DE69808288T2

DE69808288T2 - Verfahren zur herstellung von 1,3-dicarbonylverbindungen

Info

Publication number: DE69808288T2
Application number: DE69808288T
Authority: DE
Inventors: W. Boaz; Todd Coleman
Original assignee: Eastman Chemical Co
Current assignee: Eastman Chemical Co
Priority date: 1997-06-03
Filing date: 1998-06-02
Publication date: 2003-01-16
Anticipated expiration: 2018-06-03
Also published as: EP0986529B1; JP2002502425A; KR20010013323A; EP0986529A1; ATE224862T1; CN1259113A; WO1998055438A1; DE69808288D1; KR20010013324A; US6143935A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen. Das Verfahren beinhaltet eine Kondensationsreaktion eines Ketons entweder mit einem Ester oder mit einem Carbonat, um ein 1,3-Diketon bzw. einen β-Ketoester zu bilden. Derartige 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen können als Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte für die Synthese von Heterocyclen, Costabilisatoren für chlorierte Polymere (z. B. Polyvinylchlorid) oder Abfall-Extraktionsmittel (US-Patent Nr. 4,157,012) verwendet werden.

Beschreibung des Standes der Technik

Kondensationsreaktionen zwischen Ketonen und Estern sind sehr wirksame Verfahren für die Herstellung von 1,3-Diketonen, die als wichtige synthetische Zwischenprodukte für eine Vielfalt von industriell wichtigen Verbindungen, wie Herbiziden, wichtig sind. Mehrere derartige Verbindungen sind Isoxazol und dessen Derivate (Casado et al., WO 95/00476; und Cain et al., EP 470 856). Obwohl es weniger reaktiv ist, kann ein Carbonat anstelle eines Esters zur Bildung eines β-Ketoesters durch eine Kondensationsreaktion verwendet werden. Diese Kondensationen, allgemein als Claisen-Kondensationen bekannt, werden gewöhnlich unter basischen Bedingungen durchgeführt. In vielen Fällen ist die Reaktion einfach und kann unter Verwendung einer Alkoholat-Base bewirkt werden. Wenn jedoch der Ester gehindert ist oder ein relativ unreaktives Carbonat verwendet wird, ist die Reaktion viel schwieriger und liefert schlechte Ausbeuten.
Die Claisen-Kondensation ist eine wohlbekannte Reaktion, und es gibt viele Methoden, um diese Kondensationsreaktion zu bewirken (Hauser et al., Organic Reactions 8: 59 (1954)). Die Standard- Bedingungen, unter denen 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen im allgemeinen hergestellt werden können, schließen die Verwendung einer Alkoholat-Base in einem organischen Standard-Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Ether, ein. Diese Bedingungen sind ganz ausreichend, wenn das Elektrophil entweder ein Formiat, ein Acetat oder ein anderer hochreaktiver Ester ist. Wenn jedoch der Ester mehr gehindert ist, wie beispielsweise ein Isobutyrat, oder wenn ein weniger reaktives Carbonat verwendet wird, versagen diese Reaktionsbedingungen häufig. In diesen Fällen kann die gewünschte Reaktion manchmal immer noch unter Verwendung eines Alkoholats bewirkt werden, indem man die Reaktion in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, bei hohen Temperaturen, häufig mit kontinuierlicher Entfernung des erzeugten Alkohols, bewirkt. (Hauser et al., Organic Reactions, 8: 59 (1954); Reuther et al., EP 697 390). Claisen-Kondensationen können auch sehr empfindlich für die Reihenfolge der Zugabe der Reaktanten sein oder können eine genaue Produktisolierungs-Vorschrift erfordern, um die optimale Produktausbeute zu erhalten (Krbechek et al., WO 95/24372).
Basen wie Natriumhydrid, Natriumamid und Natrium-tert-butanolat in einem etherischen Lösungsmittel, die irreversibel das Enolat-Anion des Ketons bilden, sind verwendet worden, um die Umwandlung der Reaktanten in das gewünschte Produkt zu fördern. (Hauser et al., Organic Reactions, 8: 59 (1954); Drewes et al., EP 454 624). Das Anion von Dimethylsulfoxid, das aus DMSO und Natriumhydrid erzeugt wIrd, ist ebenfalls für die Durchführung der Claisen-Kondensation verwendet worden (Bloomfield, J.J., J. Org. Chem., 27: 2742 (1962); Anselme, J.P. J. Org. Chem., 32: 3716 (1967)). Jedoch ist Natriumhydrid eine teure und gefährlich reaktive Chemikalie, da es bei Reaktion mit einem sauren Material, selbst mit feuchter Luft, heftig Wasserstoff freisetzen kann. Die Verwendung einer harmloseren und weniger teuren Base, Natriummethanolat, in einer Mischung von DMSO und einem inerten organischen Lösungsmittel ist ebenfalls beschrieben worden (Drewes et al., US-Patent Nr. 5,344,992).
Die DE 1 618 442 und BE 717 050, beide mit dem Titel "Cyclische beta-Diketone als Zwischenprodukte für pharmazeutische und landwirtschaftliche Chemikalien" und beide aus derselben Patentfamilie, beschreiben (auf der Basis der Zusammenfassung in englischer Sprache der BE 717 050) die Herstellung von cyclischen Diketonen aus Estern von Terephthal- oder Isophthalsäure mit einem cyclischen Keton in Anwesenheit von MOR, worin R ein lineares C&sub4;&submin;&sub8;-Alkyl ist und M für Na oder K steht, und von DMSO.
Die BE 714 046 (auf der Basis ihrer Zusammenfassung in englischer Sprache) beschreibt beta- Diketone, die durch Umsetzung von Diestern von Terephthal- oder Isophthalsäure mit Ketonen hergestellt werden.
Jedoch kann die Verwendung von Standard-Claisen-Kondensationsbedingungen, um 1,3- Dicarbonyl-Verbindungen herzustellen, an schlechten Ausbeuten und zahlreichen Nebenprodukten leiden, welche die Isolierung des gewünschten Produkts kompliziert machen. Demgemäß gibt es immer noch einen Bedarf in der Technik an einem unmittelbaren und effizienten Verfahren für die Herstellung von 1,3- Dicarbonyl-Verbindungen bei der Kondensation eines Ketons mit entweder einem Ester oder einem Carbonat. Die Reaktion sollte unempfindlich für die Reihenfolge der Zugabe sein, für gute Ausbeuten sorgen und nicht eine präzise Produktisolierungs-Vorschrift erfordern. Die 1,3-Dicarbonyl-Verbindung sollte mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit erzeugt werden.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung antwortet auf diesen Bedarf und stellt ein unmittelbares, effizientes und kostengünstiges Verfahren, das eine hohe Ausbeute liefert, für die Herstellung von 1,3-Dicarbonylverbindungen durch seine Verwendung einer harmlosen Alkoholat-Base in DMSO als dem einzigen Lösungsmittel bereit, was im Vergleich zu anderen organischen Lösungsmitteln allein oder gemischt mit DMSO verbesserte Ergebnisse liefert.
Die Erfindung stellt ein unmittelbares, effizientes und kostengünstiges Verfahren für die Herstellung von 1,3-Dicarbonyl-Verbindungen bereit, in dem ein Keton mit einem sauren Proton an der α-Position mit einem Monoester der allgemeinen Formel (I):
worin R und R' unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind, in Anwesenheit einer Alkoholat-Base in DMSO als einzigem Lösungsmittel umsetzt.
Die Erfindung stellt auch ein unmittelbares, effizientes und kostengünstiges Verfahren für die Herstellung von 1,3-Dicarbonylverbindungen bereit, indem man ein Keton mit einem sauren Proton an der α-Position mit einem Carbonat der allgemeinen Formel (II):
worin R und R' unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe sind, in Anwesenheit einer Alkoholat-Base in DMSO als einzigem Lösungsmittel umsetzt.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Eine Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer 1,3-Dicarbonyl- Verbindung durch Umsetzung eines Ketons und eines Esters. Das Verfahren setzt ein Keton mit einem Ester in einer einstufigen Claisen-Kondensation um. Die Reaktion wird in Anwesenheit einer Alkoholat- Base und von DMSO als einzigem Lösungsmittel durchgeführt. Dieses Verfahren wird zusammen mit bevorzugten Ausführungsformen in der nachstehenden Erörterung und den nachstehenden Beispielen in mehr Einzelheit beschrieben.
Bei dem Keton kann es sich um irgendein Keton handeln, das ein saures Proton an der α-Position aufweist. Beispiele für geeignete Ketone umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Dialkylketone, Alkylarylketone, Alkylheteroarylketone, Alkylcycloalkyl- und Alkylheterocylcloalkylketone. Falls nicht anders angegeben, bezieht sich eine Alkylgruppe, wie durchwegs verwendet, auf eine substituierte oder unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff-Gruppe. Vorzugsweise ist die Alkylgruppe eine (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylgruppe, bevorzugter eine primäre Alkylgruppe. Eine Cycloalkylgruppe, wie durchwegs verwendet, bezieht sich auf ene substituierte oder unsubstituierte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe. Vorzugsweise ist die Cycloalkylgruppe eine (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkylgruppe. Geeignete Beispiele für die Cycloalkylgruppe umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Eine Heterocycloalkyl-Gruppe, wie durchwegs verwendet, bezieht sich auf eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Kohlenwasserstoff-Gruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält. Vorzugsweise ist die Heterocycloalkyl-Gruppe eine substituierte oder unsubstituierte (C&sub3;-C&sub7;)- Heterocycloalkyl-Gruppe. Geeignete Beispiele für die Heterocycloalkyl-Gruppe umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, eine Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinyl- Gruppe. Eine Arylgruppe, wie durchwegs verwendet, bezieht sich auf eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe, während sich eine Heteroarylgruppe, wie durchwegs verwendet, auf eine substituierte oder unsubstituierte aromatische Gruppe bezieht, die mindestens ein Heteroatom enthält. Mögliche Heteroatome für die Heterocycloalkyl- oder heteroaromatischen Gruppen schließen Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ein. Bevorzugte Aryl- oder aromatische Gruppen und Heteroaryl- oder heteroaromatische Gruppen umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Phenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Isopyrrolyl, Thienyl, Naphthyl, Pyridinyl und Pyranyl. Mögliche Substituenten umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Ether, Thioether, Halogen und andere ähnliche Gruppen. Vorzugsweise ist das Keton ein Methylketon, wie beispielsweise Acetophenon, 2-Thiomethyl-4- trifluormethylacetophenon, Cyclopropylmethylketon oder 3,3-Dimethyl-2-butanon.
Der Ester kann ein Monoester der Formel (I):
sein, worin R und R' unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylgruppe, eine (C&sub3;- C&sub8;)-Cycloalkyl-Gruppe, eine (C&sub3;-C&sub7;)-Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe sind. Mögliche Substituenten schließen die oben definierten ein. Vorzugsweise sind R und R' unabhängig eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl- oder (C&sub3;-C&sub6;)-Cycloalkyl-Gruppe. Bevorzugter sind R und R' unabhängig beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Cyclopropyl-Gruppe. Beispiele für geeignete Ester umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methylcyclopropancarboxylat und Methylacetat. Bevorzugt werden etwa 0,8-6 Äquivalente, bevorzugter etwa 2-3 Äquivalente Ester, bezogen auf die Menge an Keton, bei der Umsetzung mit dem Keton verwendet.
Bei der Alkoholat-Base kann es sich um jede Alkoholat-Base handeln, die ein saures Proton an der α-Position des Ketons, wie oben beschrieben, deprotonieren kann. Vorzugsweise ist die Alkoholat-Base ein Alkalimetallalkoholat oder ein Ammoniumalkoholat. Bei dem Alkalimetall eines Alkalimetallalkoholats kann es sich um jedes Alkalimetall handeln, einschließlich beispielsweise Natrium, Kalium, Cäsium und dergleichen. Vorzugsweise ist das Alkalimetall Natrium oder Kalium. Bevorzugter ist das Alkalimetall Natrium. Das Alkoholat der Alkoholat-Base kann von einem Niederalkohol, vorzugsweise von einem (C&sub1;- C&sub6;)-Alkohol, bevorzugter von einem (C&sub1;-C&sub4;)-Alkohol, abstammen. Beispiele für geeignete Alkoholate umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methanolate, Ethanolate, t-Butanolate und p- Pentanolate. Beispiele für bevorzugte Alkoholat-Basen umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-t-pentanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat, Kalium-t- butanolat und Ammonium-t-butanolat. Bevorzugt ist die Alkoholat-Base Natriummethanolat. Die Menge an Alkoholat-Base, die erforderlich ist, um die Reaktion zu bewirken, beträgt optimal etwa 1,5-3 Äquivalente, bevorzugt etwa 2 Äquivalente, bezogen auf die Menge an Keton. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Alkoholat-Base in Form eines trockenen Pulvers anstelle einer Alkohollösung verwendet.
Um hohe Ausbeuten und eine hohe Reinheit der Kondensationsprodukte zu erzielen, wird Dimethylsulfoxid (DMSO) als einziges Lösungsmittel verwendet. Durch die Verwendung von DMSO als einzigem Lösungsmittel werden Verbesserungen der Ausbeute von mehr als etwa 10% realisiert, verglichen mit der Verwendung von anderen inerten organischen Lösungsmitteln allein oder gemischt mit DMSO. Obwohl die Menge an DMSO, die in der Reaktion vorliegt, für den Erfolg der Reaktion nicht kritisch ist, ist aus Gründen der Zweckmäßigkeit die Menge an verwendetem DMSO derart, dass die Konzentration des Ausgangsketons zwischen etwa 1-2 M ist. Die Reaktion kann in DMSO bei Temperaturen im Bereich von Umgebungstemperatur bis etwa 90ºC, vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von etwa 40-55ºC durchgeführt werden.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zu Herstellung einer 1,3-Dicarbonyl- Verbindung durch Umsetzung eines Ketons und eines Carbonats. Das Verfahren setzt ein Keton mit einem Carbonat in einer Einstufen-Claisen-Kondensation um. Die Reaktion wird in Anwesenheit einer Alkoholat-Base und von DMSO als dem einzigen Lösungsmittel durchgeführt. Dieses Verfahren wird zusammen mit bevorzugten Ausführungsformen in mehr Einzelheit in der nachstehenden Erörterung und den nachstehenden Beispielen beschrieben.
Das Keton ist oben beschrieben. Bei dem Carbonat kann es sich um irgendein Carbonat der Formel (II):
handeln, worin R" und R''' unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylgruppe, eine (C&sub3;-C&sub5;)-Cycloalkyl-Gruppe, eine (C&sub3;-C&sub7;)-Heterocycloalkyl-Gruppe oder eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe sind. Geeignete Substituenten schließen die oben definierten ein. Wenn R" oder R''' aromatische oder heteroaromatische Gruppen sind, darf der Substituent nicht eine Nitrogruppe sein. Bevorzugt sind R" und R''' unabhängig eine (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylgruppe, wie beispielsweise eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe. Bevorzugter sind R" und R''' jeweils eine Methylgruppe. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Überschussmenge an Carbonat bei der Umsetzung mit dem Keton verwendet. Vorzugsweise werden etwa 1,5-6 Äquivalente Carbonat verwendet, bevorzugter etwa 2-3 Äquivalente, bezogen auf die Menge an Keton.
Für das Verfahren zur Herstellung einer 1,3-Dicarbonyl-Verbindung durch Umsetzung eines Ketons und eines Carbonats ist die Alkoholat-Base wie oben beschrieben. Gemäß der Erfindung kann die Umsetzung zwischen einem Keton und einem Carbonat in DMSO bei Temperaturen im Bereich von Umgebungstemperatur bis etwa 90ºC, vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 40-55ºC durchgeführt werden. Unter derartigen Reaktionsbedingungen können Ausbeuten 69% erzielt werden.
Anders als in früheren Arbeiten sind beide Ausführungsformen der Erfindung unempfindlich für die Reihenfolge der Zugabe der Reaktanten und erfordern keine präzise Produktisolierungs-Vorschrift, um die optimale Produktausbeute zu erhalten. Vorzugsweise werden jedoch alle Reagenzien zu Beginn der Reaktion zusammengemischt.
Ein weiteres Verständnis kann mit Bezug auf gewisse spezielle Beispiele erhalten werden, die hierin lediglich für den Zweck der Erläuterung angegeben sind und nicht beschränkend sein sollen, falls nicht anders angegeben.

BEISPIELE

Für die nachstehenden Beispiele, die die Reaktion zwischen einem aromatischen Keton, 2- Thiomethyl-4-trifluormethylacetophenon, und einem Ester, Methylcyclopropancarboxylat (MCPC) betreffen:

Beispiel 1: Herstellung von 1-Cyclopropyl-3-(2-thiomethyl-4-trifluormethylphenyl)-1,3-propandion (2):

2-Thiomethyl-4-trifluormethylacetophenon (1; 97,1%-ig; 6,03 g; 25,0 mMol) wurde in DMSO (12,5 ml) gelöst. Methylcyclopropancarboxylat, (7,5 ml; 75 mMol; 3 Äquiv.) wurde zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde in einem Eiswasserbad gekühlt. Natriummethanolat (2,70 g; 50,0 mMol; 2,0 Äquiv.) wurde in einer Portion dazugegeben. Die rote Reaktionsmischung wurde 5 Minuten in dem Eiswasserbad gerührt, und das Bad wurde entfernt. Die Reaktionsmischung wurde 8 h in einem Ölbad bei 40ºC erwärmt, um gemäß GC-Analyse das gesamte Keton 1 aufzubrauchen. Das Erwärmen wurde beendet, und Toluol (12,5 ml) wurde dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser abgekühlt, und 3 N HCl (20 ml; 60 mMol; 2,4 Äquiv.) wurden so zugegeben, dass die Temperatur unter 20ºC blieb. Die Mischung wurde mit Puffer bei pH 7 (20 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit einer zusätzlichen Portion (12,5 ml) Toluol extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, was 7,63 g rohes 2 lieferte. Die GC-Analyse unter Verwendung eines inneren Standards zeigte an, dass das Rohprodukt 81,8 Gew.-% 2 betrug, was eine 83%-ige Ausbeute der Kondensationsreaktion anzeigte.
Die einzigen beobachteten Nebenprodukte, die vom Keton 1 abstammten, waren das Diketon 6 (2,7% mittels GC-Flächenprozent) und das Enon 7 (2,6% mittels GC-Flächenprozent). Es wurden keine nachweisbaren Reduktionsprodukte beobachtet.
2: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) Enol δ 7,632 (d, 1H, J = 7,68 Hz); 7,468 (s, 1H); 7,411 (dd, 1H, J = 1,65, 7,97 Hz); 6,100 (s, 1H); 2,507 (s, 3H); 1,755 (m, 1H); 1,23 (m, 2H); 1,0 (m, 2H); Keto δ 7,916 (1H, d, J = 8,24 Hz); 7,535 (s, 1H); 4,237 (s, 2H); 2,491 (s, 3H). FDMS (m/e): 302 (M&spplus;). GC (30 m DB-17, 100ºC, 3 min. 100- 280ºC, 15º/min. 280ºC, 10 min): tR 14,9 min

Beispiel 2: Herstellung von 1-Cyclopropyl-3-(2-thiomethyl-4-trifluormethylphenyl)-1,3-propandion (2) bei Umgebungstemperatur-Zugabe:

2-Thiomethyl-4-trifluormethylacetophenon (1; 97,1%-ig; 6,03 g; 25,0 mMol) wurde in DMSO (12,5 ml) gelöst. Methylcyclopropancarboxylat (MCPC) (7,5 ml; 75 mMol; 3 Äquiv.) wurde dazugegeben, und die resultierende Lösung wurde 5 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Natriummethanolat (2,70 g; 50,0 mMol, 2,0 Äquiv.) wurde in einer Portion dazugegeben, was einen Temperaturanstieg von 9ºC (von 24ºC auf 33ºC) zur Folge hatte. Man ließ die Reaktionsmischung sich wieder auf Umgebungstemperatur abkühlen und erwärmte dann 10 h in einem Ölbad bei 40ºC, um gemäß GC-Analyse alles 1 aufzubrauchen. Das Rohprodukt wurde wie in Beispiel 1 isoliert, was 7,57 g rohes 2 lieferte. Die quantitative GC-Analyse unter Verwendung eines inneren Standards zeigte an, dass das Rohprodukt 82,95 Gew.-% 2 enthielt, was eine 83%-ige Ausbeute an 2 anzeigte.

Beispiel 3: Herstellung von 1-Cyclopropyl-3-(2-thiomethyl-4-trifluormethylphenyl)-1,3-propandion (2) mit umgekehrter Zugabe:

Methylcyclopropancarboxylat (MCPC) (7,5 ml, 75 mMol; 3 Äquiv.) wurde in DMSO (6 ml) gelöst, und Natriummethanolat (2,70 g; 50,0 mMol, 2,0 Äquiv.) wurde dazugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 5ºC abgekühlt, und eine Lösung von 2-Thiomethyl-4-trifluormethylacetophenon (1; 97,1%-ig, 6,03 g; 25,0 mMol) in DMSO (6,5 ml) wurde langsam tropfenweise über eine Zugabetrichter über 30 Minuten dazugegeben. Der Trichter wurde mit DMSO (1 ml) gespült, und die Reaktionsmischung wurde 5 min bei 5ºC gerührt und dann in einem Ölbad bei 40ºC 10 h erwärmt, um gemäß GC-Analyse alles 1 aufzubrauchen. Das Rohprodukt wurde wie in Beispiel 1 isoliert, was 7,53 rohes 2 lieferte. Die quantitative GC-Analyse unter Verwendung eines inneren Standards zeigte an, dass das Rohprodukt 83,18 Gew.-% 2 enthielt, was eine 83%-ige Ausbeute von 2 anzeigte.

Vergleichsbeispiel 1: Herstellung des Diketons 2 unter Verwendung von Natriummethanolat in Toluol

Toluol (70 g) und Natriummethanolat (95%-ig; 11,6 g; 0,020 Mol; 2 Äquiv.) wurden zusammen aufgeschlämmt und auf 65ºC erwärmt. 2-Thiomethyl-4-trifluormethylacetophenon (1; 97,4%-ig, 25,66 g; 0,10 Mol) wurde in Methylcyclopropancarboxylat (98%-ig; 31 g; 0,31 Mol; 3,1 Äquiv.) gelöst. Diese Lösung wurde im Verlauf eines zweistündigen Zeitraums tropfenweise zu der Toluol/Methanolat-Aufschlämmung gegeben, während die Reaktionstemperatur bei 65ºC beibehalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung zusätzliche 2 Stunden gehalten, um alles 1 aufzubrauchen, wie durch GC-Analyse bestimmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungsbedingungen abgekühlt und mit konz. HCl (36%- ig; 4,0 g; 0,24 Mol; 2,4 Äquiv.) und Wasser (24 g) gequericht. Die wässrige Schicht wurde dekantiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser (30 g) gewaschen. Die organische Phase wurde unter verringertem Druck (25 mm Hg) bei 50-55ºC konzentriert. Dies lieferte 31,8 g Rohprodukt, das mittels innerem GC-Standard als zu 53,3 Gew.-% aus 2 bestehend bestimmt wurde. Dies zeigte eine Ausbeute für diese Reaktion von 52% an. Vorherrschende Nebenprodukte waren der Alkohol 3 und der Ester 4.

Vergleichsbeispiel 2: Herstellung des Diketons 2 in einer Mischung von Toluol und DMSO

Toluol (27,4 g), DMSO (27,4 g), Methylcyclopropancarboxylat (20,0 g; 0,2 Mol, 2,0 Äquiv.) und 2- Thiomethyl-4-trifluormethylacetophenon (1; 99%-ig, 23,6 g; 0,10 Mol) wurden zusammengemischt und gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde. Die Temperatur wurde bei 20-30ºC gehalten, während Natriummethanolat (95%-ig; 10,8 g; 0,19 Mol; 1,9 Äquiv.) dazugegeben wurde. Die Temperatur wurde auf 40ºC eingestellt, und die Reaktionsmischung wurde 6 h gerührt. Der pH der Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter HCl (ca. 23 g) und Wasser (75 g) auf 5,5-6,0 eingestellt. Heptan (75 ml) wurde dazugegeben, und die Mischung wurde 5 min gerührt. Nach 5-minütigem Absetzen wurde die untere wässrige Schicht dekantiert, und die obere organische Schicht wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die resultierende organische Lösung wurde unter verringertem Druck (25 mm Hg) bei 50-55ºC erwärmt, um das Lösungsmittel zu entfernen, und lieferte 28,0 g rohes 2. Die GC-Analyse mit innerem Standard bestimmte, dass die Probe zu 78,0 Gew.-% aus 2 bestand, was eine Ausbeute von 72% anzeigte.

Beispiel 4: Herstellung von 1-Cyclopropyl-3-(2-thiomethyl-4-trifluormethylphenyl)-1,3-propandion (2):

Methyl-2-thiomethyl-4-trifluormethylbenzoat (2,06 g; 8,23 mMol) wurde in DMSO (12,5 ml) gelöst. Cyclopropylmethylketon (0,85 g; 10,1 mMol; 1, 2 Äquiv.) wurde dazugegeben, und die Lösung wurde auf 15ºC abgekühlt, und Natriummethanolat (0,62 g; 11,5 mMol; 1,4 Äquiv.) wurde in einer Portion dazugegeben. Die Reaktion wurde 5 Minuten gerührt und dann 10 h bei 40ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Toluol (5 ml) verdünnt, in Eiswasser gekühlt, und 3 N HCl (5 ml) wurde tropfenweise so dazugegeben, dass die Temperatur unter 25ºC blieb. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Lösung wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was eine Ausbeute von 1,83 g rohem 2 lieferte. Die quantitative GC-Analyse unter Verwendung eines inneren Standards zeigte an, dass das Rohprodukt 98,4 Gew.-% 2 enthielt, was eine 72%-ige Ausbeute von 2 anzeigte. Beispiel 5: Herstellung von 1-Phenyl-3-cyclopropyl-1,3-propandion (8):
Acetophenon (10,1 g; 0,084 Mol) und MCPC (25,2 g; 0,25 Mol; 3 Äquiv.) wurden in DMSO (46,1 g) gelöst. Natriummethanolat (9,1 g; 0,168 Mol; 2,0 Äquiv.) wurde langsam dazugegeben, während die Temperatur unter 30ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann 5 h bei 40ºC erwärmt. Heptan (100 ml) wurde dazugegeben, gefolgt von ausreichend 20%-iger wässriger HCl, damit der pH weniger als 5 betrug. Die Mischung wurde 15 min gerührt, und dann ließ man sie absetzen. Die untere wässrige Schicht wurde dekantiert und verworfen. Die obere organische Schicht wurde mit 40 ml Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde abgezogen, was 14 g rohes 8 liefert, das mittels GC (Flächen%) 97,2% rein war, was eine 86%-ige Ausbeute an 8 lieferte. Beispiel 6: Herstellung von 4-(2-Thiomethyl-4-trifluormethylphenyl)-2,4-butandion (9):
2-Thiomethyl-4-trifluormethylacetophenon (1; 20 g; 0,085 Mol) und Methylacetat (18,7 g; 0,25 Mol; 3,0 Äquiv.) wurden in DMSO (46,1 g) gelöst. Natriummethanolat (9,1 g; 0,168 Mol; 2,0 Äquiv.) wurde dazugegeben, während man die Temperatur unter 30ºC hielt. Die Reaktionsmischung wurde dann 5 h bei 40ºC erwärmt. Heptan (100 ml) wurde dazugegeben, gefolgt von ausreichend 20%-iger wässriger HCl, damit der pH weniger als 5 war. Die Mischung wurde 15 min gerührt und dann ließ man sie absetzen. Die untere wässrige Schicht wurde dekantiert und verworfen. Die obere organische Schicht wurde mit 40 ml Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde abgezogen, was 17,7 g rohes 9 lieferte, das mittels GC (Flächen%) 97,3% rein war, was 73% Ausbeute an 9 lieferte. Beispiel 7: Herstellung von 1,3-Dicyclopropyl-1,3-propandion (10):
Cyclopropylmethylketon (10,8 g; 0,2 Mol) und MCPC (40 ml; 0,4 Mol; 2 Äquiv.) wurde in DMSO (100 ml) gelöst, und Natriummethanolat (21,6 g, 0,4 Mol; 2 Äquiv.) wurde dazugegeben. Die resultierende Mischung wurde 4-6 h bei 50-75ºC erwärmt und dann über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml 18%-iger HCl gequericht. Wasser (50 ml) und Toluol (50 ml) wurden dazugegeben. Die Schichten wurden gründlich gemischt und absetzen gelassen. Die untere wässrige Schicht wurde entfernt und mit einer zweiten Portion Toluol (25 ml) extrahiert. Die vereinigte Toluollösung wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, was zwei Fraktionen lieferte, die 92 bzw. 99,5% reines 10 lieferten. Beispiel 8: Herstellung von 1,3-Dicyclopropyl-1,3-propandion (10):
Cyclopropylmethylketon (2,5 ml; 25 mMol) wurde in DMSO (12,5 ml) gelöst, und Methylcyclopropancarboxylat (5,0 ml; 50 mMol; 2 Äquiv.) wurde dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gekühlt, und Natriummethanolat (2,70 g; 50 mMol; 2 Äquiv.) wurde dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 min in dem Eiswasserbad gerührt, das Bad wurde entfernt, und die Mischung wurde 8 h bei 50-55ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Toluol (12,5 ml) verdünnt, in Eiswasser abgekühlt, und 6 N HCl (9 ml) wurde tropfenweise so dazugegeben, dass die Temperatur unter 25ºC blieb. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Lösung wurde mit zusätzlichem Toluol (10 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat (10 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, was 3,50 g (92%) Ausbeute an 1,3- Dicyclopropyl-1,3-propandion lieferte.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) Enol δ 5,720 (s, 1H); 2,1-2,0 (m, 1H); 2,507 (s, 3H); 1,6-1,5 (m, 1H); 1,2-0,8 (m, 1H); Keto δ 3,781 (s, 2H); 1,6-1,5 (m, 2H); 1,2-0,8 (m, 1H). Beispiel 9: Herstellung von Methyl-4,4-dimethyl-3-oxopentanoat (11):
3,3-Dimethyl-2-butanon (10 g; 0,10 Mol) wurde in DMSO (50 ml) gelöst, und Dimethylcarbonat (27 g; 0,30 Mol; 3,0 Äquiv.) wurde dazugegeben. Natriummethanolat (10,8 g; 0,20 Mol; 2,0 Äquiv.) wurde dazugegeben, was einen Temperaturanstieg auf 30ºC zur Folge hatte. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 40-50ºC erwärmt und dann über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde in einer Mischung aus Wasser (25 ml) und konzentrierter HCl (25 ml) gequericht. Toluol (25 ml) wurde dazugegeben, und zusätzliche 25 ml Wasser wurde zugesetzt, um Salze zu lösen. Die Schichten wurden absetzen gelassen, und die untere wässrige Schicht wurde entfernt und verworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und filtriert, was 60 g einer Toluollösung von 11 lieferte. Die Analyse dieser Lösung zeigte 18,2 Gew.-% 11 an, was eine 69%-ige Ausbeute anzeigt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer 1,3-Dicarbonyl-Verbindung, umfassend den Schritt der Umsetzung eines Ketons mit einem sauren Proton in α-Stellung mit einem Monoester der allgemeinen Formel (I):

in der R und R' unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)- Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe sind, in Anwesenheit einer Alkoholat- Base in DMSO als dem einzigen Lösungsmittel.

2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Molverhältnis des Esters zu dem Keton 0,8-6,0 : 1,0 beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Alkoholat-Base ein Alkalimetallalkoholat oder ein Ammoniumalkoholat ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, in dem die Alkoholat-Base ein Alkalimetallalkoholat ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, in dem das Alkalimetallalkoholat Natriummethanolat ist.

6. Verfahren nach Anspruch 3, in dem das Molverhältnis des Alkalimetallalkoholats zu dem Keton 1,5 -3,0 : 1,0 beträgt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, in dem das Molverhältnis 2,0 : 1,0 beträgt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Keton ein Methylketon ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, in dem das Methylketon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetophenon, 2-Thiomethyl-4-trifluormethylacetophenon, Cyclopropylmethylketon und 3,3-Dimethyl- 2-butanon.

10. Verfahren zur Herstellung einer 1,3-Dicarbonyl-Verbindung, umfassend den Schritt der Umsetzung eines Ketons mit einem sauren Proton in α-Stellung mit einem Carbonat der allgemeinen Formel (II):

in der R" und R''' unabhängig eine substituierte oder unsubstituierte (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl-, (C&sub3;-C&sub8;)- Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, aromatische oder heteroaromatische Gruppe sind, in Anwesenheit einer Alkoholat-Base in DMSO als dem alleinigen Lösungsmittel.

11. . Verfahren nach Anspruch 10, in dem das Molverhältnis des Carbonats zu dem Keton 1,5-6,0 : 1,0 beträgt.

12. Verfahren nach Anspruch 10, in dem die Alkoholat-Base ein Alkalimetallalkoholat oder ein Ammoniumalkoholat ist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, in dem die Alkoholat-Base ein Alkalimetallalkoholat ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, in dem das Alkalimetallalkoholat Natriummethanolat ist.

15. Verfahren nach Anspruch 13, in dem das Molverhältnis des Alkalimetallalkoholats zu dem Keton 1,5 -3,0 : 1,0 beträgt.

16. Verfahren nach Anspruch 15, in dem das Molverhältnis 2,0 : 1,0 beträgt.

17. Verfahren nach Anspruch 10, in dem das Keton ein Methylketon ist.

18. Verfahren nach Anspruch 17, in dem das Methylketon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Acetophenon, 2-Thiomethyl-4-trifluormethylacetophenon, Cyclopropylmethylketon und 3,3- Dimethyl-2-butanon.

19. Verfahren nach Anspruch 11, in dem R" und R''' des Carbonats unabhängig eine (C&sub1;-C&sub5;)- Alkylgruppe sind.

20. Verfahren nach Anspruch 19, in dem R" und R''' des Carbonats jeweils eine Methylgruppe sind.