6之劑型，其中該第一固形物係包含於該第一固形物內。
  8. 如請求項1之劑型，其中該界面活性劑系統之特性及量係被選擇以致於在該組合與該水溶性介質之間接觸時形成之乳液之平均液滴大小不大於約2000奈米。
  9. 如請求項8之劑型，其中該平均液滴大小不大於約800奈米。
  10. 如請求項1之劑型，其中該藥物係選自於由胰島素胜肽、生長激素、紅血球生成素、單株抗體、抗體片段、建它黴素、健擇注射劑、青黴素及萬古黴素所組成之群。
  11. 如請求項10之劑型，其中該藥物係選自於由人類治療用胰島素所組成之群。
  12. 如請求項11之劑型，其中該藥物係為人類胰島素胜肽。
  13. 如請求項1之劑型，其中該藥物係為親水性藥物。
  14. 如請求項1之劑型，其中該界面活性劑系統包含至少一種界面活性劑，該至少一種界面活性劑係選自於由聚乙二醇化甘油酯所組成之群，該聚乙二醇化甘油酯具有至少一酰基部分及丙二醇脂肪酸酯。
  15. 如請求項1之劑型，其中該實質均質組合進一步包含多元醇溶劑。
  16. 如請求項15之劑型，其中該多元醇溶劑係選自由甘油、丙二醇及聚乙二醇所組成之群，其係在20℃（攝氏）時係為液體。
  17. 如請求項1之劑型，其中在該劑型攝取後，該制酸劑之丸劑係足以提升該動物之胃酸鹼值至至少約3。
  18. 如請求項1之劑型，其中該制酸劑係選自由碳酸氫鈉、氫氧化鎂、碳酸鈣、氫氧化鋁及其組合所組成之群。
  19. 如請求項1之劑型，其中該制酸劑之丸劑係足以中和至少約1毫克當量（milliequivalent）之胃酸。
  20. 一種試劑組，其包含如請求項1之劑型及部分之該水溶性介質，其量係足以溶解或懸浮該制酸劑之丸劑，以及將該混合物乳化。
  21. 一種試劑組，其包含： 第一劑型，其包含制酸劑之丸劑，在該第一劑型攝取時，該制酸劑之丸 劑足以提升該哺乳類動物之胃酸鹼值至至少約3；以及 第二劑型，其包含治療有效量之於胃內無法作用之藥物及界面活性劑系統之實質均質組合，該界面活性劑系統包含非離子界面活性劑，該界面活性劑系統之特性及量係足以在該第二劑型與水溶性介質之間接觸時，在溫和機械攪拌之條件下，誘導自發乳化。
  22. 一種用於口服投予於胃內無法作用之藥物至哺乳類動物之血液的方法，該方法包含： 　　結合治療有效量之該藥物與界面活性劑系統成為實質均質組合，該界面活性劑系統包含非離子界面活性劑，該界面活性劑系統之特性及量係被選擇，以致於該組合在接觸水溶性介質時，在溫和機械攪拌之條件下，自發乳化； 　　混合該組合、該水溶性介質及制酸劑丸劑，以足以提升該哺乳類動物之胃酸鹼值至至少約3，以產出乳化混合物；以及 　　隨後口服投予該乳化混合物至該哺乳類動物。
  23. 如請求項22之方法，其中該藥物係選自於由胰島素胜肽、生長激素、紅血球生成素、單株抗體、抗體片段、建它黴素、健擇注射劑、青黴素及萬古黴素所組成之群。
  24. 如請求項22之方法，其中該藥物係選自於由人類治療用胰島素所組成之群。
  25. 如請求項22之方法，其中該藥物係為人類胰島素胜肽。
  26. 一種用於口服投予於胃內無法作用之藥物至哺乳類動物之血液的方法，該方法包含： 　　結合治療有效量之該藥物與包含非離子界面活性劑之界面活性劑系統成為實質均質組合，該界面活性劑系統之特性及量係被選擇，以致於該組合在接觸水溶性介質時，在溫和機械攪拌之條件下，自發乳化； 　　口服投予制酸劑之丸劑至該哺乳類動物，以足以提升該哺乳類動物之胃酸鹼值至約至少3；以及 　　口服投予該組合至該哺乳類動物係相當及時於該丸劑之投予，使該哺乳類動物之胃酸鹼值於該組合被投予時維持在至少約3。
  27. 如請求項26之方法，其中該藥物係選自於由胰島素胜肽、生長激素、紅血球生成素、單株抗體、抗體片段、建它黴素、健擇注射劑、青黴素及萬古黴素所組成之群。
  28. 如請求項26之方法，其中該藥物係選自於由人類治療用胰島素所組成之群。
  29. 如請求項26之方法，其中該藥物係為人類胰島素胜肽。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3591680A (en) * 1969-11-17 1971-07-06 Smith Kline French Lab Concentrated antacid compositions and method of producing antacid activity
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
WO1999033489A1 (fr) 1997-12-26 1999-07-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions medicinales a liberation prolongee
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6656701B2 (en) 1999-07-16 2003-12-02 Actim Organics, Inc Combination of acid protease enzymes and acidic buffers and uses thereof
CN1160122C (zh) * 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
EE200400024A (et) 2001-06-21 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Kolesterüülestri ülekandevalgu inhibiitorite iseemulgeeruvad formulatsioonid
UY28057A1 (es) * 2002-10-31 2003-12-31 Alza Corp Formulacion y forma de dosificacion que provee mayor biodisponibilidad de los farmacos hidrófobos
US8088734B2 (en) 2003-01-21 2012-01-03 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides
ZA200805646B (en) * 2005-12-28 2009-12-30 Takeda Pharmaceutical Controlled release solid preparation
ZA200805706B (en) * 2005-12-28 2010-02-24 Takeda Pharmaceutical Controlled release solid preparation
PL2197429T3 (pl) 2007-09-03 2016-09-30 Kompozycje w postaci cząstek do dostarczania słabo rozpuszczalnych leków
US20090130198A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-21 Innopharmax Inc. Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability
FR2925333B1 (fr) * 2007-12-19 2012-04-13 Farid Bennis Compositions pharmaceutiques renfermant au moins un principe actif proteinique protege des enzymes digestives
US20110293714A1 (en) 2008-11-28 2011-12-01 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions suitable for oral administration of derivatized insulin peptides
US20100273730A1 (en) * 2009-04-27 2010-10-28 Innopharmax, Inc. Self-emulsifying pharmaceutical compositions of hydrophilic drugs and preparation thereof
EP2523655A2 (en) 2010-01-12 2012-11-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions for oral administration of insulin peptides
PL2651415T3 (pl) * 2010-12-13 2021-04-19 Rite-Prep Pty Ltd. Formulacje dożołądkowe i dookrężnicze oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
US20120213855A1 (en) * 2011-02-17 2012-08-23 Cima Labs Inc. Dosage forms for weakly ionizable compounds
US20140127296A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Kenneth John Tibbs Pharmaceutical preparation and method for treatment of diabetes

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