CN116283817A - 一类no供体型hdac抑制剂、组合物及其用途 - Google Patents

一类no供体型hdac抑制剂、组合物及其用途 Download PDF

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马晓东
韩京晶
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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体公开了一类NO供体型HDAC抑制剂、组合物及其用途，所述抑制剂为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或氘代物。本发明还公开了包含该类抑制剂的药物组合物，所述抑制剂可以用于制备抗肿瘤、阿尔茨海默症和/或自身免疫性疾病等药物。并且本发明制备的化合物均具有HDAC抑制活性，经药效学实验表明，本发明所涉及的化合物可用作肿瘤、阿尔茨海默症和/或自身免疫性疾病等的治疗药物。

Description

一类NO供体型HDAC抑制剂、组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药化学技术领域，特别涉及一类NO供体型HDAC抑制剂、组合物及其用途。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在表观遗传调控中发挥着重要作用，能够通过促进组蛋白或非组蛋白的N末端赖氨酸残基去乙酰化调控基因表达。HDACs家族共由18个亚型组成，根据其同源性序列可分为4类：Clas s I(HDAC1/2/3/8)、Class II(HDAC4/5/6/7/9/10)、Class III(stirtui ns 1-7)、Class IV(HDAC11)。研究表明，HDACs在肿瘤发生过程中起着重要作用，主要包括：促进肿瘤细胞增殖和侵袭；促进肿瘤细胞血管生成；增强癌细胞对化疗和放疗的抵抗力；抑制肿瘤细胞的分化和凋亡。因此，通过抑制HDACs可以达到治疗癌症的目的。
现获批上市的HDAC抑制剂(HDACis)主要为广谱HDACis，当作为单一治疗剂使用时，存在治疗效果不佳、易耐药等缺点。一氧化氮(NO)作为人体内重要的生物信使分子，可诱导肿瘤细胞的凋亡、逆转肿瘤细胞的多药耐药。NO供体型HDAC抑制剂可在体内同时释放NO和调节HDA C的，有望增强其抗肿瘤效果并削弱或延缓HDAC单靶抑制的耐药性。
II类HDACs中的HDAC6亚型具有独特的结构和底物特异性，其表达和功能的改变与肿瘤、阿尔兹海默症和/或自身免疫性疾病的病理进程密切相关。研究表明，HDAC6抑制剂可以通过诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、下调DNA修复蛋白水平等作用机制，发挥抗肿瘤效应；通过抑制锌离子介导的β-淀粉样蛋白聚集、促进Tau蛋白清除等作用机制，发挥抗阿尔茨海默症疗效；通过增强Foxp3+调节性T细胞的免疫抑制能力，维持免疫稳态，从而减缓或逆转自身免疫性疾病的发病机制。
亚型选择性HDAC抑制剂是当前研究热点，临床用药显示，选择性抑制HDAC6或I类HDACs可在一定程度上降低广谱HDACs抑制剂抑制所有HDAC亚型产生的不良反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制及致QT间期延长等。NO信号通路与HDACs有着密不可分的生物功能关系，可通过S-亚硝化抑制I类HDACs(HDAC1、HDAC2、HDAC8)和IIb类HDACs(HDAC6)的活性。此外，NO对正常细胞的毒性较低，且具有胃肠道保护作用，可以减轻抗肿瘤药物的毒副作用。因此，构建NO供体型HDAC抑制剂有望实现选择性抑制HDAC6或I类HDACs，降低毒副作用，提高其安全性。
公开号为CN104356087A的专利中提出了一种新型NO供体型HDAC抑制剂，该专利化合物为一类抗肿瘤活性较强的泛HDAC抑制剂，但其并未表现出显著的第I类HDACs或HDAC6抑酶活性和优良的亚型选择性，且释放的NO水平不高。
本发明的目的是提供一类NO释放量高且具有显著的第I类HDACs或HDAC6抑酶活性和优良的亚型选择性的NO供体型HDAC抑制剂。
发明内容
针对上述问题，本发明提出了一类NO供体型HDAC抑制剂，所述抑制剂为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或氘代物：
Figure BDA0004143048740000031
其中，R1选自氢、卤素、甲基、甲氧基、硝基、氰基中一种；
X是(CH2)n1或至少被1个R2取代的C6-14芳基、C5-14芳杂基、C7-12芳烷基、C6-12芳杂烷基；其中，n1＝0-8，R2选自氢、卤素、羟基、氨甲酰基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6不饱和脂链烃基中一种；
Y选自-O(CH2)n2-、-OCH(CH3)(CH2)n3-、-NH(CH2)n2-、-NHCH(CH3)(CH2)n3-、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-；其中，n2＝1-6，n3＝1-5。
进一步地，所述抑制剂选自以下任一化合物或其药学上可接受的盐或氘代物，
Figure BDA0004143048740000032
Figure BDA0004143048740000041
Figure BDA0004143048740000051
进一步地，当所述抑制剂为选择性的HDAC6抑制剂时，
式(I)中，X是至少被1个R2取代的C6-14芳基或C5-14芳杂基，其中R2选自氢、卤素、羟基、氨甲酰基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6不饱和脂链烃基中一种；
Y选自-O(CH2)n2-、-OCH(CH3)(CH2)n3-、-OCH2C≡CCH2-，其中n2＝1-6，n3＝1-5。
进一步地，当所述抑制剂为第I类选择性HDAC抑制剂；
式(I)中，
X是(CH2)n1，其中，n1＝2-6；
Y选自-O(CH2)n2-、-OCH(CH3)(CH2)n3-、-OCH2C≡CCH2-中一种，其中，n2＝1-6，n3＝1-5。
另一方面，本发明提出了一种NO供体型HDAC抑制剂组合物，包括所述的HDAC抑制剂以及一种或多种药用载体或赋形剂。
进一步地，所述抑制剂组合物还包括至少一种治疗剂；
所述抑制剂组合物的剂型为临床或药学上可接受的任一剂型。
本发明提出的NO供体型HDAC抑制剂可以在制备与HDAC活性异常表达的相关疾病的药物中应用，其中，所述与HDAC活性异常表达的相关疾病包括：肿瘤、阿尔茨海默症和/或自身免疫性疾病。
本发明提出的一类NO供体型HDAC抑制剂组合物可以在制备与HDAC活性异常表达的相关疾病的药物中应用，其中，所述与HDAC活性异常表达的相关疾病包括：肿瘤、阿尔茨海默症和/或自身免疫性疾病。
本发明化合物的用药剂量为1mg-1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同而确定。
除非另外定义，文本中使用的全部科技术语具有与权利要求主题所属领域的技术人员通常理解相同的含义。
其中“卤素”指氟、氯、溴或碘；
“C6-14芳基”是指6-10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。其非限制性实例有：苯环、萘环、蒽环；
“C5-14芳杂基”是指5-14个碳原子的非全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。其非限制性实例有：嘧啶、吡啶、喹啉、吡咯、吡喃、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、嘌呤、吲哚；
“C7-12芳烷基”是指含7-12个碳原子的芳基上连有烷基的基团；
“C6-12芳杂烷基”是指含6-12个碳原子的芳杂基上连有烷基的基团；
“C1-6烷基”指1到6个碳原子的烷基；
“C1-6烷氧基”指1-6个碳原子的烷烃中一个氢原子被氧原子取代。如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、异戊基-1-氧基、正己氧基和(2-甲基丁基)-1-氧基等；
“C2-6不饱和脂链烃基”指含有双键或者三键的碳原子数为2-6个的直链或者支链的烯基或者炔基。不饱和脂链烃基的非限制性实例有：乙烯基、1-丙烯基、乙炔基、丙炔基等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氘代物具有同样的功效且无毒，其中药学上可接受的盐是上述通式(I)的盐，其中药学上可接受的盐包括阳离子盐(钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等)和阴离子盐(磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、丙酸盐、羟基乙酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐或酒石酸盐)；氘代物指有机化合物分子中的氢被它的同位素氘(D)取代后的化合物。
“药学上可接受的载体”是指药学领域常规的药物载体，例如典型的固体载体：淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、高岭土、碳酸钙等；液体载体：水、甘油、乙二醇、聚乙二醇300、甘油羟脂肪酸酯等。本发明的化合物的药物载体是本领域熟练技术人员所熟知的，熟练技术人员可根据制剂、给药方式等因素取舍。
“药学上可接受的任一剂型”适用于通过任何方便的或者其他适当的途径给药，如给药方式不局限于经皮、肌肉/皮下/静脉注射、鼻吸入、粘膜线路(口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)和口服途径，给药的各种制剂包括固体制剂(如片剂、丸剂)、半固体制剂(如软膏剂、栓剂)、液体制剂(如注射剂、洗剂)以及气体制剂(如气雾剂、喷雾剂)等。这些制剂可由药剂学领域中已知的任何方法制备。例如，通过将活性成分与载体结合或与赋形剂混合的方法。
本发明的有益效果是：
本发明制备的NO供体型HDAC抑制剂均能大量释放NO并且具有HDAC抑制活性，其中所述大部分化合物可高强度地抑制HDAC1或/和HDAC6。部分化合物在高强度抑制HDAC1的同时，呈现出显著的抗肿瘤细胞增殖活性，且对第I类HDACs选择性优良。另有部分化合物在高强度抑制制HDAC6的同时，呈现出优良的HDAC6选择性。药效学实验表明，本发明所涉及的化合物可用作肿瘤、阿尔茨海默症和/或自身免疫性疾病等的治疗药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或测试例描述中所涉及的附图作一简单地介绍。
图1示出了本发明测试例4中的NO释放量的检测结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以化合物1(路线I)、化合物21(路线II)为例，本发明的化合物制备方法如下：
化合物2-20参考路线I制备；化合物22-27参考路线II制备。
Figure BDA0004143048740000091
路线I中：
a为ClCH2COOH(氯乙酸)，NaOH(氢氧化钠)，Na2CO3(碳酸钠)，H2O(水)，EtOH(无水乙醇)，室温-95℃；
b为30％H2O2(30％过氧化氢)，室温；
c为fumingnitric acid(发烟硝酸)，95℃；
d为1,4-Butynediol(1,4-丁炔二醇)，25％NaOH，THF(四氢呋喃)，0℃-室温；
e为EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，中间体32，室温；
f为ethyl 2-bromoacetate(溴乙酸乙酯)，K2CO3(碳酸钾)，KI(碘化钾)，DMF，50℃；
g为NH2OH(aq,50％)(50％羟胺水溶液)，NaOH，CH3OH(甲醇)，THF，0℃-室温。
Figure BDA0004143048740000101
路线II中：
a为malonic acid(丙二酸)，pyridine(吡啶)，piperidine(哌啶)，100℃；
b为EDCI，HOBt，TEA，DCM，中间体32，室温；
c为ethyl 7-bromoheptanoate(7-溴庚酸乙酯)，K2CO3，KI，DMF，110℃；
d为NH2OH(aq,50％)，NaOH，CH3OH，THF，0℃-室温。
以下结合具体是实施例对本发明提出的化合物及其反应路线、化合物的药物作用进行详细说明。需要指出的是，以下包含的特定实施例是为了对本发明做进一步的举例说明，不应被理解为对本发明范围的限制。此外，应对此了解清楚的是，本领域的技术人员可以对下述步骤作各种改动或修改以提高收率，这种等价形式同样落于本发明所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(E)-4-((4-((3-(4-(2-(羟基氨基)-2-氧乙氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑2-氧化物(化合物1)的合成；
Figure BDA0004143048740000111
具体合成步骤如下：
(1)3,4-二苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(中间体31)的合成
Figure BDA0004143048740000112
在圆底烧瓶中，将苯硫酚28(24.10mL,0.22mol,1.0eq)，NaOH(8.80g,0.22mmol,1.0eq)溶解于100mL 95％EtOH，室温搅拌0.5h，然后加入由ClCH2COOH(22.70g,0.24mol,1.1eq)和Na2CO3(12.70g,0.12mol,0.55eq)配成的200mL水溶液，室温搅拌3h，95℃回流1h。将反应液冷却至室温，用6mol·L-1的HCl溶液调pH＝2，减压蒸出溶剂，有白色固体析出，过滤，得中间体29，白色棒状晶体31.50g。
将中间体29(5.68g,34.00mmol,1.0eq)溶于30mL乙酸中，加入30％H2O2(7.20mL,482.80mmol,14.2eq)，室温搅拌2.5h，得无色澄清溶液，滴加95％发烟硝酸(32.00mL,72.00mmol,9.0eq)，升温至95℃反应2h。将反应液冷冻过夜，有白色针状晶体析出，抽滤，得白色固体2.20g(中间体31)。
(2)4-((4-羟基丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(中间体32)的合成
Figure BDA0004143048740000121
在圆底烧瓶中，将中间体31(1g,2.72mmol,1.0eq)、1,4-丁炔二醇(1.52mL,27.2mmol,10.0eq)溶解于10mLTHF溶液中，冰浴条件下逐滴加入25％NaOH溶液(0.88mL,27.2mmol,10.0eq)，室温反应2h。向反应瓶中倾入20ml水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相依次采用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析得白色固体0.49g。
(3)(E)-4-((4-((3-(4-羟基苯基)丙烯酰)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(中间体34)的合成
Figure BDA0004143048740000122
在150mL圆底烧瓶中，将肉桂酸33(1.64g,10mmol,1.0eq)、中间体32(3.55g,12mmol,1.2eq)、DMAP(0.61g,5mmol,0.5eq)，溶解于50mL DMF溶液中，室温搅拌0.5h，加入EDCI(1.91g,10mmol,1.0eq)，室温条件下反应24h。向反应瓶中倾入150mL水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相依次采用饱和碳酸氢钠、5％盐酸、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱层析得白色固体2.98g。
(4)(E)-4-((4-((3-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(中间体35)的合成
Figure BDA0004143048740000131
在25mL圆底烧瓶中，将中间体34(456mg,1mmol,1.0eq)、K2CO3(250mg,1.5mmol,1.5eq)溶解于10mL DMF溶液中，室温搅拌20min，加入溴乙酸乙酯(250mg,1.5mmol,1.5eq)、KI(83mg,0.5mmol,0.5eq)，50℃搅拌反应12h。监测反应完毕，向反应瓶中倾入30mL水，静置，析出固体，抽滤，滤饼用少量清水洗涤，经硅胶柱层析得白色固体189mg。
(5)(E)-4-((4-((3-(4-(2-(羟基氨基)-2-氧乙氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物1)的合成
Figure BDA0004143048740000132
冰浴下，向圆底烧瓶依次加入NaOH(88mg,2.21mmol,8eq)、NH2OH(aq,50％)(1mL)，搅拌至NaOH充分溶解；将中间体35(150mg,0.28mmol,1eq)溶于THF：MeOH(4mL，V:V＝1:1)滴加至反应瓶，滴毕，升温至室温反应1h。用醋酸调pH至中性，旋去有机溶剂，析出固体，抽滤，滤饼水洗，干燥，经硅胶柱层析得淡白色固体68mg。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
核磁共振氢谱结果为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.96(s,1H),8.10-8.02(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.71-7.62(m,2H),7.58(d,J＝15.9Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.09-7.02(m,2H),6.33(d,J＝15.8Hz,1H),4.96(s,2H),4.82(s,2H),4.67(s,2H)；电喷雾质谱(ESI-MS)结果为:530.08[M+H]+。
实施例2
(E)-4-((4-((3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)-3-甲基苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔基-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物21)的合成；
Figure BDA0004143048740000141
具体合成步骤如下：
(1)(E)-3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙烯酸(中间体37)的合成
Figure BDA0004143048740000142
在圆底烧瓶中依次加入4-羟基-3-甲基苯甲醛(中间体36，6.8g，50mmol，1eq)、吡啶(15ml)、丙二酸(5.2g，50mmol，1eq)和哌啶(3ml)，加热至100℃搅拌反应过夜，减压浓缩，用6mol·L-1的HCl溶液调pH＝2，有白色固体析出，抽滤，滤饼水洗，乙醇洗，干燥，得白色固体4.62g。
(2)(E)-4-((4-((3-(4-羟基-3-甲基苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(中间体38)的合成
Figure BDA0004143048740000151
中间体38参考实施例1中步骤(3)制备，仅将中间体33替换为中间体37。
(3)(E)-4-((4-((3-(3-甲基-4-((7-氧代壬基)氧基)苯基)丙烯酰)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(中间体39)的合成；
Figure BDA0004143048740000152
中间体39参考实施例1中步骤(4)制备，将中间体34替换为中间体38，溴乙酸乙酯替换为7-溴庚酸乙酯。
(4)(E)-4-((4-((3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)-3-甲基苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物21)的合成
Figure BDA0004143048740000153
化合物21参考实施例1的步骤(5)制备。将中间体35替换为中间体39。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.66(s,1H),8.06-7.97(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.71-7.61(m,2H),7.54(d,J＝16.3Hz,1H),7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝16.2Hz,1H),5.00(s,2H),4.82(s,2H),3.94(t,J＝6.1Hz,2H),2.18(s,3H),2.03(t,J＝8.6Hz,2H),1.77(t,J＝7.4Hz,2H),1.58-1.49(m,2H),1.49-1.38(m,2H),1.38-1.26(m,2H)；ESI-MS:614.18[M+H]+。
实施例3
(E)-4-((4-((3-(4-((3-(羟基氨基)-3-氧代丙基)氧基)苯基)丙烯酰)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物2)的合成
Figure BDA0004143048740000161
化合物2参考实施例1制备，仅将步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为3-溴丙酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.96(s,1H),7.98(m,2H),7.72-7.57(m,5H),7.52-7.44(m,1H),7.05-6.97(m,2H),6.34(d,J＝15.0Hz,1H),4.96(s,2H),4.76(s,2H),4.24(t,J＝7.1Hz,2H),2.72-2.64(m,2H)；ESI-MS:544.09[M+H]+。
实施例4
(E)-4-((4-((3-(4-((4-(羟基氨基)-4-氧代丁基)氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物3)的合成；
Figure BDA0004143048740000171
化合物3参考实施例1制备，仅将步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为4-溴丁酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),9.04(s,1H),8.02-7.94(m,2H),7.74-7.67(m,1H),7.71-7.62(m,2H),7.60-7.54(m,2H),7.48(d,J＝15.3Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),6.35(d,J＝15.2Hz,1H),5.08(s,2H),4.76(s,2H),4.05(t,J＝7.1Hz,2H),2.40(t,J＝7.1Hz,2H),2.04-1.98(m,2H)；ESI-MS:558.11[M+H]+。
实施例5
(E)-4-((4-((3-(4-((5-(羟基氨基)-5-氧代戊基)氧基)苯基)丙烯酰)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物4)的合成；
化合物4参考实施例1制备，仅将步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为5-溴戊酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
Figure BDA0004143048740000181
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.98(s,1H),8.02-7.94(m,2H),7.74-7.67(m,1H),7.71-7.62(m,2H),7.60-7.54(m,2H),7.52-7.44(m,1H),7.01-6.94(m,2H),6.35(d,J＝15.2Hz,1H),5.24(s,2H),4.78(s,2H),4.06(t,J＝7.1Hz,2H),2.34(t,J＝7.1Hz,2H),1.78-1.71(m,2H),16.5-1.58(m,2H)；ESI-MS:572.13[M+H]+。
实施例6
(E)-4-((4-((3-(4-((6-(羟基氨基)-6-氧代己基)氧基)苯基)丙烯酰)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物5)的合成；
Figure BDA0004143048740000182
化合物5参考实施例1制备，仅将步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为6-溴己酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.56(s,1H),8.01-7.93(m,2H),7.76-7.70(m,1H),7.71-7.62(m,2H),7.58(d,J＝15.9Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.00-6.93(m,2H),6.39(d,J＝15.9Hz,1H),5.18(s,2H),4.78(s,2H),4.04(t,J＝7.1Hz,2H),1.99(t,J＝7.0Hz,2H),1.69-1.62(m,2H),1.59-1.53(m,2H),1.50-1.38(m,2H)；ESI-MS:586.13[M+H]+。
实施例7
(E)-4-((4-((3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯基)丙烯酰)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物6)的合成；
Figure BDA0004143048740000191
化合物6参考实施例1制备，仅将步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为7-溴庚酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.99(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.74-7.65(m,1H),7.65-7.56(m,4H),7.54-7.46(m,1H),7.00-6.92(m,2H),6.42(d,J＝15.0Hz,1H),5.16(s,2H),4.80(s,2H),4.04(t,J＝7.1Hz,2H),1.98(t,J＝7.1Hz,2H),1.75(t,J＝7.1Hz,2H),1.59-1.47(m,2H),1.47-1.39(m,2H)，1.37-1.27(m，2H)；ESI-MS:600.16[M+H]+。
实施例8
(E)-4-((4-((3-(4-((8-(羟基氨基)-8-氧代辛基)氧基)苯基)丙烯酰)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物7)的合成；
Figure BDA0004143048740000201
化合物7参考实施例1制备，仅将步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为8-溴辛酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.99(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.74-7.65(m,1H),7.71-7.62(m,2H),7.58(d,J＝16.0Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.00-6.93(m,2H),6.39(d,J＝16.0Hz,1H),5.20(s,2H),4.82(s,2H),4.04(t,J＝7.1Hz,2H),1.98(t,J＝7.1Hz,2H),1.76-1.69(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.37-1.22(m,4H)；ESI-MS:614.17[M+H]+。
实施例9
(E)-4-((4-((3-(4-((9-(羟基氨基)-9-氧代壬基)氧基)苯基)丙烯酰)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物8)的合成；
Figure BDA0004143048740000202
化合物8参考实施例1制备，仅将步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为9-溴壬酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.64(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.89-7.84(m,1H),7.71-7.62(m,2H),7.58(d,J＝15.2,1H),7.55-7.49(m,2H),7.00-6.93(m,2H),6.37(d,J＝15.2Hz,1H),5.20(s,2H),4.80(s,2H),4.04(t,J＝7.1Hz,2H),1.98(t,J＝7.1Hz,2H),1.76-1.69(,2H),1.62-1.50(m,2H),1.46-1.38(m,2H),1.36-1.19(m,6H)；ESI-MS:628.20[M+H]+。
实施例10
(E)-4-((4-((3-(4-((4-(羟基氨甲酰基)苄基)氧基)苯基)丙烯酰)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物
(化合物9)的合成；
Figure BDA0004143048740000211
化合物9参考实施例1制备，仅将步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为4-氯甲基苯甲酸甲酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.98(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.92-7.86(m,2H),7.74-7.65(m,1H),7.69-7.62(m,2H),7.58(d,J＝15.2Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),6.70-6.63(m,2H),6.42(d,J＝15.0Hz,1H),5.09(t,J＝1.0Hz,2H),5.20(s,2H),4.76(s,2H)；ESI-MS:606.11[M+H]+。
实施例11
(E)-4-((4-((3-(4-((5-(羟基氨甲酰基)噻吩-2-基)甲氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物10)的合成；
Figure BDA0004143048740000221
化合物10参考实施例1制备，仅将步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为5-溴甲基噻吩-2-羧酸甲酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),9.18(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.89-7.84(m,1H),7.71-7.63(m,2H),7.61-7.56(m,2H),7.55-7.50(m,2H),7.22(d,J＝6.7Hz,1H),6.80-6.72(m,2H),6.42(d,J＝15.0Hz,1H),5.23(s,2H),5.18(s,2H),4.76(s,2H)；ESI-MS:612.07[M+H]+。
实施例12
(E)-4-((4-((3-(4-((5-(羟基氨甲酰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物11)的合成；
Figure BDA0004143048740000222
化合物11参考实施例1制备，仅将步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为5-(氯甲基)呋喃-2-羧酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.08(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.90-7.83(m,1H),7.70-7.62(m,2H),7.58(d,J＝15.0Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.80-6.73(m,2H),6.63(d,J＝7.5Hz,1H),6.42(d,J＝15.1Hz,1H),5.14(s,2H),5.18(s,2H),4.76(s,2H)；ESI-MS:596.10[M+H]+。
实施例13
(E)-4-(2-(3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯基)丙烯酰胺基)乙氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物12)的合成；
Figure BDA0004143048740000231
化合物12参考实施例1制备，将步骤(2)中的1,4-丁炔二醇替换为2-氨基乙醇，步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为7-溴庚酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.07(s,1H),8.10-8.02(m,2H),7.93(t,J＝8.9Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.58-7.50(m,2H),7.47(d,J＝16.3Hz,1H),7.18(t,J＝5.3Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.51(d,J＝16.5Hz,1H),4.48(t,J＝4.4Hz,2H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),3.50-3.42(m,2H),1.98(t,J＝8.6Hz,2H),1.77(t,J＝7.4Hz,2H),1.60-1.38(m,4H),1.38-1.26(m,2H)；ESI-MS:575.18[M+H]+。
实施例14
(E)-4-(3-(3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯基)丙酰氨基)丙氧基)-3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物13)的合成；
Figure BDA0004143048740000241
/>
化合物13参考实施例1制备，将步骤(2)中的1,4-丁炔二醇替换为3-氨基-1-丙醇，步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为7-溴庚酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.07(s,1H),8.04-7.99(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.71-7.61(m,2H),7.58-7.50(m,2H),7.47(d,J＝16.8Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.79(t,J＝5.0Hz,1H),6.56(d,J＝16.7Hz,1H),4.35(t,J＝5.6Hz,2H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),3.27-3.18(m,2H),2.04-1.93(m,4H),1.77(t,J＝6.9Hz,2H),1.58-1.49(m,2H),1.46-1.39(m,2H),1.34-1.26(m,2H)；ESI-MS:589.20[M+H]+。
实施例15
(E)-4-(2-(3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯基)丙酰氨基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(化合物14)的合成；
Figure BDA0004143048740000251
化合物14参考实施例1制备，将步骤(2)中的1,4-丁炔二醇替换为2-氨基-1-丙醇，步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为7-溴庚酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.01(s,1H),8.16-8.06(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.58-7.52(m,2H),7.49(d,J＝16.3Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.42(d,J＝16.2Hz,1H),4.40-4.28(m,1H),4.22-4.12(m,2H),4.10-3.96(m,2H),1.98(t,J＝8.6Hz,2H),1.77(t,J＝7.4Hz,2H),1.60-1.38(m,4H),1.38-1.26(m,2H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H)；ESI-MS:589.20[M+H]+。
实施例16
(E)-4-(2-((3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)乙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物15)的合成；
Figure BDA0004143048740000252
化合物15参考实施例1制备，将步骤(2)中的1,4-丁炔二醇替换为1,2-乙二醇，步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为7-溴庚酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),9.13(s,1H),8.11-8.01(m,2H),7.87(t,J＝9.0Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.59(d,J＝16.0Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),6.97-6.89(m,2H),6.32(d,J＝16.0Hz,1H),4.60(t,J＝5.1Hz,2H),4.43(t,J＝5.0Hz,2H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),1.98(t,J＝9.0Hz,2H),1.82-1.71(m,2H),1.57-1.47(m,2H),1.46-1.39(m,2H),1.38-1.26(m,2H)；ESI-MS:576.17[M+H]+。
实施例17
(E)-4-(3-((3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物16)的合成；
Figure BDA0004143048740000261
化合物16参考实施例1制备，将步骤(2)中1,4-丁炔二醇替换为1,3-丙二醇，步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为7-溴庚酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.00(s,1H),8.12-8.02(m,2H),7.87(t,J＝8.9Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.59-7.56(m,2H),7.49(d,J＝16.2Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.30(d,J＝16.0Hz,1H),4.51(t,J＝8.0Hz,2H),4.17(t,J＝6.8Hz,2H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),2.20-2.09(m,2H),1.98(t,J＝8.6Hz,2H),1.77(t,J＝7.4Hz,2H),1.60-1.40(m,4H),1.38-1.26(m,2H)；ESI-MS:590.18[M+H]+。
实施例18
(E)-4-(4-((3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)丁氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物17)的合成；
Figure BDA0004143048740000271
化合物17参考实施例1制备，将步骤(2)中的1,4-丁炔二醇替换为1,4-丁二醇，步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为7-溴庚酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.01(s,1H),8.25-8.15(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.71-7.61(m,2H),7.59-7.50(m,2H),7.48(d,J＝15.2Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.30(d,J＝14.8Hz,1H),4.38(t,J＝2.5Hz,2H),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),1.98(t,J＝8.6Hz,2H),1.89-1.84(m,2H),1.84-1.75(m,4H),1.75-1.69(m,1H),1.60-1.38(m,4H),1.38-1.26(m,2H)；ESI-MS:604.20[M+H]+。
实施例19
(E)-4-((5-((3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)戊基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物18)的合成；
Figure BDA0004143048740000281
化合物18参考实施例1制备，将步骤(2)中的1,4-丁炔二醇替换为1,5-戊二醇，步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为7-溴庚酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.02(s,1H),8.11-8.00(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.71-7.61(m,2H),7.60-7.48(m,2H),7.44(d,J＝16.4Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.30(d,J＝16.2Hz,1H),4.35(t,J＝6.7Hz,2H),4.14(t,J＝6.7Hz,2H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),1.98(t,J＝8.6Hz,2H),1.82-1.72(m,4H),1.72-1.65(m,2H),1.59-1.48(m,4H),1.48-1.39(m,2H),1.38-1.26(m,2H)；ESI-MS:618.21[M+H]+。
实施例20：
(E)-4-((6-((3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)己基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物19)的合成；
Figure BDA0004143048740000282
化合物19参考实施例1制备，将步骤(2)中的1,4-丁炔二醇替换为1,6-己二醇，步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为7-溴庚酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.07(s,1H),8.13-8.01(m,2H),7.87(t,J＝8.5Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.56-7.48(m,2H),7.46(d,J＝13.8Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.30(d,J＝13.6Hz,1H),4.34(t,J＝5.7Hz,2H),4.14(t,J＝6.3Hz,2H),4.03(t,J＝6.3Hz,2H),1.98(t,J＝8.6Hz,2H),1.82-1.69(m,4H),1.68-1.60(m,2H),1.53(d,J＝8.3Hz,2H),1.49-1.38(m,2H),1.38-1.19(m,6H)；ESI-MS:632.23[M+H]+。
实施例21
(E)-4-((6-((3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)己基)氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物20)的合成；
Figure BDA0004143048740000291
化合物20参考实施例1制备，将步骤(2)中的1,4-丁炔二醇替换为二乙二醇，步骤(4)中溴乙酸乙酯替换为7-溴庚酸乙酯。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.87(s,1H),8.06-7.94(m,2H),7.87(t,J＝9.0Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.60-7.51(m,2H),7.46(d,J＝13.8Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.33(d,J＝14.0Hz,1H),4.61(t,J＝4.9Hz,2H),4.26(t,J＝4.8Hz,2H),4.03(t,J＝7.2Hz,2H),3.78-3.66(m,4H),1.98(t,J＝8.6Hz,2H),1.77(t,J＝7.4Hz,2H),1.60-1.38(m,4H),1.38-1.26(m,2H)；ESI-MS:620.19[M+H]+。
实施例22
(E)-4-((4-((3-(3-氰基-4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物22)的合成；
Figure BDA0004143048740000301
化合物22参考实施例2制备，仅将步骤(1)中的4-羟基-3-甲基苯甲醛替换为4-羟基-3-氰基苯甲醛。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),9.21(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.90-7.84(m,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.61-7.56(m,1H),7.52(d,J＝15.0,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.36(d,J＝15.2Hz,1H),5.22(s,2H),4.86(s,2H),4.03(t,J＝7.1Hz,2H),1.98(t,J＝7.1Hz,2H),1.82-1.71(m,2H),1.59-1.49(m,2H),1.48-1.38(m,2H),1.38-1.26(m,2H)；ESI-MS:625.15[M+H]+。
实施例23
(E)-4-((4-((3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物23)的合成；
Figure BDA0004143048740000311
/>
化合物23参考实施例2制备，仅将步骤(1)中的4-羟基-3-甲基苯甲醛替换为4-羟基-3-甲氧基苯甲醛。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.99(s,1H),7.99-7.92(m,2H),7.74-7.65(m,1H),7.65-7.61(m,2H),7.54(d,J＝16.1Hz,1H),7.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.38(d,J＝16.1Hz,1H),5.18(s,2H),4.80(s,2H),3.98(t,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,3H),1.98(t,J＝7.1Hz,2H),1.78(t,J＝7.1Hz,2H),1.62-1.51(m,2H),1.48-1.29(m,4H)；ESI-MS:630.18[M+H]+。
实施例24
(E)-4-((4-((3-(4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)-3-硝基苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔基-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物24)的合成；
Figure BDA0004143048740000312
化合物24参考实施例2制备，仅将步骤(1)中的4-羟基-3-甲基苯甲醛替换为4-羟基-3-硝基苯甲醛。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.86(s,1H),8.11(d,J＝2.3Hz,1H),8.09-8.02(m,2H),7.90-7.83(m,1H),7.73-7.61(m,4H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.51(d,J＝16.1Hz,1H),5.10(s,2H),4.82(s,2H),4.05(t,J＝6.0Hz,2H),1.98(t,J＝8.6Hz,2H),1.82-1.74(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.47-1.39(m,2H),1.38-1.26(m,2H)；ESI-MS:645.15[M+H]+。
实施例25
(E)-4-((4-((3-(3-氟-4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物25)的合成；
Figure BDA0004143048740000321
化合物25参考实施例2制备，仅将步骤(1)中的4-羟基-3-甲基苯甲醛替换为3-氟-4-羟基苯甲醛。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.03(s,1H),8.06-7.93(m,2H),7.87(t,J＝8.9Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.49(d,J＝15.7Hz,1H),7.30-7.19(m,2H),7.00(d,J＝9.3,Hz,1H),6.40(d,J＝16.1Hz,1H),5.18(s,2H),4.82(s,2H),4.09(t,J＝6.1Hz,2H),1.98(t,J＝8.6Hz,2H),1.77(t,J＝7.4,Hz,2H),1.58-1.49(m,2H),1.49-1.39(m,2H),1.38-1.26(m,2H)；ESI-MS:618.16[M+H]+。
实施例26
(E)-4-((4-((3-(3-氯-4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔基-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物26)的合成；
Figure BDA0004143048740000331
化合物26参考实施例2制备，仅将步骤(1)中的4-羟基-3-甲基苯甲醛替换为3-氯-4-羟基苯甲醛。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.77(s,1H),8.31-8.28(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.71-7.62(m,2H),7.62-7.54(m,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.40(d,J＝16.1Hz,1H),5.14(s,2H),4.82(s,2H),4.03(t,J＝6.1Hz,2H),1.98(t,J＝8.6Hz,2H),1.77-1.69(m,2H),1.60-1.38(m,4H),1.38-1.26(m,2H)；ESI-MS:634.13[M+H]+。
实施例27
(E)-4-((4-((3-(3-溴-4-((7-(羟基氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯基)丙烯酰基)氧基)丁-2-炔基-1-基)氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(化合物27)的合成；
Figure BDA0004143048740000332
化合物27参考实施例2制备，仅将步骤(1)中的4-羟基-3-甲基苯甲醛替换为3-溴-4-羟基苯甲醛。将制备得到的白色固体进行核磁共振氢谱和质谱检测，其结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.03(s,1H),8.11-8.02(m,2H),7.92-7.83(m,1H),7.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.57(d,J＝16.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.40(d,J＝16.1Hz,1H),5.22(s,2H),4.78(s,2H),3.99(t,J＝6.1Hz,2H),1.98(t,J＝8.6Hz,2H),1.79-1.71(m,2H),1.60-1.52(m,2H),1.48-1.40(m,2H),1.38-1.26(m,2H)；ESI-MS:678.08[M+H]+。
测试例1本发明化合物的HDAC1酶抑制活性
本实施例以上市广谱HDACs抑制剂SAHA为阳性对照，采用Peptide HDACActivityAssay评价本发明化合物和SAHA的HDAC1酶抑制活性。本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果，但本发明化合物不限于具有以下有益效果。
HDAC1酶抑制活性的测试步骤为：配制待测化合物的二甲基亚砜(DMSO)溶液，并按试剂盒说明依次配制缓冲液、酶溶液以及相应的底物/胰蛋白酶混合溶液；将梯度浓度的化合物溶液、酶溶液、底物/胰蛋白酶混合溶液分别加入到384孔板中以配制催化反应体系(设无化合物对照、无酶对照孔)；室温孵育一定时间，离心后，采用Synergy酶标仪连续读取荧光信号值，并选取线性反应段得到斜率(slope)，进而计算各浓度下的抑制率，IC50由GraphPad Prism 9软件拟合得到，其结果如表1所示：
表1部分化合物对HDAC1酶的抑制活性
Figure BDA0004143048740000341
Figure BDA0004143048740000351
上表中：“++++”代表0-10nM；“+++”代表10-1000nM；“++”代表100-1000nM；“+”代表1000-10000nM。
由表1中数据可知，所列举化合物均呈现出显著的HDAC1抑酶活性，部分化合物抑酶活性与SAHA相当或优于SAHA。
测试例2本发明化合物的抗肿瘤细胞增殖活性
本实施例以SAHA为阳性对照，采用CCK-8法评价本发明化合物和SAHA对肺癌细胞株A549、结肠癌细胞株HCT116及人急性早幼粒白血病细胞株HL-60(所述A549、HCT116及HL-60细胞株来源于AmericAn Tissue Culture Collection,Manassas,VA,USA)的抗增殖活性。本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果，但本发明化合物不限于具有以下有益效果。
抗肿瘤细胞增殖活性的测试步骤为：消化收集肿瘤细胞，以一定密度接种于96孔培养板，置于培养箱(37℃，5％CO2)中，培养直至细胞90％融合后，分别加入含有各不同浓度的化合物，每个浓度设3个复孔，加药后孵育72h，孵育结束前2h，每孔加入10μL CCK-8溶液。孵育结束后，采用多功能酶标仪于450nm波长处测定吸光度OD值，计算抑制率，并通过Graphpad Prism 9计算IC50值。
表2化合物的抗肿瘤细胞增殖活性
Cpd. A549(IC50) HCT116(IC50) HL60(IC50)
5 + + ++
6 +++ +++ ++++
7 +++ +++ +++
9 ++ ++ ++
10 ++ ++ +++
12 ++ ++ ++
14 ++ ++ ++
16 ++ ++ ++
18 ++ ++ ++
20 ++ ++ +++
21 ++ ++ +++
22 ++++ ++++ ++++
26 +++ ++++ +++
27 ++++ +++ ++++
SAHA ++ ++ +++
表2中：“++++”代表＜0.1μM；“+++”代表0.1-1.0μM；“++”代表1.0-5.0μM；“+”代表5.0-20μM。
由表2中数据可知，所列举化合物均呈现出显著的抗肿瘤细胞增殖活性，抗增殖活性与SAHA相当或更优。
测试例3本发明化合物的HDAC6选择性或第I类HDACs选择性
文献表明，通过HDAC1、2、3、6、8、11酶抑制活性的测试可反映化合物对HDAC亚型抑制的选择性；化合物对HDAC6和其他HDAC异构酶抑制活性的测试方法参考HDAC1酶抑制活性的测试方法，仅在测试相应酶抑制活性时更换催化反应体系底物。
以下通过本发明部分化合物对HDAC1、2、3、6、8、11酶的抑制活性数据，进一步阐述其对HDAC6或第I类HDACs的选择性。本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果，不应理解为本发明仅以下化合物具有对HDAC6或第I类HDACs的选择性。
表3化合物对HDAC1、2、3、6、8、11酶的抑制活性
Figure BDA0004143048740000371
上表中：“++++”代表0-10nM；“+++”代表10-100nM；“++”代表100-1000nM；“+”代表1000-10000nM。
由表3知，符合通式(I)的化合物9、10对HDAC6具有显著的抑酶活性，而对HDAC1、2、3、8、11酶的抑制活性则相对较弱，故为选择性的HDAC6抑制剂。化合物6、22、27具有显著的HDAC1、2、3、8抑酶活性，而对HDAC6、10、11酶的抑制活性相对较弱，故为第I类选择性HDAC抑制剂。
测试例4本发明化合物的NO释放量
本实施例以SAHA为阳性对照，采用Griess法评价本发明化合物和SAHA在肺癌细胞株A549(所述A549细胞株来源于AmericAn Tissue Culture Collection,Manassas,VA,USA)的NO释放量。本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果，但本发明化合物不限于具有以下有益效果。
化合物的NO释放量测试步骤为：收集的细胞样品加入细胞与组织裂分液(一氧化氮检测用)，2×107细胞/mL。冰上孵育30min后，4℃，12000rmp离心10min。将上清液转移到新的EP管中。用制备或稀释样品时所用的溶液把1M NaNO2稀释成2、5、10、20、40、60、80μM。与避光条件下，依次加入标准品、样品和测试试剂Griess ReagentI 50μL和GriessReagentII 50μL，混匀后，采用多功能酶标仪于540nm波长处测定吸光度OD值，并通过Graphpad Prism 9计算NO释放量。
其结果如图1所示，由图1数据可知，所列举化合物均能产生较大量的NO，特别是化合物22，即表明本发明中涉及的化合物可以作为NO供体。
测试例5本发明化合物的细胞毒性
本实施例以SAHA为阳性对照，采用CCK-8法评价部分化合物对人脐静脉内皮细胞HUVEC和人正常肝细胞LO2的细胞毒性(HUVEC、LO2来源于AmericAn Tissue CultureCollection,Manassas,VA,USA)。本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果，但本发明化合物不限于具有以下有益效果。
化合物对HUVEC、LO2的细胞毒性测试方法参考测试例2中化合物的抗肿瘤细胞增殖活性的测试方法。
表4化合物对HUVEC、LO2的细胞毒性
Figure BDA0004143048740000381
Figure BDA0004143048740000391
上表中：“++++”代表1.0-10μM；“+++”代表10-50μM；“++”代表50-100μM；“+”代表100-1000μM。
由表4知，所有受试化合物对人正常细胞LO2、HUVEC的细胞毒性显著低于广谱HDACs抑制剂SAHA。与SAHA相比，本发明化合物6、9、10、22、27在显著抑制相应HDAC亚型的同时，有利于降低SAHA对所有HDAC亚型抑制所产生的毒性。
综上，本发明制备的一类NO供体型HDACs抑制剂表现出低毒、高效、强选择性的特点，具有良好的应用前景。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一类NO供体型HDAC抑制剂，其特征在于：所述抑制剂为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或氘代物：
Figure FDA0004143048730000011
其中，R1选自氢、卤素、甲基、甲氧基、硝基、氰基中一种；
X是(CH2)n1或至少被1个R2取代的C6-14芳基、C5-14芳杂基、C7-12芳烷基、C6-12芳杂烷基；其中，n1＝0-8，R2选自氢、卤素、羟基、氨甲酰基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6不饱和脂链烃基中一种；
Y选自-O(CH2)n2-、-OCH(CH3)(CH2)n3-、-NH(CH2)n2-、-NHCH(CH3)(CH2)n3-、-OCH2CH2OCH2CH2-、-OCH2C≡CCH2-；其中，n2＝1-6，n3＝1-5。
2.根据权利要求1所述的NO供体型HDAC抑制剂，其特征在于，所述抑制剂选自以下任一化合物或其药学上可接受的盐或氘代物，
Figure FDA0004143048730000021
Figure FDA0004143048730000031
3.根据权利要求1所述的一类NO供体型HDAC抑制剂，其特征在于，
所述抑制剂为选择性的HDAC6抑制剂，
式(I)中，X是至少被1个R2取代的C6-14芳基或C5-14芳杂基，其中R2选自氢、卤素、羟基、氨甲酰基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6不饱和脂链烃基中一种；
Y选自-O(CH2)n2-、-OCH(CH3)(CH2)n3-、-OCH2C≡CCH2-，其中n2＝1-6，
n3＝1-5。
4.根据权利要求1所述的一类NO供体型HDAC抑制剂，其特征在于，
所述抑制剂为第I类选择性HDAC抑制剂；
式(I)中，
X是(CH2)n1，其中，n1＝2-6；
Y选自-O(CH2)n2-、-OCH(CH3)(CH2)n3-、-OCH2C≡CCH2-中一种，其中，n2＝1-6，n3＝1-5。
5.一种NO供体型HDAC抑制剂组合物，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述的HDAC抑制剂以及一种或多种药用载体或赋形剂。
6.根据权利要求5所述的一种NO供体型HDAC抑制剂组合物，其特征在于，还包括至少一种治疗剂；
所述抑制剂组合物的剂型为临床或药学上可接受的任一剂型。
7.一类NO供体型HDAC抑制剂在制备与HDAC活性异常表达的相关疾病的药物中应用，其特征在于：所述抑制剂如权利要求1-4任一项所述。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述与HDAC活性异常表达的相关疾病包括：肿瘤、阿尔茨海默症和/或自身免疫性疾病。
9.一类NO供体型HDAC抑制剂组合物在制备与HDAC活性异常表达的相关疾病的药物中应用，其特征在于：所述抑制剂组合物如权利要求5或6所述。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述与HDAC活性异常表达的相关疾病包括：肿瘤、阿尔茨海默症和/或自身免疫性疾病。
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