KR102337080B1 - 탁산 입자 및 그것의 용도 - Google Patents

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제이크 시테나우어
자흐나 에스피노사
사무엘 캠벨
매튜 맥클로리
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마크 디. 윌리암스
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Abstract

적어도 95중량%의 탁산, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는 것을 포함하는 조성물이 제공되고, 여기서 입자는 약 0.050g/㎤와 약 0.15g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도 및/또는 적어도 18㎡/g, 20㎡/g, 25㎡/g, 30㎡/g, 32㎡/g, 34㎡/g, 또는 35㎡/g의 비표면적 (SSA)을 가진다. 이러한 조성물을 제조 및 사용하는 방법이 또한 제공된다.

Description

탁산 입자 및 그것의 용도
교차 참조
본원은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입된, 2015년 6월 4일 출원된 미국 특허 가출원 62/171060에 대한 우선권을 주장한다.
용해 속도는 약물 흡수 및 생체이용률의 속도와 범위를 결정하는 데 핵심 파라미터이다. 좋지 못한 수용해도 및 좋지 못한 생체내 용해도는 많은 약물의 생체 내 생체이용률에 대한 제한 인자이다. 따라서, 시험관내 용해 속도는 약물 개발에서 중요한 요소로 인식되고, 난용성 약물의 용해 속도를 증가시키는 방법 및 조성물이 필요하다.
제1 양태에서, 본 발명은 적어도 95중량%의 탁산, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 입자를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 입자는 하기 특징 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다:
(i) 약 0.050g/㎤와 약 0.15g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도, 및/또는;
(ii) 적어도 18㎡/g, 20㎡/g, 25㎡/g, 30㎡/g, 32㎡/g, 34㎡/g, 또는 35㎡/g의 비표면적(SSA).
일 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 탁사디엔, 박카틴 III, 탁스키닌 A, 브레비폴리올, 및 탁슈스핀 D, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 카바지탁셀, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 그리고 여기서 상기 입자는 약 0.050g/㎤와 약 0.12g/㎤, 또는 약 0.060g/㎤와 약 0.11g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도를 가진다. 파클리탁셀 입자는 적어도 18㎡/g, 20㎡/g, 25㎡/g, 30㎡/g, 32㎡/g, 34㎡/g, 또는 35㎡/g의 비표면적(SSA)을 가질 수 있다. 파클리탁셀 입자는 약 22㎡/g과 약 40㎡/g, 25㎡/g과 약 40㎡/g, 30㎡/g과 약 40㎡/g 사이, 또는 약 35㎡/g과 약 40㎡/g 사이의 SSA를 가질 수 있다. 파클리탁셀 입자는 약 0.060g/㎤와 약 0.11g/㎤ 사이의 벌크 밀도 및 약 22㎡/g과 약 40㎡/g 사이의 SSA를 가질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 적어도 40% (w/w)의 파클리탁셀은 75 RPM에서 작동하는 USP II 패들 장치 안에서 37℃ 및 pH 7.0에서 50% 메탄올/50% 물 ((v/v))의 용액에서 30분 이하내에 용해된다.
일 구현예에서, 탁산은 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 그리고 여기서 상기 입자는 약 0.050g/㎤와 약 0.12g/㎤ 사이, 또는 약 0.06g/㎤와 약 0.1g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도를 가진다. 도세탁셀 입자는 적어도 18㎡/g, 20㎡/g, 25㎡/g, 30㎡/g, 35㎡/g, 40㎡/g, 또는 42㎡/g의 SSA를 가질 수 있다. 도세탁셀 입자는 약 40㎡/g과 약 50㎡/g 사이, 또는 약 43㎡/g과 약 46㎡/g 사이의 SSA를 가질 수 있다. 도세탁셀 입자는 약 0.06g/㎤와 약 0.1g/㎤ 사이의 벌크 밀도 및 약 40㎡/g과 약 50㎡/g 사이의 SSA를 가질 수 있다. 추가 구현예에서, 적어도 20% (w/w)의 도세탁셀은 75 RPM에서 작동하는 USP II 패들 장치 안에서 37℃ 및 pH 7.0에서 15% 메탄올/85% 물 (v/v)의 용액에서 30분 이하내에 용해된다.
추가 양태에서, 본 발명은 적어도 95중량%의 파클리탁셀, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 입자를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 입자는 적어도 12㎡/g의 비표면적(SSA)을 가진다. 파클리탁셀 입자는 적어도 12㎡/g, 15㎡/g, 20㎡/g, 25㎡/g, 30㎡/g, 32㎡/g, 34㎡/g, 또는 35㎡/g의 SSA를 가질 수 있다. 일 구현예에서, 적어도 40% (w/w)의 파클리탁셀은 75 RPM에서 작동하는 USP II 패들 장치 안에서 37℃ 및 pH 7.0에서 50% 메탄올/50% 물 (v/v)의 용액에서 30분 이하내에 용해된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 95중량%의 파클리탁셀을 함유하는 입자를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 적어도 40% (w/w)의 파클리탁셀은 75 RPM에서 작동하는 USP II 패들 장치 안에서 50% 메탄올/50% 물 (v/v)의 용액에서 30분 이하내에 용해된다. 본 발명 또한 적어도 95중량%의 도세탁셀을 함유하는 입자를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 적어도 20% (w/w)의 도세탁셀은 75 RPM에서 작동하는 USP II 패들 장치 안에서 37℃ 및 pH 7.0에서 15% 메탄올/85% 물 (v/v)의 용액에서 30분 이하내에 용해된다.
본 발명의 조성물은 약 0.4㎛와 약 1.2㎛, 또는 약 0.6㎛와 약 1.0㎛ 사이의 평균 입자 크기를 갖는 입자를 포함할 수 있다. 입자는 코팅되지 않을 수 있고 그리고 폴리머, 단백질, 폴리에톡실레이트화된 피마자유 및 모노-, 디- 및 트리글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드를 배제할 수 있다. 본 조성물은 추가로 약제학적으로 허용가능한 수성 캐리어를 더 포함하는 현탁액 안에 포함될 수 있다. 본 조성물은 폴리소르베이트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 만니톨, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 더 포함할 수 있다. 본 조성물은 중량으로 적어도 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명은 종양이 있는 대상체에게 종양을 치료하기에 효과적인 양의 본 발명의 임의의 구현예 또는 구현예의 조합에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 일 구현예에서, 종양은 유방 종양, 난소 종양, 폐 종양, 방광 종양, 전립선 종양, 골 종양, 위 종양 및 췌장 종양으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본 조성물은 복강내로, 예컨대 관류에 의해 또는 복강 안으로 볼러스로 투여된다. 일 구현예에서, 복강내 투여는 복강으로부터 복수액(ascites fluid)의 제거 후에 개시된다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 인간 대상체이다.
본 발명은 다음을 포함하는 화합물 입자를 제조하는 방법을 추가로 제공한다:
(a) (i) 관심대상의 화합물을 포함하는 적어도 1종의 용질과 적어도 1종의 용매를 포함하는 용액을 노즐 유입구 안으로 도입하고, 그리고 (ii) 가압가능한 챔버를 한정하는 용기의 유입구 내로 압축된 유체를 도입하는 단계;
(b) 상기 용액을 노즐 오리피스로부터 배출하여 상기 가압가능한 챔버 안으로 통과시켜 분무화된 액적의 출력 스트림을 생산하는 단계로, 여기서 상기 노즐 오리피스는 상기 출력 스트림 내에 위치한 음파 에너지 공급원으로부터 2mm와 20mm 사이에 위치하며, 상기 음파 에너지 공급원은 상기 통과시키는 단계 동안 10%와 100% 사이의 진폭을 갖는 음파 에너지를 생성하고, 그리고 상기 노즐 오리피스는 20㎛와 125㎛ 사이의 직경을 갖는 단계;
(c) 상기 분무화된 액적을 상기 압축된 유체와 접촉시켜, 상기 분무화된 액적으로부터 상기 용매의 고갈을 야기시키고, 화합물 입자를 생성하는 단계를 포함하되,
여기서 단계 (a), (b), 및 (c)는 상기 압축된 유체에 대한 초임계 온도 및 압력하에서 수행된다.
일 구현예에서, 본 방법은 추가로 하기를 포함한다:
(d) 단계 (c)에서 생산된 분무화된 액적을 반-용매(anti-solvent)와 접촉시켜 상기 화합물 입자로부터 상기 용매의 추가의 고갈을 야기시키는 단계로, 여기서 단계 (d)는 반-용매에 대한 초임계 온도 및 압력하에서 수행된다.
일 구현예에서, 노즐을 통한 용액의 유량은 약 0.5mL/min 내지 약 30mL/min의 범위를 갖는다. 추가 구현예에서, 음파 에너지 공급원은 음파 호른, 음파 프로브, 또는 음파 플레이트 중 하나를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 상기 음파 에너지 공급원은 약 18kHx와 약 22kHz 사이, 또는 약 20kHz의 주파수를 갖는다.
본 방법은 하기 단계를 추가로 포함할 수 있다:
(e) 상기 가압가능한 챔버의 유출구를 통해 상기 복수의 입자를 수용하는 단계; 및
(f) 상기 복수의 입자를 수집 장치에 수집하는 단계.
일 구현예에서, 본 화합물은 탁산이다. 후술하는 청구항 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 화합물은 탁산인 방법이다. 예시적인 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 탁사디엔, 박카틴 III, 탁스키닌 A, 브레비폴리올, 및 탁슈스핀 D, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 카바지탁셀, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 용매는 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 클로로포름, 아세토니트릴, 및 이들의 적합한 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 압축된 유체 및/또는 반-용매는 초임계 이산화탄소일 수 있다. 일 구현예에서, 본 화합물은 파클리탁셀이고 용매는 아세톤을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 화합물은 도세탁셀이고 용매 에탄올을 포함한다. 추가 구현예에서, 본 방법은 31.1℃와 약 60℃, 및 약 1071 psi와 약 1800 psi 사이에서 수행된다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 구현예 또는 구현예의 조합의 방법에 의해 제조된 화합물 입자를 제공한다.
도 1은 본 발명의 예시적인 파클리탁셀 입자의 전자 현미경사진이다.
도 2는 미가공된 파클리탁셀 입자의 전자 현미경사진이다.
도 3은 예시적인 구현예에 따른, 실시예 노즐 어셈블리의 단면도를 예시한다.
도 4는 예시적인 구현예에 따른, 또 다른 실시예 노즐 어셈블리의 단면도를 예시한다.
도 5는 예시적인 구현예에 따른, 입자 수집 장치의 사시도를 예시한다.
도 6은 예시적인 구현예에 따른, 입자 수집 장치의 평면도를 예시한다.
도 7은 예시적인 구현예에 따른, 입자 수집 장치의 단면도를 예시한다.
도 8은 예시적인 구현예에 따른, 입자 수집 장치의 또 다른 단면도를 예시한다.
도 9는 예시적인 구현예에 따른, 입자 수집 장치의 또 다른 단면도를 예시한다.
도 10은 예시적인 구현예에 따른, 지지 프레임의 사시도를 예시한다.
인용된 모든 참조는 그 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 달리 명확히 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "및"은 달리 명확히 언급되지 않는 한 "또는"과 상호교환적으로 사용된다. 본 발명의 임의의 양태의 모든 구현예는 문맥이 달리 명확히 지시하지 않는 한, 조합하여 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "약"은 인용된 값의 +/- 5%를 의미한다.
일 양태에서, 본 발명은 적어도 95중량%의 탁산, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 입자를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 입자는 하기 특징 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다:
(i) 약 0.050g/㎤와 약 0.15g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도, 및/또는;
(ii) 적어도 18㎡/g, 20㎡/g, 25㎡/g, 30㎡/g, 32㎡/g, 34㎡/g, 또는 35㎡/g의 비표면적(SSA).
발명자들은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 입자를 생산하는 신규한 방법을 사용하여, 약 0.050g/㎤와 약 0.15g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도 및/또는 적어도 18㎡/g SSA의 비표면적 (SSA)을 갖는 언급된 탁산 입자를 포함하는 조성물을 예상외로 생산할 수 있었다. 다음에 이어지는 실시예에서 나타낸 바와 같이, 탁산 입자의 증가된 비표면적 및 감소된 벌크 밀도는 비교를 위해 사용된 미가공된 탁산 및 분쇄된 탁산 생성물에 비교하여 용해 속도에서 유의미한 증가를 초래한다. 용해는 단지 고형/액체 계면에서만 일어난다. 따라서, 증가된 비표면적은 용해 매질과 접촉을 하는 입자의 표면 상에 다수의 분자에 기인하여 용해 속도를 증가할 것이다. 벌크 밀도는 분말의 매크로구조 및 입자-간 공간을 고려한다. 벌크 밀도에 기여하는 파라미터는 입자 크기 분포, 입자 형상, 및 서로에 대한 입자의 친화도 (즉, 응집)을 포함한다. 분말 벌크 밀도가 낮을수록 용해 속도가 더 빠르다. 이것은 사이질 또는 입자-간 공간을 보다 쉽게 통과하고 입자의 표면과 더 많이 접촉하는 용해 매질의 능력에 기인한다. 따라서 증가된 비표면적 및 감소된 벌크 밀도 각각은 비교를 위해 사용된 미가공된 또는 원료 및 분쇄된 탁산 생성물에 비교하여 본 발명의 탁산 입자의 용해 속도에서 유의미한 증가를 초래한다. 이는 예를 들면 종양 치료에서 본 발명의 탁산 입자의 사용에 대한 상당한 개선을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "비표면적"은 Brunauer-Emmett-Teller ("BET") 등온에 의해 측정된 파클리탁셀 질량의 단위당 파클리탁셀 입자의 총 표면적(즉: BET SSA)이다. 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, "탁산 입자"는 덩어리화된 탁산 입자 및 비-덩어리화된 탁산 입자 양자를 포함한다; SSA는 그램당 기준으로 결정되기 때문에 조성물 내 덩어리화되고 비-덩어리화된 탁산 입자 모두를 고려해야한다. BET 비표면적 시험 절차는 미국 약전과 유럽 약전에 모두 포함된 개괄적인 방법이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 탁산 입자의 벌크 밀도는 조성물 내의 입자 전체의 질량을, 눈금 실린더에 부었을 때 이들이 차지하는 총 용적으로 나눈 값이다. 총 용적은 입자 용적, 입자-간 공극 용적 및 내부 기공 용적을 포함한다.
탁산은 물에 극히 난용성인 탁사디엔 코어를 함유하는 다이테르페노이드의 부류이다. 본 발명의 탁산 입자는 비제한적으로 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 탁사디엔, 박카틴 III, 탁스키닌 A, 브레비폴리올, 및 탁슈스핀 D, 이들의 조합, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함하여 임의의 적합한 탁산일 수 있다. 일 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 카바지탁셀, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
"탁산 입자"는 첨가된 부형제를 포함하지 않는 탁산의 입자를 지칭한다. 탁산 입자는 탁산 및 적어도 1종의 첨가된 부형제를 함유하는 입자인, "탁산을 함유하는 입자"와 상이하다. 본 발명의 탁산 입자는 폴리머, 왁스 또는 단백질 부형제를 배제하고 그리고 고형 부형제내에 내장, 함유, 봉입 또는 캡슐화되지 않는다. 본 발명의 탁산 입자는 그러나 탁산의 제조 동안 전형적으로 발견되는 불순물 및 부산물을 함유할 수 있다. 그럼에도, 탁산 입자는 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 탁산을 포함하여, 탁산 입자가 실질적으로 순수한 탁산으로 구성되거나 본질적으로 구성됨을 의미한다. 일 구현예에서, 탁산 입자는 코팅되지 않고 폴리머, 단백질, 폴리에톡실레이트화된 피마자유 및 모노-, 디- 및 트리글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드를 배제한다.
본 발명의 조성물은 약 0.2㎛와 약 5㎛, 약 0.4㎛와 약 3㎛ 또는 약 0.5㎛와 약 1.4㎛의 범위 사이의 평균 입자 크기를 갖는다. 추가 구현예에서, 조성물은 약 0.4㎛와 약 1.2㎛ 사이의 평균 입자 크기를 갖는다. 또 다른 구현예에서 평균 입자 크기는 약 0.4㎛와 약 1.2㎛, 또는 약 0.6㎛와 약 1.0㎛ 사이이다.
일 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 입자는 약 0.050g/㎤와 약 0.12g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도를 가진다. 또 다른 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 0.060g/㎤와 약 0.11g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도를 가진다.
추가 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 상기 파클리탁셀 입자는 적어도 18㎡/g의 비표면적(SSA)을 가진다. 다양한 추가 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 적어도 20㎡/g, 25㎡/g, 30㎡/g, 32㎡/g, 34㎡/g, 또는 35㎡/g의 SSA를 갖는다. 추가 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 22㎡/g과 약 40㎡/g 사이, 약 25㎡/g과 약 40㎡/g 사이, 약 30㎡/g과 약 40㎡/g 사이, 또는 약 35㎡/g과 약 40㎡/g 사이의 SSA를 갖는다.
하나의 바람직한 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 0.050g/㎤와 약 0.12g/㎤ 사이 약 사이의 평균 벌크 밀도 및 적어도 30㎡/g의 SSA를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 0.050g/㎤와 약 0.12g/㎤ 사이 약 사이의 평균 벌크 밀도 및 적어도 35㎡/g의 SSA를 갖는다. 하나에서 파클리탁셀 입자는 약 0.050g/㎤와 약 0.12g/㎤ 사이 약 사이의 평균 벌크 밀도 및 약 30㎡/g과 약 40㎡/g 사이의 SSA를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 0.060g/㎤와 약 0.11g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도 및 약 30㎡/g과 약 40㎡/g 사이의 SSA를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 0.060g/㎤와 약 0.11g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도 및 적어도 30㎡/g의 SSA를 갖는다. 추가 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 0.060g/㎤와 약 0.11g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도 및 적어도 35㎡/g의 SSA를 갖는다. 이들 다양한 구현예는 다음에 이어지는 실시예에서 예시된다.
임의의 이들 다양한 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 파클리탁셀 입자당 적어도 4.16 x 10-13 그램 파클리탁셀, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 조성물의 파클리탁셀 입자에서 적어도 40% (w/w)의 파클리탁셀이 75 RPM에서 작동하는 USP II 패들 장치 안에서 50% 메탄올/50% 물 (v/v)의 용액에서 30분 이하내에 용해된다. pH 7이 사용되었고, 탁산의 용해도는 pH에 의해 영향을 받지 않는다. 또 다른 구현예에서, 용해 연구는 37℃에서 수행된다.
또 다른 구현예에서, 탁산은 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 도세탁셀 입자는 약 0.050g/㎤와 약 0.12g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도를 갖는다. 추가 구현예에서, 도세탁셀 입자의 평균 벌크 밀도는 약 0.06g/㎤와 약 0.1g/㎤ 사이이다.
또 다른 구현예에서, 탁산은 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 상기 도세탁셀 입자는 적어도 18㎡/g의 SSA를 갖는다. 다양한 추가 구현예에서, 도세탁셀 입자는 적어도 20㎡/g, 25㎡/g, 30㎡/g, 35㎡/g, 40㎡/g, 또는 42㎡/g의 SSA를 갖는다. 추가 구현예에서, 도세탁셀 입자는 약 40㎡/g과 약 50㎡/g 사이의 SSA를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 도세탁셀 입자는 약 43㎡/g과 약 46㎡/g 사이의 SSA를 갖는다.
하나의 바람직한 구현예에서, 도세탁셀 입자는 약 0.050g/㎤와 약 0.12g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도 및 적어도 30㎡/g의 SSA를 가진다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 도세탁셀 입자는 약 0.050g/㎤와 약 0.12g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도 및 적어도 35㎡/g의 SSA를 가진다. 추가의 바람직한 구현예에서, 도세탁셀 입자는 약 0.050g/㎤와 약 0.12g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도 및 적어도 40㎡/g의 SSA를 가진다. 하나의 바람직한 구현예에서, 도세탁셀 입자는 약 0.050g/㎤와 약 0.12g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도 및 약 40㎡/g과 약 50㎡/g 사이의 SSA를 가진다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 도세탁셀 입자의 평균 벌크 밀도는 약 0.06g/㎤와 약 0.1g/㎤ 사이이고 SSA는 약 40㎡/g과 약 50㎡/g 사이이다. 이들 다양한 구현예는 다음에 이어지는 실시예에서 예시된다.
임의의 이들 다양한 구현예에서, 도세탁셀 입자는 도세탁셀 입자당 적어도 4.16 x 10-13 그램 도세탁셀, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 적어도 20% (w/w)의 도세탁셀이 75 RPM에서 작동하는 USP II 패들 장치 안에서 15% 메탄올/85% 물 (v/v)의 용액에서 30분 이하내에 용해된다. 탁산의 용해도가 pH에 의해 영향을 받지 않는 중성 pH가 사용되었다. 또 다른 구현예에서, 용해 연구는 37℃에서 수행된다.
추가 양태에서, 본 발명은 적어도 95중량%의 파클리탁셀, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 입자를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 상기 입자는 적어도 12㎡/g의 비표면적 (SSA)을 가진다. 다양한 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 적어도 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40㎡/g의 SSA를 가진다. 다양한 추가 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 12㎡/g과 약 40㎡/g, 약 14㎡/g과 약 40㎡/g, 약 15㎡/g과 약 40㎡/g, 약 16㎡/g과 약 40㎡/g, 약 17㎡/g과 약 40㎡/g, 약 18㎡/g과 약 40㎡/g, 약 19㎡/g과 약 40㎡/g, 약 20㎡/g과 약 40㎡/g, 약 22㎡/g과 약 40㎡/g, 약 26㎡/g과 약 40㎡/g, 약 30㎡/g과 약 40㎡/g, 약 20㎡/g과 약 29㎡/g, 약 20㎡/g과 약 28㎡/g, 약 20㎡/g과 약 26.2㎡/g, 약 22㎡/g과 약 29㎡/g, 약 22㎡/g과 약 28㎡/g, 약 22㎡/g과 약 26.2㎡/g, 약 32㎡/g과 약 39㎡/g, 약 32㎡/g과 약 38.5㎡/g, 약 32㎡/g과 약 35㎡/g, 약 35㎡/g과 약 40㎡/g, 및 약 35㎡/g과 약 38.5㎡/g 사이의 SSA를 가진다. 다른 구현예에서, 파클리탁셀 입자는:
(a) 16㎡/g 내지 31㎡/g 사이 또는 32㎡/g 내지 40㎡/g 사이;
(b) 16㎡/g 내지 30㎡/g 사이 또는 32㎡/g 내지 40㎡/g 사이;
(c) 16㎡/g 내지 29㎡/g 사이 또는 32㎡/g 내지 40㎡/g 사이;
(d) 17㎡/g 내지 31㎡/g 사이 또는 32㎡/g 내지 40㎡/g 사이;
(e) 17㎡/g 내지 30㎡/g 사이 또는 32㎡/g 내지 40㎡/g 사이;
(f) 17㎡/g 내지 29㎡/g 사이, 또는 32㎡/g 내지 40㎡/g 사이;
(g) 16㎡/g 내지 31㎡/g 사이 또는 33㎡/g 내지 40㎡/g 사이;
(h) 16㎡/g 내지 30㎡/g 사이 또는 33㎡/g 내지 40㎡/g 사이;
(i) 16㎡/g 내지 29㎡/g 사이 또는 33㎡/g 내지 40㎡/g 사이;
(j) 17㎡/g 내지 31㎡/g 사이 또는 33㎡/g 내지 40㎡/g 사이;
(k) 17㎡/g 내지 30㎡/g 사이 또는 33㎡/g 내지 40㎡/g 사이;
(l) 17㎡/g 내지 29㎡/g, 또는 33㎡/g 내지 40㎡/g 사이;
(m) 16㎡/g 내지 31㎡/g 사이, 또는 ≥32㎡/g;
(h) 17㎡/g 내지 31㎡/g 사이, 또는 ≥32㎡/g;
(i) 16㎡/g 내지 30㎡/g 사이, 또는 ≥32㎡/g;
(j) 17㎡/g 내지 30㎡/g 사이, 또는 ≥32㎡/g;
(k) 16㎡/g 내지 29㎡/g 사이, 또는 ≥32㎡/g;
(l) 17㎡/g 내지 29㎡/g 사이, 또는 ≥32㎡/g;
(m) 16㎡/g 내지 31㎡/g 사이, 또는 ≥33㎡/g;
(n) 17㎡/g 내지 31㎡/g 사이, 또는 ≥33㎡/g;
(o) 16㎡/g 내지 30㎡/g 사이, 또는 ≥33㎡/g;
(p) 17㎡/g 내지 30㎡/g 사이, 또는 ≥33㎡/g;
(q) 16㎡/g 내지 29㎡/g 사이, 또는 ≥33㎡/g; 또는
(r) 17㎡/g 내지 29㎡/g 사이, 또는 ≥33㎡/g의 SSA를 가진다.
또 다른 구현예에서, 본 조성물의 파클리탁셀 입자 내 적어도 40% (w/w)의 파클리탁셀이 75 RPM에서 작동하는 USP II 패들 장치 안에서 50% 메탄올/50% 물 (v/v)의 용액에서 30분 이하내에 용해된다. pH 7이 사용되었고, 탁산의 용해도는 pH에 의해 영향을 받지 않는다. 또 다른 구현예에서, 용해 연구는 37℃에서 수행된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 95중량%의 파클리탁셀을 함유하는 입자를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 적어도 40% (w/w)의 파클리탁셀이 75 RPM에서 작동하는 USP II 패들 장치 안에서 50% 메탄올/50% 물 (v/v)의 용액에서 30분 이하내에 용해된다. pH 7이 사용되었고, 탁산의 용해도는 pH에 의해 영향을 받지 않는다. 또 다른 구현예에서, 용해 연구는 37℃에서 수행된다.
추가 양태에서, 본 발명은 적어도 95중량%의 도세탁셀을 함유하는 입자를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 적어도 20% (w/w)의 도세탁셀이 75 RPM에서 작동하는 USP II 패들 장치 안에서 15% 메탄올/85% 물 (v/v)의 용액에서 30분 이하내에 용해된다. pH 7이 사용되었고, 탁산의 용해도는 pH에 의해 영향을 받지 않는다. 또 다른 구현예에서, 용해 연구는 37℃에서 수행된다.
추가 구현예에서, 본 조성물은 약제학적으로 허용가능한 수성 캐리어를 더 포함하는 현탁액을 포함한다. 본 발명의 현탁액은 탁산 입자 및 액체 캐리어를 포함한다. 액체 캐리어는 수성일 수 있다. 현탁액은 그 안에 파클리탁셀이 함유된 고형 부형제를 배제하고 그리고 겔루시르®(모노-, 디- 및 트리글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드), 및 크레모포어® (폴리에톡실레이트화된 피마자유)를 배제한다.
비록 파클리탁셀 입자는 첨가된 부형제를 포함하지 않지만, 현탁액의 액체 캐리어는 물 및 선택적으로 완충액, 긴장성 조정제(tonicity adjusting agent), 보존제, 완화제(demulcent), 점도지수 향상제, 삼투 물질, 계면활성제, 산화방지제, 알칼리화제, 산성화제, 발포방지제, 및 착색제로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 현탁액은 탁산 입자, 물, 완충액 및 염을 포함할 수 있다. 이것은 선택적으로 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 현탁액은 물, 물에 현탁된 탁산 입자 및 완충액으로 구성되거나 또는 본질적으로 구성된다. 현탁액은 추가로 삼투 염을 함유할 수 있다.
현탁액은 1종 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 계면활성제는 예로써 그리고 비제한적으로 폴리소르베이트, 라우릴 설페이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 디아세틸화된 모노글리세라이드, 및 폴록사머를 포함한다.
현탁액은 1종 이상의 긴장성 조정제를 포함할 수 있다. 적합한 긴장성 조정제는 예로써 그리고 비제한적으로, 1종 이상의 무기 염, 전해질, 염화나트륨, 칼륨 염화물, 인산나트륨, 인산칼륨, 나트륨, 칼륨 설페이트, 나트륨 및 칼륨 바이카보네이트 및 알칼리토 금속 염, 예컨대 알칼리토 금속 무기 염, 예를 들면, 칼슘 염, 및 마그네슘 염, 만니톨, 덱스트로오스, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
복강내 (IP) 투여에 특히 적합한 일 구현예에서, 현탁액은 IP 공동(cavity)의 유체(들)에 대해 고삼투압성(고장성), 저삼투압성(저장성) 또는 등몰(등장성)이 되도록 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 현탁액은 IP 공동에서의 유체에 대해 등장일 수 있다. 그와 같은 구현예에서, 현탁액의 삼투압몰농도는 약 200 내지 약 380, 약 240 내지 약 340, 약 280 내지 약 300의 범위 또는 약 290 mOsm/kg일 수 있다.
현탁액은 1종 이상의 완충제를 포함할 수 있다. 적합한 완충제는 예로써 그리고 비제한적으로, 이염기성 인산나트륨, 1염기성 인산나트륨, 시트르산, 나트륨 시트레이트 염산, 수산화나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 비스(2-하이드록시에틸)이미노트리스-(하이드록시메틸)메탄, 및 나트륨 수소 카보네이트 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 것을 포함한다. 복강내 사용에 대해 바람직한 범위로 pH를 조정하기 위해 완충액이 통상적으로 사용된다. 일반적으로 대략 5 내지 9, 5 내지 8, 6 내지 7.4, 6.5 내지 7.5, 또는 6.9 내지 7.4의 pH가 요망된다.
현탁액은 1종 이상의 완화제를 포함할 수 있다. 완화제는 복막과 그 안의 기관을 감싸는 막과 같은 점막 위로 진정성 막을 형성하는 제제이다. 완화제는 경미한 통증 및 염증을 완화시킬 수 있으며 때로는 소화관점막 보호제(mucoprotective agent)라고도 지칭된다. 적합한 완화제는 약 0.2 내지 약 2.5 %의 범위인 셀룰로오스 유도체 예컨대 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 메틸셀룰로오스; 약 0.01%로 젤라틴; 약 0.05 내지 약 1%로, 또한 약 0.05 내지 약 1%를 포함하는 폴리올, 예컨대 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트 80, 및 프로필렌 글리콜; 폴리비닐 알코올 약 0.1 내지 약 4%; 포비돈 약 0.1 내지 약 2%; 및 본 명세서에서 기재된 또 다른 폴리머 완화제와 함께 사용될 때 덱스트란 70부터 약 0.1%를 포함한다.
현탁액은 pH를 조정하기 위한 1종 이상의 알칼리화제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알칼리화제"는 알칼리성 배지를 제공하기 위하여 사용된 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은, 예로써 그리고 비제한적으로, 암모니아 용액, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 및 수산화나트륨 그리고 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 것을 포함한다
현탁액은 pH를 조정하기 위한 1종 이상의 산성화제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "산성화제"는 산성 배지를 제공하기 위하여 사용된 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 화합물은, 예로써 그리고 비제한적으로, 아세트산, 아미노산, 시트르산, 질산, 푸마르산 및 다른 알파 하이드록시 산, 염산, 아스코르브산, 및 질산 그리고 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 것을 포함한다.
현탁액은 1종 이상의 발포방지제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "발포방지제"는 충진 조성물의 표면 상에 형성하는 발포화의 양을 줄이거나 이를 방지하기 위한 화합물 또는 화합물들을 의미하는 것으로 의도된다. 적합한 발포방지제는 예로써 그리고 비제한적으로, 디메티콘, 시메티콘®, 옥톡시놀 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 것을 포함한다.
현탁액은 현탁액의 점도를 증가 또는 감소하는 1종 이상의 점도지수 향상제를 포함할 수 있다. 적합한 점도지수 향상제는 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메티셀룰로오스, 만니톨 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
현탁액은 1종 이상의 삼투 물질 예컨대 복막 투석을 위해 사용된 것들을 포함할 수 있다. 적합한 삼투 물질은 이코덱스트린 (글루코스 폴리머), 염화나트륨, 칼륨 염화물, 및 완충제로서 또한 사용된 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 탁산의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의료적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 및 기타 동종의 것을 일으키지 않고 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익/유해 비율에 비례하고, 그리고 그것의 의도된 용도뿐만 아니라, 가능하다면, 탁산의 쯔비터이온성 형태에 효과적이다. 용어 "염"은 탁산의 상대적으로 무독성, 무기 및 유기 산 부가 염을 지칭한다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 및 라우릴설포네이트 염, 그리고 기타 동종의 것을 포함한다. 이들은 알칼리 및 알칼리토 금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 기타 동종의 것에 기반한 양이온뿐만 아니라, 비제한적으로 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 및 기타 동종의 것을 포함하는 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. (예를 들면, 본 명세서에 참고로 편입되는, 문헌 [Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19] 참조)
일 구현예에서, 본 조성물은 의도한 용도에 대해 주치의에 의해 적합한 것으로 간주된 복용량으로, 현탁액 내 탁산의 복용 형태 (즉: 약제학적으로 허용가능한 캐리어 및 임의의 다른 성분과 함께)를 포함한다. 임의의 적합한 복용 형태가 사용될 수 있다; 다양한 비제한적인 구현예에서, 복용 형태는 1일당 약 0.01mg/kg 내지 약 50 mg/체중 kg을 제공하기에 적절하다. 다양한 추가 구현예에서, 복용 형태는 체중 기준으로 1일당 약 0.01mg/kg 내지 약 45mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 40mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 35mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 30mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 25mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 20mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 15mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 10mg/kg, 약 0.01mg/kg 내지 약 5mg/kg, 또는 약 0.01mg/kg 내지 약 1 mg/kg (체중)을 제공하기에 적절하다. 현탁액은 그대로 투여되거나 또는 투여 전에 희석제, 예를 들면 선택적으로 완충제를 포함하는 주사용 식염수 및 1종 이상의 다른 부형제로 희석될 수 있다. 예를 들면, 현탁액 대 희석제의 용적 비는 1:1 - 1:100 (v/v) 또는 다른 적합한 비의 범위로 될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 종양이 있는 대상체에, 종양을 치료하기에 효과적인 양의 본 발명의 임의의 구현예 또는 구현예의 조합의 조성물 또는 현탁액을 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명자들은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 입자를 생산하는 신규한 방법을 사용하여 약 0.050g/㎤와 약 0.15g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도 및/또는 적어도 18㎡/g SSA의 비표면적 (SSA)을 갖는 언급된 탁산 입자를 포함하는 조성물을 예상외로 생산할 수 있었다. 증가된 비표면적 및 감소된 벌크 밀도의 각각은 비교를 위해 사용된 미가공된 또는 원료, 및 분쇄된 탁산 생성물에 비교하여 본 발명의 탁산 입자에 대한 용해 속도에서 유의미한 증가를 초래한다. 이것은, 예를 들면, 종양 치료에서 본 발명의 탁산 입자의 사용에 대해 상당한 개선을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "종양"은 양성 종양, 사전-악성 종양, 전이되지 않은 악성 종양 및 전이된 악성 종양을 포함한다.
본 발명의 방법은, 비제한적으로 유방 종양, 난소 종양, 폐 종양, 방광 종양, 전립선 종양, 골 종양, 위 종양 및 췌장 종양을 포함하는, 탁산 치료에 민감한 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 하나의 비제한적인 구현예에서, 종양은 복강내 공동에 전체적으로 또는 부분적으로 위치된다.
상기 대상체는 비제한적으로 인간, 영장류, 개, 고양이, 말, 소, 등을 포함하여, 종양이 있는 임의의 적당한 대상체일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료한다" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 성취하는 것을 의미한다: (a) 장애의 중증도를 감소하는 것; (b) 치료되어 지는 장애(들)의 특징적 증상의 전개를 제한하거나 방지하는 것; (c) 치료되어 지는 장애(들)의 특징적 증상의 악화를 억제하는 것; (d) 이전에 장애(들)를 가졌던 환자에서 장애(들)의 재발을 제한하거나 방지하는 것; 및 (e) 이전에 장애(들)에 대한 증상이 있었던 환자에서 증상의 재발을 제한하거나 방지하는 것.
이들 사용을 위한 효과적인 양은, 비제한적으로, 탁산의 성질(비활성, 등), 투여 경로, 장애의 단계 및 중증도, 대상체의 체중 및 건강의 일반적인 상태 및 처방의사의 판단을 포함하는 인자에 따라 달라진다. 실제로 투여되는 본 발명의 현탁액 조성물의 양은 상기 관련된 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 하나의 비제한적인 구현예에서, 유효량은 1일당 0.01mg/kg 내지 약 50 mg/체중 kg 사이로 제공하는 양이다.
조성물은 소정의 대상체에 대해 모든 인자의 관점에서 주치의에 의해 가장 적절하게 간주된 것으로, 비제한적으로 경구로, 폐내로, 복강내로, 피하 주사로, 근육내 주사로, 또는 임의의 다른 주사의 형태를 포함하는, 임의의 적합한 경로를 통해 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 조성물 또는 현탁액은, 예를 들면, 종양이 복강 내에(적어도 일부로) 위치될 때, 복강내로 투여된다. 이 구현예에서, 조성물 또는 현탁액은 예를 들면, 복강 안으로 관류에 의해 또는 볼러스로 투여될 수 있다. 추가 구현예에서, 투여는 복강에서 복수액의 제거 후에 개시될 수 있다.
투여 기간은 조성물 또는 현탁액 중의 탁산 입자의 용량이 투여되는 기간이다. 투여 기간은 전체 복용량이 투여되는 단일 기간일 수 있거나, 복용량의 일부가 투여되는 각각의 둘 이상의 기간으로 분할될 수 있다.
투여후 기간은 이전 투약 기간의 완료 후 시작하여 차후의 투약 기간을 시작한 후 종료하는 기간이다. 투여후 기간의 지속기간은 파클리탁셀에 대한 대상체의 임상 반응에 따라 달라질 수 있다. 현탁액은 투약후 기간 동안 투여되지 않는다. 투약후 기간은 적어도 7일, 적어도 14일, 적어도 21일, 적어도 28일, 적어도 35일, 적어도 60일 또는 적어도 90일 또는 더 길게 지속될 수 있다. 투약후 기간은 대상체에 대해 일정하게 유지될 수 있거나 또는 2종 이상의 상이한 투약후 기간이 대상체에 대해 사용될 수 있다.
투여 주기는 투여 기간 및 투여후 기간을 포함한다. 따라서, 투여 주기의 지속기간은 투여 기간과 투여후 기간의 합일 것이다. 투여 주기는 대상체에 대해 일정하게 유지될 수 있거나 또는 2종 이상의 상이한 투약 주기가 대상체에 대해 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 투여는 한번보다 많이 수행되고 그리고 여기서 각각의 투여는 시간에서 적어도 21일 간격으로 분리된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 화합물 입자를 제조하는 방법을 제공한다:
(a) (i) 관심대상의 화합물을 포함하는 적어도 1종의 용질과 적어도 1종의 용매를 포함하는 용액을 노즐 유입구 안으로 도입하고, 그리고 (ii) 가압가능한 챔버를 한정하는 용기의 유입구 내로 압축된 유체를 도입하는 단계;
(b) 상기 용액을 노즐 오리피스로부터 배출하여 상기 가압가능한 챔버 안으로 통과시켜 분무화된 액적의 출력 스트림을 생산하는 단계로, 여기서 상기 노즐 오리피스는 상기 출력 스트림 내에 위치한 음파 에너지 공급원으로부터 2mm와 20mm 사이에 위치하며, 상기 음파 에너지 공급원은 상기 통과시키는 단계 동안 10%와 100% 사이의 진폭을 갖는 음파 에너지를 생성하고, 그리고 상기 노즐 오리피스는 20㎛와 125㎛ 사이의 직경을 갖는 단계;
(c) 상기 분무화된 액적을 상기 압축된 유체와 접촉시켜, 상기 분무화된 액적으로부터 상기 용매의 고갈을 야기시키고, 화합물 입자를 생성하는 단계를 포함하되,
여기서 단계 (a), (b), 및 (c)는 상기 압축된 유체에 대한 초임계 온도 및 압력하에서 수행된다.
본 발명의 방법은, 압축된 유체가 용매를 고갈시키고 극도로 작은 입자로서 화합물을 침전시키도록 하기 위해, 용매에 분산된 대상의 적어도 1종 화합물(비제한적으로 활성 약제학적 성분, 예컨대 탁산을 포함함)을 갖는 용매를 포함하는 용액을, 압축된 유체에 대한 초임계 조건에서 압축된 유체와 접촉하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법은 좁은 크기 분포를 갖는 미세 입자로 화합물을 재생가능하게 침전시키기 위해 적절한 용매와 조합하여 압축된 유체를 사용하는 미국 특허 번호 5,833,891; 5,874,029; 6,113,795; 및 8,778,181 (그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨)에 개시된 것들과 같은 방법에 비하여 상당한 개선을 제공한다. 본 발명의 방법은 상당히 개선된 벌크 밀도, SSA, 및 용해 특성, 및 따라서 상당히 개선된 치료 이점을 갖는 본 발명의 입자를 생산할 수 있다. 본 방법은 이 상당한 개선을, 적어도 부분적으로는, 음파 에너지를 생성하기 위해 수렴-발산 노즐을 사용하는 미국 특허 번호 5,833,891 및 5,874,029에서 개시된 방법에 비교하여 노즐로부터 나올 때 용매-용질 흐름의 상당히 향상된 음파 에너지 및 향상된 파괴를 제공하도록 노즐 오리피스로부터 언급된 거리로 그리고 노즐 외부에 음파 에너지 공급원의 사용을 통해 제공한다.
일 구현예에서, 본 방법은 추가로:
(d) 단계 (c)에서 생산된 분무화된 액적을 반-용매와 접촉시켜 상기 화합물 입자로부터 상기 용매의 추가의 고갈을 야기시키는 단계를 포함하되, 여기서 단계 (d)는 반-용매에 대한 초임계 온도 및 압력하에서 수행된다.
본 발명의 방법은 용매에 용해된 용질의 출력 스트림에 직접적으로 위치한 음파 에너지 공급원을 이용한다. 비제한적으로 음파 호른, 음파 프로브, 또는 음파 플레이트를 포함하여, 본 발명의 방법과 양립가능한 임의의 적합한 음파 에너지의 공급원이 사용될 수 있다. 다양한 구현예에서, 노즐 오리피스는 음파 에너지 공급원으로부터 약 2mm와 약 20mm, 약 2mm와 약 18mm, 약 2mm와 약 16mm, 약 2mm와 약 14mm, 약 2mm와 약 12mm, 약 2mm와 약 10mm, 약 2mm와 약 8mm, 약 2mm와 약 6mm, 약 2mm와 약 4mm, 약 4mm와 약 20mm, 약 4mm와 약 18mm, 약 4mm와 약 16mm, 약 4mm와 약 14mm, 약 4mm와 약 12mm, 약 4mm와 약 10mm, 약 4mm와 약 8mm, 약 4mm와 약 6mm, 약 6mm와 약 20mm, 약 6mm와 약 18mm, 약 6mm와 약 16mm, 약 6mm와 약 14mm, 약 6mm와 약 12mm, 약 6mm와 약 10mm, 약 6mm와 약 8mm, 약 8mm와 약 20mm, 약 8mm와 약 18mm, 약 8mm와 약 16mm, 약 8mm와 약 14mm, 약 8mm와 약 12mm, 약 8mm와 약 10mm, 약 10mm와 약 20mm, 약 10mm와 약 18mm, 약 10mm와 약 16mm, 약 10mm와 약 14mm, 약 10mm와 약 12mm, 약 12mm와 약 20mm, 약 12mm와 약 18mm, 약 12mm와 약 16mm, 약 12mm와 약 14mm, 약 14mm와 약 20mm, 약 14mm와 약 18mm, 약 14mm와 약 16mm, 약 16mm와 약 20mm, 약 16mm와 약 18mm, 및 약 18mm와 약 20mm 사이에 위치된다.
도면과 관련하여 추가 구현예에서, 도 3에 나타낸 바와 같이, 노즐 어셈블리(100)는 가압가능한 챔버(104)를 한정하는 용기(102)를 포함한다. 용기(102)는 원위 말단(106) 및 근위 말단(108)을 포함한다. 노즐 어셈블리(100)는 추가로 용기(102)의 근위 말단(108)에 가압가능한 챔버(104)의 유입구(110)를 포함한다. 노즐 어셈블리(100)은 추가로 가압가능한 챔버(104) 내에 배치된 노즐(112)을 포함한다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 노즐(112)은 가압가능한 챔버(104)의 유입구(110)와 유체 연통하는 유입구 튜브(114)를 포함한다. 또한, 노즐(112)은 유출구 소구멍(aperture)(116)을 포함한다. 또한, 도 3에 나타낸 바와 같이, 노즐(112)은 용기(102)의 근위 말단(108)과 노즐(112)의 유출구 소구멍(116) 사이의 거리(118)를 변경하도록 조정가능하다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 노즐(112)은 용기(122)의 세로축과 노즐(124)의 세로축 사이의 각(120)을 변경하도록 추가로 조정가능하다. 또한, 노즐 어셈블리(100)는 용기(102)의 원위 말단(106)에 가압가능한 챔버(104)의 유출구(126)를 포함한다.
노즐 어셈블리(100)는 추가로 제1 저장소(128) 및 제2 저장소(130)를 포함할 수 있다. 제1 저장소(128)는 용매의 공급을 포함할 수 있고, 반면 제2 저장소(130)는 반-용매의 공급을 포함할 수 있다. 가압가능한 챔버(104)의 유입구(110)는 제1 저장소(128)와 유체 연통될 수 있고, 그리고 가압가능한 챔버(104)의 제2 유입구(132)는 제2 저장소(130)와 유체 연통될 수 있다. 일 예에서, 제1 저장소(128)는, 용매가 노즐(112)을 통해 가압가능한 챔버(104)로 도입되도록, 노즐(112)의 유입구 튜브(114)와 유체 연통된다. 다른 실시예도 또한 가능하다.
노즐(112)의 유출구 소구멍(116)은 용매가 난류를 통해 노즐(112)로부터 나오도록 노즐(112) 내에 와류를 형성하기 위한 복수의 릿지(ridge)를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 노즐(112)은 용매가 난류를 통해 노즐(112)로부터 나오도록 노즐(112) 내부에 다공성 프릿(frit)을 포함할 수 있다. 여전히 또 다른 예에서, 노즐(112)의 유출구 소구멍(116)은 용매가 난류를 통해 노즐(112)로부터 나오도록 (이하에서 더욱 상세히 논의되는 바와 같은) 작은 직경을 가질 수 있다. 난류를 야기하는 이들 다양한 구현예는 가압가능한 챔버(104) 내에서 반-용매와 용매를 혼합하는데 도움이 될 수 있다. 또한, 노즐(112)의 유입구 튜브(114)는 약 1.5875mm와 약 6.35mm의 범위인 내부 직경을 가질 수 있다.
일 예에서, 노즐(112)의 각도와 노즐(112)의 수직 위치 모두는 사용자에 의해 수작업으로 조정될 수 있다. 예를 들면, 노즐(112)은 용기(102)의 근위 말단(108)과 노즐(112)의 유출구 소구멍(116) 사이의 거리(118)를 변경하도록 조정될 수 있는 수직 지지체 상에 배치될 수 있다. 또한, 노즐(112)은 용기(102)의 세로축과 노즐(124)의 세로축 사이의 각(120)을 변경하도록 수작업으로 회전될 수 있다.
또 다른 예에서, 노즐 어셈블리(100)는 노즐(112)에 연결된 모터를 포함할 수 있다. 다양한 예에서, 모터는 용기(102)의 근위 말단(108)과 노즐(112)의 유출구 소구멍(116) 사이의 거리(118)를 변경하도록 그리고/또는 용기(122)의 세로축과 노즐(124)의 세로축 사이의 각(120)을 변경하도록 구성될 수 있다. 그와 같은 모터는 전력에 의해 구동되는 전기 모터일 수 있거나, 가스-기반 연료 또는 태양 발전과 같은 수많은 상이한 에너지 공급원에 의해 구동될 수 있다. 모터는 모터가 용기(102)의 근위 말단(108)과 노즐(112)의 유출구 소구멍(116) 사이의 거리(118)를 조정될 때 모터가 회전하는 방향에 의존하여 증가하거나 감소하도록 노즐(112)에 직접적으로 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 모터는 용기(102)의 근위 말단(108)과 노즐(112)의 유출구 소구멍(116) 사이의 거리(118)를 변경하는 그리고/또는 용기(122)의 세로축과 노즐(124)의 세로축 사이의 각(120)을 변경하는 일련의 기어에 연결될 수 있거나, 또는 모터는 용기(102)의 근위 말단(108)과 노즐(112)의 유출구 소구멍(116) 사이의 거리(118)를 변경하는 그리고/또는 용기(122)의 세로축과 노즐(124)의 세로축 사이의 각(120)을 변경하는 도르래 시스템에 연결될 수 있다. 다른 배치구성이 또한 가능하다.
또 다른 예에서, 노즐(112) 어셈블리는 노즐(112)에 연결된 액추에이터를 포함할 수 있고, 여기서 상기 액추에이터는 용기(120)의 근위 말단(108)과 노즐(112)의 유출구 소구멍(116) 사이의 거리(118)를 변경하고 그리고/또는 용기(122)의 세로축과 노즐(124)의 세로축 사이의 각(120)을 변경한다. 그와 같은 액추에이터는 연결 시스템을 통해 전기 모터의 회전 운동을 선형 변위로 전환하는 전기 모터를 포함하는 전기-기계적 액추에이터일 수 있다. 예로서, 유압 액추에이터, 공압 액추에이터, 압전 액추에이터, 선형 모터, 또는 신축성 선형 액추에이터와 같은 다른 잠재적인 액추에이터가 또한 가능하다.
일 예에서, 도 3 및 4에 나타낸 바와 같이, 노즐 어셈블리는 추가로 노즐(112)의 유출구 소구멍(116)에 인접하여 배치된 음파 에너지 공급원(134)을 포함한다. 일 예에서, 음파 에너지 공급원(134)은 가압가능한 챔버(104) 내에서 신장하는 음파 프로브를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 음파 에너지 공급원(134)은 가압가능한 챔버(104)에 배치된 음파 표면을 포함할 수 있다. 음파 에너지 공급원(134)으로부터 음파는 가압가능한 챔버(104) 내의 액체를 분쇄하여, 이로써 가압가능한 챔버(104) 내에 입자를 생성하기 위해 용매 및 반-용매 용액의 혼합을 향상시킨다. 일 예에서, 음파 에너지 공급원(134)은 노즐 (124)의 세로축에 대해 45도의 각으로 배치된다. 다른 각이 또한 가능하다. 일 예에서, 음파 에너지 공급원(134)은 노즐(112)의 유출구 소구멍(116)과 음파 에너지 공급원(134) 사이의 거리를 변경하도록 조정가능할 수 있다. 또한, 음파 에너지 공급원(134)은 음파 에너지 공급원(134)과 노즐(124)의 세로축 사이의 각을 변경하도록 조정가능할 수 있다.
비제한적으로 음파 호른, 음파 프로브, 또는 음파 플레이트를 포함하여, 본 발명의 방법과 양립가능한 임의의 적합한 음파 에너지의 공급원이 사용될 수 있다. 다양한 추가 구현예에서, 음파 에너지 공급원은 음파 에너지 공급원을 사용하여 생성될 수 있는 총 전력의 약 1%와 약 100% 사이의 진폭을 갖는 음파 에너지를 생산한다. 본 명세서에서의 교시에 비추어, 당해 분야의 숙련가는 사용되는 특정한 총 파워 출력을 갖는 적절한 음파 에너지 공급원을 결정할 수 있다. 일 구현예에서, 음파 에너지 공급원은 약 500과 약 900 와트 사이; 다양한 추가 구현예에서, 약 600과 약 800 와트 사이, 약 650-750 와트, 또는 약 700 와트의 총 파워 출력을 가진다.
다양한 추가 구현예에서, 음파 에너지 공급원은 음파 에너지 공급원을 사용하여 생성될 수 있는 총 파워의 약 5%와 약 100%, 약 10%와 약 100%, 20%와 약 100%, 약 30%와 약 100%, 약 40%와 약 100%, 약 50%와 약 100%, 약 60%와 약 100%, 약 70%와 약 100%, 약 80%와 약 100%, 약 90%와 약 100%, 약 1%와 약 90%, 약 5%와 약 90%, 약 10%와 약 90%, 약 20%와 약 90%, 약 30%와 약 90%, 약 40%와 약 90%, 약 50%와 약 90%, 약 60%와 약 90%, 약 70%와 약 90%, 약 80%와 약 90%, 약 1%와 약 80%, 약 5%와 약 80%, 약 10%와 약 80%, 약 20%와 약 80%, 약 30%와 약 80%, 약 40%와 약 80%, 약 50%와 약 80%, 약 60%와 약 80%, 약 70%와 약 80%, 약 1%와 약 70%, 약 5%와 약 70%, 약 10%와 약 70%, 약 20%와 약 70%, 약 30%와 약 70%, 약 40%와 약 70%, 약 50%와 약 70%, 약 60%와 약 70%, 약 1%와 약 60%, 약 5%와 약 60%, 약 10%와 약 60%, 약 20%와 약 60%, 약 30%와 약 60%, 약 40%와 약 60%, 약 50%와 약 60%, 약 1%와 약 50%, 약 5%와 약 50%, 약 10%와 약 50%, 약 20%와 약 50%, 약 30%와 약 50%, 약 40%와 약 50%, 약 1%와 약 40%, 약 5%와 약 40%, 약 10%와 약 40%, 약 20%와 약 40%, 약 30%와 약 40%, 약 1%와 약 30%, 약 5%와 약 30%, 약 10%와 약 30%, 약 20%와 약 30%, 약 1%와 약 20%, 약 5%와 약 20%, 약 10%와 약 20% 사이, 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 약 100%의 파워 출력을 갖는 음파 에너지를 생성한다. 다양한 구현예에서, 음파 에너지 공급원은 음파 에너지 공급원을 사용하여 생성될 수 있는 총 파워의 약 1%-80%, 20-80%, 30-70%, 40-60%, 또는 약 60%의 파워 출력을 갖는 음파 에너지를 생성한다. 본 명세서에서의 교시에 비추어, 당해 분야의 숙련가는 음파 에너지 공급원에 이용되는 적절한 주파수를 결정할 수 있다. 일 구현예에서, 음파 에너지 공급원에 약 18 내지 약 22 kHz의 주파수가 이용된다. 다양한 다른 구현예에서, 음파 에너지 공급원에 약 19 내지 약 21 kHz, 약 19.5 내지 약 20.5의 주파수, 또는 약 20 kHz의 주파수가 이용된다.
다양한 추가 구현예에서, 노즐 오리피스는 약 20㎛와 약 125㎛, 약 20㎛와 약 115㎛, 약 20㎛와 약 100㎛, 약 20㎛와 약 90㎛, 약 20㎛와 약 80㎛, 약 20㎛와 약 70㎛, 약 20㎛와 약 60㎛, 약 20㎛와 약 50㎛, 약 20㎛와 약 40㎛, 약 20㎛와 약 30㎛ 사이, 약 30㎛와 약 125㎛, 약 30㎛와 약 115㎛, 약 30㎛와 약 100㎛, 약 30㎛와 약 90㎛, 약 30㎛와 약 80㎛, 약 30㎛와 약 70㎛, 약 30㎛와 약 60㎛, 약 30㎛와 약 50㎛, 약 30㎛와 약 40㎛ 사이, 약 40㎛와 약 125㎛, 약 40㎛와 약 115㎛, 약 40㎛와 약 100㎛, 약 40㎛와 약 90㎛, 약 40㎛와 약 80㎛, 약 40㎛와 약 70㎛, 약 40㎛와 약 60㎛, 약 40㎛와 약 50㎛ 사이, 약 50㎛와 약 125㎛, 약 50㎛와 약 115㎛, 약 50㎛와 약 100㎛, 약 50㎛와 약 90㎛, 약 50㎛와 약 80㎛, 약 50㎛와 약 70㎛, 약 50㎛와 약 60㎛ 사이, 약 60㎛와 약 125㎛, 약 60㎛와 약 115㎛, 약 60㎛와 약 100㎛, 약 60㎛와 약 90㎛, 약 60㎛와 약 80㎛, 약 60㎛와 약 70㎛ 사이, 약 70㎛와 약 125㎛, 약 70㎛와 약 115㎛, 약 70㎛와 약 100㎛, 약 70㎛와 약 90㎛, 약 70㎛와 약 80㎛ 사이, 약 80㎛와 약 125㎛, 약 80㎛와 약 115㎛, 약 80㎛와 약 100㎛, 약 80㎛와 약 90㎛ 사이, 약 90㎛와 약 125㎛, 약 90㎛와 약 115㎛, 약 90㎛와 약 100㎛ 사이, 약 100㎛와 약 125㎛, 약 100㎛와 약 115㎛ 사이, 약 115㎛와 약 125㎛ 사이, 약 20㎛, 30㎛, 40㎛, 50㎛, 60㎛, 70㎛, 80㎛, 90㎛, 100㎛, 115㎛, 또는 약 120㎛의 직경을 갖는다. 노즐은 본 방법에 사용된 용매 및 압축된 유체 모두에 불활성이다.
추가 예에서, 시스템은 노즐 각각이 용기의 세로축과 노즐의 세로축 사이에 상이한 각도에서 그리고/또는 노즐 오리피스와 음파 에너지 공급원 사이의 상이한 거리에서 배치된 복수의 노즐을 포함할 수 있다. 복수의 노즐의 소정의 노즐은 소정의 SSA를 갖는 특정 유형의 입자를 생성하기 위해 소정의 생산 작업을 위해 선택될 수 있다.
임의의 적합한 용매 및 용질이 사용될 수 있다; 예시적인 이러한 용질 및 용매는 미국 특허 번호 5,833,891 및 5,874,029에 개시되어 있다. 하나의 비제한적인 구현예에서, 용질/화합물은, 본 명세서에서 논의된 것들을 포함하는, 탁산을 포함한다. 다양한 다른 비제한적인 구현예에서, 용매는 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 클로로포름, 아세토니트릴, 및 이들의 적합한 조합을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 용질/화합물은 파클리탁셀이고 용매는 아세톤이다. 또 다른 구현예에서, 용질/화합물은 도세탁셀이고 용매는 에탄올이다. 용매는 전체 용액 중 적어도 약 80%, 85%, 또는 90중량%를 포함하여야 한다.
압축된 유체는 사용된 조건 하에서 초임계 유체를 형성할 수 있고, 그리고 입자를 형성하는 용질은 압축된 유체에서 난용성 또는 불용성이다. 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 초임계 유체는 그것의 임계점 이상의 온도 및 압력에서의 임의의 물질로, 여기서 상이한 액체 및 기체상은 존재하지 않는다. 본 발명의 방법의 단계 (a), (b), 및 (c)는 압축된 유체가 이들 처리 단계 동안 초임계 유체로 존재하도록, 압축된 유체에 대한 초임계 온도 및 압력 하에서 수행된다.
압축된 유체는 입자에 대한 용매로서 작용할 수 있고 입자 내의 원치않는 성분을 제거하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서 임의의 적합한 압축된 유체가 사용될 수 있다; 예시적인 이러한 압축된 유체는 미국 특허 번호 5833891 및 5874029에 개시되어 있다. 하나의 비제한적인 구현예에서, 적합한 초임계 유체-형성 압축된 유체 및/또는 반-용매는 이산화탄소, 에탄, 프로판, 부탄, 이소부탄, 아질산 옥사이드, 크세논, 육플루오르화황 및 트리플루오로메탄을 포함할 수 있다. 추가의 용매 고갈을 야기하기 위해 단계 (d)에서 인용된 반-용매는 상기에서 정의된 바와 같은 압축된 유체이고, 그리고 단계 (a-c)에서 사용된 동일한 압축된 유체일 수 있거나, 또는 상이할 수 있다. 일 구현예에서, 단계 (d)에서 사용된 반-용매는 단계 (a-c)에서 사용된 압축된 유체와 동일하다. 바람직한 구현예에서, 압축된 유체 및 반-용매 둘 모두는 초-임계의 이산화탄소이다.
모든 경우에, 압축된 유체 및 반-용매는 용매와 실질적으로 혼화성이어야 하며 반면 침전되는 화합물은 압축된 유체에서 실질적으로 불용성이어야 하며, 즉, 본 화합물은 선택된 용매/압축된 유체가 접촉하는 상태에서, 압축된 유체 또는 반-용매에서 약 5중량% 미만 가용성이어야 하고, 바람직하게는 본질적으로 완전히 불용성이다.
본 발명의 방법에서 사용된 초임계 조건은 전형적으로 초임계 유체의 임계 온도의 1X 내지 약 1.4X, 또는 1X 내지 약 1.2X 및 압축된 유체에 대한 초임계 압력의 1X 내지 약 7X, 또는 1X 내지 약 2X의 범위이다.
소정의 압축된 유체 또는 반-용매에 대한 임계 온도 및 압력을 결정하는 것은 당해 분야의 숙련가의 수준 내에 있다. 일 구현예에서, 압축된 유체 및 반-용매 둘 모두는 초임계 이산화탄소이고, 그리고 임계 온도는 적어도 31.1℃ 그리고 최대 약 60℃이고, 임계 압력은 적어도 1071 psi 그리고 최대 약 1800 psi이다. 또 다른 구현예에서, 압축된 유체 및 반-용매 둘 모두는 초임계 이산화탄소이고, 임계 온도는 적어도 35℃ 그리고 최대 약 55℃이고, 임계 압력은 적어도 1070 psi 그리고 최대 약 1500 psi이다. 특정한 임계 온도 및 압력은 처리공정 동안 상이한 단계에서 상이할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다.
비제한적으로, 미국 특허 번호 5,833,891 및 5,874,029에 개시된 것들을 포함하는 임의의 적합한 가압가능한 챔버가 사용될 수 있다. 유사하게, 화합물의 입자를 생성하기 위해, 액적으로부터 용매의 고갈을 야기하도록 압축된 유체와 분무화된 액적을 접촉하는 단계; 및 액적으로부터 용매의 추가의 고갈을 야기하도록 액적을 반-용매와 접촉하는 단계가, 비제한적으로 미국 특허 번호 5,833,891 및 5,874,029에 개시된 것들을 포함하는 임의의 적당한 조건하에서 수행될 수 있다.
유량은 출력을 최적화하기 위해 가능한 한 높게 조정될 수 있지만, 노즐 오리피스를 포함하여 설비에 대한 압력 제한 이하로 조정될 수 있다. 일 구현예에서, 노즐을 통한 용액의 유량은 약 0.5mL/min 내지 약 30mL/min의 범위를 갖는다. 다양한 추가 구현예에서, 유량은 약 0.5mL/min 내지 약 25mL/min, 0.5mL/min 내지 약 20mL/min, 0.5mL/min 내지 약 15mL/min, 0.5mL/min 내지 약 10mL/min, 0.5mL/min 내지 약 4mL/min, 약 1mL/min 내지 약 30mL/min, 약 1mL/min 내지 약 25mL/min, 약 1mL/min 내지 약 20mL/min, 1mL/min 내지 약 15mL/min, 약 1mL/min 내지 약 10mL/min, 약 2mL/min 내지 약 30mL/min, 약 2mL/min 내지 약 25mL/min, 약 2mL/min 내지 약 20mL/min, 약 2mL/min 내지 약 15mL/min, 또는 약 2mL/min 내지 약 10mL/min이다. 유량에 따르는 약물의 용액은 임의의 적합한 농도, 예컨대 약 1 mg/ml와 약 80 mg/ml 사이일 수 있다.
일 구현예에서, 본 방법은 가압가능한 챔버의 유출구를 통한 복수의 입자를 수용하는 단계; 및 상기 복수의 입자를 수집 장치에 수집하는 단계를 더 포함한다.
그와 같은 구현예에서, 도면과 관련하여 도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 챔버(204)를 한정하는 용기(202)를 포함하는 수집 장치(200)를 포함한다. 용기(202)는 원위 말단(206) 및 근위 말단(208)을 포함한다. 용기(202)의 외부 직경은 약 152.4mm와 약 914.4mm의 범위일 수 있다. 수집 장치(200)는 추가로 용기(202)의 근위 말단(208)으로부터 신장하는 유입구를 포함한다. 유입구 포트(210)는 챔버(204)와 유체 연통된다. 유입구 포트(210)는 약 12.7mm와 약 101.6mm의 범위인 외부 직경을 가질 수 있다. 또한, 수집 장치(200)는 용기(202)의 근위 말단(208)으로부터 신장하는 유출구 포트(212)를 포함한다. 도 7 및 8에 나타낸 바와 같이, 유출구 포트(212)는 챔버(204)와 유체 연통되고, 유출구 포트(212)는 챔버(204)와 유출구 포트(212) 사이에 배치된 다공성 물질(214)을 포함한다. 유출구 포트의 외부 직경은 약 12.7mm와 약 50.8mm의 범위일 수 있다.
도 5-9에 나타낸 바와 같이, 수집 장치(200)은 원위 말단(218) 및 근위 말단(220)을 갖는 샘플링 튜브(216)를 추가로 포함할 수 있다. 샘플링 튜브(216)의 외부 직경은 약 6.35mm와 약 25.4mm의 범위일 수 있다. 도 7 및 8에 나타낸 바와 같이, 샘플링 튜브(216)의 근위 말단(220)은 용기(202)의 근위 말단(208)으로부터 신장하고 그리고 샘플링 튜브(216)의 원위 말단(218)은 챔버(204) 안으로 신장한다. 샘플링 튜브(216)은 추가 입자가 형성되어 지는 입자 생산 과정 동안 챔버(204)로부터 입자의 작은 샘플을 제거하도록 구성될 수 있다. 특히, 샘플링 튜브(216)는 조작자가 처리공정 도중에 챔버(204)를 개방하거나 샘플링 튜브(216)를 수집 장치(200)의 나머지로부터 제거하지 않고 입자의 작은 샘플을 제거할 수 있게 하는 샘플 도둑(sample thief)을 포함할 수 있다. 이것은 조작자가 입자의 작은 샘플을 시험하여 공정이 계속 실행될 때 생성물이 사양 내로 되는 것을 확실하게 할 수 있다. 예를 들면, 입자 크기 또는 잔류 용매 분석은 샘플 상에서 수행될 수 있다. 만일 측정된 사양이 요망된 사양과 일치하지 않으면, 입자 형성 공정의 작동 파라미터를 적절하게 조정하여, 바람직하지 않은 특징을 가진 생성물의 전체 배치가 생성되기 전에 그 상황을 수정할 수 있다.
챔버(204)와 유출구 포트(212) 사이에 배치된 다공성 물질(214)은 다양한 형태를 취할 수 있다. 일 예에서, 다공성 물질(214)은 프릿(frit), 메쉬, 천으로 구성된 군으로부터 선택된다. 하나의 구체적인 예로서, 다공성 물질(214)은 고-효율 미립자 포집자 (HEPA) 필터를 포함할 수 있다. 예시적 HEPA 필터는 무작위로 배열된 섬유, 유리섬유로 구성되고 약 0.5 마이크로미터 내지 약 2.0 마이크로미터 사이의 직경을 갖는 섬유의 매트를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 다공성 물질(214)은 원위 말단(222) 및 근위 말단(224)을 갖는 소결된 필터를 포함한다. 그와 같은 예에서, 소결된 필터의 근위 말단(224)은 용기(202)의 근위 말단(208)으로부터 신장하고, 유출구 포트(212)에 연결되고, 그리고 소결된 필터의 원위 말단(222)은 챔버(204) 안으로 신장한다. 그와 같은 소결된 필터는 일 예로서 다공성 스테인레스강 필터 카트리지를 포함할 수 있다. 다른 다공성 물질이 또한 가능하다.
유입구 포트(210)는 입자 여과 시스템의 유출구를 유입구 포트(210)에 연결시키는 연결 체계(coupling mechanism)를 포함할 수 있다. 일 예에서, 연결 체계는 1종 이상의 위생적인 연결부를 포함한다. 또 다른 예에서, 연결 체계는 입자 여과 시스템의 유출구와 유입구 포트(210) 사이에 나사 연결을 포함한다. 여전히 또 다른 예에서, 연결 체계는 1종 이상의 압축 연결부를 포함한다. 다른 예시적인 연결 체계도 또한 가능하다.
또한, 도 9에 나타낸 바와 같이, 수집 장치(200)는 용기(202)의 챔버(204) 내에 배치된 수집 인서트(226) 및 챔버(204)의 내부 벽(230)과 수집 인서트(226) 사이에 배치된 지지 프레임(228)을 추가로 포함할 수 있다. 수집 인서트(226)는 예로서 플라스틱 봉지(plastic bag)일 수 있다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 지지 프레임(228)은 원위 고리(232), 근위 고리(234), 근위 고리(234)에 원위 고리(232)를 연결하는 1종 이상의 지지 다리(236), 및 근위 고리(234)에 인접하여 배치된 개스킷(238)을 포함할 수 있다. 일 예에서, 개스킷(238)은 네오프렌 개스킷을 포함할 수 있다. 용기(202)는 일단 입자 수집이 완료되면 수집 인서트(226)에 접근하기 위해 제거될 수 있는 제거가능한 뚜껑(240)을 포함할 수 있다. 그와 같은 예에서, 수집 인서트(226)는, 뚜껑이 밀폐된 위치에 있을 때, 수집 인서트(226)의 최상부 모서리가 지지 프레임(228)의 최상부 위로 접히고 개스킷(238)과 제거가능한 뚜껑(240) 사이에서 밀봉되도록 용기(202)의 챔버(204) 내에 배치될 수 있다. 다른 배열도 또한 가능하다.
하나의 특정한 실시예 방법에서, 65mg/ml의 파클리탁셀의 용액은 아세톤 내에 제조된다. 노즐 및 음파 프로브는 대략 8mm 떨어져 가압가능한 챔버에 배치된다. 대략 100nm 홀을 갖는 스테인레스강 메쉬 필터가 가압가능한 챔버에 부착되어 침전된 파클리탁셀 나노입자를 수집한다. 초임계 이산화탄소는 제조 설비의 가압가능한 챔버에 위치되고 약 37℃에서 대략 1200 psi 및 시간당 18kg의 유량으로 실행되었다. 음향 프로브는 20kHz의 주파수에서 최대 출력의 60%의 진폭으로 조정된다. 파클리탁셀을 함유하는 아세톤 용액은 대략 60분 동안 2mL/min의 유량으로 노즐을 통해 펌핑된다. 이어서, 혼합물이 스테인레스강 메쉬 필터를 통해 펌핑됨에 따라 침전된 파클리탁셀 응집체 및 입자가 초임계 이산화탄소로부터 수집된다. 파클리탁셀의 나노입자를 함유하는 필터가 개방되고 결과적인 생성물이 필터로부터 수집된다.
하나의 특정한 실시예 방법에서, 79.32mg/ml의 도세탁셀의 용액은 에탄올 내에 제조된다. 노즐 및 음파 프로브는 대략 9mm 떨어져 가압가능한 챔버에 배치된다. 대략 100nm 홀을 갖는 스테인레스강 메쉬 필터가 가압가능한 챔버에 부착되어 침전된 도세탁셀 나노입자를 수집한다. 초임계 이산화탄소는 제조 설비의 가압가능한 챔버에 위치되고 약 38℃에서 대략 1200 psi 및 63 slpm (분당 표준 리터)의 유량으로 실행되었다. 음향 프로브는 20kHz의 주파수에서 총 출력 전력의 60%로 조정된다. 도세탁셀을 함유하는 에탄올 용액은 약물 용액이 소비될 때까지 대략 95분 동안 2mL/min의 유량으로 노즐을 통해 펌핑된다. 이어서 혼합물이 스테인레스강 메쉬 필터를 통해 펌핑됨에 따라 침전된 도세탁셀 응집체 및 입자가 초임계 이산화탄소로부터 수집된다. 도세탁셀의 나노입자를 함유하는 필터가 개방되고 결과적인 생성물이 필터로부터 수집된다.
또한, 상기 기재된 시스템은 더 큰 입자 생산 시스템 구성요소일 수 있다. 그와 같은 입자 생산 시스템은 1종 이상의 노즐 어셈블리 예컨대 상기에 기재된 것들, 각 노즐의 오리피스에 인접하여 배치된 음파 에너지 공급원, 하나 이상의 노즐 어셈블리와 연통하는 하나 이상의 입자 여과 시스템 및 하나 이상의 입자 여과 시스템과 연통하는 하나 이상의 입자 수집 장치를 포함할 수 있다. 일 예에서, 하나 이상의 입자 여과 시스템은 적어도 하나의 고압 수확 필터 시스템 및 적어도 하나의 저압 수집 필터 시스템을 일렬로 그리고 수확 필터의 하류에 포함하는 탠덤 입자 여과 시스템을 포함한다. 그와 같은 예에서, 입자 생산 시스템은 적어도 2개의 입자 수확 필터, 2개의 입자 수집 필터 및 2개의 수집 장치를 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 구현예 또는 구현예의 조합의 방법에 의해 제조된 화합물 입자를 제공한다.
실시예
물질 및 방법
미가공된 파클리탁셀 및 도세탁셀은 각각 로트 번호 FP2-15004 및 DT7-14025로, Phyton Biotech (캐나다 브리티시 컬럼비아주 소재)로부터 구매되었다. 양자는 그것의 미가공된 형태(raw form)로 특성규명된다. 두 약물의 밀링은 Deco-PBM-V-0.41 밀 (Deco)을 사용하여 수행되어졌다. 두 화합물의 밀링 조건은 아래와 같다:
볼 크기 = 5mm
RPM = 600
처리 시간 = 60분
실온.
파클리탁셀 입자의 제조
65mg/ml의 파클리탁셀 용액이 아세톤 내에 제조되었다. BETE MicroWhirl® 포그 노즐(BETE Fog Nozzle, Inc) 및 음파 프로브(Qsonica, 모델 번호 Q700)는 대략 8mm 떨어져 결정화 챔버 내에 배치된다. 대략 100nm 홀을 갖는 스테인레스강 메쉬 필터가 결정화 챔버에 부착되어 침전된 파클리탁셀 나노입자를 수집하였다. 초임계 이산화탄소는 제조 설비의 결정화 챔버에 위치되고 약 38℃에서 대략 1200 psi 및 24 kg/hr의 유량으로 실행되었다. 음향 프로브는 20kHz의 주파수에서 총 출력 전력의 60%로 조정되었다. 파클리탁셀을 함유하는 아세톤 용액은 대략 36 시간 동안 4.5mL/min의 유량으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 생산된 파클리탁셀 나노입자는 세 번의 별개의 수행에 걸쳐 0.74㎛의 평균 표준 편차를 갖는 0.81㎛의 평균 수-계량된 평균 크기(average number-weighted mean size)를 가졌다.
도세탁셀 입자의 제조
79.32mg/ml의 도세탁셀 용액이 에탄올 내에 제조되었다. 노즐 및 음파 프로브는 대략 9mm 떨어져 가압가능한 챔버에 배치되었다. 대략 100nm 홀을 갖는 스테인레스강 메쉬 필터가 가압가능한 챔버에 부착되어 침전된 도세탁셀 나노입자를 수집하였다. 초임계 이산화탄소는 제조 설비의 가압가능한 챔버에 위치되었고 약 38℃에서 대략 1200 psi 및 63 slpm의 유량으로 실행되었다. 음향 프로브는 20kHz의 주파수에서 총 출력 전력의 60%로 조정되었다. 도세탁셀을 함유하는 에탄올 용액은 대략 95분 동안 2mL/min의 유량으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 혼합물이 스테인레스강 메쉬 필터를 통해 펌핑됨에 따라 침전된 도세탁셀 응집체 및 입자가 그런 다음 초임계 이산화탄소로부터 수집되었다. 도세탁셀의 나노입자를 함유하는 필터가 개방되었고 결과적인 생성물이 필터로부터 수집되었다.
생산된 도세탁셀 나노입자는 세 번의 별개의 에탄올 수행에 걸쳐 0.66㎛의 평균 표준 편차를 갖는 0.82㎛의 평균 수-계량된 평균 크기를 가졌다.
입자 크기 분석
입자 크기는 광 차폐 및 레이저 회절 방법 모두에 의해 분석되었다. 입자 크기조정 시스템 AccuSizer 780 SIS 시스템이 광 차폐 방법에 대해 사용되었고 Shimadzu SALD-7101이 레이저 회절 방법에 대해 사용되었다. 파클리탁셀 나노입자는 분산제로서 물 내 0.10% (w/v) 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 사용하여 분석되었다. 도세탁셀 나노입자는 분산제로서 이소파르 G를 사용하여 분석되었다.
파클리탁셀 현탁액은 대략 4mg의 파클리탁셀 입자를 함유하는 유리 관에 대략 7mL의 여과된 분산제를 부가함에 의해 제조되었다. 관은 대략 10초 동안 와동되었고 그리고 그 다음 대략 1분간 음파 배쓰(sonic bath)에서 초음파처리되었다. 만일 샘플이 이미 현탁되었다면, 파클리탁셀 현탁액 대 0.1% SDS 용액의 1:1 용액이 제조되어, 10초 동안 와동되고 그리고 1분 동안 음파 배쓰에서 초음파처리된다.
도세탁셀 현탁액은 대략 4mg의 도세탁셀 입자를 함유하는 플라스틱 관에 대략 7mL의 여과된 분산제를 부가함에 의해 제조되었다. 관은 대략 10초 동안 와동되었고 그리고 그 다음 대략 2분 동안 음파 배쓰에서 초음파처리되었다. 이 현탁액은 레이저 회절 분석에 사용되었다. 미사용된 현탁액은 125mL 입자-없는 플라스틱 병에 부어졌고, 이것은 그런 다음 여과된 분산제로 대략 100mL로 채워졌다. 현탁액은 대략 10초 동안 와동되었고 그리고 그 다음 대략 2분 동안 음파 배쓰에서 초음파처리되었다. 이 희석된 현탁액은 광 차폐 분석에 사용되었다.
배경 시험은 먼저 AccuSizer 780 SIS에서 입자를 분석하기 전에 수행되었다. 신규한 입자-없는 플라스틱 병은 연동 펌프를 사용하여 0.22㎛ 밀리포어 필터를 통해 저장소로부터 병 안으로 펌핑함에 의해 참조 현탁액(blank suspension) 용액으로 채워졌다. 배경 분석은 입자/mL 수가 100 입자/mL 미만인지를 확인하기 위해 수행되었다. 용액의 농도에 따라, 소량의 파클리탁셀 현탁액 5-100μL가 배경 시험에서부터 원위치에 있는 플라스틱 병에 피펫팅되었고, 그리고 ~100mL 분산제로 채워지고 분석이 개시되었다. 전체 분석 동안 계수가 모니터링되었고 파클리탁셀 용액은 6000-8000 입자수/mL에 도달 및/또는 유지하도록 첨가되었다. 일단 분석이 완료되었으면 배경 데이터가 제거되고 4 미만의 계수를 갖는 임의의 측정치는 제거되었다.
배치 셀을 사용하여 SALD-7101에서 입자를 분석하기 위해, 매뉴얼 측정을 선택함에 의해 분석이 개시되었다. 굴절률은 1.5 내지 1.7로 설정되었다. 배치 셀은 에칭된 라인을 지나 바로 여과된 분산제로 채워졌다. 참조 측정이 실행되었다. 소량의 API (파클리탁셀 또는 도세탁셀) 현탁액이 0.15 내지 0.2 흡광도 단위 사이에서 허용가능한 흡광도를 달성하기 위해 필요에 따라 배치 셀안에 100μL 정도로 낮은 용액 농도에 의존하여, 일반적으로 ＜1mL 피펫팅되었다. 측정이 실행되었고 최고 수준의 신뢰도를 갖는 결과적인 그래프가 선택되었다; 배경은 자동으로 고려되었다.
BET 분석
200 내지 300mg 사이의 공지된 질량의 분석물이 30mL 샘플 튜브에 첨가되었다. 장입된 튜브는 그런 다음 Porous Materials Inc. SORPTOMETER®, 모델 BET-202A에 실장되었다. 자동화 시험은 그런 다음 BETWIN® 소프트웨어 패키지를 사용하여 수행되었고 그리고 각각의 샘플의 표면적이 그 뒤에 계산되었다.
벌크 밀도 분석물
파클리탁셀 또는 도세탁셀 입자 제제가 플라스틱 계량 깔대기를 통해 실온에서 10mL 무게를 칭량한 눈금 실린더에 첨가되었다. 약물의 질량은 0.1mg에 가장 가깝게 측정되었고, 용적은 0.1mL에 가장 가깝게 결정되었고 그리고 밀도가 계산되었다.
용해 연구
파클리탁셀
대략 1 시간 동안 관 안에 물질 및 비드를 텀블링함에 의하여 대략 50mg의 물질(즉: 미가공된 파클리탁셀, 분쇄된 파클리탁셀, 또는 파클리탁셀 입자)이 대략 1.5그램의 1mm 유리 비드 상에 코팅되었다. 비드는 스테인레스강 메쉬 컨테이너로 이동되어 지고 그리고 37℃, pH 7에서 메탄올/물 50/50 (v/v) 배지 및 75 rpm에서 작동하는 USP 장치 II (패들)를 함유하는 용해조(dissolution bath)에 위치되어 졌다. 10, 20, 30, 60 및 90분에, 5mL 분취액이 내보내졌고, 0.22㎛ 필터를 통해 여과되었고, 그리고 227nm에서 U(V/V)인 분광측정기 상에서 분석되었다. 샘플의 흡광도 값은 용해 매질에서 제조된 표준 용액의 흡광도 값에 비교되어 용해된 물질의 양이 결정되었다.
도세탁셀
대략 50mg의 물질(즉: 미가공된 도세탁셀, 분쇄된 도세탁셀, 또는 도세탁셀 입자)이 37℃, pH 7에서 메탄올/물 15/85 (v/v) 배지 및 75 rpm에서 작동하는 USP 장치 II (패들)를 함유하는 용해조에 직접적으로 위치되어 졌다. 5, 15, 30, 60, 120 및 225분에, 5mL 분취액이 내보내졌고, 0.22㎛ 필터를 통해 여과되었고, 그리고 232nm에서 UV/VIS 분광측정기 상에서 분석되었다. 샘플의 흡광도 값은 용해 매질에서 제조된 표준 용액의 흡광도 값에 비교되어 용해된 물질의 양이 결정되었다.
결과
상기 프로토콜 및 그의 변동(즉: 노즐, 필터, 음파 에너지 공급원, 유량, 등을 변경하는 것)을 사용하여 생산된 입자의 BET 표면적은 22 내지 39㎡/g 사이의 범위였다. 도 1은 본 발명의 방법을 사용하여 생산된 예시적인 입자를 도시한다. 그에 비해, 미가공된 파클리탁셀의 BET 표면적은 7.25㎡/g으로 측정되었고 (도 2), 반면 미국 특허 5833891 및 5874029의 방법에 따라 제조된 파클리탁셀 입자는 11.3 내지 15.58㎡/g의 범위였다. 본 발명의 방법을 사용하여 생산된 예시적인 입자 크기는 표 1에 도시되어 있다.
Figure 112017116916646-pct00001
미가공된 약물, 분쇄된 약물 입자, 및 본 발명의 방법에 의해 생산된 약물 입자에 대한 벌크 밀도, SSA 및 용해 속도(전술한 바와 같이 수행됨)에 대한 비교 연구는 아래 표 2 및 표 3에 제공된다. 파클리탁셀 및 도세탁셀 물질에 대한 전체 용해 시간은 각각 표 4 및 5에 제공된다.
Figure 112017116916646-pct00002
Figure 112017116916646-pct00003
(표 4) 파클리탁셀 용해 시간 경과
Figure 112017116916646-pct00004
(표 5) 도세탁셀 용해 시간 경과
Figure 112017116916646-pct00005

Claims (45)

  1. 적어도 95중량%의 파클리탁셀, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 상기 파클리탁셀 입자는 BET 분석에 의한 측정시 18 내지 40 ㎡/g의 비표면적(SSA) 및 0.050g/㎤와 0.12g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도를 가지며,
    상기 평균 벌크 밀도는 조성물 내의 입자 전체의 질량을, 입자들을 부었을 때 차지하는 총 용적으로 나눈 값의 평균치인, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 파클리탁셀 입자는 0.060g/㎤와 0.11g/㎤ 사이의 평균 벌크 밀도를 갖는, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 파클리탁셀 입자는 22㎡/g과 40㎡/g 사이, 25㎡/g과 40㎡/g 사이, 30㎡/g과 40㎡/g 사이, 또는 35㎡/g과 40㎡/g 사이의 SSA를 갖는, 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 파클리탁셀 입자는 0.060g/㎤와 0.11g/㎤ 사이의 벌크 밀도 및 22㎡/g과 40㎡/g 사이의 SSA를 갖는, 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 파클리탁셀의 적어도 40% (w/w)가 75 RPM에서 작동하는 USP II 패들 장치 안에서 37℃ 및 pH 7.0에서 50% 메탄올/50% 물(v/v)의 용액에서 30분 이하내에 용해되는, 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 입자는 0.4㎛와 1.2㎛ 사이, 또는 0.6㎛와 1.0㎛ 사이의 평균 입자 크기를 갖는, 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 입자는 코팅되지 않고 그리고 폴리머, 단백질, 폴리에톡실레이트화된 피마자유, 및 모노-, 디- 및 트리글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드를 배제하는, 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 수성 캐리어를 더 포함하는 현탁액을 포함하는, 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리소르베이트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 만니톨, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 더 포함하는, 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 입자는 적어도 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 또는 100 중량%의 파클리탁셀을 포함하는, 조성물.
  11. 대상체에게 종양을 치료하기 위한 제1항 또는 제2항의 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 종양은 유방 종양, 난소 종양, 폐 종양, 방광 종양, 전립선 종양, 골 종양, 위 종양 및 췌장 종양으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 복강내 투여를 위하여 제형화되는, 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 관류에 의해 또는 볼러스로 복강 안으로 투여를 위하여 제형화되는, 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 복강으로부터 복수액(ascites fluid)의 제거 후 투여를 위하여 제형화되는, 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 대상체는 인간 대상체인, 조성물.
  17. 제1항 또는 제2항의 파클리탁셀 입자를 제조하는 방법으로서,
    (a) (i) 파클리탁셀, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 적어도 1종의 용질과 적어도 1종의 용매를 포함하는 용액을 노즐 유입구 안으로 도입하고, 그리고 (ii) 가압가능한 챔버를 한정하는 용기의 유입구 내로 압축된 유체를 도입하는 단계;
    (b) 상기 용액을 노즐 오리피스로부터 배출하여 상기 가압가능한 챔버 안으로 통과시켜 분무화된 액적의 출력 스트림을 생산하는 단계로, 여기서 상기 노즐 오리피스는 상기 출력 스트림 내에 위치한 음파 에너지 공급원으로부터 2mm와 20mm 사이에 위치하며, 상기 음파 에너지 공급원은 상기 통과시키는 단계 동안 최대 출력의 10%와 100% 사이의 진폭을 갖는 음파 에너지를 생성하고, 그리고 상기 노즐 오리피스는 20㎛와 125㎛ 사이의 직경을 갖는 단계;
    (c) 상기 분무화된 액적을 상기 압축된 유체와 접촉시켜, 상기 분무화된 액적으로부터 상기 용매의 고갈을 야기시키고, 제1항 또는 제2항의 파클리탁셀 입자를 생성하는 단계를 포함하되,
    여기서 단계 (a), (b), 및 (c)는 상기 압축된 유체에 대한 초임계 온도 및 압력하에서 수행되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    (d) 단계 (c)에서 생산된 분무화된 액적을 반-용매(anti-solvent)와 접촉시켜 상기 파클리탁셀 입자로부터 상기 용매의 추가의 고갈을 야기시키는 단계를 추가로 포함하되, 여기서 단계 (d)는 반-용매에 대한 초임계 온도 및 압력하에서 수행되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 노즐을 통한 상기 용액의 유량은 0.5mL/min 내지 30mL/min의 범위를 갖는, 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 음파 에너지 공급원은 음파 호른(sonic horn), 음파 프로브, 또는 음파 플레이트(sonic plate) 중 하나를 포함하는, 방법.
  21. 제18항에 있어서, 상기 음파 에너지 공급원은 18 kHx와 22 kHz 사이, 또는 20 kHz의 주파수를 갖는, 방법.
  22. 제18항에 있어서, 다음 단계를 더 포함하는, 방법.
    (e) 상기 가압가능한 챔버의 유출구를 통해 상기 복수의 파클리탁셀 입자를 수용하는 단계; 및
    (f) 상기 복수의 파클리탁셀 입자를 수집 장치에 수집하는 단계.
  23. 제18항에 있어서, 상기 압축된 유체는 초임계 이산화탄소인, 방법.
  24. 제18항에 있어서, 상기 반-용매는 초임계 이산화탄소인, 방법.
  25. 제18항에 있어서, 상기 용매는 아세톤을 포함하는, 방법.
  26. 제18항에 있어서, 상기 방법은 31.1℃와 60℃ 사이, 및 1071 psi와 1800 psi 사이에서 수행되는, 방법.
  27. 청구항 18의 방법에 의해 제조된 파클리탁셀 입자.
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