KR20010013324A

KR20010013324A - 1，3－디카르보닐 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20010013324A
Application number: KR19997011319A
Authority: KR
Inventors: 네일더블유. 보아즈; 엠.토드 코울맨
Original assignee: 이스트맨 케미컬 컴퍼니
Priority date: 1997-06-03
Filing date: 1998-06-02
Publication date: 2001-02-26
Also published as: US6143935A; DE69808288D1; DE69808288T2; CN1259113A; KR20010013323A; EP0986529B1; JP2002502425A; EP0986529A1; WO1998055438A1; ATE224862T1

Abstract

케톤과, 에스테르 또는 카보네이트와의 축합반응은 각각 1,3-다이케톤 또는 β-키토에스테르를 형성하고 종종 표준 축합 반응 조건하에서 좋지 않은 결과를 제공한다. 단독 용매인 DMSO에서 알콕시드 염을 사용하는 반응을 수행하여 높은 수율과 높은 순도로 소정의 생성물을 얻을 수 있다.

Description

1，3－디카르보닐 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,3-DICARBONYL COMPOUNDS}

케톤과 에스테르와의 축합반응은 1,3-디케톤을 제조하는 유력한 방법으로, 제초제 같은 산업적으로 중요한 각종 화합물의 합성 중간체로서 중요하다. 여러 가지의 상기 화합물에는 이소옥사졸(isoxazle) 및 그것의 유도체가 있다(Casado et al., WO 95/00476; 및 Cain et al., EP 470856). 에스테르보다 반응성은 떨어지지만 에스테르 대신 카보네이트를 사용한 축합반응에 의하여 β-키토에스테르를 형성할 수 있다. 클라이센 축합반응(Claisen Condensation)으로 알려진 상기 축합반응은 일반적으로 염기 조건하에서 실행된다. 많은 경우, 상기 반응은 손쉽고, 알콕시드 염(alkoxide base)을 사용하게 된다. 하지만, 상기 에스테르가 공간적으로 가려져 있거나(hindered) 또는 상대적으로 반응성이 작은 카보네이트가 사용된다면 상기 반응은 더욱 어려워지고 낮은 수율을 제공한다.

상기 클라이센 축합반응은 잘 알려진 반응으로 이러한 축합반응을 행하는 많은 방법들이 있다 (Hauser et al., Organic Reactions 8:59(1954). 1,3-디카르보닐 화합물을 일반적으로 제조하는 표준 조건은 알콜, 방향족 탄화수소(aromatic hydrocarbon), 또는 에테르와 같은 표준 유기 용매에서 알콕시드 염을 사용하는 것을 포함한다. 상기 조건들은 친전자체(electrophile)가 포름산염, 아세트산염, 또는 다른 고 활성 에스테르일 때 충분하다. 그러나, 상기 에스테르가 이소부틸산 염과 같이 더욱 공간적으로 가려져 있거나 또는 반응성이 약한 카보네이트를 사용한다면, 반응은 종종 상기 반응조건에서 실패한다. 이러한 경우, 알콕시드를 사용하여 고온에서 톨루엔 또는 자일렌 같이 끓는점이 높은 용매를 사용하여 반응을 수행하며 그와 함께 상기 반응으로 발생된 알콜을 연속적으로 제거함으로써, 종종 바람직한 반응이 유도되어질 수 있다(Hauser et al., Organic Reactions 8:59 (1954); Reuther et al., EP 697,390). 또한 클라이센 축합반응은 반응물의 첨가 순서에 매우 민감하며 또는 최적의 생성물 수율을 얻기 위해서 정확한 생성물 분리 프로토콜(product isolation protocol)을 필요로 한다(Krbechek et al., WO 95/24372).

에테르성 용매에서의 소디움 하이드라이드(sodium hydride), 소디움 아마이드(sodium amide), 및 소디움 t-부톡시드(sodium t-butoxide)와 같은 염은 케톤에서 비가역적으로 엔올(enole) 음이온을 형성한다. 이들 염은 바람직한 생성물에 대한 반응물의 변환을 촉진한다(Hauser et al., Organic Reactions 8:59 (1954); Drewes et al., EP 454,624). DMSO 및 소디움 하이드라이드로부터 발생된 디메틸 설폭시드(dimethyl sulfoxide)의 음이온을 사용하여 클라이센 축합반응을 실행하였다(Bloomfield, J.J., J. Org. Chem. 27:2742(1962); Anselme, JP., J. Org. Chem. 32:3716(1967)). 그러나, 소디움 하이드라이드는 고가이고, 산성 물질, 심지어 습한 공기와도 반응하여 격렬하게 수소를 방출할 정도의 위험한 화학 반응성을 갖고 있다. 또한 DMSO 및 불활성 유기 용매의 혼합물에서 더욱 해가 없고 저가의 염인 소디움 메톡시드를 사용하는 것이 개시되었다(Drewes et al., U.S. 특허번호 5,344,992).

그러나, 1,3-디카르보닐 화합물을 제조하기 위해 표준 클라이센 축합반응 조건을 사용하면 낮은 수율과 다수의 부산물을 얻게 되고, 그중 원하는 생성물을 분리하는 것이 복잡하다. 따라서, 케톤을 에스테르 또는 카보네이트와 축합하여 1,3-디카르보닐 화합물을 제조하는 간단하고 효과적인 방법이 필요하다. 이러한 반응은 첨가 순서와 무관하고 좋은 수율을 제공하며 정확한 생성물 분리 프로토콜을 필요로 하지 않아야 한다. 상기 1,3-디카르보닐 화합물은 높은 수율 및 높은 순도로 생성되어야 한다.

본 발명은 1,3-디카르보닐 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 케톤(ketone)과, 에스테르(ester) 또는 카보네이트(carbonate)와의 축합반응(condensation reaction)에 관한 것으로, 각각 1,3-디케톤(1,3-diketone) 또는 β-케토에스테르(β-ketoester)를 형성한다. 상기 1,3-디카르보닐 화합물은 염소화된 중합체 (예를 들어, 폴리비닐 클로라이드), 또는 폐기물 추출용제(waste extractant)(U.S. 특허번호 4,175,012)를 위한 헤테로고리(heterocycle), 공동안정제(costabilizer)의 합성에 대해 시작 물질 또는 중간체가 될 수 있다.

본 발명은 단독 유기 용매 또는 DMSO와 혼합된 유기용매와 비교하여 향상된 결과를 제공하는 단독 용매인 DMSO에서 해없는 알콕시드 염을 사용하여 1,3-디카르보닐 화합물을 제조하는 방법에 대한 것으로써, 높은 수율의 간단하고 효과적이며 비용 면에서 효율적인 방법을 제공한다.

본 발명은 알콕시드 염의 존재하에 DMSO에서 α-위치에 산성인 수소원자를 갖는 케톤과 하기식(Ⅰ)

(Ⅰ)

의 에스테르를 반응시켜 1,3-디카르보닐 화합물을 제조하는 간단하고, 효율적이며 비용면에서 효과적인 방법을 제공한다. 본 발명은 α-위치에 산성인 수소 원자를 갖는 케톤을 하기식(Ⅱ)

(Ⅱ)

의 카보네이트와 반응시켜 1,3-디카르보닐 화합물을 제조하는 간단하고 효율적이며 비용면에서 효과적인 방법을 제공한다.

본 발명의 하나의 구체화는 케톤과 에스테르를 반응시켜 1,3-디카르보닐 화합물을 제조하는 방법이다. 상기 방법은 단일 단계인 클라이센 축합반응에서 케톤과 에스테르를 반응시킨다. 상기 반응은 알콕시드 염의 존재하에 단독 용매인 DMSO를 사용하여 실행된다. 바람직한 구체화와 함께 상기 방법은 하기 토론과 실시예에서 보다 상세하게 설명된다.

상기 케톤은 α-위치에 산성인 수소원자를 갖는 모든 케톤이 될 수 있다. 적절한 케톤의 예는 디알킬 케톤(dialkyl ketone), 알킬 아릴 케톤(alkyl aryl ketone), 알킬 헤테로아릴 케톤(alkyl heteroaryl ketone), 알킬 시클로알킬(alkyl cycloalkyl), 및 알킬 헤테로시클로알킬 케톤(alkyl heterocycloalkyl ketone)이 될 수 있으며 이것에 한정되지는 않는다. 달리 지시되지 않을 경우, 명세서 전반에 걸쳐 사용된 알킬기는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 가지달린 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게 상기 알킬기는 탄소수 1 내지 10 (C₁-C₁₀)인 알킬기이며, 보다 바람직하게는 일차 알킬기이다. 명세서 전반에 걸쳐 사용된 시클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 탄화수소기(cyclic hydrocarbon group)를 의미한다. 바람직하게, 상기 시클로알킬기는 탄소수 3 내지 8 (C₃-C₈)인 시클로알킬기이다. 상기 시클로알킬기의 적당한 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게, 상기 헤테로시클로알킬기는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3 내지 7 (C₃-C₇)인 헤테로시클로알킬기이다. 상기 헤테로시클로알킬기의 적당한 예는 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 또는 몰폴리닐(morpholinyl)기이다. 명세서 전반에 걸쳐 사용된 아릴기는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기(aromatic group)이며, 반면에 명세서 전반에 걸쳐 사용된 헤테로아릴기는 하나 이상의 이종 원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 기를 의미한다. 헤테로시클로알킬 또는 헤테로방향족기의 가능한 이종 원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 바람직한 아릴 또는 방향족기, 및 헤테로아릴 또는 헤테로방향족기는 페닐(phenyl), 퓨라닐(furanyl), 피롤릴(pyrrolyl), 이소피롤릴(isopyrrolyl), 티에닐(thienyl), 나프틸(napthyl), 피리디닐(pyridinyl), 및 피라닐(pyranyl)일 수 있으며 이것에 한정되지는 않는다. 가능한 치환기는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 에테르, 티오에테르(thioether), 할로 및 다른 유사한 기일 수 있으며 이것에 한정되지는 않는다. 바람직하게, 상기 케톤은 예를 들어, 아세토페논, 2-티오메틸-4-트리플루오로메틸-아세토페논, 시클로프로필 메틸 케톤 또는 3,3-디메틸-2-부탄온과 같은 메틸 케톤이다.

상기 에스테르는 하기식 (Ⅰ)으로 표현되는 어떠한 에스테르도 가능하다.

(Ⅰ)

이때, 상기 R 및 R'은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₀알킬기, C₃-C₈시클로알킬기, C₃-C₇헤테로시클로알킬기이거나, 아릴 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 가능한 치환기는 앞서 정의된 바와 같다. 바람직하게, R 및 R'은 독립적으로 C₁-C₅알킬 또는 C₃-C₆시클로알킬기이다. 보다 바람직하게, R 및 R'은 독립적으로 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 시클로프로필기이다. 적당한 에스테르의 예는 메틸 시클로프로판카복시레이트(methyl cyclopropanecarboxylate) 및 메틸 아세테이트(methyl acetate)일 수 있으나 이것에 한정되지 않는다. 케톤과 에스테르의 반응에서 케톤의 양을 기준으로, 바람직하게 약 0.8 내지 6 당량, 보다 바람직하게는 약 2 내지 3 당량의 에스테르를 사용한다.

상기 알콕시드 염은 상기 설명된 바와 같이 케톤의 α-위치에 있는 산성인 수소 원자를 제거할 수 있는 모든 알콕시드 염이 될 수 있다. 바람직하게, 상기 알콕시드 염은 알칼리 금속 알콕시드(alkali metal alkoxide) 또는 암모늄 알콕시드(ammonium alkoxide)이다. 알칼리 금속 알콕시드에서의 알칼리 금속은 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 세슘 등의 알칼리 금속이 될 수 있다. 바람직하게 상기 알칼리 금속은 나트륨 또는 칼륨이다. 보다 바람직하게는, 상기 알칼리 금속은 나트륨이다. 상기 알콕시드 염의 알콕시드는 저가 알콜, 바람직하게 C₁-C₆알콜, 보다 바람직하게는, C₁-C₄알콜로부터 유도될 수 있다. 적절한 알콕시드의 예는 메톡시드, 에톡시드, t-부틸 옥시드 및 t-펜톡시드가 될 수 있고, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 알콕시드 염의 예는 소디움 메톡시드(sodium methoxide), 소디움 에톡시드(sodium ethoxide), 소디움 t-펜톡시드(sodium t-pentoxide), 포타슘 메톡시드(potassium methoxide), 포타슘 에톡시드(potassium ethoxide), 포타슘 t-부톡시드(potassium t-butoxide) 및 암모늄 t-부톡시드(ammonium t-butoxide)일 수 있고 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게, 상기 알콕시드 염은 소디움 메톡시드이다. 상기 반응을 행하기 위해 요구되는 알콕시드 염의 양은 케톤의 양을 기준하여, 적절하게는 약 1.5 내지 3 당량, 바람직하게는 약 2 당량이다. 바람직한 구체화에서, 상기 알콕시드 염은 알콜 용액 보다는 건조 분말 형태로 사용된다.

높은 수율과 높은 순도의 축합반응 생성물을 얻기 위하여, 단독 용매로서 디메틸설폭시드(DMSO)를 사용한다. 다른 단독의 불활성 유기 용매 또는 DMSO와 혼합된 불활성 유기용매를 사용한 것과 비교하여, 단독 용매로서 DMSO를 사용함에 의해 약 10% 보다 큰 수율 향상을 얻을 수 있다. 상기 반응에 존재하는 DMSO의 양은 반응의 성공여부에 중요하지 않지만 편의상 DMSO의 양은 시작 케톤의 농도가 약 1 내지 2M 사이이다. 주위온도 내지 약 90℃의 범위, 바람직하게는 약 40 내지 55℃의 온도 범위하에서 DMSO에서 상기 반응이 수행될 수 있다.

본 발명의 다른 구체화는 케톤과 카보네이트를 반응시켜 1,3-디카르보닐 화합물을 제조하는 방법이다. 상기 방법은 단일 단계의 클라이센 축합반응으로 케톤과 카보네이트를 반응시킨다. 상기 반응은 알콕시드 염과, 단독 용매로서 DMSO의 존재하에서 행해진다. 바람직한 구체화와 함께 상기 방법은 이하 실시예 등에서 보다 상세하게 설명된다.

상기 케톤은 앞서 상술된 것과 같다. 상기 카보네이트는 하기식 (Ⅱ)으로 나타내어지는 어떠한 카보네이트라도 가능하다:

(Ⅱ)

이때, 상기 R" 및 R은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₁₀알킬기, C₃-C₈시클로알킬기, C₃-C₇헤테로시클로알킬기 또는 방향족 또는 헤테로방향족기이다. 적절한 치환기는 상기 정의된 것을 포함한다. R" 또는 R가 방향족 또는 헤테로방향족기인 경우, 상기 치환기는 니트로기(nitro group)일 수 없다. 바람직하게 R" 및 R은 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필기와 같은 C₁-C₅알킬기이다. 보다 바람직하게는 R" 및 R은 각각 메틸기이다. 바람직한 구체화에서, 케톤과의 반응시 과량의 카보네이트를 사용한다. 바람직하게, 케톤의 양을 기준으로 약 1.5 내지 6 당량, 보다 바람직하게는 약 2 내지 3 당량의 카보네이트를 사용한다.

케톤과 카보네이트를 반응시켜 1,3-디카르보닐 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 알콕시드 염은 앞서 상술된 것과 같다. 본 발명에 따라 케톤과 카보네이트와의 반응은 주위온도 내지 약 90℃, 바람직하게 약 40 내지 55℃의 온도범위 하에서 DMSO에서 실행될 수 있다. 상기 반응 조건에서 69% 이상의 수율을 얻을 수 있다.

이전과는 다르게, 본 발명의 모든 구체화들은 적정한 생성물 수율을 얻기 위해 반응물 첨가 순서와 무관하고, 적정한 생성물 수율을 얻기 위해 정확한 생성물 분리 프로토콜을 필요로 하지 않는다. 그러나, 바람직하게 모든 시약은 반응 시작시 함께 혼합된다.

소정의 특정한 실시예를 참고로 설명하여 본 발명을 더욱 잘 이해하도록 하며, 이러한 특정된 실시예는 예시의 목적으로 제공되는 것이며, 달리 지시되지 않는 한 본 발명의 한정으로 의도되지 않는다.

방향족 케톤인 2-티오메틸-4-트리플루오로메틸아세토페논 (2-thiomethy-4-trifluoromethylacetophenone)과 에스테르인 메틸 시클로프로판카복시레이트 (methyl cyclopropanecarboxylate)(MCPC)와의 반응에 대한 실시예:

실시예 1: 1-시클로프로필-3-(2-티오메틸-4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-프로판디온(2)의 제조:

2-티오메틸-4-트리플루오로메틸아세토페논(1; 97.1%; 6.03g; 25.0mmol)을 DMSO (12.5㎖)에 녹였다. 메틸 시클로프로판카복시레이트(7.5㎖; 75mmol; 3 당량)를 첨가하고 결과적으로 얻어진 용액을 얼음-물 배쓰에서 냉각시켰다. 소디움 메톡시드(2.70g; 50.0mmol; 2.0 당량)를 일부(one portion) 첨가했다. 상기 붉은 반응 혼합물을 얼음-물 배쓰에서 5분간 교반하고 상기 배쓰를 제거했다. 상기 반응 혼합물을 40℃ 오일 배쓰에서 8시간 동안 가열하여, GC 분석에 의거 케톤 1을 모두 소비하였다. 가열을 멈추고 톨루엔(12.5㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음-물에서 냉각하고, 3N HCl(20㎖; 60mmol; 2.4 당량)을 첨가하여 온도는 20℃ 이하로 유지시켰다. 상기 혼합물을 pH 7의 완충용액(20㎖)으로 희석하였고 층들을 분리하였다. 상기 수용성 상들을 추가한 톨루엔(12.5㎖)으로 추출하였고, 혼합된 추출물을 포화 수용성 소디움 바이카보네이트(Sodium bicarbonate)(10㎖)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)하여 농축시켜 7.63g의 조 2(crude 2)를 얻었다. 내부 기준을 사용하는 GC 분석은 상기 조 생성물이 81.8중량%의 2임을 나타내었고, 축합 반응에 있어서 83% 수율을 나타내었다.

케톤 1로부터 유도되어 관찰된 상기 유일한 부산물은 디케톤 6(GC 면적 백분율로 2.7%), 및 엔온(enone) 7 (GC 면적 백분율로 2.6%)이었다. 검출가능한 환원 생성물은 관찰되지 않았다.

2:¹H NMR (CDCl₃) 엔올(enol) δ 7.632 (d,1H, J=7.68 Hz); 7.468(s, 1H); 7.411(dd, 1H, J=1.65, 7.97Hz); 6.100(s, 1H); 2.507(s, 3H); 1.755(m, 1H); 1.23(m, 2H); 1.0(m, 2H); keto δ 7.916 (1H, d, J=8.24Hz); 7.535(s, 1H); 4.237(s, 2H); 2.491 (s, 3H). FDMS(m/e): 302 (M⁺). GC (30m DB-17, 100℃, 3분; 100 - 280℃, 15°/분; 280℃, 10분); t_R14.9분.

실시예 2: 주위 온도 첨가(Ambient Temperature Addition)에 의한 1-시클로프로필-3-(2-티오메틸-4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-프로판디온 (1-Cyclopropyl-3-(2-thiomethyl-4-trifluoromethylphe- nyl)-1,3-propanedione)(2)의 제조:

2-티오메틸-4-트리플루오로메틸아세토페논(1; 97.1%, 6.03g; 25.0 mmol)을 DMSO(12.5㎖)에 녹였다. 메틸 시클로프로판카복시레이트(MCPC)(7.5㎖; 75mmol; 3당량)를 첨가하고 결과적으로 얻어진 용액을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 소디움 메톡시드(2.70g; 50.0mmol; 2.0당량)를 일부 첨가하여 결과적으로 온도가 9℃ 증가(24℃에서 33℃로)하였다. 상기 반응 혼합물은 다시 주위 온도로 냉각되고 이어서 40℃ 오일 배쓰에서 10시간 동안 가열되어져 GC 분석에 의거 모든 1을 소비하였다. 상기 조 생성물을 실시예 1과 같이 분리하여 7.57g의 조 2를 얻었다. 내부 기준을 사용한 정량 GC 분석으로부터 상기 조 생성물이 82.95중량%의 2를 포함하고 2의 수율이 83%임이 나타났다.

실시예 3: 역 첨가(Inverse Addition)에 의한 1-시클로프로필-3-(2-티오메틸-4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-프로판디온(1-Cyclopropyl-3-(2-thiomethyl-4-trifluoromethylphenyl)-1,3-propanedione) (2)의 제조:

메틸 시클로프로판카복시레이트(MCPC)(7.5㎖; 75mmol; 3당량)를 DMSO(6㎖)에 첨가하고 소디움 메톡시드(2.70g; 50.0mmol; 2.0당량)를 첨가하였다. 상기 결과로 얻은 슬러리를 5℃로 냉각하고, DMSO(6.5㎖)에서 2-티오메틸-4-트리플루오로메틸아세토페논(1;97.1%; 6.03g; 25.0mmol) 용액을 첨가 펀넬(addition funnel)로 30분에 걸쳐 천천히 한 방울씩 첨가하였다. 상기 펀넬을 DMSO(1㎖)로 세척하였고 상기 반응 혼합물을 5℃에서 5분 동안 교반한 후 40℃ 오일 배쓰에서 10시간 동안 가열하여 GC 분석에 의거 모든 1을 소비하였다. 상기 조 생성물을 실시예 1에서와 같이 분리하여 7.53g의 조 2를 얻었다. 내부 기준을 사용한 정량 GC 분석으로부터 상기 조 생성물이 83.18중량%의 2를 포함하는 것과 83% 수율로 2를 얻었음을 알아내었다.

비교예 1: 톨루엔에서 소디움 메톡시드를 사용한 디케톤 2의 제조

톨루엔(70g)과 소디움 메톡시드(95%; 11.6g; 0.20mol; 2당량)을 함께 슬러리 한 후 65℃까지 가열하였다. 2-티오메틸-4-트리플루오로메틸아세토페논(1; 97.4%; 25.66g; 0.10mol)을 메틸 시클로프로판카복시레이트(98%; 31g; 0.31mol; 3.1 당량)에 녹였다. 상기 용액을 65℃의 반응 온도를 유지하면서 톨루엔/메톡시드 슬러리에 두시간 이상의 기간동안 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 후, 상기 반응 혼합물을 추가 2시간동안 유지시켜 모든 1을 소비하였음을 GC 분석에 의하여 결정하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 상태로 냉각하고 농축 HCl(36%; 24.0g; 0.24mol; 2.4당량) 및 물(24g)로 퀀칭시켰다(quenching). 이중 수용액 층을 가만히 따르고, 유기 층을 물(30g)으로 세척하였다. 상기 유기상(organic phase)을 50 내지 55℃의 온도, 감압(25mmHg)하에 농축시켰다. 이것으로 GC 내부 기준에 의해 분석된 31.8g의 조 생성물을 얻었으며, 상기 혼합물에서 2는 53.3중량%였다. 이는 상기 반응에 대한 수율이 52%임을 나타내었다. 주된 부산물은 알콜 3 및 에스테르 4였다.

비교예 2: 톨루엔과 DMSO의 혼합물에서 디케톤 2의 제조

톨루엔(27.4g), DMSO(27.4g), 메틸 시클로프로판카복시레이트(20.0g; 0.2몰; 2.0당량) 및 2-티오메틸-4-트리플루오로메틸아세토페논(1; 99%; 23.6g; 0.10mol)을 혼합하고 교반하여 용액을 얻었다. 온도를 20 내지 30℃로 유지하는 동안 소디움 메톡시드(95%; 10.8g; 0.19몰; 1.9당량)를 첨가하였다. 온도를 40℃로 조정하고 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물의 pH를 농축 HCl(ca. 23g) 및 물(75g)을 이용하여 5.5 내지 6.0으로 조정하였다. 헵탄(75㎖)을 첨가하고 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 5분 동안 안정하게 한 후, 하층부의 수용성 층을 가만히 따르고 상층부의 유기층을 물(20㎖)로 세척하였다. 상기 결과로 얻은 유기 용액을 50 내지 55℃의 온도로 감압(25mmHg) 하에 스트립핑(stripping)하여 용매를 제거하고, 28.0g의 조 2를 얻었다. 내부 기준 GC 분석으로부터 샘플이 78.0중량%의 2이고 수율이 72%임이 결정되었다.

실시예 4: 1-시클로프로필-3-(2-티오메틸-4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-프로판디온(2)의 제조:

메틸 2-티오메틸-4-트리플루오로메틸벤조에이트(2.06g; 8.23mmol)을 DMSO(12.5㎖)에 용해하였다. 시클로프로필 메틸 케톤(0.85g; 10.1mmol; 1.2당량)을 첨가하여 결과적으로 얻어진 용액을 15℃로 냉각하고 소디움 메톡시드(0.62g; 11.5mmol; 1.4당량)를 일부 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후 10시간 동안 40℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 톨루엔(5㎖)으로 희석하고 얼음-물에서 냉각한 다음 3N HCl(5㎖)를 한 방울씩 첨가하여 온도는 25℃ 이하로 유지시켰다. 상기 층들을 분리하고 유기 용액을 수용성 소디움 바이카보네이트(10㎖) 및 물 (10㎖)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켜 1.83g 수율로 조 2를 얻었다. 내부 기준을 사용한 정량 GC 분석으로부터 상기 조 생성물이 98.4중량%의 2를 포함하며, 2의 수율이 72%임을 알게되었다.

실시예 5: 1-페닐-3-시클로프로필-1,3-프로판디온 (8)의 제조:

8

아세토페논(10.1g; 0.084mol) 및 MCPC(25.2g; 0.25mol; 3당량)을 DMSO (46.1g)에 용해하였다. 온도를 30℃ 아래로 유지하면서 소디움 메톡시드(9.1g; 0.168mol; 2.0당량)를 천천히 첨가하였다. 그후 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 40℃까지 가열하였다. 헵탄(100㎖)을 첨가한 다음 충분한 20% 수용성 HCl을 첨가하여 pH는 5 이하가 되었다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반한 후 안정되도록 하였다. 하층부의 수용성 층을 가만히 따라서 분리하였다. 상층부의 유기층을 40㎖의 물로 세척하였고, 용매를 스트리핑하여 14g의 조 8을 제공하였다. 상기 조 8은 GC(면적%)에 의해 97.2%의 순도이며, 86% 수율임을 알 수 있었다.

실시예 6: 4-(2-티오메틸-4-트리플루오로메틸페닐)-2,4-부탄디온 (9)의 제조

9

2-티오메틸-4-트리플루오로메틸아세토페논(1; 20g; 0.085mol) 및 메틸 아세테이트(18.7g; 0.25mol; 3.0당량)를 DMSO(46.1g)에 용해시켰다. 소디움 메톡시드(9.1g; 0.168mol;2.0당량)를 30℃ 이하의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 그후 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 40℃까지 가열하였다. 헵탄(100㎖)을 첨가한 후 충분한 20% 수용성 HCl을 첨가하여 pH는 5이하가 되도록 하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였고 그후 안정시켰다. 하층부의 수용성 층을 가만히 따라내어 분리하였다. 상층부의 유기 층을 40㎖의 물로 세척하고 용매를 스트리핑하여 17.7g의 조 9를 얻었으며, 이는 GC(면적 %)에 의거 97.3% 순도, 9의 73% 수득율임을 알 수 있었다.

실시예 7: 1,3-디시클로프로필-1,3-프로판디온(10)의 제조:

10

시클로프로필 메틸 케톤(10.8g; 0.2몰) 및 MCPC(40㎖; 0.4mol; 2당량)을 DMSO(100㎖)에 용해하고, 소디움 메톡시드(21.6g; 0.4mol; 2당량)를 첨가하였다. 상기 결과적인 혼합물을 4 내지 6시간 동안 50 내지 55℃로 가열한 후 밤새 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 100㎖의 18% HCl로 퀀칭시켰다. 물(50㎖) 및 톨루엔(50㎖)을 첨가하였다. 층들을 완전히 혼합한 후, 안정시켰다. 하층부의 수용성 층을 제거하고 2부(a second portion) 톨루엔(25㎖)으로 추출하였다. 상기 혼합된 톨루엔 용액을 물(50㎖)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 후 농축하였다. 잔여물은 진공 증류되어 각각 92 및 99.5% 순도인 10의 두 부분을 제공하였다.

실시예 8: 1,3-디시클로프로필-1,3-프로판디온(10)의 제조

10

시클로프로필 메틸 케톤(2.5㎖; 25mmol)을 DMSO (12.5㎖)에 용해하고 메틸 시클로프로판카복시레이트(5.0㎖; 50mmol; 2당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음-물에서 냉각하고 소디움 메톡시드(2.70g; 50mmol; 2당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음-물 배쓰에서 5분 동안 교반하고 상기 배쓰를 제거하였으며, 상기 혼합물을 8시간 동안 50 내지 55℃까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 톨루엔(12.5㎖)으로 희석하고 얼음-물에서 냉각하였으며 6N HCl(9㎖)를 한 방울씩 첨가하여 온도는 25℃ 이하로 유지시켰다. 층들을 분리하고 수용성 용액을 추가적인 톨루엔(10㎖)으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기 용액을 수용성 소디움 바이카보네이트(10㎖)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조, 농축시켜 3.50g (92%) 수율의 1,3-디시클로프로필-1,3-프로판디온을 제공하였다.

¹H NMR (CDCl₃) enol δ5.720(s, 1H); 2.1 - 2.0(m,1H); 2.507 (s, 3H); 1.6 - 1.5(m, 1H); 1.2 - 0.8(m, 1H); keto δ 3.781 (s, 2H); 1.6 - 1.5(m, 2H); 1.2 - 0.8(m,1H).

실시예 9: 메틸 4,4-디메틸-3-옥소펜타노에이트 (11)의 제조:

11

3,3-디메틸-2-부탄온(10g; 0.10mol)을 DMSO(50㎖)에 용해하고 디메틸 카보네이트(27g; 0.30mol; 3.0당량)를 첨가하였다. 소디움 메톡시드(10.8g; 0.20mol; 2.0당량)를 첨가하여 결과적으로 온도가 30℃까지 상승하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 40 내지 50℃까지 가열하였고 그후 실온에서 밤새 냉각하였다. 상기 반응은 물(25㎖)과 농축 HCl(25㎖)의 혼합물 안에서 퀀칭되었다. 톨루엔(25㎖)이 첨가된 후, 추가로 25㎖의 물이 염을 용해시키기 위해 첨가되었다. 층들이 안정된 후, 하층부의 수용성 층을 제거하여 분리하였다. 유기층은 물(25㎖)로 세척되고, (Na₂SO₄) 건조되고, 여과되어져 톨루엔 용액 11의 60g이 산출되었다. 상기 용액의 분석결과 18.2중량%의 11을 나타내었으며, 이는 69%의 수율을 의미한다.

제초제 같은 산업적으로 중요한 각종 화합물의 합성 중간체로서 1,3-디카르보닐 화합물은 중요하게 사용된다. 본 발명은 단독 용매인 DMSO에서 알콕시드 염을 사용하는 반응을 수행하여 높은 수율과 높은 순도로 소정의 생성물을 얻을 수 있다.

Claims

DMSO에서 알콕시드 염의 존재하에, α-위치에 산성 수소원자를 갖는 케톤을 하기식 (Ⅰ)의 에스테르와 반응시키는 단계를 포함하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법:

(Ⅰ)

이며, 상기 R 및 R'는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C₁- C₁₀알킬, C₃- C₈시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기임.
제1항에 있어서,

상기 에스테르 대 케톤의 몰비는 약 0.8 내지 6.0 : 1.0임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서,

상기 알콕시드 염은 알칼리 금속 알콕시드 또는 암모늄 알콕시드임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제3항에 있어서,

상기 알콕시드 염은 알칼리 금속 알콕시드임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제4항에 있어서,

상기 알칼리 금속 알콕시드는 소디움 메톡시드임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제3항에 있어서,

상기 알칼리 금속 알콕시드 대 상기 케톤의 몰비는 약 1.5 내지 3.0 : 1.0임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제6항에 있어서,

상기 몰비는 2.0 : 1.0임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제1항에 있어서,

상기 케톤은 메틸 케톤임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제8항에 있어서,

상기 메틸 케톤은 아세토페논, 2-티오메틸-4-트리플루오로메틸-아세토페논, 시클로프로필 메틸 케톤, 및 3,3-디메틸-2-부탄온으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
DMSO에서 알콕시드 염의 존재하에, α-위치에서 산성 수소원자를 갖는 케톤을 하기식(Ⅱ)의 카보네이트와 반응시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법:

(Ⅱ)

이때, 상기 R" 및 R은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 C₁- C₁₀알킬, C₃- C₈시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 방향족 또는 헤테로방향족기임.
제10항에 있어서,

상기 카보네이트 대 케톤의 몰비는 약 1.5 내지 6.0: 1.0임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제10항에 있어서,

상기 알콕시드 염은 알칼리 금속 알콕시드 또는 암모늄 알콕시드임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제12항에 있어서,

상기 알콕시드 염은 알칼리 금속 알콕시드임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제13항에 있어서,

상기 알칼리 금속 알콕시드는 소디움 메톡시드임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제13항에 있어서,

상기 알칼리 금속 알콕시드 대 상기 케톤의 몰비는 1.5 내지 3.0 대 1.0임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제15항에 있어서,

상기 몰비는 2.0: 1.0임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제10항에 있어서,

상기 케톤은 메틸 케톤임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제17항에 있어서,

상기 메틸 케톤은 아세토페논, 2-티오메틸-4-트리플루오로메틸-아세토페논, 시클로프로필 메틸 케톤, 및 3,3-디메틸-2-부탄온으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제11항에 있어서,

상기 카보네이트의 R" 및 R은 각각 독립적으로 C₁내지 C₅알킬기임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.
제19항에 있어서,

상기 카보네이트의 R" 및 R은 각각 메틸기임을 특징으로 하는 1,3-디카르보닐 화합물의 제조방법.