KR19990072013A - 정보학에 의해 미세유체공학 시스템 내의 유체 유동을구동시키기 위해 구심 가속도를 이용하는 장치 및 방법 - Google Patents

정보학에 의해 미세유체공학 시스템 내의 유체 유동을구동시키기 위해 구심 가속도를 이용하는 장치 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미량분석적이고 미량합성적인 분석 및 절차를 수행하는 장치 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 마이크플랫폼과, 마이크로채널을 통해 유체를 이동시키기 위해 플랫폼의 회전으로부터 발생된 구심력을 이용할 수 있게 플랫폼을 조작하는 현미조작 장치를 제공한다. 본 발명의 마이크로시스템 플랫폼은 유체 구성요소를 함유하는 표면에 대향하는 디스크의 표면상에 코드화되어 있는 정보시스템 및 데이터 습득, 분석과 저장 및 복귀의 정보시스템을 구비한다. 광범위하고 다양한 미량분석적이거나 미량합성적인 방법을 수행하기 위해 본 발명의 특정한 방법이 제공된다.

Description

정보학에 의해 미세유체공학 시스템 내의 유체 유동을 구동시키기 위해 구심 가속도를 이용하는 장치 및 방법
의학, 생물학, 및 화학적 분석을 다루는 분야에 있어서, 거시적인(즉, 밀리 미터와 밀리 리터 단위의) 스케일에 대하여 작동하도록 제조되는 기계적인 자동화 유체 취급 시스템 및 기구들이 종래 기술에 널리 공지되어 있다.
출원인 "베르토디에르(Bertaudiere)" 등의 1981년 7월 21일자 공고된 미국 특허 제 4,279,862 호는 "원심식 광도측정 분석기(centrifugal photometric analyzer)"를 개시하였다.
출원인 "에킨스(Ekins)"의 1983년 4월 26일자 공고된 미국 특허 제 4,381,291호는 "자유 리간드의 분석적 측정(analytic measurement of free ligand)"을 개시하였다.
출원인 "클로세(Klose)" 등의 1985년 5월 7일자 공고된 미국 특허 제 4,515,889호는 "분석적 측정을 수행하기 위한 자동화된 혼합 및 배양 시약(automated mixing and incubating reagents to perform analytical determination)"을 개시하였다.
출원인 "에델만(Edelmann)" 등의 1987년 6월 30일자 공고된 미국 특허 제 4,676,952호는 "광도측정 분석 장치(photometric analysis apparatus)"를 개시하였다.
출원인 "에킨스(Ekins)"의 1988년 5월 17일자 공고된 미국 특허 제 4,745,072호는 "생물학적 유체 내에서의 면역분석(immunoassay in biological fluids)"을 개시하였다.
출원인 "코프-실(Kopf-Sill)" 등의 1992년 11월 3일자 공고된 미국 특허 제 5,160,702호는 "액체 내의 고체를 분석하기 위한 원심분리기 회전자(centrifuge rotor for analyzing solids in a liquid)"를 개시하였다.
출원인 "에킨스(Ekins)"의 1992년 12월 15일자 공고된 미국 특허 제 5,171,695호는 "두 개의 라벨링 마커스를 이용한 분석물의 농도 측정(determination of analyte concentration using two labeling markers)"을 개시하였다.
출원인 "버티스(Burtis)" 등의 1996년 12월 22일자 공고된 미국 특허 제 5,173,262호는 "액체 처리용 원심분리기 회전자(centrifuge rotor for processing liquids)"를 개시하였다.
출원인 "버티스(Burtis)" 등의 1993년 9월 7일자 공고된 미국 특허 제 5,242,803호는 "분석을 수행하기 위한 회전자 조립체(rotor assembly for carrying out an assay)"를 개시하였다.
출원인 "버드(Burd)"의 1995년 4월 25일자 공고된 미국특허 제 5,409,665호는 "원심분리기 회전자 내에 채워지는 쿠벳(cuvette filling in a centrifuge rotor)"을 개시하였다.
출원인 "벌(Buhl)" 등의 1995년 5월 9일자 공고된 미국 특허 제 5,413,732호는 "자동화된 원심식 혈액 분석기에 사용하기 위한 동결건조된 시약 영역의 준비(preparation of lyophilized reagent spheres for use in automated centrifugal blood analyzers)"를 개시하였다.
출원인 "에킨스(Ekins)"의 1995년 7월 11일자 공고된 미국 특허 제5,432,009호는 "액체 내에서의 분석물을 분석하는 방법(method for analyzing analytes in a liquid)"을 개시하였다.
출원인 "셈브리(Schembri)"의 1995년 12월 5일자 공고된 미국 특허 제 5,472,603호는 "유체 분리를 수행하기 위한 분석적 회전자(analytical rotor for performing fluid separations)"를 개시하였다.
"앤더슨(Anderson)"의 1968년 "분석 생화학(Anal. Biochem.)" 제 28호의 545 - 562 면에는 "세포 분류용 다중 쿠벳 회전자(multiple cuvette rotor for cell fractionation)"가 개시되었다.
"레노이(Renoe)" 등의 "임상 화학(Clin. Chem.)" 제 20호의 955 - 960 면에는 "원심식 분석기용 미니디스크 장치(minidisc module for a centrifugal analyzer)"가 개시되었다.
"버티스(Burtis)" 등의 "임상 화학(Clin. Chem.)" 제 20호의 932 - 941 면에는 "원심식 분석기 안으로의 액체의 동적 유입을 위한 방법(method for dynamic introduction of liquids into a centrifugal analyzer)"이 개시되었다.
"프리체(Fritsche)" 등의 1975년 "임상 생화학(Clin. Biochem.)" 제 8호의 240 - 246 면에는 "원심식 분석기를 이용한 혈당 수준의 효소 분석(enzymatic analysis of blood sugal levels using a centrifugal analyzer)"이 개시되었다.
"버티스(Burtis)" 등의 "임상 화학(Clin. Chem.)" 제 21호의 1225 - 1233 면에는 "원심식 분석기와 함께 사용하기 위한 다용도 광학 시스템(multipurpose optical system for use with a centrifugal analyzer)"이 개시되었다.
"하지오아노우(Hadjiioannou)" 등의 1976년 "임상 화학(Clin. Chem.)"제 22호의 802 - 805 면에는"초소형 원심식 분석기를 사용한 생화학적 유체 내에서의 자동화된 효소 에탄올 측정(automated enzymatic ethanol determination in biological fluids using a miniature centrifugal analyzer)"이 개시되었다.
"리(Lee)" 등의 1978년 "임상 화학(Clin. Chem.)" 제 24호의 1361 - 1365 면에는 "자동화된 혈액 분류 시스템(automated blood fractionation system)"이 개시되었다.
"조(Cho)" 등의 1982년 "임상화학(Clin. Chem.)"제 28호의 1965 - 1961면에는"다채널의 전자화학적 원심식 분석기(multichannel electrochemical centrifugal analyzer)"가 개시되었다.
"버트란드(Bertrand)" 등의 1982년 "임상 치미카 회보(Clin. Chimica Acta)" 제 119호의 275 - 284 면에는 "원심식 분석기를 사용한 혈청 5'-뉴클레오티다제의 자동화된 측정(automated determination of serum 5' -nucleotidase using a centrifugal analyzer)"이 개시되었다.
"셈브리(Schembri)" 등의 1992년 "임상 화학(Clin. Chem.)" 제 38호의 1665 - 1670 면에는 "휴대용 전혈 분석기(portable whole blood analyzer)"가 개시되었다.
"월터스(Walters)" 등의 1995년 미국 보스턴에 소재하는 "델마르(Delmar)" 출판사 발행 "기초 의학 연구 기술(Basic Mecical Laboratory Technologies)" 제 3판에는 "다양한 자동화 의학 연구 분석 기술(a variety of automated medical laboratory analytic techniques)"이 개시되었다.
최근에는, "정선된 반응 경로를 실행하기 위한 미량분석학적 장치(microanalytical devices for performing select reaction pathways)가 개시되었다.
출원인 "화이트(White)"의 1991년 4월 9일자 공고된 미국 특허 제 5,006,749호는 "초소형 소자를 이동시키도록 초음파 에너지를 사용하는 방법 및 장치(method and apparatus for using ultrasonic energy to move microminiature elements)를 개시하였다.
출원인 "크로이(Kroy)" 등의 1993년 10월 12일자 공고된 미국 특허 제 5,252,294호는 "임의의 화학적 미량분석을 수행하기 위한 마이크로공학적 구조물(micromechanical structure for performing certain chemical microanalyses)"을 개시하였다.
출원인 "윌딩(Wilding)" 등의 1994년 4월 19일자 공고된 미국 특허 제 5,304,487호는 "마이크로스케일 분석 장치 상에서의 유체 취급(fluid handling on microscale analytical devices)"을 개시하였다.
출원인 "마도우(Madou)" 등의 1994년 11월 29일자 공고된 미국 특허 제 5,368,704호는 "극소전자화학적 밸브(microelectrochemical valve)"를 개시하였다.
출원인 "유니버시티 오브 펜실베니아(University of Pennsylvania)의 1993년 11월 11일자 공개된 국제출원 공개 제 WO93/22053호는 "미세합성가공된 탐지 구조물(microfabricated detection structures)"을 개시하였다.
출원인 유니버시티 오브 펜실베니아(University of Pennsylvania)의 1993년 11월 11일자 공개된 국제출원 공재 제 WO93/22058호는 "폴리뉴클레오티드 배율을 수행하기 위한 미세합성가공된 구조물(microfabricated structures for performing polynucleotide amplification)"을 개시하였다.
"콜롬부스(Columbus)" 등의 1987년 "임상 화학(Clin. Chem.)" 제 33호의 1531 - 1537 면에는 "생물학적 유체에 대한 처리 방법(fluid management of biological fluids)"이 개시되었다.
"에킨스(Ekins)" 등의 1992년 "연감 생물학적 임상(Ann. Biol. Clin.)" 제 50호의 337 - 353 면에는 "복합분석학적 마이크로스폿 면역흡착제(multianalytical microspot immunoassay)"가 개시되었다.
"윌딩(Wilding)" 등의 1994년 "임상 화학(Clin. Chem.)" 제 40호의 43 - 47 면에는 "실리콘으로 미세가공된 직선형 채널 상에서의 유체의 조작(manipulation of fluids on straight channels micromachined into silicon)"이 개시되었다.
종래 기술에는 미량분석적 방법 및 미소합성화학적인 방법을 수행하기 위한 합성 마이크로칩이 개시되어 있다. 종래 기술의 미량분석적 방법 및 장치는 마이크로칩 상의 유체를 다수의 채널을 통해 이동시키는 시스템 및 10 내지 100μm 범위의 저장기를 설계하는데 문제가 있었다. 또한, 종래 기술에 개시되어 있는 장치는 미량분석을 수행하는 기구에 합체될 별도의 데이터 분석 및 저장 매체를 필요로 하므로, 마이크로칩을 사용하도록 설계된 기구들의 융통성 또는 유용성을 증대시키지 못하는 동시에 이들 기구의 복잡성 만을 쓸데 없이 증가시킨다.
따라서, 마이크로시스템 플랫폼의 구성 요소 내에서 유체를 유동시킬 수 있도록 생물학적, 생화학적, 그리고 화학적인 분석과 합성을 수행하는 간단하고, 융통성이 있으며, 신뢰성 있고, 신속하면서도 경제적인 미량분석적 및 미소합성화학적인 반응 플랫폼을 제공할 필요가 있다. 이와 같은 플랫폼은 반응 성분들의 적절한 혼합, 반응 생성물의 제거, 및 원하는 생성물과 중간물의 분리를 수행하도록 시약과 반응물을 포함한 나노 리터 내지 마이크로 리터의 유체를 빠른 속도로 유동시킬 수 있어야만 한다. 또한, 유체 유동, 열적 제어, 시약 혼합, 반응물 검출, 데이터 습득, 데이터 분석, 그리고 사용자와 접속된 데이터 및 시스템을 제공하도록 마이크로시스템 플랫폼을 조작하기 위한 기구도 필요하다. 이와 같은 장치는 사용이 복잡한 경우(전문적인, 예를 들면 병원 등에서의 사용), 사용이 용이한 경우(소비자, 예를 들면 가정에서의 모니터링 등의 용도), 또는 휴대용의 경우(야외, 예를 들면 환경 실험 등에 사용)와 같이 여러 가지 다양한 실시 양태에 필요하다.
본 출원은 1995년 12월 5일자 출원된 미국 특허출원 제 60/008,215호, 1995년 12월 6일자 출원된 미국 특허출원 제 60/008,267호, 1995년 12월 18일자 출원된 미국 특허출원 제 60/008,819호, 및 1996년 8월 12일자 출원된 미국 특허출원 제 60/023,756호를 우선권 주장하는 출원이다.
본 발명은 미량분석학적(microanalytic) 및 미소합성화학적(microsynthetic) 분석과 절차를 수행하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 분석, 합성, 및 정화에 관련된 유전학적, 생화학적, 및 화학적 공정의 초소형화에 관한 것이다. 보다 구체적으로 설명하면, 본 발명은 회전식으로 플랫폼을 조작하는 마이크로시스템 플랫폼(microsystem platform) 및 현미조작장치(micromanipulation device)에 관한 것으로서, 마이크로플랫폼(microplatform) 내에 삽입되어 있는 미세채널(microchannels)을 통한 유체 유동을 구동시키도록 플랫폼의 회전에 따른 원심력을 이용하는 것이다. 또한, 본 발명에 따른 마이크로시스템 플랫폼은 유동학적 구성요소를 포함하는 표면의 반대쪽으로 디스크의 표면 상에 코드화된(emcoded) 상태로 시스템 정보학(informatics), 및 데이터의 습득, 분석, 저장, 그리고 검색 정보학에 제공될 수가 있다. 또한, 본 발명에 따른 마이크로시스템 장치를 사용하여 광범위한 미량분석학적 또는 미소합성화학적 공정을 수행하는 방법이 제공된다.
도 1A(평면도) 및 도 1B는 각각 본 발명의 마이크로플랫폼을 구성하고 있는 디스크 내의 저장기(12, 14, 18, 20), 밸브(13, 15, 17, 19, 21, 23, 25), 반응 챔버(16, 22, 24), 구멍(11. 32), 및 공기 배출구(29, 33, 34, 35)의 배열을 도시한 도면들이며, 도 1C는 디스크 상의 다수의 마이크로시스템의 배열을 도시한 도면이다.
도 2A와 도 2B는 각각 방정식 5와 관련하여 기술된 본 발명의 디스크 상의 채널의 배열을 보여주는 그래프와 개략도이다.
도 3A와 도 3B는 각각 방정식 12 및 13과 관련하여 기술된 본 발명의 디스크 상의 채널의 배열을 보여주는 그래프와 개략도이다.
도 4A와 도 4B는 각각 방정식 14와 관련하여 기술된 본 발명의 디스크 상의 채널의 배열을 보여주는 그래프와 개략도이다.
도 5A, 도 5B, 및 도 5C는 각각 방정식 15와 관련하여 기술된 본 발명의 디스크 상의 채널의 배열을 보여주는 그래프들이고 도 5D는 이에 대한 개략도이다.
도 6은 압전식 스택 마이크로밸브의 개략도이다.
도 7은 공기작동식 마이크로밸브의 개략도이다.
도 8은 공기압을 회전하는 디스크로 유동시키는 장치의 개략도이다.
도 9는 바이메탈식 마이크로밸브의 개략도이다.
도 10은 압력균형식 마이크로밸브의 개략도이다.
도 11은 중합체 이완식 마이크로밸브의 개략도이다.
도 12A 및 도 12B는 각각 본 발명에 따른 형광 검출기의 서로 다른 두 개의 실시예를 도시한 도면들이다.
도 13A, 도 13B, 및 도 13C는 각각 디스크용 다중 로딩 장치의 개략도들이다.
도 14A 내지 도 14F는 각각 본 발명에 따른 디스크의 레이저 광원 작동식CD-ROM의 성능을 도시한 도면들이다.
도 15는 본 발명에 따른 플레이어 및/또는 판독기 장치의 처리기 제어 구조를 도시한 흐름도이다.
도 16은 횡방향 분광식 검출 챔버의 개략도이다.
도 17A 내지 도 17E는 각각 DNA 배열로 형상화된 본 발명에 따른 디스크의 서로 다른 구조적 및 기능적 층들을 도시한 개략도들이다.
도 17F는 분석물 디스크에 대한 기본 영역과 설게 형태를 도시한 개략도이다.
도 17G는 가정용 시험 진단식 디스크로서 형성된 디스크의 개략도이다.
도 17H는 간단한 면역 분석용으로 형성된 디스크의 개략도이다.
도 17I는 가스 및 입자 디스크로서 형성된 디스크의 개략도이다.
도 17J는 별도로 조립된 칩을 포함하고 있는 하이브리드 디스크의 개략도이다.
도 17K는 샘플 공인용 디스크의 개략도이다.
도 17L은 병리학 분야에 사용하도록 형성된 디스크의 개략도이다.
도 17M은 제거가능한 분석층들을 갖추고 있는 디스크의 개략도이다.
도 17N은 에어로졸 분석용 디스크의 개략도이다.
도 17O는 유동 세포학용 디스크의 개략도이다.
도 17P는 현미경 분야에 사용되는 디스크의 개략도이다.
도 17Q는 면역학 분야에 사용되는 디스크의 개략도이다.
도 17R은 박층 크로마토그래피 디스크의 개략도이다.
도 18은 냉혈 측정용으로 형성된 디스크의 개략도이다.
도 19는 혈액 성분의 SPLITT 분열용으로 형성된 디스크의 개략도이다.
도 20은 DNA 멜토미터용으로 형성된 디스크의 개략도이다.
도 21은 DNA 증폭용으로 형성된 디스크의 개략도이다.
도 22는 DNA의 자동화된 한정 효소 작용용으로 형성된 디스크의 개략도이다.
도 23은 DNA 합성용으로 형성된 디스크의 부분 개략도이다.
도 23B는 다수의 DNA 결핍 뉴클레오티드 합성용으로 형성된 디스크의 개략도이다.
도 24는 DNA 중지용으로 형성된 디스크의 개략도이다.
도 25는 철 분석용으로 형성된 디스크의 개략도이다.
도 26은 고상 반응용으로 형성된 디스크의 개략도이다.
도 27은 샘플 추출용으로 형성된 디스크의 개략도이다.
도 28은 모세관 전기영동용으로 형성된 디스크의 개략도이다.
도 29은 마이크로플랫폼 내의 횡방향 광학 경로의 개략도이다.
도 30은 본 발명에 따른 정보를 제어하는 처리 흐름의 블록선도이다.
도 31은 본 발명에 따른 정보를 제어하는 처리 흐름의 보다 상세한 개략도이다.
도 32는 본 발명에 따른 정보를 제어하는 처리 흐름의 보다 상세한 개략도이다.
실시예
본 발명은 생물학적, 화학적, 환경학적, 및 공업적인 용도의 샘플에 대한 미량분석적이고 미소합성화학적인 분석을 수행하기 위한 마이크로플랫폼 및 현미조작 장치를 제공한다. 본 발명의 설명을 위해서, "샘플"이라는 용어는 다소 복잡한 혼합물로서 분리되거나 검출된 또는 이전 단계의 종(species)으로부터 합성된 임의의 화학적인 혹은 미립자 상태의 종을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명은 회전가능한 분석학적 및/또는 합성화학적 미소체적의 분석 플랫폼(이하, 이를 통칭하여 "디스크"라고 함)과, 그리고 회전에 의해 플랫폼 상에 가해지는 원심력으로부터 발생하는 플랫폼 상에서의 유체 유동을 제공하도록 플랫폼을 조작하기 위한 현미조작 장치의 결합을 제공한다. 본 발명의 플랫폼은 바람직하게 원형 디스크로서 제공되지만, 플랫폼 상의 유체에 대한 원심력을 제공하도록 회전될 수 있는 임의의 플랫폼이 본 발명의 범위 내에서 얼마든지 가능하다.
본 발명의 마이크로플랫폼(바람직하게, 이후에는 이를 통칭하여 "디스크"라고 하는데, 본 발명의 설명을 위해서 "마이크로플랫폼", "마이크로시스템 플랫폼", 및 "디스크"라는 용어들은 서로 호환성이 있는 것으로 간주한다)은 하나 이상의 미소합성화학 또는 미량분석 시스템을 포함하도록 제공된다. 이와 같은 미소합성화학 또는 미량분석 시스템은 또한 이후에 상세히 설명되는 바와 같이 디스크의 회전시 여러 구성요소들 사이에서의 유체 유동을 제공하도록 임의로 서로 연결된 일련의 구성요소의 결합체를 포함한다. 이들 구성요소는 이후에 보다 상세히 설명되는 바와 같이 디스크와 일체식으로 혹은 디스크에 부착되거나 설치된 상태나 디스크에 삽입되거나 디스크와 접촉하는 상태로 제조될 수가 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 디스크를 조작하기 위한 현미조작 장치를 포함하고 있는데, 디스크 상에서의 유체 유동을 가능하게 원심력을 제공하도록 디스크가 이러한 현미조작 장치 내에서 회전된다. 따라서, 이러한 현미조작 장치는 디스크의 회전을 정지 또는 개시시키고, 바람직하게는 디스크의 회전 방향을 변화시키도록 디스크를 제어된 회전 속도로 회전시키기 위한 수단을 제공한다. 이후에 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 전자화학적 수단 및 제어 수단이 모두 본 발명의 장치의 구성요소들로서 제공된다. 또한, 사용자 접속 수단(예를 들어서, 키이 보드 및 디스플레이)도 제공된다.
본 발명은 관심이 되는 분석물을 포함한 유체, 세포 및/또는 입자(통칭하여, "샘플"이라고 함)로 이루어진 샘플을 조작하는 방법 및 장치를 제공한다. 본 발명의 플랫폼은 샘플 유입구, 유체 유동용 미세채널, 시약 저장기, 혼합 챔버, 반응 챔버, 광학적 판독 챔버, 여러 구성 요소 사이에서의 유체 유동을 위한 밸브, 온도 제어 부재, 분리 채널, 전기영동 채널과 전극, 공기 배출구, 샘플 배출구, 생성물 배출구, 자성 혼합기와 음향학적 혼합기 및 기계적 혼합기를 포함하는 혼합 수단, 배터리나 전자석식 제너레이터와 같은 내장 전원, 액체와 기체 시약, 그리고 다음에 설명되는 그리고 본 발명의 기술 분야의 당업자들에게 공지되어 있는 그 밖의 여러 구성요소들을 포함한다. 샘플의 이동은 공기를 유동시키는 동시에 가속시 유체 및/또는 입자의 손실을 방지할 수 있는 공기 구멍 또는 공기 이동채널을 적절히 제공함으로써 용이해진다. 바람직하게, 디스크는 예를 들어서 실리카, 석영, 금속, 또는 세라믹으로 제조된 플랫폼 상에 미세가공된 기계적, 광학적, 및 유동학적 제어 요소를 포함한다. 본 발명의 설명에 있어서, "미세가공된"이라는 용어는 밀리 미터 이하의 스케일로 이들 구조물이 제조되는 공정을 의미한다. 이들 공정은 사진석판, 에칭, 스탬핑, 및 본 발명의 기술 분야의 당업자들에게 널리 공지된 그 밖의 다른 수단을 포함하는데, 물론 이들 공정이 이러한 수단으로만 제한되는 것은 결코 아니다.
유체(시약, 샘플, 및 다른 유체 구성요소들을 포함하여)의 유동은 플랫폼의 회전으로 인한 원심 가속도에 의해서, 그리고 플랫폼의 마이크로시스템의 구성요소들 사이의 연결을 제어하는 여러 밸브의 선택적인 작동에 의해서 각각 제어된다. 특정의 마이크로시스템에 대하여 적절한 압력 하에서 유체가 일정한 속도로 유동하는데 필요한 원심 가속도의 크기는, 플랫폼의 유효 반경, 플랫폼의 회전 방향에 대한 플랫폼 상으 구조물의 각도 위치, 그리고 플랫폼의 회전 속도에 의해 결정되며, 물론 가속도의 크기가 이들 인자로만 한정되는 것은 결코 아니다.
화학적 및 생화학적 반응은 인접한 시약 저장기를 제어하는 마이크로밸브의 선택적인 개방에 의해 반응 챔버 내에서 수행된다. 이후에 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 마이크로밸브는 기계적, 전기적, 및 열적인 밸브 기구들 뿐만 아니라 모세관 인력과 유체에 작용하는 원심력 사이의 관계에 의해서 유체 유동이 제어되는 모세관 마이크로밸브도 포함한다. 이들 마이크로밸브에 의해 제어되는 미세채널을 통해서 반응 챔버에 연결되어 있는 시약 저장기의 내용물들은 마이크로플랫폼의 회전 및 적절한 마이크로밸브의 개방에 의해서 반응 챔버로 유입된다. 반응 챔버로 유입되는 시약의 양은 회전 속도와 시약 저장기에 대해 밸브가 개방되는 시간에 의해 제어된다. 반응 챔버 내에서 수행된 반응 생성물도 마찬가지로 반응 챔버 내의 마이크로밸브의 제어된 개방에 의해서 이러한 반응 챔버로부터 분석 장치, 제 2 챔버, 혹은 생성물 배출구로 제거된다.
본 발명의 마이크로플랫폼을 구성하는 분석장치는 반응과정, 생성물 또는 2차 생성물을 탐지, 조정, 계량 또는 분석하기 위한 탐지 시스템을 포함한다. 탐지 시스템은 조립이 용이하며 본 발명의 마이크로 플랫폼의 용도는 형광, 화학발광, 색채, 전기화학적 및 방사능 탐지수단 등에 사용되나 이에 한정되지 않는다. 선택적으로, 상지 탐지수단은 플랫폼을 포함하며, 상기 플랫폼을 조정하는 장치를 포함한다.
따라서, 본 발명에 의한 마이크로플랫폼 및 마이크로조정 장치는 처리될 분석 및 합성 데이터를 발생한다. 데이터의 처리는 디스크상의 프로세서 및 메모리 모듈, 마이크로프로세서 및 메모리 장치, 상기 조정장치에 연결된 보더 컴퓨터에 의해 수행된다. 철회 및 저장을 위한 제거가능한 매체가 컴퓨터 디스켓, 테이프 또는 광 매체를 사용하는 장치나 디스크 자체에 의해 제공된다. 이와는 달리, 데이터는 CD-판독/기록 기술 및 종래의 광 데이터 저장 시스템을 사용하여 상기 마미크로플랫폼상에 기록된다. 그와같은 실시예에서, 데이터는 전술한 다수의 마이크로시스템 부품을 유지하는 습윤측에 대향하는 플렛폼의 하부측상에 있는 마이크로플랫폼에 기록된다.
본 발명의 마이크로플랫폼의 물리적 변수는 폭넓게 변화할 수 있다. 디스크로서 제공될 때, 디스크 반경은 1 내지 25㎝이고 디스크 두께는 0.1 내지 10㎝, 바람직하게 0.1 내지 100㎜이다. 본 발명의 디스크를 제작 및 작동시키는데 가장 유리한 양호한 실시예는 4개의 형태중 하나에 속하는 치수를 가진다. 즉, (1) 약 3.8㎝의 반경과 약 1㎜의 두께를 갖는 3인치 컴팩트 디스크(CD), (2) 약 6㎝의 반경과 1㎜의 두께를 갖는 5인치 CD, (3) 약 10㎝의 반경과 2㎜의 두께를 갖는 8인치 CDV(통상적으로 "레저비젼" 디스크라 지칭됨), (4) 15㎝의 반경과 2㎜의 두께를 갖는 12인치 CDV.
마이크로채널과 시약실의 크기는 특정 적용 및 본 발명의 마이크로분석 및 마이크로 합성 방법의 각각의 특정 실시예에 필요한 시약 및 시약 배분량에 의해 임의적으로 결정될 수 있다. 마이크로분석의 적용에 있어서, (디스크에 의해 실제로 변환될 수 있는 양인) 5㎖까지 수용할 수 있는 시약실을 갖는 예를들어 5인지 CD(6㎝×1㎜)가 적합하다. 마이크로 채널의 크기는 0.1m 내지 디스크의 두께에 1㎜에 거의 근접한 수치까지이다. 마이크로채널과 시약실의 형상은 필요에 따라 사다리꼴, 원형 또는 다른 형상일 수 있다. 마이크로채널은 약 0.1 내지 100㎜의 두께를 갖는 마이크로시스템 플랫폼으로 실현되며, 여기서 플랫폼의 두께 칫수를 가로지르는 마이크로채널의 횡단면 칫수는 500㎛ 이하이며 플랫폼의 횡단면 칫수의 1 내지 90%이다. 시약실, 반응실, 탐지실 및 샘플 입구와 출구는 약 0.1 내지 100㎜의 두께를 갖는 마이크로 시스템 플랫폼내에 형성되며, 상기 플랫폼의 두께 칫수를 가로지르는 마이크로 채널의 횡단면 칫수는 상기 플래폼의 횡단면 칫수의 1 내지 75%이다.
입력 및 출력 포트(입구 및 출구)는 다양한 유체성분을 제거하는데 사용되는 본 발명의 마이크로플랫폼의 부품이다. 입구는 샘플 및 시약이 디스크상에 놓이거나 도입될 수 있게 하며, 이러한 종류는 포트는 일반적으로 디스크의 중심쪽에 위치한다. 출구는 디스트상에서의 자유로운 유체운동을 할 수 있도록 온-디스크 "머플러" 또는 "배플" 시스템 내측으로 공기가 유출될 수 있게 한다. 또한, 디스트상의 공기 핸들링 시스템내에는 공기변환 채널이 제공되어 있음으로써 상기 유체의 운동방향의 반대방향으로 상기 유체 수용 마이크로채널에 연결되어 있는 채널을 통해 상기 유체운동이 공기를 변환시키며, 상기 유체의 운동을 더욱 촉진시키기 위한 포지티브 압력을 제공한다. 또한, 출구는 생성물이 상기 디스크로부터 제거될 수 있게 한다. 포트의 형상과 설계는 특정 적용에 따라 변화된다. 예를들어, 샘플 입력포트는 샘플을 디스크 내측으로 효과적으로 흡입할 수 있게 하는 모세관 운동을 가능하게 한다. 또한, 상기 포트들은 자동적으로 샘플/시약을 주입하거나 생성물을 제거할 수 있는 형상으로 설계될 수 있다. 상기 입구와 출구는 특별하게 설계된 투약 공구를 사용하는 디스크에 다중 샘플이 제공될 수 있는 가장 유리한 배열로 제공될 수 있다. 유사한 공구들이 상기 생성물이 마이크로플랫폼으로부터 효과적으로 제거될 수 있도록 유용하게 설계될 수 있다. 샘플 포트, 통풍구, 시약실, 반응실 및 마이크로밸브에 대한 대표적인 배열이 도 1a 내지 도 1c에 도시되어 있다.
다수의 디스크 부품 및 소자들의 작동가능한 배열 최적의 위치선정은 구심력에 대한 유체운동의 동력학에 의존한다. 구심력은 플랫폼 반경, 디스크 속도 및 유체 농도의 함수이다. 본 발명의 플랫폼 마이크로시스템과 관련된 어떤 변수들은 다음 방정식에 의해서 이해된다. 이들은 잘 발달된 유체 흐름에 대한 불완전하고 완전한(난류) 손실이라고 추정되는 시스템 성능상의 한계를 나타낸다.
유체 운동용 구동력 또는 유체 압력을 생성하는 힘은 구심 가속력으로부터 기인된 힘이다. 장치는 핀 회전의 각도비 및 각 주파수에서 회전한다.
ω = 2πｆ (1)
상기 구심 가속도(또는 규칙적으로 회전하는 디스크의 중심으로부터 반경방향의 거리에서 곡률 반경을 따라 지향된 가속도)는
αc= ω2R (2)
균일한 원운동에서의 무게(m)은 회전 중심에 대해 곡률 반경을 따라 내측으로 지향된 구심력을 받는다.
Fc= maC=mω2R (3)
만일, 상기 질량이 상기 반경에서 균일하게 유지된다면, 회전하는 장치는 상기 힘을 공급하며, 이는 후술하는 액체 정압력의 기원이 된다. 만일 상기 질량이 반경방향으로 지향된 튜브위에 있는 트랩 도어의 상부에 놓이며, 상기 트랩도어는 개방되며, 상기 질량관성은 튜브를 아래로 가속시켜 회전 디스크의 외측 반경방향으로 유체를 구동시키는 근원이 된다.
회전에 의해 비-유동 유체에 정압력을 유발한다. 액체 칼럼은 내측 반경(R)으로부터 연장한다고 가정한다. 상기 튜브는 상기 반경을 따라 갈 수 있으며 상기 반경에서 각도를 따라 경사진다. 위치(RO)에서의 압력은 예를들어 대기압인 PO로서 정의된다. RO< PO가 되도록 위치(R)에서의 액체의 회전으로 인한 초과 압력은 위치 RO로부터 까지 밀도p인 액체에 대한 단위면적당 구심력을 적분함으로써 얻어진다.
P - PO= ∫ρaC= ρω2/2×(R2-RO 2) (4)
만일 튜브가 채워지고 중심으로부터 연장하면, 압력은
P - PO= (2.834 × 10-4)pf2R2(5)
제곱 인치당 파운드(psi)인 R은 단위 ㎝인 반경위치, ρ는 단위 gm/㎤인 밀도, f는 단위 회전수/초인 주파수이다. 따라서, 상기 압력(또는 유체상의 구심력값)은 유체의 밀도, 회전중심으로부터의 반경위치의 제곱값 및 회전 주파수의 제곱값에 에 직선적으로 변화한다.
회전 디스크상의 채널내에서 운동중인 액체의 속도를 결정하기 위해서는 액체에 대한 운동방정식을 풀어야 한다. 유체 반경 및 원형 채널을 채우고 있는 길이 dR항은 가속중인 질량 dm을 가진다.
dm = πρa2dR (6)
유체 요소에 대한 운동 방정식은 힘=(질량)×(가속도)이다.
상기 힘은 구심력, 유체와 증기 및 액체와 고체 표면 사이의 계면 에너지 차이에 의한 모세관력, 및 액체의 속도와 불균일한 흐름으로 인한 분산력이다. 모세관력은 무시되며, 구심력 및/또는 외압은 젖지 않은 채널 내측으로 액체를 유입시키는데 필요하다고 이해할 수 있다. 상기 분산력을 과-추정하면, 뉴톤 유체(FL)의 충분히 발달된 층류에 대한 힘과 불균일한 흐름으로 인한 힘(FD)이 포함된다.
F = ma
FC+ FL+ FD= dmaR(7)
FC+ FL+ FD= (πρa2dR)aR
여기서, aR은 반경에 따른 유체 질량요소의 가속도이다.
FC= (πρa2dR)ω2R
FL= -(8μπa2dR)u (8)
FD= -(2πρa2dR)u2
여기서, μ는 속도, u는 유체 반경속도이다. 상기 마지막 두 공식은 채널 입구/유동 물방울의 단부에서의 완전히 발달되고 완전히 발달되지 않은 층류에 대한 표준역학 방정식이다. 또한, 반경 FC에 대해 각도θ로 경사진 튜브 또는 채널에 대해서는 (FC)× cosθ로 데체되어야 한다. 상기 최종 방정식은
(πρa2dR)ω2R-(8μπa2dR)u -(2πρa2u2dR) = (πρa2dR)(du/dt) (9)
이 되며, 여기서 유체의 반경방향 가속도는 a2- (du/dt)로 정의된다. 이는 유체 유동속도에 대한 차등 방정식이다.
상기 방정식은 특정 예, 즉 물방울보다 큰 길이를 갖는 반경 채널내에서 이동하는 길이(L)의 유체 물방울에 적용하면 다음과 같다.
유체 물방울이 모두 동일한 속도로 이동하므로, dR은 물방울의 평균 위치인 L과 R로 대체될 수 있다, <R>=(R+L/2).
구동 공통인자 :
(ω2(R+L/2)/2)-(8μ/ρa2)u-2(u2/L)=(du/dt) (10)
상기 방정식은 수치적으로 해결되어야 한다. 수치의 비교에 의해 근사값을 구할 수 있다. 상기 근사값은 다음과 같이 구해진다. 좌측에 있는 음수 항은 양수 항과 상쇄될 수 있다. 우측편 항은 0으로 설정되고 해답은 위치 R,u0에서의 "터미널 속도"에 대한 최종 방정식으로 해결된다.
(ω2(R+L/2)/2)-(8μ/ρa2)uo-2(uo 2/L)=0 (11)
상기 방정식은 다음과 같은 해법을 가진다.
u = -(B + √B2+ 4AC)/2A (12)
여기서,
A=L/2, B=8μ/ρa2, C=(ω2(R+L/2)2) (13)
종래의 유니트에서, 이들은 A=2/L, B=320μ/ρD2, 및 C=(19.74)f2(2R+L), uo=단위 cm/초인 유체 속도, L= 단위 cm인 물방울 길이, μ=단위 포이즈인 속도, ρ=단위 gm/㎤인 유체 밀도, D=2a= 단위 cm인 튜브 직경, R은 단위 cm인 유체 물방울의 반경위치이다. 전술한 바와같이, 상기 방정식은 관형 채널내에 있는 유체 물방울의 대략적인 속도를 제공하며, 물방울 길이로 인한 물방울의 체적은 채널 길이보다 더 짧다. 이는 점성 및 비 점성 손실이라고 추정할 수 있다. 유체 물방울의 속도는 물방울 체적(길이)과 밀도의 증가에 따라 증가하며 점성의 증가에 따라 감소한다. 상기 속도는 채널 직경, 회전 속도, 및 반경위치의 증가에 따라 증가한다.
위치(RO)에서의 충전 채널과 위치(R1)에서의 수용실을 연결하는 충전된 채널내에서의 유체 유동속도는 채널 속도가 L=R1-RO일 때 방정식 (11)과 그 다음 방정식에서 L을 정의함으로써 계산된다. 방정식(13)과 그 다음 방정식(14)은 반경 함수로서 충전 채널내의 유동 속도를 계산하는데 사용된다.
유체 유동비는 속도와 채널 면적을 곱한 값이다.
Q = uOπa2= uOπD2/4 (14)
여기서, Q는 단위 mL/초인 유동, uo는 단위 cm/초인 속도(방정식 12와 13으로부터 계산됨), D는 단위 cm인 튜브 직경이다.
길이(L)인 튜브 또는 채널을 통해 시약실로부터 리셉터클로 체적(V)을 전달하는데 필요한 시간은 상기 튜브가 체적(V)에 의해 체적을 채울 수 있거나(튜브내의 체적(V)의 물방울 길이가 튜브 자체보다 더 길은가) 채울 수 없을 정도인가에 의존한다. 전자인 경우에, 상기 시간은 유동비(Q)로 나우어진 유체의 체적(V)의 값이며, 후자인 경우에는 튜브 길이의 비에 결과적인 물방울의 길이를 곱한 값으로 대략적으로 계산된다.
Dt = V/Q, L ≤ (4V/πD2)인 경우, (15)
Dt = (V/Q)×(4πD2L/4V), L > (4V/πD2)인 경우
여기서, Dt는 길이 L 및 직경 D(단위)의 튜브를 통해 상기 충전된 시약실로부터 리셉터클로 흐르도록 단위 mL/초 인 비율 Q에서 유동하는 단위 mL인 체적 V의 유체에 대해 단위 초인 것과 동일한 시간이다. 상기 유동비(Q)는 방정식 (12)와 (13) 및 방정식 (13)에서 정의한 변수들에 의해 계산된다. 시간(Dt)은 전달된 체적의 증가에 따라 증가하며 유동비의 증가에 따라 감소한다.
압력과 속도와 같은 유동 특성은 전술한 바와같이 디스크 반경 및 회전속도와 같은 디스크의 물리적 변수와 관계가 있다. 이러한 관계는 도 2 내지 도 5에 도시되어 있으며, 이들은 실온에서 ρ= 1gm/㎤ 및 μ=0.001 프와즈인 물에 대한 상기 방정식으로부터 유도된다. 이들 도면으로부터 회전 디스크상에서의 유체 운동에 대한 가장 근접한 변수들을 이끌어낼 수 있다.
도 2a는 방정식 (5)로부터 계산된 반경 거리(R)와 회전비(f)의 함수로서 길이 30cm인 유체 충전된 튜브내의 정압력 관계를 나타낸다. 회전 디스크상의 튜브의 배열은 도 2b에 도시되어 있다. 0 내지 10,000psi 범위의 압력이 0 내지 10,000rpm 회전속도에서 상기 튜브내에서 발생될 수 있음을 알 수 있다. 이러한 크기의 압력은 예를들어, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 구동시키는데 통상적으로 사용될 수 있다.
도 3a는 텅빈 곳에서의 이동하는 1, 10, 및 100μL의 체적, 직경 1mm 길이 30cm인 튜브을 갖는 물방울의 반경속도를 나타낸다. 상기 반경속도는 방정식 (12),(13)으로부터 계산된다. 상기 루브는 중심으로부터 디스크의 반경을 따라 연장하도록 정렬되며, 디스크는 100, 1000 또는 10,000rpm 속도로 회전한다. 회전 디스크상의 튜브의 배열은 도 3b에 도시되어 있다. 이들 속도는 유체 물방울을 대한 전달시간을 계산하는데 사용된다. 예를들어, 1μL의 물방울은 1,000rpm으로 회전하는 디스크 중심으로부터 2cm 떨어진 위치에 있을 때 약 20cm/초 로 유동한다. 따라서, 1cm 튜브를 통과하는 시간은 약 0.05초로 계산된다(회전 방향에 대해 45°로 비반경방향으로 지향된 튜브의 경우 상기 속도는 30%까지 떨어진다).
도 4a는 직경이 상이한 5cm의 유체 충전된 튜브내에서의 유동비를 도시한다. 상기 튜브는 도 4a에 도시한 바와같이, 회전 디스크 상에 각각 놓이며 두 개의 반경방향으로 지향된 시약실에연결된다. 방정식 (14)에 따라, 유동비는 (본 실시예에서 2 내지 30cm 범위로 변화하는) 튜브의 반경위치, 튜브 직경(10, 100, 또는 1,000㎛), 및 회전 주파수(100, 1,000 또는 10,000rpm)의 함수이다. (전술한 바와같이, 45°의 비반경방향으로 지향된 튜브에 대해서, 상기 속도는 30%까지 떨어진다.) 도 3a에 도시한 물방울 속도는 방정식 3에 의해 계산되며 유동비는 방정식 (4)에 의해 결정된다.
도 5a, 도 5b, 및 5c에는 1, 10, 및 100μL 물방울을 각각 5cm 튜브를 통해 전달하는데 필요한 시간을 도시한다. 상기 튜브는 도 5d에 도시한 바와같이 두 개의 반경방향으로 지향된 시약실을 연결한다. 전달시간은 튜브(0 내지 30cm)의 반경방향 위치, 튜브 직경(10, 100, 또는1,000㎛), 및 회전 주파수(100, 1,000, 또는 10,000rpm)의 함수이다. 도 5a 내지 도 5c에 도시된 곡선들은 방정식(15)을 사용하여 계산된다.
함께 고려하면, 상기 방정식과 그래프는 디스크 반경 및 회전 속도, 채널 길이 및 직경, 및 디스크 상에서의 유체 속도 및 유동비를 결정하는 속도와 밀도같은 유체특성의 상호관계를 나타낸다. 상기 편차의 이면에는 프와질(비-소용돌이)유동으로 인한 점성 손실, 튜브 입출구에서의 물방울의 불균일 유동으로 인한 추가의 손실이 있다. 상기 방정식과 그래프는 속도와 유동비의 하한을 제공한다. 1 내지 30,000rpm범위의 회전비를 가질 때 유동 속도는 1cm/초 이하로부터 1000cm/초에 이르는 범위이고 유체 유동비는 1pL/초로부터 10mL/초에 이르는 범위에 있다. 디스크상의 채널 직경과 위치를 결합함으로써, 다양한 공정에 대해 수백만초 내지 수 시간범위의 시간 범주에서 유체전달을 수행할 수 있다.
디스크 코팅 및 그 조성
디스크와 같은 마이크로플랫폼과 그러한 플랫폼을 포함하는 부품들은 전술한 다양한 적용범위에 특히 적합하도록 다양한 조성의 표면 코팅을 가질 수 있다. 디스크의 조성은 구조요건, 제작공정, 및 시약 양립성/화학적 저항 특성의 함수이다. 특히, 디스크들은 예를들어 실리카, 석영, 금속과 같은 무기 물질 또는 비정질 물질이나 플라스틱과 같은 유기물질, 예를들어 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA), 아세토니트릴-부타딘-스틸렌(ABS), 폴리카보네이트, 폴리에틸렌, 폴리스틸렌, 폴리오레핀, 폴리프로필렌 및 메탈로신(metallocene)으로 제조된다. 이들은 후술하는 바와같이 변경 또는 변경되지 않은 표면과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 마이크로시스템 디스크의 제조시 구조적으로 고려해야할 중요한 사항중의 하나는 사용중 응력으로 인한 기계적 파손이다. 고속 회전되는 디스크에 대한 파괴기구로는 인장 하중, 또는 헤르쯔베르크(1989, 공학재료의 변형과 파괴기구, 3판, 뉴욕, 윌리 앤드 썬즈)에 기술된 바와같은 크랙킹 및 크레이징의 결과로서 발생할 수 있다. 상기 파괴는 디스크의 하중으로 인한 응력(단위 면적당 하중으로 정의됨)이 디스크를 제조하는데 사용된 재료의 임계 특성값을 초과할 때 발생한다. 디스크의 임의 지점에 발생할 수 있는 상기 "하중"은 회전으로 인한 인장력(즉, 디스크상의 주어진 반경에서의 전체 하중은 원형으로 이동하는 보다 큰 반경에서 재료를 유지하는데 필요한 구심력)이며, 상기 하중/면적 또는 응력은 디스크의 총면적으로 나누어진 힘이다(2πr×디스크의 두께). 재료가 파괴되는 응력의 임계값은 항복응력이라 지칭되며, 상기 응력값은 재료를 함께 결합하는 고유 에너지 및 재료내의 결함의 존재에 의존한다. 무결점 재료는 파열되는 반면에, 작은 결점이 있는 재료는 크랙 또는 "크레이징"(즉, 전술한 유리 플라스틱의 소성 변형 및 파괴)을 통해 균열이 전파된다. 예를들어, 상용화된 실리콘의 항복강도는 내측 채널 및 챔버의 직경이 디스크 전체 두께의 약 80% 이하일 때 기계적 파괴없이 약 10,000rpm에서 30cm 디스크를 신장시킬 수 있다. 플라스틱으로 제조된 디스크에서, 디스크상의 응력은 (하중/단위면적을 감소시키는) 플라스틱의 저 밀도로 인해 일반적으로 감소된다. 그러나, 항복강도는 (뉴욕, 마르셀 데커, 폴리머의 컴퓨테이션 모델링(브레이쯔 등), 루이스 앤드 야니스(1992년)에 더 상세히 기술된 바와같이)실리콘에서의 항복강도보다 약 2배정도 더 작다. 이러한 문제점을 해결하는 방법중 하나는 플라스틱의 30cm 디스크를 저속(1,000rpm)으로 회전시키거나 디스크 반경을 감소시킴으로써(10,000rpm 회전속도를 필요로 하는 경우 4cm 플라스틱 디스크를 사용하는 경우와 같이) 해결될 수 있다. 따라서, 특정 적용을 위한 재료의 선택은 디스크의 기능적 특성 및 특징에 대한 디스크의 조성관련 규제사항을 수용할 수 있으면 충분하다.
유체와 접촉하는 디스크 재료는 가열 및 냉각시 회전 응력하에 있는 시약용액에 열화되지 않아야 하며 고조도 자외선 또는 가시광선으로 비출 때 응답할 수 있는 성질(후술하는 바와같이 어떤 탐지수단의 사용할 때 발생할 수 있는)을 가져야 한다. 또한, 시약 및 반응 혼합물이 존재하는 (마이크로채널, 시약실 및 반응챔버와 같은)표면은 각각의 적용에 바람직한 표면특성을 가져야 한다. 실리콘, 실리카, 및 석영은 마이크로플랫폼 제작용 기판으로서 특히 강건한 재료이다. 실리콘과 실리콘 산화물(특히 실리카)은 (과산화수소와 황산 혼합물과 같은) 몇몇 과산화물, (KOH과 같은)수산화물, 불화수소산(HF), 알카리-기저 질산염 또는 이들의 혼합물, 및 (SF6와 같은)다수의 과불화 용매 등에 의해서 화학적으로 부식될 수 있다(1988년 런던, 인스펙, 실리콘 특성 10판; 뉴욕, 윌리 앤드 썬즈사 발행의 실리카 화학, 1979년 이러, 참조). 실리콘-기저 기판은 (테트라하이드로프랜, 톨루렌 등과같은)지방족 및 방향족 수산화탄소에 화학적으로 불활성이고 물 및 중성의 수산화 용액에 노출될 때 거의 불활성이다.
다수의 폴리머-기저(플라스틱) 기판은 본 발명의 마이크로시스템 플랫폼을 제조하는데 적합하다. 가장 화학적으로 저항성을 갖는 폴리머, 폴리(테트라플루오로에틸렌;PTFE)은 용융처리가능하지 않지만 용이하게 기계가공된다. PTFE는 화학적으로 불활성이고 강산, 강염, 강알카리, 강할로겐화 용매, 또는 기타 강화학시약을 사용하는 대부분의 적용에 사용될 수 있다. (FEP, PFA와 같은) 다른 플루오로폴리머는 PTFE보다 훨씬 더 용이하게 가공처리될 수 있으며 대부분의 PTFE의 화학적 저항을 유지한다. 더 용이하게 가공처리되는 재료는 저항성의 선택에 따라 변경될 수 있다. 예를들어, 폴리이미드가 알콜, 알카리, 지방족 수산화탄소, 및 염기(예를들어, NAOH)에 대해 높은 저항성을 가지더라도, 대부분의 할로겐화 용매(예를들어, 다이클로로벤젠)에 대한 저항성은 빈약하다. 폴리(비닐 염화물)은 산과 지방족의 산화에 대해 강한 저항성을 가지나, 방향족 화합물에 대한 상기 산화 저항성은 빈약하다. 또한, 임의의 화학적 적용에 높은 저항을 갖지 않는 다수의 재료는 희석용액에 충분한 저항을 제공하며 단일 사용장치(예를들어, 폴리이미드 및 폴리이미드가 아세틸산과 염화수소산과 같은 임의의 산성 희석용액과 사용될 수 있는)에 충분한 저항을 제공한다. 대부분의 폴리머 재료는 물에 저항성을 가진다.
특정 화학 폴리머 혼합물로는 비방향족, 비극성 폴리머(폴리프로필렌, 폴리에틸렌)를 갖는 포름아미드, 루티딘, 및 아세토니트릴; 폴리카보네이트 및 방향족 폴리머(폴리스틸렌)을 갖는 다이클로로메탄; 지방족 및 비방향족 폴리머(폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리이미드, 포리아미드)를 갖는 에탄놀아민 및 다이메틸 황화물이 있다. 플로오로폴리머는 상기 모든 화공약품에 대해 저항성을 가진다. 피린딘, 테트라졸, 트리클로르아세틱 산, 요오드, 아세틱 앤하이드라이드, N-메틸필로리딘, N,N-다이에틸프로필에틸아민 및 피퍼리딘을 포함하는 기타 용매와 시약은 PVC(1989년 뉴욕, 존 윌리 앤드 썬즈의, 폴리머 과학 및 기술의 백과사전, 2판제 3 권, 421 내지 430페이지)와 같은 폴루오로폴리머 및 몇몇 용매저항 폴리머와 함께 사용하는데 적합하다.
상기 재료들은 임의 적용에 대해 충분한 융통성을 제공한다.
상기 재료들의 표면 특성은 특정 적용예에 따라 변경될 수 있다. 예를들어, 세포 및/또는 단백질 흡수를 촉진하거나 억제할 수 있도록 적절한 표면 변경을 할 수 있다. 표면 변경은 실라니제이션(silnization), 이온 주입법 및 불활성 가스 플라즈마(이온화하도록 전류가 통과하는 가스)에 의한 화적적 처리에 의해 달성될 수 있다. 강력한 상호관계가 소수성 표면보다 상당히 작은 세포 흡수성을 나타내는 친수성 표면을 갖는 경우에 물 접촉각과 세포 흡수 사이에 설정된다(이까다의 1994년 바이오매터리얼스 15, 725 참조). 실리콘, 실리카, 및 석영이 존재하며 선천적으로 높은 에너지를 갖는 친수성 표면을 가진다. 표면 특성의 변경은 (고온에서 NaOH 처리에 의해 달성되는)수산화처리 또는 실라니제이션에 의해 수행된다. 실란과 실록산은 소수성 표면에 친수성을 증가시키는데 특히 적합하다. 이들 화합물은 기판에 (화학적 또는 수소결합을 통해) 결합하는 하나 또는 여러개의 반응성 헤드 그룹, 예를들어 알칸의 코어 영역(-CH2O-)으로 이루어진다. 이들 화합물은 (문제의 표면특성을 얻기 위한 기능성 그룹에서의 이탈과 같은) 표면 특성의 더욱 복잡한 변경에 대한 해결책을 제공한다. 그러한 다수의 기능성 화합물들은 비닐, 페닐, 메틸렌 및 메톡시 그룹을 포함하는 표면 뿐만 아니라 혼합 기능을 포함하는 표면에 도입된다. 이들 기능성 그룹들은 펩티드, 안티보디 등과 같은 특정 결합분자의 계속된 결합의 결과로서 액체 접촉각과 같은 전체 특성을 변화시킬 뿐만 아니라 분자의 우선 흡수를 위한 장소도 제공한다. 실레이션(silation)은 조금 상승된 온도에서 수용액에 침지함으로써 종종 수행된다. 실란과 실록산 코팅에 대한 화학적 저항은 화학적으로 흡수된 분자내의 결합성질에 의해 결정된다(1977년 아클의, 켐테크 7, 125). 소수성과 같은 특성은 유기질 실란이 매우 부식성이 강한 산과 접촉하는 상당한 기간동안에 유지되며 이는 이러한 환경하에서 단일 사용 또는 한정 사용이 가능하다는 것을 의미한다.
플라스틱-기질 디스크도 필요한 표면 특성을 얻기 위해 용이하게 처리될 수 있다. 비활성 가스 또는 반응 가스 플라즈마는 통상적으로 예를들어, 친수성을 증가시킨 히드록실 부화 표면 또는 증가된 친수성을 위한 과불소화된 표면과 같은 표면 착체를 형성함에 의해 표면 에너지를 변경시키는데 사용된다. 표면 그래프트 중합은 플라스틱과 같은 벌크 처리 가능성 및 제조 특성을 위해 선택된 기질 폴리머에 의도한 표면 특성을 갖는 중합체를 그래프트하는데 사용되는 기술이다. 그래프트 중합을 개시하는 통상적인 방법은 감사 방사, 레이저 방사, 열 또는 기계식 공정, 광화학 공정, 플라즈마, 및 습식 화학 공정을 들 수 있다(뉴욕의 Wilcy & Sons.의 1989년도에 발간된 중합체 과학 기술 사전 2판의 pp675-689에 더 논의되어 있음). 중합체(및 적절한 중합체) 표면의 화학 변형은 산화(폴리에틸렌), 환원(플루오로화 중합체), 술폰화, 중합(비닐리덴 플루오라이드)탈할로겐화 수소화(탈불소화 수소) 및 가수 분해를 들 수 있다. 표면의 화학적 특징은 화학 변형에 의해 변경되지만, 기계식 특성, 내구성 및 화학 내성은 주로 기질 플라스틱의 작용이다. 폴리에틸렌상의 중합체(에틸렌 글리콜)(PEG)를 표면 그래프팅하여 친수성(폴리에틸렌과 다름) 및 물에 대해 내성이 있는 표면을 얻는다(PEG 자체는 수용성이지만, 폴리에틸렌은 그렇지 않다). 최종적으로 유기 중합체 표면을 실레이션(silation)이 수행될 수 있어서, 표면 에너지 및 화학 조합의 표면의 폭넓은 표면을 제공한다.
박막 디스크를 포함하는 실시예를 수행할 수 있으며, 고체 지지체상에 적층된 마이크로 시스템의 층을 포함하며, 디스크를 전환하여 연속 분석을 하는데 유용하며 소모성과 같은 디스크를 포함하는 마이크로 시스템를 사용하는 것이 효과적이고 저가이다. 이러한 디스크는 도 17L에 도시되어 있다. 이러한 디스크는 고유한 표시를 할 수 있으며, 예를들어 디스크상에 직접 바아코드를 찍는다.
다양한 응용 분야를 위해 적용된 특정한 실례는 하기 실시예에서 제공하였다.
디스크 관련 장치 및 엘레먼트
본 발명의 마이크로 시스템 플랫폼(마이크로 플랫폼)에는 다수의 장착 부품이 제공되며, 디스크상에 직접 제조되거나 또는 예비 제조된 모듈로서 디스크상에 배치된다. 디스크의 일체식 부품이외에, 특정 장치 및 엘레먼트가 디스크의 외면에 배치되며, 최적으로는 본 발명의 장치상에 위치되거나 또는 디스크와 접촉하여 배치된다.
1. 온도 제어 소자
온도 제어 소자, 특히 열 소자로는 열 램프, 직접 레이저 가열기, 펠티어(Peltier)열 펌프, 저항성 가열기, 초음파 가열기 및 마이크로파 여기 가열기를 들 수 있다. 냉각 소자로는 펠티어 장치 및 열싱크, 방사 열 핀(fin) 및 방사 열 손실을 촉진시키는 다른 부품을 들 수 있다. 열 장치는 디스크상에 전체적으로 적용될 수 있거나 또는 디스크상의 특정 면적에 적용될 수 있다. 열 소자는 디스크상에 직접 제조될 수 있거나 또는 디스크와 독립적으로 일체식으로 제조될 수 있다. 디스크상의 임의의 특정 면적의 온도는 저항 온도 장치(RID), 써미스터, 액정 양방향 굴절 센서에 의해 모니터되거나 또는 IR 탐색기를 사용하여 적외선 신호에 의해 모니터된다. 이 디스크의 임의의 특정 영역에서의 온도는 피드백 제어 장치에의해 제어될 수 있다. 마이크로 열 제어 장치는 디스크상에 직접적으로 제조될 수 있으며, 마이크로 칩상에서 제조되고 디스크상에서 일체식으로 되거나 또는 디스크의 외면에 위치된 장치에 의해 제어될 수 있다.
2. 필터
이것은 세포, 세포 집합물, 단백질 집합물, 또는 본 발명의 정밀 분석 또는 미세 합성 디스크상에 적용된 유체에 적용된 다른 미립자 물질 등의 미립자의 통로를 선택적으로 보유하거나 또는 개선시키도록 하는 시브(sieve) 구조물, 필터 및 다른 구조물이 제공된다. 이러한 필터링 수단은 마이크로 시브 구조물을 들 수 있는데,이것은 디스크상에 유체 조절 구조물에 직접 제조될 수 있거나 (예컨데, 미국 특허출원 5,304,487, 공고 번호 WO93/22053, 와일딩 등의 1994년 발간된 Automat Analyt. Tech 40. 43-47) 분리하여 제조되고 유체 조정 구조물에 조립된다. 이 시브 구조물에는 크기가 무시된 범위의 오리피스가 제공되고 선택적으로는 샘플의 구성부의 크기를 토대로 샘플을 분류하도록 한다.
다른 타입의 필터로는 필터 재료와 샘플 성분사이의 정전기력을 토대로 샘플 성분을 선택적으로는 제거하는 재료를 들 수 있다. 시브 재료의 정전기적 구성은 재료에 따라 고유한 성격을 갖거나 또는 전자 회로에 의해 재료에 전달된 전하의 특징에 의해 주어진다. 필터 재료에 의해 잡혀진 재료는 비가역적으로 결합될 수 있거나 또는 버퍼의 조성물 및 이온 강도를 조정함에 의해 또는 전기 조절 재료의 경우, 재료의 전기 상태를 제어함에 의해 더 처리하여 선택적으로 분리해낸다.
본 발명의 또 다른 마이크로 시스템 플랫폼의 필터의 또 다른 실시예에 있어서, 샘플의 특정 성분은 디스크 부품의 표면내에 보유되도록 된 분획 또는 특정 단백질, 펩티드, 또는 항체와 상호 작용함에 의해 본 발명의 디스크의 저장조, 미세채널, 일정 영역내에 보유될 수 있다. 특정 결합에 의해 잡혀진 재료는 디스크의 표면으로부터 분리될 수 있으며 적절하게 선택된 이온 강도의 버퍼로 처리함에 의해 수집 저장조로 전달되어, 면역학적 또는 크로마토그래픽 기술을 위해 개선된 통상적인 방법을 사용한다.
본 발명은 또한 미세 채널 영역 또는 챔버 또는 저장조에의해 형성된 구획부를 제공하며 챔버의 유입 및 유출 포트는 필터 장치에 의해 한계가 정해진다. 특정 실시예에 있어서, 이에 따라 형성된 챔버는 비드와 같은 반응제를 포함하며 특히 오염물, 사용되지 않는 반응제, 반응 부산물 또는 최종 생성물에서 바람직하지 않은 다른 성분에 대해 친화성을 갖는 항체와 같은 화합물로 피복된 비드를 포함한다. 이러한 필터 형성 챔버를 포함하는 디스크를 사용함에 있어서, 필요 및 불필요 화합물을 포함하는 유체는 회전 디스크의 구심력에 의해 필터 챔버를 통해 이동된다. 이에따라, 불필요 화합물은 친화 재료에 의해 결합되고 그리고 필요 화합물은 구심력에 의해 운동된 유체 유동에 의해 여유 챔버를 플러싱한다. 선택적으로, 필요 화합물은 필터 형성 챔버내에 보유될 수도 있어서 불필요 화합물은 플러싱된다. 이들 실시예에 있어서, 예를들어, 밸브의 개구에 의해 챔버의 출구가 제공된다.
3. 혼합기
다양한 혼합 구성요소가 본발명의 마이크로 시스템 디스크의 실시예로 바람직하게 구비되며 이것은 반응 저장조로부터 추가되어 반응 챔버내에 성분의 혼합을 필요로 한다. 고정식 혼합기는 직물식 표면을 믹서를 포함한 챔버 또는 미세 채널에 제공함에 의해 디스크의 유체 조정 구조물에 결합된다. 2개의 이상의 채널은 혼합 채널 또는 챔버의 직물 표면에 의해 가해진 유체 역학적 활동도에 의해 또는 회전 디스크에 의해 가해진 구심력의 작용에 의해 서로 혼합된다. 회전 방향을 신속하게 변경시키거나 또는 디스크의 외면의 시스템에 의해 디스크를 물리적으로 교반함에 의해 혼합이 달성된다.
다른 실시예에 있어서, 유연성 평면 판(FPW) 장치(참조, 화이트의 미국특허 제 5,006,749)는 본 발명의 디스크상에서 유체를 혼합하도록 하는데 사용된다. 상기 FPW장치는 매우 얇은 막의 한 단부에 알루미늄 및 압전식 아연 산화물 트랜스듀서를 사용한다. 이 트랜스듀서는 막을 따라 전파하는 음향 평면 파를 보내고 탐색한다. 막의 단위 면적당 경직성 및 매스는 평면파의 속도를 결정한다. 증폭기와 연결될 때, 상기 파형은 음향 파 속도에 비례한 지연선 발진을 형성한다. FPW현상을 토대로한 구조물은 액체를 혼합할 뿐만아니라 압력, 가속도, 유기 화학 증기, 단백질 흡착, 액체의 밀도 및 점도를 감지하는데 사용된다. FPW장치는 디스크상에 일체식으로 형성될 수 있거나 또는 디스크에 인접하게 위치될 수 있어서 특히 디스크상의 반응 챔버에서 유체 성분을 혼합하도록 한다.
4. 밸브 장치
전형적으로 디스크상에서의 유체 운동 및 전달의 제어는 성분들사이의 유체 운동을 조장하거나 또는 방지하도록 밸브 장치(마이크로 밸브)를 사용한다. 이러한 마이크로 밸브의 실례는 나카가와 등에 의해 기술된 (Napa Vallcy. CA 89페이지의 마이크로 전자 기계 장치의 proc.IEEE 워크샵) 바와 같이, 2개의 실리콘 웨이퍼사이의 껴진 유피 평판을 포함하는 압전 작용기를 들 수 있으며, 이러한 밸브는 도 6에 개략적으로 도시하였다. 이 실시예에 있어서, 하부 웨이퍼 및 유리 평판은 하나 또는 두 개의 유입 채널을 갖추고 있으며 그들사이에 있는 유출 채널을 갖출수 있다. 상부 웨이퍼는 원형 중심 플랫폼 및 이것을 에워싸는 동심 플랫폼을 갖출수 있다. 압전 스택 베이스는 중앙 플랫폼에 배치될 수 있으며 이것의 상단은 원형 브릿지 수단에 의해 동심 플랫폼상에 연결된다. SiO2/SiN4아치형 구조물의 중앙은 압전 소자에 연결된다. 밸브 시트는 니켈 또는 다른 밀봉 물질로 제조된다. 3개 통로 방식의 실시예에서, 유체는 중앙 유체 포트로부터 유출부로 전압이 제공되지 않고서 이동된다. 전압이 적용될때는 압전 소자는 아치형 중앙에서 하향으로 압축하여 단부를 들어올리도록 하며, 중앙 유입부를 차단하여 유체를 외주 유입부로부터 유동되도록 한다. 이와 달리 2개 통로 실시예의 실시예에 있어서, 유체는 전압이 가해지지 않고 유동되어 전압이 적용될때는 제한된다. 2개 방식의 밸브의 다른 실시예에 있어서, 유체는 적용된 전압이 있을때는 제한되고 전압이 적용될때는 유동되도록 한다. 이들 임의의 실시예에 있어서, 압전 스택은 회전 평면내에서 수직이 될 수 있거나, 회전 평면에 경사져 있을수도 있거나 또는 회전 평면내에 유지될 수도 있다.
다른 실시예에 있어서, 유체 제어는 압축 공기식으로 작용된 마이크로 밸브를 사용하여 작용되며 유체 채널은 제어점에서 상승된 밸브 시트를 갖는 재료의 한 개층내에 에칭된다(이 타입의 밸브의 개략적 다이어그램은 도 7에 도시하였다). 다른 층에 대해서는, 충분히 작은 지름의 홀을 제공하도록 레이저에 의해 대응 홀이 천공되어, 압축 공기식 액서스를 제공하도록 한다. 제 2 구조물에 있어서, 실리콘 고무 또는 다른 가요성 재료의 층은 스펀(spun) 배치된다. 이어서 이들 구조물이 서로 결합된다. 유체 이동은 상승된 밸브 시트상에서 가요성 막을 하강되도록 눌러서 압축하는 공기압력을 적용함에 의해 정지된다. 이런 타입의 밸브는 Vcider 등에 의해 기술되어 있다(스웨덴 스톡홀롬, 에어로(Euro). 센서 ⅸ 페이지 284-286). Vcider 등에 의해 제조된 측정 장치는 유사 밸브가 유체 유입 압력을 초과하여 30KPa을 적용하여 완전하게 차단하는 것으로 도시되어 있다. 이 밸브는 207psig에 대응되고 압축식 오리피스의 지름 및 막층의 두께를 변경시킴에 의해 조정될 수 있다. 압축 공기식 압력은 도 8에 개략적으로 도시된 바와 같이 밸브를 작용시키도록 디스크에 적용된다. 압축 공기식 압력은 디스크에 적용되어 도 8에 개략적으로 도시된 바와 같이 밸브를 작용하도록 한다.
또한, 압축 공기식 작용은 미세 가공된 가스 밸브에 의해 실행되는데 이 밸브는 도 9에 도시된바와 같이 이금속 작용기 장치를 사용한다. 이 작용기는 전압을 적용할 때 가열하는 일체식 저항 소자를 포함할 수 있어서, 다이어프램을 변형시킬수 있다. 이 변형은 밸브 개구상에서 작용기 구조물이 밸브상에서 충돌하도록 하여 개구를 통해 유체의 유동을 제어하도록 한다. 이들 밸브는 전압 인풋, 전형적으로 0 - 15V DC를 토대로 비례 제어되도록 한다. 이들 타입의 밸브는 시판되고 있다(케나다 밀피타스, Redwood Microsystems.. Menlo Park. CA. ICsensors)
압축 공기식으로 작용되는 막 밸브의 실시예로는 단일 디스크상에서 부품들을 일체식으로 하는 것을 들 수 있거나 또는 하나의 디스크상에서 압축 공기식 유출부가 제 2 디스크와 정렬되어 다른 디스크의 압축공기식 작용 오리피스를 충돌시키도록 정렬된 2개의 디스크를 포함할 수 있다. 각 실시예에 있어서, 압축 공기식 압력원은 테프론(상표명 Teflon)과 같은 재료로 된 동심원 링에 의해 디스크로 전달될 수 있다. 이 실시예에 있어서, 직립 코어 및 회전 소자는 디스크에 인접해 있다. 압축 공기식 압력은 직립 코어의 내면을 통해 전달되며 상기 직립 코어의 외부 에지로 채널에 의해 지향된다. 적절하게 배치된 채널은 회전 소자로 기계 가공되고 그리고 직립 코어에서 채널상에서 충돌되고 그리고 압축 공기 압력을 가스 밸브로 향하도록 한다.
본 발명의 다른 실시예로는 도 10에 도시된바와 같은 압력 균형 마이크로 밸브이다. 이러한 타입의 밸브는 전기 절연된 산화물(예컨데, 실리콘 디옥사이드)의 박층에 의해 분리된 실린콘의 2개 층을 포함하는 재료의 3개 층으로 구성된다. 유리 층은 밸브의 상단에 결합되고 그리고 바람직하게는 유입 및 유출 포트를 포함한다. 중앙 실리콘 층의 양태로 된 중앙 플런저는 실린콘 층사이에서 전압을 가함에 의해 하부 실리콘 층상에 포함된 갭으로 편향된다. 선택적으로, 플런저는 압축 공기식 압력 드롭을 하부 층내의 갭으로 제공함에 의해 편향된다. 미세 기계 가공된 부분의 비가역적 째밍은 박막 층의 Cr/Pt를 유리 구조물에 적용함에 의해 방지될 수도 있다. 정전기식 피구동 장치에 있어서, 이러한 타입의 밸브는 디스크를 제조할 때 직접 배선될 수 있는 등 많은 장점이 있다. 이 실시예에 있어서, 작용기는 정밀 조정 장치이며 이것은 비교적 높은 압력에서라도 밸브를 개방하도록 최소한의 입력 에너지를 필요로 한다. 이들 타입의 밸브는 Huff 등에 의해 기술되어 있다(고체 상태 센서 및 작용기에 대한 제 7 회 국제 협의회 1994. 페이지 98-101).
디스크와 견줄만한 중합체 완화 밸브와 관련된 다른 타입의 단일 용도의 밸브는 도 11을 참조로 하기에 논의하였다. 이 밸브는 비 평형 중합 구조물의 이완을 토대로 작용한다. 이러한 현상은 중합체가 그들의 유리 전이 온도(T)아래의 온도에서 신장될때는 관측되어 비 평형 구조를 결과한다. 상기 온도(T) 이상으로 가열될 때, 중합체 사슬의 이완 및 수축은 구조물이 평형을 이루면서 관측된다. 이러한 현상의 통상적인 실례는 폴리올레핀(열 수축 배관 또는 외피에서 사용됨)의 수축이며, 이것의 폴리올레핀 구조물은 실온에서 안정하다. 그러나 135℃로 가열할 때, 구조물은 수축된다. PR 밸브 중합체의 실례로는 폴리올레핀, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리(비닐 클로라이드) 및 특정한 플루오로 중합체를 들 수 있지만, 여기에 제한되는 것은 아니다.
PR 밸브를 제조하는 하나의 방법은 중합체 시트를 배치하거나 또는 밸브를 필요로 하는 채널(도 11에 도시됨)위에 라미네이팅하는 것이다. 이어서, 원통형 밸브는 마이크로채널을 차단하도록 하는 방법으로 냉각 스탬핑된다. 이 밸브는 예를들어, 레이저 또는 가열 소자와 접촉함에 의해 지역 열을 저장함에의해 작용된다. 이어서 밸브가 수축되고 유체 유동이 가능하다.
본 발명의 디스크에 유용한 마이크로 밸브의 또 다른 타입은 모세관 마이크로 밸브로 본원에 예시된 단일 용도의 밸브이다(본원에 참조된 1996년 8월에 출원된 미국 특허출원 번호 60/--에 기술됨). 이 타입의 마이크로 밸브는 모세관 힘을 극복하도록 회전 유도 유체 압력의 용도를 토대로 한다. 이들을 포함하는 마이크로 채널(또는 저장조, 반응 챔버, 탐지 챔버 등)의 재료를 완전히 또는 부분적으로 습윤시키는 유체는 좁은 단면의 마이크로 채널로부터 큰 단면의 채널로 이동될 때 유동에 대해 저항성이 있으며, 이들 재료를 습윤시키지 않은 유체는 큰 단면의 마이크로 채널(또는 저장조, 반응 챔버, 탐지 챔버 등)으로부터 작은 단면을 갖는 마이크로 채널로 유동되는것에 저항된다. 모세관 압력은 반비례하여 2개의 마이크로 채널(저장조, 반응 챔버, 탐지 챔버 등 또는 이들의 조합체)의 크기, 유체의 표면 장력 및 마이크로 채널(또는 저장조, 반응 챔버, 탐지 수단 등)의 재료상에 유체 접촉각을 변화시킨다. 일반적으로, 상세한 단면 형태는 중요하지 않지만, 단면 크기에 따른 종속성은 500㎛ 이하 크기의 마이크로 채널이 상당한 모세 압력을 결과한다. 본 발명의 마이크로 시스템 플랫폼의 부품의 교차 형태, 재료 및 단면 면적을 변경시킴에 의해, "밸브"는 유체 유동을 유도하도록 유체상의 특정 압력의 적용을 필요하도록 하는 형태를 갖는다. 이 압력은 디스크를 회전시킴에 의해 본 발명의 디스크상에 적용된다(이 디스크는 상술한바와 같이 회전 주파수의 제곱, 반경 방향의 위치 및 반경 방향의 유체의 범위에 따라 변경되도록 되어 있다). 모세관 밸브 단면 크기 뿐만 아니라 본 발명의 마이크로 플랫폼의 유체 조정 부품의 유체의 반경방향을 따라 위치 및 범위를 변경시킴에의해, 100rpm 내지 수천 rpm의 회전 속도를 사용하여 모세관 밸브는 회전 종속 방법으로 유체 유동을 자유롭게 하도록 형성된다. 이 장치는 예정된 단조롭게 회전 속도를 증가시켜서 복잡한 다단계의 유체 공정을 수행하도록 한다.
본 발명에 의해 제공된 마이크로 밸브의 제어는 디스크 제어 소자, 특정 장치 제어기, 또는 이들의 조합체를 사용하여 달성된다.
6. 제어 장치
마이크로 프로세서 및 I/O 장치를 포함하는 일체식 전기 처리 장치(일반적으로 본원에서 "제어기")는 디스크상에 직접 제조될 수 있거나, 분리하여 제조하여 디스크상에 또는 내부에 조립할 수 있거나, 또는 가장 바람직하게는 미세 조정 장치의 부품으로서 디스크로부터 완전히 떨어져서 배치될 수 있다. 제어기는 회전 구동 모터(속도, 내구성 및 방향), 장치 온도, 압틱(optic), 자료 습득, 분석 및 저장을 제어하는데 사용될 수 있으며 디스크와 일체식으로 된 시스템의 상태를 모니터하는데 사용된다. 회전 제어기의 실례는 모터 그자체에 인접한 회전 센서를 사용하여 회전 속도를 결정하는데 사용하고, 그리고 이러한 모터의 구동 방향 및 속도를 위한 모터 제어기 칩(예컨데 모토롤라 MC33035)을 사용하는 것이다. 이러한 센서 및 칩은 일반적으로 회전 셋트포인트에서 디스크의 회전을 제어하도록 센서 자료를 사용하는 것이다. 이와 유사하게, 이들 센서로부터의 회전 자료는 주파수 대 전압 전환 칩(예컨데, Texan Instruments Model LM2917)을 사용하여 펄스의 디지털 트레인으로부터 아나로그 전압으로 전환될 수 있다. 이 경우에, 아나로그 신호는 피드백을 제공하여 필요한 회전 속도에 대응하는 아나로그 전압 셋트포인트을 제어하도록 한다. 또한 제어기는 시판되는 컴팩트 디스크(CD) 플레이어에서 사용되는 것과 유사한 방법으로 디스크의 자료 저장 표면에 엔코딩된 자료를 사용할 수도 있다. 이들 실시예에서, 레이저에 판독된 이 디지털 자료는 위상 고정(locked) 루프에 의해 회전 속도를 제어하는데 사용된다. 데이터 비트 판독 주파수에 고유한 회전 속도 정보는 상술한 바와 같이 아나로그 전압을 전환시킬 수도 있다.
또한, 제어기는 커뮤니케이션 부품을 포함할 수도 있는데 이것은 외부 데이터베이스에 접근할 수도 있으며 원격 자료 전달을 위해서는 모뎀을 사용한다. 특히, 제어기는 광학 판독 장치에 일체식으로 형성되어 디스크상에 저장된 정보를 복구하도록 하고 그리고 디스크상의 분석 장치에의해 생성된 정보를 디스크와 일체식으로 된 광학 자료 저장 영역에 기록한다. 이들 실시예에서 판독 및 기록 작용은 본원에 기술된 마이크로시스템 부품을 포함하는 표면에 대칭되는 디스크의 표면상에서 수행된다.
("정보 과학(informatics)"이란 용어에서의 지시 및 자료) 정보는 디스크 상에서 임의의 특정한 미세 분석 장치를 제어하도록 하고 가장 바람직하게는 마이크로 프로세서 또는 본 발명의 디스크 장치의 메모리 또는 장치에 연결된 컴퓨터에 의해 제어되도록 하는 것이 가장 바람직하다. 제어기에 의해 이 정보가 사용되어 디스크상의 마이크로 밸브의 개방 및 폐쇄 상태 및 타이밍을 제어하고, 최적의 디스크 회전 속도를 결정하고, 디스크상의 가열 냉각 소자를 제어하고, 탐지 시스템을 모니터하고 디스크에 의해 생성된 자료를 적분하고 그리고 수집된 자료를 토대로 논리 구조를 실행하도록 한다.
7. 동력 공급부
디스크상에 포함된 시스템의 전기 필요성은 디스크에 일체식으로되어 있는 연결부에 충돌하는 브러쉬에 의해 디스크로 전달될 수 있다. 선택적으로, 전기 연결부는 마이크로 플랫폼이 회전 스핀들 또는 디스크를 회전 유도 수단에 연결시키는 허브사이의 접촉점에 의해 이루어진다. 베터리는 디스크에 일체식으로 되어 있어서 장착된 전기 공급부를 제공하도록 한다. 또한, 베터리는 디스크를 조정하도록 사용되는 장치에 동력을 공급하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 사용되는 베터리는 카드뮴 또는 리튬 이온 셀, 또는 통상적인 납 산 또는 알칼린 셀과 같이 재충전이 가능하다.
디스크에 전달된 동력은 AC 또는 DC가 될 수 있다. 전기의 필요성은 디스크상에 장착된 특정한 분석 장치에 의해 결정되지만, 전압은 마이크로 볼트에서 메가볼트, 보다 바람직하게는 밀리볼트에서 킬로볼트가 될 수 있다. 부품의 조작을 위해 전기가 공급될 수 있거나 또는 디스크상에서 전자를 제어하고 조정하는데 전기가 사용된다.
선택적으로는, 유도 전류가 회전의 특징에 의해 디스크상에서 생성될 수 있으며 전류는 유도 루프 또는 전기 브러쉬에 의해 제공된다. 이러한 전류는 디스크상에서 장치에 전류를 공급하는데 사용될 수 있다.
8. 탐지기 및 센서
본 발명의 마이크로 플랫폼에서 사용되는 탐지 시스템은 분광기, 전기 화학, 물리, 빛 산란, 방사능 및 질량 분광기 탐지기를 들 수 있다. 탐지기를 사용한 분광 방법은 전기 분광기(자외선 및 가시 광선 흡수, 발광, 및 굴절 지수), 진공 분광기(IR 및 레만(Raman)) 및 x 레이 분광기(켈리포니아의 파사데나의 나사 제트 추진 연구소에 의해 개선된바와 같은 미세가공된 필드 에미터를 사용한 x레이 형광 및 통상적인 x레이 분석 방법을 망라한다.
본 발명의 마이크로 시스템 장치와 사용되는 각각의 탐지 및 대표적 실례의 일반적인 경우를 하기에 기술하였다. 이와같은 경우는 센터 타입(광 기초 및 전기화학)을 토대로 한다. 그밖에도, 본 발명의 탐지기를 사용한 탐지 수행 장치는 디스크 플랫폼에 일체식으로 또는 인접해서 플랫폼의 외부에 위치될 수 있다.
a. 분광 방법
1. 형광 탐지
육안으로 사용하도록 개선된 형광 탐지 시스템은 종래 기술에서 사용하였으며, 본 발명의 마이크로 시스템 플랫폼과 사용하도록 하는 구조로 되어 있다. 도 12A 및 12B는 2개의 대표적인 형광 장치를 예시하고 있다. 도 12A에서, 레이저와 같은 여기 원이 디스크의 광 투명 영역상에 초점이 맞추어진다. 전자기 스팩트럼의 분석 유용 부분으로부터의 광은 디스크 재료와 연결될 수 있으며, 이 디스크 재료는 특히 특정 파장의 광에 대해 투명하여 광에 의해 발광되어, 광 스펙트럼 특징이 지시된 저장조를 점유한 시약 또는 생성물에 의해 결정되도록 한다. 선택적으로, 특정 파장에서의 광이 선택은 발광 빛의 전체 내부 반사를 이루는 기하학적 형태의 굴절률 특징을 갖는 재료와 쌍을 이룬다. 이것은 무한 광 전파에 의해 디스크 표면상의 재료를 탐색하거나 또는 경로 길이를 상당하게 증가시키는 샘플에 의해 다중 굴절된다.
무한 광 파장 장치에 적절한 배치는 도 12A에 도시되어 있다(참조, 글래스 등의 1987, Appl. Optic 26, 2181-2187) 형광 탐지기는 디스크의 도파관으로 연결되어 탐지 효율을 증가시킨다.
상기 실시예에서, 탐지기보다 앞서는 광학 성분은 스펙트럼 해상을 갖기 위한 분산 요소를 포함한다. 소음이 신호와 동일한 방식으로 통로 길이와 비례하지 않을 때, 형광성 여기는 장치 내의 표면으로부터 복수 반사관을 통해 증가될 수 있다.
또 다른 형태의 형광 탐지 배치는 도 12B에 형광 여기 파장 및 방출된 광 파장의 광은 장치의 한 면을 통해 안내된다. 여기 및 수집 광학 열을 분리시키는데 90°가 이용된다. 0°가 포함한 다른 각도를 이용하는 것 또한 가능하며, 여기 및 방출된 광은 동일선상에서 이동한다. 형광 신호로부터 광원이 분류되면, 임의의 광학 형상이 사용된다. 분광기에 의한 측정에 적합하고 사용되는 파장에 투명한 광학 윈도우는 디스크 상의 적절한 위치(탐지 챔버의 "판독" 저장기)에 포함된다. 육안에 보이는 시스템에서 상기 형태의 형광 사용은 하브(Haab)에 의해 기술되어 있다.
2. 흡광도 탐지
흡광도 탐지는 특정 흡수 에너지(직접 흡광도) 또는 시스템 내의 또 다른 부품의 흡광도(간접 흡광도)를 변화시킴으로써 전달된 광을 변화시키는 임의의 분석물을 탐지하는데 사용될 수 있다. 광학 행로는 흡광도 탐지기가 비추어진 샘플로부터 전달된 관의 최대 량을 수용하는 광 행로에 집중되도록 설계된다. 광원 및 탐지기는 디스크의 외부에 위치될 수 있다. 이는 디스크와 인접하고 디스크와 동시에 이동되거나 디스크와 일체식이다. 디스크 상의 샘플 챔버는 단일통로 또는 복수 통로에서 탐지된 조명되어 전달된 광인 쿠베트(cuvette)로 구성된다. 특히 회전 주파수 또는 복수 회전 주파수와 동일한 주파수인 탐지 챔버를 비추는 스트로보의 광 신호로 사용된다. 또한, 샘플 챔버는 평면 파장일 수 있으며, 분석물은 파장 면에서 상호작용하며 광 흡광도는 감소된 총괄 내부 반사량의 결과이다(즉, 분석물은 상기 분석물이 챔버 표면에 삽입되거나 부착된 화합물을 특정 결합함으로써, 샘플 챔버의 표면에서 물러나게 되면 광의 강도를 감소시킨다).
간접 흡광도는 동일한 광학 설계로 사용될 수 있다. 간접 흡광도 측정을 위해, 분석물은 광원을 흡수하지 않는다. 대신에, 보조 재료의 흡광도의 강하는 분석물이 동일한 챔버 내에 위치하고 있을 때와 같이 측정된다. 증가된 투과율은 분석물 농도에 상응한다.
3. 진동 분광학
진동 분광 탐지 수단은 본 발명의 마이크로플랫폼의 탐지 챔버 또는 "판독" 섹션으로부터 데이터를 발생시키기 위해 제공된다. 적외선(IF) 광학 설계는 uv 내에서의 흡광도 분광학과 적외선 주파수 대신에 최적화된 부품과 전자기 스페트럼의 가시 범위와 관련하여 전술한 설계 변수와 유사하다. 이를 최대로 활용하기 위해서는, 광학 행로내의 모든 재료는 IR 광을 전달하여야 한다. 정보를 분산하는 라만 광(Raman light)을 제공하기 위한 광학 성분의 배치는 형광 측정을 위한 도 12A 및 도 12B 에 도시되어진 것과 유사하다. 그러나, 신호를 발생시키기 위해 필요로 하는 조명 시간으로 인해, 디스크의 회전 속도는 느려져야 한다. 일부 경우에 있어서, 사용에 따라 달라지는 IR 또는 로만 산란 분석은 본 발명의 디스크의 분석에 적합한 개별적인 IR 또는 라만 기구 내에서 가장 바람직하게 오프 라인 상태로 수행된다.
4. 빛 산란
혼탁도는 디스크 상에서 측정될 수 있다. 광학은 흡광도 측정에서와 같이 배치된다. 상기 분석시에, 전달된 광의 강도는 샘플 내에서 분산된 광 입자의 농도에 관련되어 있다. 이러한 형태의 탐지 방법의 실시예는 입자 응집 분석이다. 회전 디스크 내의 보다 큰 입자 침전물은 소형의 입자보다 보다 신속하게 이동하며, 디스크를 회전시키기 이전 또는 이후에 샘플 챔버내의 용액의 혼탁도는 챔버내의 입자의 크기와 관계있다. 소형의 입자가 분석물이 존재하는 경우에만 응집되도록 한다면 혼탁도 측정은 샘플 챔버내의 분석물의 존재를 탐지하는데 특별히 사용될 수 있다. 예를 들어, 소형의 입자는 하나 이상의 입자로부터 항체가 분석물에 결합하는 것과 같이 분석물의 존재하에 입자의 응집을 초래하는 분석물에 항체로 피복될 수 있다. 디스크가 회전하여 상호작용이 발생한 이후에, 샘플 챔버는 분석물을 함유하지 않은 샘플 챔버보다 덜 혼란한 분석물을 함유한다. 상기 시스템은 표준화된 조건하에 샘플의 혼탁도와 관련된 분석물 농도를 제공하기 위해 분석물의 표준량과 눈금을 정할 수 있다.
빛 발산 탐지 방법의 또 다른 형태는 본 발명의 마이크로시스템 플랫폼 및 장치를 사용하도록 제공된다. 광원 바람직하게, 레이저 광원으로부터 단색 광은 디스크 상의 흐름 채널의 횡단면을 가로질러 향한다. 셀과 같은 샘플 내에 입자 에 의해 산란된 빛은 채널의 조명 부분 위로 일부 각도에서 모인다. 데이터 감소는 상기 신호를 해석가능한 결과로 관련시키기 위해 적당한 크기의 비드와 같은 표준치에 근거한 장치 내부로 직접 설계된다. 상기 크기가 결정된 비드를 사용하여, 다른 크기의 입자 사이의 미세한 식별이 가능해진다. 상기 시스템의 또 다른 적용예는 유동 세포 측정법, 세포 계산, 세포 분류, 및 화학요법 감도 및 독물학을 포함한 세포 생물학적 분석 및 시험 등이 있다.
b. 전자화학 탐지 방법
전자 화학 탐지는 센서 요소와 샘플 사이 또는 센서 요소와 상기 샘플과 평형 상태의 가스와 같은 재료 사이의 접촉을 요한다. 샘플과 탐지기 사이가 직접 접촉하는 경우에, 전극 시스템은 회전디스크 상에 직접 조성되며, 회전되기 이전에 디스크에 부착되거나 회전이 완료된 이후에 디스크와 접하여 이동한다. 샘플에 관한 코드 정보에 가스 증기를 이용하여 구성된 탐지기는 샘플 챔버와 탐지기와 접하도록 배치된 가스 증기에 제공된 디스크와 외부에서 탐지기로 제조될 수 있다. 전자 화학 탐지기는 전위차계, 전압계, 및 전류계장치와 연결되어 마이크로시스템을 조성하는데 사용되는 재료와 양립하는 임의의 전자 화학 변환기를 포함할 수 있다.
1. 전기 전위 측정
본 발명의 마이크로시스템 플랫폼과 유용한 전자 화학 탐지 수단의 한 형태는 전기 전위 측정 시스템이다. 상기 시스템은 장치 내의 활성화된 유동 채널위로 통과되는 용액의 계면 특성을 특징화한 수단을 제공한다. 본 발명의 마이크로플랫폼의 온도 제어 특성에 따라, 흐름 전위는 상기 장치에서 측정될 수 있다. 흐름 전위를 발생시키기 위해서는, 디스크의 내부 및 외부에서 용액과 접한 두 개의 백금 납 사이의 전압 전위차는 기준 전극과 비교하여 측정된다. 채널을 통해 제어식구심력 이동하에 유체가 유동함에 따라, 흐름 전위는 이동 필드에서 디스크 표면과 유체 상호작용한다.
선택적으로, 백금 전극은 전자 발광성의 이온을 발생시키기 위해 사용된다. 이 때, 화학 발광성은 화학 발광성 신호에 따라 달라지는 전술한 광학 탐지기 중의 하나를 사용하여 탐지된다. 전압 전류 성분이 반응 매개물 또는 제품을 발생시키기 위해 본 발명의 미세 합성 플랫폼상에서 또한 유용하다.
2. 전자 화학 센서
전자화학 센서는 바람직하게 디스크 내부로 포함된다. 하나의 실시예에서, 전자 화학 탐지기는 환원 순환 반응을 사용하는데 제공된다. 상기 실시예는 관심물질(species of interest)을 함유하는 미세기계화된 챔버 내에 서로맞물려있는 미세정열 전극을 이용한다. 하나의 전극의 전위는 관심 물질의 산화전위에 설정되며 다른 전극의 전위는 환원 전위에 설정된다. 관심재료를 함유한 유체의 체적은 챔버로 향한다. 전기화학 가역 물질은 전극을 순환 활성화시킴으로써 산화 또는 환원된다. 상기 실시예에서, 분자는 환원 전류의 명백한 증가에 의해 탐지된다. 비가역 물질이 제 1 순환 주기 이후에 신호로 전환되지 않으므로, 최종 신호의 총괄적인 분포는 억제된다. 데이터 분석 소프트웨어는 비가역 물질로 인한 신호를 억제하는데 사용된다.
또 다른 실시예에서, 다중채널 전자화학 탐지기는 라인 사이가 50 ㎛ 내지 100㎛ 의 치수를 갖는 챔버 내에서 제조된 16 라인의 전극이 제공된다(참조. 1992년 아오키의 분석 화학 62 2206) 상기 실시예에서, 관심 물질을 포함한 유체 체적은 챔버로 향한다. 챔버 내에서, 각각의 전극은 16개의 각각의 채널의 전자 화학 측정법이 행해지도록 다른 전위에서 설정된다. 부가적으로, 각각의 전극 전위는 작용 발생기에 의해 단계별로 제거된다. 이러한 문헌은 물질의 환원반응 전류와 환원반응 전위에 속해있는 정보를 초래한다. 이러한 형태의 분석은 볼타모그램을 경유한 분자를 동일시한다.
c. 물리적 방법
물리적인 탐지 방법은 본 발명의 디스크를 사용하기 위해 또한 제공된다. 예를 들어, 상기 디스크는 점도계로 사용된다. 시험되어질 유체를 함유한 마이크로채널은 디스크 상에 삽입된 비드를 바람직하게 함유한다. 유체를 통한 비드의 이동은 마이크로프로세서 메모리에 개선되고 저장된 표준치에 근거한 점성 데이터로 분석되며 전환된다.
또 다른 실시예는 용량성 압력 센서이다(참조. 1992년 에사시(Esashi)에 의한 마이크로 전자 기계 시스템 11 43). 상기 실시예에서, 실리콘 및 유리 기판은 밀봉된 기준 공동과 양극처리되어 결합된다. 압력은 유리에 형성된 실리콘 격벽과 알루미늄 전극 사이의 용량성변화에 의해 탐지될 수 있다. CMOS 회로의 콘덴서 대 주파수 전환기 출력은 실리콘 기판상에서 일체화되거나 디스크의 전극을 제어하는데 포함될 수 있다.
압력 센서의 바람직한 배치에 의해, 원심력으로인한 압력은 디스크 상의 임의의 위치에서 결정될 수 있다. 마이크로채널 직경 정보 및 디스크 상의 채널의 방향 패턴과 관련하여, 압력 데이터는 디스크 상의 유체 이동을 제어하기 위해 디스크 회전 속도를 조절하기 위해 마이크로프로세서에 의해 사용될 수 있다.
표면 청각 웨이브(surface acoustic wave:SAW) 장치는 본 발명의 마이크로 시스템 플랫폼의 부품으로 또한 제공된다. 상기 장치는 헤드부 공간 가스를 탐지하기 위해 디스크 상에서 위치되거나 장치 위의 유체 채널에 포함될 수 있다. 유체 시스템 내에서 위치될 때 SAW는 완충액 또는 반응액 조성을 변화시키기 위한 표시로 용액 내에서 밀도 변화를 탐지하는데 사용된다(참조, 1989년 발란틴(Ballantine)에 의한 분석 화학 61).
디스크 상을 둘러싼 헤드부 공간내에 막혀있거나 디스크 상에 휘발성 가스는 여러 가지 방식으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 디스크 상의 가스 용액과 접하여 위치된 클락(Clark) 전극은 산소 농도를 탐지하는데 사용된다(참조, 1990년 콜리전(Collision)에 의한 분석 화학 62).
d. 방사능 탐지 부품
본 발명의 마이크로시스템 플랫폼은 방사능 탐지기를 포함할 수 있다. 본 발명의 디스크상의 분석물 또는 합성 제품의 방사능 자연붕괴는 시간이 경과함에 따라 신호의 통합이 가능한 CCD 칩 또는 유사한 채널을 사용하여 탐지될 수 있다. 선택적으로, 방사능은 방사능 분석물과 접한 고체 상태의 탐지기를 위치시킴으로써 직접 결정될 수 있다(참조, 1994년 람추어(Lamture)에 의한 핵산 22 2121-2125).
모듈 구조물
본 발명의 플랫폼의 부품으로 제공되는 분석물 시스템은 제어기, 탐지기, 완충 및 반응기, 챔버, 마이크로채널, 마이크로밸브, 가열기, 필터, 믹서, 센서, 및 다른 부품으로 구성된다. 디스크 상에서 분석물 시스템을 구성하는 부품은 디스크 상에서 완전히 제조된 하나 이상의 완전 일체식의 시스템, 디스크 위에서 조립되거나 부품으로 제조된 완전한 일체식 시스템, 디스크 상에서 직접 제조되고 부품으로 제조되거나 디스크 상에서 조립되어진 부품의 보조 세트로 연결된 부품의 보조 세트, 동시에 회전하는 디스크를 통해 외부로 디스크와 연결되는 부품, 및 디스크(예를 들어, 회전 스핀들)와 관련되어 고정된 위치로부터 회전하는 디스크와 연결되는 부품으로 구성된다.
방법 및 사용
본 발명은 그 적응성으로 인해 무수히 가능한 적용예 및 실시예를 제공한다. 임의의 특성은 대부분의 실시예에 공통이나, 그러나 상기 특성들은 동일한 수집물,디스크에 샘플 적용, 샘플 적용시에 충분한 테스트, 디스크상에서 수행된 다양한 특정 분석, 데이터 수집, 처리 및 분석, 데이터 전송 및 저장, 통신 소프트 웨어를 이용한 원격의 스테이션에 또는 디스크 섹션에 메모리, (프린팅 및 스크린 디스플레이를 포함한) 사용자에게 데이터 출력, (필요하다면 디스크 소독을 포함한) 샘플 디스크 처리 등을 포함한다.
샘플 또는 분석물은 특정 샘플에 적절한 수단을 사용하여 수집된다. 예를 들어, 혈액은 병원 또는 실험실에서 가정용 또는 소비자의 사용에 따라 란셋을 이용하여 진공 튜브로 수집된다. 오줌은 소독 용기에 수집되어 종래의 액체 전달 기술을 이용하여 디스크에 적용된다. 타액은 소량의 증류수 용액, 순한 세제 및 설탕물로 희석하여 디스크에 적용된다. 상기 용액은 항원, 생물학적 분비물 및 미생물을 탐지하기 위한 가글용으로 사용된다. 선택적으로, 세제 및 씹는 수지를 함유하는 어망 중합체 재료로 제조된 작은 봉지는 타액의 분비를 촉진시키기 위해 사용자에게 씹게 할 수 있으며, 입으로부터 제거되어 타액이 재생되며 적용된다. 양수 및 수액은 필요에 따라 뛰어난 인재들에 의해 의학적 지식으로 수집될 수 있다.
환경 및 산업 샘플은 샘플내의 침출 오염 인자를 막기 위해 제조된 용기 내부로 지하수 또는 공장 폐수로부터 수집된다. 토양 샘플은 관심있는 분석물을 용해시키기 위해 설계된 용제로 수집되고 혼합된다. 발열물질 스크리닝과 같은 산업상 적용예는 특별히 설계된 샘플 용기를 사용하여 수행된다.
샘플 또는 분석물은 사용자에 의해 디스크상에 장전된다. 회전 중심에 근접한 위치에서 디스크 상으로 샘플이 선택적으로 장전되어, 그 결과 거대한 구심력 양이 샘플에 적용되어, 샘플과 상호작용하기 위해 이용가능한 유체 조작 부품의 수, 길이, 또는 배열을 최대화하기 위해 디스크 표면을 가로질러 가장 광범위한 행로를 제공한다.
복수의 샘플은 도 13A 내지 도 13C에 도시된 복수의 장전 장치를 사용한 디스크에 적용될 수 있다. 복수의 장전 장치의 실시예에 있어서, 다양한 피펫 원통은 동일하게 이격되어 방사상으로 배열되어 있다. 피펫은 피펫의 팁 부분이 디스크의 표면상에 입구 포오트 내부로 꼭 맞도록 제공하기 위해 떨어져 있다. 이러한 팁은 표면 특성 및 유체 특성의 조합을 이용하여 샘플의 특정 체적을 유지하는 간단한 핀의 형상이다. 선택적으로, 상기 팁은 모세관 또는 플라스틱 팁과 같은 공동의 튜브이며, 수동 또는 자동 피펫 장치와 같은 양압 또는 음압에 반응하는 수동 으로 조절되는 유체이다. 장전기는 자동 시스템 또는 수동으로 조작될 수 있다.
상기 원통은 유연한 조립체 내에 배열될 수 있으며, 팁이 하나의 배치 및 방사상 배치로 선형으로 배열될 수 있다. 각각의 실시예에서, 장전기는 본 발명의 디스크 상에 장전 팁의 재발생 위치를 확인하기 위해 정열 장치로 이루어진다.
장전기는 연구되어질 재료에 특별히 설계된다. 실례들은 의학적 사용을 포함한다(샘플은 양수, 수액, 늑막, 심막, 복막, 정액 및 활액를 포함한 체액, 혈액, 땀, 타액, 오줌 및 눈물, 조직 샘플, 및 배설물 등). 장전기 장치는 격벽과 맞는 진공 튜브와 같은 표준 혈액 조작 장치와 바람직하게 양립한다. 격벽 장전 장치는 소량의 혈액 샘플을 얻음으로써 란셋과 같은 시이트 수집 장치와 또한 양립한다. 디스크는 혈액을 직접 샘플하기 위해 일체식 란셋 및 고무 시일을 갖는다.
디스크의 정적 및 동적 장전은 본 발명의 영역 내에서 구상된다.
본 발명이 전술한 바와 같은 마이크로시스템 플랫폼의 조합을 이루고 플랫폼상에 유체에 구심력을 작용하기 위해 플랫폼을 처리하기 위한 현미 조작 장치는 디스크 또는 장치위에 위치되어 선택된다. 기계, 전자, 광학-전자, 자성, 자력-광학, 및 다른 장치는 디스크 또는 디스크 표면 내에 포함된다. 디스크 사이의 일부 장치는 상세히 전술되어 있으며, 부가적으로 디스크는 디스크 기능의 공동장치용 마이크로프로세서를 포함한 전자 회로, 및 디스크 조작 장치 및 다른 장치와 연통하는 장치를 포함한다. 상기 디스크는 선택적으로 탐지기,센서, 또는 상기 장치의 부품 및 다양한 탐지 계획안(전자화학 시스템용 전력 공급원, 분광기 시스템용 전자석 복사원과 같은) 에너지 공급원, 또는 밸브, 채널, 및 다른 유체 구획을 포함한 디스크 상에 유체 이동을 제어하기 위한 기계, 전기, 전자기 장치를 포함한 탐지기, 센서, 작동기, 통신 및 데이터 처리 장치, 전자석(레이저, 적외선, 무선 주파수(RF), 마이크로파) 전기 또는 다른 수단을 사용한 디스크와 플레이어/판독기 장치 사이의 매개 통신, 시스템 진단, 분석 프로토콜 및 분석 데이터의 분석 결과를 포함한 디스크 상의 절차 및 공정을 제어하기 위해 설계된 회로를 사용하여 데이타 발생 및 작동을 용이하게 하는 선택적으로 투명한 재료와 같은 재료를 포함한다. 이는 제조위치에서만 설계되는 ASICs 또는 ROM, FPGA's, EPROM, 플래시 메모리 (UV-소거가능한 EPROM), 또는 설계가능한 IC 배열, 또는 플랫폼 조작 장치 또는 다른 장치를 통해 사용자에 의해 설계가능한 유사 장치의 형태로 제공된다. CPU 및 마이크로프로세서 단위 및 디스크 통신, 원격의 디스플레이 또는 데이터 분석 시스템과 연통하는 다른 장치와 연통하는 부품을 통해 설계가능한 어셈블리 언어 또는 고수준의 언어로 작동하는 관련 RAM 은 본 발명의 부품에 또한 포함되어 있다.
오프-디스크 장치는 정보에 근접하여 정보를 판독하고 디스크 상의 공정을 개시할 수 있는 마이크로플랫폼 조작 장치 및 다른 장치를 포함한다. 도 15는 현미 조작 장치의 일부분인 장치 및 보조 장치의 부문이며 상호작용하는 부품인"상호작용"은 디스크와 장치 사이, 또는 장치 자체의 부품의 "데이타"의 교환을 의미한다.상기 부품 사이의 관계는 부품들의 상세한 실시예에 의해 기술되어질 것이다.
이는 회전 모니터 및 제어를 위한 기계적인 구동 및 회로설계, 총괄적인 시스템 제어, 데이터 판독/기록 장치,디스크와 사용하기 위한 외부 탐지기 및 작동기, 데이터 표시 및 데이터 분석을 철리하기 위한 전용 데이터 및 분석 프로세서, 중심 프로세서 단위, 사용자 인터페이스, 디스크와 연통하기 위한 수단, 사용자, 및 다른 장치를 포함한다. 기계적인 구동 및 관련 회로는 디스크의 회전 속도 및 각 위치를 정확하게 제어하고 측정하기 위한 장치, 및 카세트, 턴테이블, 또는 다른 복수의 디스크 저장 장치를 선택하거나 장착하기 위한 장치를 포함한다. 시스템 제어 단위는 총괄적인 장치 제어, 예비 설계되거나 사용자 인터페이스에 접근가능한 장치를 제공한다. 디스크 데이터 판독/기록 장치는 디스크 또는 다른 매체로부터 표시된 정보를 판독하기 위해 제공된다. 선택적으로, 기록- 디스크 출력은 디스크 섹션이 디스크 상에 수행된 분석으로부터 발생된 분석 데이터를 포함한다. 상기 옵션은 디스크의 사용에 있어 디스크가 위험을 중화시키기 위한 생물학적 또는 또 다른 위험, (멸균과 같은)부재 수단으로 오염되는 것으로 바람직하지 못하다. 상기 장치는 외부 탐지기 및 센서 또는 분석 및 진단 장치를 포함한 디스크 상의 다른 부품과 제휴하여 작동하는 탐지기 및 센서의 부품과 디스크 상의 마이크로밸브 및 초기 공정을 작동시키기 위해 광학, 자력-광학, 자력 및 전기 부품을 또한 포함한다. 디스크 현미 조작 장치의 상기와 같은 관점은 도 14A 및 도 14F 에 예시되어 있다.
디스크 데이터 프로세서는 기록된 디스크 데이터의 처리 및 조작을 가능케하는 본 발명의 장치로 바람직하게 구체화된다. 상기 부품은 현미 조작기 CPU, (FPGAs ,PLAs 등의)프로그램 회로, (ASICs 등의) 전용 칩세트에 의해 사용되는 소프트웨어를 포함한다. 디스크 상에서 수행되고 외부 탐지기에 의해 탐지되고 온-디스크 부품으로부터 연통하는 사건 및 분석으로부터 발생하는 데이터를 처리하기 위한 분석 프로세서가 제공된다. 상기 장치는 디스크 데이터 및 분석 결과 데이터 분석이 (예비 프로그램을 통해)처리되는 중앙 처리 단위 또는 컴퓨터를 또한 포함하며, 종래의 컴퓨터 출력(워드 프로세서, 그래픽 제작 등)이 제공될 수 있다.
키패드, 라이트펜, 모니터, 인디케이터, 평면 패널 디스플레이, 호스트 장치 및 주변부 장치에 연통 옵션을 통한 인터페이스, 프린터, 플로터, 및 그래픽 장치를 포함한 사용자 인터페이스는 본 발명의 현미 조작 장치의 마이크로플랫폼의 부품으로 제공된다. 통신 및 원격 통신은 (RS-232, IEE-488M SCSI 버스와 같은) 표준 하드-전선 인터페이스, 인프라-레드 및 광학 통신, 단거리 또는 장거리 원격 통신("셀방식" 원격 무선 주파수), 그리고 수동 또는 자동 전화통신을 위한 내부 또는 외부 모뎀을 통해 제공된다.
디스크 정보는 그 위에 구조화된 마이크로시스템 시험 작동을 용이하게 하고, 사용자에 의한 마이크로시스템의 사용동안 발생되는 데이터를 분석하도록 디스크에 기록되는 소프트웨어를 포함한다. 디스크 정보는 (광학적으로 기호화되는 데이터와 같은) 디스크에 기록되는 재료와 (밸브-위치에서 코팅재료의 반사성에 의하거나 자기 픽업에 의해 접근될 수 있는 밸브의 현 상태와 같은) 디스크 고유의 정보를 포함한다. 디스크에 기록된 데이터는 오디오/비디오/시험 및 기계 포맷 정보(예를 들어, 2진법, 바인헥스(binehex), 어셈블러 언어)를 포함할 수도 있지만 이 것으로 제한되지는 않는다. 이러한 데이터는 디스크 구성에 대한 정보, 디스크의동일성, 사용권, 분석 프로토콜 및 프로그래밍, 프로토콜 기재, 진단 프로그램 및 시험 결과치, 정보 사용 시점, 분석 결과 데이터, 및 배경 정보를 분석하거나 디스크를 회전하는 제어 프로그램의 개시를 위해 사용되는 시스템 제어 데이터를 포함한다. 취득 데이터 정보는 아날로그 또는 디지털로 저장될 수 있고, 생데이터, 처리데이터 또는 이들의 조합일 수 있다.
시스템 제어 데이터는 디스크의 물리적 변수에 관계된 데이터 및 정확한 각속도와 가속도에서 현미 조작이 가능하게 하는 동조 데이터를 포함한다. 디스크 구성 및 호환 데이터는 희망 시험 프로토콜의 적응성을 결정하는데 사용되는 (온-디스크 장치, 밸브 및 시약의 구성, 반응 및 탐지 챔버의 구성) 디스크의 종류를 고려한 데이터를 포함하고, 이러한 데이터는 디스크 종류의 기능적 동일성과 디스크의 용량을 제공한다. 또한, 이것은 디스크 시험의 개시에 앞서 마이크로시스템 플랫폼 인자를 체크하기 위한 상호작용 피드백 시스템의 일부를 형성할 수 있다. 디스크 동일성 및 연속 번호는 제작 날짜 디스크 종류 및 사용권에 의해 디스크의 정확한 동일성을 가능하게 하도록 각각의 디스크상에 기호화되어 제공되고, 상기 데이터는 제작자 및 사용자 정보에 의해 기호화되고, 상기 정보는 사용자에 의해 디스크에 기록된다. 또한, 사용자에 의해 디스크와 실행되는 처리의 내력은 디스크 데이터 내에 포함된다. 또한, 사용자에 의해 기록된 정보와 기계 인식(얼마나 많은 그리고 어떤 시험이 사용되지 않았는가 또는 사용되었는가)을 위해 전형적으로 기록되는, 디스크와의 실행 처리의 내력도 디스크 데이터에 포함된다.
도 30 내지 도 32는 디스크를 구동하는 장치를 제어하기 위하여 사용되는 디스크상에 기호화되는 소프트웨어의 작동을 도시한다. 도 30은 처리 흐름을 도시한다. 디스크상에 데이터로서 기호화되는 제어 프로그램은 예를 들어 (소형 디스크 또는 "레이저비젼" 디스크와 같은) 광학 저장 매개체에 의해 통상적인 수단을 통해 기록되고 현미 조작 장치의 랜덤 접근 메모리(RAM)에 저장하기 위하여 통상적인 방법으로 기호화된다. 그 다음에 이러한 프로그램이 실행된다. 어떤 응용 프로그램에서는, 완성 프로그램을 실행하는 것은 사용자에 의한 실제 상호작용 없이 자동적으로 실행될 것이다. 다른 응용 프로그램에서는, 사용자가 프로그램을 실행하기 위한 (전형적으로 메뉴와 같은) 다양한 옵션을 갖게될 것이다. 예를 들면, 전체 또는 제한 진단, 시험 처리, 분석, 또는 다른 디스크 기능을 실행할 것인지, 또는 시험 결과의 출력 방법과 상세 내용의 정도를 결정하는 것과 같은 사용자의 선택은 사용자 인터페이스를 통해 제공된다.
도 31 및 도 32는 상술된 모세 마이크로밸브를 사용하는 시험을 실행하기 위한 프로그램된 단계의 한 특정 세트를 보여주며, 프로그램 내의 다른 단계 배열은 예를 들어 다른 작동기 및 마이크로밸브를 활성화하도록 신호를 보내기 위하여 보통의 기술 중의 하나를 보여주며 쉽게 통합된다. 본 프로그램은 블록으로 구성되고, 이 블록에서 상이한 회전율이 변화 시간동안 세트되어, 모세 밸브 조절, 혼합, 및 잠복을 허용하고, (예를 들어) 진동 가속 및 감속을 통해 스핀들 모터를 조절하는 혼합 프로그램 블록은 가능하지만 도시되지는 않는다. 이러한 프로그램 블록은 전기장치(모터, 탐지기 등)를 변경하는 출력 명령 및 장치와 공정 상태를 측정을 산출하도록 장치로부터 데이터를 판독하는 단계로 구성되어 있다. 만일 상태가 "나쁨"이면 (예를 들어, 모터가 적정 속도에 도달할 수 없고, 이웃 장치가 가깝지 않고, 분광기의 측정을 위한 광원 내에 동력이 탐지되지 않으면) 프로그램을 정지시키기 위한 설비가 프로그램 내에 설비되어 있다. 이러한 상태는 (도시된 바와 같은) 프로그램 정지를 유도할 수 있거나 프로그램을 인터페이스를 통한 다른 기구를 위해 사용자에게 다시 보낼 수 있다.
본 프로그램은 데이터 획득, 데이터 분석. 및 데이터 출력 블록을 부가적으로 포함한다. 특정 획득 공정은 데이터 획득 수단에 디스크 상의 기호 신호를 사용하는 것과 관련된다(예를 들어, 탐지기를 통해 탐지 챔버와 관련된 광학 신호). 이러한 방법에서, 데이터는 탐지 챔버가 탐지기의 근처에 있을 때 특정 시간동안 획득된다. 또한, 데이터를 연속적으로 얻고 데이터의 어느 부분이 분석에 유용한가를 결정하도록 이 데이터의 특징을 사용하는 것이 가능한데, 예를 들어, 불신호의 형상은 투명한 디스크상의 창문의 배열을 위한 사각파와 같이 보일 수 있는 시간의 함수와 같다. 데이터 분석은 종점 분석(반응을 위한 종점 시간에서의 데이터) 또는 시간 함수로서의 데이터의 내부 복귀, 비선형 사각 피팅은 물론 다른 방법을 포함한다. 데이터 출력은 사용자 인터페이스, 숫자 데이터에 대한 "예/아니오" 답변의 형태일 수 있으며 내부 또는 외부 저장 매개체로 저장된다.
이러한 프로그램의 모든 요소는 디스크상에 포함될 필요는 없다. 예를 들어, 프로그램은 컴퓨터 내에 상주할 수 있고, 디스크를 사용하는데 필요한 회전 속도 프로파일을 얻도록 디스크에 기록되도록 설계된다. 언제 그리고 어떻게 데이터를 판독하고 분석할 것인가와 같은 프로그램의 모든 다른 양태는 적용될 프로그램의 일부가 될 수 있으며 다른 매개체로부터 판독될 수 있다.
분석/판독 프로토콜 데이터는 디스크로 실행될 수 있는 분석 및 시험의 설명이다. 이러한 데이터는 디스크에 주어진 제목으로 단순화될 수 있고, 시험 프로토콜 및 데이터 분석 프로토콜을 포함하는, 디스크 사용, 데이터 분석 및 취급의 상세한 설명을 포함할 수 있다. 분석/시험 프로토콜 프로그래밍은 보다 일반적인 소프트웨어 구성 내의 시스템-특정 서브루틴으로서 사용될 수 있거나, 장치가 희망 분석을 실행하도록 프로그램 가능한 논리로 공급될 수 있게 제공된다. 분석/프로토콜 설명은 사용, 예방 및 다른 양태를 위한 배경 정보, 상태를 포함하는, 디스크상에서 실행되는 분석 공정의 다른 설명 또는 오디오, 비디오, 텍스트로서 제공된다.
기호화 및 확인 데이터/프로그래밍은 디스크에 의해 실행되는 분석에서 발생된 데이터와 프로그래밍의 안전을 보장하도록 제공된다. 기호화 및 탈기호화 루틴은 디스크에 포함된 데이터로의 접근을 제한하는데 사용된다. 또한, 그러한 루틴은 의학 진단 분야에서 사용된다.
또한, 시스템 자체 진단이 제공된다. 시스템 진단은 진단시 사용된 분리장치에 의해 디스크로 기록되거나 디스크 메모리에 저장된, 다른 인자, 열인자, 밸브, 시약실의 상태, 및 탐지기 기능에 대한 진단 시험 결과를 포함한다.
사용점 정보는 위치, 시간 및 구성을 포함하는 텍스트 이미지, 비디오, 또는 오디오의 형태로 (예를 들어, 샘플 로딩) 사용점에서 디스크상에 기호화된다. 또한, 이러한 절차가 실행된 시점에서 디스크 실행기/판독기에 의하거나 또는 자체 디스크에 의해 기록된 시험 결과 데이터가 사용 정보의 시점에 포함된다.
특정 데이터는 디스크에 본래부터 있으며 현미 조작장치를 통해 접근 가능하다. 이들은 디스크의 다른 유체 취급 영역 및 적절한 저장조에서 샘플 또는 시약의 존부를 기록하는 샘플 충분한 시험 데이터를 포함하고, 외부 탐지기 및 센서를 통해 접근할 수 있다. 또한 밸브 상태는 디스크 내에서 실행되는 절차동안 밸브 상태의 변화의 기록을 포함하여 기록된다. 밸브 상태는 예를 들어 자기 밸브 메카니즘에 적용된 장치 내의 자지 픽업을 사용하여 결정되고, 상태는 디스크상의 광학 창문을 통해 육안으로 볼 수 있다. 디스크의 외부면상의 방사능, 화학적 또는 물리적 오염물의 존재는 디스플레이 또는 출력과 같은 사용자 인터페이스로 운반되는 메시지 내에 광학적으로 결론되는, 장치를 포함하는 센서에 의한 탐지에 따라 기록될 수 있다.
디스크 데이터 및 정보는 전기 인자를 사용하는 자체 장치에 의해서 디스크 재료의 기록 매개체(즉, 광학 판독 디스크, 특히 판독/기록 CD-ROM)를 포함하는 다양한 매개체를 사용하여 저장된다. 정보는 컴퓨터 정보 저장을 위해 사용되는 통상적이거나 개선된 기술을 사용하여 기호화된다. 비디오, 오디오, 및 텍스트 정보는 디지털 비디오, 오디오, 및 컴퓨터 기구에 의해 개선된 방법을 사용하여 디지털화된다. 광전 배전관 또는 광 탐지기 내에서 관측된 신호와 같은 시험 과정으로부터 발생한 아날로그 신호는 아날로그를 디지털로 바꾸는 변환을 통해 변환되거나, 공정 오프-디스크 또는 오프-장치를 위한 외부 재킷을 통해 낮거나 증폭된 형태로 공급될 수도 있다. 본 발명에 따른 디스크 조작 장치의 다양한 실시예는 이러한 어떠한 매개체 형태로부터 판독만 가능한 데이터를 사용하거나 또는 디스크로부터 데이터를 판독 및 기록할 수 있는 능력을 갖고 있다. 기호화 및 인증 코드는 안정의 목적으로 사용될 수 있다. 디스크 데이터 저장 매질은 오디오 CD, CD-ROM, 및 "레이저디스크" 기술과 바코드로부터 개조된 기술을 사용하여, 표면상의 반사/비반사 평면 및 구멍을 활용하는 광학 매질을 포함한다. 또한, 자기광학 및 자기 매질은 정보 처리를 위한 전자 요소(FPGAs, PLAs, EPROM, ROM, ASICs, IC 네트워크)의 내부 배열 상태를 사용하여 제공된다. 또한, 장치의 탐지부 또는 챔버의 단순 색층 분석 착색을 포함하는 화학적 기록 수단은 시험 결과의 단순 광학 기록을 제공한다. 이러한 단순 화학 기록 수단은 단순히 화학 기록기의 존부에 따르는 배열을 결정하는데 필요한 것보다 용량에서 보다 복잡한 고가의 장치를 필요로 하지 않고 홈-진단하는 방법을 제공한다.
소프트웨어 및 통신
마이크로시스템 실행, 특성 제어, 데이터 획득, 취급 및 처리, 그리고 통신을 위한 정보와 명령을 제공하는 소프트웨어는 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 목적을 위하여, 이러한 소프트웨어는 "기계 언어 명령"으로 불린다. 제어 및 분석 소프트웨어는 C/C++, 비쥬얼 베이직, 포트란 또는 파스칼과 같은 고급 언어로 제공된다. 드라이버는 호스트 컴퓨터의 버스의 명령을 현미 조작기 명령으로 전환하는 인터페이스 보드(장치의 내부 또는 장치와 인터페이스되는 호스트 컴퓨터의 내부)를 위해 제공된다. 또한, 라브뷰(LabView)와 같은 실험-제어 소프트웨어를 위한 드라이버가 통상적인 산업 표준 인터페이스 프로토콜을 사용하는 것에 대응하여 생성될 수도 있다. 이러한 응용 프로그램은 유닉스/리눅스, X-윈도우즈, 매킨토시, SGI 등을 포함하는 다수의 대중적 컴퓨터 플랫폼에서 실행될 수 있다. 예를 들어, 시험 타당성은 최종 사용자 변조의 가능성 없이 제작시에 모든 프로그래밍이 실행되는 ROM-기초 시험 절차의 사용을 통해 (적어도 부분적으로) 보증될 수 있다. 또한, 분리 응용 소프트웨어는 개선될 수 있어서, 디스크-실행기로부터의 데이터가 (엑셀, 시그마플로트, 오라클, 사이베이스 등과 같은) 유용한 응용 프로그램을 사용하여 비제어 플랫폼에서 분석될 수 있다.
여기에 개시된 디스크 기술의 어떤 분야는 인체 건강에 관계된 중요한 문제와 관련되기 때문에, 디스크 진단 소프트웨어는 결과의 타당성을 보장하도록 디스크, 인자(샘플, 시약, 장치), 조작자, 및 분석 소프트웨어의 진단을 분석할 수 있어야 한다. 이러한 진단 소프트웨어에 의해 사용된 정보의 종류는 샘플의 충분함 및 유출량, 디스크 포맷의 검증 및 소프트웨어/시험 절차 호환성, 온-오프 디스크 소프트웨어 시험, 실행 가능성, 온-디스크 및 오프-디스크 센서 및 탐지기의 위치성 및 기능성, 조작자 통신 및 마이크로프로세서, 마이크로프로세서/CPU의 진단, 동력 안정성 등을 포함한다.
기계적 전자 인자의 진단은 당업자에게 익숙한 방법으로 실행된다. 소프트웨어 자체-진단은 (현미조작 장치 또는 디스크로부터) 시스템 하드웨어와의 또는 시스템 소프트웨어의 다른 요소와의 호환성 탐지를 위해 소프트웨어 루틴 또는 서브루틴의 점검리스트/검증을 사영하여 달성된다.
샘플 관련 디스크 진단은 유출량, 샘플 충분성, 및 시약 충분성, 실행될 분석을 위한 종류와 특질의 분석을 포함한다. 장치 관련 디스크 진단은 탐지기/센서 기능, 전자 인자 자체 시험, 밸브 재어, 및 열제어 시험의 점검을 포함한다. 소프트웨어 진단은 디스크 또는 장치 내에 기호화된 소프트웨어 요소의 자체 시험, 변조 보호, 판독만 그리고 판독-기록 시험을 제공한다. 또한, 디스크 포맷은 디스크 포맷과 분석 종류가 정확히 판독되고 장치 메모리에 유지된 프로토콜과 동일한 상태가 되도록 디스크 진단을 사용하여 점검된다.
온-디스크 소프트웨어는 진단, 분석 제어 및 데이터 분석을 위하여 ROM 특히, CD-ROM과 같은 유용한 판독만 가능한 소프트웨어를 포함한다. 판독만 가능한 소프트웨어는 사용자에 의한 변조에 대한 안전장치와 디스크의 유용한 사용을 보장하고 변경할 수 없는 특정 절차 및 공정을 위해 설계된다. 또한, 소프트웨어는 (광학, 자기 등의) 기호화된 매개체 또는 (바코드와 같은) 대체 매질 내에서 구체화될 수도 있다. (FPGAs, PLAs, EPROMs, 또는 IC 분석과 같은) 재 프로그램이 가능한 소프트웨어는 이러한 목적을 위해 설계된 장치 또는 디스크 현미 조작 장치에 의해 재 프로그램될 수 있다. 유사한 종류의 소프트웨어가 장치상에 선택적으로 제공된다. 다른 경우에, 장치의 디스플레이, 접촉 패드 요소 및/또는 키보드를 통해 사용자 인터페이스가 제공된다.
응용 프로그램은 판독만 가능하거나 재 프로그램 가능한 소프트웨어 포맷으로 제공된다. 본 발명에 따른 유체 현미조작 장치의 상기 요소에 표준 컴퓨터 저장 매개체로부터 판독될 수 있는 소프트웨어가 포함된다. 예에는 패턴 인식, 정적 분석 소프트웨어 등을 포함하는, 임지의 분석 및 회보와 통신사와 같은 온라인 서비스 또는, 네트워크 워크스테이션으로부터 접근할 수 있거나, 또는 디스크 또는 장치 메모리 내에 포함된 통합 데이터베이스의 의학 또는 분석 진단 프로그램을 포함한다.
제어 및 응용 프로그램의 통합은 존재하는 OS의 적응에 의하거나 본 발명에 따른 현미 조작기 및 디스크를 위해 개발된 독특한 조작 시스템의 사용을 통해 만들어질 수 있다. 선택적으로, OS는 텍스트, 그래픽, 비디오 및 오디오를 "포인트 및 클릭" 시스템을 사용하는데 쉽도록 조합하는데 제작 소프트웨어를 사용한다. 또한, OS는 정교한 사용자에 의해 프로그래밍을 주문 받아 만들기 위해 (예를 들어, 라브뷰(LabView)-기초 시스템) 팩스 또는 목표-적응 환경을 제공하는 동시에, 독립적인 소프트웨어 개발자 또는 디스크 판독기/실행기 제작자에 의해 추가 소프트웨어의 개선을 제공한다.
또한, OS는 디스크-기초 분석기의 설계를 허용하도록 선택될 수 있다. 회전 유체역학 및 안정성의 시뮬레이션 및 유동 시뮬레이션을 포함하는 기계적 설계는 디스크 설계 소프트웨어 패키지 내에 포함된다.
본 발명의 통신 측면은 원격 제어 및 분석 또는 사용자로부터의 입력 및 출력 데이터와 관련된 하드웨어 및 소프트웨어 실시예를 포함한다. 하드-전선 통신의 특징은 로칼 버스(예를 들어, 비디오 신호를 위한 VGA 버스)와 통상적인 하드-전선 인터페이스(예를 들어, RS-232, IEEE-488, SCSI 버스), 이더네트 연결(Eithernet connections), 애플토크(Appletalk), 및 다양한 로칼 지역 네트워크(LANs)를 통한 고속 데이터-비디오 또는 이미지-전송 및 통신을 포함한다. 원격 통신 장치는 단거리 통신용 셀방식 트랜스시버, 원거리 통신용 극초단파 트랜스시버, 및 수동 또는 자동 전화 통신용 내부 또는 외부 모뎀을 포함한다. 또한, 비디오 입/출력 포트, 데이터 전송용 아날로그 출력선, 다른 장치로부터 아날로그 신호의 입력을 위한 입력 재킷, 및 광학 및 인프라-레드 통신 포트는 주변 장치와의 통신을 위해 제공된다.
특정 응용장치를 위한 현미조작 장치의 구성
현미조작 장치는 전술한 바와 같이 하드웨어 및 소프트웨어의 다양한 조합을 포함한다. 도 15는 장치 내의 통신, 장치, 탐지기, 및 제어 장치의 일반적인 조합을 도시하고 있다. 특정 응용장치는 특징을 갖지 않을 수도 있는데, 예를 들어 포터블 장치는 시각적 사용자 인터페이스를 갖지 않을 수 있다. 현미조작 장치는 예를 들어 컴퓨터, 프린터, 및 이미지-처리 설비, 또는 제어 패드, (뉴튼식 장치 등과 같은) 데이터 유입/판독-출력 장치, 또는 통합 시스템과 같은 주변 요소를 위한 호스트를 포함하는 장치의 대형 집합에 대한 주변 장치 또는 "독립" 장치일 수 있다. 모든 실시예 내의 장치는 고정 또는 가변율로 디스크를 회전시키는 하드웨어 및 회전율을 모니터하기 위한 시스템을 포함한다. 또한, 장치는 샘플 및 디스크 진단을 개시하고, "외부" 시험 및 전술된 탐지를 실행하고, 샘플 및 디스크 진단을 개시하고, "외부" 시험 및 전술된 탐지를 실행하고, 밸브와 같은 특정 작동기를 통한 온-디스크 진단을 개시하고, 디스크 내의 기호화된 정보 또는 다른 데이터/정보 저장 매개체 정보 및 디스크 고유 정보를 판독하고, 그리고 어떤 장치에서는 디스크에 정보를 기록하는 장치를 포함할 수 있다.
시스템 제어, 데이터 처리기, 분석 처리기의 배열, 외부 탐지기, 외부 작동기, 분석 출력 및 데이터 출력선, 통신, 및 소프트웨어를 포함하는 장치 내의 부가 요소는 특정 장치 및/또는 응용장치이다.
예를 들어, "사용점" 포터블 또는 가정용 응용장치에서, 샘플 저장은 조작자의 프로그램 개시에 의해 수반된다. 시스템 제어는 디스크나 장치에 저장되는 다양한 프로그램에 접근할 수 있는 지시기 또는 전면 패널 제어부에 의해 제공될 수 있다. 이러한 "하드-전선" 프로그램은 디스크나 메모리로 또는 그로부터 판독하거나 판독/기록하고 및/또는 외부 장치를 사용하여 시험을 실행하는 제어기 회로를 활용한다. 장치는 단일 절차의 실행을 위해 설계될 수 있거나, 단일 디스크를 사용하여 동일한 절차의 다수 실시예 또는 한 세트의 절차를 실행하는 예비 프로그램일 수 있다. 장치 작동은 단일 버튼의 가압에 의해 가시적으로 얻어진다. 이러한 종류의 장치의 이러한 절차 및 데이터 처리기는 분석 데이터(분석 처리기) 및 기호 데이터(데이터 처리기)를 처리하도록 설계된 칩웨어 및 회로를 포함한다. 이러한 처리기로부터의 정보는 전면 패널 또는 비디오 디스플레이 상에서 사용자에게 출력되기에 유용할 수 있으며, 또한 분석을 위한 정확한 작동 상태를 보장하도록 내부에서 사용될 수 있다. 이러한 내부 정보 처리는 디스크 동일성 및 시험 종류 호환성을 보장하는 시스템 진단 시험의 결과와, 시약 및 샘플실을 검사하는 탐지 포트를 통한 빛의 흡착을 통해 결정되는 시약과 샘플의 존재와, 시험의 개시전에 탐지되는 오염물의 존재와, 그리고 외부 탐지기 및 작동기상의 자체 진단의 결과를 포함한다. 이러한 결과는 필요한 시험이 실행될 수 있는가를 결정하도록 시스템 제어기에 의해 사용된다.
로딩 및 활성화 후에, 분석 결과는 디스크상에 기호화되거나 전자 메모리 내에 내부 저장될 수 있다. 그 다음에, 이러한 분석 및 절차의 결과는 적절한 비디오 드라이버를 사용하여 전면 패널 디스플레이(편평판 LCD 등)로 발송된다. 또한, 처리된 분석 데이터는 RS-232, RS-232C, IEEE-4888을 포함하는 다수의 표준 디지털 I/O 시스템 중의 하나와 디지털 I/O 및 인터페이스와 유사한 다른 시스템으로 발송될 수 있다. 또한, 낮은 아날로그 신호는 오프-장치 저장 또는 처리를 위한 하나 이상의 외부 재킷에 연결될 수 있다.
최소한도로 기술적으로 정교한 장치의 실시예는 절차의 수를 제한하기 위한 프로그램 가능한 또는 예비 프로그램된 각도 가속/감속 프로파일을 위한 선택기, 제어기, 또는 디스크 드라이브로 구성된 포터블 오디오 CD 실행기보다 크지 않은 포터블 장치이다. 그러한 장치는 유독한 화학적/오염 시험 측면에 유익하다. 시험을 위한 분석은 디스크로 유입되고 디스크는 실행기 내로 삽입되고 적절한 프로그램이 선택된다. 분석 결과는
즉각적으로 사용자에게 디스플레이되고/또는 대형 실행기/판독기에 의해 나중에 판독되는 디스크상에 저장된다. 또한, 결과는 장치에 의해 실행되는 분석 또는 다른 데이터 수집없이, 지시기의 고유상태로서(예를 들어, 상이한 크벳(cuvettes) 내의 리트머스지의 양성/음성 상태) 저장된다. 이러한 데이터는 대형 실행기/판독기에 의해서 또는 작업장 환경의 외부의 다른 수단에 의해 접근될 것이다. 샘플 수집의 장소, 시간 및 다른 상태에 대한 정보는 사용자 인터페이스를 통해 입력된다.
다른 실시예는 고성능 통신 성능과 고도의 기능성을 갖춘 독립장치이다. 그러한 장치를 위한 전형적인 응용은 가정 혈액 분석장치이다. 이 장치는 디스크상에 혈액 한 방울을 떨어뜨리고, 디스크를 삽입하고, 분석기를 개시함으로써 사용되는데, 바람직하게는 단일 버튼을 가압함으로써 사용된다. 그 다음에, 하나 이상의 분석 절차가 수행된다. 분석 데이터는 디스크나 장치 내에서 필요한 분석을 실행하는 소프트웨어로 전송된다. 또한, 장치는 영구적으로 또는 일시적으로 가정 전화선에 부착될 수 있으며 전송된 데이터를 분석하는데 사용되는 중앙 컴퓨터로 낮거나 감소된 데이터를 자동적으로 전송하여, 동일한 환자로부터 얻어진 기존의 데이터 및/또는 표준 데이터와 비교하고, 데이터 분석을 위하여 데이터의 수령을 확인하는 환자 장치의 일부로서 영구 기록을 남기고, 진단하거나 (의사와 교신하는 것과 같은) 조치를 제안한다.
탁상용 주변/호스트 응용 스테이션은 다수의 가능한 데이터 프로토콜 중의 하나에 의해 호스트 컴퓨터로부터 명령을 받거나 응답을 할 수 있는 전술한 바와 같은 장치로 구성된다. 시스템은 호스트로서 작동할 수 있거나 데이터를 주변 또는 다른 네트워크장치 및 워크스테이션으로 전송할 수 있다. 또한, 예비 프로그램 기능의 원격 접근, 재 프로그램 기능, 및 실기간 제어 능력이 제공된다.
이 응용장치의 또 다른 실시예는 병원의 간호소에 위치한 소프트웨어와 관련된 중앙 집중 또는 주변 실행/판독 장치이다. 시험이 디스크상에서 실행됨에 따라, 정보는 단거리 트랜스시버를 통해 전화, 팩스, 또는 무선호출기에 의해 의사에게 중계된다. 환자의 신분은 명확하게 환자/샘플 신원확인을 제공하는 장치에 부착된 라이트 펜 및 바코드를 사용함으로써 샘플의 수집과 동시에 입력될 수 있다.
또한, 장치는 전술한 성능 및 기능과, 고해상도 그래픽, 이미지 처리 등의 특징을 갖춘 통합 컴퓨터에 의한 인터페이스를 제공한다. 컴퓨터는 주변 시스템을 위한 전술된 기능을 실행하는 장치를 제어하는 동시에 물리적 통합은 데이터 전송율을 크게 증가시킨다.
실시예
추가로, 집적 시스템에는 대규모 분석 소프트웨어, 백그라운드 데이터베이스, 및 정보가 제공되어 있다. 카로우젤(carousal) 디스크-저장 카셋트가 또한 이러한 시스템의 유리한 특징이다. 이러한 형태의 집적 시스템은 대규모의 분석 실험 장치에 유용하다.
독립식 시스템은 고립된 환경에서 유용하게 적용된다. 이러한 시스템의 예로는 환경 보호를 목적으로 북극에서 사용되는 공기, 물, 및 토양 시험 장치와 같은 격리되거나 기후가 악조건인 공간에서 사용되는 장치를 포함한다.
본 발명에 의해 마이크로시스템 플랫폼은 또한 매스-스펙트로미터, 가스 크로마토그래프, 고압 액체 크로마토그래프, 액체 크로마토그래프, 모세관 전기영동, 도전성 혈장 스펙트로스코피, 및 X-선 흡수 미세구조와 같은 다른 분석 실험용 샘플을 제조하는데 유용하다. 어떤 분야에서는, 완제품이 분석될 디스크로부터 제거된다.
샘플들은 수용성 이상 분리 시스템에 의해 장치 상에 미리 응집되고 세정될 수 있다. 이는 예컨대 폴리에킬렌 글리콜(PEG)과 덱스트란과 같이 열역학적 차이에 의해 서로 분리되어 있는 두 상을 혼합함으로써 행해질 수 있는데, 생물고분자물질이 이러한 방법에 의해 유용하게 분리된다. 선택적으로, 색채 분석과 같은 환경 시험이 광학적 신호를 집중시키고 강화시키기 위해 클라우드-포인트 분리(cloud-point separation)를 통합함으로써 강화될 수 있다. 게다가, 소규모의 역전류 크로마토그래피가 상기 장치에서 수행될 수 있다(분석 화학 1991년판 63 페이지 참조). 디스크 상의 원심력은 다른 밀도의 유체가 서로에 대항하여 흐르도록 힘을 가하기 위해 사용될 수 있으며, 따라서 크로마토그램을 전개하기 위해 밀도 증감에 따라 성분을 분리할 수 있다.
적용 및 사용
본 발명의 유체공학 미세조작 장치를 구성하는 마이크로시스템 플랫폼 및 미세조작 기구는 디자인의 융통성 때문에 다양한 미세합성 및 미세분석 분야에 사용되는데, 여기서 유체는 플랫폼이 회전될 때 발생하는 원심력에 의해 플랫폼 상에서 동기된다. 다음의 적용되는 형태의 짧고 전형적인 샘플은 본 발명의 모든 실시예를 제한하지 않는 즉석의 발명의 범위내에 한정된다.
본 발명은 생물학적 연구 분야에서 미량분석에 유리하게 사용된다. 이러한 미량분석은 폴리메라제 연쇄 반응, 리가제 연쇄 반응, 및 마그네틱 연쇄 반응을 포함하는 면역분석을 포함한다. DNA의 효소 분해 제한 및 DNA 단편 크기 분리/분할을 포함하는 분자 및 미생화학 분석은 본 발명의 마이크로시스템 디스크를 사용하여 달성될 수 있다. DNA 단편 결찰, 교체 합성, 라디오라벨링, 및 형광성 또는 항원 라벨링과 같은 미세합성 조절은 본 발명의 디스크를 사용하여 수행될 수 있다. DNA의 효소 교체 합성을 사용한 다양한 합성 프로토콜을 사용한 핵산 시퀀싱이 또한 수행될 수 있으며, 단일 스트랜드의 DNA 단편의 분해 및 분석이 거시적이고 자동인 DNA 시퀀싱 머신에 매우 유용한 소프트웨어로부터 개조된 소프트웨어를 사용한 시퀀스로 식별가능하고 배열되게 디스크 상에서 분리될 수 있다. 다른 적용으로는 pH 측정, 여과법과 울트라여과법, 친화성 크로마토그래피와 반전상 크로마토그래피를 포함하는 크로마토그래피, 전기영동, 미크로배양, 병원균 식별, 시토메트리, 면역분석을 포함하는 미생물학적 분야, 및 거시적 스케일에서 수행되는 종래의 실험 방법을 포함한다.
도시된 실시예는 면역분석이다. 현재의 연구 및 임상실험에서 사용되는 항원/항체 반응을 검출하는 다수의 실험 방법이 존재한 반면에, 가장 확실한 면역분석 프로토콜은 "샌드위치"식 분석을 포함한다. 이러한 분석에서, 비유동성 항체가 항원 분석 시험에서 시험될 샘플로서 주어진다. 동일한 항원의 다른 에피토프를 갖는 제 2항체가 연속적으로 두 고정된 항체 사이에서 항원의 "샌드위치"를 형성하기 위해 고정된다. 이러한 분석에서, 제 2항체는 라디오라벨 또는 형광 라벨, 또는 효소 또는 촉매 기능성과 같은 탈착가능한 모이어티(moiety)에 연결된다. 예컨대, 호스라디쉬 페로시다제 또는 알칼리 포스페이타제가 기판의 색채를 변화시키기 위해 사용되며, 그의 강도는 샌드위치에 고정된 제 2항체의 양에 의존한다.
이러한 면역분석을 행하기에 적절한 디스크의 한예가 도 17q에 도시되어 있다. 이러한 실시예에서, 제 2항체는 알칼리 포스페이트(AP)에 연결되어 있다. AP 활동도의 존재와 양은 색채적 효소에 의한 다음의 기판 중 하나의 변환을 감시함으로써 측정된다. B-나프틸 포스페이트는 디아조 솔트의 존제시에 불용성 아조 염료로 변환되는데, 즉 구리염이 존재시에 5-브로모-4-클로-3-인돌리 포스페이트가 5.5-디브로모-4-4-디클로 인디고로 변환되거나, 또는 4-메틸룸벨리페릴 포스페이트가 450nm의 빛이 방출되는 4-메틸룸벨리페론으로 변환된다.
한 실시예에서, 반응 챔버는 항원에 대한 항체를 포함하는데, 항체는 반응 챔버로 흡수됨에 의해 유동하지 않는다. 반응 챔버와의 접촉은 제 2항체를 함유하는 시약 용기에 유리하게 놓이게 되는데, 이러한 항체는 알칼리 포스페이트와 같은 효소와 동일하다. 상기 항체에 의해 식별되는 항원을 함유할 수도 있는 샘플이 입구에 장착된다. 디스크가 비유동성 항체를 함유하는 반응 챔버 내로 샘플을 도입하기 위해 회전되며, 이어서 충분한 시간이 지난 후에 샘플에 존재하는 항원의 양으로 비유동성 항체를 포화시키기 위해 제 2항체가 반응 챔버내로 도입된다. 선택적으로, 샘플이 상호 반응하면서 제 2항체와 접촉할 수도 있는데, 그후 챔버내로 도입된다. 항체를 가진 샘플의 인큐베이션은 약 1분동안 회전되지 않으면서 행해진다. 각 인큐베이션이 지난 후, 버퍼 용기로부터 세정 버퍼가 반응 챔버내로 회전되어 비고정된 항체를 제거한다. 알칼리 포스파타제 분석에서, 2mg/mL o-디아니시딘 수용액, 50mM 붕산/50mM KCl(pH 9.2) 내의 1mg/mL B-나프틸 포스페이트 버퍼, 및 100mM 염화마그네슘이 적절한 양으로 반응 챔버로 전달된다. 효소-제 2항체 결합의 양은 포토다이오드 또는 CCD 카메라를 사용한 자주빛 석출물의 검지에 의해 측정된다.
면역분석용 디스크가 도 17r에 도시되어 있다.
본 발명의 면역논리분석의 선택적인 실시예에서, 본 발명은 특별한 셀 또는 셀형 유체, 가장 바람직하게는 혈액, 소변, 양막 유체, 정액, 및 젖과 같은 생물학적 유체의 존재와 양을 판별하고 계측하는 수단이 제공되어 있다. 본 발명의 이러한 실시예에서, 마이크로시스템 플랫폼은 특정 셀 또는 셀형 유체를 선택적으로 결합하기 위해 챔버 또는 디스크 상의 고체 표면을 포함하고 있다. 셀을 표면에 부착한 후에, 비특정 결합 셀과 다른 성분을 유체 흐름(세정) 또는 원심력(디스크의 원심 가속에 대응하는 유체의 관성 흐름을 포함하는)을 이용하여 제거한다. 마이크로플랫폼 표면 또는 챔버에 여전히 부착되어 있는 셀은 마이크로스코픽 수단, 스펙트로스코픽 수단, 형광 수단, 화학발광 수단, 또는 광산란 수단으로 한정되지 않는 수단을 사용하여 검치되고 계량된다. 본 발명은 또한 정력제 또는 다른 의약품의 효능을 판정하기 위해 메타볼릭 모니터링과 같은 독성 모니터링을 특정 표면에 부착되어 있는 셀에 대해 행한다. 이러한 표면의 순서적 배열이 생물학적 샘플을 함유하는 순도와 불임, 그리고 세포확대 바이러스를 완전히 측정하기 위해 소정의 실시예에 제공된다.
특정 셀 또는 셀형 유체를 결합하기 위한 디스크의 표면 또는 챔버는 특정 결합 사이트를 제공하기 위해 준비된다. 일반적으로, 항체, 바람직하게는 단일 세포 항체가 표면 또는 챔버에 부착되는데, 항체는 셀 또는 셀형 유체 상에 나타나는 셀 표면 항원에 대해 특정된다. 선택적으로, 특정 셀 또는 셀형 유체 상에 나타난 셀 표면 리셉터용 리간드가 특정 부착 사이트를 제공하기 위해 사용된다. 특별히 준비된 표면 또는 챔버의 배열이 소정의 실시예에 따른 디스크에서 제공된다. 이러한 표면과 챔버는 표면을 적절한 항체의 수용액과 접촉시킴으로써 제공된다. 이러한 준비 방법에 있어서, 항원과 표면의 접촉은 보빈 세륨 알부민과 같은 비특정 차단 단백질과 표면을 접촉시킴으로서 연속한다. 항체와 차단 단백질은 압전 구동 포인트 헤드(잉크-제트 프린팅에 적용되는 것과 같은)를 사용하여 표면 또는 챔버에 접촉될 수 있다. 선택적으로, 스크린 프린팅 또는 에어브러쉬를 사용한 챔버 또는 표면 상에 항체 수용책의 분사가 적용될 수 있다. 이러한 방법은 0.1∼10mm 의 표면 또는 챔버를 준비하는 것이 바람직하다. 선택적으로, 마이크로리소그래픽 기술 및 마이크로스탬핑 기술이 표면 또는 챔버를 준비하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 특정 셀 또는 셀형 유체을 함유하는 생물학적 샘플 또는 다른 유체 샘플이 준비된 표면 또는 챔버에 적용되며, 셀 또는 셀형 유체가 표면에 결합하도록 충분한 시간동안 준비된 표면 또는 챔버와 접촉된다. 표면과의 접촉이 유체의 부피에서 셀 세팅 성질에 의해 억제될 수도 있기 때문에, 챔버 및 표면은 마이크로시스템 플랫폼을 통해 가로질러 최소 높이를 갖는 것이 바람직하다.
비특정 셀 결합은 충분한 양의 유체로 표면 또는 챔버를 세정함으로써 챔버 또는 표면으로부터 최소화되거나 제거된다. 세정은 표면 또는 챔버 위로 유체를 흐르게 하거나 원심력에 의해 달성된다.
세정한 후, 표면 또는 챔버에 여전히 부착되어 있는 셀은 검치되고 연산된다. 바람직한 실시예에서, 검지 및 연산은 형광 마이크로스코피에 의해 달성된다. 본 발명의 실시예에서, 특정 염료가 디스크에 잔류하는 셀의 형광 신호를 부여하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 염로는 예컨대 멤브레인 삼투 염료를 사용하여 표면 또는 챔버에 직접 첨가될 수 있다. 선택적으로, 특정 항체가 이러한 염료에 연결될 수 있다. 염료는 마이크로시스템 플랫폼상에 도입되기 전에 셀을 포함하는 생물학적 유체에 첨가될 수 있으며, 또는 이러한 염료는 디스크상에서 셀과 접촉될 수 있다. 셀의 존재는 광원, 소오스 필터, 색성 필터 또는 거울, 방출 필터를 포함하는 형광 검출기 및 포토멀티플리어 튜브와 같은 검출기를 사용하여 검출된다.
다른 실시예에서, 얇은 층 크로마토그래피가 디스크의 중앙으로부터 외부로 방사하는 100pm 정방형 채널을 포함하는 마이크로플랫폼 디스크 상에서 달성된다. 각 채널은 분리 기판으로 충진되어 있으며, 이는 일반적으로 녹말 깁스, 폴리아크릴산 솔트 등과 같은 바인더 재료(0.1∼10%)를 함유하여 기계적 강도와 안정성을 제공한다(종래의 TLC 분야에서 이러한 화합물의 사용은 Poole 등이 제안한 분석 화학 66.27A 에 개시되어 있다). 흡수제는 또한 분리 채널을 포함하는 재료에 포함되는데, 이러한 재료는 셀룰로오스, 폴리에틸렌 파우더, 산화알루미늄, 규조토, 마크네슘 실리케이트, 및 실리카 겔을 포함한다. 이러한 기판은 예컨대 디멜틸-에틸-옥타-3-아미노프로피-실란스와 같은 실라인 분자로 개조될 수 있다. 바람직하게는, 분리 기판은 흡수제를 함유하는 유리 섬유 또는 PETE 매트릭스를 포함하고 있다.
샘플은 디스크의 중앙에 인접해 있는 포트를 통해 장착된다. 디스크가 회전될 때, 유동성 상이 샘플 성분을 특정 비율로 디스크의 둘레부로 이동시키면서 분리 기판을 통해 외부로 흐르도록 허용된다. 유동성 상이 헥산, 메타놀, 디클로로메탄을 포함하는 다수의 적절한 용매 시스템으로부터 선택될 수 있다. 특정 용매의 선택은 디스 재료의 성질, 분리 기판, 및 분리될 샘플의 성분에 의존한다. 유사하게, 분리된 샘플 성분을 검출하기 위해 사용되는 가시화 시약이 분리된 기판에서 특정화된다. 예컨대, 닌히드린은 아미노산을 검출하기 위해 사용되며, 알리모니 클로라이드과 과망간산 칼륨은 탄화수소를 검출하기 위해 사용되며, 황산과 아니스알데히드는 카보하이드레이트를 검출하기 위해 사용되며, 황산과 브롬은 올레핀을 검출하기 위해 사용된다. 분리 후에 분리 채널의 추측은 CCD 카메라를 사용하여 달성된다. 이러한 층이 크로마토그래피 분야에 적용되도록 구성된 디스크는 도 17r에 도시되어 있다.
본 발명의 마이크로시스템을 사용하는 의학 분야는 다양하다. 본 발명의 다양한 실시예가 가정, 병상, 병원, 혈액 성분, 혈액 가스, 약제 농축물, 신진대사물, 전염성 시약을 신속하게 분석하는 포터블 장치에 제공된다. 가정용 모니터링 실시예에서, 본 발명은 혈액, 소변 샘플, 또는 타액 샘플을 디스크 상의 특정 적용 영역에 부가하고, 장치내의 디스크를 삽입하고, 버튼을 누름으로서 장치를 작동시키는 간단하고 쉽게 사용할 수 있는 장치를 제공한다. 병원 설비에서, 병상 및 임상 실험 실시예 모두에 적용되는데, 병상 실시예는 유리하게 간호원 대기실에 위치한 중앙 처리 유닛에 전기적으로 연결되어 있으며, 임상 실험실의 실시예는 환자의 샘플을 신속하고 자동으로 진단하는 의학 관련 자료실을 포함하고 있다. 본 발명의 의학적 적용은 혈액 시험(화학요법약이 투약된 환자에게 중요한 혈소판 측정과 같은)과, 신진대사물, 약, 및 다른 생물학적 화학적 종류에 대한 면역분석과, 백신 효능 측정과, 골수종 또는 낭창 홍진 측정과, 당뇨병 환자의 혈액 글루코스 및/케톤 수준 측정과, 콜레스테롤 시험과, 혈액의 약 농도 측정과, 독물할, 병상의 환자의 다른 의학적으로 관련된 클렉트로리트(clectrolte) 측정과, 패혈증/내독소 측정과, 알레르기 시험과, 그리고 혈전 측정을 포함한다.
본 발명은 또한 환경 시험, 산업 분야, 및 컴플라이언스(compliance) 조절용 분석 장치를 제공한다. 보다 광범위한 실시예 뿐만 아니라 산업 특성 조절 제도의 일부분으로서 설치된 포터블, 바람직하게는 휴대용 실시예가 제공된다. 본 발명의 이러한 실시예에 대한 적용은 분석 시험, 특히 산업 폐수 및 산업 폐기물에 대한 시험을 포함하는데, 컴플라이언스 조절과 산업의 특성 조정, 및 가장 유리하게는 인간의 소비재, 특히 제약 및 내독소 측정을 포함한다. 향료 및 다른 복잡한 혼합물의 시험, 혼합, 및 평가에 대한 적용이 또한 본 발명의 범위 내에서 가능하다.
본 발명은 또한 화학 반응 및 합성 모델링을 제공하는데, 반응 개요 또는 산업 생산 개요가 소형화된 시물레이션에서 시험되고 평가될 수 있다. 본 발명은 포텐셜 연구, 의학, 및 산업 화학 반응 개요의 저가의 포토타이핑을 위해 제공되는데, 이는 본 발명의 마이크로시스템 플랫폼을 사용하여 분석 및 극대화한 후에 거시적 수준으로 측정할 수 있다.
본 발명은 미세합성 방법 및 법정 분야를 포함하는 다른 여러 분야에도 제공된다.
다음의 예들은 본 발명의 특성을 벗어나지 않으면서 본 발명의 소정의 바람직한 실시예를 기술한 것이다.
예 1
화학 분석, 합성, 및 적용을 위한 마이크로플랫폼 디스크 제조
본 발명의 마이크로플랫폼 디스크는 몰딩, 스탬핑, 및 밀링이 용이한 테프론, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 메틸메타크릴레이트, 및 폴리카보네이트와 같은 열가소성 재료로 제조된다. 선택적으로, 디스크는 실리카, 유리, 콰츠 또는 불활성 금속으로 제조될 수 있다. 유체 조절 시스템이 열가소성 기판 상에 계단식으로 놓여져 있는 상기한 재료 중 하나 이상을 연속하여 적용함으로써 제조된다. 도 17a 내지 도 17e는 DNA 시퀀싱을 수행하기에 적합한 디스크를 도시하고 있다. 본 발명의 디스크는 사출성형으로 제조되는데, 광학적으로 깨끗한 베이스층은 종래의 콤팩트 디스크(CD)와 같이 광학 피트를 구비하고 있다. 이러한 디스크는 120mm의 직경과 100pm의 두께를 갖는 둥근 폴리카보네이트 디스크이다. 광학 피트는 장치 조절 프로그램, 사용자 인터페이스 정보, 그래픽, 및 특정 사운드를 판독하는 수단과 드라이버 형태를 제공한다. 드라이버 형태는 현미조작장치가 휴대용인지, 벤치탑 또는 플로어 모델인지에 의존하며, 또한 외부 통신 요소 및 다른 종류의 하드웨어 형태에 의존한다. 이러한 층은 외부 검출기, 특히 광학 검출기를 위한 적절한 창을 갖는 반사면으로 겹쳐지는데, 이들은 디스크 상에 청결한 채로 유지된다. 두께가 변화된 다른 폴리카보네이트층이 채널, 용기, 반응 챔버, 및 다른 구조물의 형태로 디스크상에 놓이는데, 이들은 밸브 및 다른 조절 요소에 대한 설비를 포함한다. 이들 층들은 미리 제조될 수 있으며, 주어진 분야와 디스크 상에서 조립될 형상에 따라 적절한 기학학적 형태로 절단된다. 폴리카보네이트와는 다른 재료를 포함하는 층이 또한 디스크에 적용될 수 있다. 디스크 상의 층의 조성은 특정 분야에 대한 큰 부분과 디스크와 함께 사용될 시약의 화학적 적합성의 요구에 의존한다. 전기층은 전기영동 분야 및 전기적으로 조절가능한 밸브와 같은 전기 회로를 요구하는 디스크에 적용될 수 있다. 밸브와 같은 조절장치, 일체형 회로, 레이저 다이오드, 포토다이오드, 및 선택적인 가열 영역을 형성할 수 있는 저항성 네트워크 또는 가요성 놀리 구조물은 디스크 상에 모듈러를 직접 설치함으로써 적절하게 유선 리셋스에 적용될 수 있다. 건조 상태로 저장될 수 있는 시약은 잉크제트 프린팅 헤드와 유사한 수단을 사용하여 용기내로 분사함으로서 적절한 개방 챔버내로 도입될 수 있으며, 그후 디스크 상에서 건조된다. 그후, 진입 포트 및 공기 구멍 또는 축을 포함하는 상부층이 이후 적용된다. 그후, 약체 시약이 적절한 용기로 분사되며, 그후 얇은 플라스틱 필름을 포함하는 보호성 커버층이 적용된다.
특정한 적용분야에 사용되는 다양한 형태의 디스크가 도 17f 내지 도 17p에 도시되어 있다.
예 2
혈액 성분 측정
혈액 성분은 도 18에 도시된 다수의 마이크로채널을 구비한 마이크로채널 층을 포함하는 장치내에 유지되어 있는 예 1에서 기술된 대로 준비된 마이크로플랫폼 디스크를 사용한 냉혈 분석을 통해 분석될 수 있다. 마이크로채널 층은 100pm의 두께를 가지며, 헤파린으로 처리되어 분석을 행하는 동안 응고가 방지된다. 분석될 혈액 샘플은 도 18에 도시된 바와 같이 회전 방향에 수직하게 배열된 채널내로 모세관 작용에 의해 유입되며, 이러한 다수의 채널은 디스크 상에 방사형으로 배열될 수도 있다. 시험될 모든 샘플이 채널 내로 유입될 때, 디스크는 8000 내지 10000rpm의 속도로 회전되어 적혈구를 침강시킨다. 원심력이 적절한 시간(3 내지 5분) 동안에 작동된다면, 각 샘플의 냉혈은 상기한 장치내에 종래의 CD 레이저 시스템을 사용하여 각 채널을 스트로보스코픽 물음에 의해 동시에 결정된다. 레이저가 적혈구의 경계를 통과할 때, 포토다이오드 검출기에 의해 검출된 광산란 패턴의 변화는 장치의 내부 프로세서 및 메모리에 저장된 표준 광산란 냉혈 정보에 기초한 냉혈값으로 변환된다. 선택적으로, 순수 정보가 적외선 포트 또는 하드-와이어 계면을 통해 분석용 마이크로프로세서로 변환된다. 이러한 중앙 마이크로프로세서는 사이트 상에 놓이거나 전화 또는 다른 연결 수단에 의해 냉혈 분석 장치에 연결되는 의학 센터 또는 선택적으로 병원에서의 간호원 대기실과 같은 중앙 위치에 놓이게 된다. 냉혈은 디스크 상에 란셋으로 채취된 혈액 액적을 적용하고, 자동 냉혈 분석과 데이터를 사이트 상에서 처리하거나 중앙 위치로 전송한다. 본 발명의 실시예는 냉혈 증가병(레우케미아, 림포마, 미에로마, 및 아네미아스와 같은)을 갖는 만성 환자에게 제공된다.
추가로, 혈액 가스가 냉혈 채널 내에서 구현된 일체형 전극을 구비한 디스크와 조합한 상기 장치를 사용하여 측정될 수 있으며, 또는 냉혈 디스크 상에서 혈액 가스를 결정하기 위해 분리 채널을 구비한 장치를 이용하여 측정될 수 있다. 혈액 산소량(PO2)은 얇은 Cr-Au 음극과 Ag-AgCl 와이어 양극으로 구성된 클라크형 전극에 의해 측정된다. 혈액에서 이산화탄소의 양은 pH 모니터로서 ISFET(전장 효과형 트랜지스터)를 사용하여 세버링형 전극에 의해 결정된다. 혈액 pH는 액체 접합점과 Ag-AgCl 와이어 전극으로 구성된 기준 전극을 구비한 Sl3N4게이트 ISFET를 사용하여 측정된다. 혈액 가스, 전해질 농도, 및 냉혈 디스크 또는 선택적으로 변화된 디스크를 사용하여 유리하게 수행된 다른 정보에 대한 분석 방법은 쇼지 및 에사시의 거시적 방법의 개조(센서 및 작동자 1992년판 8권 205페이지)로서 개시되어 있다.
혈액 분석은 또한 보르 퓨 등에 의해 기술된(생물공학 1995년판 11권 14-20 페이지) 스필 플로우 얇은 셀 분류법(SPLITT)을 사용하여 수행된다. SPLITT 분석용으로 구성된 디스크의 개략적인 형태는 도 19에 도시되어 있다. 이러한 공정은 단백질, 리포 단백질, 혈소판, 적혈구, 임파구, 단핵세포, 및 네오트로필스를 제조할 수 있다. 비연속 원형 채널은 디스크에 에칭되어서 단부에서 얇은 벽과 입구 스트림 분리기를 연결한다. 샘플 및 캐리어 스트림은 한단부의 반대 측부에서 도입되고, 챔버가 그 방향으로 회전된다. 회전하는 챔버내에는 두 별개의 분리 평면이 유체역학적힘에 기초하여 입구 분리 스트림(ISP)와 출구 분리 스트림(OSP)가 설치된다. ISP는 캐리어 스트림에서 샘플의 비율을 조절함으로써 조절가능하다. 두 개의 개별 분리 모드, 즉 평형 및 전달 모드가 샘플 입력 방법에 의해 가능하다.
평형 모드에서, 분리는 가해질 구심력에 대한 성분의 평형에 기초한다. 분리는 출구 흐름 비를 조절함으로써 극적화된다. 부유화된 단편이 출구 스트림 분리기의 한측부로부터 수집될 수 있다. 전달 모드에서, 성분은 ISP 위의 얇은 라미나로서 도입된다. 침전 계수의 차에 기인하여, 높은 전달비를 갖는 성분은 오리피스에서 출구 밸브의 반대 측부로 선택적으로 향하게 된다. 가변적인 흐름값이 본 문헌의 다른 곳에 개시되어 있다. 다른 실시예에서, 각 SPLITT 챔버가 ISP 또는 OSP, 및 고정된 흐름 조절 오리피스에 의해 조절된 흐름의 분리형으로 도입될 수도 있다.
상기한 단편로 완전하게 혈액을 완전하게 분류하기 위해, 다섯 단계의 분리 공정이 행해지는데, 각 단계는 두 단편을 분류한다. 이러한 분류에 사용되는 본 발명의 마이크로시스템의 일실시예는 도 19에 도시되어 있다. 다섯 개의 동심 SPLITT 셀이 상기 도면에서 C1(회전중심에 인접한) 내지 C5(둘레부를 향하는)로 표시되어 있다. 혈액 샘플은 C1으로 도입되고, 적절한 속도로 디스크를 회전시킴으로서 전달 모드 분리에 당하게 된다. 혈소판 및 단백질(단편 1)이 회전중심을 향해 분류되고, 혈액 셀(단편 2)은 둘레부를 향해 이동된다. 단편 2가 디스크 상에 적절하게 우치된 밸브의 개방 및 폐쇄에 의해 C3로 이동하는 동안, 단편 1은 C2의 입구로 진행된다. 그후, 단편은 각각 전달 모드 분리와 평형 모드 분리에 당하게 된다.
유분1(溜分1: fraction1)은 혈소판을 회전 중심을 향하도록하고, 단백질은 주변을 향하도록 한다. 유분2는 회전 중심을 향한 림프구 및 단핵 백혈구와, 회전중심을 향한 적혈구 및 뉴트로필(neutrophil)과, 그리고 주변을 향한 단핵 백혈구로 구성되는 유분3과 유분4를 산출한다. 유분4는 회전 중심을 향한 뉴트로필(neutrophils)과 주변을 향한 적혈구를 산출한다. 이리하여, 혈액을 5개의 독립된 구성요소로 분별하는 것이 달성된다.
단백질 유분 내의 효소의 활성화는 부동화된 효소를 사용하여 결정될 수 있다(Heineman, 1993, App. Biochem 41. 87-97). 예를 들어서, 혈액-특유의 효소(예컨대 글루코오즈 산화물, 알카리성 인, 및 유산염 산화물)는 폴리 비닐 알코올(PVAL)에서 부동화된다. 유산염 산화물은 백금을 입힌 흑연 전극 상에서 효소의 얇은 층이 PVAL의 2개층 사이에 끼워짐으로써 부동화된다. 센서는 네트워크로 확산되는 유산염의 효소-촉매 산화에 의해 발생하는 과산화수소수의 전기화학적 산화에 의하여 유산염에 대하여 반응한다. 발생되는 전류는 과산화물의 농도에 비례하고, 과산화물의 농도는 차례로 유산염의 농도에 비례한다. 이 센서는 1.7-26μM의 유산염 농도 범위에 대하여 민감한 것으로 드러났다.
분리하는 동안, cach 유분은 유분의 상대적인 구성요소를 결정하기 위하여 감지 시스템에 의해 신호를 받는다. 이와는 달리, 각각의 유분은 장치 밖에서의 추가적인 연구를 위하여 유출 포트를 통하여 디스크로부터 제거될 수 있다. 예를 들어서, 각각의 유분은 저항 조정기를 포함하는 2개의 전극을 지나는 희박한 증기 속으로 세포를 통과시킴으로써 간단하게 계측될 수 있다. 세포가 전극을 통과할 때 상응하는 저항의 증가가 조정되고 계측된다. 그런 다음에 이들 데이터는 최초의 샘플에서 각각의 세포 타입의 상대인 숫자를 결정하기 위하여 크기에 따라 분포된 입자의 표준 세트에 관계하여 통합된다.
유분은 각각의 세포 타입에 고유한 형광성 항체 착색이 잘 될 수 있다. 세포는 디스크 상에서 착색되고 세척된 채널(미국특허 제 5,304,487호)에 필수적 구성요소인 마이크로 기계 필터에 의하여 위치가 유지된다. 그런 다음에 최종적인 라벨이 붙은 세포는 세포와 관련된 형광 착색의 등급 기능으로서 정량화될 수 있다.
예 3
DNA 크기와 돌연변이 탐지
DNA의 크기와 특정 장소에서 DNA의 특유한 돌연변이의 탐지는 예 1과 도 20에 도시된 바에 따라 준비된 디스크를 구비하여 이중 사슬 융해 분석을 사용함으로써 수행된다. DNA융해기(1994년 3월 24일 공유 및 공동출원으로 출원되었고 그 전체로 참고문헌으로 여기에 편입된 미국특허출원 번호 제 08/218,030호에 기술된 것처럼)는 바람직하게 예1의 디스크의 구조에 합병된다. DNA융해기 기술은 DNA 이중구조의 변성 지점이 길이, 기본 구성, 및 이중구조에서 2개의 사슬의 상보 정도에 영향을 받는다는 사실을 이용한다. 변성 지점은 분자의 어떤 물리적 상태(예컨대 온도 또는 우레아나 포르마이드와 같은 변성 약품의 농도)에 관련하여 결정될 수 있고, 그리고 마이크로프로세서 및/또는 장치의 메모리에 저장될 수 있는 정보가 유도되도록 표준 상태의 세트가 사용될 수 있다. 어떤 특정의 DNA 이중구조의 크기를 재기 위하여, 하나의 사슬은 그것을 스트렙타바이딘(streptavidin)이 코딩된 베드에 붙임으로써 디스크 상에서 부동화된다. 베드는 채널에서의 필터 메커니즘에 의하여 보유된다(미국특허 제 5,304,487호 참고). 이와 달리, 베드는 채널에 인접하여 위치하는 디스크에 통합되는 영구자석을 이용하여 자기장을 인가함으로써 채널에 보유되는 상자성체 베드일 수 있다. 전자석이 사용될 수도 있다. 전자석은 디스크에 직접 통합될 수 있고, 그리고 500mA의 직류 0.8볼트를 인가함으로써 가동될 수 있다. 나머지 다른 하나의 사슬은 일반적으로 형광성의 다이 또는 방사성 동위원소를 사용하여 라벨이 붙여진다. 이와 달리, DNA분자 자체의 뚜렷한 광학적 특징(즉, 과색도(hyperchromaticity))이 260nm에서의 흡광도에 의하여 라벨이 붙지 않은 DNA분자를 사용하여 탐지된다. 이 방법의 이런 관점이 자외선을 발생하고 탐지하기 위하여 보다 복잡한 장치를 요구함에도 불구하고, 사용자의 DNA 준비가 최소화되고, 샘플 당 DNA 준비 비용이 감소된다. 본 방법 발명의 실시예에서는, 부동화되고 라벨이 붙은 이중구조가 디스크 상에 위치되고, 그리고 디스크 상에 함유된 완충 용액의 유체 흐름에 영향을 받게 된다. 유체 흐름이 발전되는 동안에는, DNA가 DNA에 첨가되는 변성제가 점점 증가됨에 따라 유체 흐름에 발생하는 제어된 변성 기울기에 더욱 영향을 받기 쉽다. 3.5"의 유효 반경과 600rpm의 회전속도를 가진다면, 100μm의 직경을 가진 채널에는 100μL/min의 유체 흐름이 발생될 수 있다. 각각 300μL를 담는 4개의 완충 용액실은 디스크의 각각의 사분면(25mm에서 50mm의 반경 위치로부터 연장된 800μm 심도)으로 통합될 수 있다. 10μm/min에서, 이것은 30분의 융해 램프를 허용한다. 각각의 이중구조는 기울기 상의 특정의 변성제 농도에서 해리하고, 마이클 프로세서 및/또는 장치의 메모리에 저장된 표준 분해제 프로파일 정보와의 비교에 의해 확인될 수 있다. 변성은 적당한 탐지수단(자외선 흡광 또는 형광성 탐지를 위한 사진광학수단, 또는 방사성 동위원소로 라벨된 DNA 사슬을 위한 방사성 동위원소 탐지기(가이거-뮐러 카운터))를 사용하여 융해 챔버의 하방으로 흐르는 질문에 의하여 탐지된다.
본 발명의 이런 관점의 디스크와 장치의 실험적인 사용이 중합효소(polymerase)의 연쇄 반응 또는 자성 연쇄 반응(후자는 1993년 1월 9일 미국출원 제 08/074,345호와 1994년 12월 8일 출원된 제 08/353,573호의 일부 계속 출원으로서 1995년 1월 19일에 출원된 미국출원 제 08/375,226호에 개시되어 있고, 각각은 그 전체로 참고문헌으로 편입됨.)에 의해 발생되는 DNA 단편(fragment)의 동일성 탐지 및 크기 결정이다. 형광성 다이 또는 방사성 동위원소와 같은 탐지가능한 라벨로써 라벨이 붙은 하나의 시발체(primer)를 사용하여 증폭이 수행되고, 다른 시발체는 시발체의 부동화를 가능케 하는 분자(예컨대 바이오틴(biotin))에 공유 부착된다.
증폭(보다 상세하게는 아래의 예 4에 기술되는 바와 같이 디스크를 벗어나가나 또는 디스크 상에서)후에, 라벨이 붙고 바이오틴과 공유 부착된 이중구조 DNA 생성물 단편은, 예를 들어서 증폭 반응 혼합물을 스트렙타바이딘이 벽을 코팅하도록 디스크 상의 채널 또는 구획으로 이동시킴으로써 스트렙타바이딘이 코딩되거나, 또는 증폭 반응 혼합물을 Dynal M-280 Dynabeads(2.8μm 직경의 상자성체 입자가 코팅된 폴리스틸렌)와 같은 결합 매트릭스를 포함한 디스크 상의 구획으로 이동시킴으로써 스트렙타바이딘이 코딩된 고체 지지구에 부착된다. 표준화된 크기 표지는 증폭 생성물 단편과의 비교를 위한 DNA 단편의 참조 세트를 제공하기 위하여 후-증폭 구획에 포함된다. 이러한 분석에서, 다중 증폭 반응 또는 다수의 분리된 증폭 반응으로부터의 다수의 다른 이중구조 DNA 분자가 동시에 크기가 재어질 수 있어서, 각 단편 또는 단편 세트는 반응-특유의 탐지가능 라벨 또는 단편-특유의 탐지가능 라벨을 사용에 의하거나, 또는 단편의 일부 다른 물리적 특징에서의 차이에 의하여 다른 것과 구별된다. 디스크 밖에서 증폭이 수행되기 위하여, 단편에 부착된 베드가 베드를 보유할 능력을 가진 디스크 상의 채널에 장착된다("광학적 핀셋" 또는 자기적 흡인에 의한 크기 배제에서와 같이). 후자의 실시예에서는, 자기적 재신장(magnetic retension)수단(영구자석 또는 전자기석)은 제 1디스크와 동시에 회전하는 제 2디스크 상에 수용되어 디스크에 통합되거나, 또는 DNA 단편을 적당한 구획에서 부동화할 수 있도록 장치 상에 위치된다.
DNA 크기 분석은 역시 필수적으로 전술한 바에 따라 수행되고, 거기에서 보유된 입자는 열적 변성 기울기에 영향을 받기 쉽다. DNA 단편의 결합을 변성하는데 사용되는 열적 기울기를 위하여, 레이저 가열을 지향하는 펠티어 열 펌프 또는 저항성 요소가 변성 범위를 통하여 열 에너지를 증가하여 추가함으로써 결합 구획의 온도를 높이기 위하여 사용된다. 전술한 바와 같이, 10μL/min의 유량 속도가 100μm 직경의 채널에서 발생될 수 있어서, 30분의 융해 램프를 허용한다. 구획도 변성되고 라벨이 붙은 사슬을 결합 융해 챔버로부터 추출하기 위하여 전술한 바처럼 유체 흐름에 역시 영향을 쉽게 받는다. 결합/융해 챔버로부터의 하부 흐름은 다이 라벨과 포토 다이오드 탐지의 공명 주파수에서의 레이저 여기에서처럼 DNA 단편의 변성을 탐지하는 적절한 수단이 된다. 가공하지 않은 흡광도 또는 다른 신호의 강도 및 상응하는 온도는 마이크로프로세서에 의하여 통합되고 그리고 각 DNA 단편의 크기는 내부의 DNA 크기 표지 제어와 DNA 융해 프로파일 그리고 마이크로프로세서 및/또는 장치 메모리에 저장된 특성의 비교에 의하여 결정된다.
DNA 돌연변이 또한 융해기 분석에 의해 탐지된다. 시험되는 DNA 단편(증폭-유도 단편과 제한 효소 동화 또는 복제된 단편)은 유전자 결합 표준 복제(통상적으로 자연그대로의 타입) 또는 관심 있는 유전자 단편을 사용하여 준비되고 교배된다. 교배는 장치-상에서 수행될 수 있고 또는 종래의 DNA 교배 방법(Hames & Higgins, Nucleic Acid Hybridization. A Practical Approach. Rickwood & Hames. eds. IRL Press: Oxford, 1985에서 기술된 바와 같이)을 사용하여 수행될 수 있다. 교배된 단편의 추출은 2종의 DNA 사슬 (즉, 자연 그대로의 것과 돌연변이체)사이의 상보 정도에 의존한다.
교배 분석은 그 내부의 하나의 사슬이 부동화를 허용하는 분자에 공유 부착되는 자연 그대로 타입의 DNA를 사용하여 수행된다. 공유 부착되지 않은 사슬은 그 후에 이중구조(일반적으로 DNA는 90℃ 보다 높게 가열되고, 또는 포르마이드와 같은 변성제의 존재 하에서 낮은 온도가 되는)의 Tm 보다 높은 온도에서 세척에 의하여 추출된다. 추출은 더 나아가 교배에 이용할 수 있도록 단일-사슬 결합 생성물의 농도를 결정하기 위하여 조정된다. 통상적으로 추출되는 DNA의 양이 조정되는데, 예를 들어서 자외선 흡광도에 의해 조정되며, 경계 DNA는 더 이상의 DNA가 추출될 수 없을 때 완전하게 단일-사슬이 되는 것으로 간주된다. 자연 그대로 타입의 DNA는 시험되는 돌연변이 DNA의 오직 하나의 사슬(상보적인 것)의 탐지가능한 라벨링을 요구하기 위하여, 이중구조를 만드는 오직 하나의 사슬이 부동화 분자에 공유 부착됨에 의하여 준비된다. 이와 달리, 돌연변이 사슬 양자 모두가 탐지가능하게 라벨이 붙을 수 있도록 하면서, 어느 사슬이던지 공유 부착될 수도 있다. 바로 오직 자연 그대로의 사슬이 부동화 분자에 공유 부착되는 때 돌연변이 단편을 이중-라벨링하는 것의 장점은 비-상보 사슬의 변성과 추출이 교배 동안에 조정될 수 있고 그리고 돌연변이 DNA 사슬의 자연 그대로 타입의 DNA 사슬로의 비-특유 결합/교배가 탐지될 수 있다는 점이다.
교배가 완료된 후에는, 사슬의 상보 정도가 전술한 바와 같은 열적 또는 화학적 변성 규약의 변경에 의해 결정된다. 이중구조 융해의 최종적인 패턴의 분석은 표준 또는 예상 단일 염기 또는 다중 오조화(multiple mismatch)를 사용하여 실험 분석과 동시 또는 그 이전에 준비되고 장치 마이크로프로세서 및/또는 메모리에 저장되는 어울리지 않는 DNA 이중구조 융해 패턴과의 비교에 의해 수행된다. 이런 비교는 특성화되고 질병에 관련된 유전적인 다양한 다형에 대한 개체들의 신속한 심사의 결정을 위한 기초를 형성한다.
DNA 돌연변이는 또한 융해기 분석에 의하여 탐지된다. 이 실시예에서는, 시험 DNA가 디스크 상에 부동화되고, 그리고 먼저 특성이 밝혀진 시험 탐침(test probe)의 한 쌍을 사용하여 교배/변성 분석을 받게 된다. 이 방법을 사용하면, 바람직하기로는 DNA 단편이 시험관 증폭을 이용하여 준비되어서, 결합 분자가 시발체 중의 하나에 공유 부착되기 때문에 하나의 사슬이 부동화된다. 이 방법을 사용하면, 시험된 DNA 단편이 연속적으로 교배되고, 탐지가능하게 라벨이 붙은 잘-특성화된 DNA 탐침의 시리즈로부터 변성에 의해 추출된다. 이와 달리(각각의 탐침에서 예기되는 DNA 오조화의 본질에 의존하여), 각각의 탐침의 동일성이 확인될 수 있도록 서로 다른 탐지가능한 라벨을 구비하여 탐지가능하게 라벨이 붙은 탐침을 사용하여, 교배와 변성이 다중화된다. 이 방법은 전술한 바와 같은 유전자의 심사에 유용하다.
예 4
DNA 증폭과 분석
DNA 단편은 시험관에서 중합효소 연쇄 반응(PCR) 또는 자성 연쇄 반응에 의해 증폭되고, 모세관 전기영동에 의해 분석된다. 500bp 표적 단편의 증폭과 그것의 수반되는 분석을 초래하는 증폭 사이클에서의 시약 혼합, 시발체 가열 냉각, 신장 및 변성은 상기 예 1에서 설명한 바와 같은 장치와 디스크를 이용하여 수행된다. 디스크 구조의 개략도가 도 21에 도시되어 있다.
디스크는 적어도 3개의 샘플 유입 포트(A),(B),(C)를 포함한다. 포트(A)는 30 attomole(약 100pg)의 선형 박테리오파아지 람다 DNA의 주입을 허용한다. 포트(B)와 포트(C)는 다음의 서열을 가지는 시발체 1과 2 각각의 20μM 용액 5μL의 유입을 허용한다. 시발체 1과 2의 서열은,
시발체 1: 5'-GATGAGTTCGTGTCCGTACAACTGG-3'(SEQ ID No.1)과
시발체 2: 5'-GGTTATCGAAATCAGCCACAGCGCC-3'(SEQ ID No.2)이다.
디스크는 또한 도면에서 (D), (E), (F) 인 3개의 시약실을 포함하고, 54μL의 증류수와; 100mM의 Tris-HCI(pH 8.3), 500mM KCI, 15mM MgCl₂, 0.1% 젤라틴(gelatin) 및 각 dNTP의 1.25 μM 용액의 10μL와: 그리고 5 Units/μL의 농도에서 Taq DNA 중합효소 1μL를 각각 담고 있다.
덧붙여서, 디스크는 가요성의-판상-파형 구성요소( 마국특허 제 5,006,749호에 기술된 바와 같이)를 사용하여 이들 시약을 혼합하기 용이하도록 구성된 반응 챔버(G)를 포함한다. 또한 냉각 및 가열 수단이 반응 챔버의 구성에 펠티어 구성요소를 통하여 포함된다. 이들 구성요소들은 디스크에 통합될 수 있고, 또는 반응 챔버에 특유한 가열과 냉각을 제공하기 위하여 장치 상에 위치될 수 있다. 디스크는 또한 반응 구성요소인 A부터 G까지의 다수의 집합을 포함하도록 제공된다.
증폭은 샘플 DNA와 시발체를 포트 (A),(B),(C)의 각 세트에 유입됨으로써 시발된다. 모든 샘플과 시발체가 포트로 유입되었을 때, 디스크는 시약을 반응 챔버로 혼합시키는 것을 이루기 위하여 1에서 30,000rpm의 속도로 회전된다. 동시에, 리저버 (D),(E),(F)를 제어하는 밸브가 오픈되고, 이들 리저버의 내용물은 또한 반응 챔버(G)로 보내지게 된다. 샘플 DNAs와 시발체 및 시약의 혼합은 가요성의-판상-파형 구성요소의 활동에 의해 용이하게 된다. DNA 증폭은 다음의 열적사이클링 프로그램을 사용하는 반응 챔버 내에서 발생한다. 반응 혼합물은 최초 95℃에서 3분간 가열된다. 그 후의 증폭 사이클은 95℃에서 1분간 숙성시키는 제 1단계와; 37℃에서 1분간 챔버를 냉각하는 제 2단계와; 그리고 72℃에서 3분간 챔버를 가열하는 제 3단계를 포함한다. 이 증폭 사이클은 총 20 사이클이 반복되고, 그리고 반응은 72℃에서 5분간 숙성시킴으로써 종료된다.
증폭된 DNA 단편은 1에서 30,000rpm의 속도로 디스크를 회전시키고 모세관 전기영동 유니트(H)로 유도하는 반응 챔버(G)의 밸브를 오픈시킴으로써 모세관 전기영동 유니트(H)로의 전송에 의하여 분석되고, 따라서 소정량의 반응 혼합물의 전기영동 유니트로의 전송을 유발한다. 소정량의 반응 혼합물, 통상적으로 10μL의, 이 반응 챔버(G)의 밸브가 오픈되는 시간 길이와 디스크가 회전하는 속도의 조합에 의해 결정된다. 모세관 전기영동은 아래에 기술된 예 11과 같이 수행되고, 분별된 DNA 종은 상기 예 2에서 기술된 바와 같은 광학 또는 다른 수단을 이용하여 탐지된다. 이 방법은 PCR과 제한된 샘플 조건하에서의 샘플의 다른 증폭 반응의 실행을 위하여 바람직하게 사용되는 일체화된 증폭 및 분석 장치를 제공한다.
예 5
DNA 제한 및 동화 그리고 분석
제한 효소 동화와 제한 단편 분석이 상기 예 1에서 기술된 바와 같이 디스크와 장치를 사용하여 실행된다. 이중-사슬의 DNA 단편은 엔도뉴클레아제(endonuclease)를 사용하여 동화되고, 그리고 연속하여서 모세관 전기영동에 의해 분석된다. 시약 혼합물, DNA 동화 및 제한 단편 분석은 디스크 상에서 수행된다. 디스크 구조의 개략도가 도 22에 도시되어 있다.
디스크는 샘플 유입 포트(A)와; 3개의 시약실(B),(C),(D)와; 예 5에서 전술된 바와 같이 시약을 혼합하기 위하여 구성된 반응 챔버(E)와; 그리고 모세관 전기영동 유니트(F)를 포함한다. 시약실은 시약실(B) 내부의 20 Units/μL의 농도에서 1-2μL의 예컨데 HindⅢ와 같은 제한 효소와; 시약실(C) 내부의 100mM의 Tris-HCI (pH 7.9)과 100mM MgCl₂그리고 10mM 디치오트라이톨의 용액 4μL와; 시약실(D) 내부의 30μL 증류수를 담고 있다. 디스크는 또한 반응 구성요소인 A부터 E까지의 다수의 집합을 포함하도록 제공된다.
DNA의 제한 효소 동화는 4μgdml 박테리오파아지 람다 DNA를 포함하는 4-5μL의 용액(통상적으로, 10mM의 Tris-HCI, 1mM의 EDTA,pH 8)을 샘플 유입 포트(A) 내부에 둠으로써 시발된다. 시약실(B),(C),(D) 내의 DNA 샘플과 시약은 1에서 30,000rpm의 회전속도로 디스크를 회전시키고 시약실(B),(C),(D)을 제어하는 밸브를 오픈시킴으로써 반응 챔버(E)로 이동된다. 혼합 이후에 반응은 반응 챔버(E)에서 37℃에서 1시간 동안 숙성되고, 반응 챔버는 특히 반응 챔버를 가열하기 위하여 디스크 상에 있던지 장치 내에 위치되는 펠티어 가열 요소의 제공에 의하여 가열된다. 동화 이후에, 소정량의 동화된 DNA가 1에서 30,000rpm의 속도로 디스크를 회전시키고 모세관 전기영동 유니트(F)로 유도하는 반응 챔버(E)의 밸브를 오픈시킴으로써 모세관 전기영동 유니트(F)로의 전송에 의하여 분석되고, 따라서 소정량의 반응 혼합물의 전기영동 유니트로의 전송을 유발한다. 소정량의 반응 혼합물, 통상적으로 10μL의, 이 반응 챔버(E)의 밸브가 오픈되는 시간 길이와 디스크가 회전하는 속도의 조합에 의해 결정된다. 모세관 전기영동은 아래에 기술된 예 11과 같이 수행되고, 분별된 DNA 종은 상기 예 2에서 기술된 바와 같은 광학 또는 다른 수단을 이용하여 탐지된다.
예 6
DNA 합성
올리고뉴클레오티드 DNA 합성은 상기 예 1에서 기술된 바와 같은 디스크와 장치를 사용하여 실행된다. 합성은 포스포아미다이트(phosphoamidite) DNA 합성을 위하여 필요한 시약을 포함한 반응 챔버의 연속체를 통하여 제어된 기공 유리(Contrelled pore glass: CPG)의 단계적 이동에 의하여 달성된다. 시약과 CPG는 반응 챔버 상호 간과 시약실을 연결하는 단일-용도 밸브를 이용하여 연속하여 반응 챔버로 인도된다. 각각의 디스크는 상업적으로 이용가능한 DNA 합성장치(즉, 100 - 150 염기)에 의해 생산되는 올리고뉴클레오티드의 길이와 거의 동일한 길이를 가진 올리고뉴클레오티드를 생산하기 위한 다수의 합성 반응 챔버를 가진다. 디스크 구조의 개략도가 도 23A에 도시되어 있다.
연쇄의 첫 번째 염기를 운반하는 CPG(따라서 올리고뉴클레오티드의 3'범위를 정의하는)가 사용자에 의하거나 또는 자동화된 수단에 의하여 샘플 유입 포트(A)로 장착된다. CPG는 그런 다음에 디스크를 1에서 30,000rpm의 회전속도로 회전시킴으로써 아세토니트릴(CH₃CN)에 트리클로로아세트산(TCA: trichloroacetic acid)를 포함한 반응 챔버로 이송된다. 뉴클레오티드의 디트리틸레이션은 퉁상의 경우 뿐정도 되는 정해진 시간 동안에 실내 온도에서 실행된다. 그런 다음 시약이 첫 번째 반응 챔버로부터 CPG의 통과를 허용치 않을 정도로 작으며 또한 TCA-포함한 혼합물을 기울여 따르기 챔버(decantation chamber)로 배출시키기에는 충분한 구멍을 구비한 밸브를 오픈시킴으로써 조용히 따라진다. 디트리틸레이션에 의한 염기의 탈보호(deprotection)는 그것의 강도가 반응 정도의 측정을 나타내는 색깔을 가진 생성물(오렌지)을 생산하는 것으로 알려져 있기에, 바람직하기로는 이 유출의 흡광도를 결정하기 위한 광학적 수단이 장치 마이크로프로세서/메모리 상에 기록되기 위하여 제공된다. 반응 혼합물을 기울여 따른 후에, CPG는 CH₃CN을 함유한 헹굼 챔버로 회전되고, 이 챔버는 상술한 바와 같은 혼합수단을 임의적으로 포함한다. 행굼 후에는, CH₃CN이 상술한 바와 같은 크기-선택식 밸브에 의해 제어되는 유출 리저버로 기울여 따라지고, CPG는 두 번째 반응 챔버를 향해 회전된다. 올리고뉴클레오티드 사슬의 다음 위치에 대응하는 네 개의 포스포아미다이트 염기(G,A,T, 또는 C) 중의 하나를 함유하는 용액은 두 번째 반응 챔버에서 CPG와 혼합된다. 두 번째 반응 챔버에서의 반응 혼합물은 혼합되고 그리고 통상 3분 정도의 정해진 시간 동안 반응하는 것이 가능케된다. 그런 다음에, 반응 혼합물은 상술한 바와 같이 기울여 따라지고 CPG는 CH₃CN와 혼합 수단을 함유한 헹굼 챔버를 향해 회전된다. 행굼 후에는, CH₃CN이 유출 리저버로 기울여 따라지고, CPG는 요오드의 산화 혼합물, 물, 피리딘, 및 테트라히아드로푸란을 함유한 세 번째 반응 챔버를 향해 회전되고, 그곳에서 반응 혼합물이 통상 1분 정도의 정해진 시간 동안 숙성된다. 반응 혼합물은 유출 리저버로 기울여 따라지고 CPG는 CH₃CN을 함유한 헹굼 챔버를 향해 회전된다. 행굼 후에는, CH₃CN이 유출 리저버로 기울여 따라지고, CPG는 2-컴포넌트 "마무리" 시약과 함께 네 번째 반응 챔버를 향해 회전된다. 반응이 종료된 후에, 반응 혼합물은 유출 리저버로 상기한 바와 같이 기울여 따라지고 CPG는 CH₃CN을 함유한 헹굼 챔버를 향해 회전된다. CH₃CN이 유출 리저버로 기울여 따라지고, 그리고 CPG는 TCA를 함유한 다섯 번째 반응 챔버를 향해 회전되고, 또 다른 사이클의 시작을 이룬다. 사이클은 먼저 계획된 연쇄가 완전히 합성될 때 까지 네 개의 반응 챔버의 상호 결합된 연속체를 통하여 CPG를 이송함에 의하여 반복된다. 그 후에, CPG는 농축된 암모늄 하이드로옥사이드를 함유한 반응 챔버로 회전되고, 60℃에서 통상 6시간의 정해진 시간 동안 가열되는데, 이 시간 동안에 DNA 분자는 탈보호되고 CPG 서포트로부터 쪼개어진다. 마무리된 올리고뉴클레오티드는 사용자에 의해 제거되던지 자동화된 수단에 의해 제거된다.
디스크는 상호 연결되고 올리고뉴클레오티드 사슬에 첨가되는 뉴클레오티드 당 네 개의 반응 및 헹굼 챔버를 포함하는 반응 챔버의 연속체를 제공한다. 디스크는 특별한 올리고뉴클레오티드를 생산하기 위하여 장착될 수 있고, 또는 각 반응 챔버(2)는 네 개의 뉴클레오티드 염기 각각을 함유하고 개별적으로 제어되는 밸브에 의해 반응 챔버에 연결되는 시약실과 접할 수 있다. 이 실시예에서는, 사이클의 각 단계에서 적절한 밸브를 작동시키는 것이 장치로부터의 신호에 의해 제어된다. 디스크는 이러한 통합적인 배열의 다중화를 포함한다. 복수개의 올리고뉴클레오티드를 동시에 합성하는 것을 허용함이 또한 제공된다. 다중 올리고뉴클레오티드 합성을 위해 구성된 디스크의 개략도가 도 23B에 도시되어 있다.
DNA 합성은 또한, 도 23A에 개략적으로 도시된 바와 같이, 다용도 투-웨이 밸브의 사용에 의해 전달되는 시약과 디스크의 주변을 향해 반응 챔버에 함유되고 먼저 장착된 CPG에 대하여 실행될 수 있다. 이런 디스크에서, 100nL를 담을 수 있고 120mm 직경의 디스크 중심에 (하나의 구의 중심으로부터 다음 구의 중심까지 측정된) 150μm의 간격을 가진 1250개나 되는 반응 챔버가 제작될 수 잇다.
디스크 상에 시약 챔버를 공급하기에 충분한 부피를 가진 시약 리저버는 네 개의 포스포아미다이트로와, CH₃CN, TCA, 산화제 및 마무리 시약으로 사전에 채워진다. 트리틸-함유의(trityl-bearing) CPG 또는 반응 챔버에 직접 결합된 연결구도 동일하게 디스크 상에 먼저 장착된다. 시약의 마이크로 리터의 부피는 각 반응을 위하여 충분하다. TCA는 각각의 첫 번째 반응 챔버로 회전되고, 통상 1분 정도의 정해진 시간 동안에 반응하는 것이 허용되고, 그 후에 디스크 주변 상의 유출(폐기) 챔버로 회전된다. CH₃CN 린스는 각각의 반응 챔버로 회전되고, 그 후 폐기 챔버로 회전된다. 선택적인 벨브 작동에 의해, A,C,G, 또는 T 포스포아미다이트는 염기를 요구하는 반응 챔버로 회전되어 통상적으로 3분이 되는 정해진 시간 동안에 반응되고, 그런 다음에는 폐기 챔버로 회전된다. CH₃CN 린스가 각각의 반응 챔버로 회전되고, 그 후 폐기 챔버로 회전된다. 산화제 혼합물은 각각의 반응 챔버로 회전되어 통상적으로 1분이 되는 정해진 시간 동안에 반응되고, 그런 다음에는 폐기 챔버로 회전된다. 또 다른 CH₃CN 린스가 각각의 반응 챔버로 회전되고, 그 후 폐기 챔버로 회전된다. 2-컴포넌트 마무리 시약이 각각의 반응 챔버로 회전되어 통상적으로 1분이 되는 정해진 시간 동안에 반응되고, 그런 다음에는 폐기 챔버로 회전된다. 각 사이클을 위하여, 마지막 CH₃CN 린스가 각각의 반응 챔버로 회전되고, 그 후 폐기 챔버로 회전된다. 사이클은 각각의 올리고뉴클레오티드가 완전하게 합성될 때까지 미리 계획된 사이클 횟수 동안 반복된다. 농축된 암모늄 하이드로옥사이드는 그 다음에 각가의 반응 챔버로 회전되어 통상 6시간의 정해진 시간 동안 반응되는데, 완성된 DNA가 서포트로부터 탈보호되고 쪼개어지게끔 60℃에서 반응된다. 그런 다음에, DNA는 수동 또는 자동화된 수단에 의하여 제거될 수 있다. 역으로, 올리고뉴클레오티드의 CPG 서포트로의 연결은 암모늄 하이드로옥사이드의 활동을 방해하도록 선택되고, 따라서 탈보호된 올리고뉴클레오티드는 CPG에 결합된 상태로 반응 챔버에 남게된다.
펩타이드 합성 디스크가 또한 제공되는데, 따라서 전술한 바와 같은 시약실과 반응 챔버의 배열은 펩타이드 합성 지배를 포함하는 합성 반응을 위하여 개조된다.
예 7
효소에 의한 DNA 연쇄
DNA 단편의 뉴클레오티드 연쇄는 전술한 예 1(도 24 참조)에서 기술된 바와 같이 준비된 디스크를 이용하는 생거의 효소에 의한 연쇄 방법에 의해 결정된다. DNA 주형(DNA Template)(200pg in 250mL)와 100 펨토몰의 적당한 시발체가 수동적으로 또는 자동화된 공정에 의해 샘플 유입 포트를 향해 옮겨지게 된다.
그리고 나서, DNA는 1 내지 30,000rpm의 회전속도로 디스크를 스핀닝함으로서 터미네이터 용액(즉, 뉴클레오티드 G. A,T 또는 C의 디데옥시 폼을 포함하는 용액)을 포함하는 혼합챔버로 전송된다. 통상적으로 터미네이터 용액은 각 데옥시뉴클레오티드의 5피코몰, 형광 라벨에 공유결합된 한 디데옥시뉴클레오티드의 0.5피코몰, 90mM Tris-HCl-(pH7.5), 45mM MgCl2와 100mM NaCl를 포함하는 100nL 용액을 포함한다. 혼합챔버의 내용물은 1 내지 30,000rpm의 회전속도에서 스핀닝하고, 26mm Tris-HCl(pH 7.5), 13mM MgCl 2, 32mM NaCl와 6mM DTT인 완충액의 최종 농도를 가지는 반응챔버내에 반응 혼합물을 만드므로서, T7 DNA의 폴리메라아제의 0.1유닛(또는 변경적으로 Tag 폴리메라아제의 0.1유닛)과 20nL 0.1M 디티오트르시톨(DTT)을 포함하는 반응챔버로 전송된다. 반응 챔버는 디스크와 일체형 내열성 요소에 의해 37℃(또는 변경적으로 Taq 폴리메라아제에 대해서는 65℃)로 가열되고 또는 변경적으로 반응챔버를 특별히 가열하는 장치내에 위치되어, 정해진 시간, 통상적으로 1분동안 배양된다. 반응물은 90% 포름아미드/EDTA의 동일한 체적으로 스핀닝되어 1분동안 90℃로 디스크상에 모세 전기영동으로 스핀닝된다. 그 다음에, 반응 혼합물을 포함하는 디데옥시뉴클레오티드 말단 DNA 단편의 세트는 상술한 바와 같은 레이저 유도식 형광 검출에 의해 결정된 파편의 서열과 모세 전기영동에 의해 분리된다. 다중 합성 배열을 포함하고, 다수의 디데옥시뉴클레오티드 말단 올리고뉴클레오티드를 동시에 합성시키도록 허용하는 디스크가 또한 제공되어 있다. 공제된 뉴클레오티드 서열은 검출된 형광 신호의 패턴으로부터 결정되고 서열은 검출된 형광 신호의 패턴과 이들 데이터로부터 장치 마이크로프로세스에 의해 나온 서열로부터 결정된다.
예 8
액상 합성 및 분석
다양한 콜롬메트릭 화학분석은 예 1에 기술한 바와 같은 디스크를 사용해서 이루어진다. 예를 들면, 디스크는 표준 콜롬메트릭 테스트를 사용해서 (산업 유출액과 같은)테스트 용액내의 철 농도를 결정하는 용액 분석을 실시하기 위해 제공된다(도 25 참조). 장치는 40uL 12 N HCl, 100uL 10% 히드록실아민 염산, 100uL 10% 구연산 나트륨 완충액(pH 4)와 50uL 0.02% 1.10-페난트롤린을 포함하는 시약실로 제작된다. 시약실은 도 25에 도시한 바와 같이 배열되므로 이들 시약은 계속해서 각 시약실로부터 유동을 제어하는 밸브를 개방함으로서 반응 챔버에 추가된다. 반응 챔버로의 시약의 전송은 예 1의 디스크를 1 내지 30,000rpm으로 스핀닝함으로서 이루어지고, 그러므로서 원심력은 각 시약액을 시약실로부터 반응 챔버로 전송한다. 도 25에 도시한 바와 같이, 샘플은 샘플포트를 통해 도입되어 반응 챔버로 구심력의 작용으로 전달된다. HCl(B)를 포함하는 시약실의 밸브는 개방되고 산은 이 샘플에 추가된다. 샘플은 10분동안 배양되어 존재하는 모든 산화철을 녹인다. 히드록실 아민 염산(시약실 D)와 구연산염(시약실 E)는 다음에 반응 혼합물에 추가된다. 반응 혼합물은 10분 배양되어 삼산화철 내지 이산화철의 완전한 환원을 보장한다. 다음으로, 1.10-페난트롤린은 이산화철을 합성하는 시약실 F과 색채 생성물로부터 전송된다. 용액은 30℃에서 30분 배양되어 색깔을 완성한다. 520 nm에서의 광도측정은 밸브(G)를 통해 반응 챔버에 연결된 "판독"셀(G)내에서 배양 공정후에 이루어진다.
예 9
고상(표면/콜로이드) 합성/분석
올리고뉴클레오티드, 단일사슬 DNA 또는 이중사슬 DNA는 예 1에 기술하고 도 26에 도시한 바와 같이 준비된 디스크를 사용해서 반응입자(비드 또는 자기 입자 또는 크로마토그래픽 기질)에 공유결합된다. 도시한 실시예에서, 칼복실 활성 자기 입자(BioMag 4125, PerSeptive Diagnostics- Framingham. MA)의 25uL 분량은 샘플 도입 포트를 통해 디스크에 추가된다. 입자는 밸브를 통해 유출액 또는 쓰레기 용기로 원액을 가만히 따르므로서 초기용액으로부터 50uL 0.1M 이미다졸(pH 6)으로 변경되며, 그러므로서 밸브는 반응 챔버로부터 자기 입자의 손실을 방지하는 형상으로 되어 있다. 그리고 나서 이미다졸 용액은 디스크상의 이미다졸실로부터 입자 반응 챔버에 추가되며, 이미다졸의 전송은 밸브에 의해 제어된다. 원자기 입자용액을 가만히 따르고 이미다졸실로부터 입자 반응 챔버로 이미다졸을 전송하는 동기력은 1내지 30,000rpm의 회전속도에서 디스크를 스핀닝함으로서 제공된다. 특히 도 26을 참조하면, 디스크가 스핀닝하면, 조밀 자기 입자는 반응 챔버의 단부에 있는 깔때기내에 펠렛화되어 쓰레기로 침전된다. 그리고 나서 0.1M 이미다졸의 50uL을 포함하는 이미다졸 시약실을 제어하는 밸브는 가만히 따르는 레벨 이상의 입자에서는 개방되지만 이하에서는 개방되지 않으며, 밸브를 통해 입자를 반응 챔버와 다음의 가만히 따르는 용기로 전송하는데 사용된다. 이 가만히 따르는 공정은 여러번 반복할 수 있어 액상을 변화하여 소망의 조성물을 얻는다. 통상적으로, 3번의 교체는 충분하다. 변경적으로, 시약실과 반응 챔버의 적당한 형상은 자기 입자를 시약실의 클로스터로부터의 이미다졸의 제어된 추가 및 제거에 의한 싱글 반응 챔버, 또는 변경적으로 교체의 전체 사이클에 대한 충분한 이미다졸을 얻기에 충분한 크기의 싱글 시약실내에서 교체할 수 있게 한다.
교체 사이클이 종료된후, 자기 입자는 250 ug 건조 1-에틸-3(3-디메틸 아미노프로필)카보디이미드(EDAC)를 포함하는 다음 반응 챔버로 전송된다. 시약실은 EDAC를 용해하기 위해서 입자의 추가전에 0.1M 이미다졸 용액의 50uL내에 170 OD(170ng) 5-아미노화된 DNA올리고뉴클레오티드 챔버를 포함한다. 그 다음, 입자는 밸브를 통해 약 100uL 0.1 M 이미다졸내에 추가된다. 자기 입자의 반응 챔버로의 추가시, 장치는 중단되고 6시간동안 40℃에서 배양된다. 디스크 자체내에 설치되거나 반응 챔버의 특정 가열을 허용하는 형상의 기구내에 위치설정된 (Peltier 가열장치같은)열원와 에 의해 가열될 수 있다. 변경실시예에서, 디스크는 반응 챔버의 가열 특성을 보장하기 위한 장치에 대해서 예정된 위치에서 중단될 수 있다.
배양후에, 입자는 디스크가 스핀닝되면 상술한 바와 같이 가만히 따르므로서세척되고 물 100uL로 교체된다. 3번의 교체는 통상적으로 입자를 정화하기 위해서 실시된다. 이렇게 만들어진 제품은 양호하게 계속사용을 위해 접근이 쉬운 디스크의 말단부내에 수집된다. 다중의 합성 배열을 포함하고, 다수의 입자-연결 올리고뉴클레오티드를 동시에 합성할 수 있게 허용하는 디스크가 또한 제공된다.
예 10
마이크로-수축 시스템
예 1에 기술한 디스크(도 27 참조)는 HPLC의 변경 또는 다른 종래의 생화학적 분리 방법으로서 혼합물의 성분 또는 용액에서 나온 용매의 마이크로-수축을 실시한다. 특히, 디스크상의 채널은 표준 절차에 의해 (옥타놀과 같은)화합물로 코팅되어 혼합물, 전형적으로 복잡한 화학 또는 생화학 혼합물에 대한 친화력을 가진 표면을 제공한다. 실리콘 디스크에서, 예를 들어, 채널의 표면은 1시간동안 95℃에서 수성 에폭시실란으로 챔버를 채우므로서 활성화된다. 디스크는 비반응 실란을 제거하도록 약 5시간 증류수로 세척되고, 용제내에 추가되고 1시간동안 95℃에서 배양되어 다음에 비반응 옥탄을 제거하도록 용제를 린스된다.
현탁분리될 성분을 포함하는 샘플 혼합물은 주입포트에 추가되고 1 내지 30,000rpm으로 디스크를 회전함으로서 코팅 분리 채널을 통해서 이동된다. 시약실은 채널의 입구에서 개방되고 코팅 채널상에 유지된 샘플을 수집 용기로 현탁분리하는데 사용된다. 그리고 나서 고립된 샘플 성분은 출구 포트에 수집된다.
예 11
프리존 모세 전기영동
프리존 모세 전기영동은 상술의 예 1에 기술한 바와 같이 제작된 디스크상에서 실시되며, 대략적으로 도 18에 도시되어 있다. 특히 5㎛ × 75㎛× 25mm 모세관(모든 치수가 디스크내의 모세관과 같은 성분을 제작하는데 정확한 한계내에서는 모두 적절함을 인식해주기 바람)은 유리 디스크상에 리쏘그래픽적으로 에칭된다. 전기 연결은 표준방법을 사용해서, 장치의 상부를 밀봉하기 전에 유리의 비에칭 표면상에 플레티늄을 도금함으로서 만들어진다. 분리 채널은 완충액 용기로부터 3mm 멀리 위치된 15mm 샘플 도입 채널에 의해 교차된다. 교차 채널의 한 단부에는 샘플 유입 포트가 있으며 다른 단부에는 모세관에 샘플 적용을 제어하는 전기 연결부가 있다.
디스크상의 모세 전기영동의 실행에서, 분리 채널은 1 내지 30,000rpm의 속도로 디스크를 회전함으로서 완충액 용기로부터 채워진다. 채널이 한번 채워지면, 회전은 압력이 채널에 다시 가해질 필요가 있을 때까지 중단된다. 샘플은 칩상의 교차 분석 유입과 분석 유출 채널사이에 전압을 가하므로서 도입된다(도 28 참조). 50V 전위 하강은 샘플 유입과 유출 포트사이에 가해지고 반면에 분리 채널 포트는 부유한다. 샘플은 (전형적으로 염화염으로부터 준비된) 1mM Mg2+와 1mM Ca2+을 가진 1mM Tris-HCl(pH 8), 5mM EDTA의 용액을 포함한다. 러닝 완충액은 10mM Tris-HCl(pH 8), 5mM EDTA로 구성되어 있다. 그리고 나서 음극으로의 분리는 샘플 용기에 전위를 부유하고 분리 채널을 따라 250V를 가하므로서 이루어진다. 분리는 예를 들어 UV 광원(머쿠리 램프)과 모세 채널에 관심있는 장치상에 위치설정된 광다이오드 검출기를 사용해서 254nm의 UV 흡광도를 모니터함으로서 유입 포트로부터 2cm 위치에서 모니터된다.
예 12
DNA 전기 영동
겔 전기 영동은 상술한 예 1내에 기술한 바와 같이 준비된 디스크상에서 실시된다. 이 적용분야에서, 겔 메디아는 분리 채널내에 준비되며; 그러나, 이런 겔 메디아는 샘플 또는 완충액의 전기영동 채널로의 전송동안 디스크의 회전으로 전개되는 전단력으로부터 보호되어야 한다. 그러므로, 겔 충전 모세관은 양호하게 도 29에 대략적으로 도시한 바와 같이 디스크 상에 원심형으로 배열되어 있다. 결국, 겔은 유체 용기가 디스크의 회전동안 모세관과 접촉한다면, 단지 회전동안 구심력 유도 압력으로부터 전단력을 받을 것이다. 휴지시, 디스크의 평면 기하학 형상은 모세관의 수압을 방지한다. 이것은 완충액 체적이 수압 흐름을 방지하기위해 각각 실행하기전 주의있게 조정되어야할 필요가 있는 용기 높이이기 때문에 수압이 쉽게 제어되지 않은 표준 모세 전기영동 시스템에서 양호하다. 이것은 또한 완충액 용기가 분리 채널의 평면위에 위치설정되고 그러므로서 수압-구동 유체 흐름에 민감한,마이크로칩상에 실시된 전기영동으로부터 본 발명의 디스크상에 실시된 모세 전기영동에도 우수하다.
겔 전기영동은 본 발명의 디스크상에 실시되어 이중사슬 PCR 파편, 올리고뉴클레오티드와 싱글-표준 디데옥시뉴클레오티드-말단 효소 DNA 서열 성분을 포함하는 DNA 파편을 분리하며, 이 시스템은 도 29에 도시한 바와 같이 형상되어 있다. 준비된 디스크는 디스크내의 마이크로에칭된 분리 채널내에 원심형으로 배열된 폴리아크릴아미드 겔을 포함한다. 폴리아크릴아미드 겔은 7M 요소(Urea), 45mM Tris-붕산염 완충액(pH 8.3), 1mM EDTA, 9% 아크릴아미드, 0.1% TEMED와 10% 과황산암모늄의 비중합화 용액으로부터 준비된다. 디스크는 성분의 혼합(여기서, 비중합, 중합 폴리아크릴아미드가 저장시 광 촉매 중합체에 민감할 수 있다는 것을 인식하기 바람)에 의해, 특히 혼합물에 TEMED와 과황산암모늄을 도입함으로서 분리 채널내에 준비될 수 있다. 디스크는 겔 중합화를 허용하도록 분리 채널의 충전시에 중단된다. 중합화를 완료하기 바로전에, 출구 채널은 밸브에 의해 제어된 채널의 출구측에서 큰 완충액 용기로부터 나온 완충액을 채널에 넘쳐흐르게 함으로서, 방울 및 비중합 모노머를 제거한다. 유사한 공정은 겔의 유입 측면상에서 일어난다.
DNA 샘플을 도입하기 위해서, 밸브는 DNA 파편의 용액을 유지하는 유입 포트로부터 개방되거나, 변경적으로, 샘플을 디스크로 바로 피펫으로 옮긴다. 샘플은 1 내지 30,000rpm으로 디스크를 스피닝하고 겔위에 완충액으로 채워진 채널로 샘플과 완충액을 가압함으로서 분리 채널에 적용된다. 샘플을 분리 채널과 샘플 유입 채널로의 도입시, 샘플은 종래의 슬래브 겔 전기영동 동안의 샘플 농축과 유사하게, 분리 매트릭스로 들어가기전 겔/완충액 인터페이스에서 농축된다. 전기영동은 DNA 파편의 분리를 달성하도록 250 V/cm에서 이루어지고, 음극(양 전극)은 샘플 유입 채널에서부터 채널 말단부의 출구 단부에 위치설정되어 있다. 레이저 유도 형광 검출기는 예 2에서 상술한 바와 같이 라벨된 DNA 파편을 검출하도록 겔 충전 모세 챔버의 출구에 위치설정되어 있다.
예 13
분광광도계 통로길이 연장
본 발명의 회전구조에서의 분광광도 측정은 디스크의 종방향의 치수를 가로지르는 분광광도 조사에 의해서 제공된 상당히 작은 통로길이에 의해 제한될 수 있다. 용액의 흡광고의 세기는 흡광층의 깊이와 뿐만아니라 (Lambert-Beer Law에 기술한 바와 같은)흡광 분자의 농도에 의존한다.
본 발명의 회전 마이크로시스템 플랫폼에서의 측정셀은 짧은 종방향 통로길이를 나타내며, 디스크를 통과하는 측면 통로길이는 연장될 수 있다(즉, 세티메터 대 밀리미터). 특정 측정은 검출 챔버로 빛을 도입함으로서 측면 치수를 보강할 수 있다.
측면치수에서의 종방향 조사를 제공하는 한 장치는 도 16에 도시되어 있다. 광은 디스크를 향해 수직방향으로 나간다. 거울은 조사빔의 방향에 45。 각으로 위치설정되므로서, 빛은 검출 챔버를 통해 측면으로 안내된다. 빛은 검출 셀을 관통하고 포토다이오드 또는 포토멀티플리 튜브와 같은 광감지 검출기상에 다른 45。 거울로 다시 안내된다. 이들 거울은 디스크에 삽입되거나, 디스크와 일체로 성형되거나 또는 디스크를 포함하는 플라스틱 또는 다른 기질내에 고정될 수 있다.
예 14
셀 계산, 확인 및 모니터링
생물학적 샘플의 특정 셀 또는 셀 형태를 확인하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 마이크로플랫폼은 E.coli.에 효과있는 모노세포인 항체로 흡수 코팅된 표면에 의해 준비된다. 여기서 나머지 공간은 BSA로 차단된다. 밀크 샘플은 디스크상에 도입되고 항체로 코팅된 표면을 포함하는 반응 챔버로 접촉하여 놓인다. 밀크는 30분동안 챔버내에서 배양된다. 그리고 나서 마이크로시스템 플랫폼은 회전되어 원하지 않은 재료를 제거한다. 그 다음, 마이크로시스템 챔버를 세척하기 위한 적당한 완충액 량은 세척 완충액을 포함하는 용기로부터 마이크로채널을 통해 표면 또는 챔버에 추가된며, 상기 완충액은 원심력과 마이크로밸브의 개방에 의해 방출된다. 유용한 실시예에서, 세척 완충액은 (과산화물과 같은)효소에 가교결합된 E. coli-특정 모노세포인 항체를 포함한다. 그러므로, 배양은 5분동안 진행되어진다. 디스크는 다시 적당한 마이크로밸브의 개방과 더블어 스핀닝되어 챔버로부처 세척액을 제거하고 마이크로밸브-제어 마이크로채널에 의해 반응 챔버에 연결된 시약실내에 유지되는, 효소기질(테트라메틸벤지딘과 과산화수소)을 포함하는 용액을 추가한다. 반응 챔버내에 결합된 E. coli.의 량은 검출 효소 활성도에 대해서 양적으로 측정되며, 여기서 활성도는 광흡수품의 나타남 또는 광흡수 기질의 살아짐에 의해 분광광도 측정으로 결정된다.
상술한 내용이 본 발명의 특정 실시예를 강조한 것이며 따라서 여기서의 모든 개량과 변경은 본 발명의 범주에 속하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 초소형 스케일로 다양한 생물학적, 생화학적, 및 화학적 분석을 수행하기 위한 일체식 미량분석 및/또는 미소합성화학 시스템을 제공한다. 본 발명은 플랫폼 상의 유체가 이러한 플랫폼의 회전으로 인해 발생하는 원심력에 의해서 작동되는 소정의 채널 내에서 유동되도록 이러한 초소형 스케일의 공정을 마이크로플랫폼 상에서 수행하기 위한 장치 및 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 두 개의 구성요소의 결합을 포함하고 있는 미량분석 및/또는 미소합성화학 시스템이 제공된다. 제 1 구성요소는 마이크로플랫폼인데, 이러한 마이크로플랫폼은 회전가능한 구조물로서 가장 바람직하게는 디스크로 구성되며, 이러한 디스크는 샘플 유입구, 유체 미세채널, 시약 저장기, 반응 챔버, 검출 챔버, 및 샘플 배출구를 포함하고 있다. 디스크는 유체 유동을 가능하게 하는 원심 가속도를 발생시키기 위하여 약 1 내지 30,000 rpm 범위의 속도로 회전된다. 또한, 본 발명의 디스크는 바람직하게 유체 유입구, 공기 배출구, 및 공기 유동 채널을 포함한다. 유체 유입구는 처리 및/또는 분석을 위하여 샘플을 디스크로 유입시킨다. 공기 배출구, 특히 공기 유동 배출구는 유체에 대해서 공기를 이동시키는 수단을 제공하여서, 디스크 상에서 유체가 어떠한 방해도 받지 않고 유동할 수 있다. 또한, 바람직하게 디스크 상의 특정 지역에는 유체가 분석되는 구성요소, 즉 열원, 광원, 특히 단색 광원, 및 음향원 뿐만 아니라 각각의 필요에 따른 탐지기가 설치되어 있다. 이와는 다르게, 이들 구성요소의 일부 혹은 전부가 제 1 디스크와 광학적으로 혹은 직접적으로 접촉하고 있는 제 2 디스크 상에 수용될 수도 있다.
본 발명의 제 2 구성요소는 디스크의 기능을 제어하는 디스크 플레이어 및/또는 판독 장치에 해당하는 현미조작 장치이다. 이러한 장치는 디스크를 로딩 상태 또는 회전 상태로 작동시킬 수 있는 기구 혹은 모터를 포함한다. 또한, 이러한 장치는 바람직하게 키이 보드 및 컴퓨터 디스플레이를 사용하여 사용자가 디스크 내의 마이크로시스템을 작동시키거나 정보를 출입시키거나 혹은 데이터를 분석할 수 있는 수단을 제공한다.
본 발명은 분석물을 함유하거나 포함하고 있는 유체, 세포, 및/또는 입자로 구성된 샘플의 작동 방법 및 장치를 제공한다. 본 발명의 마이크로플랫폼 디스크는 샘플 유입구, 미세채널, 챔버, 밸브, 가열기, 냉각기, 전기영동, 및 디스크 상의 검출 시스템을 포함하고 있으며, 물론 이들 구성요소만을 포함하도록 한정된 것이 아님은 당연하다. 샘플의 이동은 공기를 유동시키는 동시에 가속시 유체 및/또는 입자의 손실을 방지할 수 있는 공기 구멍 또는 공기 이동채널을 적절히 제공함으로써 용이해진다.
본 발명의 디스크의 바람직한 실시예는 바람직하게 플래스틱, 실리카, 석영, 금속, 또는 세라믹으로 제조된 기판 상에 미세가공된 기계적, 광학적, 및 유동학적 제어 구조물(또는 "시스템")을 포함한다. 이들 구조물은 사진석판, 에칭, 스탬핑, 및 그 밖의 다른 적절한 수단에 의해서 밀리 미터 이하의 스케일로 구성된 것이다.
샘플의 이동은 원심 가속도나 선형 가속도, 그리고 디스크 상의 밸브의 선택적인 작동에 의해서 제어된다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 디스크의 일부는 표준식 판독기 및/또는 기재 디지털 기술에 의한 정보처리에 할당된다. 처리 및 분석에 따른 데이터가 디지털 기록수단을 사용하여 디스크 표면 상에 기록된다. 또 다른 실시예에서는, 디스크 상의 판독 메모리(ROM)가 디스크 정보, 지시, 실험 프로토콜, 데이터 분석, 및 디스크를 작동하는 사용자에 의해 사용가능한 통계적 방법을 포함한다.
원심 가속도에 의한 유체 유동의 방법과 이러한 공정을 가능하게 하는 현미조작 장치는 광범위한 유체의 합성과 분석, 그리고 유체, 특히 생물학적 유체를 포함하는 분석물의 검출 분야에 이용된다. 모세관식, 기계식, 또는 열반응식 밸브 기구에 의한 인접한 챔버들의 선택적인 개방에 따라 화학적 및 생화학적 반응이 디스크 상의 반응 챔버 내에서 수행된다. 이들 챔버의 내용물들은 원심 가속도의 작용하에 반응 챔버로 유입된다. 그리고 나서, 반응 생성물은 다음의 반응을 위한 시약으로 사용될 수 있으며, 그 후에 검출 시스템의 신호에 의해서 회수된다.

Claims (84)

  1. 구심력으로 작동되는 현미조작장치에 있어서,
    상기 장치는 제 1 편평한 평면과, 상기 제 1 편평한 평면에 마주하는 제 2 편평한 평면을 포함하는 마이크로시스템 플랫폼과,
    베이스, 회전수단, 전원 및 사용자 인터페이스와 작동 제어 수단을 포함하는 현지조작장치의 조합으로 이루어지며,
    상기 제 1 평면은 내장된 다수의 마이크로채널과 샘플 인풋수단을 포함하며, 상기 샘플 인풋수단과 마이크로 채널은 유체 접촉상태로 연결되며, 상기 플랫폼의 제 1 편평한 평면에 마주하는 상기 제 2 편평한 평면은 회전속도, 지속시간 또는 플랫폼의 방향을 제어하기 위한 전자기적으로 판독가능한 기구세트로 엔코드되어 있으며,
    상기 현미조작장치의 회전수단은 마이크로시스템 플랫폼과 연결되고 이와 접촉회전가능하게 연결되어 있으며,
    상기 플랫폼의 마이크로채널내의 유체 체적을 유체를 마이크로채널로 이동하기에 충분한 속도와 시간동안 플랫폼의 회전 모션으로부터 발생하는 구심력에 의해 상기 마이크로채널로 이동하는 것을 특징으로 하는 장치.
  2. 구심력으로 작동되는 현미조작장치에 있어서,
    상기 장치는 제 1 편평한 평면과, 상기 제 1 편평한 평면에 마주하는 제 2 편평한 평면을 포함하는 마이크로시스템 플랫폼과,
    베이스, 회전수단, 전원 및 사용자 인터페이스와 작동 제어 수단을 포함하는 현지조작장치의 조합으로 이루어지며,
    상기 제 1 평면은 내장된 다수의 마이크로채널, 반응 챔버 및 시약실 및, 샘플 인풋수단을 포함하며, 상기 샘플 인풋수단, 마이크로채널, 반응 챔버와 시약실은 유체 접촉상태로 연결되며, 상기 플랫폼의 제 1 편평한 평면에 마주하는 상기 제 2 편평한 평면은 회전속도, 지속시간 또는 플랫폼의 방향을 제어하기 위한 전자기적으로 판독가능한 기구세트로 엔코드되어 있으며,
    상기 현미조작장치의 회전수단은 마이크로시스템 플랫폼과 연결되고 이와 접촉회전가능하게 연결되어 있으며,
    상기 플랫폼의 마이크로채널내의 유체 체적을 유체를 마이크로채널로 이동하기에 충분한 속도와 시간동안 플랫폼의 회전 모션으로부터 발생하는 구심력에 의해 상기 마이크로채널로 이동하는 것을 특징으로 하는 장치.
  3. 구심력으로 작동되는 현미조작장치에 있어서,
    상기 장치는 제 1 편평한 평면과, 상기 제 1 편평한 평면에 마주하는 제 2 편평한 평면을 포함하는 마이크로시스템 플랫폼과,
    베이스, 회전수단, 전원 및 사용자 인터페이스와 작동 제어 수단을 포함하는 현지조작장치의 조합으로 이루어지며,
    상기 제 1 평면은 내장된 다수의 마이크로채널, 반응 챔버 및 시약실 및, 샘플 인풋수단을 포함하며, 상기 샘플 인풋수단, 마이크로채널, 반응 챔버와 시약실은 유체 접촉상태로 연결되며, 상기 마이크로채널, 반응 챔버와 시약실로부터의 유체 모션은 여기에 연결된 마이크로밸브에 의해 제어되며, 상기 플랫폼의 제 1 편평한 평면에 마주하는 상기 제 2 편평한 평면은 회전속도, 지속시간 또는 플랫폼의 방향을 제어하기 위한 전자기적으로 판독가능한 기구세트로 엔코드되어 있으며,
    상기 현미조작장치의 회전수단은 마이크로시스템 플랫폼과 연결되고 이와 접촉회전가능하게 연결되어 있으며,
    상기 플랫폼의 마이크로채널내의 유체 체적을 유체를 마이크로채널로 이동하기에 충분한 속도와 시간동안 플랫폼의 회전 모션으로부터 발생하는 구심력에 의해 상기 마이크로채널로 이동하는 것을 특징으로 하는 장치.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼의 상기 제 1, 2 편평한 평면은 디스크를 형성하는 것을 특징으로 하는 장치.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼의 상기 제 1, 2 편평한 평면이 현미조작장치상의 스핀들에 결합되어 있는 원심형상으로 위치된 구멍을 형성하므로서, 상기 스핀들의 회전 모션은 마이크로시스템 플랫폼의 회전 모션으로 전달되는 것을 특징으로 하는 장치.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 유기물질, 무기물질, 결정물, 비결정물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 물질로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 실리콘, 실리카, 석영, 세라믹, 금속 또는 플라스틱으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 물질로 또한 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 약 1 내지 25㎝의 반경을 갖는 디스크로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 약 0.1 내지 100㎜의 두께를 구비하고, 제 1 및 제 2 편평한 평면사이의 마이크로채널의 횡단면 치수는 500㎛보다 작으며, 플랫폼의 상기 횡단면 치수의 1 내지 90%인 것을 특징으로 하는 장치.
  10. 제 10 항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 약 0.1 내지 100㎜의 두께를 구비하고, 제 1 및 제 2 편평한 평면사이의 반응챔버 또는 시약실의 횡단면 치수는 500㎛보다 작으며, 플랫폼의 상기 두께의 1 내지 75%인 것을 특징으로 하는 장치.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 약 1 내지 30,000rpm의 회전속도로 회전하는 것을 특징으로 하는 장치.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 심플 인풋 수단, 시약실, 반응챔버, 및 반응챔버에 연결되어 삽입된 마이크로 채널 등의 다수로 구성되고, 샘플을 함유한 유체의 체적은 샘플 인풋 수단으로부터 반응싱 안과 밖으로 디스크상에서 이동되고, 시약의 체적은 마이크로시스템 플랫폼의 회전에 의해 발생된 구심력에 의해 시약실로부터 반응실의 안과 밖으로 이동되는 것을 특징으로 하는 장치.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 플랫폼의 제 1 편평한 평면내에 삽입되고 마이크로채널에 연결된 탐지챔버을 구비하고, 현미조작장치는 탐지수단을 구비하므로서, 상기 탐지챔버는 탐지수단에 의해 분석결과물을 산출하도록 분석되는 것을 특징으로 하는 장치.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 현미조작장치상의 탐지수단은 마이크로시스템 플랫폼의 회전이동에 의해 플랫폼상의 탐지챔버에 정렬되는 것을 특징으로 하는 장치.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 탐지수단은 광원 및 광검출기로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 광원은 탐지챔버를 투영하고, 상기 탐지챔버를 통해 횡축으로 반사되어 광검출기에 의해 탐지되는 것을 특징으로 하는 장치.
  17. 제 16항에 있어서, 마이크로시스템 플랫폼상의 탐지챔버는 광학적으로 투명하게 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  18. 제 14 항에 있어서, 상기 탐지 수단은 정지하고, 플랫폼 또는 상기 플랫폼의 기타 부재들의 회전진동수과 같은 진동수로 시험되는 것을 특징으로 하는 장치.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 탐지수단은 스트로보스코픽 광원으로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 탐지 수단은 단색 광원으로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  21. 제 13항에 있어서, 상기 탐지수단은 흡광도, 형광성, 화학발광, 빛산란 또는 방사능을 탐지하는 것을 특징으로 하는 장치.
  22. 제 1항에 있어서, 상기 마이크로플랫폼과 열적접촉 상태에 있는 온도 제어 인자를 또한 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로플랫폼과 열적접촉 상태에 있는 열 탐지 유니트를 또한 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 마이크로채널에 연결된 필터링 수단을 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 반응챔버 또는 마이크로채널에 연결된 혼합인자를 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  26. 제 25 항에 있어서, 마이크로시스템 플랫폼은 반응챔버 또는 마이크로채널의 부드러운 면을 갖는 정적 믹셔를 구비하는 것을 것을 특징으로 하는 장치.
  27. 제 3항에 있어서, 마이크로시스템 플랫폼은 마이크로채널에 작동적으로 연결된 마이크로밸브, 반응챔버, 시약실, 샘플 인풋 수단 및 샘플 유출 포트 등의 다수로 구성되고, 마이크로시스템 플랫폼상의 유체유동은 마이크로 밸브를 개폐하므로서 제어되는 것을 특징으로 하는 장치.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 마이크로시스템은 반응챔버 또는 마이크로채널에 연결된 모세관형 마이크로밸브로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  29. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 에어채널, 배출에어 포트 및 에어 변위 채널 등의 다수로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  30. 제 1항에 있어서, 상기 장치의 회전 수단은 전기 모터로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  31. 제 1항에 있어서, 상기 장치는 마이크로시스템 플랫폼의 회전 가속도 및 속도를 제어하는 회전운동 제어수단을 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  32. 제 1 항에 있어서, 상기 장치는 알파뉴메릭 키패드 및 조정기로 구성된 사용자 인터페이스를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  33. 제 1항에 있어서, 상기 장치는 교류 또는 직류 동력원을 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  34. 제 1항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 현미조작장치에 연결된 전기 커넥터와 접촉하는 전기 커넥터를 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  35. 제 1 항에 있어서, 상기 장치는 장치에 연결된 메모리 및 마이크로프로세서로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  36. 제 1 항에 있어서, 상기 장치는 판독 또는 기입수단을 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 판독수단은 소형 디스크 레이저 판독 수단으로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  38. 제 36 항에 있어서, 상기 기입수단은 소형 디스크 기입수단으로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  39. 제 1항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼의 제 2 편평한 평면은 기계 지시 언어로 코드화되어 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  40. 제 39에 있어서, 상기 기계 지시 언어는 플랫폼으로 부터의 데이터 입수 또는 분석, 데이터 저장 및 복귀, 다른장치에의 전달, 직접 장치의 수행진단, 또는 플랫폼의 작동을 제어하는 것을 특징으로 하는 장치.
  41. 제 1 항에 있어서, 상기 현미조작 장치는 기계 지시 언어로 코드화되어 있는 영구 저장 메모리 또는 판독만 하는 메모리를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 기계 지시 언어는 플랫폼으로 부터의 데이터 입수 또는 분석, 데이터 저장 및 복귀, 다른장치에의 전달, 직접 장치의 수행진단, 또는 플랫폼의 작동을 제어하는 것을 특징으로 하는 장치.
  43. 제 1항에 있어서, 각각의 마이크로시스템 플랫폼의 한 평면을 가로질러 서로 접촉하는 제 1 및 제 2 마이크로시스템 플랫폼을 또한 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  44. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 약 1 내지 30,000rpm의 속도로 회전되는 것을 특징으로 하는 장치.
  45. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼상의 유체는 약 0.1㎝/sec 내지 1,000㎝/sec의 유체속도로 플랫폼의 마이크로채널내에서 이동되는 것을 특징으로 하는 장치.
  46. 생물학적 샘플에서 분석물을 측정하는, 제 1항에 기술된 장치에 있어서,
    상기 마이크로시스템 플랫폼은,
    플랫폼에 각기 작동적으로 연결되고, 플랫폼의 중심 주위로 동심축으로 배열된 다수의 샘플 유입 포트와,
    플랫폼에 작동적으로 연결되고, 플랫폼의 중심으로부터 방사방향으로 이격되게 배열된 다수의 마이크로채널과,
    측정될 분석물용 시약 특성을 포함하는 다수의 시약실과,
    마이크로플랫폼의 외부에지 주위를 원주방향으로 배열된 다수의 분석물 챔버를 구비하고,
    상기 각각의 시약실로부터 시약의 배출은 마이크로밸브에 의해 제어되고, 상기 다수의 마이크로 채널은 또한 시약실에 작동적으로 연결되고,
    샘플 유입포트로부터 마이크로채널을 통한 생물학적 샘플의 이동, 및 시약실로부터 마이크로채널을 통한 시약의 이동은 마이크로시스템 플랫폼의 회전운동으로 발생된 구심력에 의해 작동되는 것을 특징으로 하는 장치.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 혈액, 뇨, 수액, 혈장, 타액, 정액, 양수로 이루어지는 것을 특징으로 하는 장치.
  48. 제 46항에 있어서, 상기 분석물 탐지 챔버는 광학적으로 투명하게 구성되는것을 특징으로 하는 장치.
  49. 제 46항에 있어서, 상기 장치는 전기 제어기 유니트 및 각각의 마이크로밸브사이의 전기 와이링을 또한 구비하고, 상기 밸브의 개폐는 제어기 유니트로부터 나오는 전기신호에 의해서 제어되는 것을 특징으로 하는 장치.
  50. 제 46 항에 있어서, 상기 마이크로채널은 플랫폼의 중심으로부터 둘레까지 선형적으로 배열되어 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  51. 제 46 항에 있어서, 상기 마이크로채널은 플랫폼의 중심으로부터 둘레까지 동심축으로 배열되어 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  52. 제 46 에 있어서, 상기 현미조작 장치는 탐지수단을 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  53. 제 46 항에 있어서, 상기 탐지수단은 정지되고, 프랫폼 또는 플랫폼의 다수 구성요소들의 회전진동수와 동일한 진동수로 분석물 탐지 챔버를 시험하는 것을 특징으로 하는 장치.
  54. 제 46 항에 있어서, 상기 탐지수단은 스트로보스코픽 광원으로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  55. 제 46 항에 있어서, 상기 탐지 수단은 단색광원으로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  56. 제 46 항에 있어서, 상기 탐지수단은 형광성, 화학발광, 빛산란 또는 방사능을 탐지하는 것을 특징으로 하는 장치.
  57. 생물학적 샘플에서 분석물을 측정하는 방법에 있어서,
    생물학적 샘플을 제 46항의 마이크로시스템 플랫폼의 샘플 유입포트에 적용하는 단계와,
    현미조작 장치에 마이크로시스템 플랫폼을 위치시키는 단계와,
    마이크로채널을 통해 샘플 유입포트로부터 분석물을 함유한 생물학적 샘플을 작동시키는데 충분한 속도로 일정시간 동안 마이크로시스템 플랫폼에 회전운동을 제공하는 단계와,
    시약이 마이크로채널속으로 이송되어 생물학적 샘플과 혼합되도록, 일정시간에 지속적으로 제어 유니트로부터 발생된 신호에 의해 시약실로부터 시약의 배출을 제어하는 각각의 마이크로밸브를 개구하는 단계와,
    상기 장치를 포함한 탐지기가 생물학적 샘플에 제공된 분석물에 비례하는 신호를 탐지하도록, 분석물 탐지 챔버에서 시약 및 생물학적 샘플의 혼합물을 관찰하는 단계와,
    상기 생물학적 샘플에서 분석물의 측정치를 기록하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플은 혈액, 뇨, 수액, 혈장, 타액, 정액, 양수로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 57항에 있어서, 상기 샘플에서 분석물의 측정치는 상기 마이크로플랫폼상의 장치 또는 마이크로플랫폼 및 상기 장치에 기록되는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 57 항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼상의 분석물 탐지 챔버는 광학적으로 투명하게 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 57항에 있어서, 상기 분석물 탐지 챔버에서 탐지된 신호는 플랫폼 또는 상기 플랫폼의 다수의 구성요소의 회전 진동수와 동일한 진동수로 탐지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 57 항에 있어서, 상기 탐지된 신호는 단색 광원으로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 62 항에 있어서, 상기 탐지된 신호는 형광성 신호, 화학발광 신호 또는 색채신호로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 환경 샘플을 구비하는 미립자 또는 가스를 탐지하는, 제 1항에 기술된 장치에 있어서,
    상기 마이크로시스템 플랫폼은,
    에어 유입 벤트 및 연결식 깔때기형 채널을 구비하며, 플랫폼에 각기 작동적으로 연결되고, 플랫폼의 중심 주위로 동심축으로 배열된 다수의 샘플 유입 포트와,
    플랫폼에 작동적으로 연결되고, 플랫폼의 중심으로부터 방사방향으로 이격되게 배열된 다수의 마이크로채널과,
    측정될 미립자 또는 가스용 시약 특성을 포함하는 다수의 시약실과,
    마이크로플랫폼의 외부 에지 주위를 원주방향으로 배열된 다수의 미립자 또는 가스탐지기를 구비하고,
    상기 각각의 시약실로부터 시약의 배출은 마이크로밸브에 의해 제어되고, 상기 마이크로 밸브는 제어기 유니트와 전기 접촉상태에 있고, 상기 다수의 마이크로 채널은 또한 시약실에 작동적으로 연결되고,
    샘플 유입포트로부터 마이크로채널을 통한 환경 샘플의 이동, 및 시약실로부터 마이크로채널을 통한 시약의 이동은 마이크로시스템 플랫폼의 회전운동으로 발생된 구심력에 의해 작동되는 것을 특징으로 하는 장치.
  65. 제 64 항에 있어서, 상기 환경 샘플은 에어, 물, 토양, 또는 파괴된 생물학적 물질로 이루어지는 것을 특징으로 하는 장치.
  66. 제 64 항에 있어서, 상기 탐지기는 가스 센서 칩으로 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  67. 제 64 항에 있어서, 상기 탐지기는 광학적으로 투명한 미립자 수집 챔버를 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  68. 제 67 항에 있어서, 상기 탐지기는 또한 간섭성 광원을 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  69. 제 68 항에 있어서, 상기 미립자들은 광 산란에 의해 탐지되는 것을 특징으로 하는 장치.
  70. 제 64항에 있어서, 상기 탐지기는 상기 미립자를 화학적으로 시험하기 위해 시약을 구비한 시약실에 마이크로채널로 작동적으로 연결된 미립자 수집 챔버를 구비하는 것을 특징으로 하는 장치.
  71. 환경 샘플을 구비하는 가스 또는 미립자를 탐지하는 방법에 있어서,
    환경 샘플을 제 46항의 마이크로시스템 플랫폼의 샘플 유입포트에 접촉시키는 단계와,
    현미조작 장치에 마이크로시스템 플랫폼을 위치시키는 단계와,
    마이크로채널을 통해 샘플 유입포트로부터 가스형 또는 미립자형의 환경 샘플을 작동시키는데 충분한 속도로 일정시간 동안 마이크로시스템 플랫폼에 회전운동을 제공하는 단계와,
    시약이 마이크로채널속으로 이송되어 환경 샘플과 혼합되도록, 일정시간에 지속적으로 제어 유니트로부터 발생된 신호에 의해 시약실로부터 시약의 배출을 제어하는 각각의 마이크로밸브를 개구하는 단계와,
    상기 탐지기가 환경 샘플에 제공된 가스 또는 미립자에 비례하는 신호를 탐지하도록, 가스 또는 미립자 탐지 챔버에서 바로 환경 샘플의 가스형 또는 미립자형 구성요소 또는 시약과 환경샘플의 혼합물을 탐지하는 단계와,
    상기 환경 샘플에서 가스 또는 미립자의 측정치를 기록하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 71 항에 있어서, 상기 환경 샘플은 에어, 물, 토양, 또는 파괴된 생물학적 물질로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 71 항에 있어서, 가스가 가스 센서 칩에 의해 탐지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 제 71 항에 있어서, 미립자는 광학적으로 투명한 미립자 수집 챔버에서 탐지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제 71 항에 있어서, 상기 미립자는 또한 간섭성 광 산란에 의해 탐지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제 71 항에 있어서, 미립자는 미립자를 화학적으로 시험하기 위해 시약을 구비하는 시약실에 마이크로채널로 작동적으로 연결된 미립자 수집 챔버에서 탐지되고, 상기 미립자는 플랫폼의 회전 및 마이크로밸브의 작동에 의한 시약의 배출후 마이크로채널에서 시약에 혼합되어 반응되는 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 제 1 항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 샘플 유입포트, 반응물 저장조, 반응챔버, 샘플 유출포트, 및 마이크로채널을 구비하는 얇은 막 디스크의 적층으로 구성되고, 상기 적층의 막 디스크 각각이 자체적으로 내포되고 본 발명의 플랫폼을 제공하는 것을 특징으로 하는 장치.
  78. 혈액 샘플로부터 적혈구 용적률 값을 결정하는, 제 1항에 기술된 장치에 있어서,
    마이크로시스템 플랫폼은 약 100㎛의 직경을 갖는 마이크로채널의 방사형 정렬로 구성되고, 마이크로채널은 응고를 방지하기 위해 헤파린으로 처리되고 디스크의 중심에 인접한 단부에서 개구되고,
    상기 장치는 현미조작 장치를 구비하고, 작동적으로 연결된 기록 수단 및 간섭성 광원을 구비하고,
    마이크로채널을 통한 혈액샘플의 이동은 마이크로시스템 플랫폼의 회전운동우로 발생된 구심력에 의해 작동되는 것을 특징으로 하는 장치.
  79. 제 78항에 있어서, 간섭성 광원은 플랫폼의 회전중심으로부터 방사형으로 정렬된 이동식 트럭상에 장착되는 것을 특징으로 하는 장치.
  80. 제 78 항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼의 마이크로채널들의 각각에 작동적으로 연결된 크라크 전극을 또한 구비하고,
    상기 전극은 마이크로채널내의 혈액 샘플과 접촉하는 것을 특징으로 하는 장치.
  81. 제 78항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼의 마이크로채널들의 각각에 작동적으로 연결된 세버링 전극을 또한 구비하고,
    상기 전극은 마이크로채널내의 혈액 샘플과 접촉하는 것을 특징으로 하는 장치.
  82. 혈액 샘플로부터 적혈구 용적률 값을 결정하는 방법에 있어서,
    혈액 샘플을 제 78항의 마이크로시스템 플랫폼의 마이크로채널의 말단부에 적용하는 단계와,
    현미조작 장치에 마이크로시스템 플랫폼을 위치시키는 단계와,
    마이크로채널의 영역을 따라 이동되도록 혈액 샘플을 구비하는 적혈구를 작동시키는데 충분한 속도로 일정시간 동안 마이크로시스템 플랫폼에 회전운동을 제공하는 단계와,
    간섭성 광원으로 마이크로채널의 길이를 따라 마이크로채널을 스캐닝하는 단계와,
    적혈구와 혈장사이의 경계를 형성하는 마이크로채널을 따른 위치에서 광 산란의 변화를 탐지하는 단계와,
    상기 각각의 마이크로채널용 경계 위치를 기록하는 단계와,
    상기 각각의 마이크로채널용 경계 위치와, 경계위치에 대한 적혈구 용적률 값을 나타내는 표준 곡선을 비교하고, 그것에 의해 결정된 적혈구 용적률을 기록하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 혈액 샘플로부터 혈액 산소화를 결정하는 방법에 있어서,
    혈액 샘플을 제 80항의 마이크로시스템 플랫폼의 마이크로채널의 말단부에 적용하는 단계와,
    현미조작 장치에 마이크로시스템 플랫폼을 위치시키는 단계와,
    마이크로채널에 연결된 크라크 전극에 접촉되도록 혈액 샘플을 작동시키는데 충분한 속도로 일정시간 동안 마이크로시스템 플랫폼에 회전운동을 제공하는 단계와,
    혈액 샘플용 혈액 산소화 값을 탐지하는 수단과,
    그것에 의해 결정된 혈액 산소화를 기록하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 제 1항에 있어서, 상기 마이크로시스템 플랫폼은 심플 인풋 수단, 반응물 저장조, 반응챔버, 마이크로밸브 및 반응챔버에 연결되어 삽입된 마이크로 채널 등의 다수로 구성되고,
    상기 마이크로시스템 플랫폼은 정렬된 적층구조로 구성되고,
    상기 적층구조의 제 1층은 심플 인풋 수단, 반응물 저장조, 반응챔버, 및 마이크로밸브로 구성되고, 제 2층은 마이크로밸브로 구성되고, 제 3층은 마이크로밸브로부터 전기 제어 유니트까지 전기 연결부로 구성되고, 제 4층은 시일링층으로 구성되고, 상기 층들은 마이크로시스템 플랫폼의 고체기판의 정상부에 적층되고,일체되는 것을 특징으로 하는 장치.
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