KR102492678B1 - 식물 추출물의 혼합물 또는 상기 식물 속에 함유된 분자의 혼합물을 함유하는 조성물, 및 당질 및/또는 지질 대사를 조절하기 위한 용도 - Google Patents

식물 추출물의 혼합물 또는 상기 식물 속에 함유된 분자의 혼합물을 함유하는 조성물, 및 당질 및/또는 지질 대사를 조절하기 위한 용도 Download PDF

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세바스띠앙 ?y띠에
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Abstract

본 발명의 대상(subject matter)은 적어도 하기로부터 수득되는 분자의 혼합물을 적어도 포함하는 조성물로서:
- 크리산텔룸 인디쿰(Chrysanthellum indicum), 및
- 시나라 스콜리무스(Cynara scolymus), 및
- 박시니움 미르틸루스(Vaccinium myrtillus),
상기 분자의 혼합물이 피페린(piperine)을 추가로 포함하는, 조성물이다.
상기 조성물은 사람 또는 동물에서 탄수화물 및/또는 지방 대사 질환을 예방하고 및/또는 이에 대처하기 위한 영양 제품 또는 건강 제품로서 특히 유용하다.

Description

식물 추출물의 혼합물 또는 상기 식물 속에 함유된 분자의 혼합물을 함유하는 조성물, 및 당질 및/또는 지질 대사를 조절하기 위한 용도{COMPOSITION CONTAINING A MIXTURE OF PLANT EXTRACTS OR A MIXTURE OF MOLECULES CONTAINED IN SAID PLANTS, AND USE FOR CONTROLLING GLUCIDE AND/OR LIPID METABOLISM}
본 발명은 사람 또는 동물에서 탄수화물 및/또는 지방 대사 장애의 예방 및 치료에 관한 것이다.
당뇨병의 가장 일반적인 형태인 제2형 당뇨병은 만성의, 진행성 대사 질환이다. 이는 만성의 고혈당증, 즉, 혈액 속에서 당의 비정상적으로 높은 농도, 및 탄수화물에 대한 과민증을 특징으로 한다. 이러한 만성 고혈당증 상태의 주요 원인은 인슐린에 대한 내성 및 주어진 대사 상태에 대한 반응시 부적절한 인슐린 분비이지만, 다른 인자들도 관여될 수 있다 (참고: Ismail-Beigi F N Engl J Med 2012; 366:1319-27). 제2형 당뇨병에 대처(combating)하기 위한 주요 시도들은 혈당증의 수준을 낮추고, 당화된 헤모글로빈(HbA1c)을 6.5% 이하의 수준으로 저하시키며, 인슐린에 대한 민감성을 증진시키는 것일 수 있다.
제2형 당뇨병의 치료는 우선적으로 생활방식 또는 위생기상-당뇨병성 척도(hygieno-dietetic measure(HDM): 식이, 흡연, 육체적 및 스포츠 활동)에 있어서의 변화로 이루어진다. HDM이 불충분한 경우, 항당뇨병성 치료제, 일반적으로 메트포르민의 사용이 이루어져야 한다. 그러나, 메트포르민은 만성 신부전, 산성혈증, 저산소증, 탈수증 등과 같은 많은 의학적 사용금지사유(contraindication)를 갖는다. 따라서, 메트포르민은 이의 처방이 신부전증을 지닌 것으로 나타나는 제2형 당뇨병 환자의 경우에 불가능하지만, 신부전증은 제2형 당뇨병의 일반적인 결과들 중 하나이므로 메트포르민에 대해 실질적으로 역설적이다. 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV) 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 유사체, 티아졸리딘디온(TZD), 설포닐우레, 글리코시다제 억제제(아카르보스, 미글리톨, 보글리보스), 또는 나트륨 글루코즈 공-전달인자-2(SGLT2) 억제제와 같은 다른 치료제가 개발되어 왔다. 그러나, 정확한 치료학적 조합은 환자의 삶의 질에 영향을 미치는 사용금지사유 및 부작용과 같은 다수의 인자가 고려되어야 할 필요성이 있기 때문에 정확한 치료학적 조합 및 따라서 의학적 치료에 대한 이들의 처방 준수가 복잡하다. 또한, 특정의 치료학적 조합은 메트포르민과 설포닐우레아의 조합과 같은, 모든-원인 사망율(all-cause mortality)을 증가시킨다(참고: Prescrire Int 2015; 24:130-5).
HDM는 환자에 의해 매우 드물게 고착화되므로, 이들 분자와 관련된 모든 부작용 및 사용금지사유를 지닌 치료학적 처치를 매우 신속하게 확립하는 것이 필수적이며, 현재 HDM과 치료학적 처치의 확립 사이에 제2형 당뇨병 환자의 치유 관리를 위해 맞춰진 해결책은 존재하지 않는다.
더욱이, 제2형 당뇨병 환자는 고 위험의 심혈관 질병 사망율을 가지고 있다. 따라서, 이는 특히 순환하는 지방, 체질량 및 동맥압의 조절과 같은 통상의 심혈관 위험 인자를 보호 관리하는 것에 포함시키는 것이 필수적이다. 이러한 필요성은 현재 상이한 치료학적 부류의 여러 의약을 동시에 섭취하는 것을 포함한다. 그러나, 예를 들어, 근질환의 위험성을 증가시키는 피브레이트와 스타틴의 동시 투여와 같은 약물의 조합은 때때로 심각한 부작용을 유발시킬 수 있다(참고: Denke MA J Manag Care Pharm 2003; 9:17-9). 따라서, 특정한 위험 인자(탄수화물 장애, 지방 장애, 과체중, 염증, 산화 스트레스, 동맥성 고혈압)에 있어서의 증가를 특징으로 하는, 심-대사 병리학 동안의 약화된 설정, 및 이들 병리학, 특히 제2형 당뇨병의 발병 동안 둘 다에서 사용될 수 있는 제품에 대한 실질적인 요구가 존재한다.
더욱이, 작용의 "다중-표적" 메카니즘이 순응도, 내성 및 효능의 측면에서 장점을 갖는 예방적 해결책 및 의약에 대해 시급한 필요성이 존재한다. 이러한 제품은 심-대사 질환의 전체적인 위험성을 감소시키고 각각의 기능장애 및/또는 독립적으로 취해진 이의 결과를 예방하고 치료하는 것이 가능하도록 할 수 있다.
본 발명의 목적은 수개의 탄수화물 및 지방 기능장애 시 동시에 작용할 수 있는 조성물을 제공함으로써 이들 다양한 요구를 만족시키는 것이며, 이는 심-대사 질환 및 이의 합병증을 예방하고 치료하는데 유리한 예방학적 수단 및 치료학적 수단 둘 다를 나타낸다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 적어도 다음으로부터 수득된 분자들의 혼합물을 적어도 포함하는 조성물에 관한 것이며:
- 크리산텔룸 인디쿰(Chrysanthellum indicum) ,
- 시나라 스콜리무스(Cynara scolymus), 및
- 박시니움 미르틸루스(Vaccinium myrtillus),
상기 분자들의 혼합물은 또한 피페린을 포함한다.
상기 조성물은 혼합물 속에 존재하는 분자들이 상승적으로 작용하므로, 상승작용 혼합물이다. 크리산텔룸 인디쿰의 추출물, 시나라 스콜리무스의 추출물, 박시니움 미르틸루스의 추출물 및 피페린은 이미 기술되어 있으며 이들 중 일부는 영양 제품으로 사용되어 왔으나, 예측치 않게도, 크리산텔룸 인디쿰의 적어도 하나의 추출물과 시나라 스콜리무스의 적어도 하나의 추출물, 박시니움 미르틸루스의 추출물 및 피페린의 조합은 사람 또는 동물에서 탄수화물 대사 및 지방 대사 둘 다에 있어서 놀라운 결과를 생성한다.
이의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 또한 적어도 피페린 및, 크리신텔룸 인디쿰, 시나라 스콜리무스 및 박시니움 미르틸루스 속에 함유된 특수한 특이 분자로 이루어진 조성물(이들 분자는 천연 및/또는 합성이다), 특히 적어도 4개의 분자, 즉 피페린인 적어도 하나의 분자, 아피게닌　7-O-글루쿠로나이드, 크리산텔린 A, 크리산텔린 B, 파페익산, 루테올린, 마리티메틴, 에리오딕티올, 이소오카닌, 아피게닌, 루테올린　7-O-글루코사이드, 마리티메인, 마레인, 에리오딕티올　7-O-글루코사이드, 플라보마레인, 아피게닌 8-C-α-L-아라비노사이드-6-C-β-D-글루코사이드(샤프토사이드), 아피게닌 6,8-C-디-β-D-글루코피라노사이드(비세닌-2), 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자, 및 디카페오일퀸산, 설포-모노카페오일퀸산, 루테올린, 루테올린 7-O-글루코사이드, 루테올린 7-O-글루쿠로나이드, 아피게닌 7-O-글루코사이드, 신나로피크린 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자, 및 모노카페오일퀸산, 델피니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-글루코사이드, 시아니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-아라비노사이드, 시아니딘 3-글루코사이드, 페투니딘 3-갈락토사이드, 시아니딘 3-아라비노사이드, 페투니딘 3-글루코사이드, 페오니딘 3-갈락토사이드, 페투니딘 3-아라비노사이드, 페오니딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-갈락토사이드, 말비딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-아라비노사이드, 또는 이의 유사체로부터 선택된 하나 이상의 분자를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 출원에서, 단수 또는 복수는 본 발명에 따른 조성물을 나타내기 위해 선호도없이 사용될 것이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 조성물은 만성 고혈당증의 확립(establishment)을 예방하고 혈당증을 감소시키며, 당화된 헤모글로빈을 감소시키고, 섭취한 탄수화물에 대한 내성이 개선되도록 하며, 인슐린에 대한 민감성을 개선시키지만, 또한 이상지질혈증, 과체중 및 비만과 같은 다른 심혈관 위험 인자, 및 동맥압에 작용할 수 있다. 또한, 이들은 존재하는 치료로 관찰되는 것들 및 개발중에 있는 것들과 관련하여 부작용이 거의 없거나 없다.
따라서, 본 발명은 또한 영양 제품 또는 건강 제품, 특히 의약으로서, 특히 사람 또는 동물에서 탄수화물 및 지방 대사 장애를 예방하고/하거나 방지하기 위한 조성물의 용도에 관련된다.
첨부된 도면을 참조하여, 이하 본 발명이 상세히 설명되며, 도면은 다음을 나타낸다:
- 도 1은 표 9(요점 II. 1)에서의 결과에 상응하는 인슐린에 대한 민감성의 경구 시험의 4개 조성물에 대한 결과를 나타낸다;
- 도 2는 본 발명에 따른 조성물에 의해 제공된 상승 효과를 입증하는 결과를 나타내며, 이들 결과는 공복 혈당증(fasting glycemia)에 대한 표 13(요점 II. 1)의 결과에 상응한다;
- 도 3은 본 발명에 따른 조성물에 의해 제공된 상승 효과를 입증하는 결과를 나타내며, 이들 결과는 탄수화물 내성에 대한 표 13(요점 II. 1)에 대한 결과에 상응한다;
- 도 4는 본 발명에 따른 조성물에 의해 제공된 상승 효과를 입증하는 결과를 나타내며, 이들 결과는 공복 혈당증에 대한 표 14(요점 II. 1)의 결과에 상응한다;
- 도 5는 본 발명에 따른 조성물에 의해 제공된 상승 효과를 입증하는 결과를 나타내며, 이들 결과는 탄수화물 내성에 대한 표 14(요점 II. 1)의 결과에 상응한다;
- 도 6은 본 발명에 따른 조성물에 의해 제공된 상승 효과를 입증하는 결과를 나타내며, 이들 결과는 인슐린 민감성에 대한 표 14(요점 II. 1)의 결과에 상응한다;
- 도 7은 본 발명에 따른 조성물 및 인슐린 민감성에 대한 메트포르민의 효과에 대한 결과를 나타내며, 이들 결과는 표 15(요점 II. 2)의 결과에 상응한다;
- 도 8은 체질량에 있어서의 변화에 대한 본 발명에 따른 조성물의 효과에 대한 결과를 나타내며, 이들 결과는 표 15(요점 II. 2)의 결과에 상응한다;
- 도 9는 공복 혈당증에 있어서의 변화에 대한 본 발명에 따른 조성물의 효과에 대한 결과를 나타내며, 이들 결과는 표 15(요점 II. 2)의 결과에 상응한다;
- 도 10은 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 마우스에서 AMPK의 양에 있어서의 증가를 나타내는 웨스턴 블롯팅(western blotting)의 결과를 나타낸다(요점 II. 2);
- 도 11은 본 발명에 따른 조성물을 사용한 급성 혈당강하 효과의 부재를 나타내는 시험의 결과를 나타낸다(요점 II. 1);
- 도 12는 체 질량 증가에 있어서의 변화에 대한 본 발명에 따른 조성물의 효과를 나타내는 시험의 결과를 나타낸다(요점 II. 4).
본 발명의 대상은 적어도 하기로 부터 수득된 분자의 혼합물을 적어도 포함하는 조성물로:
- 크리산텔룸 인디쿰, 및
- 시나라 스콜리무스, 및
- 박시니움 미르틸루스,
피페린을 또한 포함하는 조성물이다.
따라서, 본 발명은 적어도 피페린, 크리산텔룸 인디쿰으로부터 기원한 적어도 하나의 분자, 시나라 스콜리무스로부터 기원한 적어도 하나의 분자 및 박시니움 미르틸루스로부터 기원한 적어도 하나의 분자를 포함하는 조성물과 관련된다. 크리산텔룸 인디쿰, 시나라 스콜리무스, 박시니움 미르틸루스 및 피페린 외에도, 본 발명에 따른 조성물은 또한 다른 화합물, 특히 올레아 유로페아(Olea europea)의 추출물을 함유할 수 있다. 이 경우에, 본 발명에 따른 조성물은 크리산텔룸 인디쿰으로부터 기원한 적어도 하나의 분자, 시나라 스콜리무스로부터 기원한 적어도 하나의 분자, 박시니움 미르틸루스로부터 기원한 적어도 하나의 분자 및 올레아 유로페아로부터 기원한 적어도 하나의 분자 및 피페린을 포함한다.
제1의 구현예에 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 적어도:
- 크리산텔룸 인디쿰의 추출물, 및
- 시나라 스콜리무스의 추출물, 및
- 박시니움 미르틸루스의 추출물, 및
- 합성 피페린 및/또는 피페린을 함유하는 피페르(Piper)의 추출물을 포함한다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "식물 "X" 또는 식물 "X" 원료"의 추출물은 어떠한 적합한 공정을 통해 식물 "X"로부터 수득된 적어도 하나의 분자, 바람직하게는 분자의 세트를 의미한다. 특히 수성 추출물(수성 용매를 사용하여 수득됨), 알코올성 추출물(알코올성 용매를 사용하여 수득됨) 또는 유기 용매를 사용하거나, 천연 지방 물질 또는 천연 지방 물질의 혼합물, 특히 식물 오일 또는 식물 오일의 혼합물이 언급될 수 있다. 용어 "수성 용매"는 전체적으로 또는 부분적으로 물로 이루어진 임의의 용매를 의미한다. 따라서, 물 자체, 어떠한 비율의 수성-알코올성 용매 또는 임의의 비율의 물과 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜과 같은 화합물로 이루어진 용매가 언급될 수 있다. 알코올성 용매 중에서, 특히 에탄올이 언급될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "식물 또는 식물 원료"는 아직 특수하게 처리되지 않고 식물 제제의 제조시 포함되는 것으로 의도되는 세포 배양물을 포함하는, 식물 부분 또는 전체 식물을 의미한다.
식물 추출물은 예를 들면, 다음 단계들을 포함하는 공정을 통해, 어떠한 적합한 공정을 통해서도 수득될 수 있다:
- 고체/액체 추출
- 분리/압축
- 여과
- 증발
- 건조
- 임의로 첨가제의 혼입
- 균질화(homogenization)
- 조건화(conditioning).
크리산텔룸 인디쿰의 추출물은 바람직하게는 전체 식물 또는 지상부의 추출물이다.
이는 특히 수성-알코올성 또는 수성 또는 준임계(subcritical) CO2 또는 준임계 H2O 추출물일 수 있거나 표준 가열에 의해 또는 극초단파 진동수 또는 초음파 하에서 수행된 열 처리와 함께 조합될 수 있다.
식물/추출물 비는 바람직하게는 1/1 내지 100/1, 특히 1/1 내지 25/1이다.
본 발명에 따른 조성물은, 사람에 대해 의도된 경우, 바람직하게는 하루에 조성물이 투여되는 사람의 체중 kg 당 크리산텔룸 인디쿰의 추출물의 적어도 0.00001g, 특히 0.00001g 내지 0.60g의 투여를 허용하는 크리산텔룸 인디쿰의 추출물의 양을 포함한다.
바람직하게는, 크리산텔룸 인디쿰의 추출물은 아피게닌 7-O-글루쿠로나이드, 크리산텔린 A, 크리산텔린 B, 카페인산, 루테올린, 마리티메틴, 에리오딕티올, 이소옥카닌, 아피게닌, 루테올린 7-O-글루코시드, 마리티메인, 마레인, 에리오딕티올 7-O-글루코사이드, 플라보마레인, 아피게닌 8-C-α-L-아라비노사이드-6-C-β-D-글루코사이드(샤프토시드), 아피게닌 6,8-C-디-β-D-글루코피라노사이드(비세닌-2), 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자를 포함한다. 바람직하게는, 추출물은 적어도 아피게닌 7-O-글루쿠로나이드를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해서, 용어 "유사체(analogs)"는 다른 화합물과 유사한 화학 구조를 가지지만, 특정의 성분에 의해 이와는 상이한 모든 화합물을 의미한다. 이는 하나 이상의 원자, 작용 그룹, 소-구조가 상이할 수 있으며, 이는 다른 원자, 작용 그룹 또는 소-구조로 대체된다. 언급될 수 있는 예는 아피게닌 7-아피오글루코사이드, 아피게닌 8-C-글루코사이드(비텍신), 아피게닌 6-C-글루코사이드(이소비텍신), 아피게닌 7-O-네오헤스페리도사이드, 아피게닌 7-글루코사이드, 아피게닌 7-아피오글루코사이드와 같은 아피게닌 7-O-글루코사이드 유사체를 포함한다.
시나라 스콜리무스의 추출물은 바람직하게는 잎 또는 뿌리의 추출물이다.
이는 특히 수성-알코올성 또는 수성 또는 준임계 CO2 또는 준임계 H2O 추출물일 수 있거나 표준 가열 또는 극초단파 진동수 또는 초음파 하에서 수행된 열 처리와 조합될 수 있다.
식물/추출물 비는 바람직하게는 1/1 내지 100/1, 특히 1/1 내지 30/1이다.
본 발명에 따른 조성물은, 사람에게 의도된 경우, 바람직하게는 하루에 조성물이 투여된 사람의 체중 kg 당 적어도 0.00001g, 특히 0.00001g 내지 0.60g의 시나라 스콜리무스의 추출물의 투여를 허용하는 시나라 스콜리무스의 추출물의 양을 포함한다. 바람직하게는, 시나라 스콜리무스의 추출물은 디카페오일퀸산, 설포-모노카페오일퀸산, 루테올린, 루테올린 7-O-글루코사이드, 루테올린 7-O-글루쿠로나이드, 아피게닌 7-O-글루코사이드, 시나로피크린, 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자를 포함한다. 바람직하게는, 상기 추출물은 적어도 하나의 디카페오일퀸산을 포함한다.
박시니움 미르틸루스의 추출물은 바람직하게는 과일 또는 잎의 추출물이다.
이는 특히 수성-알코올성 또는 수성 또는 준임계 CO2 또는 준임계 H2O 추출물일 수 있거나 표준 가열 또는 극초단파 진동수 또는 초음파 하에서 수행된 열 처리와 조합될 수 있다.
식물/추출물 비는 바람직하게는 1/1 내지 200/1, 특히 1/1 내지 60/1이다.
사람에게 의도된 경우, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 조성물이 투여된 사람의 체중 kg 당 및 하루에 적어도 0.00001g, 특히 0.00001g 내지 0.60g의 박시니움 미르틸루스의 추출물의 투여를 허용하는 박시니움 미르틸루스의 추출물의 양을 포함한다. 바람직하게는, 박시니움 미르틸루스의 추출물은 모노카페오일퀸산, 델피니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-글루코사이드, 시아니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-아라비노사이드, 시아니딘 3-글루코사이드, 페투니딘 3-갈락토사이드, 시아니딘 3-아라비노사이드, 페투니딘 3-글루코사이드, 페오니딘 3-갈락토사이드, 페투니딘 3-아라비노사이드, 페오니딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-갈락토사이드, 말비딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-아라비노사이드, 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자를 포함한다. 바람직하게는, 추출물은 적어도 하나의 모노카페오일퀸산을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물 속에 존재하는 피페린(piperine)은 피페르의 추출물 속에 함유될 수 있거나 합성 피페린일 수 있다.
피페린의 형태학적 구조식은 다음과 같다:
Figure 112017030945553-pct00001
본 발명에 따른 조성물은, 사람에 대해 의도되는 경우, 바람직하게는 하루에 조성물이 투여된 사람의 체중 kg 당 적어도 0.001mg, 특히 0.001mg 내지 166mg의 피페린의 투여를 허용하는 피페린의 양을 포함한다.
피페린이 피페르의 추출물 속에 함유된 경우, 본 발명에 따른 조성물의 혼합물은 상기 추출물을 포함한다. 피페르의 추출물은 바람직하게는 피페르 니그 룸(Piper nigrum ), 피페르 아둔쿰 (Piper aduncum ) 및/또는 피페르 롱굼(Piper longum)의 추출물이다.
피페르의 추출물은 바람직하게는 과일 또는 잎의 추출물이다.
이는 특히 수성-알코올성 또는 수성 또는 준임계 CO2 또는 준임계 H2O 추출물일 수 있거나 표준 가열 또는 극초단파 진동수 또는 초음파 하에서 수행된 열 처리와 조합될 수 있다.
식물/추출물 비는 바람직하게는 1/1 내지 10000/1, 특히 1/1 내지 200/1이다.
추출물은 바람직하게는 추출물의 총 중량에 대해 적어도 1 중량%의 피페린을 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물의 혼합물은 바람직하게는:
- 적어도 피페린, 및
- 아피게닌　7-O-글루쿠로나이드, 크리산텔린 A, 크리산텔린 B, 카페인산, 루테올린, 마리티메틴, 에리오딕티올, 이소오카닌, 아피게닌, 루테올린　7-O-글루코사이드, 마리티메인, 마레인, 에리오딕티올　7-O-글루코사이드, 플라보마레인, 아피게닌 8-C-α-L-아라비노사이드-6-C-β-D-글루코사이드(샤프토사이드), 아피게닌 6,8-C-디-β-D-글루코피라노사이드(비세닌-2), 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자, 바람직하게는 아피게닌 7-O-글루쿠로나이드, 및
- 디카페오일퀸산, 설포-모노카페오일퀸산, 루테올린, 루테올린 7-O-글루코사이드, 루테올린 7-O-글루쿠로나이드, 아피게닌 7-O-글루코사이드, 신나로피크린 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자, 바람직하게는 디카페오일퀸산, 및
- 모노카페오일퀸산, 델피니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-글루코사이드, 시아니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-아라비노사이드, 시아니딘 3-글루코사이드, 페투니딘 3-갈락토사이드, 시아니딘 3-아라비노사이드, 페투니딘 3-글루코사이드, 페오니딘 3-갈락토사이드, 페투니딘 3-아라비노사이드, 페오니딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-갈락토사이드, 말비딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-아라비노사이드, 또는 이의 유사체로부터 선택된 하나 이상의 분자, 바람직하게는 적어도 하나의 모노카페오일퀸산으로부터 선택된 적어도 하나의 분자를 포함한다.
크리산텔룸 인디쿰, 시나라 스콜리무스 및 박시니움 미르틸루스의 추출물 외에도, 본 발명에 따른 혼합물은 또한 다른 화합물, 특히 올레아 유로파에아(Olea europaea)의 추출물을 함유할 수 있다.
올레아 유로파에아의 추출물은 바람직하게는 과일 또는 잎의 추출물이다.
이는 특히 수성-알코올성 또는 수성 또는 준임계 CO2 또는 준임계 H2O 추출물일 수 있거나 표준 가열 또는 극초단파 진동수 또는 초음파 하에서 수행된 열 처리와 조합될 수 있다.
식물/추출물 비는 바람직하게는 1/1 내지 200/1, 특히 1/1 내지 60/1이다.
본 발명에 따른 조성물은, 사람에 대해 의도되는 경우, 바람직하게는 하루에 조성물이 투여된 사람의 체중 kg 당 적어도 0.00001g, 특히 0.00001g 내지 0.60g의 올레아 유로파에아의 추출물의 투여를 허용하는 올레아 유로파에아의 추출물의 양을 포함한다.
바람직하게는, 올레아 유로파에아의 추출물은 올레우로페인(oleuropein) 및 하이드록시타이로솔(hydroxytyrosol), 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 용어 "혼합물"은 화학적으로 상호작용하거나 상호작용하지 않을 수 있는 고체, 액체 또는 기체 형태의 물질(추출물 및/또는 분자)의 조합물을 의미한다.
본 발명에 따른 추출물의 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 공정을 통해서도 수득된다. 이는 성분들의 단순한 혼합에 의해 수득될 수 있다. 바람직하게는 혼합물 중 크리산텔룸 인디쿰의 추출물/시나라 스콜리무스의 추출물/박시니움 미르틸루스의 추출물/피페린의 비는 0.01/0.01/0.01/0.0001 내지 10/10/10/10이다.
하나의 변형예에 따라서, 수개의 식물 추출물로 이루어진 혼합물 외에 또는 수개의 식물 추출물로 이루어진 혼합물 대신에, 본 발명에 따른 조성물의 분자의 혼합물은 적어도:
-　크리산텔룸 인디쿰, 시나라 스콜리무스 및 박시니움 미르틸루스 및 피페르로부터 선택된 적어도 2개의 식물의 혼합물로부터 수득된 단일 추출물(single extract)을 포함하고, 및
-　 단일 추출물의 식물의 혼합물이 크리산텔룸 인디쿰을 포함하지 않는 경우 크리산텔리움 인디쿰 추출물,
-　단일 추출물의 식물의 혼합물이 시나라 스콜리무스를 포함하지 않는 경우 시나라 스콜리무스 추출물,
- 단일 추출물의 식물의 혼합물이 박시니움 미르틸루스를 포함하지 않는 경우 박시니움 미르틸루스 추출물,
-　단일 추출물의 식물의 혼합물이 피페르를 포함하지 않는 경우 피페린 또는 피페르의 추출물,을 선택적으로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 조성물이 단일 추출물을 포함하는 경우, 조성물은:
- 적어도 크리산텔룸 인디쿰, 시나라 스콜리무스 및 박시니움 미르틸루스 및 피페르로부터 수득된 단일 추출물, 및/또는
- 적어도 크리산텔룸 인디쿰, 시나라 스콜리무스 및 박시니움 미르틸루스로부터 수득된 단일 추출물 및 피페린을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 용어, " 복수의 식물 "X" 또는 식물 "X" 원료로부터 수득된 단일 추출물"은 어떠한 적합한 공정을 통해서도 적어도 2개의 식물 "X"의 혼합물로부터 수득된 분자의 세트를 의미한다. 수성 추출물(수성 용매를 사용하여 수득됨), 알코올성 추출물(알코올성 용매를 사용하여 수득됨) 또는 유기 용매를 사용하거나, 천연 지방 물질, 또는 천연 지방 물질의 혼합물, 특히 식물 오일 또는 식물 오일의 혼합물을 사용하는 것이 언급될 수 있다. 용어 "수성 용매"는 전체적으로 또는 부분적으로 물로 이루어진 임의의 용매를 의미한다. 따라서, 물 자체, 어떠한 비율의 수성-알코올성 용매 또는 어떠한 비율의 물 및 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜과 같은 화합물로 이루어진 용매가 언급될 수 있다. 알코올성 용매 중에서, 필수적으로 에탄올이 언급될 수 있다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "식물 또는 식물 원료"는 전체 식물 또는 여전히 특별하게 처리되지 않고 식물 제제의 제조시 포함되는 것으로 의도된 세포 배양물을 포함하는 식물 부분을 의미한다.
식물 "X"의 혼합물의 단일 추출물은 어떠한 적합한 공정을 통해, 예를 들면, 다음 단계들을 포함하는 공정을 통해 수득될 수 있다:
- 고체/액체 추출
- 분리/압축
- 여과
- 증발
- 건조
- 임의로 첨가제의 혼입
- 균질화
- 조건화.
단일 추출물을 수득하기 위해서, 바람직하게는, 식물 원료로서 크리산텔룸 인디쿰의 전체 식물 또는 지상부(aerial part)가 사용된다. 단일 추출물은 바람직하게는 단일 추출물을 제조하는데 사용된 식물의 혼합물의 총 중량에 대해 적어도 0.1 중량%의 크리산텔룸 인디쿰의 전체 식물 또는 지상부로부터 제조된다.
바람직하게는, 단일 추출물을 수득하기 위해 식물 원료로서 시나라 스콜리무스의 잎 또는 뿌리를 사용한다. 단일 추출물은 바람직하게는 단일 추출물을 제조하는데 사용된 식물의 혼합물의 총 중량에 대해 적어도 0.1 중량%의 시나라 스콜리무스의 잎 또는 뿌리로부터 제조된다.
바람직하게는, 단일 추출물을 수득하기 위해 식물 원료로서 박시니움 미르틸 루스의 과일 또는 잎을 사용한다. 단일 추출물은 바람직하게는 단일 추출물을 제조하는데 사용된 식물의 혼합물의 총 중량에 대해 적어도 0.1 중량%의 박시니움 미르틸루스의 과일 또는 잎으로부터 제조된다.
단일 추출물이 피페르를 포함하는 식물의 혼합물로부터 수득되는 경우, 피페 르 니그룸 , 피페르 아둔쿰 및/또는 피페르 롱굼의 과일 또는 잎이 단일 추출물을 수득하기 위한 식물 원료로서 바람직하게 사용된다. 단일 추출물은 바람직하게는 단일 추출물을 제조하는데 사용된 식물의 혼합물의 총 중량에 대해 적어도 0.0001 중량%의 피페르 니그룸, 및/또는 피페르 아둔쿰 및/또는 피페르 롱굼의 과일 또는 잎으로부터 제조된다.
따라서, 단일 추출물은 다른 분자 외에도, 적어도 올레우로페인, 하이드록시타이로솔, 및/또는 적어도 피페린을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 단일 추출물은:
- 아피게닌 7-O-글루쿠로나이드, 크리산텔린 A, 크리산텔린 B, 카페인산, 루테올린, 마리티메틴, 에리오딕티올, 이소오카닌, 아피게닌, 루테올린　7-O-글루코사이드, 마리티메인, 마레인, 에리오딕티올　7-O-글루코사이드, 플라보마레인, 아피게닌 8-C-α-L-아라비노사이드-6-C-β-D-글루코사이드(샤프토사이드), 아피게닌 6,8-C-디-β-D-글루코피라노사이드(비세닌-2), 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자, 바람직하게는 아피게닌 7-O-글루쿠로나이드, 및
- 디카페오일퀸산, 설포-모노카페오일퀸산, 루테올린, 루테올린 7-O-글루코사이드, 루테올린 7-O-글루쿠로나이드, 아피게닌 7-O-글루코사이드, 신나로피크린 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자, 바람직하게는 디카페오일퀸산, 및
모노카페오일퀸산, 델피니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-글루코사이드, 시아니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-아라비노사이드, 시아니딘 3-글루코사이드, 페투니딘 3-갈락토사이드, 시아니딘 3-아라비노사이드, 페투니딘 3-글루코사이드, 페오니딘 3-갈락토사이드, 페투니딘 3-아라비노사이드, 페오니딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-갈락토사이드, 말비딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-아라비노사이드, 또는 이의 유사체로부터 선택된 하나 이상의 분자, 바람직하게는 적어도 하나의 모노카페오일퀸산, 및
- 피페린을 포함한다.
크리산텔룸 인디쿰, 시나라 스콜리무스 및 박시니움 미르틸루스 외에도, 본 발명에 따른 조성물의 단일 추출물은 또한 바람직하게는 올레아 유로파에아로부터 수득될 수 있다. 바람직하게는 단일 추출물을 수득하기 위한 식물 원료로서 올레아 유로파에아의 잎 또는 과일을 사용한다. 단일 추출물은 바람직하게는 단일 추출물을 제조하는데 사용된 식물의 혼합물의 총 중량에 대해 적어도 0.1 중량%의 올레아 유로파에아의 잎 또는 과일로부터 제조된다.
특히 적합한 구현예는 크리산텔룸 인디쿰, 시나라 스콜리무스, 박시니움 미르틸루스, 피페르 및 올레아 유로파에아로부터 수득된 단일 추출물을 포함하는 조성물이다.
단일 추출물을 포함하는 본 발명에 따른 조성물은, 사람에 대해 의도된 경우, 바람직하게는 조성물이 투여되는 사람의 체중 kg당 및 하루에 적어도 0.00001g, 특히 0.00001g 내지 0.60g의 단일 추출물의 투여에 상응하는 단일 추출물의 양을 포함한다.
따라서, 식물 추출물 및/또는 하나 이상의 단일 추출물을 포함하는 본 발명에 따른 조성물은:
아피게닌　7-O-글루쿠로나이드, 크리산텔린 A, 크리산텔린 B, 카페인산, 루테올린, 마리티메틴, 에리오딕티올, 이소오카닌, 아피게닌, 루테올린　7-O-글루코사이드, 마리티메인, 마레인, 에리오딕티올　7-O-글루코사이드, 플라보마레인, 아피게닌 8-C-α-L-아라비노사이드-6-C-β-D-글루코사이드(샤프토사이드), 아피게닌 6,8-C-디-β-D-글루코피라노사이드(비세닌-2), 또는 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자, 바람직하게는 아피게닌 7-O-글루쿠로나이드, 및
디카페오일퀸산, 설포-모노카페오일퀸산, 루테올린, 루테올린 7-O-글루코사이드, 루테올린 7-O-글루쿠로나이드, 아피게닌 7-O-글루코사이드, 신나로피크린 또는 이의 유사체, 바람직하게는 디카페오일퀸산, 및
모노카페오일퀸산, 델피니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-글루코사이드, 시아니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-아라비노사이드, 시아니딘 3-글루코사이드, 페투니딘 3-갈락토사이드, 시아니딘 3-아라비노사이드, 페투니딘 3-글루코사이드, 페오니딘 3-갈락토사이드, 페투니딘 3-아라비노사이드, 페오니딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-갈락토사이드, 말비딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-아라비노사이드, 또는 이의 유사체로부터 선택된 하나 이상의 분자, 바람직하게는 적어도 하나의 모노카페오일퀸산, 및
- 적어도 피페린,
- 및 임의로 바람직하게는 올레우로페인, 하이드록시타이로솔, 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자를 포함한다.
다른 국면에 따라서, 본 발명은 또한 적어도 4개의 분자의 혼합물을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 이들 분자는 가능하게는 합성 분자 및/또는 특히 식물 원료로부터 기원한 천연 분자이다:
아피게닌　7-O-글루쿠로나이드, 크리산텔린 A, 크리산텔린 B, 카페인산, 루테올린, 마리티메틴, 에리오딕티올, 이소오카닌, 아피게닌, 루테올린　7-O-글루코사이드, 마리티메인, 마레인, 에리오딕티올　7-O-글루코사이드, 플라보마레인, 아피게닌 8-C-α-L-아라비노사이드-6-C-β-D-글루코사이드(샤프토사이드), 아피게닌 6,8-C-디-β-D-글루코피라노사이드(비세닌-2), 또는 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자, 및
디카페오일퀸산, 설포-모노카페오일퀸산, 루테올린, 루테올린 7-O-글루코사이드, 루테올린 7-O-글루쿠로나이드, 아피게닌 7-O-글루코사이드, 신나로피크린 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자, 및
모노카페오일퀸산, 델피니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-글루코사이드, 시아니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-아라비노사이드, 시아니딘 3-글루코사이드, 페투니딘 3-갈락토사이드, 시아니딘 3-아라비노사이드, 페투니딘 3-글루코사이드, 페오니딘 3-갈락토사이드, 페투니딘 3-아라비노사이드, 페오니딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-갈락토사이드, 말비딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-아라비노사이드, 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자, 및
- 적어도 피페린.
처음 3개의 분자 중의 적어도 하나는 합성 분자이다. 실제로, 합성일 수 있거나 천연일 수 있는 피페린과는 별도로, 다른 분자 중의 적어도 하나는 합성 분자이다.
이들 적어도 4개의 분자 외에도, 혼합물은 또한 올레우로페인, 하이드록시타이로솔, 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자를 포함할 수 있으며, 이들 분자는 가능하게는 합성 또는 천연 분자이다.
특히 적합한 변형에 따라서, 상기 혼합물은 적어도 하나의 디카페오일퀸산, 아피게닌 7-O-글루쿠로나이드, 모노카페오일퀸산, 피페린 및 올레우로페인을 포함한다. 본 발명에 따른 조성물의 분자의 혼합물은 전적으로 디카페오일퀸산, 아피게닌 7-O-글루쿠로나이드, 모노카페오일퀸산, 피페린 및 올레우로페인으로 이루어질 수 있다.
다른 변형에 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 본원에 제공된 목적한 추출물(들) 및 분자(들)의 혼합물을 포함할 수 있다(예를 들면, 크리산텔룸 인디쿰의 추출물 및 디카페오일퀸산, 설포-모노카페오일퀸산, 루테올린, 루테올린 7-O-글루코사이드, 루테올린 7-O-글루쿠로나이드, 아피게닌 7-O-글루코사이드, 시나로피크린, 또는 이의 유사체로부터 선택된 적어도 하나의 분자, 및 모노카페오일퀸산, 델피니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-글루코사이드, 시아니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-아라비노사이드, 시아니딘 3-글루코사이드, 페투이딘 3-갈락토사이드, 시아니딘 3-아라비노사이드, 페투니딘 3-글루코사이드, 페오니딘 3-갈락토사이드, 페투이딘 3-아라비노사이드, 페오니딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-갈락토사이드, 말비딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-아라비노사이드, 또는 이의 유사체, 및 적어도 피페린 등).
이들의 상이한 변형에서 본 발명에 따른 조성물은 기술된 성분(식물 추출물 및/또는 단일 추출물(들) 및/또는 적어도 4개의 분자의 혼합물)으로 이루어질 수 있거나, 다른 것은 또한 식물 추출물 및/또는 단일 추출물(들) 또는 적어도 4개의 분자의 혼합물 외에도 첨가된 적어도 하나의 추가의 성분(제품, 분자, 추출물, 활성 기본물질, 부형제 등)을 포함할 수 있으며, 상기 추가의 성분은 가능하게는 다음으로부터 선택된다:
- 다음의 비타민: B1, B2, B3, B5, B6, B8, B9, B12 C, A, D, E, K1 및 K2;
- 다음의 화합물: 오베티콜산, 코로솔산, 오메가 6 및/또는 오메가 3 계열의 다중불포화된 지방산, 오로트산, 판감산, 파라-아미노벤조산, 아미그달린, 베타-글루칸, 카르니틴, 디메틸글리신, 이메글리민, 이소플라본, L-아르기닌, 옥시토신, 펙틴, 피리독사민, 레스베라트롤, 비니페린, L-시트룰린;
- 다음의 미량 성분 및 광물: 비소, 붕소, 칼슘, 구리, 철, 불소, 요오드, 리튬, 망간, 마그네슘, 몰리브덴, 니켈, 인, 셀레늄, 바나듐, 아연;
- 다음의 비-필수적 특성의 미세구성물질: 접합된 리놀렌산, 리포산, 카로테노이드, 카르니틴, 콜린, 코엔자임 Q10, 파이토스테롤, 탄닌 및 리그난 계열의 폴리페놀, 타우린;
- 프럭토-올리고사카라이드, 갈락토-올리고사카라이드;
- 락트산-발효 세균;
- 효모, 예를 들면, 적색 벼 효모(모나스쿠스 푸르푸레우스(Monascus purpureus));
- 진균, 예를 들면 잎새버섯;
- 식품 및 약제 분야와 혼용성인 곤충으로부터 기원한 제품;
- 대마초 및 마리화나;
- 피복제: 예를 들면, 하이프로멜로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 스테아르산, 활석, 슈크로즈, 쉘락(shellac), 포비돈, 밀납;
- 풍미제: 예를 들면, 블루베리의 천연 향 또는 딸기의 천연향;
- 말산과 같은 산성화제;
- 항응고제: 예를 들면, 이산화규소 또는 스테아르산마그네슘;
- 크산탄 검, 콜로이드성 실리카, 지방산 모노- 및 디글리세라이드와 같은 증점제;
- 인산칼슘과 같은 안정화제;
- 대두 레시틴과 같은 유화제;
- 옥수수 전분과 같은 충전제;
- 부형제: 예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈, 스테아르산마그네슘 또는 인산이칼슘.
본 발명에 따른 조성물은 다음의 식물 원료 중의 적어도 하나의 하나 이상의 추출물 및/또는 다음의 식물 물질 중의 적어도 하나 속에 함유된 하나 이상의 분자를 포함할 수 있고/있거나 단일 추출물은 또한 다음의 식물 원료 중의 적어도 하나로부터 수득될 수 있다: 아벨모스쿠스 에스쿨렌투스 ( Abelmoschus esculentus ), 아비에스 알바 ( Abies Alba ), 아비에스 발사메아 ( Abies balsamea ), 아비에스 시비리카 (Abies sibirica ), 아카시아 닐로티카 (Acacia nilotica ), 아카시아 세네갈(Acacia senegal), 아칠레아 밀레폴리움 ( Achillea millefollium ), 아키란테스 비덴타타 (Achyranthes bidentata ), 아크멜라 올레라케아 ( Acmella oleracea ), 악타에아 라세모사 ( Actaea racemosa ), 악티니디아 치넨시스 ( Actinidia chinensis ), 악티니디아 델리시오사 ( Actinidia deliciosa ), 아단소니아 디기타타 ( Adansonia digitata), 아디아툼 카필루스 - 베네리스 ( Adiantum capillus - veneris ), 아에스쿨수스 히포카스타눔 ( Aesculus hippocastanum ), 아프로모뭄 멜레구에타 ( Afromomum melegueta), 아가토스마 베툴리나 ( Agathosma betulina ), 아가토스마 그케눌라타 (Agathosma crenulata ), 아가토스마 세라티폴리아 ( Agathosma serratifolia ), 아그리모니아 유파토리아 ( Agrimonia eupatoria ), 아주가 렙탄스 ( Ajuga reptans ), 알비지아 줄리부리씬 ( Albizia julibrissin ), 알케밀라 불가리스( Alchemilla vulgaris), 알리아라 페티올라타 ( Alliara petiolata ), 알리움 암펠로프라숨 ( Allium ampeloprasum ), 알리움 세파( Allium cepa ), 알리움 사티붐 ( Allium sativum), 알리움 스코에노프라숨 ( Allium schoenoprasum ), 알리움 우르시눔 ( Allium ursinum), 알누스 글루티노사 ( Alnus glutinosa ), 알로에 페록스 (Aloe ferox ), 알로에 베라(Aloe vera), 알로이시아 시트리오도라 ( Aloysia citriodora ), 알피니아 갈란가 (Alpinia galanga ), 알피니아 하이나넨시스 ( Alpinia hainanensis ), 알피니아 오피시나룸(Alpinia officinarum ), 알피니아 옥시필라 ( Alpinia oxyphylla ), 알타에아 오피시날리스 ( Althaea officinalis ), 암미 비스네가 ( Ammi visnaga ), 아모르포팔루스 콘작 ( Amorphophallus konjac ), 아나나스 코모수스 ( Ananas comosus ), 안도그라피스 파니쿨라타 ( Andographis paniculata ), 아네마헤나 아스포델로이데스 (Anemarrhena asphodeloides ), 아네툼 그라베올렌스 ( Anethum graveolens ), 안젤리카 아르찬젤리카 (Angelica archangelica ), 안젤리카 다후리카 (Angelica dahurica), 안젤리카 푸베스센스 (Angelica pubescens ), 안젤리카 시넨시스 (Angelica sinensis ), 안텐나리아 디오시아 ( Antennaria diocia ), 안트리스쿠스 세레폴리움(Anthriscus cerefolium ), 안틸리스 불네라리아 ( Anthyllis vulneraria ), 아파니조메논 플로스 - 아쿠아에 랄프스 ( Aphanizomenon flos -aquae Ralfs ), 아피움 그라베올렌스(Apium graveolens ), 아라키스 히포가에아 ( Arachis hypogaea ), 아랄리아 엘라타 ( Aralia elata ), 아르크티움 라파 ( Arctium lappa ), 아르크티움 미누스 (Arctium minus), 아르가니아 스피노사 ( Argania spinosa ), 아르모리카 루스타니카 (Armorica rustanica ), 아르테미시아 드라쿤쿨루스 ( Artemisia dracunculus ), 아르테메시아 불가리스( Artemesia vulgaris ), 아스코필룸 노두숨 ( Ascophyllum nodosum), 아스팔라투스 리네아리스 ( Aspalathus linearis ), 아스파라구스 오피시날리스 (Asparagus officinalis ), 아스트라갈루스 멤브라세우스 ( Astragalus membranaceus), 아트락틸로데스 란세아 ( Atractylodes lancea ), 아트락틸로데스 마크로세팔라 (Atractylodes macrocephala ), 아우라카리아 콜룸나리스 ( Auracaria columnaris), 아베나 스타이바 ( Avena staiva ), 아이아후아스카 ( Ayahuasca ), 박카리스 게니스텔로이데스 ( Baccharis genistelloides ), 바코파 몬니에리 ( Bacopa monnierri), 발로타 니그라 ( Ballota nigra ), 밤부사 밤부스 ( Bambusa bambos ), 벨리스 페렌니스 ( Bellis perennis ), 베르베리스 불가리스( Berberis vulgaris ), 베타 불가리스(Beta vulgaris ), 베툴라 알레그하나엔시스 ( Betula alleghaniensis ), 베툴라 펜둘라(Betula pendula ), 베툴라 푸베스센스 ( Betula pubescens ), 빅사 오렐라나 (Bixa orellana ), 보라고 오피크날리스 ( Borago officnalis ), 보스웰리아 세라타 (Boswellia serrata ), 브라씨카 나푸스 ( Brassica napus ), 브라씨카 니그라 (Brassica nigra ), 브라씨카 올레라세아 ( Brassica oleracea ), 브라씨카 라파 (Brassica rapa ), 불플레우룸 치넨세 ( Bupleurum chinense ), 칼렌둘라 오피시날리스 (Calendula officinalis ), 칼루나 불가리스( Calluna vulgaris ), 카멜리아 신센시스 (Camellia sinsensis ), 캡슐라 부르사- 파스토리스 ( Capsella bursa- pastoris ), 캅시쿰 안누움 (Capsicum annuum ), 카렉스 아레나리아 ( Carex arenaria ), 카리카 파파야(Carica papaya), 카를리나 아카울리스 ( Carlina acaulis ), 카르페포루스 오도라티쓰무스 (Carphephorus odoratissmus ), 카르피누스 베툴루스 ( Carpinus betulus ), 카르타무스 틴크토리우스 ( Carthamus tinctorius ), 카룸 카르비 ( Carum carvi ), 카씨아 피스툴라 (Cassia fistula), 카스타네아 사티바 ( Castanea sativa), 센타우레아 센타우리움(Centaurea centaurium ), 센타우레아 시아누스 ( Centaurea cyanus ), 센타우리움 에리트라에아 ( Centaurium erythraea ), 센텔라 아시아티카 ( Centella asiatica), 세라수스 불가리스( Cerasus vulgaris ), 세라토니아 실리쿠아 ( Ceratonia silliqua), 카에노멜룸 노빌레( Chaenomelum nobile ), 클로렐라 불가리스( Chlorella vulgaris), 콘드루스 크리스푸스 ( Chondrus crispus ), 크리산텔룸 인디쿰 , 키코리움 인티부스(Cichorium intybus ), 신코나 오피시날리스 (Cinchona officinalis ), 신코나 푸베스센스 (cinchona pubescens ), 신나모뭄 캄포라 ( Cinnamomum camphora ), 신나모뭄 카씨아 ( Cinnamomum cassia), 신나모뭄 베룸 ( Cinnamomum verum ), 시스타체 살사(Cistanche salsa), 시스투스 인카누스 ( Cistus incanus ), 시트루스 아우란티움 (Citrus aurantium ), 시트루스 리몬 (Citrus limon ), 시트루스 막시마 (Citrus maxima), 시트루스 메디카 (Citrus medica ), 시트루스 미르티폴리아 (Citrus myrtifolia), 시트루스 레티쿨라타 블랑코 (Citrus reticulata blanco ), 시트루스 신세시스(Citrus sinsensis ), 시트루스 파라디시 (Citrus paradisi ), 클리노포디움 불가레(Clinopodium vulgare ), 크니쿠스 베네딕투스 ( Cnicus benedictus), 코클레아리아 오피시날리스 ( Cochlearia officinalis ), 코코스 누시페라 (Cocos nucifera ), 코도노프시스 필로술라 ( Codonopsis pilosula ), 코페아 카네포라 ( Coffea canephora), 코익스 라크리마 - 조비 바르 . 마요엔 스타프 ( Coix lacryma - jobi var. mayyuen Stapf ), 콜라 아쿠미나타 (Cola acuminata ), 콜라 발라요이 코르누 (Cola ballayi cornu ), 콜라 니티다 (Cola nitida ), 콤브레툼 미크란투스 ( Combretum micranthum), 콤미포라 무쿨 ( Commiphora mukul ), 콘니자 카나덴시스 ( Conyza canadensis), 코리안드룸 사티붐 ( Coriandrum sativum ), 코르누스 오피시날리스 (Cornus officinalis ), 코릴루스 아벨라나( Corylus avellana ), 코림비아 시트리오도라 (Corymbia citriodora ), 크라타에구스 라에비가타 ( Crataegus laevigata ), 크라에테구스 모노기나 ( Craetegus monogyna ), 크리트뭄 마리투뭄 ( Crithmum maritimum), 크로쿠스 사티부스 (Crocus sativus ), 쿠쿠미스 멜로 ( Cucumis melo ), 쿠쿠르비타 페포 ( Cucurbita pepo ), 쿠미눔 시미눔 ( Cuminum cyminum ), 쿠프레쑤스 셈페르비렌스(Cupressus sempervirens ), 쿠스쿠타 치넨시스 ( Cuscuta chinensis ), 시아몹시스 테트라고놀로바 ( Cyamopsis tetragonoloba ), 시아툴라 오피시날리스 (Cyathula officinalis ), 시클란테라 페다타 ( Cyclanthera pedata ), 시도니아 오블론가 (Cydonia oblonga ), 심보포곤 마리티니 ( Cymbopogon martini), 심보포곤 마르두스 (Cymbopogon nardus ), 심보포곤 윈테리아누스 ( Cymbopogon winterianus ), 시나라 카르둔쿨루스 ( Cynara cardunculus ), 시페루스 로툰두스 ( Cyperus rotundus ), 다우쿠스 카로타 ( Daucus carota ), 덴드란테마 그란디플로룸 ( Dendranthema grandiflorum), 데스모디움 아드스센덴스 ( Desmodium adscendens ), 디모카르푸스 롱간 (Dimocarpus longan ), 디오스코레아 옵포스티폴리아 ( Dioscorea oppostifolia ), 디오스코레아 빌로사 ( Dioscorea villosa ), 디오스피로스 카키 툰브 ( Diospyros kaki Thunb.), 두날리엘라 살리에나 ( Dunaliella saliena ), 에치나세아 아우구스티폴리아 (Echinacea augustifolia ), 에치나세아 팔리다( Echinacea pallida ), 에치나세아 푸르푸레아(Echinacea purpurea ), 엘라에그누스 람노이데스 ( Elaegnus rhamnoides ), 알레타리아 카르다모뭄 ( Alettaria cardamomum ), 엘레우테로코쿠스 센티코수스 (Eleutherococcus senticosus ), 엘리무스 레펜스 ( Elymus repens ), 에피오비움 아우구스티폴리움 (Epiobium augustifolium ), 에필로비움 파르비플로룸 ( Epilobium parviflorum), 에뷔세툼 아르벤세 ( Equisetum arvense ), 에리카 시네레아 (Erica cinerea), 에리카 테트랄릭스 (Erica tetralix ), 에리오보트리아 자포니카(Eriobotrya japonica), 에리오딕티온 칼리포니쿰 ( Eriodictyon californicum), 에로디움 시쿠타리움 ( Erodium cicutarium ), 에린기움 캄페스트레(Eryngium campestre ), 에스크스콜지아 칼리포르니카 ( Eschscholzia californica), 유칼립투스 디베스 스카우에르 (Eucalyptus dives Schauer ), 유칼립투스 글로불루스 (Eucalyptus globulus ), 유칼립투스 라디아타 (Eucalyptus radiata), 유칼립투스 스미티이 에프. 무엘 (Eucalyptus smithii F. Muell ), 유콤미아 울모이데스 ( Eucommia ulmoides ), 유게니아 유니플로라 (Eugenia uniflora ), 유게니아 잠볼라나 (Eugenia jambolana ), 유프라시아 스트릭타 디. 울프(Euphrasia stricta D. Wolff ), 우테르페 올레라세아 ( Euterpe oleracea ), 파고피룸 에스쿨렌툼 모엔크(Fagopyrum esculentum Moench ), 폴로피아 자포니카( Follopia japonica), 페룰라 아싸 - 포에티다 ( Ferula assa - foetida ), 피쿠스 카리카 ( Ficus carica ), 필리펜둘라 울마리아 ( Filipendula ulmaria ), 포에니쿨룸 불가레 밀( Foeniculum vulgare Mill.), 포르시티아 수스펜사 (Forsythia suspensa ), 프라가리아 도도네이 아르드.(Fragaria dodonei Ard .), 프란굴라 푸르쉬아나 쿠퍼( Frangula purshiana Cooper), 프락시누스 엑셀시오르( Fraxinus excelsior), 프락시누스 오르투스(Fraxinus ortus ), 푸쿠스 세라투스 ( Fucus serratus ), 푸쿠스 베시쿨로수스 (Fucus vesiculosus ), 푸마리아 오피시날리스 ( Fumaria officinalis ), 갈레옵시스 세게눔 넥.(Galeopsis segetum Neck.), 갈리움 오도타룸 ( Galium odotarum ), 갈레움 베룸(Galium verum ), 가르데니아 자스미노이데스 제이. 엘리스(Gardenia jasminoides J. Ellis), 가스트로디아 엘라타 블루메 ( Gastrodia elata Blume ), 겔 리디움 코르네움 제이.브이 . 라모우로욱스 ( Gelidium corneum J.V . Lamouroux ), 겐티아나 루테아 ( Gentiana lutea ), 게라니움 로베르티아눔 (Geranium robertianum ), 게움 우르바눔 ( Geum urbanum ), 진크고 빌로바 (Ginkgo biloba ), 글리시네 막스(Glycine max) , 글리시리자 글라브라 ( Glycyrrhiza glabra ), 글리시리자 우랄렌시스 (Glycyrrhiza uralensis ), 그라실라리아 그라실리스 ( Gracilaria gracilis ), 그린델리아 캄포룸 그리네( Grindelia camporum Greene), 그린델리아 로부스타 무트.(Grindelia robusta Nutt .), 그린델리아 스쿠아로사 두날 ( Grindelia squarrosa Dunal ), 짐네마 실베스트리스 ( Gymnema sylvestris ), 해마토코쿠스 플루비알리스 (Haematococcus pluvialis ), 해마메미스 비르기니아나 ( Hamamemis virginiana), 헤르파고피툼 프로쿰벤스 ( Harpagophytum procumbens ), 헤르파고피툼 제이헤리 데크네.(Harpagophytum zeyheri Decne .), 헤데오마 플루에기오이데스 페르스.( Hedeoma pluegioides Pers .), 헬리안투스 안누스 ( Helianthus annuus ), 헬리엔투스 투베로수스 ( Helienthus tuberosus ), 헬리크리숨 아레나리움 ( Helichrysum arenarium), 헬리크리숨 스토에카스 ( Helichrysum stoechas ), 헤르니아라 글라브라(Herniara glabra ), 히비스쿠스 사브다리파 (Hibiscus sabdariffa ), 히에라키움 필로셀라 ( Hieracium pilosella ), 히만탈리아 엘롱가타 ( Himanthalia elongata), 호르데움 불가레 ( Hordeum vulgare ), 오우투이니아 코르다타 툰브.(Houttuynia cordata Thunb .), 후페르지아 세라타 ( Huperzia serrata ), 하이쏘푸스 오피시날리스 ( Hyssopus officinalis ), 일렉스 파라구아리엔시스 에이. 세인트.-힐(Ilex paraguariensis A. St.-Hill), 일리쿰 베룸 ( Illicum verum ), 임파티엔트스 발사미나 ( Impatients balsamina ), 이눌라 브리탄니카 ( Inula britannica), 이눌라 헬레니움 ( Inula helenium ), 자스미눔 그란디플로룸 ( Jasminum grandiflorum), 자스미움 오피시날레 ( Jasmium officinale ), 주니페루스 콤무니스(Juniperus communis ), 주스티시아 아드하토다 ( Justicia adhatoda ), 카발라마 우렌스 ( Kavalama urens ), 크라메리아 라파세아 ( Krameria lappacea ), 라게르스트로에미아 스페시오사 ( Lagerstroemia speciosa ), 라미나리아 디기타타 ( Laminaria digitata), 라미나리아 하이퍼보레아 ( Laminaria hyperborea ), 라미움 알붐 ( Lamium album), 라릭스 데시두아 ( Larix decidua ), 라릭스 옥시덴탈리스 ( Larix occidentalis), 라우루스 노빌리스 ( Laurus nobilis ), 라반둘라 아우구스토폴리아(Lavandula augustofolia ), 라반둘라 라티폴리아 ( Lavandula latifolia). 레둠 팔루스트레 ( Ledum palustre ), 레오누루스 카르디아카 ( Leonurus cardiaca), 레피디움 메이예니이 왈프.(Lepidium meyenii Walp .), 레피디움 사티붐(Lepidium sativum ), 레스페데자 카피타타 ( Lespedeza capitata ), 레비스티쿰 오피시날레(Levisticum officinale ), 린데라 아그레가타 ( Lindera aggregata ), 리누스 우시타티씨뭄 ( Linus usitatissimum ), 리퀴담바르 스티라시플루아 ( Liquidambar styraciflua), 로투스 코르니쿨라투스 (Lotus corniculatus ), 라이시움 치넨세(Lycium chinense ), 라이시움 바르바룸 ( Lycium barbarum ), 라이코페르시콘 에스쿨렌툼(Lycopersicon esculentum ), 라이코포디움 클라바툼 ( Lycopodium clavatum), 라이코푸스 유로파에우스 ( Lycopus europaeus ), 라이트룸 살리카리아(Lythrum salicaria ), 마카다미아 테르니폴리아 에프. 무엘 (Macadamia ternifolia F. muell ), 마크로시스티스 피리페라 ( Macrocystis pyrifera ), 마그놀리아 오피시날리스 (Magnolia officinalis ), 말피기아 글라브라 ( Malpighia glabra ), 말루스 푸밀라 ( Malus pumila ), 말루스 도메스티카 ( Malus domestica ), 말루스 실베스트리스 (Malus sylvestris ), 말바 실베스트리스 ( Malva sylvestris ), 만기페라 인디카(Mangifera indica ), 마란타 아룬디나세아 ( Maranta arundinacea ), 마루비움 불가레 (Marrubium vulgare ), 마르스데니아 쿤두란고 ( Marsdenia cundurango ), 마르스데니아 실베스트리스 ( Marsdenia sylvestris ), 마스토카르푸스 스텔라투스(Mastocarpus stellatus ), 마트리카리아 차모밀라 ( Matricaria chamomilla), 메디카고 사티바 ( Medicago sativa), 멜라레우카 알테르니폴리아(Melaleuca alternifolia ), 멜라레우카 카주푸티 포웰 ( Melaleuca cajuputi Powell ), 멜라레우카 류카덴드라 ( Melaleuca leucadendra ), 멜라레우카 퀸??르비아 (Melaleuca quinquenrvia ), 멜라루카 비리디플로라 ( Melaleuca viridiflora), 멜릴로투스 알티씨무스 투일.(Melilotus altissimus Thuill .), 멜릴로투스 오피시날리스 ( Melilotus officinalis ), 멘타 아르벤시스 ( Mentha arvensis ), 멘타 엑스 피페리타 ( Mentha x piperita ), 메냔테스 트리폴리아타 ( Menyanthes trifoliata), 메셈브리얀테뭄 크리스탈리눔 ( Mesembryanthemum crystallinum ), 모나르다 디디마( Monarda didyma ), 모린다 시트리폴리아 ( Morinda citrifolia ), 모린다 오피시날리스(Morinda officinalis ), 모루스 알바 ( Morus alba ), 모루스 니그라(Morus nigra ), 무라야 코에니기이 ( Murraya koenigii ), 무사 엑스 파라디시아카 (Musa x paradisiaca ), 마이시아리아 두비아 ( Myrciaria dubia ), 마아리스티카 플라그란스 호우트 ( Myristica flagrans Houtt .), 미록실론 발사뭄 ( Myroxylon balsamum), 미르투스 콤무니스 ( Myrtus communis ), 나르도스타치스 자타만시(Nardostachys jatamansi ), 나스투르티움 오피시날레 알. 브르.(Nasturtium officinale R. Br.), 넬룸보 누시페라 가에르튼 ( Nelumbo nucifera Gaertn .), 네페타 카타리아 ( Nepeta cataria ), 네페타 네투이폴리아 벤쓰(Nepeta tenuifolia Benth .), 니겔라 사티바 ( Nigella sativa), 옥시뭄 바실리쿰 (Ocimum basilicum ), 오에노테라 비엔니스 ( Oenothera biennis ), 오노니스 스피노사 (Ononis spinosa ), 오피오포곤 자포니쿠스 ( ophiopogon japonicus ), 오푼티아 피쿠스 -인디카(Opuntia ficus - indica ), 오리가눔 콤팍툼 벤쓰.(Origanum compactum Benth.), 오리가눔 마조라나 ( Origanum majorana ), 오리가눔 불가레 ( Origanum vulgare), 오르토시폰 아리스타투스 ( Orthosiphon aristatus ), 오리자 사티바 ( Oryza sativa), 파에오니아 락티플로라 ( Paeonia lactiflora ), 파에오니아 엑스 수프루티코사 안드레우스 ( Paeonia x suffruticosa Andrews), 팔마리아 팔마타 ( Palmaria palmata), 파낙스 진셍 ( Panax ginseng), 파낙스 퀸퀘폴리우스 ( Panax quinquefolius), 파니쿰 밀리아시움 ( Panicum miliacium ), 파파베르 로에아스(Papaver rhoeas ), 파리에타리아 오피시날리스 ( Parietaria officinalis ), 파씨플로라 에둘리스 심스 ( Passiflora edulis Sims ), 파스티나카 사티바 ( Pastinaca sativa), 파울리니아 쿠파나 쿤쓰 ( Paullinia cupana Kunth ), 펠라고니움 그라베올렌스 (Pelargonium graveolens ), 페릴라 프루테스센스 ( Perilla frutescens ), 페르세아 아메리카나( Persea americana), 페르시카리아 비스토르타 ( Persicaria bistorta ), 페르시카리아 마쿨로사 그라이(Persicaria maculosa Gray), 페트로셀리눔 크리스품 ( Petroselinum crispum), 페우카다눔 오스트루티움 ( Peucadanum ostruthium ), 페우무스 볼두스 몰리나(Peumus boldus Molina ), 파세올루스 불가리스( Phaseolus vulgaris ), 펠로덴드론 아무렌세 ( Phellodendron amurense ), 포티니아 멜라카르파 ( Photinia melancarpa), 필란투스 엠블리카 ( Phyllanthus emblica ), 피살리스 알케켄기(Physalis alkekengi ), 피마톨리톤 칼카레움 ( Phymatolithon calcareum ), 피세아 아비에스 ( Picea abies ), 피멘타 디오카 ( Pimenta dioca ), 피멘타 라세모사(Pimenta racemosa ), 핌피넬라 아니숨 ( Pimpinella anisum ), 핌피넬라 마조르 (Pimpinella major), 핌피넬라 삭스프라가 ( Pimpinella saxfraga ), 피누스 무고 투라(Pinus mugo Turra ), 피누스 피나스테르 아이톤 ( Pinus pinaster Aiton ), 피누스 실베스트리스 ( Pinus sylvestris ), 피스타시아 렌티스쿠스 ( Pistacia lentiscus ), 플란타고 아레나리아 ( Plantago arenaria ), 플란타고 란세올라타 ( Plantago lanceolata), 플란타고 마조르 ( Plantago major), 플란타고 오바타 ( Plantago ovata), 플라티코돈 그란디플로루스 ( Platycodon grandiflorus ), 플렉트란투스 바르바투스 안드레우스 ( Plectranthus barbatus Andrews), 포고스테뭄 카블린(Pogostemom cablin ), 폴리갈라 세네가 ( Polygala senega ), 폴리갈라 시비리카 (Polygala sibirica ), 폴리갈라 테누이폴리아 윌드.(Polygala tenuifolia Willd.), 폴리고눔 아비쿨라레 ( Polygonum aviculare ), 포풀루스 니그라 ( Populus nigra), 포풀루스 트레물라 ( Populus tremula ), 포풀루스 트레물로이데스 ( Populus tremuloides), 포르피라 움빌리칼리스 ( Porphyra umbilicalis ), 포르툴라카 올레라세아 (Portulaca oleracea ), 포텐틸라 에렉타 ( Potentilla erecta ), 프리물라 베리스(Primula veris ), 프루넬라 불가리스( Prunella vulgaris ), 프루누스 아프리카나(Prunus africana ), 프루누스 아르메니아카 ( Prunus armeniaca ), 리베스 니그룸(Ribes nigrum ), 리베스 우바 - 크리스파 ( Ribes uva - crispa ), 로사 카니나(Rosa canina ), 로사 갈리카 (Rosa gallica ), 로사 모스차타 (Rosa moschata ), 로사 루비기노사 (Rosa rubiginosa ), 로스마리누스 오피시날리스 ( Rosmarinus officinalis), 루부스 카에시우스 ( Rubus caesius ), 루부스 프루티코수스 ( Rubus fruticosus), 루부스 이다에우스 ( Rubus idaeus ), 루멕스 악테토사 ( Rumex actetosa), 루멕스 아세토셀라 ( Rumex acetosella ), 루멕스 크리스푸스 ( Rumex crispus), 루멕스 파티엔타 ( Rumex patienta ), 루스쿠스 아쿨레아투스 ( Ruscus aculeatus), 사카리나 자포니카( Sachharina japonica), 사카리나 라티씨마(Saccharina latissima ), 살릭스 알바 ( Salix alba ), 살릭스 프라길리스(Salix fragilis ), 살릭스 펜탄드라 ( Salix pentandra ), 살릭스 푸르푸레아 (Salix purpurea ), 살비아 오피시날리스 엘.( Salvia officinalis L.), 살비아 오피시날리스 아종. 라반둘리폴리아 감스 (Salvia officinalis subsp . lavandulifolia Gams), 살비아 스클라레아 (Salvia sclarea ), 삼부쿠스 니그라 ( Sambucus nigra ), 상구이소르바 오피시날리스 ( Sanguisorba officinalis ), 사니쿨라 엘라타 부크 .-함. 엑스 디. 돈(Sanicula elata Buch.-Ham. Ex D. Don), 산탈룸 알붐(Santalum album), 산톨리나 차마에시파리쑤스 ( Santolina chamaecyparissus ), 사포시니코비아 디바리카타(Saposhnikovia divaricata ), 사르가쑴 푸시포르메 ( Sargassum fusiforme), 사투레자 호르텐시스 ( Satureja hortensis ), 사투레자 몬타나( Satureja montana), 사우쑤레아 코스투스 ( Saussurea costus ), 스크로풀라리아 닝포엔시스 헬름슬.( Scrophularia ningpoensis Helmsl .), 스쿠텔라리아 바이칼렌시스 게오르기(Scutellaria baicalensis Georgi ), 세칼레 세레알레 ( Secale cereale ), 세둠 아크레 (Sedum acre), 세둠 로세움 (Sedum roseum ), 센나 알렉산드리나 밀.( Senna alexandrina Mill.), 센나 오부스티폴리아 (Senna obustifolia ), 스밀락스 코르디폴리아 훔브 . 앤드 봄플.( Smilax cordifolia Humb . & Bonpl .), 스밀락스 글라브라 록스브.( Smilax glabra Roxb .), 스밀락스 오피시날리스 쿤쓰 (Smilax officinalis Kunth), 스밀락스 푸르함푸이 루이즈 (Smilax purhampuy Ruiz), 스밀락스 푸르함푸이 루이즈 (Smilax purhampuy Ruiz), 스밀락스 레겔리 킬립 및 씨.브이 . 모르톤(Smilax regelli Killip and C.V . Morton), 스밀락스 바닐리도라 아프트(Smilax vanillidora Apt), 솔라눔 멜로게나 ( Solanum melongena ), 솔라눔 투베로숨 (Solanum tuberosum ), 솔리다고 비르가우레아 ( Solidago virgaurea ), 소르부스 아우쿠파리아 ( Sorbus aucuparia ), 스파톨로부스 수베륵투스 둔( Spatholobus suberctus Dunn .), 스피나시아 올레라세아 ( Spinacia oleracea ), 스피룰리나 마조르 코징(Spirulina major Kozing ), 스피룰리나 막시마 게이틀러 ( Spirulina maxima Geitler), 스피룰리나 플라텐시스 게이틀러 ( Spirulina platensis Geitler ), 스타브히스 오피시날리스 ( Stavhys officinalis ), 스템마칸타 카르타모이데스 디트리크(Stemmacantha carthamoides Dittrich ), 스티폴로비움 자포니쿰(Stypholobium japonicum ), 시즈기움 아로마티쿰 ( Syzgium aromaticum ), 타게테스 에렉타 ( Tagetes erecta ), 타마린두스 인디카( Tamarindus indica ), 타나세툼 파르테미움(Tanacetum parthemium ), 테르미날리아 체불라 레츠 ( Terminalia chebula Retz.), 테오브로마 카카오( Theobroma cacao), 티무스 사투레조이데스 코쓰.(Thymus saturejoides Coss .), 티무스 세르필룸 (Thymus serpyllum ), 티무스 불가리스(Thymus vulgaris ), 티무스 지기스 (Thymus zygis ), 틸리아 코르다타 밀.(Tilia cordata Mill.), 틸리아 플라티필로스 스코프.(Tilia platyphyllos Scop.), 틸리아 토멘토사 모엔크 ( Tilia tomentosa Moench ), 틸리아 에우오파에아(Tilia euopaea ), 트리불루스 테레스티리스 ( Tribulus terrestris ), 트리코산테스 키릴로위 막심( Trichosanthes kirilowii Maxim.), 트리폴리움 아르벤세(Trifolium arvense ), 트리폴리움 캄페스트레 스크렙.(Trifolium campestre Schreb .), 트리폴리움 프라텐세 ( Trifolium pratense ), 트리폴리움 레펜스 (Trifolium repens ), 트리고넬라 카에룰레아 ( Trigonella caerulea ), 트리고넬라 포에눔-그라에쿰(Trigonella foenum - graecum ), 트리시툼 아에스티붐 ( Tricitum aestivum), 트리시툼 두룸 데스프.(Tricitum durum Desf .), 트리시툼 스펠타 엘.(Tricitum spelta L.), 트리시툼 투르기둠 ( Tricitum turgidum ), 트로파에올룸 마주스(Tropaeolum majus ), 투르네라 디푸사 윌드.(Turnera diffusa Willd .), 울무스 글라브라 후드스.(Ulmus glabra Huds .), 울무스 글라브라 후드스.(Ulmus glabra Huds.), 울무스 푸밀라 ( Ulmus pumila ), 울무스 루브라 무흘.(Ulmus rubra Muhl .), 울바 락투카 ( Ulva lactuca ), 운카리아 감비르 록스브.(Uncaria gambir Roxb .), 운카리아 린코필라 미크.(Uncaria rhynchophylla Miq .), 운카리아 토멘토사 디씨.(Uncaria tomentosa DC.), 운다리아 핀나티피다 수린가르 ( Undaria pinnatifida Suringar ), 우르티카 디오카 ( Urtica dioca ), 우르티카 우렌스 ( Urtica urens), 박시니눔 마크로카르폰 ( Vaccinium macrocarpon ), 박시니움 옥시코코스(Vaccinium oxycoccos ), 박시니움 비티스 - 이다에 ( Vaccinium vitis-idae), 발레리아나 자타만시 존스( Valeriana jatamansi Jones), 발레리아나 오피시날리스(Valeriana officinalis ), 바닐라 플라니폴리아 잭스 (Vanilla planifolia Jacks), 베르바스쿰 덴시플로룸 베르톨.(Verbascum densiflorum Bertol.), 베르바스쿰 타프수스 ( Verbascum thapsus ), 베르베나 오피시날리스(Verbena officinalis ), 베로니카 오피시날리스 (Veronica officinalis), 비부르눔 오풀루스 (Viburnum opulus ), 비그나 안굴라리스 오휘 앤드 에이치. 오하시 ( Vigna angularis Ohwi & H. Ohashi ), 빈카 마조르 ( Vinca major), 빈카 미노르 ( Vinca minor), 비올라 팔루스트리스 (Viola palustris ), 비올라 트리콜로르 (Viola tricolor), 비텍스 아그누스 - 카스투스 ( Vitex agnus- castus ), 비텍스 트리폴리아 (Vitex trifolia ), 비티스 비니페라 ( Vitis vinifera ), 제아 마이스 ( Zea mays), 진기베르 오피시날레 로스코에 ( Zingiber officinale Roscoe), 지지푸스 주 주바 밀(Ziziphus jujuba Mill).
본 발명에 따른 조성물은 어떠한 형태, 특히 분말, 겔, 에멀젼 또는 액체 형태, 특히 정제, 웨이퍼 캡슐(wafer capsule), 겔 캡슐, 스틱, 사쉐(sachets), 바이알, 드로퍼(dropper)의 형태 또는 주사가능한 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 특히 의약으로서 영양 제품 또는 건강 제품로서 사용될 수 있다.
용어 "영양 제품(nutrition product)"은 영양 및/또는 생리학적 효과를 갖는 특정 제품(product)을 의미하며, 이는 특히 식품 보충물, 식품, 식이 제품 등을 포함한다. 이들 제품은 특히 경구, 위 또는 정맥 경로를 통해 투여될 수 있다.
용어 "건강 제품(health product)"은, 당해 효과가 생리학적 또는 약리학적, 특히 의약, 약제학적 제품이든지에 상관없이, 예방 또는 치료에 있어서, 건강에 유리한 효과를 갖는 특정 제품을 의미한다. 이들 제품은 특히 경구, 위, 정맥 또는 피하 경로로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 사람 또는 동물에서 탄수화물 및/또는 지방 대사 장애를 예방하고 및/또는 이에 대처(combating)하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 사람 또는 동물에서 탄수화물 및/또는 지방 대사를 예방하는데 사용될 수 있다.
이들은 사람 또는 동물에서 제2형 당뇨병을 예방하고/하거나 대처하는데 특히 적합하다. 구체적으로, 이들은 만성 고혈당증의 발병을 예방하고, 공복 혈당증 및 당화된 헤모글로빈, 순환하는 및 간 트리글리세라이드, 체질량 및 지방량을 감소시키며, HDL 콜레스테롤("양호한 콜레스테롤")을 증가시키고 섭취한 탄수화물에 대한 내성 및 인슐린 민감성을 개선시키는데 적합하다. 이들은 제2형 당뇨병의 치료시 예방적으로 및 HDM의 확립 동안 제1 라인 치료로서 사용될 수 있으므로, 일반적인 경구 항당뇨병 분자의 개입을 연기시킬 수 있다. 이들은 또한 단독으로 또는 다른 약리학적 치료와 함께 제2형 당뇨병 및 이의 합병증, 특히 비-알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는데 특히 적합하다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 제1형 당뇨병 및/또는 비-알코올성 지방간 질환, 특히 비-알코올성 지방간염(NASH), 및/또는 심혈관 병리학, 특히 관상동맥 심장 질환, 심혈관 질환, 말초 동맥 질환, 심부정맥 혈전증, 및/또는 인슐린 내성과 관련된 병리학, 예를 들면, 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease)을 예방하고 및/또는 이에 대처하는데 사용될 수 있다(참고: Bedse G et al. Front Neurosci 2015; 9:204).
이러한 사용을 위해서, 본 발명에 따른 조성물은 메트포르민, 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV) 억제제, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 유사체, 티아졸리딘디온(TZD), 설포닐우레아, 단기-작용성(short-acting) 및 장기-작용성(long-acting) 인슐린, 글리코시다제 억제제(아카르보스, 미글리톨, 보글리보스), 나트륨 글루코즈 공-트랜스포터-2(SGLT2) 억제제, 엘라피브라노르와 같은 피브라노르 계열의 분자, 또는 핵 수용체 및 특히 ROR(α,β,γ) 수용체 및 Rev-Erb(α,β) 수용체를 표적화하는 분자와 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 다른 심혈관 위험 인자 또는 대사 증후군에서 작용하는데도 사용될 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은 지질이상혈증을 예방하고 및/또는 이에 대처하는데 사용될 수 있다. 이들은 특히 하이포콜레스테롤레미안트 효과(hypocholesterolemiant effect)를 지니며 콜레스테롤의 총 수준, LDL 콜레스테롤의 수준, 순환하는 트리글리세라이드 및 간 트리글리세라이드를 감소시키는 것이 가능하도록 한다. 이들은 또한 HMG-CoA 라덕타제에 대한 억제 활성을 갖는다.
이러한 용도를 위해, 본 발명에 따른 조성물은 스타틴, 피브레이트, 니코틴산, 이온-교환 수지, 콜레스테롤 흡수 억제제, 오메가-3 다중불포화 지방산, 티아데놀, 및 FXR(파르네소이드 X 수용체) 핵 수용체 효능제로부터 선택된 하이포리페미안트 치료제와 함께 사용될 수 있다.
최종적으로, 본 발명에 따른 조성물은 특히 비만 및 과체중 및/또는 대사 증후군 및/또는 병리학적 동맥압 문제를 예방하거나 이에 대처하는데 사용될 수 있다.
본 발명을 이제 추출물 및 조성물의 예, 및 또한 본 발명에 따른 조성물의 효능을 입증하는 시험의 결과에 의해 예증하며, 본 발명은 이들 실시예 및 시험으로 제한되지 않는다.
I. 실시예
실시예 1: 크리산텔룸 인디쿰 의 무수 추출물의 예
신선하거나 건조된 식물의 지상부를 조약한 분말(coarse powder)이 수득될 때까지 기계적 분쇄에 적용시킨다. 당해 분말을 이후에 70/10 물/에탄올 혼합물 속에서 실온으로 10 내지 24시간 동안 마서레이션 단계(maceration step)에 적용시키고, 수득된 혼합물을 이후에 70/10 물/에탄올 혼합물이 들어있는 퍼콜레이터(percolator) 속에서 3/1의 식물/추출물 비로 50℃에서 연속 침출에 적용시킨다. 수득된 추출물을 이후에, 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄과 같은 비극성 유기 용매를 사용하여 액체/액체 세척에 적용시킨다. 35℃에서 저 압력에서 증발에 의해 농축시킨 후, 액체를 수득하며, 이는 24시간 동안 동결건조시키는 경우, 물/알코올 혼합물 속에서 가용성인 베이지색 분말을 생성한다. 당해 분말(무수 추출물)은 직접 사용될 수 있거나 사용 전에 적합한 용매 속에 혼합될 수 있다.
실시예 2: 박시니움 미르틸루스 의 무수 추출물의 예
박시니움 미르틸루스 과일로부터 수득된 분말 형태의 블루베리를 마서레이션 단계에 10 내지 24시간 동안 실온에서 30/50 물/에탄올 혼합물 속에서 적용시키고 수득된 혼합물을 이후에 30/50 물/에탄올 혼합물이 들어있는 퍼콜레이터 속에서 10/1의 식물/추출물 비로 50℃에서 연속 침출에 적용시킨다. 수득된 추출물을 이후에, 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄과 같은 비극성 유기 용매를 사용하여 액체/액체 세척에 적용시킨다. 35℃에서 저 압력에서 증발에 의해 농축시킨 후, 액체를 수득하며, 이는 24시간 동안 동결건조시키는 경우, 물/알코올 혼합물 속에서 가용성인 보라색 분말을 제공한다.
실시예 3: 시나라 스콜리무스 의 무수 추출물의 예
시나라 스콜리무스의 잎으로부터 수득된 분말 형태의 아티초크(artichoke)를 마서레이션 단계에 10 내지 24시간 동안 실온에서 물 속에 적용시키고, 수득된 혼합물을 이후에 물이 들어있는 퍼콜레이터 속에서 2/1의 식물/추출물 비로 50℃에서 연속 침출에 적용시킨다. 수득된 추출물을 이후에, 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄과 같은 비극성 유기 용매를 사용하여 액체/액체 세척액에 적용시킨다. 35℃에서 저 압력에서 증발에 의해 농축시킨 후, 액체를 수득하며, 이는 24시간 동안 동결건조시키는 경우, 물 속에서 가용성인 베이지색 분말을 제공한다.
실시예 4: 올레아 유로파에아 의 무수 추출물의 예
공기-건조된 전체 올리브 나무 잎들을 나이프 분쇄기를 사용하여 -80℃에서 분쇄하여 미세하고 균일한 분말을 수득한다. 이후에, 수득된 분말을 마서레이션 단계에 10 내지 24시간 동안 70/30 물/에탄올 혼합물 속에 적용시킨다. 당해 단계를 실온에서 질소가 살포되는 밀폐된 시스템에서, 또는 800 와트의 극초단파 힘하에서 또는 20　kHz의 초음파 진동수 하에서 2x3분 동안 수행한다. 수득된 혼합물을 이후에, 70/30의 물/에탄올 혼합물이 들어있는 퍼콜레이터 속에서 50℃에서 연속 침출에 적용시킨다. 이후에, 수득된 추출물을 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄과 같은 비극성 유기 용매를 사용하여 액체/액체 세척에 적용시킨다. 35℃에서 저 압력에서 증발에 의해 농축시킨 후, 액체를 수득하며, 이는 24시간 동안 동결건조시키는 경우, 물/알코올 혼합물 속에서 녹색 분말을 제공한다.
실시예 5: 단일 추출물의 예
크리산텔룸 인디쿰의 지상부로부터 수득된 분말 형태의 크리산텔룸(chrysanthellum), 시나라 스콜리무스 잎으로부터 수득된 분말 형태의 아티초크, 및 박시니움 미르틸루스 과일로부터 수득된 분말 형태의 블루베리, 및 피페르 니그룸(Piper nigrum) 과일 분말, 및 올레아 유로파에아 잎으로부터 수득된 분말 형태의 올리브 나무를 마서레이션 단계에 10 내지 24 시간 동안 실온에서 40/60 물/에탄올 혼합물 속에 적용시키고, 수득된 혼합물을 이후에, 40/60의 물/에탄올 혼합물이 들어있는 퍼콜레이터 속에서 50℃에서 연속 침출에 적용시키며, 이때 식물/단일 추출물 혼합물의 비는 4 내지 6/1이다. 이후에, 수득된 추출물을 디클로로메탄 또는 트리클로로메탄과 같은 비극성 유기 용매를 사용하여 액체/액체 세척에 적용시킨다. 35℃에서 저 압력에서 증발에 의해 농축시킨 후, 액체를 수득하며, 이는 24시간 동안 동결건조시키는 경우, 물/알코올 혼합물 속에서 가용성인 보라색 분말을 제공한다.
실시예 6: 4개의 식물 추출물을 포함하는, 정제 형태의 본 발명에 따른 조성물의 예
실시예 6의 조성물은 경구 투여될 수 있는 정제의 형태이다. 이는 조성물의 총 중량에 대해, 중량 퍼센트로 나타내는 경우, 30.1%의 크리산텔룸 인디쿰의 지상부의 무수 추출물, 30.1%의 시나라 스콜리무스 잎의 무수 추출물, 3.0%의 박시니움 미르틸루스 과일의 무수 추출물 및 0.3%의 피페르 니그룸 과일의 무수 추출물을 포함한다. 이는 또한 부형제, 특히 미세결정성 셀룰로즈 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
3개의 정제에 대한 조성은 하기 표 1에 나타낸다.
표 1. 정제 형태의 조성물의 예
성분의 목록 3개의 정제에 대해
크리산텔룸 인디쿰의 지상부의 무수 추출물 600 mg
시나라 스콜리무스 잎의 무수 추출물 600 mg
박시니움 미르틸루스 과일의 무수 추출물 60 mg
피페르 니그룸 과일의 무수 추출물 6 mg
미세결정성 셀룰로즈 700 mg
스테아르산마그네슘 26 mg
실시예 7: 5개의 식물 추출물을 포함하는 겔 캡슐 형태의 본 발명에 따른 조성물의 예
실시예 7의 조성물은 경구 투여될 수 있는 겔 캡슐의 형태이다. 이는 조성물의 총 중량에 대해, 중량 퍼센트로 나타내는 경우, 37.0%의 크리산텔룸 인디쿰의 지상부의 무수 추출물, 37.0%의 시나라 스콜리무스 잎의 무수 추출물, 3.7%의 박시 니움 미르틸루스 과일의 무수 추출물, 0.004%의 피페르 니그룸 과일의 무수 추출물, 및 22.2%의 올레아 유로파에아 잎의 무수 추출물을 포함한다.
3개의 정제에 대한 조성물은 하기 표 2에 나타낸다.
표 2. 겔 캡슐 형태의 조성물의 예
성분의 목록 3개의 겔 캡슐의 경우
크리산텔룸 인디쿰의 지상부의 무수 추출물 200 mg
시나라 스콜리무스 잎의 무수 추출물 200 mg
박시니움 미르틸루스 과일의 무수 추출물 20 mg
피페르 니그룸 과일의 무수 추출물 0.02 mg
올레아 유로파에아 잎의 무수 추출물 120 mg
실시예 8: 5개의 식물 추출물을 포함하는, 정제 형태의 본 발명에 따른 조성물의 예
실시예 8의 조성물은 경구 투여될 수 있는 정제의 형태이다. 이는 조성물의 총 중량에 대해, 중량 퍼센트로 나타내는 경우, 22.0%의 크리산텔룸 인디쿰의 지상부의 무수 추출물, 22.0%의 시나라 스콜리무스 잎의 무수 추출물, 2.2%의 박시니움 미르틸루스 과일의 무수 추출물 및 13.2%의 올레아 유로파에아 잎의 무수 추출물, 및 0.2%의 피페르 니그룸 과일의 무수 추출물을 포함한다. 당해 조성물은 또한 혼합물 외에, 아연, 비타민 B9, PP, B5, H, B12, D, B6, B2, B2 및 크롬을 포함한다. 이는 또한 부형제, 특히 인산이칼슘, 미세결정성 셀룰로즈 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
1개의 정제에 대한 조성을 하기 표 3에 나타낸다.
표 3. 정제 형태의 조성물의 예
성분의 목록 1개의 정제당 mg 1개의 정제에 대한 참고 영양 치
크리산텔룸 인디쿰의 지상부의 무수 추출물 220.0 _
시나라 스콜리무스 잎의 무수 추출물 220.0 _
박시니움 미르틸루스 과일의 무수 추출물 22.0 _
올레아 유로파에아 잎의 무수 추출물 132.0 _
피페르 니그룸 과일의 무수 추출물 2.0 _
인산이칼슘 198.0 _
미세결정성 셀룰로즈 153.44 _
스테아르산마그네슘 20.0 _
아연 비스글리시네이트 12.99 33%
비타민 B9 - 엽산 7.30 33%
비타민 PP- 니코틴아미드 5.30 33.1%
비타민 B5-칼슘 판토테네이트 2.24 33.3
비타민 H-바이오틴 1.66 33.2%
비타민 B12 0.83 33.2%
비타민 D3 0.64 32%
비타민 B6-피리독신 하이드로클로라이드 0.56 32.9%
비타민 B1-티아민 하이드로클로라이드 0.48 32.7%
비타민 B2-리보플라빈 0.45 32.1%
피콜린산 크롬 0.11 32.5%
실시예 9: 4개의 식물 추출물을 포함하는 정제 형태의 본 발명에 따른 조성물의 예
실시예 9의 조성물은 경구 투여될 수 있는 정제 캡슐의 형태이다. 이는 조성물의 총 중량에 대해, 중량 퍼센트로 나타내는 경우, 23.9%의 크리산텔룸 인디쿰 전체 식물의 무수 추출물, 23.9%의 시나라 스콜리무스 잎의 무수 추출물, 23.9%의 박시니움 미르틸루스 과일의 무수 추출물 및 0.2%의 피페르 니그룸 과일의 무수 추출물을 포함한다. 상기 조성물은 또한 비타민 B1, 비타민 B3, 판토텐산(비타민 B5), 아연 및 크롬을 포함한다. 부형제로서, 이는 미세결정성 셀룰로즈 및 인산이칼슘을 포함한다. 피복제로서, 이는 활석, 당, 쉘락, 포비돈 및 밀납을 포함한다.
3개의 정제에 대한 조성물은 하기 표 4에 나타낸다.
표 4. 정제 형태의 조성물의 예
성분의 목록 3개의 정제에 대해 3개의 정제에 대한 참고 영양 치
박시니움 미르틸루스 과일의 무수 추출물 600 mg _
크리산텔룸 인디쿰 전체 식물의 무수 추출물 600 mg _
시나라 스콜리무스 잎의 무수 추출물 600 mg _
피페르 니그룸 과일의 무수 추출물 5 mg _
비타민 B1 1.1 mg 100%
비타민 B3 (이노시톨 헥사니코티네이트) 16 mg (니코틴산) 100%
판토텐산(비타민 B5) 6 mg 100%
아연(아연 비스글리시네이트) 5 mg 50%
크롬(피콜린산크롬) 40㎍ 100%
미세결정성 셀룰로즈 600 mg _
인산이칼슘 75 mg _
실시예 10: 4개의 식물 추출물을 포함하는, 스틱 형태로 조건화된, 물 속에 재구성되는 분말 형태의 본 발명에 따른 조성물의 예
실시예 10의 조성물은 경구 투여될 수 있는 스틱 형태로 조건화된, 물 속에 재구성될 분말 형태이다. 이는 조성물의 총 중량에 대해 중량 퍼센트로 나타낸, 36.3%의 크리산텔룸 인디쿰 전체 식물의 무수 추출물, 24.2%의 시나라 스콜리무스 뿌리의 무수 추출물, 36.3%의 박시니움 미르틸루스 과일의 무수 추출물 및 2.4%의 피페르 롱굼 과일의 무수 추출물을 포함한다. 상기 조성물은 또한 비타민 B1, 비타민 B3, 판토텐산(비타민 B5), 아연 및 크롬을 포함한다. 풍미제로서, 이는 천연 블루베리 향을 포함한다. 산성화제로서, 이는 말산을 포함한다. 항응고제로서, 이는 이산화규소, 증점제로서, 크산탄 검, 및 안정화제로서, 인산칼슘을 포함한다.
이의 조성은 하기 표 5에 나타낸다.
표 5. 물 속에 재구성되고 스틱 형태로 조건화되는 분말 형태의 조성물의 예
성분의 목록 3개의 스틱에 대해 3개의 스틱에 대한 참고 영양 치
박시니움 미르틸루스 과일의 무수 추출물 1500 mg _
크리산텔룸 인디쿰 전체 식물의 무수 추출물 1500 mg _
시나라 스콜리무스 뿌리의 무수 추출물 1000 mg _
피페르 롱굼 과일의 무수 추출물 100 mg _
비타민 B1 1.1 mg 100%
비타민 B3(이노시톨 헥사니코티네이트) 16 mg (니코틴산) 100%
판토텐산(비타민 B5) 6 mg 100%
아연(아연 비스글리시네이트) 5 mg 50%
크롬(피콜린산크롬) 40㎍ 100%
실시예 11: 물 속에 재구성되고, 스틱 형태로 조건화되는, 분말 형태의 본 발명에 따른 조성물의 예
실시예 11의 조성물은 경구 투여될 수 있는 스틱 형태로 조건화되고, 물속에서 재구성되는 분말 형태이다. 이는 조성물의 총 중량에 대해 중량 퍼센트로 나타낸, 37.0%의 크리산텔룸 인디쿰 전체 식물의 무수 추출물, 37.0%의 시나라 스콜리 무스 잎의 무수 추출물, 3.7%의 박시니움 미르틸루스 과일의 무수 추출물 및 0.2%의 피페르 롱굼 과일의 무수 추출물, 및 22.2%의 올레아 유로파에아 잎의 무수 추출물을 포함한다. 상기 조성물은 또한 비타민 B12 및 크롬을 포함한다. 풍미제로서, 이는 천연 딸기향을 포함한다. 항응고제로서, 이는 이산화규소를 포함한다. 당해 조성물은 어떠한 항응고제 및 증점제도 포함하지 않는다.
이러한 제품의 조성은 하기 표 6에 나타낸다.
표 6. 물 속에 재구성되고 스틱 형태로 조건화되는 분말 형태의 조성물의 예
성분의 목록 3개의 스틱의 경우 3개의 스틱에 대한 참고 영양치
박시니움 미르틸루스 과일의 무수 추출물 120 mg _
크리산텔룸 인디쿰의 지상부의 무수 추출물 1200 mg _
시나라 스콜리무스 잎의 무수 추출물 1200 mg _
피페르 니그룸 과일의 무수 추출물 6 mg
올레아 유로파에아 잎의 무수 추출물 720 mg _
비타민 B3 (이노시톨 헥사니코티네이트) 2.5㎍ 100%
크롬(피콜린산크롬) 20㎍ 50%
실시예 12: 겔 캡슐 형태의 본 발명에 따른 조성물의 예
실시예 12의 조성물은 경구 투여될 수 있는 겔 캡슐 형태이다. 이는 조성물의 총 중량에 대해 중량 퍼센트로 나타낸, 31.6%의 크리산텔룸 인디쿰 지상부의 무수 추출물, 47.4%의 시나라 스콜리무스 뿌리의 추출물, 15.8%의 박시니움 미르틸루 스 과일의 무수 추출물 및 2.6%의 피페린을 포함한다. 상기 조성물은 또한 비타민 B3 및 아연을 포함한다. 유화제로서, 이는 비-GMO 생산으로부터 기원한 대두 레시틴, 증점제로서 콜로이드성 실리카 및 지방산 모노- 및 디글리세라이드를 포함한다. 캡슐은 글리세롤 및 착색제인, 적색 산화철이 들어 있는 어류 젤라틴이다. 이러한 제품의 조성은 하기 표 7에 나타낸다.
표 7. 겔 캡슐의 형태인 조성물의 예
성분의 목록 2개의 겔 캡슐에 대해 겔 캡슐에 대한 참고 영양치
박시니움 미르틸루스 과일의 무수 추출물 100 mg _
크리산텔룸 인디쿰의 지상부의 무수 추출물 200 mg _
스콜리무스 뿌리의 무수 추출물 300 mg _
피페린 15 mg _
비타민 B3 8 mg (니코틴산) 50%
아연(글루콘산아연) 10 mg 100%
실시예 13: 겔 캡슐의 형태의 본 발명에 따른 조성물의 예
실시예 13의 조성물은 경구 투여될 수 있는 겔 캡슐 형태이다. 이는 조성물의 총 중량에 대해 중량 퍼센트로 나타낸, 10.4%의 크리산텔룸 인디쿰 전체 식물의 무수 추출물, 20.7%의 시나라 스콜리무스 잎의 무수 추출물, 62.1%의 박시니움 미 르틸루스 잎의 무수 추출물 및 2.6%의 피페린을 포함한다. 충전제로서, 이는 옥수수 전분을 포함한다. 항응고제로서, 이는 이산화규소 및 스테아르산마그네슘을 포함한다. 겔 캡슐은 식물 기원이다.
이러한 제품의 조성은 하기 표 8에 나타낸다.
표 8. 겔 캡슐의 형태인 조성물의 예
성분의 목록 1개의 겔 캡슐에 대해 1개의 겔 캡슐에 대한
참고 영양 치
박시니움 미르틸루스 잎의 무수 추출물 300 mg _
크리산텔룸 인디쿰 전체 식물의 무수 추출물 50 mg _
시나라 스콜리무스 잎의 무수 추출물 100 mg _
피페린 15 mg _
실시예 14: 하나의 추출물을 포함하는 겔 캡슐 형태의 본 발명에 따른 조성물의 예
실시예 14의 조성물은 경구 투여될 수 있는 겔 캡슐 형태이다. 이는 크리산 텔룸 인디쿰의 지상부, 시나라 스콜리무스 잎, 박시니움 미르틸루스 과일, 피페르 니그룸 과일 및 올레아 유로파에아 잎으로부터 수득된 분말 혼합물의 단일 수성-알코올 추출물을 포함한다. 3개의 식물 사이이 비는 1/1/0.1/0.0001/0.6이다. 식물의 혼합물의 단일 추출물은 다음 단계를 포함하는 공정을 통해 수득된다:
- 고체/액체 추출
- 분리/압축
- 여과
- 증발
- 건조
- 임의로 첨가제의 혼입
- 균질화
- 조건화.
실시예 15: 합성 분자 또는 식물 원료로부터 수득된 분자를 포함하는 정제 형태의 본 발명에 따른 조성물의 예
실시예 15의 조성물은 경구 투여될 수 있는 필름-피복된 정제 형태이다. 이는 1개의 정제에 대해 활성 물질로서: 50mg의 아피게닌 7-O-글루쿠로나이드, 50mg의 디카페오일퀸산, 100mg의 모노카페오일퀸산, 10mg의 피페린 및 250mg의 올레우로페인을 포함한다. 부형제로서 사용된 다른 성분은 예비젤라틴화된 전분, 나트륨 카복시메틸 전분(A형), 스테아르산, 포비돈 K90, 무수 콜로이드성 실리카이다.
활성 물질은 합성될 수 있거나 식물 원료로부터 기원하거나 고-성능 액상 크로마토그래피에 의한 정제로 식물 추출물로부터 기원한다.
II. 조성물의 효능의 생체 내( in vivo ) 평가
마우스에서 생체내(in vivo) 실험을 수행하여 특히 공복 혈당증, 당화된 헤모글로빈, 탄수화물 내성, 인슐린 민감성, 체질량 및 지방량, 및 순환(on the circulation) 및 간 지방(hepatic fat)에 있어서 본 발명에 따른 조성물의 효과를 입증하였다. 유사하게, 분자 생물학 평가를 수행하였다. 최종적으로, 조성물을 이미 시판되거나 개발중인 약리학적 참고 치료와 비교하였다.
실험은 db/db 마우스에서 수행하였다. db/db 마우스는 후자의 세포 시그날링 기능장애를 유도하는 렙틴 수용체의 돌연변이를 갖는다. 렙틴 수용체는 시상하부에서 크게 발현된다. 이들 수용체의 돌연변이를 지닌 마우스는 이들의 에너지 저장을 효율적으로 조절할 수 없다. 이는 생애의 1일부터 고 인슐린혈증(10 내지 14일) 및 혈당증에 있어서의 증가와 함께 3 내지 4주에 비만을 초래한다. 이들 마우스는 인슐린 내성이고, 고트리글리세라이드혈증 및 당-불내성(glucose-intolerant)이다. 이들은 인슐린 민감성, 트리글리세라이드혈증, 제2형 당뇨병 및 이의 합병증들 중의 하나, 비-알코올성 지방간염(NASH)을 연구하는데 특히 영구적이고 예측가능한 모델을 구성한다(참고: Aileen JF King Br J Pharmacol 2012; 166(3):877-894; Sanches SC et al. Biomed Res Int 2015).
II.1 시험 A
실험 시간은 1주의 "런-인(run-in)"에 이어 식물 추출물 및 조성물 X를 사용한 8주의 시행을 갖는 9주이었다. 수컷 마우스는 치료 시작시 10주였다.
9개의 조성물 X를 시험하였다. 이들 조성물은 설치류 먹이 내로 직접 혼입되었으며, 이는 정맥내 또는 복강내 주사가 이의 투여 방식을 제공받은, 소수의 사람에게 제한되므로, 이의 "다중-표적" 효능 및 이의 대규모 사용을 가능하게 한다. 이는 또한 다양한 생리학적 공정을 변경시키는 1일 강제-급식을 피하도록 한다.
시험한 조성물은 다음과 같았다:
· C1: 크리산텔룸 인디쿰(전체 식물) + 피페린(각각 1% 및 0.1%의 먹이);
· C2: 시나라 스콜리무스(잎) + 피페린(각각 1% 및 0.1%의 먹이);
· C3: 박시니움 미르틸루스(과일) + 피페린(각각 1% 및 0.1%의 먹이);
· C4: 크리산텔룸 인디쿰(전체 식물) + 시나라 스콜리무스(잎) + 박시니움 미르틸루스(과일) + 피페린(각각 1%, 1%, 1% 및 0.1%의 먹이);
· C5: 피페린(각각 0.1%의 먹이);
· C6: 크리산텔룸 인디쿰(전체 식물) + 시나라 스콜리무스(잎) + 박시니움 미르틸루스(과일)(각각 1%, 1% 및 1%의 먹이);
· C7: 크리산텔룸 인디쿰(전체 식물) + 시나라 스콜리무스(잎) + 박시니움 미르틸루스(과일) + 피페린(각각 1%, 1%, 1%, 0.001%의 먹이);
· C8: 올레아 유로파에아(잎)(각각 0.6%의 먹이);
· C9: 크리산텔룸 인디쿰(전체 식물) + 시나라 스콜리무스(잎) + 박시니움 미르틸루스(과일) + 피페린 + 올레아 유로파에아(잎)(각각 1%, 1%, 1%, 0.001%, 0.6%의 먹이).
용어 "피페린"은 합성 피페린 또는 95% 피페린을 함유하는 표준화된 피페르 추출물을 의미한다. 다른 식물의 경우, 이들은 식물 원료로부터 수득된 무수 추출물이다.
실험은 복수의 단계로 수행하였다. 후속적으로, 수개의 "임의의(ad libitum) 대조군" 그룹을 제조하였다. 이들 그룹으로부터 수득된 결과를 혼주(pooling)시켰다. 조성물 C1, C2, C3, C4, C5, C8 및 C9은 먹이 섭취에 있어서 유사한 감소를 유도하였다. 결과적으로, "공급된 대조군" 그룹("Per Fed control" group), 즉, 그룹 C1, C2, C3, C4, C5, C8 및 C9과 같이 동일한 1일 먹이량을 소비하는 그룹을 제조하여 동등한 먹이 섭취에 대한 결과를 비교할 수 있었다.
실험 평가는 특히 다음에 중점을 두었다:
- 체질량의 측정;
- 공복 혈당증의 측정;
- 탄수화물 내성의 경구 시험 동안 혈당증에 있어서의 변화. 공복된 상태에서 전분(3 g/kg)을 사용한 강제-급식 후에, 전분에 대한 반응에 있어 혈당증의 변화를 강제-급식 직전(t0) 및 이후 30, 60, 90 및 120분 후에 생검에 의해 꼬리에서 측정하였다. 곡선하 영역(AUC)을 계산하였다. AUC에 있어서의 증가는 탄수화물 불내성을 반영하며, 감소는 탄수화물 내성에 있어서 개선을 반영한다.
조성물 C7 내지 C9의 경우, 인슐린 민감성 시험을 또한 수행하였다. 당해 시험은 공복된 상태에서 인슐린(2 U/kg)의 복강내 주사로 이루어졌다. 인슐린 주사에 대한 반응시 혈당증에 있어서의 변화는 주사 직전(t0) 및 이후 30, 60, 90 및 120분 후에 생검에 의해 꼬리에서 측정하였다. 곡선하 영역(AUC)을 계산하였다. AUC에 있어서의 감소는 인슐린 주사에 대한 보다 우수한 반응을 반영하므로 인슐린 민감성에 있어서의 개선을 반영한다. 역으로, AUC에 있어서의 증가는 보다 불량한 인슐린 민감성을 반영하므로 인슐린 내성을 반영한다.
나타낸 평가는 보충 직전(t = 0) 및 보충 말기(t = 8주)에 수행하였다.
수득된 결과는 표에 나타낸다:
- 8주 치료 후 인슐린 민감성에 있어서의 효과에 대한 표 9,
- 8주 치료후 공복 혈당증에 있어서의 효과에 대한 표 10,
- 8주 치료 후 탄수화물 내성에 있어서의 효과에 대한 표 11,
- 8주 치료 후 체질량에 있어서의 효과에 대한 표 12.
인슐린 민감성
표 9. 8주 치료 후 인슐린 민감성에 대한 조성물의 효과
조성물 AUC(8주 - 0주, mgx분/dL)
(평균 ± SEM)
임의의 대조군 19 186±3460
C7 2082±2082 **
C8 8970±2959
C9 -6520±4685 **
평균 값 ± SEM. 임의의 대조군, n = 20; C7, n = 11; C8, n = 10; C9, n = 9. 조성물 대 대조군, 쌍을 이루지 않은 데이타에 대한 스튜던츠 시험(Student's test), ** p < 0.01.
표 9에 나타낸 결과는 또한 도 1에 나타낸다. 이들 결과는 인슐린 민감성에 대한 조성물 C7 및 C9의 매우 유의적이고 큰 효과를 나타낸다. 본 발명에 따른 조성물 C7 및 C9를 사용한 인슐린 민감성에 있어서의 개선은 제2형 당뇨병 및 이의 합병증의 예방 및 치료시 특히 유리하다. 구체적으로, 인슐린 내성은 제2형 당뇨병의 진행의 주요 메카니즘 중 하나이다 (참고: Samuel VT et al. Cell 2012; 148:852-71). 더욱이, 당해 매개변수에 작용함으로써, 본 발명에 따른 조성물 C7 및 C9는 주요 원인들 중 하나가 인슐린 내성인 다른 병리학에 특히 적합하다. 이는 특히 제2형 당뇨병의 합병증, 비-알코올성 지방간염(NASH; 참고: Samuel VT et al. Cell 2012; 148:852-71), 및 알츠하이머 질환(참고: Bedse G et al. Front Neurosci 2015; 9:204)에 대한 경우이다.
공복 혈당증
표 10. 8주 치료 후 공복 혈당증에 대한 조성물의 효과
조성물 공복 혈당증
(mg/dL)
임의의 대조군 534±10
공급된 대조군 518.2±38
C1 410.4±33 *
C2 448±34
C3 384±40 *
C4 335±38 **
C5 449±11
C6 536±15
C7 571±14 *
C8 400±61
C9 220±78 **
평균값±SEM. 임의의 대조군, n = 32; 공급 대조군당, n = 10; C1, n = 9; C2, n = 9; C3, n = 9; C4, n = 8; C5, n = 9; C6, n = 14; C7, n = 12; C8, n = 12; C9, n = 9. 조성물 대 대조군, 쌍을 이루지 않은 데이타에 대한 스튜던츠 시험, * p　<　0.05, ** p < 0.01.
조성물 C1, C2, C3, C4, C5, C8 및 C9은 먹이 섭취에 있어서의 감소를 유발하였다. 결과적으로, 동일한 양의 먹이를 소비하는 공급된 그룹이 제조되었다. 당해 결과는 동물에게 부과된 열량 제한이 공복 혈당증에 있어 효과가 없었음을 나타낸다(임의의 대조군 대 공급된 대조군의 비교). 조성물 C1, C3, C4 및 C9는 공복 혈당증에 있어서 유의적인 감소를 유도하였고, 대부분의 현저한 효과가 조성물 C4(1% 크리산텔룸 인디쿰, 1% 시나라 스콜리무스, 1% 박시니움 미르틸루스, 0.1% 피페린) 및 C9(1% 크리산텔룸 인디쿰, 1% 시나라 스콜리무스, 1% 박시니움 미르틸 루스, 0.001% 피페린, 0.6% 올레아 유로파에아)을 사용하여 관찰되었다.
조성물 C6(1% 크리산텔룸 인디쿰, 1% 시나라 스콜리무스, 1% 박시니움 미르틸루스)는 공복 혈당증에 있어서 효과가 없었다. C6 조합물에 대한 피페린(0.1%)의 첨가는, 이것(C5)이 공복 혈당증에 있어서 유의적인 효과를 유도하지 않았지만, C4 조합물을 수득하였고, 이는 놀랍게도 공복 혈당증을 유의적이고 강력하게 더 강하시켰다. 유사하게, C7 조합물(1% 크리산텔룸 인디쿰, 1% 시나라 스콜리무스, 1% 박 시니움 미르틸루스, 0.001% 피페린)에 대한 올레아 유로파에아(0.6%; C8)의 첨가는 또한 혈당증을 비당뇨병 마우스의 것과 실질적으로 유사한 수준으로 강력하게 강하시킬 수 있었다.
탄수화물 내성
표 11. 8주 치료 후 탄수화물 내성에 대한 조성물의 효과
조성물 AUC(8주 - 0주, mgx분/dL)
(평균±SEM)
임의의 대조군 10 954±2000
공급된 대조군 20 355±6554
C1 3367±3039 *
C2 1901±3949 *
C3 -2418±3260 **
C4 -11 537±4168 **
C5 3610±2086 *
C6 13 068±3064
C7 8639±2844
C8 -8889±5436 **
C9 -24　568±10　440 **
평균 값±SEM. 임의의 대조군, n = 22; 공급된 대조군, n = 10; C1, n = 9; C2, n = 8; C3, n = 10; C4, n = 8; C5, n = 9; C6, n = 14; C7, n = 12; C8, n = 10; C9, n = 9. AUC: "곡선하 영역". 조성물 대 대조군, 쌍을 이루지 않은 데이타에 대한 스튜던츠 시험, * p < 0.05, ** p < 0.01.
조성물 C1, C2, C3, C4, C5, C8 및 C9는 먹이 섭취에 있어서 감소를 유발하였다. 결과적으로, 동일한 양의 먹이를 소비하는 공급된 그룹을 제조하였다. 결과는, 동물에 부여된 열량 제한이 탄수화물 내성에 있어서 효과가 없었음을 나타낸다(임의의 대조군 대 공급된 대조군의 비교). 조성물 C1, C2, C3, C4, C5, C8 및 C9는 AUC에 있어서 유의적인 감소를 유도하였으며, 이는 탄수화물 내성에 있어서의 개선을 반영한다. 가장 현저한 효과는 조합물 C4 및 C9으로 수득된다.
체질량
표 12. 8주 후 체질량에 대한 조성물의 효과
조성물 체질량
(g, 평균±SEM)
임의의 대조군 36.9±1.2
공급된 대조군 30.6±1.2
C1 33.9±2.4
C2 37.4±2.2 *
C3 37.0±2.7 *
C4 36.3±1.7 *
C5 32.7±1.5
C6 29.3±1.8 ***
C7 34.5±1.6
C8 26.9±2.0
C9 25. 0±2.1 *
평균값±SEM. 임의의 대조군, n = 34; 공급된 대조군, n = 10; C1, n = 9; C2, n = 9; C3, n = 9; C4, n = 8; C5, n = 9; C6, n = 14; C7, n = 12; C8, n = 10; C9, n = 9. 조성물 대 대조군, 쌍을 이루지 않은 데이타에 대한 스튜던츠 시험, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.0001.
조성물 C1, C2, C3, C4, C5, C8 및 C9는 먹이 섬취에 있어서의 감소를 유발하였다. 결과적으로, 동일한 양의 먹이를 소비하는 공급된 그룹을 제조하였다. 결과는, 동물에 부과된 열량 제한이 체질량의 감소에 유의적인 감소를 유도하였음을 나타낸다(임의의 대조군 대 공급된 대조군의 비교, p < 0.05). 조성물 C2, C3, C4, C6 및 C9는 체질량에 있어서 유의적인 감소를 유도하였다. C6의 조합물은 공복 혈당증에 있어서 효과를 지니고 있지 않은 반면, 이는 체질량에 있어서 거대하고 유의적인 감소를 유도하였고 비만의 예방 및 치료시 유리한 특성을 제공한다. 조합물 C9는 가장 현저한 효과를 가졌다.
상승 효과
또한, 상승 효과를 문헌(참고: "Calculation of the synergistic and antagonistic responses of herbicide combinations" Weeds, 1967, 15:20-22)에 기술된 콜비 에스알(Colby SR)의 방법에 따라 평가하였다. 당해 방법은 특허 EP03812880에서 특히 사용되었다. 각각의 조합물에 대해, 상승작용 인자를 계산하였다. A 인자 >　1는 상승 효과의 존재를 나타낸다. 인자 <1는 길항제의 존재를 나타낸다. 수행된 계산은 다음과 같다:
효능의 예측된 정도 = A + B - (A * B / 100)
상승 효과(SF) = (1 * 효능의 관찰된 정도(%)) / 효능의 예측된 정도(%)
계산은 다음의 조합물과 관련되었다:
- A가 1% 크리산텔룸 인디쿰 / 1% 시나라 스콜리무스 / 1% 박시니움 미르틸루스 (C6)이고 B가　피페린(C5)인 1% 크리산텔룸 인디쿰 / 1% 시나라 스콜리무스 / 1% 박시니움 미르틸루스 / 0.1% 피페린 조합물(조성물 C4)에 대한 SF의 계산;
- A가 1% 크리산텔룸 인디쿰 / 1% 시나라 스콜리무스 / 1% 박시니움 미르틸루스 / 0.001% 피페린(조성물 C7)이고 B가 0.6% 올레아 유로파에아(조성물 C8)인 1% 크리산텔룸 인디쿰 / 1% 시나라 스콜리무스 / 1% 박시니움 미르틸루스 / 0.001% 피페린/ 0.6% 올레아 유로파에아 조합물(조성물 C9)에 대한 SF의 계산.
하기 표 13은 조합물 C6 + C5 = C4에 대한 결과를 제공한다.
표 13. 조합물 C6 + C5 = C4에 대한 상승 인자
효능의 관찰된 정도(대조군 그룹의 %) C4를 사용한 효능의 예측된 정도 상승효과 인자
C6 C5 C4
8주 치료 후 공복 혈당증 +2.6% -13.3% -35.3% -11.0% 3.20
탄수화물 내성의 경구 시험, AUC(8주-0주) +9.5% -82.3% -156.7% -82.3% 1.94
표 13에 나타낸 결과는 도 2 및 3에 나타나 있다. 본 발명에 따른 조성물 C4를 사용한 거대한 상승 효과는 공복 혈당증 및 탄수화물 내성(AUC) 둘 다에서 입증된다.
하기 표 14는 조합물 C7 + C8 = C9에 대한 결과를 제공한다.
표 14. 조합물 C7 + C8 = C9에 대한 상승인자
효능의 관찰된 정도(대조군 그룹의 % ) C9를 사용한 효능의 예측된 정도 상승효과 인자
C7 C8 C9
8주 치료 후 공복 혈당증 +5.7% -26.1% -59.4% -21.9% 2.71
탄수화물 내성의 경구 시험, AUC(8주 - 0주) +4.6% -204.5% -388.7% -209.3% 1.86
인슐린 민감성의 경구 시험, AUC(8주 - 0주) -89.1% -53.2% -129.3% -94.9% 1.36
표 14에 나타낸 결과는 도 4, 5 및 6에 나타나 있다. 본 발명에 따른 조성물 C9을 사용한 거대한 상승 효과가 공복 혈당증, 탄수화물 내성(AUC) 및 또한 인슐린 민감성(AUC)에서 입증된다. 이는 심지어 조성물 C7이 인슐린 민감성을 개선시키는데 있어서 거대하고 유의적인 효과를 이미 가졌던 경우이다.
II.2 시험 B
다른 조성물, C10을 개발하여 생체 내에서 시험하였다: 크리산텔룸 인디쿰(지상부, 무수 추출물) + 시나라 스콜리무스(잎, 무수 추출물) + 박시니움 미르틸루스 (과일, 무수 추출물) + 피페르 니그룸(과일, 무수 추출물) + 올레아 유로파에아(잎, 무수 추출물).
보다 상세하게는, 조성물 C10을 시험 A와 동일한 모델(db/db 마우스)에서 제2형 당뇨병의 치료시 참고 치료학적 분자인, 메트포르민과 비교하여 생체내에서 시험하였다. 당뇨병 마우스의 이러한 예측된 모델을 사용하고 조성물 C10을 설치류의 먹이(1% 크리산텔룸 인디쿰, 1% 시나라 스콜리무스, 0.1% 박시니움 미르틸루스, 0.001% 피페르 니그룸 및 0.6% 올레아 유로파에아의 먹이)에 직접 혼입시켜, 정맥내 또는 복강내 주사가 이들의 투여 방식을 제공한 소수의 사람에게 한정되므로, 이의 "다중-표적" 효능 및 이의 대규모 사용을 보장할 수 있도록 하였다.
실험 기간은 1주의 "런-인"에 이어 6주의 조성물 10을 사용한 보충의 7주였다. 수컷 마우스는 치료 시작시 6주령이었다. 평가는 보충 직전(t = 0), 특정의 매개변수에 대해 매주, 및 보충 말기(t = 6주)에 수행하였다.
실험 평가는 특히 다음과 관련되어 있다:
- 먹이 섭취의 측정(t1, t2, t3, t4 및 t5 주);
- 체질량의 측정(t0, t1, t2, t3, t4, t5, t6 주);
- MRI(자기 공명 영상; t0 및 t6주)에 의한 지방량 및 근육량의 측정;
- 공복 혈당증의 측정(t0, t1, t2, t3, t4, t5, t6 주);
- 당화된 헤모글로빈의 측정(HbA1c; t6 주);
- 인슐린 민감성(시험 A에서 수행된 것과 동일한 시험; t0 및 t6 주);
- 탄수화물 내성(시험 A에서 수행된 것과 동일한 시험; t0 및 t6 주);
- 간 및 혈청 트리글리세라이드의 측정(t6 주);
- 혈청 HDL 콜레스테롤의 측정(t6 주).
이들 평가는 모두 당해 분야의 숙련가에게 전적으로 익숙하다.
결과는 하기 표 15에 나타낸다. 마우스가 매일 섭취한 메트포르민의 양이 본 발명에 따른 조성물 C10 속에 존재하는 분자의 총량보다 약 26% 더 컸다는 것을 고려하는 것이 중요하다. 다시 말해서, 투여된 메트포르민의 투여량은 조성물 C10에 존재하는 총 분자의 투여량보다 더 컸다.
매개변수 대조군 메트포르민 C10
먹이 섭취량(g/일) 9.6±0.5 10.0±0.6 10.7±0.8
체 질량(g) 44.7±2.0 40.8±2.1 36.3±1.7 a
지방량(%) 26.1±1.5 23.2±1.7 19.1±1.1 a
근육량(%) 17.0±0.5 16.5±0.5 16.5±0.6
공복 혈당증(mg/dL) 437±26 474±24 160±20 a,b
HbA1c(%) 8.33±0.53 7.59±0.24 4.25±0.20 a,b
인슐린 민감성의 경구 시험 동안 측정된 곡선하 영역(AUC, mg.분/dL) 50940±2968 32778±3166 14109±1856 a,b
탄수화물 내성의 경구 시험 동안 측정된 곡선하 영역(AUC, mg.분/dL) 61050±2757 65614±1577 28823±5333 a,b
혈청 글리세라이드(mg/dL) 231.23±18.29 256.23±28.19 177.80±19.60 b
간 트리글리세라이드(μmol/mg의 조직) 41.10±1.80 38.39±4.84 21.39±2.21 a,b
HDL 콜레스테롤(mg/dL) 74.34±4.10 99.21±6.03 111.72±8.39 a
평균값±SEM. 대조군, n = 10; 메트포르민, n = 11; C10, n = 10. 쌍을 이루지않은 데이타에 대한 스튜던츠 시험. a: C10 대 대조군, p < 0.05. b: C10 대 매트포르민, p < 0.05.
도 7은 인슐린 민감성에 대한 본 발명에 따른 메트포르민 및 조성물 C12의 효과를 더 특별하게 나타낸다.
표 15에 나타낸 결과는 대사 증후군, 과체중, 비만, 당뇨병, 비-알코올성 지방간(NASH), 및 심혈관 질환의 위험 인자들의 세트에 있어서 본 발명에 따른 조성물 C10의 매우 거대하고 놀라운 효과를 나타내는데, 즉:
· 근육량에 영향을 미치지 않고, 지방량에 있어서의 감소를 통한 체중의 감소;
· 공복 혈당증 및 당화된 헤모글로빈에 있어서의 감소;
· 탄수화물 내성에 있어서의 개선;
· 인슐린 민감성에 있어서의 개선;
· 간 및 혈청 트리글리세라이드에 있어서의 감소;
· 간 및 혈청 트리글리세라이드에 있어서의 감소;
· HDL 콜레스테롤("양호한 콜레스테롤")에 있어서의 증가
본 발명에 따른 조성물은 위험 인자의 모든 세트를 감소시킬 뿐 아니라 상기 모두에서 비-당뇨병 마우스(건강한 마우스)의 것과 실제로 동일한 수준까지 이들을 개선시킨다. 다시 말해서, 본 발명은 제2형 당뇨병의 발병 및 진행을 예방한다.
도 8 및 9는 대조군 그룹과 비교하여 체 질량 및 공복 혈당증에 있어서의 변화에 대한 본 발명에 따른 조성물 C10의 효과를 타타낸다. 본 발명에 따른 조성물 C10은 체중에 있어서의 획득을 실질적으로 제한하고 혈당증에 있어서의 증가를 예방한다.
또한, 이의 효과는 주요 항당뇨병 의약인, 메트포르민보다 훨씬 더 우수하며(참고: Ferrannini E et al. Eur Heart J 2015; Jun 10; 예: GLUCOPHAGE®) 순환하는 HDL 콜레스테롤("양호한 콜레스테롤")을 현저히 감소시키는(-0.2 g/L, p < 0.01), INTERCEPT 사에 의해 개발된 OCA(오베티콜산, 제2형 당뇨병에 대해 의도된 FXR 효능제 및 NASH(비-알코올성 지방간))와는 대조적으로, 순환하는 지방에 있어서 부작용의 부재를 입증한다. 매우 대조적으로, 본 발명에 따른 조성물은 HDL 콜레스테롤의 수준을 50.3%까지 증가시킨다.
더욱이, 본 발명에 따른 조성물의 효과는 제2형 당뇨병 및 이의 병적 합병증의 주요 진단 지시인자인, 당화된 헤모글로빈(HbA1c)에 있어서 GENFIT 사에 의해 개발된 후보 약물, GFT 505(엘라피브라노르)의 것보다 더 높다: 조성물 C10, HbA1c = 4% 대 GFT 505, HbA1c = 최대 투여량의 경우 6%(db/db 마우스의 동일한 모델 및 유사한 실험 설계; 참고: Hanf R et al. Diab Vasc Dis Res 2014; 11:440-7). HbA1c에 있어서 추가의 1% 감소는 심근경색의 위험을 14%까지, 심혈관 질환의 위험을 37% 까지, 및 절단을 43%까지 감소시킨다.
더욱이, 본 발명에 따른 조성물은 혈당증에 있어서의 증가와 반응하여 인슐린 분비에 관여하는 세포인, 췌장 베타 세포의 퇴화를 지연시키거나, 심지어 정지시킨다. 구체적으로, 제2형 당뇨병은 만성 과혈당증과 부분적으로 연관된 췌장 베타 세포의 퇴화를 점진적으로 유도한다. 이는 혈당증을 감소시키기 위한 질병의 첫번째 단계에서 인슐린 분비에 있어서의 증가(인슐린혈증에 있어서의 증가)에 이어, 베타 세포의 점전직인 파괴로 인한 이의 분비에 있어서의 감소(보다 적은 순환하는 인슐린혈증)를 유도한다(참고: Leahy JL et al. J Clin Invest 1985;77:908-915). 수득된 결과는 췌장 베타 세포에서 조성물 C10의 효과를 강력하게 뒷받침한다. 구체적으로, 6주의 보충 후, 인슐린혈증은 대조군에 대해 본 발명에 따른 조성물 C10 그룹에서 더 높으며(각각 27.40±4.11 대 9.64±2.53 ng/mL, p < 0.01), 당뇨병에 있어서 진전의 매우 상이한 단계를 반영한다: 베타 세포가 파괴된 대조군 그룹에 있어서 진전된 당뇨병(저 인슐린혈증, 고 공복 혈당증, 고 HbA1c) 및 작용성 베타 세포를 지닌 본 발명에 따른 조성물 C10 그룹에서 드믄 진전된 당뇨병 또는 심지어 당뇨병의 부재(고 인슐린혈증, 저 혈당증, 저 HbA1c).
따라서, 본 발명은 심장-대사 질환의 다중인자 특성을 고려한 신규의 예방적 해결책 및 치료학적 해결책에 대한 요구를 충분히 만족시킨다. 본 발명은 대사 질환 및 이들의 병적인 특성의 발달에 현저히 대처하기 위한 주요 진전을 나타낸다.
간에서 분자 생물학 측정을 또한 고려하였다. 이들 평가는 6주의 치료 후 및 동물을 희생시킨 후 수행하였다. 특히, 간 AMPK(AMP-활성화된 단백질 키나제) 단백질의 양은 웨스턴 블롯팅(western blotting)으로 측정하였다. AMPK는 대사 센서인 것으로 고려된다. 흔한 효소인, AMPK는 열량 대사, 식이 섭취 및 다수의 대사 및 호르몬 신호에 대한 반응시 조직의 민감성의 조화된 조절에 관여한다. 따라서, 이들 특성은 대사 적용(당뇨병, 인슐린 내성, 비만) 및 심장 적용(심허혈증, 당뇨병-관련 합병증)을 지닌 주요 약리학적 표적으로서 역활을 이에 제공한다(참고: Coughlan KA et al. Diabetes Metab Syndr Obes 2014;7:241-53). AMPK의 양을 증가시키는 것은 제2형 당뇨병 및 이의 합병증(특히 비-알코올성 지방간), 및 보다 일반적으로 대사 질환과 관련된 병리학에 대한 치료의 확인 및 입증에 있어서 주요 관심의 전략을 구성한다.
결과는 간에서 본 발명에 따른 조성물 C10이 AMPK의 양에 있어서의 현저한 증가를 유도함을 나타낸다(대조군 n = 9, 1.00±0.22 대 C10 n = 9, 1.96±0.73, p < 0.001, 만 휘트니 시험(Mann Whitney Test) U). 결과는 웨스턴 블롯 도　10으로 나타낸다.
당해 분야의 숙련가에 의해 수행될 수 있는 실험 프로토콜은 하기 라인에 나타낸다.
→ AMPK
단백질 추출
50mg의 동결된 조직(간)을 20 용적의 NP-40 완충액(50　mM 트리스 HCl, pH: 7.4, 150 mM NaCl, 1 mM NaF, 1 mM Na3VO4, 1% 노니데트(Nonidet) P-40, 0.25% 나트륨 데옥시콜레이트) 속에 1μL의 프로테아제 억제제 칵테일(P8340, Sigma-Aldrich) 및 포스파타제-억제 정제(#88667 Thermo Fisher Scientific, USA)의 존재하에서 두었다. 조직을 유리 포터 분쇄기를 사용하여 빙상에서 균질화한 후 14　000g에서 10분 동안 4℃에 둔 후 상층액을 회수하였다. 상층액의 단백질 함량을 Bio-Rad DC 키트(Bio-Rad, USA)로 분석한 후 모든 샘플을 Laemmli 2X 완충액 속에서 2회 희석시키기 전 동일한 표준 농도로 한 후 90℃에서 3분 동안 가열하였다.
블롯팅
각각의 시험의 경우, 분자량 규모 및 내부 대조군을 폴리아크릴아미드 구배 겔(4-5% Mini-PROTEAN® TGX Stain-FreeTM 겔, BioRad, USA) 상의 각각의 샘플 15㎍ 옆에 부착시켰다. 이후에, 겔을 단백질을 7분 동안 25V 및 2.5A의 직류를 사용하는 반-액체 전달 시스템(Transblot, Bio-Rad, USA)을 사용하여 PVDF 막 위로 이동시키기 전에 전기영동 완충액(25mM 트리스, 192mM 글리신, 0.1% SDS) 속에 18 내지 20분 동안 300V의 전류에 적용시켰다. 이후에, 막을 5%의 BSA로 농축된 트윈-트리스 염수 완충액(TTBS: 50 mM 트리스 염기 pH: 7.5, 150 mM NaCl, 및 0.01% 트윈 20) 속에서 1시간 동안 실온으로 항온처리하였다. 이후에, 막을 TTBS로 세정한 후 4℃에서 항-AMPKα 항체(D63G4, Cell Signaling, USA)로 밤새 항온처리하였다. 항온처리 후, 막을 TTBS로 다시 세척한 후, 서양고추냉이 퍼옥시다제에 접합된 항-토끼 제2의 항체에 1:3000th의 농도로 1시간 동안 실온에서 노출시켰다. 이후에, 막을 TTBS로 3회 세척한 후 화학발광성 용액(Clarity Western ECL; Bio-Rad, USA)에 1분 동안 노출시켰다. 이후에, 막을 Bio-Rad Chemidoc 시스템으로 스캐닝하고 밴드의 강도를 공급된 영상 분석 소프트웨어(ImageLab V4.1, Bio-Rad, USA)를 사용하여 측정하였다.
II.3 시험 C
현재 시판중인 많은 치료학적 분자의 주요 단점들 중 하나는 저혈당증의 높은 위험과 함께, 이들의 급성 혈당강하 효과이다. 본 발명에 따른 조성물 C10의 급성 혈당강하 효과를 시험하기 위하여, 조성물을 6마리의 건강한 C57BL/6N 마우스에게 강제-급식(400 mg/kg)으로 투여하였다. 혈당증을 강제-급식 전 및 후(t0, t15분, t30 분) 꼬리에서 생검으로 측정하였다. 더욱이, 교차된 프로토콜에 따라서, 동일한 마우스에게 혈당증 측정과 함께 강제-급식으로 염수 용액을 제공하였다(t0, t15분, t30분). 도 11에 나타낸 결과는 본 발명에 따른 조성물 C10의 급성 혈당강하 효과의 부재를 입증한다.
II.4 시험 D
크리산텔룸 인디쿰 지상부, 시나라 스콜리무스 잎, 박시니움 미르틸루스 과일, 피페르 니그룸 과일 및 올레아 유로파에아 잎(비 1 / 1 / 0.1 / 0.0001 / 0.6)의 분말로부터 수득된 단일 추출물(수성-알코올성 무수 추출물)의 조성물 C11을 시험 A 및 B에서 사용된 당뇨병 마우스의 동일한 모델에서 시험하였다.
실험 기간은 조성물 C11을 사용한 1주의 "런-인"에 이은 6주의 보충인 6주였다. 수컷 마우스는 치료 시작시 6주령이었다. 평가는 주로 체질량에 있어서의 변화에 집중하였다. 측정은 보충 직전(t = 0), 특정의 매개변수에 대해 매주, 및 보충 말기(t = 5주)에 수행하였다. 조성물을 먹이의 2.7%의 비율(조성물 C10과 동일한 양)에서 설치류 먹이에 혼입시켰다.
도 12는 대조군 그룹과 비교하여 체질량에 있어서의 변화에 대한 본 발명에 따른 조성물 C11의 효과를 입증한다. 본 발명에 따른 조성물 C11은 체질량에 있어서의 획득을 크게 제한한다.
III. 조성물의 효능에 있어서의 시험관 내( in vitro ) 평가
시험관내 시험을 또한 수행하여 본 발명에 따른 조성물 C10 및 C11의 효과를 입증하였다. 본 발명에 따른 분자의 조합의 조성물 C12를 또한 시험하였다: 디카페오일퀸산 + 아피게닌 7-O-글루쿠로나이드 + 모노카페오일퀸산 + 올레우로페인 + 피페린(비 1 / 1 / 1 / 1 / 0.001).
다양한 효소 활성 시험을 수행하여 본 발명에 따른 조성물이 탄수화물 및 지방 대사의 전략적 효소를 억제하였는지를 측정하였다: 알파-글루코시다제, DDP-IV 및 HMG-CoA 리덕타제. 이들 전략적 표적 모두에 있어서의 작용은 제2 당뇨병 및 이의 합병증(당뇨병성 발, 망막증, 시력의 손상, 신경병증, 심혈관 현상, 비-알코올성 지방간 또는 NASH)의 전반적인 보호 관리를 허용한다.
→ HMG - CoA 리덕타제
순환하는 지방을 조절하기 위하여, 본 목적은 콜레스테롤 생합성의 억제(3-하이드록시-3-메틸-글루타릴-보조효소 A 또는 HMG-CoA 리덕타제의 억제)를 주로 표적화함으로써 혈청 콜레스테롤의 농도를 감소시키는 것이다. 프라바스타틴은 LDL 콜레스테롤 및 총 콜레스테롤을 감소시키기 위한 참고 분자들 중의 하나이다. 이는 특히 상표명 ELISOR®, 프라바스타틴 밀란, VASTEN®, 프라바스타틴 테바 하에 시판된다.
→ 알파- 글루코시다제
알파-글루코시다제는 탄수화물의 섭취 과정에서 최종 단계를 촉매하는 효소이다. 알파-글루코시다제 억제제(당해 범주에서 포함된 의약의 예: GLUCOR®, DIASTABOL®)를 식후 혈당증을 감소시키기 위해 사용하며, 이는 당뇨병에서 거대혈관 합병증과는 독립적인 위험 인자로서 고려된다(참고: Kim JS et al. Biosci Biotechnol Biochem 2000; 64:2458-61).
→ DPP -IV( 디펩티딜 펩티다제 -IV)
DPP-IV 억제제는 제2 당뇨병의 보호 관리를 위한 가장 촉망되는 전략중 하나로서 고려된다(참고: von Geldern TW et al. Drug Development Research 2006; 67:627-42). DPP-IV는 인크레틴으로 또한 공지된, 호르몬 GLP-1(글루카곤-유사 펩타이드 1) 및 GIP(글루코즈-의존성 향인슐린 폴리펩타이드)를 신속하게 탈활성화시킨다. DPP-IV의 억제는 GLP-1 및 GIP의 작용을 특히 증가시켜, 인슐린 분비의 생리학적 자극 및 췌장에 의한 글루카곤 분비의 억제, 및 결과적으로 혈당증의 감소를 허용한다. 더욱이, DPP-IV의 억제는 위 배출을 촉진시키고 식욕 억제 효과를 가져온다. 따라서 DPP-IV의 억제는 당뇨병 개인의 경우에 탄수화물의 보다 우수한 조절을 허용한다. 더욱이, 임상 연구는 DPP-IV 억제제가 체중 획득 및 저혈당증 현상없이 제2형 당뇨병으로 고생하는 개인의 경우에 고혈당증의 보호 관리에 있어서 양호한 내성으로 양호한 효능을 지님을 나타낸다(참고: Green BD et al. Diabetes Vasc Dis Res 2006; 3:159-65). 참고 억제제 중의 하나는 디프로틴 A이다.
조성물 C10, C11 및 C12의 억제능을 평가하기 위한 실험 프로토콜은 다음과 같았다:
추출물, 추출물의 혼합물 및 순수한 합성 분자의 혼합물의 제조
HMG-CoA 리덕타제 및 글루코시다제의 억제 시험을 위해, 식물 추출물을 초-순수 물/에탄올 혼합물 속에서 희석시켰으며, 이의 비율을 추출물의 유형에 따라 변화시켜, 균질한 용액을 수득하였다.
균질화 후, 샘플을 4000rpm에서 10분 동안 원심분리하고 상층액을 수거하였다(1-15 Fisher Bioblock Scientif centrifuge, Sigma-Aldrich®). 분자를 90/10(v/v) 초-순수 물/DMSO 또는 50/50 (v/v) 초-순수한 물/에탄올 속에 희석시켰다.
수개의 식물 추출물의 혼합물을 50/50(v/v) 물/에탄올 속에 희석시킨 후 15분 동안 초음파처리하여, 매질(UP50H Hielscher® 초음파 프로브를 최대 전력에서 사용)을 균질화하였다. 최종적으로, 이들을 4000　rpm에서 10분 동안 원심분리하고 상층액을 회수하였다(1-15 Fisher Bioblock Scientif centrifuge, Sigma Aldrich®).
DPP-IV 시험의 경우, 샘플을 트리스마-HCl 완충액(pH 8.0; 100 mM) 또는 90/10 (v/v) 초-순수한 물/DMSO 속에서 희석시켰다.
HMG - CoA 리덕타제의 억제 시험
당해 시험은 효소 활성의 억제 효능을, λ=340　nm에서 시간에 따른 흡수에 있어서의 감소에 의해 측정하는 것을 가능하게 한다. 반응 메카니즘은 다음과 같다:
HMG-CoA + 2NADPH + 2H+ → 메발로네이트 + 2NADP+ + CoA-SH
따라서, 기질 NADPH(340 nm에서 흡수)의 사라짐을 시간에 따라 모니터링한다. 억제제가 없는 대조군 반응(100% 활성)과 비교하여 시간에 따른 340 nm에서의 흡광도의 변화에 있어서의 감소는 효소의 억제의 증거이다. 제1 단계에서, 용액은 Sigma® 키트로부터 제조될 필요가 있다:
- 공급된 5X 완충액은 초-순수 물 속에서 1X의 농도로 희석되어야 한다.
- NADPH는 1X 완충액을 가하여 용해시킨 후 100μL 튜브 속에 분배시킨다;
- 출발하는 효소 용액은 25μL 분취량으로 분배시킨다.
완충액 및 NADPH를 -20℃에서 저장하고 효소 분취량을 사용시까지 -80℃에서 저장하였다.
조작을 96-웰 미세플레이트(96-well microplate NUNC96 또는 SARSTEDT96)에서 직접 수행하였다. 완충액, 기질, 억제제 및 효소를 구체적인 순서(하기 참조)로 가하였다. 각각의 미세플레이트에 대해, 블랭크(blank), 대조군 및 다양한 시험을 제조하는 것이 필수적이었다. 각각의 성분을 2개(또는 심지어 3개) 준비하였다:
- 블랭크의 제조: 샘플을 위해 사용된 24μL의 용매, 12μL의 HMG-CoA, 158μL의 1X 완충액, 4μL의 NADPH; 37℃에서 항온처리, 3 내지 5분;
- 음성 대조군의 제조: 샘플을 위해 사용된 24μL의 용매, 12μL의 HMG-CoA, 158μL의 1X 완충액, 4μL의 NADPH; 37℃에서 항온처리, 3 내지 5분; 2μL이 효소의 첨가.
- 시험의 제조: 24μL의 잠재적인 억제 샘플, 12μL의 HMG-CoA, 158μL의 1X 완충액, 4μL의 NADPH; 37℃에서 항온처리, 3 내지 5분; 2μL의 효소의 첨가.
플레이트를 제조한 후, 역학적 모니터링을 미세플레이트 판독기(BMG Labtech) 내에서 16분, 25초에 걸쳐 수행하였으며, λ=340　nm에서 매 25초마다 값을 취하였으며, 즉 총 40주기를 수행하였다. 이로부터, 억제 퍼센트가 계산될 수 있었다.
α- 글루코시다제의 억제 시험
α-글루코시다제 억제 시험은 분광광도계에 의한 모니터링에 의해 λ=405　nm에서 수행하였으며, α-글루코시다제에 의해 촉매된, 하기 가수분해 반응에 따라 합성 기질: 파라-니트로페닐-α-D-글루코피라노사이드(PNPg)로부터 황색의 제품 파라-니트로페놀(PNP)이 형성되었다:
PNPg+ H2O→NP + 글루코즈
억제제의 부재하에서 대조군 반응(100% 활성)과 비교하여 시간에 따른 λ=405 nm에서 흡광도의 변화에 있어서의 감소는 효소의 억제의 증거이다.
사라카마이세스 세레비지아에(Saccharomyces cerevisiae)(말타제)에서 생산된 재조합체 사람 효소(Sigma-Aldrich®, G0660)를 인산염 완충액(0.1 M, pH 6.8) 속에서 희석시켜 이론적으로 120 U/mL에서 스톡 용액으로부터 시험에 사용된 1.6 U/mL의 활성을 지닌 용액까지 통과시켰다.
α-글루코시다제 억제 시험 동안, 조작을 96-웰 미세플레이트(NUNC96 또는 SARSTEDT96)에서 직접 수행하였다. 완충액, 기질, 억제제 및 효소를 구체적인 순서(하기 참조)로 가한다. 제조된 각각의 미세플레이트에 대해, 블랭크, 대조군 및 다양한 시험군을 제조하였다. 각각의 성분은 2개(또는 심지어 3개) 제조하였다:
- 블랭크의 제조: 100μL의 인산염 완충액(0.1M, pH 6.8), 샘플을 위해 사용된 20μL의 용매, 37℃에서 항온처리, 10 내지 15분에 이어 2.5mM에서 20μL의 PNPg(인산염 완충액 속에 용해됨)의 첨가;
-음성 대조군의 제조: 100μL의 인산염 완충액(0.1M, pH 6.8), 샘플을 위해 사용된 20μL의 용매, 1.6U/mL에서 20μL의 효소, 37℃에서 항온처리, 10 내지 15분에 이어, 2.5mM에서 20μL의 PNPg(인산염 완충액 속에 용해됨)의 첨가;
- 시험의 제조: 100μL의의 인산염 완충액(0.1M, pH 6.8), 20μL의 잠재적인 억제 샘플, 1.6U/mL에서 20μL의 효소, 37℃에서 항온처리, 10 내지 15분; 2.5mM에서 20μL의 PNPg(인산염 완충액 속에 용해됨)의 첨가.
플레이트를 제조한 후, 역학적 모니터링을 미세플레이트 판독기(BMG Labtech) 내에서 30분에 걸쳐 수행하였으며, λ=405　nm에서 매 2분마다 값을 취하였으며, 즉 총 16주기를 수행하였다. 이로부터, 억제 퍼센트가 계산될 수 있었다.
DPP -IV의 억제 시험
DPP-IV 억제 시험은 분광광도계에 의한 모니터링에 의해 385　nm에서 수행하였으며, DPP-IV에 의해 촉매된, 하기 가수분해 반응에 따라, 합성 기질: Gly-L-Pro-p-니트로아닐리드로부터의 제품 p-니트로아닐린이 형성되었다:
Gly-L-Pro-p-니트로아닐리드 + H2O → p-니트로아닐린 + Gly-L-프로
억제제의 부재하에서 대조군 반응(100% 활성)과 비교하여 시간에 따른 385 nm에서 흡광도의 변화에 있어서의 감소는 효소의 억제의 증거이다.
사용된 효소는 0.045 U/mL(U=μmol/분)의 농도에서 있었으므로, 이를 희석하는 것이 필요하였다. 희석은 크므로, 2회의 성공적인 희석이 필수적이었다.
제1의 희석(5x10-4 U/mL에서 용액의 생산): D1 = 5X10-4*450 / 0.045 = 5μL(V 최종: 450μL; V(효소의 스톡 용액)= 5μL)
제2의 희석(5x10-6 U/mL에서 용액의 생산):　D2 = 5X10-6*1000 / 5x10-4 = 10μL(V최종: 1000μL; V(D1)=10μL)→ 용액 D2는 유용한 용액이었다.
조작을 96-웰 미세플레이트(NUNC96 또는 SARSTEDT96)에서 직접 수행하였다. 완충액, 기질, 억제제 및 효소를 구체적인 순서(하기 참조)로 가하였다. 제조된 각각의 미세플레이트에 대해, 블랭크, 대조군 및 다양한 시험을 수행하였다. 각각의 성분을 2개(또는 심지어 3개) 제조하였다:
- 블랭크의 제조: 24μL의 샘플, 25μL의 기질(1.6mM의 농도에서 트리스-HCl 완충액(100mM, pH 8.0) 속에 용해된 Gly-L-Pro-p-니트로아닐린);
-음성 대조군의 제조: 샘플을 위해 사용된 25μL의 희석액, 25μL의 기질, 37℃에서 항온처리, 10분; 5x10-6U/mL에서 50μL의 효소(100mM 트리스HCl 완충액, pH 8.0 속에서 제조);
- 시험의 제조: 25μL의 잠재적인 억제 샘플, 25μL의 기질, 37℃에서 항온처리, 10분; 5x10-6U/mL에서 50μL의 효소.
플레이트를 제조한 후, 역학적 모니터링을 미세플레이트 판독기(BMG Labtech) 내에서 30분에 걸쳐 수행하였으며, λ=385　nm에서 매분마다 값을 취하였으며, 즉 총 31주기를 수행하였다. 이로부터, 억제 퍼센트가 계산될 수 있었다.
억제 퍼센트의 계산
일반적으로, 시험과 상관없이, 제공된 농도의 억제제의 경우, 방정식의 곡선: 흡광도=f(시간)(분)을 제조하였다. 유사하게, 대조군(억제제 부재) 및 블랭크(효소 부재)는 전신계적으로 제조하였다.
수득된 다양한 곡선에서, 이들이 초기 비율을 측정하기 위한 조건에 상응하였으므로, 역학의 시작에서 선형 부분만을 보유하였다. 따라서, 흡광도/분에서 기울기는 제품의 출현(글루코시다제 및 DPP-IV) 및 기질의 사라짐(HMG-CoA 리덕타제, 음성 기울기)의 비에 비례하였다.
시험의 유형에 따라, 다양한 효소의 억제 퍼센트를 다양한 방법을 통해 계산하였다:
- HMG-CoA 리덕타제 및 α-글루코시다제의 억제를 위한 시험의 경우, 계산식은 동일하다:
대조군 기울기 - 샘플 기울기
억제% = --------------------------------- * 100
대조군 기울기
- DPP4의 억제 시험의 경우, 블랭크가 고려되므로, 식은 약간 상이하다:
(대조군 기울기-블랭크 기울기)-(샘플 기울기-블랭크 기울기)
억제% = -------------------------------------------------------- * 100
(대조군 기울기 - 블랭크 기울기)
최종적으로, 억제 퍼센트의 평균값을 억제제의 각각의 농도에 대해, 및 또한 각각의 값의 표준 편차에 대해 계산하였다. 표준 편차 값이 10%보다 큰 경우, 10% 미만의 값이 수득될 때까지, 새로운 시험을 2회 수행하였다.
본 발명에 따른 조성물 C10 및 C11에 대한 3개의 효소에서 수득된 결과는 하기 표 16에 요약한다.
제품 IC 50 a (웰 속에서 ㎍/mL) 억제 %
알파- 글루코시다제
(사람 재조합체 사카로마이세스 세레비지아에)		 DPP -IV b
(SF9 세포에서 발현된 DPP-IV 사람 재조합체)
 HMG - CoA 리덕타제 c (이. 콜라이(E. Coli)내에서 발현된 사람 효소-재조합체 GST 융합 단백질의 촉매 도메인
아카르보스 86.3 억제의 부재 억제의 부재
디프로틴 A 억제의 부재 100% 억제의 부재
프라바스타틴 억제의 부재 억제의 부재 100%
조성물 C10 4.3 15.3% 48.5%
조성물 C11 4.9 29.3% 32.5%
aIC 50: 효소가 이의 활성의 단지 50%인 억제 농도. b1.25 mg/mL에서 설정된 샘플의 농도. c60㎍/mL에서 설정된 샘플의 농도.
분자의 조합물(본 발명에 따른 조성물 C12)에 대한 3개의 효소에서 수득된 결과는 하기 표 17에 요약되어 있다.
제품 IC 50 a (웰 속에서 ㎍/mL) 억제 %
알파- 글루코시다제
(사람 재조합체 사카로마이세스 세레비지아에)		 DPP -IV b
(SF9 세포에서 발현된 DDP-IV 사람 재조합체)
 HMG - CoA 리덕타제 c (이. 콜라이내에서 발현된 사람 효소-재조합체 GST 융합 단백질의 촉매 도메인)
아카르보스 86.3 억제의 부재 억제의 부재
디프로틴 A 억제의 부재 89.3% 억제의 부재
프라바스타틴 억제의 부재 억제의 부재 100%
조성물 C12 19.7 10.3% 30.1%
aIC 50: 효소가 이의 활성의 단지 50%인 억제 농도. b250㎍/mL에서 설정된 샘플의 농도. c60㎍/mL에서 설정된 샘플의 농도.
각각의 효소[아카르보스(의약), 디프로틴 A(참고 억제제), 프라바스타틴(의약) 각각]에 대한 참고 억제 분자와는 대조적으로, 본 발명에 따른 조성물 C10, C11 및 C12는 놀랍게도 3개의 효소를 억제하는 유일한 것이다.
수개의 조절 공정에 동시에 작용함으로써, 본 발명에 따른 조성물은 당뇨병, 이상지질혈증 및 이의 합병증을 예방 및 치료하기 위한 유리한 예방적 수단 및 치료학적 수단을 나타낸다. 현재의 치료학적 전략은 다양한 위험 인자를 개별적으로 감소시키기 위하여 수개의 의약을 조합하는 것으로 이루어져 있다. 그럼에도 불구하고, 약물의 조합은 때때로 심각한 부작용을 일으킬 수 있는데, 예를 들면, 피브레이트 및 스타틴의 동시 투여는 근질환의 위험을 증가시킨다(참고: Denke MA J Manag Care Pharm 2003; 9:17-9). 따라서, 현재 "다중-표적" 작용 메카니즘이 순응도, 내성 및 효능의 측면에서 유리한 예방적 해결책 및 의약에 대한 실제적인 요구가 존재한다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 심혈관 질환의 위험을 감소시키고 각각의 기능장애 및/또는 독립적으로 취해진 이의 결과를 예방하고 치료하는 것이 가능하도록 한다.

Claims (29)

  1. 대사 증후군, 과체중, 비만, 제1형 및 제2형 당뇨병, 비-알코올성 지방간 질환, 심혈관 병리학, 알츠하이머 질환, 탄수화물 및/또는 지방 대사의 병리적 장애, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 어느 하나를 예방하고 및/또는 이에 대처(combating)하는데 있어서의 사용을 위한, 적어도 하기를 포함하는 분자의 혼합물을 적어도 포함하는, 조성물:
    - 크리산텔룸 인디쿰(Chrysanthellum indicum)의 추출물, 및
    - 시나라 스콜리무스(Cynara scolymus)의 추출물, 및
    - 박시니움 미르틸루스(Vaccinium myrtillus)의 추출물, 및
    - 합성 피페린 및/또는 피페린을 함유하는 피페르(Piper)의 추출물,
    상기 분자의 혼합물은 하기를 포함함:
    - 아피게닌　7-O-글루쿠로나이드, 크리산텔린 A, 크리산텔린 B, 카페인산, 루테올린, 마리티메틴, 에리오딕티올, 이소오카닌, 아피게닌, 루테올린　7-O-글루코사이드, 마리티메인, 마레인, 에리오딕티올　7-O-글루코사이드, 플라보마레인, 아피게닌 8-C-α-L-아라비노사이드-6-C-β-D-글루코사이드(샤프토사이드), 아피게닌 6,8-C-디-β-D-글루코피라노사이드(비세닌-2)로부터 선택된 적어도 하나의 분자, 및
    - 디카페오일퀸산, 설포-모노카페오일퀸산, 루테올린, 루테올린 7-O-글루코사이드, 루테올린 7-O-글루쿠로나이드, 아피게닌 7-O-글루코사이드, 신나로피크린로부터 선택된 적어도 하나의 분자, 및
    - 모노카페오일퀸산, 델피니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-글루코사이드, 시아니딘 3-갈락토사이드, 델피니딘 3-아라비노사이드, 시아니딘 3-글루코사이드, 페투니딘 3-갈락토사이드, 시아니딘 3-아라비노사이드, 페투니딘 3-글루코사이드, 페오니딘 3-갈락토사이드, 페투니딘 3-아라비노사이드, 페오니딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-갈락토사이드, 말비딘 3-글루코사이드, 말비딘 3-아라비노사이드로부터 선택된 적어도 하나의 분자, 및
    - 적어도 피페린.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 분자의 혼합물이 올레아 유로파에아(Olea europaea)의 추출물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    피페르(Piper)가 피페르 니그룸(Piper nigrum), 피페르 아둔쿰(Piper aduncum) 및/또는 피페르 롱굼(Piper longum)으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    크리산텔룸 인디쿰의 추출물이, 크리산텔룸 인디쿰의 전체 식물 및/또는 지상부로부터 수득되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    시나라 스콜리무스 의 추출물이 시나라 스콜리무스의 전체 식물 및/또는 잎으로부터 수득되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 박시니움 미르틸루스의 추출물이 박시니움 미르틸루스의 전체 식물 및/또는 과일로부터 수득되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기의 특성 중 적어도 하나를 가지는 것을 특징으로 하는 조성물:
    - 하루에 조성물이 투여되는 사람의 체중 kg 당 적어도 0.00001g의 크리산텔룸 인디쿰의 추출물의 투여를 허용하는 크리산텔룸 인디쿰의 추출물의 양을 포함함, 및/또는
    - 하루에 조성물이 투여되는 사람의 체중 kg 당 적어도 0.00001g의 시나라 스콜리무스의 추출물의 투여를 허용하는 시나라 스콜리무스의 추출물의 양을 포함함, 및/또는
    - 하루에 조성물이 투여되는 사람의 체중 kg 당 적어도 0.00001g의 박시니움 미르틸루스의 추출물의 투여를 허용하는 박시니움 미르틸루스의 추출물의 양을 포함함,
    - 하루에 조성물이 투여되는 사람의 체중 kg 당 적어도 0.001 mg의 피페린의 투여를 허용하는 피페린의 양을 포함함.
  8. 제2항에 있어서,
    하루에 조성물이 투여되는 사람의 체중 kg 당 적어도 0.00001g의 올레아 유로파에아의 추출물의 투여를 허용하는 양의 올레아 유로파에아의 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    올레우로페인(oleuropein) 및 하이드록시타이로솔(hydroxytyrosol)로부터 선택된 적어도 하나의 분자를 추가로 포함하는 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 분자의 혼합물이 적어도 디카페오일퀸산(dicaffeoylquinic acid), 아피게닌 7-O-글루쿠로나이드(apigenin 7-O-glucuronide), 모노카페오일퀸산(monocaffeoylquinic acid), 피페린 및 올레우로페인을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제1항, 제2항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분자의 혼합물에 외에도 하기에서 선택되는 적어도 하나의 추가의 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 조성물:
    - 다음의 비타민: B1, B2, B3, B5, B6, B8, B9, B12 C, A, D, E, K1 및 K2;
    - 다음의 화합물: 오베티콜산, 코로솔산, 오메가 6 및/또는 오메가 3 계열의 다중불포화 지방산, 오로트산, 판감산, 파라-아미노벤조산, 아미그달린, 베타-글루칸, 카르니틴, 디메틸글리신, 이메글리민, 이소플라본, L-아르기닌, 옥시토신, 펙틴, 피리독사민, 레스베라트롤, 비니페린, L-시트룰린;
    - 다음의 미량 성분 및 광물: 비소, 붕소, 칼슘, 구리, 철, 불소, 요오드, 리튬, 망간, 마그네슘, 몰리브덴, 니켈, 인, 셀레늄, 바나듐, 아연;
    - 다음의 비-필수적(non-essential) 특성의 미세구성물질(microconstituent): 접합된(conjugated) 리놀렌산, 리포산, 카로테노이드, 카르니틴, 콜린, 코엔자임 Q10, 파이토스테롤, 탄닌 및 리그난 계열의 폴리페놀, 타우린;
    - 프럭토-올리고사카라이드, 갈락토-올리고사카라이드;
    - 락트산-발효 박테리아;
    - 효모;
    - 진균;
    - 대마초 및 마리화나;
    - 피복제;
    - 풍미제;
    - 산성화제;
    - 항응고제;
    - 증점제;
    - 안정화제;
    - 유화제;
    - 충전제;
    - 부형제.
  12. 제1항, 제2항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    분말, 겔, 에멀젼, 또는 액체 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제1항, 제2항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제, 웨이퍼 캡슐(wafer capsule), 겔 캡슐, 스틱, 사쉐(sachet), 바이알, 드로퍼(dropper)의 형태 또는 주사가능한 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제1항, 제2항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    사람 또는 동물에서 탄수화물 및/또는 지방 대사의 병리적 장애를 예방 및/또는 치료하는데 있어서 의약 또는 영양 제품으로의 사용을 위한 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    제1형 및 제2형 당뇨병 및/또는 비-알코올성 지방간 질환 및/또는 심혈관 병리학 및/또는 알츠하이머 질환을 예방하고 및/또는 이에 대처(combating)하는데 있어서의 사용을 위한 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    비-알코올성 지방간 질환이 비-알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis)인, 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    심혈관 병리학이 관상동맥 심장 질환, 심혈관 질환, 말초 동맥 질환, 심부정맥 혈전증인, 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    메트포르민을 포함하는 비구아니드, 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV) 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 유사체, 티아졸리딘디온(TZD), 설포닐우레아, 단기-작용성(short-acting) 및 장기-작용성(long-acting) 인슐린, 나트륨 글루코즈 공-전달인자-2(SGLT2) 억제제, 글루코시다제 억제제, 피브라노르 계열의 분자, 또는 핵 수용체를 표적화하는 분자로부터 선택된 적어도 하나의 항당뇨병 치료제와 함께 사용되는, 조성물.
  19. 제1항에 있어서,
    이상지질혈증을 예방하고 및/또는 이에 대처하는데 있어서의 사용을 위한 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    스타틴, 피브레이트, 니코틴산, 이온-교환 수지, 콜레스테롤 흡수 억제제, 오메가-3 다중불포화 지방산, 티아데놀, 및 FXR(파르네소이드 X 수용체) 핵 수용체 효능제로부터 선택된 하이포리페미안트(hypolipemiant) 치료제와 함께 사용되는, 조성물.
  21. 제1항에 있어서,
    비만 및 과체중 및/또는 대사 증후군 및/또는 병리학적 동맥압(arterial tension) 문제를 예방하고 및/또는 이에 대처(combating)하는데 있어서의 사용을 위한 조성물.
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