ES2897916T3 - Compuesto tripéptido, método de preparación del mismo y aplicación del mismo - Google Patents

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Yajun Bai
Fanggang Qin
Pei Liu
Jiacheng Fang
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Abstract

Un compuesto tripéptido con la estructura de fórmula (1) **(Ver fórmula)** en donde, en la fórmula (I), R se representa por la fórmula (II) **(Ver fórmula)** en donde, en la fórmula (II), R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aroílo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aroílo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquiltio, aralquiltio, ariltio, F, Cl, Br, I, NO2 y CN; R1 y R2 son iguales o diferentes; n = 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y cuando n >= 2, múltiples R1s son iguales o diferentes; m = 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y cuando m >= 2, múltiples R2s son iguales o diferentes; W se selecciona de**(Ver fórmula)** y**(Ver fórmula)** en donde**(Ver fórmula)** o**(Ver fórmula)** está unido al anillo de benceno en su lado izquierdo; en donde Z se selecciona de oxígeno y nitrógeno, y R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; y X se selecciona de oxígeno e hidrógeno; en donde, en la fórmula (I), R' es un resto de un L- o D-aminoácido o derivado de aminoácido, como se muestra en la fórmula (III), o R' está ausente, y **(Ver fórmula)** cuando R' es un resto de un L- o D-aminoácido o derivado de aminoácido, el C-terminal de**(Ver fórmula)** está unido al N- terminal de**(Ver fórmula)** y el N-terminal de**(Ver fórmula)** está unido al C-terminal de**(Ver fórmula)** y cuando R' está ausente,**(Ver fórmula)** está unido a**(Ver fórmula)** por un enlace amida o un enlace C-N; y en donde R4 y R5 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; y R4 y R5 son iguales o diferentes; en donde, en la fórmula (I), R" se representa por la fórmula (IV): **(Ver fórmula)** en donde: Y es oxígeno y R"" es R9, y R" es -OR9; **(Ver fórmula)** en donde, R9 es en donde, en la fórmula (I), R''' se selecciona de hidrógeno y alquilo; A = carbono; L se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido; D es carbono, t = 1; y B es carbono, A está unido a B por un enlace sencillo carbono-carbono y K está unido a B y no está unido a D; K es hidrógeno; en donde el alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo pueden estar cada uno no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, tioalquilo, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, arilureilureido, halógeno, ciano y nitro

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto tripéptido, método de preparación del mismo y aplicación del mismo
Campo
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) y las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también se refiere a un método para preparar los compuestos o sales correspondientes o compuestos intermedios de los mismos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica de los compuestos. Los compuestos tienen bioactividad inhibidora de la enzima convertidora de angiotensina, y los compuestos y una composición farmacéutica de los mismos juegan un papel en la prevención y el tratamiento de la hipertensión y otras enfermedades del sistema cardiovascular-cerebrovascular.
Antecedentes
El tema del Día Mundial de la Salud de 2013 es el control de la hipertensión. Según los datos de la encuesta publicada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), la hipertensión y sus complicaciones asociadas se han convertido en una de las principales enfermedades que amenazan la vida y la salud humana, con una morbilidad y mortalidad que han superado a las enfermedades tumorales y ocupan el primer lugar. Hay aproximadamente mil millones de pacientes hipertensos en todo el mundo, lo que da como resultado 7,1 millones de casos de muertes cardiovasculares cada año y, si no se controla, en 2025 el número de pacientes aumentará a 1,56 mil millones. El Centro para el Control y Prevención de Enfermedades Crónicas No Transmisibles del Centro Chino para el Control y la Prevención de Enfermedades ha publicado los últimos resultados de la investigación: en 2010, la prevalencia de la hipertensión en adultos chinos era tan alta como 33,5%, y el número total de personas con la enfermedad se estimó que superaba los 330 millones. La hipertensión es el factor de riesgo más importante de morbilidad y mortalidad por enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares, enfermedades renales y diabetes. Aproximadamente 2 millones de muertes por año están asociadas con la hipertensión, y la hipertensión se ha convertido en un importante problema de salud pública. (China News Network, 10 de octubre de 2010 16:26) La hipertensión y sus complicaciones han supuesto una gran carga económica para la sociedad y las familias. Hasta ahora, se ha avanzado mucho en el estudio del tratamiento de la hipertensión y sus complicaciones, pero el dolor de los pacientes hipertensos aún no se puede resolver por completo. Al mismo tiempo, los peligros generalizados de la hipertensión y sus complicaciones han llevado a un rápido desarrollo del mercado de fármacos antihipertensivos. Durante los últimos 30 años, la hipertensión se ha tratado principalmente con medicamentos y se han desarrollado gradualmente seis categorías de fármacos antihipertensivos, que incluyen diuréticos, bloqueantes de los receptores p, bloqueantes de los receptores a, antagonistas del calcio (CCB), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonista de receptores de angiotensina (ARB), así como sus diferentes combinaciones.
Para la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), desde la llegada del captopril en 1981, el diseño de fármacos usando prolina como núcleo principal y el direccionamiento a la enzima convertidora de angiotensina (ECA, una exopeptidasa que contiene iones de zinc) ha sido un punto de interés de la investigación en el campo de los antihipertensivos, y se han diseñado con éxito fármacos IECA y compuestos candidatos de dipéptidos y tripéptidos que contienen tiol, ácido carboxílico, ácido fosfórico y otros grupos funcionales clave. Hasta ahora, al menos 17 fármacos IECA se han convertido en fármacos clínicos de primera línea para el tratamiento de la hipertensión. El captopril es un ejemplo de un fármaco IECA antihipertensivo eficaz, aunque tiene efectos adversos conocidos tales como prurito, erupción cutánea y alteraciones del gusto. Este fármaco ha sido modificado en la búsqueda de nuevos inhibidores duales altamente eficientes, por ejemplo, por Fournie-Zaluski et al. (J. Med. Chem 1996, 39, 2594-2608). Sin embargo, estos compuestos modificados aún retienen al menos algunos de los efectos adversos de captopril. Otros fármacos antihipertensivos tienen una importancia diferente, especialmente los fármacos antihipertensivos ARB se han convertido gradualmente en una parte importante de los fármacos antihipertensivos debido a sus efectos de acción prolongada y efectos secundarios bajos. Sin embargo, en los casos clínicos, los pacientes hipertensos suelen ir acompañados de diabetes, enfermedad renal y otras enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Con frecuencia, solo un fármaco antihipertensivo no puede lograr un efecto deseable, por lo que la combinación de dos o más fármacos antihipertensivos se ha convertido en una tendencia de los fármacos antihipertensivos clínicos. Por tanto, hay una tendencia a desarrollar fármacos antihipertensivos multiefecto que son más eficaces y adecuados para múltiples indicaciones.
Resumen
La presente invención proporciona un compuesto tripéptido con una estructura de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
en donde, en la fórmula (I),
R se representa por la fórmula (II)
Figure imgf000003_0002
en donde, en la fórmula (II),
Ri se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aroílo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aroílo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquiltio, aralquiltio, ariltio, F, Cl, Br, I, NO2 y CN;
Ri y R2 son iguales o diferentes;
n = 0, 1,2, 3, 4 o 5; y cuando n > 2, múltiples Ris son iguales o diferentes;
m = 0, 1,2, 3, 4 o 5; y cuando m > 2, múltiples R2S son iguales o diferentes;
W se selecciona de
Figure imgf000003_0003
en donde
Figure imgf000003_0004
está unido al anillo de benceno en su lado izquierdo; en donde Z
se selecciona de oxígeno y nitrógeno, y R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; y
X se selecciona de oxígeno e hidrógeno;
en donde, en la fórmula (I),
R' es un resto de un L- o D-aminoácido o derivado de aminoácido, como se muestra en la fórmula (III), o R' está ausente, y
Figure imgf000003_0005
cuando R' es un resto de un L- o D-aminoácido o derivado de aminoácido, el C-terminal de
Figure imgf000003_0006
está unido al N-
Figure imgf000003_0009
Figure imgf000003_0008
terminal
Figure imgf000003_0007
-terminal de está unido al C-terminal de ’ y cuando R' está ausente,
Figure imgf000004_0002
está unido a
Figure imgf000004_0001
por un enlace amida o un enlace C-N; y
en donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; y R4 y R5 son iguales o diferentes; en donde, en la fórmula (I),
R" se representa por la fórmula (IV):
Figure imgf000004_0003
en donde:
Y es oxígeno y
R"" es R9, y R" es -OR9;
en donde,
Figure imgf000004_0004
en donde, en la fórmula (I),
R”' se selecciona de hidrógeno y alquilo;
A = carbono;
L se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido;
D es carbono o está ausente, t = 0, 1, 2, 3; y
cuando D es carbono y B es carbono, A está unido a B por un doble enlace carbono-carbono o un enlace sencillo carbono-carbono, y K y B y D están en un sistema de anillo; o A está unido a B por un doble enlace carbono-carbono o un enlace sencillo carbono-carbono, y K está unido a B y no está unido a D;
en donde K y B y D están en un sistema de anillo, K se selecciona de un alquilo o un heteroalquilo con un número de átomos de carbono de 2 a 8, o un alquenilo con un número de átomos de carbono de 3 a 8, o K junto con B y D forma un arilo, un arilo sustituido, un heteroarilo o un heteroarilo sustituido;
cuando K está unido a B y no está unido a D, K se selecciona de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;
cuando D es carbono y B es azufre, A está unido a B mediante un enlace sencillo carbono-azufre y K está ausente; y cuando D está ausente, B es carbono y K es hidrógeno;
en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo pueden estar cada uno no sutituidos u opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de grupo hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, tioalquilo, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano y nitro.
Opcionalmente, el grupo R
Figure imgf000004_0005
se selecciona de las siguientes estructuras:
Figure imgf000005_0001
( 111)
se selecciona de las siguientes estructuras:
Figure imgf000006_0001
en donde, representa un centro quiral, y el compuesto que comprende incluye todos los isómeros quirales de la fórmula estructural.
Opcionalmente, la fórmula (I) se selecciona de las siguientes fórmulas estructurales:
Figure imgf000007_0001
en donde, representa un centro quiral, y el compuesto que comprende incluye todos los isómeros quirales de la fórmula estructural.
Opcionalmente, el compuesto tripéptido mencionado anteriormente se selecciona de los compuestos de las siguientes estructuras:
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
y
Figure imgf000014_0001
en donde, representa un centro quiral, y el compuesto que comprende incluye todos los isómeros quirales de la fórmula estructural.
La presente invención también proporciona un hidrolizado del compuesto anterior en donde Y es oxígeno.
La presente invención también proporciona un enantiómero, tautómero, estereoisómero, rotámero, diastereoisómero o racemato del compuesto anterior.
La presente invención también proporciona una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto anterior, en donde la sal farmacéuticamente aceptable incluye sal de ácido farmacéuticamente aceptable y sal básica farmacéuticamente aceptable, en donde la sal de ácido farmacéuticamente aceptable incluye una sal formada con uno de los siguientes ácidos: ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido bórico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido pirúvico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido canforsulfónico, ácido maleico, ácido salicílico o ácido a-láctico; la sal básica farmacéuticamente aceptable incluye una sal formada por una de las siguientes bases: metales alcalinos que incluyen litio, sodio y potasio; metales alcalinotérreos que incluyen magnesio y calcio; hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de litio, hidruro de sodio, butil-litio, amonio, trietilamina, diisopropiletilamina, ornitina, arginina, lisina e histidina; y el éster farmacéuticamente aceptable incluye un éster formado a través de un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo fenólico en el compuesto con un ácido.
La presente invención también proporciona una mezcla solvatada del compuesto anterior, en donde el solvato es uno seleccionado de agua, metanol, etanol, isopropanol, butanol, acetato de etilo y DMSO, y una combinación de los mismos.
La presente invención también proporciona un método para preparar el compuesto mencionado anteriormente, donde el método comprende:
en donde,
A, B, D, L, K, n, m, Ri, R2, R4, R5 , R'", R"", t, W e Y son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3; a: protección del amino del a-aminoácido; P representa un grupo protector adecuado y se selecciona de tercbutoxicarbonilo (Boc), aliloxicarbonilo (Alloc), benciloxicarbonilo, tritilo, benciloximetilo, fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), ftaloílo, ditiosuccinilo, metoxiformilo, etoxiformilo, bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo, 2-(trimetilsilil)etanosulfonilo, bencilo (Bn), tritilo (Tr) y alilo;
b: condiciones para la síntesis de enlace peptídico;
c: desprotección correspondiente a la etapa a;
e: lo mismo que b;
f: lo mismo que c;
g: lo mismo que b;
g': aminación reductora;
h: condiciones para la hidrólisis del éster;
en donde, "*" representa un centro quiral, y el compuesto que comprende "*" incluye todos los isómeros quirales de la fórmula estructural.
En el otro aspecto, la presente invención proporciona el compuesto mencionado anteriormente para su uso en la profilaxis, tratamiento o retraso de la hipertensión y sus complicaciones, en donde las complicaciones incluyen una o más de enfermedad coronaria, angina de pecho, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva crónica, infarto de miocardio y secuelas, enfermedad cardiaca congestiva, isquemia miocárdica, miocarditis, fibrosis miocárdica, hipertrofia miocárdica, aterosclerosis, nefroesclerosis benigna de arterias pequeñas, nefroesclerosis maligna de arterias pequeñas, anomalía y remodelación del crecimiento vascular, enfermedades relacionadas con la angiogénesis (tales como degeneración macular de nuevos vasos), hiperaldosteronismo, arritmia, enfermedad renal, diabetes, accidente cerebrovascular, trombosis, insuficiencia renal (tal como nefropatía diabética), hiperlipidemia, obesidad, hiperglucemia, arteriosclerosis retiniana y lesiones del fondo de ojo hipertensivas.
En el otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: el compuesto mencionado anteriormente, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un vehículo, excipiente y diluyente farmacéuticamente aceptable del compuesto mencionado anteriormente.
En el otro aspecto, la presente invención proporciona la composición farmacéutica anterior para su uso en la profilaxis, el tratamiento o el retraso de la hipertensión y sus complicaciones, en donde las complicaciones incluyen una o más de enfermedad coronaria, angina de pecho, insuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca congestiva aguda o crónica), infarto de miocardio y secuelas, enfermedad cardiaca congestiva, isquemia miocárdica, miocarditis, fibrosis miocárdica, hipertrofia miocárdica, aterosclerosis, nefroesclerosis benigna de arteria pequeña, nefroesclerosis maligna de arterias pequeñas, anomalía y remodelación del crecimiento vascular, enfermedades relacionadas con la angiogénesis (tales como degeneración macular de nuevos vasos), hiperaldosteronismo, arritmia, enfermedad renal, diabetes, accidente cerebrovascular, trombosis, insuficiencia renal (p. ej., nefropatía diabética), hiperlipidemia, obesidad, hiperglucemia, arteriosclerosis retiniana y lesiones del fondo de ojo hipertensivas.
El compuesto implicado en la presente invención tiene el efecto de inhibir la actividad biológica de la enzima convertidora de angiotensina, y él mismo y su composición farmacéutica tienen un efecto de prevención y tratamiento sobre la hipertensión y otras enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico de ajuste de curva cuadrático entre la concentración de enzima convertidora de angiotensina y el valor de DO 450 nm;
La Figura 2 muestra el cambio de tensión arterial sistólica en el espacio de las 6 horas posteriores a la administración intragástrica de 221S-1a en las ratas SHR;
La Figura 3 muestra el cambio de tensión arterial sistólica en el espacio de las 6 horas posteriores a la administración intragástrica de 221S-1a en diferentes dosis (1#, 3# y 5#) en las ratas SHR;
La Figura 4 muestra el cambio de tensión arterial sistólica en el espacio de los 14 días posteriores a la administración intragástrica de 221S-1a durante 7 días en las ratas SHR; y
La Figura 5 muestra el cambio de la tensión arterial sistólica en el espacio de las 14 horas posteriores a la administración intragástrica de 221S-1 a en diferentes dosis (2#, 4# y 6#) en las ratas SHR.
Descripción detallada de realizaciones
Danshen (nombre latino: Salvia miltiorrhiza Bunge), como miembro de la medicina tradicional china, se ha utilizado en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Recientemente, el efecto sinérgico del danshen en el tratamiento de la hipertensión se ha descrito en muchas publicaciones. (Biological & Pharmaceutical Bulletin, 2011,34 (10), 1596-1601.; Phytotherapy Research, 2010, 24 (5), 769-774.; American Journal of Physiology, 2007, 292 (5, Pt. 2), H2131-H2137.; Chinese Journal of Clinical Rehabilitation, 2006, 10 (23), 73-75; Medicinal and Aromatic Plants — Industrial Profiles, 2000, 14 (Sage), 193-205). En combinación con los fármacos antihipertensivos priles y sartanes, los fármacos de danshen tienen un efecto clínico significativo, especialmente en pacientes con hipertensión asociada con diabetes.
Danshensu es el ingrediente principal del extracto soluble en agua de danshen, y su estructura de catecol y ácido láctico le confiere efectos únicos de antioxidante, protección cardiovascular, promotor de la vasodilatación, reducción de la presión arterial y similares ("Characterization of the Radical Scavenging and Antioxidant Activities of Danshensu and Salvianolic Acid B". Food and Chemical Toxicology, 2008, 46 (1), 73-81; "Protective effect of danshensu on endothelial vascular activity in rats with isoproterenol-induced injury and its mechanism", Chinese herbal medicine, 2013, 1: 59-64). Se ha encontrado que los productos naturales polifenólicos tienen efectos inhibidores sobre la enzima convertidora de angiotensina. ("Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitory Effects by Plant Phenolic Compounds: A Study of Structure Activity Relationships". J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 11832-11839.; "Inhibition of Angiotesin-Converting Enzyme by Quercetin Alters the Vascular Response to Brandykinin and Angiotensin I". Pharmacology, 2002, 65, 182-186.; "Ferulic Acid Improves Cardiovascular and Kidney Structure and Function in Hypertensive Rats". J. Cardiovasc. Pharmacol. 2013, 61,240-249.; "Tannic Acid, an Inhibitor for Renal Angiotensin Type 1 Receptor and Hypertension in Spontaneously Hypertensive Rats". Endocr. Rev. 2012, 33, SAT-248.) La presente invención, por referencia a los resultados de la investigación anterior (documento CN 1868998A, borneol (3-(3,4-dihidroxifenil)-ahidroxipropionato, su método de síntesis y uso), introduce el grupo danshensu y otros grupos fenólicos en el esqueleto de las moléculas de los fármacos ECA tradicionales, y al mismo tiempo introduce borneol, mentol y otros grupos de acuerdo con las ideas de "par fármaco monarca-fármaco conductor" y diseño de profármaco, y por tanto se ha diseñado una nueva clase de fármacos con actividad para la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina.
La presente invención hace referencia a las estructuras químicas de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina descritos tales como captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, alacepril, delapril, quinapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, zofenopril, trandolapril, imidapril, temocapril, espirapril y moexipril.
La presente invención también hace referencia a la bibliografía de patentes sobre inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, tales como Derivados del ácido mercaptoacilamino antihipertensivo y su uso, (1980, documento EP 9898 A1), Preparación del inhibidor de la enzima convertidora 5,6-dihidro[1,4]tiazino[4,3-a]quinolina-1(2H), 4(4aH)-diona, (1981, documento US 4273927 A), Ácidos [4R]-3-(w-Aroilpropionil)-4-tiazolidincarboxílicos y ésteres, (1983, documento US 4374249 A).
La presente invención también hace referencia a la publicación internacional WO 9302679 A1 (1993), Método de tratamiento del síndrome premenstrual mediante la administración de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, que describe el siguiente compuesto:
Figure imgf000016_0002
La presente invención también hace referencia al documento US 20070032661 A1 (2007), Procedimiento para la preparación de compuestos intermedios del perindopril, que describe los siguientes compuestos:
Figure imgf000016_0001
En el texto completo de la presente invención, a menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones de nombres o términos se aplican a todos los aspectos de la presente invención.
El término "alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático lineal o ramificado que contiene de 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo e isopropilo.
La expresión "alquilo sustituido" significa el grupo alquilo sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, ciano, nitro, halógeno, alcoxi, amino, amino primario, secundario o terciario sustituido con alquilo o amino primario, secundario o terciario sustituido con cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio, alquilceto y carboxilo.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado alifático lineal o ramificado o cíclico que contiene al menos un doble enlace C=C y de 2 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono.
La expresión "alquenilo sustituido" se refiere al grupo alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, ciano, nitro, halógeno, alcoxi, amino, amino primario, secundario o terciario sustituido con alquilo o amino primario, secundario o terciario sustituido con cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio, alquilceto y carboxilo.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado alifático lineal o ramificado o cíclico que contiene al menos un doble enlace CeC y de 2 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono.
El término "alquinilo sustituido" se refiere al grupo alquinilo sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, ciano, nitro, halógeno, alcoxi, amino, amino primario, secundario o terciario sustituido con alquilo o amino primario, secundario o terciario sustituido con cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio, alquilceto y carboxilo.
El término "arilo" se refiere a una estructura aromática monocíclica o policíclica que comprende de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a 12 átomos de carbono.
La expresión "arilo sustituido" se refiere al grupo arilo sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, ciano, nitro, halógeno, alcoxi, amino, amino primario, secundario o terciario sustituido con alquilo o amino primario, secundario o terciario sustituido con cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio, alquilceto y carboxilo.
El término "heteroarilo" se refiere a una estructura aromática monocíclica o policíclica que comprende de 5 a 14 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 12 átomos de carbono, en la que uno o más átomos de carbono de los anillos están sustituidos con otros elementos que incluyen, pero no se limitan a nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, pirazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, benzofuranilo y benzotienilo.
La expresión "heteroarilo sustituido" se refiere al grupo heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, ciano, nitro, halógeno, alcoxi, amino, amino primario, secundario o terciario sustituido con alquilo o amino primario, secundario o terciario sustituido con cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio, alquilceto y carboxilo. Los grupos aralquilo sustituidos preferidos incluyen, pero no se limitan al grupo tetrametilpirazina alcohol.
El término "aralquilo" significa un grupo aril-alquilo, en el que el arilo y el alquilo son como se describieron anteriormente. Los grupos aralquilo preferidos incluyen, pero no se limitan a bencilo y fenetilo.
La expresión "aralquilo sustituido" se refiere al grupo aralquilo sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, ciano, nitro, halógeno, alcoxi, amino, amino primario, secundario o terciario sustituido con alquilo o amino primario, secundario o terciario sustituido con cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio, alquilceto y carboxilo. Los grupos aralquilo sustituidos preferidos incluyen, pero no se limitan a grupo p-metilbencilo y alcohol asarum.
El término "cicloalquilo" se refiere a una estructura monocíclica o policíclica no aromática, que contiene típicamente de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono, que incluye, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere al grupo cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, ciano, nitro, halógeno, alcoxi, amino, amino primario, secundario o terciario sustituido con alquilo o amino primario, secundario o terciario sustituido con cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio, alquilceto y carboxilo. El grupo cicloalquilo sustituido preferido comprende 3-7 átomos de carbono, incluyendo, pero no limitado a dextrobornilo, levomentol y norbornilo.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. Los halógenos preferidos incluyen flúor, cloro y bromo.
El término "heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado no aromático, que generalmente contiene 10 o menos átomos en el anillo, y preferiblemente de 4 a 10 átomos en el anillo, y que contiene uno o más átomos que no son de carbono, tales como átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre, que pueden estar presentes solos o en combinación, en donde no hay grupos adyacentes oxígeno-oxígeno, oxígeno-azufre o azufreazufre en el sistema de anillo. Los grupos heterociclilo preferidos incluyen, pero no se limitan a piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolilo y similares.
La expresión "heterociclilo sustituido" se refiere al grupo heterociclilo sustituido con uno o más sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, ciano, nitro, halógeno, alcoxi, amino, amino primario, secundario o terciario sustituido con alquilo o amino primario, secundario o terciario sustituido con cicloalquilo, hidroxi, mercapto, alquiltio, alquilceto y carboxilo. Los grupos heterociclilo sustituidos preferidos incluyen, pero no se limitan a, W-metilpiperazinilo, 3-fluoropiperidinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 2-metilpirrolilo y similares.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroaril-alquilo, en el que el heteroarilo y alquilo son como se describieron anteriormente. Los grupos heteroarilalquilo preferidos incluyen, pero no se limitan a 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo y 4-piridilmetilo.
El término "acilo" se refiere a alquil-C(O)-, alquil-C(O)- sustituido, cicloalquil-C(O)-, cicloalquil-C(O)- sustituido y heterociclil-C(O)-, en el que cada grupo es como se describió anteriormente. Los grupos acilo preferidos incluyen, pero no se limitan a acetilo, propionilo y ciclobutanoílo.
El término "aroílo" se refiere a aril-C(O)- y aril-C(O)- sustituido, en el que cada grupo es como se describió anteriormente. Los grupos aroílo preferidos incluyen, pero no se limitan a benzoílo y p-metilbenzoílo.
El término "alcoxi" se refiere a alquil-O- y alquil-O- sustituido, en los que cada grupo es como se describió anteriormente. Los grupos alcoxi preferidos incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, isopropilo, dextroborniloxi, levomentoloxi, 2,3,4-trimetoxibenceno-2'-aliloxi (grupo oxi de alcohol asari) y grupo tetrametilpirazina-oxi.
El término "aralquiloxi" se refiere a aralquil-O- y aralquil-O- sustituido, en los que cada grupo es como se describió anteriormente. Los grupos aralquiloxi preferidos incluyen, pero no se limitan a benciloxi y 3,4-trimetoxibenceno-2'-aliloxi (grupo oxi de alcohol asari).
El término "ariloxi" se refiere a aril-O- y aril-O- sustituido, en los que cada grupo es como se describió anteriormente. Los grupos ariloxi preferidos incluyen, pero no se limitan a fenoxi y p-metilfenoxi.
El término "alquiltio" se refiere al grupo alquil-S-, en el que el resto alquilo es como se describió anteriormente. Los grupos alquiltio preferidos incluyen, pero no se limitan a metiltio, etiltio y propiltio.
El término "aralquiltio" se refiere al grupo aralquil-S-, en el que el "resto aralquilo es como se describió anteriormente. Los grupos aralquiltio preferidos incluyen, pero no se limitan a fenilmetiltio y feniletiltio.
El término "ariltio" se refiere al grupo aril-S-, en el que el grupo arilo es como se describió anteriormente. Los grupos ariltio preferidos incluyen, pero no se limitan a feniltio.
El término "alquilsulfonilo" se refiere al grupo alquil-S(O2)-, en el que el alquilo es como se describió anteriormente. Los grupos alquilsulfonilo preferidos incluyen, pero no se limitan a metilsulfonilo y etilsulfonilo.
El término "arilsulfonilo" se refiere al grupo aril-S(O2)-, en el que el arilo es como se describió anteriormente. Los grupos arilsulfonilo preferidos incluyen, pero no se limitan a bencenosulfonilo y naftilsulfonilo.
El término "al menos uno" significa uno o más.
El término "sustituido" significa que los grupos designados reemplazan uno o más hidrógenos en un átomo especificado a la vez que cumplen con la valencia normal del átomo especificado y dan como resultado un compuesto estable.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa seleccionar un grupo, radical o porción especificada para sustituir.
3. Sal y solvato
Los tripéptidos y análogos de los mismos diseñados en la presente invención también incluyen "solvatos", "sales" (incluyendo "sales de ácidos", "sales básicas" y sales internas) y "ésteres" de los mismos. Los "solvatos", "sales" y "ésteres" de los tripéptidos están todos dentro del alcance de la presente invención. El "solvato" y la "sal" son equivalentes a la forma libre del compuesto correspondiente.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto precursor de un fármaco que se puede metabolizar o convertir químicamente in vivo en el compuesto de fórmula (I) o una sal, un solvato del mismo o un éster del mismo.
El término "solvato" significa que el compuesto de la presente invención está asociado físicamente con una o más moléculas de disolvente. La asociación física implica varios grados de enlaces iónicos y covalentes, incluidos los enlaces de hidrógeno, fuerza de van der Waals, etc. El "solvato" consiste en dos partes: la fase de solución y el solvato separable. Los solvatos adecuados incluyen, pero no se limitan a hidratos, metanolatos, etanolatos, solvato de DMSO y solvato de acetato de etilo.
El término "sal" incluye sales de ácidos, sales básicas y sales internas, y significa sales de ácidos formadas por los compuestos tripéptidos (fórmula (I)) diseñados en la presente invención con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos, sales básicas formadas con bases inorgánicas y bases orgánicas y sales internas formadas por los grupos básicos (tales como un grupo amino, un grupo guanidino, un grupo imidazolilo o un grupo indolilo, etc.) contenidos en los compuestos tripéptidos (fórmula (I)) y los grupos ácido (tales como carboxilato, alquilsulfonato o fosfato, etc.).
Los ácidos utilizados para formar la sal de ácido incluyen, pero no se limitan los siguientes ácidos:
ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido bórico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido pirúvico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido canforsulfónico, ácido maleico, ácido salicílico y ácido a-láctico. Además, los ácidos que forman sales farmacéuticamente aceptables descritos en P. Stahl, Camille G. eds. Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, 2002, Zurich: Wiley-VCH, se incorporan en el presente documento por referencia.
La base utilizada para formar la sal básica incluye, pero no se limita a las siguientes bases:
metales alcalinos tales como litio, sodio y potasio; metales alcalinotérreos tales como magnesio y calcio; hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de litio, hidruro de sodio, butil-litio, amonio, trietilamina, diisopropiletilamina, aminoácidos básicos tales como ornitina, arginina, lisina o histidina.
Además, el éster farmacéuticamente aceptable formado por el compuesto tripéptido de la presente invención significa un éster carboxilato formado a partir de un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo fenólico en el compuesto y un ácido carboxílico (que incluye pero no se limita a: ácido alquilcarboxílico, ácido alquilcarboxílico sustituido, ácido arilcarboxílico, ácido arilcarboxílico sustituido, ácido aralquilcarboxílico, ácido aralquilcarboxílico sustituido, ácido cicloalquilcarboxílico, ácido cicloalquilcarboxílico sustituido, ácido carboxílico heterocíclico y ácido heteroarilalquilcarboxílico, tal como acetato, propionato, benzoato y nicotinato); un éster sulfonato formado a partir de un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo fenólico en el compuesto y un ácido sulfónico (que incluye, pero no se limita a: éster de ácido alquilsulfónico, ácido arilsulfónico y ácido arilsulfónico sustituido, tal como metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato); y un éster formado a partir de un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo fenólico en el compuesto y un aminoácido (que incluye, pero no se limita a: a-aminoácido, p-aminoácido, w-aminoácido, tales como ésteres de alanina y ésteres de glutamato); y un éster de fosfato formado a partir de un grupo hidroxilo o un grupo hidroxilo fenólico en el compuesto y un ácido fosfórico, ácido monoalquilfosfórico, ácido dialquilfosfórico, ácido fosforoso (tal como dietilfosfito).
Además, los compuestos tripéptidos de la presente invención y los "solvatos", "sales" (incluidas las "sales de ácidos", "sales básicas" y sales internas), "ésteres" farmacéuticamente aceptables (no tóxicos, fisiológicamente aceptables), y los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y racematos implicados están dentro del alcance de la presente invención.
Además, es posible proteger los grupos sensibles o reactivos de las moléculas de interés en el procedimiento de síntesis. Los grupos protectores representativos se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999. Los grupos protectores correspondientes se pueden añadir o eliminar usando métodos bien conocidos en la técnica.
4. Composición farmacéutica
El término "composición" se refiere a un producto que comprende una cantidad específica de un ingrediente particular y cualquier producto que se forme directa o indirectamente por combinación de cantidades específicas de ingredientes particulares.
"Mamífero" significa seres humanos y otros mamíferos.
"Pacientes" incluye personas y animales.
La expresión "cantidad eficaz" significa que la cantidad del compuesto o composición farmacéutica descrita en el presente documento es eficaz para inhibir la enzima convertidora de angiotensina y, por tanto, produce el efecto deseado de profilaxis, tratamiento, mejora o inhibición.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto y composiciones que tienen suficiente pureza y calidad para formular la composición de la presente invención, que no produce una reacción adversa y actúa como un vehículo farmacéutico cuando se administra a un animal.
La expresión "diluyente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un compuesto y composiciones que tienen suficiente pureza y calidad para formular la composición de la presente invención, que no produce una reacción adversa y actúa como un diluyente farmacéutico cuando se administra a un animal.
Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden al menos un compuesto de la invención y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las formas farmacéuticas sólidas pueden comprender: cargas (tales como almidón, celulosa microcristalina, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, etc.), aglutinantes (gelatina, carboximetilcelulosa, alginato, goma arábiga), humectantes (glicerol), agentes disgregantes (carbonato de calcio, almidón, agar, ácido algínico), retardantes de la disolución (parafina), aceleradores de la absorción (compuestos de amonio cuaternario), agentes humectantes (alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo), adsorbentes (caolín, bentonita), lubricantes (talco; polietilenglicol sólido; sal de potasio, calcio o magnesio del estado, lauril-sulfato, lubricantes solubles en agua que incluyen cloruro de sodio, acetato de sodio, benzoato de sodio oleato de sodio, colorantes (arcilla, alúmina) y tampones.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en formas farmacéuticas adecuadas, tales como comprimidos y cápsulas, de acuerdo con procedimientos farmacéuticos convencionales.
5. Trastornos y enfermedades
Los compuestos (I) de la presente invención y las sales, ésteres farmacéuticamente aceptables (no tóxicos, fisiológicamente aceptables) y composiciones farmacéuticas son útiles para la prevención, tratamiento o retraso de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, particularmente aquellas asociadas con la hipertensión y sus complicaciones.
Los trastornos y enfermedades incluyen uno o más de hipertensión, enfermedad coronaria, angina de pecho, insuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca congestiva aguda o crónica), infarto de miocardio y secuelas, enfermedad cardiaca congestiva, isquemia miocárdica, miocarditis, fibrosis cardiaca, hipertrofia miocárdica, aterosclerosis, nefroesclerosis benigna de pequeñas arterias, nefroesclerosis maligna de pequeñas arterias, anomalías y remodelación del crecimiento vascular, enfermedades relacionadas con la angiogénesis (tales como degeneración macular de nuevos vasos), hiperaldosteronismo, arritmia, enfermedad renal, diabetes, accidente cerebrovascular, trombosis, insuficiencia renal (tal como nefropatía diabética), hiperlipidemia, obesidad, hiperglucemia, arteriosclerosis retiniana y lesiones hipertensivas del fondo de ojo.
6. El método para la preparación de alcohol asarum implicado en la presente invención comprende:
(1) hacer reaccionar el compuesto V con el compuesto VI en presencia de un alcohol graso y un catalizador para dar el compuesto VII:
Figure imgf000020_0001
en donde R1 se selecciona de un alquilo C1-C5 lineal o ramificado; y
(2) reducir el compuesto VII para dar el compuesto VIII;
Figure imgf000020_0002
En la etapa (1), el compuesto VI se hace reaccionar con alcohol alifático en xileno, tolueno o benceno a reflujo durante 3-12 horas, y preferiblemente durante 4-10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden 2,4,5-trimetoxibenzaldehído (compuesto V) y catalizador a la mezcla de reacción, y la mezcla se mantiene a reflujo adicional durante 5-24 horas y preferiblemente durante 8-14 horas para dar el compuesto VII. El alcohol alifático usado en la etapa (1) es uno de metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, alcohol n-amílico y alcohol isoamílico, o cualquier combinación de los mismos, y preferiblemente uno de metanol y etanol, o cualquier combinación de los mismos. La relación molar del alcohol alifático al compuesto VI es de 1:1 a 1:10, y preferiblemente la relación molar del alcohol alifático al compuesto VI es de 1:1 a 1:4. El catalizador utilizado es uno de piridina, 2,4,6-trimetilpiridina, 2,6-dimetilpiridina, 2,6-di-tere-butil-4-metilpiridina, 4-dimetilpiridina, piperidina y tetrahidropirrol, o cualquier combinación de los mismos. La relación molar del catalizador al 2,4,5-trimetoxibenzaldehído es de 0,1:1 a 2:1.
En la etapa 2, el agente reductor utilizado es borohidruro de sodio, dihidro-bis(2-metoxietoxi)aluminato de sodio, hidruro de litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio, y la relación molar del agente reductor al compuesto VII es de 1:1 a 10:1. El disolvente utilizado es uno de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetiletiléter, tolueno, benceno, xileno, dietiléter, éter de metilo y tere-butilo, diclorometano, dicloroetano, triclorometano, tetraclorometano y n-hexano o cualquier combinación de los mismos. La temperatura de reacción es entre 78°C y 25°C; y el tiempo de reacción es entre 0,5 y 24 horas.
Abreviaturas
EDCI Hidrocloruro de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
DCC Diciclohexilcarbodiimida
Alloc Aliloxicarbonilo
Fmoc Fluorenilmetoxicarbonilo
Bn Benciltritilo
Tr Tritilo
T3P® anhídrido 1 -propilfosfórico
HOBt 1 -hidroxibenzotriazol
THF Tetrahidrofurano
EtOAc Acetato de etilo
MeOH Metanol
EtOH Etanol
TFA Ácido trifluoroacético
DCM Diclorometano
DIPEA Diisopropiletilamina
DMF W,W-dimetilacetamida
DMSO Dimetilsulfóxido
DMAP 4-W,W-dimetilpiridina
HATU Hexafluorofosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
PyBOP Hexafluorofosfato de 1 H-benzotriazol-1 -iloxitripirrolidilo
Boc terc-butoxicarbonilo
Cbz Benciloxicarbonilo
RMN resonancia magnética nuclear
MS espectrometría de masas
A continuación, se describirán la preparación específica y ejemplos de la presente invención. A menos que se especifique lo contrario, estos ejemplos específicos no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera, y los diversos materiales y métodos usados en los ejemplos están dentro del alcance del conocimiento de un experto en la técnica.
Ejemplo 1:
Figure imgf000022_0005
Etapa 1:
Figure imgf000022_0001
En un matraz de tres bocas de 1000 ml equipado con un termómetro, se añadieron L-prolina (115,1 g, 1,0 mol), 1,4-dioxano (300 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 mol/l (400 ml). La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó durante 10 minutos. Después de añadir gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (283,8 g, 1,3 mol) (a lo largo de 60 minutos), la mezcla se calentó lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas o durante la noche. La solución de reacción se ajustó a pH = 4 con 4 mol/l de ácido clorhídrico diluido, se extrajo con un sistema de acetato de etilo/agua y se lavó tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro para obtener 189,2 g de 221S-1a-1 como un sólido blanco con un rendimiento de 88%.
Etapa 2:
Figure imgf000022_0002
En un matraz de tres bocas de 500 ml equipado con un termómetro, se añadieron 221S-1a-1 (2,15 g, 10,0 mmol), tetrahidrofurano (35 ml), D-borneol (1,39 g, 9 mmol) y DMAP (0,12 g, 1 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó durante 5 minutos. Después de añadir EDCI (2,30 g, 12 mmol) en porciones (a lo largo de 15 min), la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se extrajo con un sistema de acetato de etilo/agua y se lavó tres veces. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron con succión. El sólido resultante se separó mediante una columna de cromatografía de gel de sílice para obtener 2,28 g de 221S-1a-2 con 60% de rendimiento.
Etapa 3:
Figure imgf000022_0003
En un matraz de una boca de 500 ml, se añadieron 221S-1a-2 (3,51 g, 10 mmol), ácido trifluoroacético (8 ml) y diclorometano (16 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas, se concentró a presión reducida y después de la adición de acetato de etilo (50 ml), agua (50 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), se extrajo tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron con succión y se concentraron a presión reducida, para obtener 2,2 g de 221S-1a-3 como un aceite amarillo pálido o semisólido con 88% de rendimiento. El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 4:
Figure imgf000022_0004
En un matraz de una boca de 250 ml, se añadieron 221S-1a-3 (2,51 g, 10 mmol), W-Boc-Ala (2,08 g, 11 mmol), diclorometano (50 ml), HOBT (1,49 g, 11 mmol) y EDCI (2,30 g, 12 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se concentró a presión reducida y, después de la adición de acetato de etilo (50 ml), agua (50 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), se extrajo tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron con succión y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se aisló mediante una columna de cromatografía de gel de sílice para obtener 3,85 g de 221S-1 a-4 como un aceite amarillo pálido con 91,2% de rendimiento.
MS m/z = [M+1] 423,2900
RMN 1H (600 MHz, CDCh) 55,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 8,4, 3,9 Hz, 1H), 4,52 -4,44 (m, 1 H), 3,65 - 3,58 (m, 1 H), 2,38 - 2,30 (m, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 1 H), 2,09 - 1,97 (m, 3H), 1,90 - 1,84 (m, 1 H), 1,77 - 1,72 (m, 1H), 1,70 - 1,67 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,33 - 1,21 (m, 3H), 1,03 (dd , J = 13,8, 3,3 Hz, 1 H), 0,89 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
Etapa 5:
Figure imgf000023_0001
Se añadieron 4,22 g de 221S-1a-4 de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3, Ejemplo 1, para obtener 2,93 g de 221S-1a-5 como un sólido de color amarillo claro o blanquecino con 91% de rendimiento. El producto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
MS m/z = [M+1] 323,2386
RMN 1H (600 MHz, cdch) 54,94 (d, J = 9,7Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,69 - 3,63 (m, 1 H), 3,59 - 3,54 (m, 1 H), 2,36 - 2,27 (m, 2H), 2,13 - 2,00 (m, 4H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,72 - 1,68 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,34 - 1,27 (m, 1H), 1,26 - 1,20 (m, 1H), 0,97 (dd, J = 13,8, 3,2 Hz, 1H), 0,89 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Etapa 6:
Figure imgf000023_0002
En un matraz de una boca de 100 ml, se añadieron 221 S-1 a-5 (0,322 g, 1,0 mmol), D-Danshensu (0,22 g, 1,1 mmol), W,W-dimetilformamida (5 ml)/hexametilfosforamida (5 ml), HOBT (0,15 g, 1,1 mmol) y EDCI (0,18 g, 1,3 mmol). La mezcla se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y, después de la adición de acetato de etilo (50 ml), agua (50 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), se extrajo tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron con succión y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,28 g de 221 S-1a en forma de un sólido espumoso blanquecino o blanco claro con 56% de rendimiento. MS m/z = [M+1]: 503,0
RMN 1H (600 MHz, CDCl3,) 58,16 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,65 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,81 - 4,73 (m, 1 H), 4,31 - 4,26 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 17,0, 7,3 Hz, 1H), 3,68 - 3,59 (m, 1H), 3,34 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,1,3,9 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 14,1,8,1 Hz, 1 H), 2,37 - 2,31 (m, 1H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 2H), 1,98 - 1,92 (m, 1H), 1,90 - 1,84 (m , 1 H), 1,79 - 1,73 (m, 1H), 1,68 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,35 - 1,20 (m, 3H), 1,02 (dd, J = 13,8, 3,4 Hz, 1 H), 0,88 (s, 3H), 0,86 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
RMN 13C (600 MHz, CDCh) 5173,49 (s), 171,96 (s), 171,74 (s), 144,03 (s), 143,97 (s), 128,27 (s), 121,54 (s), 116,89 (s), 115,15 (s), 81,17 (s) ), 72,79 (s), 59,51 (s), 49,08 (s), 48,10 (s), 47,32 (s), 46,48 (s), 44,95 (s), 39,81 (s), 36,64 (s), 29,30 (s) ), 28,14 (s), 27,29 (s), 24,94 (s), 19,82 (s), 18,94 (s), 17,71 (s), 13,70 (s), 0,15 (s).
Etapa 7:
Figure imgf000024_0001
En un matraz de una boca de 100 ml, se añadieron 221S-1a (0,251 g, 0,5 mmol), hidróxido de litio (0,05 g, 2,0 mmol), agua: metanol: tetrahidrofurano en 3: 1: 1 (10 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y, después de la adición de acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml), se extrajo tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron con succión y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 0,14 g de 221S-1a-6 como un sólido espumoso blanquecino o blanco claro con 76% de rendimiento. MS m/z = [M+1]: 366,9
Los siguientes ejemplos de compuestos 2-28 de fórmula (I) se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 anterior, usando materiales de partida y reactivos apropiados.
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
El agente de acoplamiento utilizado en la síntesis de 221 S-2a y 221S-144a era T3P®; el agente de acoplamiento usado en la síntesis de 7a era HATU y la base usada era DIPEA; el agente de acoplamiento usado en la síntesis de 221S-119a era PyBOP; y el agente utilizado en la síntesis de 221 S-11a y 221 S-12a era DCC.
La síntesis del L-Danshensu intermedio clave se puede encontrar en el documento CN 103288630, la síntesis del alcohol ligustrazina se puede encontrar en Journal of Natural Products, 2012, 75 (9), 1589-1594, y la síntesis de ciclohexanoprolina se puede encontrar en Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 2840-2846. La ruta de síntesis del alcohol asarum es la siguiente:
Figure imgf000027_0001
i: (1) metanol, tolueno, 110°C, 4 horas; (2) piridina, hexahidropiridina, reflujo durante 18 horas; j: LiAlH4, THF, hielo, AlCl3, 0°C, 30 minutos
Ejemplo 29:
Figure imgf000027_0005
Etapa 1:
Figure imgf000027_0002
En un matraz de tres bocas de 500 ml equipado con un termómetro, se añadieron N-Cbz-prolina (2,49 g, 10 mmol), DCM (50 ml), 1 -metilpiperazina (1,10 g, 11 mmol) y DMAP (0,12 g, 1,0 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó durante 5 minutos. Después se añadió EDCI (2,30 g, 12 mol) en porciones (a lo largo de 15 minutos), la mezcla se calentó lentamente y a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de la reacción se extrajo con el sistema de acetato de etilo/agua y se lavó tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron con succión. El sólido resultante se separó mediante columna de cromatografía de gel de sílice para obtener 2,91 g de 221S-151 a-1 con 88% de rendimiento.
Etapa 2:
Figure imgf000027_0003
En un matraz de tres bocas de 500 ml, se añadieron 221S-151a-1 (1,66 g, 5 mmol), paladio sobre carbono (0,16 g) y metanol (25 ml) y se introdujo hidrógeno gaseoso. La mezcla se agitó a temperatura ambiente a presión normal durante 24 horas. El paladio sobre carbón se eliminó por filtración y el filtrado se sometió a evaporación rotatoria a presión reducida. El aceite resultante se separó mediante columna de cromatografía de gel de sílice para obtener 0,89 g de 221 S-151 a-2 con 90% de rendimiento.
Etapa 3:
Figure imgf000027_0004
En un matraz de tres bocas de 500 ml equipado con un termómetro, se añadieron 221S-151a-2 (1,97 g, 10 mmol), DCM (50 ml), N-Cbz-alanina (2,45, 11 mmol) y DMAP (0,12 g, 1,0 mmol), respectivamente. La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó durante 5 minutos. Después de añadir Ed C i (2,30 g, 12 mol) en porciones (a lo largo de 15 minutos), la mezcla se calentó lentamente, y a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de la reacción se extrajo con el sistema de acetato de etilo/agua y se lavó tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron con succión. El sólido resultante se separó mediante columna de cromatografía de gel de sílice para obtener 3,26 g de 221S-151a-3 con 81% de rendimiento.
Etapa 4:
Figure imgf000028_0001
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la etapa 2 del Ejemplo 29, se añadieron 4,02 g de 221S-151 a-3 para obtener 2,01 g de 221S-151a-4 con 75% de rendimiento.
Etapa 5:
Figure imgf000028_0002
De acuerdo con el mismo procedimiento que la etapa 6 del Ejemplo 1, se añadieron 0,27 g de 221S-151a-4 para obtener 0,27 g de 221S-151a con 61% de rendimiento.
Etapa 6:
Figure imgf000028_0003
En un matraz de tres bocas de 500 ml, se añadieron 221S-151a (0,45 g, 1 mmol) y metanol (25 ml). La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó durante 5 minutos, y después de la introducción lenta de ácido clorhídrico gaseoso, se agitó a 2-4°C durante 4 horas, luego se filtró con succión para obtener 0,40 g de 221 S-151 a-5 con 83% de rendimiento.
Otros compuestos que contienen aminas se pueden preparar de la misma manera como sal de hidrocloruro. Además, se pueden preparar otras sales de ácidos de manera similar, en donde el ácido correspondiente se añadía lentamente a un disolvente que contenía un compuesto de amina y la mezcla se agitaba a baja temperatura (2-4°C) o temperatura ambiente durante 2-10 horas para obtener la sal de ácido correspondiente.
Ejemplos 30-35
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 mencionado anteriormente, usando materiales de partida y reactivos apropiados.
Tabla 2
Figure imgf000028_0004
Figure imgf000029_0003
En la síntesis de 221S-153a, la prolina y la alanina se protegieron con Boc, y la reacción de desprotección de Boc se llevó a cabo de acuerdo con la etapa 2 del Ejemplo 1.
Ejemplo 36:
Figure imgf000029_0004
Etapa 1:
Figure imgf000029_0001
Se añadieron secuencialmente N-Boc prolina (21,5 g, 0,1 mol), DCC (20,6 g, 1,0 mol), DMAP (1,22 g, 0,01 mmol) a 150 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se enfrió a 0°C. Después de añadir gota a gota etanotiol (6,82 g, 0,11 mol), la reacción se dejó durante la noche. Se añadieron 200 ml de agua al sistema de reacción para inactivar la reacción. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo para eliminar el DCU. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato de sodio (20 ml x 3), agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. Después de purificación por cromatografía en columna a baja presión, se obtuvieron 18,4 g del producto 221 S-177a-1 con 71% de rendimiento.
Etapa 2:
Figure imgf000029_0002
Se disolvió 221 S-177a-1 (2,59 g, 10 mmol) en EtOAc (25 ml) y se agitó bien. Se burbujeó HCl gaseoso a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego el HCl gaseoso restante se eliminó mediante nitrógeno gaseoso. La mezcla se sometió a evaporación rotatoria a presión reducida, seguido de secado a vacío, para obtener 1,66 g de 221S-177a-2 como un sólido blanco con 85% de rendimiento.
Etapa 3:
Figure imgf000030_0001
En un matraz de una boca de 250 ml, se añadieron 221 S-117a-2 (1,98 g, 10 mmol), W-boc-alanina (2,08 g, 11 mmol), DCM (50 ml), HOBT (1,49 g, 11 mmol) y EDCI (2,30 g, 12 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo protección de nitrógeno gaseoso, se concentró a presión reducida y, después de la adición de acetato de etilo (50 ml), agua (50 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), se extrajo tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron con succión y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se aisló por cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2,51 g de 221S-177a-3 como un aceite amarillo pálido con 76% de rendimiento.
Etapa 4:
Figure imgf000030_0002
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la etapa 5 del Ejemplo 1, se añadieron 3,3 g de 221S-177a-3 para obtener 1,66 g de 221S-177a-4 como un sólido blanquecino con 74% de rendimiento. MS ESI vo m/z: 231,9. El producto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5:
Figure imgf000030_0003
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la etapa 6 del Ejemplo 1, se añadieron 0,23 g de 221S-177a-4 para obtener 0,22 g de 221 S-177a con 51% de rendimiento. MS ESI+ m/z: 411,2.
Ejemplo 37:
Figure imgf000030_0005
Etapa 1:
Figure imgf000030_0004
Se disolvió W-Boc (2,15 g, 10 mmol) en THF seco (40 ml) y luego se añadieron 2,2'-ditiopiridina (2,20 g, 10 mmol) y trifenilfosfina (3,14 g, 12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se extrajo con el sistema de acetato de etilo/agua. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron. Después de purificación por cromatografía en columna a baja presión, se añadieron 2,46 g del producto 221 S-181 a-1 con 80% de rendimiento.
Etapa 2:
Figure imgf000031_0001
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 1, se añadieron 3,08 g de 221S-181a-1 para obtener 1,62 g de 221S-181 a-2 con 78% de rendimiento. MS ESI+ m/z: 209,0
Etapa 3:
Figure imgf000031_0002
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la etapa 4 del Ejemplo 1, se añadieron 2,08 g de 221S-181a-2 para obtener 3,31 g de 221S-181a-3 con 87% de rendimiento. MS ESI+ m/z: 379,9.
Etapa 4:
Figure imgf000031_0003
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la etapa 3 del Ejemplo 1, se añadieron 3,80 g de 221S-181a-3 para obtener 2,0 g de 221 S-181 a-4 con 73% de rendimiento. MS ESI+ m/z: 279,9.
Etapa 5:
Figure imgf000031_0004
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la etapa 6 del Ejemplo 1, se añadieron 0,28 g de 221S-181a-4 para obtener 0,22 g de 221 S-181 con 48% de rendimiento. MS ESI+ m/z: 460,0.
Ejemplo 37:
Etapa 1:
Figure imgf000031_0005
En un matraz de una boca de 250 ml, se añadieron 221S-1a-5 (0,32 g, 1,0 mmol), protocatecualdehído (0,166 g, 1,2 mmol), dicloroetano (25 ml), cianoborohidruro de sodio (0,10 g, 1,5 mmol) y 2 gotas de ácido acético. La mezcla estuvo a temperatura ambiente bajo protección de nitrógeno gaseoso durante 6 horas, se concentró a presión reducida y, después de la adición de acetato de etilo (50 ml), agua (50 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), se extrajo tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron con succión y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se aisló mediante columna de cromatografía de gel de sílice para obtener 0,15 g de 221S-221 en forma de un aceite amarillo pálido con 34% de rendimiento.
Etapa 2:
Figure imgf000031_0006
2213-211 221S-211-1
De acuerdo con el mismo procedimiento que en la etapa 7 del Ejemplo 1, se añadieron 0,44 g de 221S-221 para obtener 0,16 g de 221S-221 -1 con 52% de rendimiento. MS ESI+ m/z: 309,2
Los ejemplos específicos descritos en la presente invención son meramente descripciones ilustrativas del espíritu de la presente invención. Será evidente para los expertos en la técnica a la que pertenece esta invención que se pueden realizar diversas modificaciones, adiciones y alternativas a las realizaciones específicas descritas sin apartarse del espíritu de la invención o como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Método de ensayo de LC-MS de la invención
Condiciones de LC-QTOF MS y MS/MS: Equipo de HPLC: LC Agilent 1200 Infinity; columna: Agilent HC-C184,6 x 250 mm, 5 gm; caudal: 0,6 ml/min; temperatura de la columna: 30°C; Fase móvil: A-H2O, ácido acético al 0,1%/B-metanol, A:B = 20:80; Equipo de MS: Agilent 6520 QTOF; fuente de iones: ESI Dual; modo de ionización: positivo; Voltaje de pulverización de iones: 3500 V; temperatura del gas seco: 350°C; caudal de gas seco: 10,0 l/min. (N2); presión del pulverizador: 3,2 kg/cm2 (45 psi) (N2); voltaje del disyuntor: 130 V; energía de colisión: 10, 25 y 40 eV, respectivamente. La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y su actividad biológica se describe adicionalmente mediante los siguientes ensayos in vivo e in vitro.
Determinación de la actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)
Ensayo de la actividad de la ACE in vitro
Ensayo de cromatografía líquida de alta resolución: se hace referencia al método descrito en Cushman et al. (Biochemical Pharmacology, 1971, 20 (7): 1637-1648.; Journal of Dairy Science, 1995, 78 (4): 777-783.), la actividad de la enzima convertidora de angiotensina de los compuestos de la presente invención se ensayó usando el método descrito. Este método se basó en el contenido de ácido hipúrico (Hip), un hidrolizado del imitador de Ang I hipurilhistidil-leucina (HHL), que es adecuado para la monitorización continua de la actividad de la ECA. Tras la adición de un inhibidor de la ECA, se puede inhibir el progreso de la reacción, reduciendo así la producción de ácido hipúrico. Por tanto, la actividad inhibidora de la ECA se obtiene midiendo el cambio en la absorbancia UV a 228 nm de ácido hipúrico producido antes y después de la adición del inhibidor.
Material y método:
(1) Material:
Aparato experimental:
Tabla 3 Aparato experimental para el ensayo de actividad in vitro
Figure imgf000032_0001
Reactivos experimentales:
Tabla 4 Reactivos experimentales para el ensayo de actividad in vitro
Figure imgf000032_0002
(2) Método experimental
Una mezcla de 25 gl de solución de muestra (disuelta en tampón de ácido clorhídrico HEPES 50 mM, pH = 8,3, que contiene NaCl 300 mM, 50 gmol) y 200 gl de sustrato HHL al 3% (disuelto en el mismo tampón) se mantuvo a 37°C durante 6 min. Después de la adición de 50 gl de ACE (0,5 U, disuelto en 1,5 ml del mismo tampón), la reacción se llevó a cabo a 37°C durante 15 minutos, luego se añadieron 250 gl de ácido clorhídrico 1 mol/l para detener el reacción. La mezcla de reacción se mezcló uniformemente y se dejó reposar durante 5 min. Después de añadir 2 ml de acetato de etilo, la mezcla se agitó vigorosamente durante 60 s y se centrifugó a 1000 x g durante 10 min. El líquido sobrenadante se puso en un baño de agua hirviendo durante 15 min, y después de la adición de 3 ml de agua desionizada, se mezcló y se dejó reposar. Se cargaron 20 ul de reactivos para detectar el ácido hipérico por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa. El efecto inhibidor de la muestra en la ECA se juzgó por la cantidad de ácido hipérico producido y se utilizó el tampón en lugar de la solución de muestra como control de blanco. Tasa de inhibición de la muestra en ACE (%) = (valor máximo del ácido hipérico del control - valor máximo del ácido hipérico de la muestra)/valor máximo del ácido hipérico del control x 100%.
Condiciones cromatográficas:
Detector ultravioleta; longitud de onda: 228 nm; Columna: Agilent HC-C184,6 x 250 mm, 5 gm; Caudal: 1,0 ml/min; Volumen de inyección: 20 gl; Temperatura de la columna: 30°C; Fase móvil: acetonitrilo-agua (80/20). Los resultados se muestran en la Tabla 5:
Tabla 5
Compuesto N° Formula IC50 (nM)
Figure imgf000033_0001
Compuesto N° Formula IC50 (nM)
Figure imgf000034_0002
Ensayo de actividad de ACE in vivo
Material y método:
Aparato experimental:
Tabla 6 Aparato experimental para el ensayo de actividad in vivo
Figure imgf000034_0001
Materiales experimentales:
Tabla 7: materiales experimentales y reactivos para el ensayo de actividad in vivo
Figure imgf000035_0001
Principio experimental:
Determinación del contenido de ACE mediante el método de ELISA tipo sándwich de doble anticuerpo: se recubrió la placa de enzima con anticuerpo anti-ACE de ratón y, en el experimento, la ACE de ratón en la muestra o la referencia se unieron al anticuerpo del recubrimiento y se separaron por lavado los ingredientes libres. Se añadieron secuencialmente anticuerpos anti-ACE de ratón biotinilados y avidina marcada con peroxidasa de rábano picante. El anticuerpo anti-ACE de ratón se unió a la ACE de ratón unida al anticuerpo del recubrimiento y la biotina se unió específicamente a la avidina, por lo que se formó un complejo inmunitario y los componentes libres se separaron por lavado. Se añadió un sustrato cromogénico (TMB), que se mostró azul bajo la catálisis de la peroxidasa de rábano picante y se volvió amarillo después de la adición de la solución de parada. El valor de DO se midió a la longitud de onda de 450 nm usando el lector de microplacas. Se mostró una relación cuadrática no lineal entre la concentración de ACE y el valor de DO450, y se calculó la concentración de ACE en la muestra dibujando una curva de referencia.
Métodos experimentales:
(1) Tratamiento de los animales de experimentación
Se dividieron aleatoriamente 108 ratones Kunming macho que pesaban 20 ± 2 g en 18 grupos, que incluían el grupo de control normal, el grupo de captopril de control positivo y el grupo del compuesto 221S, respectivamente, con 6 ratones por grupo. Los animales de cada grupo recibieron una administración intragástrica de 0,05 mmol/kg (10 ml/kg), una vez al día, durante 7 días continuos. 2 h después de la administración intragástrica final, los ratones se sacrificaron por dislocación cervical y se extrajeron el corazón, hígado, cerebro, pulmón, riñón y sangre. El riñón se utilizó para el ensayo y otras muestras de tejido se utilizaron para otros ensayos experimentales. Los riñones se diluyeron 10 veces con PBS, se homogeneizaron, se centrifugaron y el líquido sobrenadante se utilizó para el ensayo o se almacenó a -20°C.
(2) Operación de ELISA
Los niveles de ECA en los tejidos renales de los ratones se detectaron por ELISA. Todos los pasos se llevaron a cabo estrictamente de acuerdo con las instrucciones. Los pasos principales fueron los siguientes:
(a) Adición de la muestra: el pocillo del blanco (el pocillo de control de blanco no se llenó con las muestras y los reactivos, pero se mantuvieron los otros pasos), el pocillo de referencia y los pocillos de la muestra que se va a medir se configuraron, respectivamente. Se añadieron cuidadosamente 100 pl de solución de referencia o la muestra a analizar a los pocillos restantes en diferentes concentraciones. Asegúrese de que no haya burbujas de aire. Luego, la mezcla se mezcló suavemente. La placa se cubrió con una tapa y la reacción se realizó a 37°C durante 90 min.
(b) El líquido se descartó y la placa se secó por centrifugación, sin lavar. Se añadieron a cada pocillo 100 pl de solución de trabajo de anticuerpo biotinilado (preparada en el espacio de 15 minutos antes de su uso). La placa se cubrió con una membrana y se incubó a 37°C durante 1 hora.
(c) Se descartó el líquido del pocillo y la placa se secó por centrifugación y se lavó 3 veces. Durante el lavado, la placa se empapó durante 1 -2 minutos con aproximadamente 350 pl/pocillo, se secó por centrifugación y el líquido del pocillo se eliminó dando golpecitos suaves en la placa sobre un papel absorbente.
(d) Se añadieron a cada pocillo 100 pl de solución de trabajo de conjugado enzimático (preparada en el espacio de 15 minutos antes de su uso). La placa se cubrió con una membrana y se incubó a 37°C durante 30 min.
(e) Se descartó el líquido del pocillo y la placa se secó por centrifugación y se lavó 5 veces con el mismo procedimiento que en el paso (c).
(f) Se añadieron 90 pl de solución de sustrato (TMB) en cada pocillo y la placa se cubrió con una membrana y se incubó a 372C en la oscuridad durante 15 min (acortado o prolongado adecuadamente según el desarrollo real, pero no más de 30 minutos, y se detuvo cuando se produjo un gradiente significativo en los pocillos de referencia).
(g) Se añadieron 50 pl de solución de parada a cada pocillo para detener la reacción, donde el azul se volvió inmediatamente amarillo. El orden de adición de la solución de parada debe ser el mismo que el de la solución de sustrato. (h) La densidad óptica (DO) de cada pocillo se determinó a 450 nm usando un lector de microplacas. La alimentación del lector de microplacas debe encenderse con anticipación para calentar el instrumento y establecer el procedimiento de ensayo.
Los datos experimentales anteriores se expresan como X± DE (software estadístico SPSS19.0, se utilizó el método de la prueba t para el tratamiento estadístico).
Los resultados experimentales se muestran en la Fig. 1. Fórmula: y = ax2 bx c; donde a: -0,0052; b: 0,2556; c: -0,0233; R2: 0,9968.
Los resultados de la actividad in vivo (ELISA) se muestran en la Tabla 8:
Tabla 8
grupo dosis Número de Contenido de ACE (pg/ml) animales
control de blanco agua (la dosis se muestra a 6 111+9
continuación)
Captopril 0,05 mmol/kg 6 91+9
221S-15a 0,05 mmol/kg 6 83±11 221S-1a 0,05 mmol/kg 6 64±8
221 S-2a 0,05 mmol/kg 5 87±8
221 S-3a 0,05 mmol/kg 6 79±7
221 S-4a 0,05 mmol/kg 6 82±10
221 S-5a 0,05 mmol/kg 6 89±11
221 S-8a 0,05 mmol/kg 5 80±7
221 S-7a 0,05 mmol/kg 6 71±9
221 S-6a 0,05 mmol/kg 4 76±5
221 S-1 b 0,05 mmol/kg 6 78±12
221 S-28a 0,05 mmol/kg 6 79±8
221 S-27a 0,05 mmol/kg 5 82±11
221 S-29a 0,05 mmol/kg 4 85±8
221 S-30a 0,05 mmol/kg 5 75±8
221S-31 a 0,05 mmol/kg 6 71±13
Los resultados mostraron que los compuestos de la invención podrían reducir el contenido de enzima ACE en la sangre de ratas, y la tasa de disminución fue mayor que la del fármaco positivo Captopril, teniendo el compuesto 221S-1 a el efecto de reducción más significativo.
Determinación de la tensión arterial en ratas espontáneamente hipertensas (SHR)
Reactivos y aparatos experimentales
Aparato experimental
Tabla 9 Aparato experimental para el ensayo de actividad in vivo
Figure imgf000036_0001
Materiales experimentales:
Tabla 10: materiales y reactivos experimentales para el ensayo de actividad in vivo
Figure imgf000037_0001
Métodos experimentales:
Ratas del modelo espontáneamente hipertensas (SHR) macho de calidad SPF (macho, 12 semanas de edad, peso corporal 200 g ± 20 g) se dividieron en tres grupos: grupo del blanco, grupo de control y grupo de muestra, con 6 ratas en cada grupo. Los animales se alojaron en el Laboratorio Biomédico de Animales Provincial de Shaanxi en la Escuela de Ciencias de la Vida de la Universidad del Noroeste a una temperatura de 22°C y una humedad de 50%, con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y con libertad para comer y beber agua. Las ratas s Hr se entrenaron para adaptarse a las mediciones de presión arterial después de 5 días de adaptación al medio ambiente. Antes de la administración, se midió la presión arterial basal de las ratas en cada grupo y la tensión arterial sistólica estaba entre 190 ± 5 mmHg.
Determinación de la tensión arterial en las ratas SHR después de una administración:
La tensión arterial sistólica de las ratas experimentales se midió mediante la medición de la presión indirecta del pulso de la cola.
La administración a las ratas SHR era por vía intragástrica, en donde la muestra y la sustancia de referencia (captopril) se disolvieron en agua destilada que contenía Tween 80 al 1%, y al grupo de control de blanco se le administró por vía intragástrica el mismo volumen de agua destilada que contenía Tween 80 al 1 %. La cantidad para la administración intragástrica era de 0,05 mmol/kg (10 ml/kg en volumen), y la presión arterial se midió a las 1 h, 2 h, 3 h, 4 h y 6 h después de la administración intragástrica, respectivamente.
Los pasos de medición particulares: las ratas conscientes se colocaron en la caja fija del medidor de tensión arterial. Se proporcionó una placa calefactora a 30°C en el fondo de la caja fija, que se precalentó durante 10 minutos para expandir los vasos sanguíneos locales. Después de que las ratas estuvieran en un estado tranquilo, se envolvió un tubo de cola tubular inflable alrededor de la raíz de la cola de la rata SHR y se colocó un detector de presión de pulso electrónico en la raíz de la cola de la rata, y la señal aparecería en la pantalla del ordenador. Una vez estabilizada la señal, se midió la tensión arterial y se registraron las 5 lecturas con un cambio en la tensión arterial menor de 10 mmHg, con un intervalo de 10 segundos. El valor medio se tomó como la tensión arterial sistólica de las ratas.
(a) El cambio de la tensión arterial sistólica en el espacio de las 6 horas posteriores a la administración intragástrica de 221 S-la en las ratas SHR se muestra en la Fig. 2.
(b) El cambio de la tensión arterial sistólica en el espacio de las 6 horas posteriores a la administración intragástrica de 221S-1 a en diferentes dosis a las ratas SHR se muestra en la Fig. 3.
Los resultados mostraron que el compuesto 221S-1a mostró un mejor efecto antihipertensivo en las ratas SHR con una buena relación dependiente de la dosis, y el efecto antihipertensivo fue mejor que el del captopril.
(2) Determinación de la presión arterial en las ratas SHR después de múltiples administraciones:
De acuerdo con el método y la dosis anteriores, se administró a las ratas por vía intragástrica de forma continua durante 7 días, una vez al día. La tensión arterial se midió 2 horas después de la administración. Una vez finalizada la administración, se midió la tensión arterial de forma continua durante 7 días, una vez al día, y se registró el cambio en la tensión arterial.
(a) El cambio de la tensión arterial sistólica en el espacio de los 14 días posteriores a la administración intragástrica de 221 S-1 a durante 7 días en las ratas SHR se muestra en la Fig. 4.
(b) El cambio de la tensión arterial sistólica en el espacio de los 14 días posteriores a la administración intragástrica de 221 S-1 a en diferentes dosis a las ratas SHR se muestra en la Fig. 5.
Después de la administración a largo plazo del compuesto 221 S-1 a durante 7 días, se detuvo la administración y luego se registró el cambio de la presión arterial sistólica en el espacio de 14 días. Los resultados mostraron que el compuesto 221 S-1 a tiene mejor efecto antihipertensivo que el captopril. El efecto de diferentes dosis de 221 S-1 a sobre la presión arterial sistólica en ratas SHR era dependiente de la dosis.
Los datos experimentales anteriores se expresaron como x ± DE (software estadístico SPSS19.0, se utilizó el método de la prueba t para el tratamiento estadístico).

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto tripéptido con la estructura de fórmula (1)
Figure imgf000038_0001
en donde, en la fórmula (I),
R se representa por la fórmula (II)
Figure imgf000038_0002
en donde, en la fórmula (II),
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aroílo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, acilo, aroílo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquiltio, aralquiltio, ariltio, F, Cl, Br, I, NO2 y CN;
R1 y R2 son iguales o diferentes;
n = 0, 1,2, 3, 4 o 5; y cuando n > 2, múltiples R1s son iguales o diferentes;
m = 0, 1,2, 3, 4 o 5; y cuando m > 2, múltiples R2s son iguales o diferentes;
Figure imgf000038_0003
W se selecciona de y W en donde
Figure imgf000038_0004
o
o, y R6 W % f está unido al anillo de benceno en su lado izquierdo; en donde Z se selecciona de oxígeno y nitrógen se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; y
X se selecciona de oxígeno e hidrógeno;
en donde, en la fórmula (I),
R' es un resto de un L- o D-aminoácido o derivado de aminoácido, como se muestra en la fórmula (III), o R' está ausente, y
Figure imgf000038_0005
( n i )
cuando R' es un resto de un L- o D-aminoácido o derivado de aminoácido, el C-terminal de
Figure imgf000038_0006
está unido al N-
Figure imgf000038_0009
Figure imgf000038_0008
terminal
Figure imgf000038_0007
-terminal de está unido al C-terminal de y
cuando R' está ausente,
Figure imgf000039_0002
está unido a
Figure imgf000039_0001
por un enlace amida o un enlace C-N; y
en donde R4 y R5 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo; y R4 y R5 son iguales o diferentes; en donde, en la fórmula (I),
R" se representa por la fórmula (IV):
Figure imgf000039_0003
en donde:
Y es oxígeno y
R"" es R9, y R" es -OR9;
en donde,
Figure imgf000039_0004
en donde, en la fórmula (I),
R''' se selecciona de hidrógeno y alquilo;
A = carbono;
L se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido;
D es carbono, t = 1; y
B es carbono, A está unido a B por un enlace sencillo carbono-carbono y K está unido a B y no está unido a D; K es hidrógeno;
en donde el alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo pueden estar cada uno no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, tioalquilo, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, arilureilureido, halógeno, ciano y nitro
2. El compuesto tripéptido según la reivindicación 1, en donde el grupo R
Figure imgf000039_0005
se selecciona de:
Figure imgf000040_0001
3. El compuesto tripéptido según la reivindicación 1, en donde el grupo R'
Figure imgf000040_0002
( I I I )
se selecciona de:
Figure imgf000041_0001
en donde, representa un centro quiral, y el compuesto que comprende incluye todos los isómeros quirales de la fórmula estructural.
4. El compuesto tripéptido según la reivindicación 1, en donde la fórmula (I) se selecciona de las siguientes fórmulas estructurales:
Figure imgf000042_0001
en donde, representa un centro quiral, y el compuesto que comprende incluye todos los isómeros quirales de la fórmula estructural.
5. El compuesto tripéptido según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de un compuesto de las siguientes estructuras:
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
y
Figure imgf000048_0002
en donde, representa un centro quiral, y el compuesto que comprende incluye todos los isómeros quirales de la fórmula estructural.
6. Un enantiómero, tautómero, estereoisómero, rotámero, diastereoisómero o racemato del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de sal de ácido farmacéuticamente aceptable y sal básica farmacéuticamente aceptable, en donde la sal de ácido farmacéuticamente aceptable incluye una sal formada con uno de los siguientes ácidos: ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido bórico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido pirúvico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido canforsulfónico, ácido maleico, ácido salicílico y ácido a-láctico; la sal básica farmacéuticamente aceptable se selecciona de una sal formada con una de las siguientes bases: metales alcalinos seleccionados de litio, sodio y potasio; metales alcalinotérreos seleccionados de magnesio y calcio; hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de litio, hidruro de sodio, butil-litio, amonio, trietilamina, diisopropiletilamina, ornitina, arginina, lisina e histidina; y el éster farmacéuticamente aceptable se selecciona de un éster formado a través de un grupo hidroxilo y un grupo hidroxilo fenólico en el compuesto con un ácido.
8. Una mezcla solvatada del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el solvato es uno seleccionado de agua, metanol, etanol, isopropanol, butanol, acetato de etilo y DMSO, y una combinación de los mismos.
9. Un método para preparar el compuesto según la reivindicación 1, donde el método comprende:
Figure imgf000049_0001
en donde,
A, B, D, L, K, n, m, R1, R2, R4, R5, R''', R"", t, W e Y son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; a: protección del amino del a-aminoácido; P representa un grupo protector adecuado y se selecciona de tercbutoxicarbonilo (Boc), aliloxicarbonilo (Alloc), benciloxicarbonilo, tritilo, benciloximetilo, fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), ftaloílo, ditiosuccinilo, metoxiformilo, etoxiformilo, bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo, 2-(trimetilsilil)etanosulfonilo, bencilo (Bn), tritilo (Tr) y alilo;
b: condiciones para la síntesis de enlace peptídico;
c: desprotección correspondiente a la etapa a;
e: lo mismo que b;
f: lo mismo que c;
g: lo mismo que b;
g': aminación reductora;
h: condiciones para la hidrólisis del éster;
en donde, "*" representa un centro quiral, y el compuesto que comprende "*" incluye todos los isómeros quirales de la fórmula estructural.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en la profilaxis, tratamiento o retraso de la hipertensión y sus complicaciones, en donde las complicaciones se seleccionan de una o más de enfermedad coronaria, angina de pecho, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva crónica, infarto de miocardio y secuelas, enfermedad cardiaca congestiva, isquemia miocárdica, miocarditis, fibrosis miocárdica, hipertrofia miocárdica, aterosclerosis, nefroesclerosis benigna de arterias pequeñas, nefroesclerosis maligna de arterias pequeñas, anomalía y remodelación del crecimiento vascular, enfermedades relacionadas con angiogénesis, hiperaldosteronismo, arritmia, enfermedad renal, diabetes, accidente cerebrovascular, trombosis, insuficiencia renal, hiperlipidemia, obesidad, hiperglucemia, arteriosclerosis retiniana y lesiones del fondo de ojo hipertensivas.
11. Una composición farmacéutica que comprende: el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo, excipiente y diluyente farmacéuticamente aceptable del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, para uso en la profilaxis, tratamiento o retraso de la hipertensión y sus complicaciones, en donde las complicaciones comprenden una o más de enfermedad coronaria, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y secuelas, enfermedad cardiaca congestiva, isquemia miocárdica, miocarditis, fibrosis miocárdica, hipertrofia miocárdica, aterosclerosis, nefroesclerosis benigna de arterias pequeñas, nefroesclerosis maligna de arterias pequeñas, anomalía y remodelación del crecimiento vascular y enfermedades relacionadas con la angiogénesis, hiperaldosteronismo, arritmia, enfermedad renal, diabetes, accidente cerebrovascular, trombosis, insuficiencia renal, hiperlipidemia, obesidad, hiperglucemia, arteriosclerosis retiniana y lesiones hipertensivas del fondo de ojo.
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