JP2007169188A - 新規安息香酸ベンジル誘導体及び医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
上記医薬を探索する過程で、下記式(1)で表される有用な新規安息香酸ベンジル誘導体(2−ブロモベンジル安息香酸)を発見した。この化合物は血圧降下剤として適用可能な化合物である。
式中、R1〜10のうちの少なくとも1つは水素以外の置換基を有する。水素以外の置換基としては、ハロゲン、保護基を有していても良い水酸基、保護基を有しても良いアミノ基、保護基を有していても良いチオール基、ニトロ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、スルホ基並びに炭化水素基から選択できる。特に、ハロゲン、例えば臭素が挙げられる。
式中R6〜10が存在しない以外は一般式(2)における説明がすべて妥当する。更に、Xとしては上記(a)又は(b)に記載の置換基が採用される。ここで、置換基(a)におけるnは1以上であるが、好ましくはn=1〜3、より好ましくはn=1である。
・R1〜10の各置換基を表1に示すものに変化させた安息香酸ベンジル誘導体を被検化合物とした。市販品のあるものは市販品を用い、ないものは合成した。合成方法は下記方法又は下記方法類似の方法にて行った。また、式(4)及び(5)の化合物も被検化合物とした(式(4)の化合物:ベンジル(S)-(-)-4−オキソ-2-アゼチジンカルボキシラート(Benzyl (S)-(-)-4-oxo-2-azetidine carboxylate)、式(5)の化合物:N−(ベンジルオキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン (N-(Benzyloxycarbonyl)-1H-pyrazole-1-carboxamidine))。
ナス型フラスコに2−ブロモベンジルアルコール(238mg、1.28mmol)を採り、系内を窒素雰囲気下とした後、ピリジン(6.4mL)に溶解し、0℃に冷却した。これに塩化ベンゾイル(165μL、1.41mmol)を加え、50分間撹拌した。反応液に蒸留水10mLを加え、5分後室温に戻した。これを10mLのn−ヘキサンで3回抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g、n−ヘキサン/酢酸エチル=50/1から25/1)により精製して2−ブロモベンジル安息香酸345.1mg(回収率92.6%)を白色固体として得た。
ナス型フラスコに3−アミノベンジルアルコール(201.1mg、1.62mmol)を採り、系内を窒素雰囲気下とした後、1,4−ジオキサン(1.5mL)、蒸留水1.5mL、及び1N水酸化ナトリウム水溶液1.6mLの混合液に溶解した。これにジ−t−ブチルジカルボネート((Boc)2O、529.2mg、2.43mmol)を加え、6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して溶媒をできるだけ留去し、6mLの酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液10mLで洗浄し、溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g、n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1から1/1)により精製して、アミノ基が保護された3−アミノベンジルアルコール(422.5mg)を得た。
アンジオテンシンII1型受容体発現遺伝子を導入したヒト胎児腎細胞(mAT1a(HA)/293―T)を用いて試験を行った。試験は、アンジオテンシンII添加による細胞内カルシウムイオン濃度の変化(被検化合物を200μg/mL、20μg/mL、2μg/mL添加した場合の応答率を試料を添加しない場合を100%として表す)を測定し、被験化合物のアンジオテンシンII1型受容体への作用を評価した。
被験化合物の血圧降下作用を経口投与による動物試験で検証した。被検化合物としては式(5)に記載の化合物を採用した。6週齢のddYマウスをコントロール群とサンプル投与群の4群に分けた(1群5匹)。被験化合物50mg/kg、5mg/kg、0.5mg/kgを経口投与した30分後に1回目の収縮期血圧を測定した。その直後にアンジオテンシンII100μg/kg腹腔内投与して、4分後に2回目の収縮期血圧を測定した。結果を図3に示す。
Claims (4)
- 下記一般式(3)で表されるカルボン酸ベンジル誘導体を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
- 血圧降下作用を発揮する血圧降下剤である請求項2又は3に記載の医薬。
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