KR102098783B1 - 트리펩티드 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

트리펩티드 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트리펩티드 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 관련 화합물의 구조는 화학식 1로 나타낸다. 제공된 화합물은 안지오텐신 전환 효소 억제 생체활성을 갖고, 당해 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 고혈압 및 기타 심뇌혈관계 질환을 예방하고 치료하는 데 역할을 한다.
[화학식 I]
Figure 112017060371548-pct00157

Description

트리펩티드 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도{TRIPEPTIDE COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND APPLICATION THEREOF}
본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물 및 상응하는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 또는 이의 상응하는 염 또는 중간체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 화합물은 안지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme) 억제 생체활성을 갖고, 당해 화합물 및 이의 약제학적 조성물은 고혈압 및 기타 심뇌혈관계 질환의 예방 및 치료에 역할을 한다.
2013년 세계 보건의 날의 주제는 고혈압 관리이다. 세계 보건 기구(WHO)에서 출판한 조사 데이터에 따르면, 고혈압 및 이의 관련 합병증은 질명이환율 및 사망률이 종양 질환을 넘어서 1위를 차지하여, 사람의 생명 및 건강을 위협하는 주요 질환들 중의 하나가 되었다. 전 세계적으로 약 10억명의 고혈압 환자가 존재하여, 매년 7백십만 건의 심혈관 사망이 발생하고, 관리되지 않는 경우, 2025년에는 환자의 수가 15억6천만명으로 증가할 것이다. 중국 질병 통제 및 예방 센터의 만성 비전염성 질병 예방 및 통제 센터는 최근 연구 결과, 2010년에 중국 성인의 고혈압 발병률이 33.5%로 높았고, 환자의 전체 수가 3억3천만명을 초과한 것으로 추정되었다고 발표하였다. 고혈압은 심장 질환, 뇌졸중, 신장 질환 및 당뇨병의 이환율 및 사망률에 대한 가장 중요한 위험 인자이다. 연간 약 2백만건의 사망이 고혈압과 연관되어, 고혈압은 중요한 공중 보건 문제가 되었다(China News Network, October 10, 2010 16:26). 고혈압 및 이의 합병증은 사회 및 가정에게 큰 경제적 부담을 가져왔다. 이제까지, 고혈압 및 이의 합병증의 치료 연구에 큰 진보가 있어왔지만, 고혈압 환자들의 고통은 여전히 완전히 해결될 수 없다. 동시에, 고혈압 및 이의 합병증의 광범위한 위험으로 항고혈압제 시장이 빠르게 발달되었다. 지난 30년에 걸쳐, 고혈압은 대부분 약제로 치료되고, 이뇨제, β-수용체 차단제, α-수용체 차단제, 칼슘 길항제(calcium antagonists; CCB), 안지오텐신 전환 효소 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitors; ACEI) 및 안지오텐신 수용체 길항제(angiotensin receptor antagonist; ARB)를 포함하는 6개의 범주의 항고혈압제 뿐만 아니라, 이의 상이한 배합물이 점차 개발되었다.
안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI)에 대해서는, 1981년 캡토프릴의 출현 이래로, 모핵(parent nucleus)으로서 프롤린을 사용하여 안지오텐신 전환 효소(ACE, 아연 이온 함유 엑소펩티다제)를 표적으로 하는 약제의 디자인이 항고혈압제 분야에서 연구 핫스팟이 되어, ACEI 약제 및 티올, 카복실산, 인산 및 기타 핵심 기능 그룹을 함유하는 디펩티드 및 트리펩티드의 납 화합물이 성공적으로 디자인되었다. 이제까지는, 17개 이상의 ACEI 약제가 고혈압 치료에 대한 임상적인 제1선 약제가 되어왔다. 기타 항고혈압 약제는 상이한 주안점을 가지며, 특히 ARB 항고혈압 악제는 이의 장기간 작용 효과 및 낮은 부작용으로 인하여 점차 항고혈압 약제의 중요한 부분이 되었다. 그러나, 임상적 사례에서, 고혈압 환자는 종종 당뇨병, 신장 질환 및 기타 심혈관 및 뇌혈관 질환을 동반한다. 하나의 항고혈압 약제만으로는 바람직한 효과를 달성할 수 없어, 2종 이상의 항고혈압 약제의 배합물이 임상적 항고혈압 약제의 추세가 되었다. 그러므로, 다중 징후에 보다 효과적이고 적합한 다중 효과 항고혈압 약제를 개발하는 것이 추세이다.
본 발명은 화학식 I의 구조를 갖는 트리펩티드 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112017060371548-pct00001
위의 화학식 I에서,
R은 화학식 II로 나타내고,
[화학식 II]
Figure 112017060371548-pct00002
위의 화학식 II에서,
R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아실, 아로일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아실, 아로일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬티오, 아르알킬티오, 아릴티오, F, Cl, Br, I, NO2 또는 CN으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며, n ≥ 2인 경우, 복수의 R1은 동일하거나 상이하고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며, m ≥ 2인 경우, 복수의 R2는 동일하거나 상이하고;
W는
Figure 112017060371548-pct00003
,
Figure 112017060371548-pct00004
,
Figure 112017060371548-pct00005
또는
Figure 112017060371548-pct00006
로부터 선택되고, 상기
Figure 112017060371548-pct00007
,
Figure 112017060371548-pct00008
,
Figure 112017060371548-pct00009
또는
Figure 112017060371548-pct00010
는 이의 좌측의 벤젠 환에 연결되고; Z는 산소 또는 질소로부터 선택되고; R6은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬로부터 선택되고; 및
X는 산소 또는 수소로부터 선택되고;
위의 화학식 I에서,
R'은 화학식 III에 나타낸 바와 같은, L- 또는 D-아미노산 또는 아미노산 유도체의 잔기이거나, R'은 부재하고,
[화학식 III]
Figure 112017060371548-pct00011
R'이 L- 또는 D-아미노산 또는 아미노산 유도체의 잔기인 경우,
Figure 112017060371548-pct00012
의 C-말단은
Figure 112017060371548-pct00013
의 N-말단에 연결되고,
Figure 112017060371548-pct00014
의 N-말단은
Figure 112017060371548-pct00015
의 C-말단에 연결되고;
R'이 부재한 경우,
Figure 112017060371548-pct00016
는 아미드 결합 또는 C-N 결합을 통해
Figure 112017060371548-pct00017
에 연결되고; 및
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬로부터 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하고;
위의 화학식 I에서,
R"은 화학식 IV로 나타내고,
[화학식 IV]
Figure 112017060371548-pct00018
Y는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되고,
Y가 질소인 경우, R''''은 R7 및 R8이고, R''은
Figure 112017060371548-pct00019
이고;
Y가 산소인 경우, R''''은 R9이고, R''은 is -OR9이고;
Y가 황인 경우, R''''은 R10이고, R''은 -SR10이고;
R7, R8, R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬로부터 선택되고;
위의 화학식 I에서,
R'''은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
A는 탄소이고;
L은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴로부터 선택되고;
D는 탄소이거나 부재하고, t는 0, 1, 2 또는 3이고; 및
D가 탄소이고 B가 탄소인 경우, A는 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 단일 결합에 의하여 B에 연결되고, K, B 및 D는 환 시스템에 존재하거나; A는 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 단일 결합에 의하여 B에 연결되고, K는 B에 연결되고 D에 연결되지 않고;
K, B 및 D가 환 시스템에 존재하는 경우, K는 탄소수 2 내지 8의 알킬 또는 헤테로알킬, 또는 탄소수 3 내지 8의 알케닐로부터 선택되거나, K는 B 및 D와 함께 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로 형성되고;
K가 B에 연결되고 D에 연결되지 않는 경우, K는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬로부터 선택되고;
D가 탄소이고 B가 황인 경우, A는 탄소-황 단일 결합을 통하여 B에 연결되고, K는 부재하고; 및
D가 부재한 경우, B는 탄소이고, K는 수소이고;
상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬 그룹은 각각 치환되지 않거나, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 티오알킬, 아릴티오, 아미노, 아미도, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 설폰아미도, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬설폰아미도, 아릴설폰아미도, 케토, 카복시, 알콕시카보닐, 카복스아미도, 알콕시카보닐아미노, 알콕시카보닐옥시, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로, 시아노 또는 니트로 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
임의로, R 그룹
Figure 112017060371548-pct00020
[화학식 II]은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112017060371548-pct00021
임의로, R' 그룹
Figure 112017060371548-pct00022
[화학식 III]은 하기 구조로부터 선택되고:
Figure 112017060371548-pct00023
Figure 112017060371548-pct00024
;
여기서, "*"는 키랄 중심을 나타내고, "*"를 포함하는 화합물은 구조식의 모든 키랄 이성체를 포함한다.
임의로, Y가 산소인 경우, R9는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure 112017060371548-pct00025
임의로, Y가 질소인 경우, R''은 하기 구조로부터 선택되고:
Figure 112017060371548-pct00026
Figure 112017060371548-pct00027
;
여기서, "*"는 키랄 중심을 나타내고, "*"를 포함하는 화합물은 구조식의 모든 키랄 이성체를 포함한다.
임의로, Y가 황인 경우, R''은 하기 구조로부터 선택되고:
Figure 112017060371548-pct00028
;
여기서, "*"는 키랄 중심을 나타내고, "*"를 포함하는 화합물은 구조식의 모든 키랄 이성체를 포함한다.
임의로, 화학식 I은 하기 구조로부터 선택되고:
Figure 112017060371548-pct00029
;
여기서, "*"는 키랄 중심을 나타내고, "*"를 포함하는 화합물은 구조식의 모든 키랄 이성체를 포함한다.
임의로, 상기 트리펩티드 화합물은 다음 구조의 화합물로부터 선택되고:
Figure 112017060371548-pct00030
Figure 112017060371548-pct00031
Figure 112017060371548-pct00032
Figure 112017060371548-pct00033
Figure 112017060371548-pct00034
Figure 112017060371548-pct00035
Figure 112017060371548-pct00036
Figure 112017060371548-pct00037
Figure 112017060371548-pct00038
Figure 112017060371548-pct00039
Figure 112017060371548-pct00040
Figure 112017060371548-pct00041
Figure 112017060371548-pct00042
Figure 112017060371548-pct00043
Figure 112017060371548-pct00044
Figure 112017060371548-pct00045
Figure 112017060371548-pct00046
여기서, "*"는 키랄 중심을 나타내고, "*"를 포함하는 화합물은 구조식의 모든 키랄 이성체를 포함한다.
본 발명은 또한 Y가 산소인 상기 화합물의 가수분해물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 거울상이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 제공한다.
본 발명은 또한 위의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 에스테르를 제공하고, 여기서 당해 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산 염 및 약제학적으로 허용되는 염기 염을 포함하고, 여기서 당해 약제학적으로 허용되는 산 염은 다음 산: 황산, 황산수소, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 피루브산, 말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 벤조산, 캄포르산, 푸마르산, 옥살산, 석신산, 캄포설폰산, 말레산, 살리실산 또는 α-락트산 중의 하나와 형성된 염을 포함하고; 당해 약제학적으로 허용되는 염기 염은 다음 염기: 리튬, 나트륨 및 칼륨을 포함하는 알칼리 금속; 마그네슘 및 칼슘을 포함하는 알칼리 토금속; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화리튬, 수소화나트륨, 부틸리튬, 암모늄, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 오르니틴, 아르기닌, 리신 또는 히스티딘 중의 하나와 형성된 염을 포함하고; 당해 약제학적으로 허용되는 에스테르는 산과 화합물 중의 하이드록실 그룹 또는 페놀성 하이드록실 그룹을 통하여 형성된 에스테르를 포함한다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 용매화 혼합물을 제공하고, 여기서 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸 아세테이트 및 DMSO 또는 이들의 조합으로부터 선택된 하나이다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법을 제공하고, 여기서 당해 방법은 다음을 포함한다:
(1)
Figure 112017060371548-pct00047
(2)
Figure 112017060371548-pct00048
또는
(2')
Figure 112017060371548-pct00049
여기서, Y는 질소 또는 황으로부터 선택되고, 단계(2)는 화합물(I')의 합성 후 종료되거나, 단계(2')는 화합물(I'')의 합성 후 종료되고,
A, B, D, L, K, n, m, R1, R2, R4, R5, R''', R'''', t, W 및 Y는 청구항 1 내지 7 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고;
a: α-아미노산의 아미노의 보호; P는 적합한 보호 그룹이고, 3급 부톡시카보닐(Boc), 알릴옥시카보닐(Alloc), 벤질옥시카보닐, 트리틸, 벤질옥시메틸, 플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 프탈로일, 디티오석시닐, 메톡시포르밀, 에톡시포르밀, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐, 2-(트리메틸실릴) 에탄설포닐, 벤질(Bn), 트리틸(Tr) 또는 알릴로부터 선택되고;
b: 펩티드 결합의 합성 조건;
c: 단계 a에 상응하는 탈보호;
e: b와 동일;
f: c와 동일;
g: b와 동일;
g': 환원 아민화;
h: 에스테르 가수분해 조건이고;
"*"는 키랄 중심을 나타내고, "*"를 포함하는 화합물은 구조식의 모든 키랄 이성질체를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 고혈압 및 이의 합병증의 예방, 치료 또는 지연용 의약의 제조에서의 상기 화합물의 용도를 제공하고, 여기서, 당해 합병증은 관상동맥성 심장 질환, 협심증, 급성 심부전, 만성 울혈성 심부전, 심근경색 및 후유증, 울혈성 심장 질환, 심근 허열, 심근염, 심근 섬유증, 심근 비대증, 죽상경화증, 양성 소동맥 신경화증, 악성 소동맥 신경화증, 혈관 성장 이상 및 재형성, 혈관형성-관련 질환(예를 들면, 신규 혈관 황반 변성), 고알도스테론혈증, 부정맥, 신장 질환, 당뇨병, 뇌졸중, 혈전증, 신부전(예를 들면, 당뇨병성 신증), 고지혈증, 비만, 고혈당증, 망막 동맥경화증, 및 고혈압 안저 병변 중의 하나 이상을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 청구항 1 내지 8항 중의 어느 한 항에 따르는 상기 화합물, 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 고혈압 및 이의 합병증의 예방, 치료 또는 지연용 의약의 제조에서의 상기 약제학적 조성물의 용도를 제공하며, 여기서, 당해 합병증은 관상동맥성 심장 질환, 협심증, 심부전(급성 또는 만성 울혈성 심부전), 심근경색 및 후유증, 울혈성 심장 질환, 심근 허열, 심근염, 심근 섬유증, 심근 비대증, 죽상경화증, 양성 소동맥 신경화증, 악성 소동맥 신경화증, 혈관 성장 이상 및 재형성 혈관형성-관련 질환(예를 들면, 신규 혈관 황반 변성), 고알도스테론혈증, 부정맥, 신장 질환, 당뇨병, 뇌졸중, 혈전증, 신부전(예: 당뇨병성 신증), 고지혈증, 비만, 고혈당증, 망막 동맥경화증, 및 고혈압 안저 병변 중의 하나 이상을 포함한다.
본 발명에 관련된 화합물은 안지오텐신 전환 효소의 생물학적 활성을 억제하는 효과를 갖고, 그 자체 및 이의 약제학적 조성물은 고혈압 및 기타 심혈관 및 뇌혈관 질환에 대한 예방 및 치료 효과를 갖는다.
도 1은 안지오텐신 전환 효소의 농도와 OD 450㎚의 값 사이의 이차 곡선 피팅 차트이고;
도 2는 SHR 래트들에 221S-1a를 위내 투여 후 6시간 이내의 동맥 수축 기압 변화를 나타내고;
도 3은 SHR 래트들에 221S-1a를 상이한 용량(1#, 3# 및 5#)으로 위내 투여 후 6시간 이내의 동맥 수축 기압 변화를 나타내고;
도 4는 SHR 래트들에 221S-1a를 7일 동안 위내 투여 후 14일 이내의 동맥 수축 기압 변화를 나타내고;
도 5는 SHR 래트들에 221S-1a를 상이한 용량(2#, 4# 및 6#)으로 위내 투여 후 14시간 이내의 동맥 수축 기압 변화를 나타낸다.
중국 전통 의약의 구성원으로서의, 단삼(danshen, 라틴명: Salvia miltiorrhiza Bunge)은 심혈관 및 뇌혈관 질환의 치료에 사용되어 왔다. 최근, 고혈압의 치료에서, 단삼의 상승 효과가 다수의 문헌에서 보고된 바 있다(참조: Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2011, 34 (10), 1596-1601.; Phytotherapy Research, 2010, 24(5), 769-774.; American Journal of Physiology, 2007, 292(5, Pt. 2), H2131-H2137.; Chinese Journal of Clinical Rehabilitation, 2006, 10(23), 73-75; Medicinal and Aromatic Plants―Industrial Profiles, 2000, 14(Sage), 193-205). 프릴 및 사르탄 항고혈압 약제와 병용하여, 단삼 약제는 특히 당뇨병와 연관된 고혈압 환자에서 현저한 임상 효과를 갖는다.
단삼수(danshensu)는 단삼의 수용성 추출물의 주 성분이고, 이의 카테콜 및 락트산 구조로 산화방지, 심혈관 보호, 혈관확장 촉진, 혈압 강하 등의 독특한 효과가 부여된다(참조: Characterization of the Radical Scavenging and Antioxidant Activities of Danshensu and Salvianolic Acid B. Food and Chemical Toxicology, 2008, 46(1), 73-81; Protective effect of danshensu on endothelial vascular activity in rats with isoproterenol-induced injury and its mechanism, Chinese herbal medicine, 2013, 1: 59-64). 폴리페놀 천연 생성물은 안지오텐신 전환 효소에 대한 억제 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다(참조: Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitory Effects by Plant Phenolic Compounds: A Study of Structure Activity Relationships. J. Agric . Food Chem. 2013, 61, 11832-11839.; Inhibition of Angiotesin-Converting Enzyme by Quercetin Alters the Vascular Response to Brandykinin and Angiotensin I. Pharmacology, 2002, 65, 182-186.; Ferulic Acid Improves Cardiovascular and Kidney Structure and Function in Hypertensive Rats. J. Cardiovasc . Pharmacol. 2013, 61, 240-249.; Tannic Acid, an Inhibitor for Renal Angiotensin Type 1 Receptor and 고혈압 in Spontaneously Hypertensive Rats. Endocr . Rev. 2012, 33, SAT-248). 본 발명은 이전의 연구 결과(CN 1868998A, 보르네올 β-(3,4-디하이드록시페닐)-α-하이드록시프로피오네이트, 이의 합성 방법 및 용도)를 참조하여, 단삼수 그룹 및 기타 페놀성 그룹을 기존의 ACE 약제의 분자 골격으로 도입하고, 동시에 "군약(monarch drug)-사약(conductant drug) 쌍"의 개념에 따른 보르네올(borneol), 메탄올 및 기타 그룹 및 프로드럭 디자인을 도입하여, 안지오텐신 전환 효소 억제에 대한 활성을 갖는 신규한 약제 종류를 설계하였다.
본 발명은 개시된 안지오텐신 전환 효소 억제제, 예를 들면, 캡토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 리시노프릴(lisinopril), 페린도프릴(perindopril), 알라세프릴(alacepril), 델라프릴(delapril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 실라자프릴(cilazapril), 베나제프릴(benazepril), 포시노프릴(fosinopril), 조페노프릴(zofenopril), 트란돌라프릴(trandolapril), 이미다프릴(imidapril), 테모카프릴(temocapril), 스피라프릴(spirapril ) 및 모엑시프릴(moexipril)의 화학 구조를 참고한다.
본 발명은 또한 안지오텐신 전환 효소 억제제, 예를 들면, 항고혈압성 머캅토아실아미노산 유도체 및 이의 용도(1980, EP 9898 Al), 전환 효소 억제제 5,6-디하이드로[1,4]티아지노[4,3-a]퀴놀린-1(2H), 4(4aH)-디온의 제조(1981, US 4273927 A), [4R]-3-(ω-아로일프로피오닐)-4-티아졸리딘카복실산 및 에스테르(1983, US 4374249 A)에 대한 특허 문헌을 참고한다.
본 발명은 또한 WO 제9302679 A1호(1993), 안지오텐신 전환 효소 억제제의 투여에 의한 월경전 증후군의 치료방법을 참고하며, 이는 다음 화합물을 개시한다:
Figure 112017060371548-pct00050
.
본 발명은 또한 US0 제20070032661 A1호(2007), 페린도프릴의 중간체의 제조방법을 참고하며, 이는 다음 화합물을 개시한다:
Figure 112017060371548-pct00051
.
본 발명의 전문에서, 달리 지시되지 않는 한, 명칭 또는 용어의 다음 정의가 본 발명의 전 측면에 적용된다.
용어 "알킬"은 이들로 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하는, 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 6의 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다.
용어 "치환된 알킬"은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 시아노, 니트로, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노 또는 사이클로알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오, 알킬케토 및 카복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된, 하나 이상의 치환체로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 C=C 이중 결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 2 내지 8의 선형 또는 분지형 또는 환형 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다.
용어 "치환된 알케닐"은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 시아노, 니트로, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노 또는 사이클로알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오, 알킬케토 및 카복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된, 하나 이상의 치환체로 치환된 알케닐 그룹을 말한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 C≡C 삼중 결합을 함유하는, 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 2 내지 8의 선형 또는 분지형 또는 환형 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다.
용어 "치환된 알키닐"은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 시아노, 니트로, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노 또는 사이클로알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오, 알킬케토 및 카복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된, 하나 이상의 치환체로 치환된 알키닐 그룹을 말한다.
용어 "아릴"은 탄소수 6 내지 14, 바람직하게는 6 내지 12의 방향족 단환식 또는 다환식 구조를 말한다.
용어 "치환된 아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 시아노, 니트로, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노 또는 사이클로알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오, 알킬케토 및 카복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아릴 그룹을 말한다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소수 5 내지 14, 바람직하게는 5 내지 12의 방향족 단환식 또는 다환식 구조를 말하며, 여기서 환내 하나 이상의 탄소원자는 이들로 제한되지는 않지만, 질소, 산소 및 황을 포함하는 다른 원소로 치환된다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피라졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐을 포함한다.
용어 "치환된 헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 시아노, 니트로, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노 또는 사이클로알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오, 알킬케토 및 카복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로아릴 그룹을 말한다. 바람직한 치환된 헤테로아릴 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, 테트라메틸피라진 알코올 그룹이다.
용어 "아르알킬"은 아릴-알킬 그룹을 의미하여, 여기서 당해 아릴 및 알킬은 위에서 기재한 바와 같다. 바람직한 아르알킬 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, 벤질 및 펜에틸을 포함한다.
용어 "치환된 아르알킬"은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 시아노, 니트로, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노 또는 사이클로알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오, 알킬케토 및 카복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 아르알킬 그룹을 말한다. 바람직한 치환된 아르알킬 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, p-메틸벤질 및 아사룸(asarum) 알코올 그룹을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 통상적으로 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 3 내지 7의 비방향족 단환식 또는 다환식 구조를 말하며, 이들로 제한되지는 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
용어 "치환된 사이클로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 시아노, 니트로, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노 또는 사이클로알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오, 알킬케토 및 카복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 사이클로알킬 그룹을 말한다. 바람직한 치환된 사이클로알킬 그룹은 탄소수가 3 내지 7이며, 이들로 제한되지는 않지만, 덱스트로보르닐(dextrobornyl), 레보멘톨(levomenthol) 및 노르보르닐(norbornyl)을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 바람직한 할로겐은 불소, 염소 및 브롬을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 일반적으로 10개 이하의 환 원자, 바람직하게는 4 내지 10개의 환 원자를 함유하고, 단독으로 또는 함께 존재할 수 있는, 하나 이상의 비-탄소원자, 예를 들면, 질소, 산소, 황 원자를 함유하는, 비방향족 포화 단환식 또는 다환식 환 시스템을 의미하며, 여기서 인접한 산소-산소, 산소-황 또는 황-황 그룹은 환 시스템에 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤릴 등을 포함한다.
용어 "치환된 헤테로사이클릴"은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 시아노, 니트로, 할로, 알콕시, 아미노, 알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노 또는 사이클로알킬-치환된 1차, 2차 또는 3차 아미노, 하이드록시, 머캅토, 알킬티오, 알킬케토 및 카복실로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로사이클릴 그룹을 말한다. 바람직한 치환된 헤테로사이클릴 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, N-메틸피페라지닐, 3-플루오로피페리디닐, 2,6-디메틸모르폴리닐, 2-메틸피롤릴 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-알킬 그룹을 말하며, 여기서, 헤테로아릴 및 알킬은 위에서 기재한 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴알킬 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸 및 4-피리딜메틸을 포함한다.
용어 "아실"은 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 치환된 사이클로알킬-C(O)- 및 헤테로사이클릴-C(O)-을 말하며, 여기서, 각각의 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 바람직한 아실 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, 아세틸, 프로피오닐 및 사이클로부타노일을 포함한다.
용어 "아로일(aroyl)"은 아릴-C(O)- 및 치환된 아릴-C(O)-를 말하며, 여기서, 각각의 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 바람직한 아로일 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, 벤조일 및 p-메틸벤조일을 포함한다.
용어 "알콕시"는 알킬-O- 및 치환된 알킬-O-를 말하며, 여기서, 각각의 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 바람직한 알콕시 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 이소프로필, 덱스트로보르닐옥시(dextrobornyloxy), 레보멘톨옥시(levomentholoxy), 2,3,4-트리메톡시벤젠-2'-알릴옥시(아사리(asary)-알코올 옥시 그룹) 및 테트라메틸피라진 옥시 그룹을 포함한다.
용어 "아르알킬옥시"는 아르알킬-O- 및 치환된 아르알킬-O-를 말하며, 여기서, 각각의 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 바람직한 아르알킬옥시 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, 벤질옥시 및 3,4-트리메톡시벤젠-2'-알릴옥시(아사리-알코올 옥시 그룹)를 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 아릴-O- 및 치환된 아릴-O-를 말하며, 여기서, 각각의 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 바람직한 아릴옥시 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, 페녹시 및 p-메틸페녹시를 포함한다.
용어 "알킬티오"는 알킬-S- 그룹을 말하며, 여기서, 알킬 부분은 위에서 기재한 바와 같다. 바람직한 알킬티오 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오를 포함한다.
용어 "아르알킬티오"는 아르알킬-S- 그룹을 말하며, 여기서, 아르알킬 부분은 위에서 기재한 바와 같다. 바람직한 아르알킬티오 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, 페닐메틸티오 및 페닐에틸티오를 포함한다.
용어 "아릴티오"는 아릴-S- 그룹을 말하며, 여기서, 아릴 그룹은 위에서 기재한 바와 같다. 바람직한 아릴티오 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, 페닐티오를 포함한다.
용어 "알킬설포닐"은 알킬-S(O2)- 그룹을 말하며, 여기서, 알킬은 위에서 기재한 바와 같다. 바람직한 알킬설포닐 그룹은, 이들로 제한되지는 않지만, 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 포함한다.
용어 "아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 말하며, 여기서, 아릴은 위에서 기재한 바와 같다. 바람직한 아릴설포닐 그룹은 이들로 제한되지는 않지만, 벤젠설포닐 및 나프틸설포닐을 포함한다.
용어 "적어도 하나"는 하나 이상을 의미한다.
용어 "치환된"은 지정된 그룹이 명시된 원자상의 하나 이상의 수소를 대체하는 한편, 명시된 원자의 정상 원자가를 충족시키고 안정한 화합물을 생성함을 의미한다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 그룹, 라디칼 또는 일부를 선택하여 치환함을 의미한다.
3. 염 및 용매화물
본 발명에서 설계된 트리펩티드 및 이의 유사체는 또한 이의 "프로드럭", "용매화물", "염"("산 염", "염기 염" 및 내부 염을 포함함) 및 "에스테르"를 포함한다. 트리펩티드의 "프로드럭", "용매화물", "염" 및 "에스테르"는 모두 본 발명의 범위 내에 있다. "용매화물" 및 "염"은 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등하다.
용어 "프로드럭"은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 또는 에스테르로 대사되거나 생체내 화학적으로 전환될 수 있는 약제의 전구체 화합물을 말한다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물이 하나 이상의 용매 분자와 물리적으로 결합됨을 의미한다. 물리적 결합은 수소 결합, 반 데르 발스 힘 등을 포함한, 다양한 정도의 이온 및 공유결합을 수반한다. "용매화물"은 두 부분: 용매 상 및 분리 가능한 용매화물로 이루어진다. 적합한 용매화물은, 이들로 제한되지는 않지만, 수화물, 메탄올레이트, 에탄올레이트, DMSO 용매화물 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다.
용어 "염"은 산 염, 염기 염 및 내부 염을 포함하며, 본 발명에서 설계된 트리펩티드 화합물(화학식 I)과 무기산 또는 유기산에 의하여 형성된 산 염, 무기 염기 및 유기 염기에 의하여 형성된 염기 염, 및 트리펩티드 화합물(화학식 I)에 함유된 염기 그룹(예를 들면, 아미노 그룹, 구아니디노 그룹, 이미다졸릴 그룹 또는 인돌릴 그룹 등)과 산 그룹(예를 들면, 카복실레이트, 알킬 설포네이트 또는 포스페이트 등)에 의하여 형성된 내부 염을 의미한다.
산 염을 형성하는 데 사용된 산은 이들로 제한되지는 않지만, 다음 산을 포함한다:
황산, 황산수소, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 피루브산, 말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 벤조산, 캄포르산, 푸마르산, 옥살산, 석신산, 캄포설폰산, 말레산, 살리실산 및 α-락트산. 또한, 문헌(참조: P. Stahl, Camille G. eds. Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, 2002, Zurich: Wiley-VCH)에 기재된 약제학적으로 허용되는 염 형성 산은 본원에서 참조로 인용된다.
염기 염을 형성하는 데 사용되는 염기는, 이들로 제한되지는 않지만, 다음 염기를 포함한다:
알칼리 금속, 예를 들면, 리튬, 나트륨 및 칼륨; 알칼리 토금속, 예를 들면, 마그네슘 및 칼슘; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화리튬, 수소화나트륨, 부틸리튬, 암모늄, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 염기성 아미노산, 예를 들면, 오르니틴, 아르기닌, 리신 또는 히스티딘.
또한, 본 발명의 트리펩티드 화합물에 의하여 형성된 약제학적으로 허용되는 에스테르는 화합물내 하이드록실 그룹 또는 페놀성 하이드록실 그룹과 카복실산(이들로 제한되지는 않지만, 다음을 포함: 알킬 카복실산, 치환된 알킬 카복실산, 아릴 카복실산, 치환된 아릴 카복실산, 아르알킬 카복실산, 치환된 아르알킬 카복실산, 사이클로알킬 카복실산, 치환된 사이클로알킬 카복실산, 헤테로사이클릭 카복실산 및 헤테로아릴알킬 카복실산, 예를 들면, 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트 및 니코티네이트)으로부터 형성된 카복실레이트 에스테르; 화합물내 하이드록실 그룹 또는 페놀성 하이드록실 그룹과 설폰산(이들로 제한되지는 않지만, 다음을 포함: 알킬 설폰산, 아릴 설폰산 및 치환된 아릴 설폰산 에스테르, 예를 들면, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트)으로부터 형성된 설포네이트 에스테르; 및 화합물내 하이드록실 그룹 또는 페놀성 하이드록실 그룹과 아미노산(이들로 제한되지는 않지만, 다음을 포함: α-아미노산, β-아미노산, ω-아미노산, 예를 들면, 알라닌 에스테르 및 글루타메이트 에스테르)으로부터 형성된 에스테르; 및 화합물내 하이드록실 그룹 또는 페놀성 하이드록실 그룹과 인산, 모노알킬 인산, 디알킬 인산, 아인산(예를 들면, 디에틸 포스파이트)으로부터 형성된 포스페이트 에스테르를 의미한다.
또한, 본 발명의 트리펩티드 화합물 및 약제학적으로 허용되는(비독성, 생리학적으로 허용 가능한) "용매화물", "염"("산 염", "염기 염" 및 내부 염 포함), "에스테르", 관련 "프로드럭" 및 관련 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치 이성체 및 라세미체는 본 발명의 범위 내에 있다.
또한, 합성 공정에서 목적하는 분자상 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 가능하다. 대표적인 보호 그룹은 문헌(참조: T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999)에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에서 참조로 인용된다. 상응하는 보호 그룹은 당해 기술분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 추가하거나 제거할 수 있다.
4. 약제학적 조성물
용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정량의 특정 성분과 배합하여 직접적으로 또는 간접적으로 형성된 어떠한 생성물을 말한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유 동물을 의미한다.
"환자"는 사람 및 동물을 포함한다.
용어 "유효량"은 본원에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 양이 안지오텐신 전환 효소를 억제하는 데 유효하여 목적하는 예방, 치료, 개선 또는 억제 효과를 생성함을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 발명의 조성물을 제형화시키기에 충분한 순도 및 품질을 갖는 화합물 및 조성물을 말하며, 이는 부작용을 생성하지 않고, 동물에 투여시 약제학적 담체로서 작용한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 희석제"는 본 발명의 조성물을 제형화시키기에 충분한 순도 및 품질을 갖는 화합물 및 조성물을 말하며, 이는 부정적인 반응을 생성하지 않고, 동물에 투여시 약제학적 희석제로서 작용한다.
약제학적 조성물은 일반적으로 하나 이상의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 고형 투여 형태는 충전제(예를 들면, 전분, 미세결정성 셀룰로스, 수크로스, 글루코스, 락토스, 소르비톨, 만니톨 등), 결합제(젤라틴, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 아라비아 고무), 보습제(글리세롤), 붕해제(탄산칼슘, 전분, 한천, 알긴산), 용해 지연제(파라핀), 흡수 촉진제(4급 암모늄 화합물), 습윤제(세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트), 흡착제(고령토, 벤토나이트), 윤활제(활석; 고형 폴리에틸렌 글리콜; 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염 상태; 라우릴 설페이트; 염화나트륨, 아세트산나트륨, 벤조산나트륨, 올레산나트륨을 포함하는 수용성 윤활제, 착색제(점토, 알루미나) 및 완충제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 약제학적 공정에 따라, 적합한 투여 형태, 예를 들면, 정제 및 캡슐로 제형화시킬 수 있다.
5. 장애 및 질환
본 발명의 화학식 1의 화합물(화합물(I)) 및 약제학적으로 허용되는(비독성, 생리학적으로 허용되는) 이의 염, 에스테르 및 약제학적 조성물은 심혈관 및 뇌혈관 질환, 특히 고혈압 및 이의 합병증과 연관된 질환의 예방, 치료 또는 지연에 유용하다.
장애 및 질환은 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 협심증, 심부전(급성 또는 만성 울혈성 심부전), 심근경색 및 후유증, 울혈성 심장 질환, 심근 허열, 심근염, 심장 섬유증, 심근 비대증, 죽상경화증, 양성 소동맥 신경화증, 악성 소동맥 신경화증, 혈관 성장 이상 및 재형성, 혈관형성-관련 질환(예를 들면, 신규 혈관 황반 변성), 고알도스테론혈증, 부정맥, 신장 질환, 당뇨병, 뇌졸중, 혈전증, 신부전 (예를 들면, 당뇨병성 신증), 고지혈증, 비만, 고혈당증, 망막 동맥경화증, 및 고혈압 안저 병변 중의 하나 이상을 포함한다.
6. 본 발명에 관련된 아사룸(asarum) 알코올의 제조방법은 다음을 포함한다:
(1) 화합물(V)을 지방 알코올 및 촉매의 존재하에 화합물(VI)과 반응시켜 화합물(VII)을 수득함:
Figure 112017060371548-pct00052
(여기서, R1은 선형 또는 분지형 C1-C5 알킬로부터 선택된다),
(2) 화합물(VII)을 환원시켜 화합물(VIII)을 수득함:
Figure 112017060371548-pct00053
.
단계(1)에서는, 화합물(VI)을 환류하에 크실렌, 톨루엔 또는 벤젠 중에서 지방족 알코올과 3-12시간 동안, 바람직하게는 4-10시간 동안 반응시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 2,4,5-트리메톡시벤즈알데히드(화합물 (V))와 촉매를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 5-24시간 동안, 바람직하게는 8-14시간 동안 추가로 환류시켜 화합물(VII)을 수득한다. 단계(1)에 사용되는 지방족 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, n-아밀 알코올 및 이소아밀 알코올 또는 이들의 임의 조합물 중의 하나이고, 바람직하게는 메탄올 및 에탄올, 또는 이들의 조합물 중의 하나이다. 지방족 알코올 대 화합물(VI)의 몰 비는 1:1 내지 1:10이고, 바람직하게는 지방족 알코올 대 화합물(VI)의 몰 비는 1:1 내지 1:4이다. 사용되는 촉매는 피리딘, 2,4,6-트리메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 2,6-디-3급 부틸-4-메틸피리딘, 4-디메틸피리딘, 피페리딘 및 테트라하이드로피롤, 또는 이들의 임의 조합물 중의 하나이다. 촉매 대 2,4,5-트리메톡시벤즈알데히드의 몰 비는 0.1:1 내지 2:1이다.
단계(2)에서는, 사용되는 환원제는 붕수소화나트륨, 나트륨 디하이드로-비스(2-메톡시에톡시) 알루미네이트, 수소화리튬알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄이고, 환원제 대 화합물(VII)의 몰 비는 1:1 내지 10:1이다. 사용되는 용매는 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 디에틸 에테르, 메틸 3급 부틸 에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄 및 n-헥산 또는 이들의 임의 조합물 중의 하나이다. 반응 온도는 78 내지 25℃이고; 반응 시간은 0.5 내지 24시간 사이이다.
약어:
EDCI 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드
DCC 디사이클로헥실카보디이미드
Alloc 알릴옥시카보닐
Fmoc 플루오레닐메톡시카보닐
Bn 벤질트리틸
Tr 트리틸
T3P® 1-프로필인산 무수물
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
THF 테트라하이드로푸란
EtOAc 에틸 아세테이트
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
TFA 트리플루오로아세트산
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸 아세트아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
DMAP 4-N,N-디메틸피리딘
HATU 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
PyBOP 1H-벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리딜 헥사플루오로포스페이트
Boc 3급 부톡시카보닐
Cbz 벤질옥시카보닐
NMR 핵 자기 공명
MS 질량 분광법
이하, 본 발명의 특정 제조 및 실시예를 설명한다. 달리 명시되지 않는 한, 이들 특정 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 식으로든 제한하려는 것이 아니고, 실시예에 사용된 다양한 물질 및 방법은 당업자의 지식의 범위 내에 있다.
실시예 1:
Figure 112017060371548-pct00054
단계 1:
Figure 112017060371548-pct00055
온도계를 갖춘 1000㎖ 3구 플라스크에, L-프롤린(115.1g, 1.0mol), 1,4-디옥산(300㎖) 및 2mol/L 수성 수산화나트륨 용액(400㎖)을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 디-3급 부틸 디카보네이트(283.8g, 1.3mol)를 적가하고(60분에 걸쳐), 혼합물을 서서히 가온시키고, 실온에서 6시간 동안 또는 밤새 교반하였다. 반응 용액을 희석 염산 4mol/L로 pH = 4로 조절하고, 에틸 아세테이트/물 시스템으로 추출하고, 3회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 221S-1a-1 189. 2g을 백색 고체로서 88% 수율로 수득하였다.
단계 2:
Figure 112017060371548-pct00056
온도계를 갖춘 500㎖ 3구 플라스크에, 221S-1a-1(2.15g, 10.0mmol), 테트라하이드로푸란(35㎖), D-보르네올(1.39g, 9mmol) 및 DMAP(0.12g, 1mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하였다. EDCI(2.30g, 12mmol)를 조금씩 가하고(15분에 걸쳐), 혼합물을 실온으로 24시간 동안 서서히 가온시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트/물 시스템으로 추출하고, 3회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼으로 분리하여 221S-1a-2 2.28g을 60% 수율로 수득하였다.
단계 3:
Figure 112017060371548-pct00057
500㎖ 단구 플라스크에, 221S-1a-2(3.51g, 10mmol), 트리플루오로아세트산(8㎖) 및 디클로로메탄(16㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 5시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트(50㎖), 물(50㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(50㎖)를 가한 후, 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압하에 농축시켜, 221S-1a-3 2.2g을 옅은 황색 오일 또는 반고체로서 88% 수율로 수득하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4:
Figure 112017060371548-pct00058
250㎖ 단구 플라스크에, 221S-1a-3(2.51g, 10mmol), N-Boc-Ala(2.08g, 11mmol), 디클로로메탄(50㎖), HOBT(1.49g, 11mmol) 및 EDCI(2.30g, 12mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 밤새 교반하고, 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(50㎖), 물(50㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(50㎖)을 가한 후, 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼으로 분리하여 221S-1a-4 3.85g을 옅은 황색 오일로서 91.2% 수율로 수득하였다.
MS m/z＝[M+1]423.2900
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 5.39 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.96 (d, J = 9.7Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 8.4, 3.9Hz, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 3H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.36 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.33-1.21 (m, 3H), 1.03 (dd, J = 13.8, 3.3Hz, 1H), 0.89 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
단계 5:
Figure 112017060371548-pct00059
221S-1a-4 4.22g을 실시예 1, 단계 3에 기재된 바와 같은 절차에 따라 가하여 221S-1a-5 2.93g을 담황색 또는 미색 고체로서 91% 수율로 수득하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS m/z＝[M+1]323.2386
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 4.94 (d, J = 9.7Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 8.6, 4.4Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.7Hz, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 4H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.51 (d, J = 6.9Hz, 1H), 1.34-1.27 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 1H), 0.97 (dd, J = 13.8, 3.2Hz, 1H), 0.89(s, 3H), 0.87(s, 3H), 0.78(s, 3H).
단계 6:
Figure 112017060371548-pct00060
100㎖ 단구 플라스크에, 221S-1a-5(0.322g, 1.0mmol), D-단삼수(0.22g, 1.1mmol), N,N-디메틸포름아미드(5㎖)/ 헥사메틸포스포르아미드(5㎖), HOBT(0.15g, 1.1mmol) 및 EDCI(0.18g, 1. 3mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 36시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50㎖), 물(50㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(50㎖)을 가한 후, 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 221S-1a 0.28g을 미색 또는 밝은 백색 발포 고체로서 56% 수율로 수득하였다.
MS m/z＝[M+1]：503.0
1H NMR (600MHz, CDCl3) δ 8.16 (s,1H), 7.42 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.71 (s,1H), 6.65 (d, J = 9.8Hz, 1H), 5.85 (s,1H), 4.93 (d, J = 9.0Hz, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 4.23 (dd, J = 8.6, 4.3Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 17.0, 7.3Hz, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.34 (d, J = 4.6Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.1, 3.9Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.1, 8.1Hz, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.12-2.01 (m,2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.68 (t, J = 4.4Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0Hz, 3H), 1.35-1.20 (m, 3H), 1.02 (dd, J = 13.8, 3.4Hz, 1H), 0.88 (s,3H), 0.86 (s, 3H), 0.80(s, 3H).
13C NMR (600MHz, CDCl3) δ 173.49 (s), 171.96 (s), 171.74 (s), 144.03 (s), 143.97 (s), 128.27 (s), 121.54 (s), 116.89 (s), 115.15 (s), 81.17 (s), 72.79 (s), 59.51 (s), 49.08 (s), 48.10 (s), 47.32 (s), 46.48 (s), 44.95 (s), 39.81 (s), 36.64 (s), 29.30 (s), 28.14 (s), 27.29 (s), 24.94 (s), 19.82 (s), 18.94 (s), 17.71 (s), 13.70 (s), 0.15 (s).
단계 7:
Figure 112017060371548-pct00061
100㎖ 단구 플라스크에, 221S-1a(0.251g, 0.5mmol), 수산화리튬(0. 05g, 2.0mmol), 3:1:1의 물:메탄올:테트라하이드로푸란(10㎖)을 가하였다. 혼합물을 질소 대기하에 실온에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30㎖) 및 물(30㎖)을 가한 후, 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 221S-1a-6 0.14g을 미색 또는 밝은 백색 발포 고체로서 76% 수율로 수득하였다.
MS m/z＝[M+1] : 366.9
화학식 I의 다음 화합물 실시예 2-28을 적합한 출발 물질 및 시약을 사용하여, 위의 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
[화학식 I]
Figure 112017060371548-pct00062
Figure 112017060371548-pct00063
Figure 112017060371548-pct00064
Figure 112017060371548-pct00065
Figure 112017060371548-pct00066
221S-2a 및 221S-144a의 합성에 사용되는 커플링제는 T3P®이었고; 7a의 합성에 사용된 커플링제는 HATU였고, 사용된 베이스는 DIPEA였고; 221S-119a의 합성에 사용된 커플링제는 PyBOP였고; 221S-11a 및 221S-12a의 합성에 사용된 제제는 DCC였다.
주요 중간체 L-단삼수의 합성은 CN 제103288630호에서 찾을 수 있고, 리구스트라진(ligustrazine) 알코올의 합성은 문헌[참조: Journal of Natural Products, 2012, 75 (9), 1589-1594]에서 찾을 수 있고, 사이클로헥산프롤린의 합성은 문헌(참조: Org . Biomol. Chem ., 2012, 10, 2840-2846)에서 찾을 수 있다. 아사룸 알코올의 합성 경로는 다음과 같다:
Figure 112017060371548-pct00067
i: (1) 메탄올, 톨루엔, 110℃, 4시간; (2) 피리딘, 헥사하이드로피리딘, 18시간 동안 환류; j: LiAlH4, THF, 얼음, AlCl3, 0℃, 30분
실시예 29:
Figure 112017060371548-pct00068
단계 1：
Figure 112017060371548-pct00069
500㎖ 온도계를 갖춘 3구 플라스크에, N-Cbz 프롤린(2.49g, 10mmol), DCM(50㎖), 1-메틸피페라진(1.10g, 11mmol) 및 DMAP(0.12g, 1.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하였다. EDCI(2.30g, 12mol)를 조금씩 가하고(15분에 걸쳐), 혼합물을 서서히 가온시키고, 24시간 동안 실온에 두었다. 반응 용액을 에틸 아세테이트/물 시스템으로 추출하고, 3회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼으로 분리하여 221S-151a-1 2.91g을 88% 수율로 수득하였다.
단계 2:
Figure 112017060371548-pct00070
500㎖ 3구 플라스크에, 221S-151a-1(1.66g, 5mmol), 탄소상 팔라듐(0.16g) 및 메탄올(25㎖)을 가하고, 수소 기체를 도입하였다. 혼합물을 실온에서 정상 압력하에 24시간 동안 교반하였다. 탄소상 팔라듐을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 회전 증발시켰다. 수득한 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼으로 분리하여 221S-151a-2 0.89g을 90% 수율로 수득하였다.
단계 3:
Figure 112017060371548-pct00071
온도계를 갖춘 500㎖ 3구 플라스크에, 221S-151a-2(1.97g, 10mmol), DCM(50㎖), N-Cbz 알라닌(2.45, 11mmol) 및 DMAP(0.12g, 1.0mmol)를 각각 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하였다. EDCI(2.30g, 12mol)를 조금씩 가하고(15분에 걸쳐), 혼합물을 서서히 가온시키고, 실온에서 24시간 동안 두었다. 반응 용액을 에틸 아세테이트/물 시스템으로 추출하고, 3회 세척하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하였다. 수득한 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼으로 분리하여 221S-151a-3 3.26g을 81% 수율로 수득하였다.
단계 4:
Figure 112017060371548-pct00072
실시예 29의 단계 2와 동일한 절차에 따라, 221S-151a-3 4.02g을 가하여 221S-151a-4 2.01g을 75% 수율로 수득하였다.
단계 5:
Figure 112017060371548-pct00073
실시예 1의 단계 6과 동일한 절차에 따라, 221S-151a-4 0.27g을 가하여 221S-151a 0.27g을 61% 수율로 수득하였다.
단계 6:
Figure 112017060371548-pct00074
500㎖ 3구 플라스크에, 221S-151a (0.45g, 1mmol) 및 메탄올(25㎖)을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5분 동안 교반하고, 염산 기체를 서서히 도입한 후, 2-4℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 흡인 여과하여 221S-151a-5 0.40g을 83% 수율로 수득하였다.
아민을 함유하는 기타 화합물을 동일한 방식으로 염산염으로 제조할 수 있다. 또한, 기타 산 염을 유사한 방식으로 제조할 수 있으며, 여기서, 상응하는 산을 아민 화합물을 함유하는 용매로 서서히 가하고, 혼합물을 저온(2-4℃) 또는 실온에서 2-10시간 동안 교반하여 상응하는 산 염을 수득하였다.
실시예 30-35
위에서 언급한 실시예 19에 기재된 절차에 따라, 적합한 출발 물질 및 시약을 사용하여, 다음 화합물을 제조하였다:
Figure 112017060371548-pct00075
221S-153a의 합성에서, 프롤린 및 알라닌을 Boc로 보호하고, Boc 탈보호 반응을 실시예 1의 단계 2에 따라 수행하였다.
실시예 36:
Figure 112017060371548-pct00076
단계 1:
Figure 112017060371548-pct00077
N-Boc 프롤린(21. 5g, 0 lmol), DCC(20.6g, 1.0mol), DMAP(1.22g, 0.01mmol)를 DMF 150㎖에 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 에탄티올(6.82g, 0.11mol)을 적가한 후, 반응을 밤새 방치하였다. 반응을 켄칭하기 위하여 물 200㎖를 반응 시스템에 가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하여 DCU를 제거하였다. 유기 상을 합하고, 포화 탄산나트륨 수용액(20㎖ × 3), 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 저압 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물 221S-177a-1 18.4g을 71% 수율로 수득하였다.
단계 2:
Figure 112017060371548-pct00078
221S-177a-1(2.59g, 10mmol)을 EtOAc(25㎖)에 용해시키고, 잘 교반하였다. HCl 기체를 실온에서 30분 동안 버블링시킨 다음, 잔여 HCl 기체를 질소 기체로 블로우 오프(blow off)시켰다. 혼합물을 감압하에 회전 증발시킨 다음, 진공 건조시켜, 221S-177a-2 1.66g을 백색 고체로서 85% 수율로 수득하였다.
단계 3:
Figure 112017060371548-pct00079
250㎖ 단구 플라스크에, 221S-117a-2 (1.98g, 10mmol), N-Boc-알라닌(2.08g, 11mmol), DCM(50㎖), HOBT(1.49g, 11mmol) 및 EDCI(2.30g, 12mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 기체 보호하에 밤새 교반하고, 감압하에 농축시켰고, 에틸 아세테이트(50㎖), 물(50㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(50㎖)을 가한 후, 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 221S-177a-3 2.51g을 옅은 황색 오일로서 76% 수율로 수득하였다.
단계 4:
Figure 112017060371548-pct00080
실시예 1의 단계 5와 동일한 절차에 따라, 221S-177a-3 3.3g을 가하여 221S-177a-4 1.66g을 미색 고체로서 74% 수율로 수득하였다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS ESI +ve m/z: 231.9.
단계 5:
Figure 112017060371548-pct00081
실시예 1의 단계 6과 동일한 절차에 따라, 221S-177a-4 0.23g을 가하여 221S-177a 0.22g을 51% 수율로 수득하였다. MS ESI +ve m/z: 411.2.
실시예 37
Figure 112017060371548-pct00082
단계 1:
Figure 112017060371548-pct00083
건조 THF(40㎖)에, N-Boc(2.15g, 10mmol)를 용해시킨 다음, 2,2'-디티오피리딘(2.20g, 10mmol) 및 트리페닐포스핀(3.14g, 12mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트/물 시스템으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 저압 컬럼 크로마토그래피로 정제 후, 생성물 221S-181a-1 2.46g을 80% 수율로 수득하였다.
단계 2:
Figure 112017060371548-pct00084
실시예 1의 단계 3과 동일한 절차에 따라, 221S-181a-1 3.08g을 가하여 221S-181a-2 1.62g을 78% 수율로 수득하였다. MS ESI +ve m/z: 209.0.
단계 3:
Figure 112017060371548-pct00085
실시예 1의 단계 4와 동일한 절차에 따라, 221S-181a-2 2.08g을 가하여 221S-181a-3 3.31g을 87% 수율로 수득하였다. MS ESI +ve m/z: 379.9.
단계 4:
Figure 112017060371548-pct00086
실시예 1의 단계 3과 동일한 절차에 따라, 221S-181a-3 3.80g을 가하여 221S-181a-4 2.0g을 73% 수율로 수득하였다. MS ESI +ve m/z: 279.9.
단계 5:
Figure 112017060371548-pct00087
실시예 1의 단계 6과 동일한 절차에 따라, 221S-181a-4 0.28g을 가하여 221S-181 0.22g을 48% 수율로 수득하였다. MS ESI +ve m/z: 460.0.
실시예 37
단계 1:
Figure 112017060371548-pct00088
250㎖ 단구 플라스크에, 221S-1a-5(0.32g, 1.0mmol), 프로토카테쿠알데히드(protocatechualdehyde)(0.166g, 1.2mmol), 디클로로에탄(25㎖), 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.10g, 1. 5mmol) 및 아세트산 2방울을 가하였다. 혼합물을 질소 기체 보호하에 실온에서 6시간 동안 두고, 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트(50㎖), 물(50㎖) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(50㎖)을 가한 후, 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하고, 감압하에 농축하였다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼으로 분리하여 221S-221 0.15g을 옅은 황색 오일로서 34% 수율로 수득하였다.
단계 2:
Figure 112017060371548-pct00089
실시예 1의 단계 7과 동일한 절차에 따라, 221S-221 0.44g을 가하여 221S-221-1 0.16g을 52% 수율로 수득하였다. MS ESI +ve m/z: 309.2.
본 발명에 기재된 특정 실시예는 본 발명의 의도를 예시적으로 기재한 것에 불과하다. 다양한 변경, 추가 및 대체가 본 발명의 의도를 벗어나지 않고 또는 첨부한 청구항에 정의한 바와 같이 기재된 특정 양태에 대하여 수행될 수 있음은 본 발명이 속한 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
발명의 LC-MS 시험 방법
LC-QTOF MS & MS/MS 조건: HPLC 설비: Agilent 1200 Infinity LC; 컬럼: Agilent HC-C18 4.6×250mm, 5㎛; 유량: 0.6㎖/min; 컬럼 온도: 30℃; 이동 상: A-H2O, 0.1% 아세트산/B-메탄올, A:B = 20:80; MS 설비: Agilent 6520 QTOF; 이온 공급원: Dual ESI; 이온 방식: 양성; 이온 분무 전압: 3500V; 건조 기체 온도: 350℃; 건조 기체 유량: 10.0L/min(N2); 분무기 압력: 45psi(N2); 차단 전압: 130V; 충돌 에너지: 각각 10, 25 및 40eV.
본 발명은 신규한 안지오텐신 전환 효소 억제제에 관한 것이고, 이의 생물학적 활성은 다음 생체내 및 시험관내 검정에 의하여 추가로 기재된다.
안지오텐신 전환 효소(ACE) 활성의 측정
시험관내 ACE 활성 시험
고성능 액체 크로마토그래피 검정: 문헌[참조: Cushman et al. (Biochemical Pharmacology, 1971, 20 (7): 1637-1648.; Journal of Dairy Science, 1995, 78 (4): 777-783.)]에 기재된 방법을 참조하고, 본 발명의 화합물의 안지오텐신 전환 효소 활성은 보고된 방법을 사용하여 검정하였다. 당해 방법은 ACE 활성의 연속 모니터링에 적합한, Ang I 모방 히푸릴-히스티딜-류신(hippuryl-histidyl-leucine; HHL)의 가수분해물인 히푸르산(hippuric acid; Hip)의 함량을 기반으로 하였다. ACE 억제제의 첨가시, 반응의 진행을 억제시켜, 히푸르산의 생성을 감소시킬 수 있다. 따라서, ACE 억제 활성은 억제제의 첨가 전후에 생성된 히푸르산의 228㎚에서 UV 흡광도 변화를 측정하여 수득한다.
물질 및 방법:
(1)물질:
실험 장치:
시험관내 활성 시험용 실험 장치
장치/기구명 모델 제조자
마이크로플레이트 판독기(Microplate reader) MULTISKAN GO Thermo, 미국
와류 혼합기(Vortex mixer) VORTEX-6 Haimen Qilin Bei'er, 중국
분석 천칭(Analytical balance) Mettler Toledo XS105 Mettler-Toledo International Gmbh
pH 미터 PHS-3C Shanghai Leici instrument factory
항온 수욕 진동기(Thermostatic water bath oscillators) THZ-82 Guohua, 중국
실험 시약:
시험관내 활성 시험용 실험 시약
화학명 사양 제조자
ACE Sigma
Hip AR Sigma
HHL AR Sigma
HEPES Sigma
(2) 실험 방법
샘플 용액(50mM HEPES 염산 완충제에 용해됨, pH = 8.3, 300mM NaCl 함유, 50μmol) 25㎕와 3% 기질 HHL(동일한 완충제에 용해됨) 200㎕의 혼합물을 37℃에서 6분 동안 유지시켰다. ACE(0.5U, 동일한 완충제 1.5㎖에 용해됨) 50㎕를 가한 후, 반응을 37℃에서 15분 동안 수행한 다음, 1mol/L 염산 250㎕를 가하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 균일하게 혼합하고, 5분 동안 방치시켰다. 에틸 아세테이트 2㎖를 가한 후, 혼합물을 60초 동안 격렬하게 진탕시키고, 1000 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 비등수욕에 15분 동안 넣고, 탈이온수 3㎖를 가한 후, 혼합하고 방치하였다. 반응물 20uL을 히푸르산 검출을 위하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의하여 가중시켰다. ACE에 대한 샘플의 억제 효과는 생성된 히푸르산의 양으로 판단되었고, 완충제는 블랭크 대조군으로서 샘플 용액 대신 사용되었다. ACE에 대한 샘플의 억제율(%) = (대조 히푸르산의 피크 값 - 샘플 히푸르산의 피크 값)/대조 히푸르산의 피크 값 × 100%.
크로마토그래피 조건:
자외선 검출기; 파장: 228㎚; 컬럼: Agilent HC-C18 4.6×250mm, 5㎛; 유량: 1.0㎖/min; 주입 용적: 20㎕; 컬럼 온도: 30℃; 이동 상: 아세토니트릴-물(80/20). 결과를 표 5에 나타낸다:
화합물 번호 화학식 IC50 (nM)
캡토프릴
Figure 112017060371548-pct00090
 28±6
221S-15a
Figure 112017060371548-pct00091
 33±6
221S-1a
Figure 112017060371548-pct00092
 23±9
221S-2a
Figure 112017060371548-pct00093
 37±5
221S-3a
Figure 112017060371548-pct00094
 27±7
221S-4a
Figure 112017060371548-pct00095
 34±7
221S-5a
Figure 112017060371548-pct00096
 28±9
221S-8a
Figure 112017060371548-pct00097
 65±5
221S-7a
Figure 112017060371548-pct00098
 78±5
221S-6a
Figure 112017060371548-pct00099
 43±6
221S-1b
Figure 112017060371548-pct00100
 33±6
221S-28a
Figure 112017060371548-pct00101
 29±7
221S-27a
Figure 112017060371548-pct00102
 44±3
221S-29a
Figure 112017060371548-pct00103
 38±5
221S-30a
Figure 112017060371548-pct00104
 35±6
221S-31a
Figure 112017060371548-pct00105
 31±8
시험관내 ACE 활성 시험
물질 및 방법
실험 장치
생체내 활성 시험용 실험 장치
장치/기구명 모델 제조자
마이크로플레이트 판독기 MULTISKAN GO Thermo, 미국
와류 혼합기 VORTEX-6 Haimen Qilin Bei'er, 중국
분석 천칭 Mettler Toledo XS105 Mettler-Toledo International Gmbh
pH 미터 PHS-3C Shanghai Leici instrument factory
조직 균질화기(Tissue homogenizer) DY-89-1I NingBo Scientz Biotechnology Co.
항온 수욕 진동기 THZ-82 Guohua, 중국
실험 물질:
생체내 활성 시험용 실험 물질 및 시약
화학명 사양 제조자
221S 화합물 순도> 95% 자체 제작
캡토프릴(Captopril) 순도> 98% National Institutes for Food and Drug Control
마우스 안지오텐신 전환 효소
효소-연결된 면역흡수 검정 키트		 96-웰 플레이트 Elabscience Biotechnology Co.,Ltd
쿤밍(Kunming) 마우스 수컷 Xi'an Jiaotong University Health Science Center
PBS pH = 7.2 자체 제작
실험 원리:
이중 항체 샌드위치 ELISA 방법을 통한 ACE 함량의 측정: 항-마우스 ACE 항체를 효소 플레이트 상에 피복하고, 실험에서, 샘플 또는 표준물내 마우스 ACE를 피복된 항체에 결합시키고, 유리 성분들을 세척해 내었다. 비오티닐화(biotinylated) 항-마우스 ACE 항체 및 호스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)-표지된 아비딘(avidin)을 순차적으로 가하였다. 항-마우스 ACE 항체를 피복된 항체에 결합된 마우스 ACE, 및 아비딘에 특이적으로 결합된 비오틴에 결합시켜, 면역 착체를 형성하고, 유리 성분들을 세척해 내었다. 색소 기질(TMB)을 가하였고, 이는 호스래디쉬 퍼옥시다제의 촉매 작용하에서는 청색을 나타내었고, 정지 용액의 첨가 후 황색이 되었다. OD 값을 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450㎚의 파장에서 측정하였다. ACE 농도와 OD450 값 사이의 이차 비선형 관계식을 나타내었으며, 샘플 중의 ACE의 농도를 표준 곡선을 그려 계산하였다.
실험 방법:
(1) 실험 동물의 처리
체중이 20±2g인 108마리의 쿤밍 마우스들을 각각 정상 대조군, 양성 캡토프릴 대조군 및 화합물 221S 그룹을 포함한, 18개의 그룹으로 그룹당 6마리로 무작위로 나누었다. 각 그룹내 동물들에게 연속 7일 동안 1일 1회 0.05mmol/kg(10㎖/kg)로 위내 투여가 제공되었다. 최종 위내 투여한지 2시간 후, 마우스들을 경추 탈골에 의하여 희생시켰고, 심장, 간, 뇌, 폐, 신장 및 혈액을 채취하였다. 신장을 시험을 위하여 사용하고, 다른 조직 샘플들을 기타 실험 시험을 위하여 사용하였다. 신장을 PBS로 10회 희석하고, 균질화시키고, 원심분리하고, 상청액을 검정을 위하여 사용하거나 -20℃에서 저장하였다.
(2) ELISA의 조작
마우스들의 신장 조직내 ACE의 수준을 ELISA에 의하여 검출하였다. 모든 단계를 엄격하게 지시에 따라 수행하였다. 주요 단계들은 다음과 같았다:
(a) 샘플의 첨가: 블랭크 웰(블랭크 대조 웰에 샘플 및 시약을 충전시키지 않았지만, 기타 단계는 유지하였음), 표준 웰 및 측정 샘플 웰을 각각 설정하였다. 시험되는 표준 용액 또는 샘플 100㎕를 상이한 농도에서 조심스럽게 잔여 웰에 가하였다. 반드시 공기 방울이 없도록 한다. 그 다음, 혼합물을 약하게 혼합하였다. 플레이트를 뚜껑으로 덮고, 반응을 37℃에서 90분 동안 수행하였다.
(b) 액체를 폐기하고, 플레이트를 세척하지 않고 회전 건조시켰다. 비오티닐화 항체 작업 용액 100㎕(사용 전 15분 이내에 제조됨)를 각 웰에 가하였다. 플레이트를 막으로 덮고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다.
(c) 웰 속의 액체를 폐기하고, 플레이트를 회전 건조시키고, 3회 세척하였다. 세척 동안, 플레이트를 1-2분 동안 약 350㎕/웰로 침지시키고, 회전 건조시키고, 흡수지 상에서 플레이트를 가볍게 두드려서 웰 속의 액체를 제거하였다.
(d) 효소 공액 작업 용액 100㎕(사용 전 15분 이내에 제조됨)를 각 웰에 가하였다. 플레이트를 막으로 덮고, 37℃에서 30분 동안 배양하였다.
(e) 단계(c)와 동일한 절차로 웰 속의 액체를 폐기하고, 플레이트를 회전 건조시키고, 5회 세척하였다.
(f) 기질 용액(TMB) 90㎕를 각 웰에 가하고, 플레이트를 막으로 덮고, 암실에서 37℃에서 15분 동안(실제 전개에 따라 적합하게 단축되거나 연장되지만, 30분 이하이고, 표준 웰에 현저한 구배가 발생시 중단됨) 배양하였다.
(g) 정지 용액 50㎕를 각 웰에 가하여 반응을 중단시키며, 여기서 청색이 즉시 황색으로 변하였다. 정지 용액의 첨가 순서는 기질 용액과 동일하여야 한다.
(h) 각 웰의 광학 밀도(OD)를 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450㎚에서 측정하였다. 마이크로플레이트 판독기의 전원은 미리 켜서 미리 기구를 데우고 시험 절차를 설정하여야 한다.
위의 실험 데이터를
Figure 112017060371548-pct00106
(SPSS19.0 통계 소프트웨어, t-시험 방법은 통계 처리를 위하여 사용하였음)로 나타낸다.
실험 결과를 도 1에 나타내었다. 식: y = ax2 + bx + c; 여기서, a: -0.0052; b: 0.2556; c: -0.0233; R2: 0.9968.
생체 활성(ELISA) 결과를 표 8에 나타내었다:
그룹 복용량 동물 수 ACE 함량(pg/ml)
블랭크 대조군 물（용량은 아래에 나타냄） 6 111±9
캡토프릴 0.05 mmol/kg 6 91±9
221S-15a 0.05 mmol/kg 6 83±11
221S-1a 0.05 mmol/kg 6 64±8
221S-2a 0.05 mmol/kg 5 87±8
221S-3a 0.05 mmol/kg 6 79±7
221S-4a 0.05 mmol/kg 6 82±10
221S-5a 0.05 mmol/kg 6 89±11
221S-8a 0.05 mmol/kg 5 80±7
221S-7a 0.05 mmol/kg 6 71±9
221S-6a 0.05 mmol/kg 4 76±5
221S-1b 0.05 mmol/kg 6 78±12
221S-28a 0.05 mmol/kg 6 79±8
221S-27a 0.05 mmol/kg 5 82±11
221S-29a 0.05 mmol/kg 4 85±8
221S-30a 0.05 mmol/kg 5 75±8
221S-31a 0.05 mmol/kg 6 71±13
결과는 본 발명의 화합물이 래트의 혈중 ACE 효소의 함량을 감소시킬 수 있고, 감소율은 양성 약제 캡토프릴보다 높으며, 여기서, 화합물 221S-la이 가장 현저한 감소 효과를 가짐을 나타내었다.
자연발증 고혈압 래트(spontaneously hypertensive rats; SHR)에서의 혈압 측정
실험 장치 및 시약
실험 시약
생체내 활성 시험용 실험 장치
장치/기구명 모델 제조자
비침습성 다채널 혈압계(noninvasive multi-
channel blood pressure tester)		 BP2000 Visitech system
와류 혼합기 VORTEX-6 Haimen Qilin Bei'er, 중국
분석 천칭 Mettler Toledo XS105 Mettler-Toledo International Gmbh
실험 물질:
생체내 활성 시험용 실험 물질 및 시약
화학명 사양 제조자
221S 화합물 순도> 95% 직접 제작
캡토프릴 순도> 98% National Institutes for Food and Drug Control
SHR 래트 수컷 Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.
실험 방법:
SPF 등급 수컷 자연발증 고혈압 모델 래트(SHR)(수컷, 12주 됨, 체중 200g ± 20g)를 세 그룹: 블랭크 그룹, 대조군 및 샘플 그룹으로 나누었으며, 각 그룹당 래트 6마리였다. 동물들을 노스웨스트 대학교 생명 과학부의 산시성 생의학 동물 실험실에 22℃의 온도, 50%의 습도에서, 12시간 명/암 주기로 수용하였고, 자유로이 먹고 물을 마시도록 하였다. SHR 래트를 환경에 적응시킨 지 5일 후 혈압 측정에 적응하도록 훈련하였다. 투여 전, 각 그룹내 래트의 기본 혈압을 측정하였고, 수축기 혈압은 190±5mmHg 사이였다.
1회 투여 후 SHR 래트의 혈압 측정:
꼬리 맥박 간접 압력 측정에 의하여 실험 래트의 수축기 혈압을 측정하였다.
SHR 래트를 위내 투여하였고, 여기서 샘플 및 참조 물질(캡토프릴)은 둘 다 1% 트윈 80을 함유하는 증류수에 용해시키고, 블랭크 대조군에 1% 트윈 80을 함유하는 동 용적의 증류수를 투여하였다. 위내 투여량은 0.05mmol/kg(10㎖/kg 용적)이었고, 혈압은 위내 투여한지 각각 1, 2, 3, 4 및 6시간에 측정하였다.
특정 측정 단계: 의식이 있는 래트를 혈압계의 고정 박스에 넣었다. 30℃의 가열판을 고정 박스의 바닥에 제공하고, 이를 10분 동안 예열하여 국소 혈관을 확장시켰다. 래트를 조용한 상태에 둔 후, 팽창식 튜브형 테일 튜브를 SHR 래트의 테일 루트(tail root) 둘레로 감았고, 압력 전자 펄스 검출기를 래트의 테일 루트에 위치시켰고, 신호가 컴퓨터 스크린에 나타났다. 신호가 안정화된 후, 혈압을 측정하고, 10mmHg 미만의 혈압 변화의 5회 판독치를 기록하고, 간격을 10초로 하였다. 평균 값을 래트의 수축기 혈압으로서 구하였다.
(a) SHR 래트에 221S-la를 위내 투여 후 6시간 이내에 동맥 수축 기압 변화를 도 2에 나타내었다.
(b) SHR 래트에 221S-la를 상이한 용량으로 위내 투여 후 6시간 이내에 동맥 수축 기압 변화를 도 3에 나타내었다.
결과는 화합물 221S-la가 우수한 용량 의존성 관계에서, SHR 래트에서 보다 우수한 항고혈압 효과를 나타내었고, 항고혈압 효과가 캡토프릴보다 우수하였음을 나타내었다.
(2) 다중 투여 후 SHR 래트에서의 혈압 측정:
위의 방법 및 용량에 따라, 래트를 7일 동안 1일 1회 연속적으로 위내 투여하였다. 혈압을 투여한지 2시간 후에 측정하였다. 투여 종료시, 혈압을 7일 동안 1일 1회 연속적으로 측정하였고, 혈압 변화를 기록하였다.
(a) SHR 래트에 7일 동안 221S-la를 위내 투여한 후 14일 이내에 동맥 수축 기압 변화를 도 4에 나타내었다.
(b) SHR 래트에 7일 동안 221S-la를 상이한 용량으로 위내 투여한 후 14일 이내에 동맥 수축 기압 변화를 도 5에 나타내었다.
화합물 221S-la의 7일 동안의 장기간 투여 후, 투여를 중단한 다음, 14일 이내에 동맥 수축 기압 변화를 기록하였다. 결과는 화합물 221S-la가 캡토프릴보다 우수한 항고혈압 효과가 있음을 나타내었다. SHR 래트의 동맥 수축 기압에 대한 상이한 용량의 221S-la의 효과는 용량 의존적이었다.
위의 실험 결과를
Figure 112017060371548-pct00107
로 나타내었다(SPSS19.0 통계 소프트웨어, t-시험 방법은 통계 처리에 사용되었음).

Claims (16)

  1. 화학식 I의 구조를 갖는 트리펩티드 화합물:
    [화학식 I]
    Figure 112019096356845-pct00108

    위의 화학식 I에서,
    R은 화학식 II로 나타내고,
    [화학식 II]
    Figure 112019096356845-pct00109

    위의 화학식 II에서,
    R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아실, 아로일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아실, 아로일, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알킬티오, 아르알킬티오, 아릴티오, F, Cl, Br, I, NO2 또는 CN으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며, n ≥ 2인 경우, 복수의 R1은 동일하거나 상이하고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며, m ≥ 2인 경우, 복수의 R2는 동일하거나 상이하고;
    W는
    Figure 112019096356845-pct00110
    ,
    Figure 112019096356845-pct00111
    ,
    Figure 112019096356845-pct00112
    또는
    Figure 112019096356845-pct00113
    로부터 선택되고, 상기
    Figure 112019096356845-pct00114
    ,
    Figure 112019096356845-pct00115
    ,
    Figure 112019096356845-pct00116
    또는
    Figure 112019096356845-pct00117
    는 이의 좌측의 벤젠 환에 연결되고; Z는 산소 또는 질소로부터 선택되고; R6은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬로부터 선택되고; 및
    X는 산소 또는 수소로부터 선택되고;
    위의 화학식 I에서,
    R'은 화학식 III이고,
    [화학식 III]
    Figure 112019096356845-pct00118

    R'이 화학식 III인 경우,
    Figure 112019096356845-pct00119
    의 C-말단은
    Figure 112019096356845-pct00120
    의 N-말단에 연결되고,
    Figure 112019096356845-pct00121
    의 N-말단은
    Figure 112019096356845-pct00122
    의 C-말단에 연결되고; 및
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 및 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 알킬로부터 선택되고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하고;
    위의 화학식 I에서,
    R"은 화학식 IV로 나타내고,
    [화학식 IV]
    Figure 112019096356845-pct00125

    Y는 산소이고,
    R''''은 R9이고, R''은 is -OR9이고;
    R9은
    Figure 112019096356845-pct00163
    이고;
    위의 화학식 I에서,
    R'''은 수소 또는 알킬로부터 선택되고;
    A는 탄소이고;
    L은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴로부터 선택되고;
    D는 탄소이고, t는 1이고; 및
    B는 탄소이고, A는 탄소-탄소 단일 결합에 의하여 B에 연결되고, K는 수소, 알킬 및 하이드록시로부터 선택되고, 및 K는 B에 연결되고 D에 연결되지 않고;
    상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬 그룹은 각각 치환되지 않거나, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 티오알킬, 아릴티오, 아미노, 아미도, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 설폰아미도, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬설폰아미도, 아릴설폰아미도, 케토, 카복시, 알콕시카보닐, 카복스아미도, 알콕시카보닐아미노, 알콕시카보닐옥시, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로, 시아노 또는 니트로 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R 그룹
    Figure 112019096356845-pct00127
    [화학식 II]은 하기 구조로부터 선택되는 것인, 트리펩티드 화합물.
    Figure 112019096356845-pct00164
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R' 그룹
    Figure 112019096356845-pct00129
    [화학식 III]은 하기 구조로부터 선택되는 것인, 트리펩티드 화합물.
    Figure 112019096356845-pct00165

    (여기서, "*"는 키랄 중심을 나타내고, "*"를 포함하는 화합물은 구조식의 모든 키랄 이성체를 포함한다.)
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조로부터 선택되는 것인, 트리펩티드 화합물.
    Figure 112019096356845-pct00137

    Figure 112019096356845-pct00166

    Figure 112019096356845-pct00167

    Figure 112019096356845-pct00139

    Figure 112019096356845-pct00140

    Figure 112019096356845-pct00141

    Figure 112019096356845-pct00142

    Figure 112019096356845-pct00143

    Figure 112019096356845-pct00144

    Figure 112019096356845-pct00145

    Figure 112019096356845-pct00146

    Figure 112019096356845-pct00168

    Figure 112019096356845-pct00169

    (여기서, "*"는 키랄 중심을 나타내고, "*"를 포함하는 화합물은 구조식의 모든 키랄 이성체를 포함한다.)
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항 내지 제3항 및 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산 염 및 약제학적으로 허용되는 염기 염으로부터 선택되고, 상기 약제학적으로 허용되는 산 염이 다음 산: 황산, 황산수소, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 피루브산, 말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 벤조산, 캄포르산, 푸마르산, 옥살산, 석신산, 캄포설폰산, 말레산, 살리실산 및 α-락트산 중의 하나와 형성된 염을 포함하고; 상기 약제학적으로 허용되는 염기 염이 다음 염기: 리튬, 나트륨 및 칼륨으로부터 선택되는 알칼리 금속; 마그네슘 및 칼슘으로부터 선택되는 알칼리 토금속; 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화리튬, 수소화나트륨, 부틸리튬, 암모늄, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 오르니틴, 아르기닌, 리신 및 히스티딘 중의 하나와 형성된 염으로부터 선택되는 것인, 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 삭제
  13. (1)
    Figure 112019096356845-pct00154
    ,
    (2)
    Figure 112019096356845-pct00170

    또는
    (2')
    Figure 112019096356845-pct00171

    [여기서, A, B, D, L, K, n, m, R1, R2, R4, R5, R''', R'''', t, W 및 Y는 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고;
    a: α-아미노산의 아미노의 보호, P는 적합한 보호 그룹이고, 3급 부톡시카보닐(Boc), 알릴옥시카보닐(Alloc), 벤질옥시카보닐, 트리틸, 벤질옥시메틸, 플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 프탈로일, 디티오석시닐, 메톡시포르밀, 에톡시포르밀, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐, 2-(트리메틸실릴) 에탄설포닐, 벤질(Bn), 트리틸(Tr) 또는 알릴로부터 선택되고;
    b: 펩티드 결합의 합성 조건;
    c: 단계 a에 상응하는 탈보호;
    e: b와 동일;
    f: c와 동일;
    g: b와 동일;
    g': 환원 아민화;
    h: 에스테르 가수분해 조건이고;
    "*"는 키랄 중심을 나타내고, "*"를 포함하는 화합물은 구조식의 모든 키랄 이성체를 포함한다]을 포함하는, 제1항에 따르는 화합물의 제조방법.
  14. 제1항 내지 제3항 및 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 고혈압 및 이의 합병증의 예방, 치료 또는 지연용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 합병증이 관상동맥성 심장 질환, 협심증, 급성 심부전, 만성 울혈성 심부전, 심근경색 및 후유증, 울혈성 심장 질환, 심근 허열, 심근염, 심근 섬유증, 심근 비대증, 죽상경화증, 양성 소동맥 신경화증, 악성 소동맥 신경화증, 혈관 성장 이상 및 재형성, 혈관형성-관련 질환, 고알도스테론혈증, 부정맥, 신장 질환, 당뇨병, 뇌졸중, 혈전증, 신부전, 고지혈증, 비만, 고혈당증, 망막 동맥경화증, 및 고혈압 안저 병변 중의 하나 이상으로부터 선택되는 것인, 고혈압 및 이의 합병증의 예방, 치료 또는 지연용 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 혈관형성-관련 질환은 신규 혈관 황반 변성인, 약제학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 신부전은 당뇨병성 신증인, 약제학적 조성물.
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