KR102059059B1 - 인자 xi 항체 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 인자 XI 및 활성화된 인자 XI ("인자 XIa")에 결합하는 모노클로날 항체 및 그의 항원 결합 단편, 및 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
Description
본 출원은 2015년 6월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 62/184,955 및 2016년 5월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 62/341,568을 우선권 주장하며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2016년 6월 23일에 생성된 상기 ASCII 카피는 "PAT056955-WO-PCT_SL.txt"로 명명되고 45,685 바이트 크기이다.
혈전증은 혈전성향증 또는 응고항진 상태로 공지된, 유전성 및 후천성 위험 인자의 조합에 이은, 혈관 내부에서의 혈전 형성을 지칭한다. 혈관 벽 손상, 정체, 증가된 혈소판 반응성 및 응고 인자의 활성화는 혈전증의 근본적인 특색 중 일부이다. 혈전증은 정맥 및 동맥 순환 둘 다에서 발생할 수 있고 심부 정맥 혈전증 (DVT), 폐 색전증, 및 졸중의 발생을 일으킬 수 있다. 혈전이 동맥계에서 발생하는 경우에, 하류 허혈이 발생하여, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 허혈성 졸중, 및 급성 사지 허혈로 이어질 수 있다. 정맥계에서의 혈전 형성은 전형적으로 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증 및 만성 혈전색전성 폐고혈압으로 이어진다. 응괴는 또한 심방 세동 (AF)을 갖는 환자의 좌심방 부속기에서 형성될 수 있고, 이탈된 혈전은 잠재적으로 파괴적인 합병증, 즉 혈전색전성 졸중 및 전신 색전증을 일으킬 수 있다. 저분자량 헤파린 (LMWH), 트롬빈 억제제, 및 인자 Xa (FXa) 억제제를 포함하는 현재 이용가능한 항혈전 약물은 모두 유의한 출혈 위험과 연관된다 (Weitz J.I. (2010) Thromb. Haemost. 103, 62). 지혈에 영향을 미치지 않고, 따라서 출혈 합병증을 일으키지 않는 항혈전제의 개발은 매우 바람직할 것이다.
현재 항응고제는 주사되거나 또는 경구로 섭취된다. 주사가능한 항응고제 LMWH가 널리 사용되고 이전에 적용된 미분획 헤파린에 비해 개선된 치료 프로파일을 제공한다. 지난 수십년 동안 가장 통상적으로 사용된 경구 항응고제는 와파린이었다. 와파린은 응고 상태의 빈번한 모니터링을 필요로 하는 좁은 치료 윈도우를 갖고, 다양한 약물-약물 상호작용을 나타낸다. 보다 최근에, 경구로 직접 이용가능한 FXa 및 트롬빈 억제제가 항응고제 시장에 진입하였고 점점 더 적용된다.
LMWH, FXa 억제제, 및 트롬빈 억제제는 모두 수술후 정맥 혈전색전성 질환의 예방, 자발성 DVT 및 폐 색전증의 치료, 및 심방 세동에서의 졸중 예방에 효과적이다. 그러나, 이들 항응고제 또한 예전의 약물 와파린 및 미분획 헤파린에 의해 관찰된 것과 대체로 대등한 출혈 합병증과 연관된다. ADVANCE-2 임상 시험에서, FXa 억제제 아픽사반 (엘리퀴스(Eliquis))을 전슬관절 치환술 후의 환자에서 LMWH 에녹사파린과 비교하였다. 급성 아픽사반 요법이 에녹사파린보다 정맥 혈전색전성 질환을 예방하는 데 더 효과적인 한편, 작용제 둘 다는 유의한 출혈 위험과 연관되었다. 임상적으로 관련된 출혈이 아픽사반을 받은 환자의 4% 및 에녹사파린으로 치료된 환자의 5%에서 발생하였다 (Lassen, M.R., et al. (2009) N. Engl. J. Med. 361, 594).
RE-LY 시험에서, 직접 트롬빈 억제제 다비가트란 (프라닥사(Pradaxa))을 심방 세동 및 졸중 위험을 갖는 환자에서 와파린과 비교하였다 (Connolly, S.J., et al. (2009) N. Engl. J. Med. 361, 1139). 만성 다비가트란 요법은 유의하게 보다 낮은 졸중 또는 전신 색전증 위험과 연관되었다. 그러나, 주요 출혈 합병증은 1일에 150 mg의 다비가트란을 받은 환자의 3.1% 및 와파린을 받은 환자의 3.4%에서 발생하였다 (p=0.31).
심방 세동 (AF)은 임상 실시에서 가장 흔한 심장 부정맥으로 남아있고, 이는 심장 부정맥으로 인한 입원의 대략 1/3을 차지한다. 현재, 이는 유럽에서 6백만명 초과의 환자 및 미국에서 대략 230만명에게 영향을 미치는 것으로 추정되고, 이 수는 증가하는 노령 인구의 비율로 인해 계속해서 급속하게 증가한다. 65세 초과의 인구의 대략 5%, 및 80세 초과의 사람들의 10%에서 AF가 발생할 것으로 추정되지만, 그러나, AF의 유병률은 연령에 의해서만 설명되는 것을 넘어서 증가하고 있다. AF 위험 인자 예컨대 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 관상 동맥 질환 및 당뇨병, 및 폐쇄성 수면 무호흡이 또한 증가하고 있다. 이와 같이, AF를 갖는 이환 개체의 수는 서양 인구에서 향후 30년에 걸쳐 2 내지 3배 증가할 것으로 예상된다. (Kannel and Benjamin (2008) Med Clin North Am. 2008; 92:17-40; Bunch, et al. (2012) J Innovations of Card Rhythm Manag 2012; 3: 855-63).
주요 AF 위험은 색전성 졸중의 4- 내지 5배 증가이다. AF와 연관된 졸중에 대한 기인 위험도는 80 내지 89세에서 연령에 따라 23.5%로 가파르게 증가한다. AF는 양쪽 성별에서 배가되는 사망률과 연관된다 (Kannel and Benjamin 2008). AF는 또한 독립적으로 인지 저하 및 모든 형태의 치매와 연관된다 (Marzona, et al. (2012) CMAJ 2012; 184: 329-36; Geita et al. 2013; Bunch et al. 2012).
AF를 갖는 대부분의 환자는 심장색전성 졸중 및 전신 색전증을 예방하기 위한 평생 항응고 요법을 필요로 한다. CHA2DS2-VASc 위험 점수는 심방 세동 환자에서의 혈전색전성 위험을 예측하고 항응고 요법으로부터 이익을 얻어야 하는 환자를 확인하는, 검증되고 널리 사용되는 계층화 도구이고 (LIP 2011; Camm, et al. (2012) Eur Heart J 2012; 33: 2719-2747); 축적된 증거는 CHA2DS2-VASc가 졸중 및 혈전색전증이 발생하는 환자를 확인하는 데 있어서 적어도 CHADS2와 같은 점수만큼 정확하거나 또는 아마도 그보다 우수하고 '진정한 저위험' AF를 갖는 환자를 확인하는 데 있어서 명확하게 보다 우수하다는 것을 나타낸다. AF 환자의 85 내지 90%가 항응고 요법을 필요로 할 것으로 추정된다.
졸중 및 전신 색전증을 감소시키는 데 있어서 비타민 K 길항제 (VKA)의 효과를 평가하는 6가지 시험을 포함하는 메타-분석에서, 졸중 발생률에서의 매우 유의한 위험 감소 (졸중에 대한 67%의 상대 위험 감소)가 관찰되었다. 모든 원인에 의한 사망률은 조정된 용량 VKA에 의해 대조군에 비해 유의하게 (26%) 감소하였다 (Hart, Pearce, and Aguilar (2007) Ann Intern Med 2007; 146:857-867). 2에서 3 사이의 국제 정규화 비 (INR) 표적은 가장 우수한 이익-위험 비와 연관되고 (Hylek et al. (2003) N Engl J Med; 349:1019-1026) 보편적으로 국제적 및 국가적 가이드라인에 의해 채택되었다.
최근에 또한 직접 경구 항응고제 (DOAC)로 지칭되는 새로운 경구 항응고제 (NOAC)가 승인되었고 임상 실시에 도입되었다. 이들 약물은 혈전색전성 질환을 감소시키는 데 적어도 와파린만큼 효과적이거나 또는 그보다 훨씬 더 우수하다 (Connolly, et al. (2009) N Engl J Med; 361:1139-51; Connolly, et al. (2011) N Engl J Med; 364:806-17; Patel, et al. (2011) N Engl J Med 2011; 365:883-91). NOAC는 또한 와파린의 대부분의 파괴적인 합병증 즉 출혈성 졸중 및 두개내출혈에서의 큰 감소와 연관되었다. 주요 출혈 사건은 널리 수행되는 와파린 요법과 유사하거나 또는 그보다 약간 더 낮았다. 또한 NOAC는 와파린보다 약물-약물 상호작용에 대한 더 낮은 잠재성과 연관되고 상용적인 모니터링 없이 사용될 수 있고; 이는 일상적인 의료 행위에서의 그의 사용을 용이하게 하는 것으로 예상된다.
최근의 개선에도 불구하고, 출혈 위험은 항응고제의 사용으로 계속해서 높아지고 있다. 예를 들어, ROCKET 연구에서 리바록사반으로 치료된 환자에서 주요 및 임상적으로 관련된 비주요 출혈의 연간 발생률은 14.9%이고 주요 출혈 사건의 연간 발생률은 3.6%이었다 (Patel et al. 2011). 주요 출혈의 연간 발생률은 HAS 출혈 위험 점수 ≥ 3으로 규정된 출혈에 대한 고위험의 환자에서 > 5%이었다 (Gallego, et al. (2012) Carc Arrhythm Electrophysiol.; 5:312-318). 주요 출혈은 특히 관련된 임상 결과이고; 예를 들어 ROCKET 연구에서, 주요 출혈이 발생하면, 모든 원인에 의한 사망률은 리바록사반 군에서 20.4% 및 와파린 군에서 26.1%이었다. 주요 출혈 사건이 발생하면 졸중 및 전신 색전증은 리바록사반 및 와파린 군에서 각각 환자의 4.7% 및 5.4%에서 발생하였다 (Piccini, et al. (2014) Eur Heart J; 35:1873-80). 병원 체류, 혈액 제품의 수혈 및 자원 이용은 또한 주요 출혈의 발생에 의해 심하게 영향을 받았다. 출혈 위험은 또한 자격이 있는 환자가 항응고제를 받지 않는 주요 이유이다. 35개국에서의 182개의 병원 및 5333명의 외래 및 입원 AF 환자로부터의 데이터를 포함하는, 심방 세동에 대한 유럽 심장 서베이에서, 단지 67%의 자격이 있는 환자만이 퇴원시 경구 항응고제를 받았다 (Nieuwlaat, et al. (2005) Eur Heart J;26, 2422-2434).
따라서 기존 요법과 대등한 효능을 갖지만 보다 낮은 출혈 부담을 가지면서 AF 혈전색전성 합병증 예컨대 졸중, 전신 색전증, 인지 저하 및 사망률을 감소시킬 수 있는 보다 안전한 요법에 대한 높은 미충족 의료 필요가 존재한다.
본 발명은 인간 응고 인자 XI 및 XIa (활성화된 인자 XI) (하기, 때때로 "FXI", "FXIa", 및 유사한 용어로 지칭됨)에 결합하는 모노클로날 항체, 및 그를 포함하는 제약 조성물 및 그를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 혈전증 또는 혈전색전성 질환/장애 (예를 들어, 혈전성 졸중, 심방 세동, 심방 세동에서의 졸중 예방 (SPAF), 심부 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증, 폐 색전증, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 허혈성 졸중, 급성 사지 허혈, 만성 혈전색전성 폐고혈압, 전신 색전증)의 예방 및 치료에 효과적이지만 출혈 위험을 보유하지 않거나 또는 단지 최소 출혈 위험만을 보유하는 항혈전제의 개발은 상당한 미충족 의료 필요를 만족시킬 것이다.
구체적 측면에서, 본원에 제공된 항체 (예를 들어, 인간, 키메라, 인간화 모노클로날 항체)는 인간 FXIa 및 FXI의 촉매 도메인 (CD)에 유사하게 높은 친화도로 결합하고 FXIa의 불활성 프로테아제 도메인 입체형태를 유도한다.
본원에 기재된 단리된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체, 예를 들어, 2개의 결합 부위를 갖는 본원에 기재된 전체 IgG는, 100 pM 이하의 평형 해리 상수 (KD)로 FXI 및/또는 FXIa에 결합한다. 예를 들어, 본원에 기재된 단리된 항체는 100 pM 이하, 50 pM 이하, 45 pM 이하, 40 pM 이하, 35 pM 이하, 20 pM 이하, 또는 10 pM 이하의 KD로 인간 FXI 및/또는 FXIa에 결합할 수 있다. 보다 구체적으로, 본원에 기재된 단리된 항체는 또한 표면 플라즈몬 공명 (SPR), 예를 들어, 비아코어(BIACORE)TM 검정에 의해 측정 시에 34 pM 이하, 또는 용액 평형 적정 검정 (SET)에 의해 측정 시에 4 pM 이하의 KD로 인간 FXI 및/또는 FXIa에 결합할 수 있고; 또한 비아코어TM 검정에 의해 측정 시에 53 pM 이하, 또는 SET에 의해 측정 시에 4 pM 이하의 KD로 시노몰구스 원숭이 FXI 및/또는 FXIa에 결합할 수 있다. 구체적 측면에서, 본원에 기재된 단리된 항체 (예를 들어, NOV1401)는, 예를 들어 용액 평형 적정 검정 (SET)에 의해 측정 시에 각각 대략 5 pM (예를 들어, 4.7 pM) 및 2 pM (예를 들어, 1.3 pM) 이하의 겉보기 KD로 인간 FXI 및 FXIa에 결합한다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체는 FXIa에 대해 대략 12.5 (±6.6) pM 및 SET에 의해 측정 시에 대략 5.0 (±0.7) pM의 겉보기 KD로 시노몰구스 원숭이 FXI/FXIa에 결합한다 (예를 들어, 실시예 2 참조). 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체는 대략 20 (±2) nM의 KD로 토끼 FXI 및/또는 FXIa에 결합한다. 구체적 측면에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체는 인간, 시노몰구스 원숭이 및 토끼 FXI 및/또는 FXIa에 결합하지만, 마우스 또는 래트 FXI에 특이적으로 결합하지 않는다.
본원에 기재된 단리된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항원 결합 단편, 예를 들어, 1개의 결합 부위를 함유하는 Fab 단편 및 다른 단편은, 10 nM 이하의 평형 해리 상수 (KD)로 FXI 및/또는 FXIa에 결합한다. 예를 들어, 본원에 기재된 단리된 항원 결합 단편은 10 nM 이하, 5 nM 이하, 1 nM 이하, 500 pM 이하, 305 pM 이하, 62 pM 이하의 KD로 인간 FXI 및/또는 FXIa에 결합할 수 있다. 보다 구체적으로, 본원에 기재된 단리된 항원 결합 단편은 또한 305 pM 이하의 KD로 인간 FXI 및/또는 FXIa에 결합할 수 있다.
본 발명은 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXIa에 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 본 발명은 또한 FXI 및/또는 FXIa의 촉매 도메인 내에, 특이적으로 활성 부위 영역의 표면에 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본 발명은 또한 FXI 및/또는 FXIa에 결합하고 추가로 표 1에 기재된 바와 같은 항체 (예를 들어, NOV1401)와 결합에 대해 경쟁하는 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 본원에 기재된 바와 같이, 항체 및/또는 그의 항원 결합 단편 사이의 "경쟁"은 두 항체 (또는 그의 결합 단편)가 동일한, 또는 중첩되는, FXI 및/또는 FXIa 에피토프에 결합하는 것 (예를 들어, 경쟁적 결합 검정에 의해, 임의의 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 결정된 바와 같음)을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 경쟁 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편과 동일한 FXI 및/또는 FXIa 에피토프, 또는 중첩되는 FXI 및/또는 FXIa 에피토프에 결합하지 않는 한 본 발명의 FXI 및/또는 FXIa 항체 또는 항원 결합 단편 (예를 들어, NOV1401 또는 NOV1090)과 "경쟁하지" 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 경쟁 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 (i) 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편이 그의 표적에 결합하는 것을 입체적으로 차단하는 것 (예를 들어, 상기 경쟁 항체가 인접한, 중첩되지 않는 FXI 및/또는 FXIa 에피토프에 결합하고 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편이 그의 표적에 결합하는 것을 물리적으로 방지하는 경우); 및/또는 (ii) 상이한, 중첩되지 않는 FXI 및/또는 FXIa 에피토프에 결합하고 FXI 및/또는 FXIa 단백질이 상기 단백질의 입체형태적 변화 없이 발생할 방식으로 본 발명의 FXI 및/또는 FXIa 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 더이상 결합되지 않을 수 있도록 상기 단백질의 입체형태적 변화를 유도하는 것을 포함하지 않는다.
한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 FXI 및/또는 FXIa에 결합하고, 추가로 표 1의 상기 항체에 의해 결합되는 에피토프(들)의 다수의 아미노산에 결합하는, 표 1에 기재된 바와 같은 항체와 결합에 대해 경쟁한다. 또 다른 실시양태에서, FXI 및/또는 FXIa에 결합하고 추가로 표 1에 기재된 바와 같은 항체와 결합에 대해 경쟁하는 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 표 1의 상기 항체에 의해 결합되는 모든 에피토프(들)에 결합한다.
한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 활성 FXI (FXIa)에 결합하여, 활성 FXI (FXIa) 촉매 도메인에 결합 시 FXIa를 그의 입체형태가 불활성 입체형태로 변화하도록 한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 추가로 상기 불활성 입체형태의 N-말단 4개의 잔기, 루프 145, 188 및 220이 활성 입체형태와 비교하여 이동되고/거나 비정렬된 변화를 유도한다.
한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 FXI (예를 들어, 인간 FXI)에 결합하고, FXI에 결합 시 FXI 촉매 도메인이 루프 145, 188 및 220이 FXIa 촉매 도메인의 구조에서와 같이 정렬된 활성 입체형태를 나타내는 것을 방지한다.
한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 FXI에 결합하고, FXI에 결합 시 FXI 촉매 도메인이 N-말단 4개의 잔기, 루프 145, 188 및 220이 FXIa 촉매 도메인의 구조에서와 같이 정렬된 활성 입체형태를 나타내는 것을 방지한다.
한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 FXI에 결합하고, FXI에 결합 시 FXI 촉매 도메인이 지모겐 구조에서의 입체형태적 변화를 유도하고 FXIa에 결합하는 경우에 관찰되는 것과 밀접하게 관련된 억제된 FXI 입체형태를 추가로 생성함으로써 활성 입체형태를 나타내는 것을 방지한다.
한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 FXI 및/또는 FXIa에 결합하고, FXI 및/또는 FXIa에 결합 및 FXI 및/또는 FXIa의 촉매 도메인과 항체: 항원 복합체 형성 시 활성 인자 XI (FXIa)의 촉매 도메인의 비복합체화된 구조와 비교할 때 루프 145, 188 및 220의 이동 및/또는 탈배향을 유발한다.
한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 FXI 및/또는 FXIa에 결합하고, FXI 및/또는 FXIa에 결합 및 FXI 및/또는 FXIa의 촉매 도메인과 항체: 항원 복합체 형성 시 활성 인자 XI (FXIa)의 촉매 도메인의 비복합체화된 구조와 비교할 때 N-말단 4개의 잔기, 루프 145, 188 및 220의 이동 및/또는 탈배향을 유발한다.
한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 활성 FXI (FXIa)에 결합하여, FXI (FXIa) 촉매 도메인을 그의 입체형태가 활성 입체형태와 비교하여 루프 145, 188 및 220이 이동되고/거나 탈배향된 불활성 입체형태로 변화하도록 한다.
한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 FXI에 결합하고, 촉매 도메인이 지모겐 구조에서의 입체형태적 변화를 유도하고 이에 의해 FXIa에 결합하는 경우에 관찰되는 것과 밀접하게 관련된 억제된 FXI 입체형태를 유도함으로써 활성 입체형태를 나타내는 것을 방지한다.
본 발명은 또한 추가로 표 1에 기재된 바와 같은 항체 (예를 들어, NOV1401)와 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본원에 기재된 단리된 항체 및 항원 결합 단편의 결합 친화도는 용액 평형 적정 (SET)에 의해 결정될 수 있다. SET 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고 하기 추가로 상세히 기재되어 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 단리된 항체, 또는 단편의 결합 친화도는 표면 플라즈몬 공명 측정에 의해, 예를 들어, 비아코어TM 검정에서 결정될 수 있다. 비아코어TM 동역학적 검정 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고 하기 추가로 상세히 기재되어 있다.
본원에 기재된 단리된 항-FXI 및/또는 FXIa 항체 및 항원 결합 단편은 인자 IX (또한 FIX로 공지됨), 인자 X (FX), 및/또는 트롬빈의 직접 또는 간접 활성화, 및/또는 혈소판 수용체에 대한 결합을 억제하는 데 사용될 수 있고, 이에 의해 내인성 및/또는 공통 응고 경로의 활성화를 방지할 수 있다.
본원에 기재된 단리된 항-FXI 및/또는 FXIa 항체 및 항원 결합 단편은 100 nM 이하, 50 nM 이하, 35 nM 이하, 25 nM 이하, 10 nM 이하, 또는 5.2 nM 이하의 IC50으로 인자 IX (또한 FIX로 공지됨), 인자 X (FX), 및/또는 트롬빈의 직접 또는 간접 활성화를 억제하는 데 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본원에 기재된 바와 같은 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 100 nM 이하, 50 nM 이하, 35 nM 이하, 25 nM 이하, 10 nM 이하, 또는 5.2 nM 이하의 IC50으로 인자 IX (또한 FIX로 공지됨), 인자 X (FX), 및/또는 트롬빈의 직접 또는 간접 활성화를 억제할 수 있다. 보다 구체적으로, 본원에 기재된 바와 같은 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 100 nM 이하, 50 nM 이하, 35 nM 이하, 25 nM 이하, 20 nM 이하, 또는 18 nM 이하의 IC50으로 인자 IX (또한 FIX로 공지됨), 인자 X (FX), 및/또는 트롬빈의 직접 또는 간접 활성화를 억제할 수 있다. 보다 구체적으로, 본원에 기재된 바와 같은 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 100 nM 이하, 50 nM 이하, 35 nM 이하, 25 nM 이하, 10 nM 이하, 또는 5 nM 이하의 IC50으로 인자 IX (또한 FIX로 공지됨), 인자 X (FX), 및/또는 트롬빈의 직접 또는 간접 활성화를 억제할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 2 nM 이하, 예를 들어, 1.8 nM의 IC50으로 그의 천연 기질 FIX의 FXIa-매개 활성화를 억제한다.
단리된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은, 예를 들어, FIX의 FXI 및/또는 FXIa-매개 활성화를 억제하는 것을 통해 내인성 및/또는 공통 응고 경로를 억제 (예를 들어, 그의 활성화를 차단)하는 데 사용될 수 있다. 따라서 단리된 항-FXI/FXIa 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 응고 또는 응고의 전파를 방지하는 데 사용될 수 있다. 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 FIX의 FXI-매개 활성화를 억제함으로써 심부 정맥 혈전증 및 졸중 (예를 들어, 허혈성 졸중)과 같은 응고 장애를 예방하거나, 치료하거나, 또는 호전시키는 데 사용될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 aPTT 검정에 의해 결정된 바와 같이, 예를 들어 실시예 섹션에서 기재된 바와 같이 농도-의존성 방식으로 인간 혈장의 응고 시간 (예를 들어, 혈병이 형성되기 시작할 때까지의 시간)을 연장할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 응고 시간 (aPTT)은 aPTT 검정에 의해 결정된 바와 같이, 10 nM 내지 20 nM의 범위, 예를 들어 대략 14 nM 또는 15 nM의 총 항-FXI 항체 (예를 들어, NOV1401) 농도에서 기준선과 비교하여 배가되었다. 특정한 실시양태에서, 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 aPTT 검정에 의해 결정된 바와 같이, 예를 들어 실시예 섹션에서 기재된 바와 같은 농도-의존성 방식으로 5 nM 내지 20 nM의 범위의, 예를 들어 대략 13 nM IC50으로 인간 혈장의 응고 시간을 연장할 수 있다.
구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은, 예를 들어, aPTT 검정에 의해 결정된 바와 같이, 예를 들어 실시예 섹션에서 기재된 바와 같이 농도-의존성 방식으로 적어도 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 또는 2배만큼 인간 혈장의 응고 시간 (예를 들어, 혈병이 형성되기 시작할 때까지의 시간)을 연장할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 aPTT 검정에 의해 결정된 바와 같이, 예를 들어 실시예 섹션에서 기재된 바와 같이 적어도 1.4배, 1.5배, 1.6배, 또는 1.7배만큼 인간 혈장의 응고 시간 (예를 들어, 혈병이 형성되기 시작할 때까지의 시간)을 연장할 수 있다.
구체적 측면에서, 본원에 기재된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 매우 낮은 조직 인자 (TF) 농도의 존재 하에 FXIa 억제의 트롬빈→FXIa 피드-포워드 루프에 대한 효과를 측정하는, 인간 혈장에서의 트롬빈 생성 검정 (TGA)에서 농도-의존성 방식으로 트롬빈의 양을 감소시킬 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 인간 혈장에서의 트롬빈 생성 검정 (TGA)에서 10 nM 내지 30 nM의 범위, 예를 들어 대략 20 nM 또는 24 nM의 IC50 값, 및 대략 159 nM의 잔류 트롬빈 농도로 트롬빈의 양을 감소시킬 수 있다.
구체적 측면에서, 인간 FXI 및/또는 FXIa의 촉매 도메인에 특이적으로 결합하고, 시노몰구스 원숭이에서 대략 14-15일의 총 항체의 말단 제거 반감기 (t½)를 갖는 항체 (예를 들어, 표 1에서의 항체 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 HCDR 1-3 및 LCDR 1-3을 포함하는 항체), 또는 그의 항원 결합 단편이 본원에 제공된다. 구체적 실시양태에서, 이러한 항-FXI/FXIa 항체는 대략 61-66%의 절대 피하 (s.c.) 생체이용률을 나타낸다.
구체적 실시양태에서, 인간 FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는, 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원 결합 단편 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401)은 하기 특징 중 1개 이상 (예를 들어, 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6, 또는 7개), 또는 모두를 나타낸다:
(i) 예를 들어, 각각 대략 1-2 pM 및 4-5 pM의 겉보기 KD로 인간 FXI 및 FXIa의 촉매 도메인 (CD)에 특이적으로 결합하는 특징;
(ii) 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 검정에 의해 평가된 바와 같이 응고 시간을 연장하는 특징;
(iii) 각각 활성화된 인자 XII (FXIIa) 및 트롬빈에 의한 FXI 활성화의 억제를 통해 인간 혈장에서의 트롬빈 생성을 억제하는 특징;
(iv) 인간 FXI로 재구성된 FXI-/- 마우스에서 항혈전 및 항응고 활성을 나타내는 특징;
(v) 예를 들어, 시노몰구스 원숭이에서 유리 FXI (FXIf) 수준의 감소를 감소시키거나 연장하는 특징;
(vi) 예를 들어, 시노몰구스 원숭이에서 대략 14-15일의 총 항체의 말단 제거 반감기를 갖는 특징;
(vii) 인간 및 원숭이 FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하지만 마우스 또는 래트 FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하지 않는 특징; 및
(viii) 인간 FXI (스위스프로트(Swissprot) 넘버링)의 하기 잔기: Pro410, Arg413, Leu415, Cys416, His431, Cys432, Tyr434, Gly435, Glu437, Tyr472-Glu476, Tyr521-Lys527, Arg548, His552, Ser575, Ser594-Glu597, 및 Arg602-Arg604 중 1개 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개, 또는 그 초과), 또는 일부, 또는 모두에 접촉하는 특징.
본원에 기재된 바와 같은 단리된 항-FXI 및/또는 FXIa 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 모노클로날 항체, 인간 또는 인간화 항체, 키메라 항체, 단일 쇄 항체, Fab 단편, Fv 단편, F(ab')2 단편, 또는 scFv 단편, 및/또는 IgG 이소형 (예를 들어, IgG1 예컨대 인간 IgG1)일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체는 재조합 인간 항체이다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체는 인간 IgG1/람다 (λ) 항체이다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체는 이펙터 기능 (예를 들어, ADCC 및/또는 CDC)에 대한 잠재성을 감소시키도록 조작된 Fc 도메인, 예를 들어 D265A 및/또는 P329A 치환을 포함하는 인간 Fc 도메인을 포함하는 인간 IgG1/람다 (λ) 항체이다.
본원에 기재된 바와 같은 단리된 항-FXI 및/또는 FXIa 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 아미노산이 각각 인간 VH 또는 VL 배선 서열로부터의 항체 프레임워크로 치환된 프레임워크를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 표 1에 기재된 Fab의 전체 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 보다 구체적으로, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 NOV1090 및 NOV1401의 중쇄 및 경쇄 서열을 가질 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 표 1에 기재된 Fab의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 보다 구체적으로, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 NOV1090 및 NOV1401의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열을 가질 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 표 1에 기재된 항체의 중쇄 가변 도메인 CDR (즉, HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 및 경쇄 가변 도메인 CDR (즉, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3) 서열, 예컨대 카바트(Kabat) CDR, IMGT CDR, 코티아(Chothia) CDR, 또는 조합된 CDR을 갖는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 보다 구체적으로, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은 NOV1090 및 NOV1401의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열, 예컨대 카바트 CDR, IMGT CDR, 코티아 CDR, 또는 조합된 CDR을 가질 수 있다.
본 발명은 또한 서열식별번호(SEQ ID NO): 3 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 CDR1; 서열식별번호: 4 및 24로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 CDR2; 및 서열식별번호: 5 및 25로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 CDR3을 포함하며, 인간 FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 이러한 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 추가로 서열식별번호: 13 및 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR1; 서열식별번호: 14 및 34로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR2; 및 서열식별번호: 15 및 35로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR3을 포함한다.
본 발명은 또한 서열식별번호: 13 및 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR1; 서열식별번호: 14 및 34로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR2; 및 서열식별번호: 15 및 35로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR3을 포함하며, 인간 FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본 발명은 또한 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는, FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이며, 여기서 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 서열식별번호: 3, 4, 및 5를 포함하고, LCDR1, LCDR2, LCDR3은 서열식별번호: 13, 14, 및 15를 포함하거나; 또는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 서열식별번호: 23, 24, 및 25를 포함하고, LCDR1, LCDR2, LCDR3은 서열식별번호: 33, 34, 및 35를 포함한다.
본 발명은 또한 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는, FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이며, 여기서 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 각각 서열식별번호: 43, 44, 및 45를 포함하고 LCDR1, LCDR2, LCDR3은 각각 서열식별번호: 47, 37, 및 15를 포함한다.
본 발명은 또한 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 갖는, FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이며, 여기서 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3은 각각 서열식별번호: 46, 4, 및 5를 포함하고 LCDR1, LCDR2, LCDR3은 각각 서열식별번호: 33, 14, 및 15를 포함한다.
본 발명은 또한 코티아에 정의된 바와 같은 서열식별번호: 9 및 29의 가변 중쇄의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3, 및 서열식별번호: 19 및 39의 가변 경쇄의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 갖는 항체 또는 항원 결합 단편에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면에서 항체 또는 항원 결합 단편은 카바트에 의해 정의된 바와 같은 서열식별번호: 9 및 29의 중쇄 가변 도메인 서열의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3, 및 서열식별번호: 19 및 39의 경쇄 가변 도메인 서열의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 가질 수 있다.
본 발명은 또한 IMGT에 의해 정의된 바와 같은 서열식별번호: 9 및 29의 가변 중쇄의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3, 및 서열식별번호: 19 및 39의 가변 경쇄의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 갖는 항체 또는 항원 결합 단편에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면에서 항체 또는 항원 결합 단편은 조합된 것에 의해 정의된 바와 같은 서열식별번호: 9 및 29의 중쇄 가변 도메인 서열의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3, 및 서열식별번호: 19 및 39의 경쇄 가변 도메인 서열의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 가질 수 있다.
본 발명의 한 측면에서 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 9 및 29로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 추가로 경쇄 가변 도메인 서열을 포함할 수 있으며 여기서 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인은 조합되어 FXIa에 대한 항원 결합 부위를 형성한다. 특히 경쇄 가변 도메인 서열은 서열식별번호: 19 및 39로부터 선택될 수 있으며 여기서 상기 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 FXI 및/또는 FXIa에 결합한다.
본 발명은 또한 서열식별번호: 19 및 39로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하며, 인간 FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 추가로 중쇄 가변 도메인 서열을 포함할 수 있으며 여기서 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인은 조합되어 FXI 및/또는 FXIa에 대한 항원 결합 부위를 형성한다.
특히, FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 9 및 19; 또는 19 및 39의 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 가질 수 있다.
본 발명은 추가로 서열식별번호: 9 및 29로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 측면에서, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 서열식별번호: 19 및 39로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 본 발명의 추가 측면에서, 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 카바트에 의해 정의된 바와 같은 및 표 1에 기재된 바와 같은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 갖는다. 구체적 실시양태에서, 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 코티아, IMGT, 또는 조합된 것에 정의된 바와 같은 및 표 1에 기재된 바와 같은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 갖는다.
본 발명은 또한 서열식별번호: 19 및 39로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인을 가지며, FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 11 또는 31의 서열을 포함하는 중쇄를 가질 수 있다. 단리된 항체는 또한 중쇄와 조합되어 인간 FXI 및/또는 FXIa에 대한 항원 결합 부위를 형성할 수 있는 경쇄를 포함할 수 있다. 특히, 경쇄는 서열식별번호: 21 또는 41을 포함하는 서열을 가질 수 있다. 특히, FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 11 및 21; 또는 31 및 41의 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 가질 수 있다.
본 발명은 추가로 서열식별번호: 11 또는 31로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함하며, FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 측면에서, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 서열식별번호: 21 또는 41로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 경쇄를 포함한다.
본 발명은 추가로 서열식별번호: 21 또는 41로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 경쇄를 포함하며, FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물뿐만 아니라 제약상 허용되는 담체와 조합된 항체 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 추가로 표 1의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 예를 들어 항체 NOV1090 및 NOV1401을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명은 또한 표 1의 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편 중 2종 이상의 조합을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다
본 발명은 또한 서열식별번호: 9 및 29로부터 선택된 서열을 갖는 가변 중쇄를 코딩하는 단리된 핵산 서열에 관한 것이다. 특히 핵산은 서열식별번호: 10 및 30으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성의 서열을 갖는다. 본 발명의 추가 측면에서 서열은 서열식별번호: 10 또는 30이다.
본 발명은 또한 서열식별번호: 20 및 40으로부터 선택된 서열을 갖는 가변 경쇄를 코딩하는 단리된 핵산 서열에 관한 것이다. 특히 핵산은 서열식별번호: 20 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성의 서열을 갖는다. 본 발명의 추가 측면에서 서열은 서열식별번호: 20 및 40이다.
본 발명은 또한 서열식별번호: 20 및 40으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 서열을 포함하는 단리된 핵산에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 핵산 분자 중 1종 이상을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 항체의 중쇄를 코딩하는 재조합 DNA 서열, 및 상기 기재된 항체의 경쇄를 코딩하는 제2 재조합 DNA 서열을 포함하는 단리된 숙주 세포에 관한 것이며, 여기서 상기 DNA 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결되고 숙주 세포에서 발현될 수 있다. 항체는 인간 모노클로날 항체일 수 있는 것으로 고려된다. 또한 숙주 세포는 비-인간 포유동물 세포인 것으로 고려된다.
본 발명은 또한 세포를 본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, FXI 및/또는 FXIa 발현, 및/또는 내인성 및/또는 공통 응고 경로 활성화를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포를 본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, FXI 및/또는 FXIa의 FIX에 대한 결합을 억제하는 방법에 관한 것이다.
세포는 인간 세포인 것으로 고려된다. 추가로 세포는 대상체 내에 있는 것으로 고려된다. 한 실시양태에서, 세포는 혈소판인 것으로 고려된다. 추가로 대상체는 인간인 것으로 고려된다.
본 발명은 또한 대상체에게 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 혈전색전성 질환을 치료하거나, 개선시키거나, 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 혈전색전성 질환은 혈전성 장애 (예를 들어, 혈전증, 혈전성 졸중, 심방 세동, 심방 세동에서의 졸중 예방 (SPAF), 심부 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증, 및 폐 색전증)이다. 대상체는 인간인 것으로 고려된다.
임의의 상기 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편일 수 있다.
본 개시내용의 비제한적 실시양태는 하기 측면에 기재되어 있다:
1. FXI 및/또는 FXIa의 촉매 도메인 내에 결합하는 단리된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체 또는 그의 단편.
2. 항-FXI 및/또는 FXIa의 1개 이상의 에피토프에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 단편이며, 여기서 에피토프가 Pro410, Arg413, Leu415, Cys416, His431, Cys432, Tyr434, Gly435, Glu437, Tyr472, Lys473, Met474, Ala475, Glu476, Tyr521, Arg522, Lys523, Leu524, Arg525, Asp526, Lys527, Arg548, His552, Ser575, Ser594, Trp595, Gly596, Glu597, Arg602, Glu603, 및 Arg604 중 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 것인 단리된 항체 또는 그의 단편.
3. 제2측면에 있어서, 에피토프가 Pro410, Arg413, Leu415, Cys416, His431, Cys432, Tyr434, Gly435, Glu437, Tyr472, Lys473, Met474, Ala475, Glu476, Tyr521, Arg522, Lys523, Leu524, Arg525, Asp526, Lys527, Arg548, His552, Ser575, Ser594, Trp595, Gly596, Glu597, Arg602, Glu603, 및 Arg604 중 4개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 것인 단리된 항체 또는 단편.
4. 제2측면에 있어서, 에피토프가 Pro410, Arg413, Leu415, Cys416, His431, Cys432, Tyr434, Gly435, Glu437, Tyr472, Lys473, Met474, Ala475, Glu476, Tyr521, Arg522, Lys523, Leu524, Arg525, Asp526, Lys527, Arg548, His552, Ser575, Ser594, Trp595, Gly596, Glu597, Arg602, Glu603, 및 Arg604 중 6개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 것인 단리된 항체 또는 단편.
5. 제2측면에 있어서, 에피토프가 Pro410, Arg413, Leu415, Cys416, His431, Cys432, Tyr434, Gly435, Glu437, Tyr472, Lys473, Met474, Ala475, Glu476, Tyr521, Arg522, Lys523, Leu524, Arg525, Asp526, Lys527, Arg548, His552, Ser575, Ser594, Trp595, Gly596, Glu597, Arg602, Glu603, 및 Arg604 중 8개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 것인 단리된 항체 또는 단편.
6. 제2측면에 있어서, 에피토프가 Pro410, Arg413, Leu415, Cys416, His431, Cys432, Tyr434, Gly435, Glu437, Tyr472, Lys473, Met474, Ala475, Glu476, Tyr521, Arg522, Lys523, Leu524, Arg525, Asp526, Lys527, Arg548, His552, Ser575, Ser594, Trp595, Gly596, Glu597, Arg602, Glu603, 및 Arg604의 잔기를 포함하는 것인 단리된 항체 또는 단편.
7. 제2측면에 있어서, 에피토프가 Pro410, Arg413, Lys527의 아미노산 잔기 및 Leu415, Cys416, His431, Cys432, Tyr434, Gly435, Glu437, Tyr472, Lys473, Met474, Ala475, Glu476, Tyr521, Arg522, Lys523, Leu524, Arg525, Asp526, Arg548, His552, Ser575, Ser594, Trp595, Gly596, Glu597, Arg602, Glu603, 및 Arg604 중 1개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 것인 단리된 항체 또는 단편.
8. 제2측면에 있어서, 에피토프가 Pro410, Arg413, Lys527의 아미노산 잔기 및 Leu415, Cys416, His431, Cys432, Tyr434, Gly435, Glu437, Tyr472, Lys473, Met474, Ala475, Glu476, Tyr521, Arg522, Lys523, Leu524, Arg525, Asp526, Arg548, His552, Ser575, Ser594, Trp595, Gly596, Glu597, Arg602, Glu603, 및 Arg604 중 4개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 것인 단리된 항체 또는 단편.
9. 제2측면에 있어서, 에피토프가 Pro410, Arg413, Lys527의 아미노산 잔기 및 Leu415, Cys416, His431, Cys432, Tyr434, Gly435, Glu437, Tyr472, Lys473, Met474, Ala475, Glu476, Tyr521, Arg522, Lys523, Leu524, Arg525, Asp526, Arg548, His552, Ser575, Ser594, Trp595, Gly596, Glu597, Arg602, Glu603, 및 Arg604 중 6개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 것인 단리된 항체 또는 단편.
10. FXI 및/또는 FXIa의 촉매 도메인 내에 결합하는 단리된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체 또는 그의 단편이며, 여기서 상기 항체 또는 단편이 인자 IX, 인자 XIIa, 및 트롬빈 중 하나 이상에 대한 FXI 및/또는 FXIa를 차단하는 것인 단리된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체 또는 그의 단편.
11. 제10측면에 있어서, 인자 IX, 인자 XIIa, 또는 트롬빈, 및 응고 경로의 다른 성분 중 하나 이상에 대한 FXI 및/또는 FXIa 결합을 차단하는 단리된 항체 또는 단편.
12. 제1측면에 있어서, 혈소판 수용체에 대한 FIX, FXI, 및 FXIa 결합 중 하나 이상을 차단하는 단리된 항체 또는 단편.
13. 제1측면에 있어서, 내인성 또는 공통 응고 경로의 활성화를 방지하는 단리된 항체 또는 단편.
14. 비아코어TM 검정에 의해 측정 시에 34 nM 이하, 또는 용액 평형 적정 검정 (SET)에 의해 측정 시에 4 pM 이하의 KD로 인간 FXI 및/또는 FXIa 단백질에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 단편.
15. 제1측면에 있어서, 표 1에 열거된 CDR 중 적어도 1개에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 적어도 1개의 상보성 결정 영역을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
16. 제1측면에 있어서, 표 1로부터의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
17. 제1측면의 항체 또는 단편의 단리된 변이체이며, 여기서 상기 항체 또는 단편이 표 1로부터의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 변이체가 CDR1, CDR2, 또는 CDR3 중 하나에서 적어도 1 내지 4개의 아미노산 변화를 갖는 것인 단리된 변이체.
18. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 5 및 25로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
20. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 9 및 29 또는 그의 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 VH; 및 서열식별번호: 19 및 39 또는 그의 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 VL을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
21. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 9 및 29 또는 그의 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 VH; 및 서열식별번호: 19 및 39 또는 그의 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 VL을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
22. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 9 및 29 또는 그의 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 VH; 및 서열식별번호: 19 및 39 또는 그의 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 VL을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
23. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 9 및 29로 이루어진 군으로부터 선택된 가변 중쇄 서열을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
24. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 19 및 39로 이루어진 군으로부터 선택된 가변 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
25. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 9 및 29로 이루어진 군으로부터 선택된 가변 중쇄; 및 서열식별번호: 19 및 39로 이루어진 군으로부터 선택된 가변 경쇄 서열을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
26. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 9의 가변 중쇄 및 서열식별번호: 19의 가변 경쇄 서열을 포함하는 항체 또는 단편 및 서열식별번호: 29의 가변 중쇄 및 서열식별번호: 39의 가변 경쇄 서열을 포함하는 항체 또는 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 단리된 항체 또는 단편.
27. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 46으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 4로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2; 서열식별번호: 5로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3; 서열식별번호: 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 14로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2; 및 서열식별번호: 15로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
28. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 3 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 4 및 24로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2; 서열식별번호: 5 및 25로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3; 서열식별번호: 13 및 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 14 및 34로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2; 및 서열식별번호: 15 및 35로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
29. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 6 및 26으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 7 및 27로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2; 서열식별번호: 8 및 28로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3; 서열식별번호: 16 및 36으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 17 및 37로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2; 및 서열식별번호: 18 및 38로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
30. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 3의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 4의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 5의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 13의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 14의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 15의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
31. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 23의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 24의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 25의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 33의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 34의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 35의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
32. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 6의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 7의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 8의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 16의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 17의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 18의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
33. 제1측면에 있어서, 서열식별번호: 26의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 27의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 28의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 36의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 37의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 38의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
34. 상기 측면 중 어느 한 측면의 항체 또는 그의 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
35. 제1측면에 있어서, 상기 측면 중 어느 한 측면에 따른 단리된 항체 또는 단편과 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항체 또는 단편.
36. 제1측면에 있어서, 상기 측면 중 어느 한 측면에 따른 단리된 항체 또는 단편과 인간 FXI 및/또는 FXIa 단백질에 대한 결합에 대해 경쟁하는 단리된 항체 또는 단편.
37. 제1측면에 있어서, NOV1090 및 NOV1401로 이루어진 군으로부터 선택된 단리된 항체 또는 단편.
38. 혈전색전성 장애를 앓고 있는 대상체에게 상기 측면 중 어느 한 측면에 따른 항체 또는 단편을 포함하는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애를 치료하는 방법.
39. 제38측면에 있어서, 대상체가 심방 세동과 연관된 허혈성 졸중 및 심부 정맥 혈전증 중 하나 이상을 앓고 있는 것인 방법.
40. 제38측면에 있어서, 대상체가 심방 세동과 연관된 허혈성 졸중을 앓고 있는 것인 방법.
41. 혈전색전성 장애를 앓고 있는 대상체에게 상기 측면 중 어느 한 측면에 따른 항체 또는 단편을 포함하는 제약 조성물의 유효량을 스타틴 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 혈전색전성 장애를 치료하는 방법.
42. 상기 측면 중 어느 한 측면에 따른 항체를 포함하는 의약.
43. 상기 측면 중 어느 한 측면에 따른 항체 중 하나 이상을 코딩하는 핵산.
44. 제43측면에 따른 핵산을 포함하는 벡터.
45. 제44측면의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
46. 제1측면에 있어서, 활성 FXI (FXIa) 촉매 도메인에 결합 시 FXIa를 그의 입체형태가, N-말단 4개의 잔기, 루프 145, 188 및 220가 활성 입체형태와 비교하여 이동되고/거나 비정렬된 불활성 입체형태로 변화하도록 하는 단리된 항체 또는 단편.
47. 제1측면에 있어서, FXI에 결합 시 FXI 촉매 도메인이 루프 145, 188 및 220이 FXIa 촉매 도메인의 구조에서와 같이 정렬된 활성 입체형태를 나타내는 것을 방지하는 단리된 항체 또는 단편.
48. 제1측면에 있어서, FXI에 결합 시 FXI 촉매 도메인이 N-말단 4개의 잔기, 루프 145, 188 및 220이 FXIa 촉매 도메인의 구조에서와 같이 정렬된 활성 입체형태를 나타내는 것을 방지하는 단리된 항체 또는 단편.
49. 제1측면에 있어서, FXI에 결합 시 FXI 촉매 도메인이 지모겐 구조에서의 입체형태적 변화를 유도하고, FXIa에 결합하는 경우에 관찰되는 것과 밀접하게 관련된 억제된 FXI 입체형태를 추가로 생성함으로써 활성 입체형태를 나타내는 것을 방지하는 단리된 항체 또는 단편.
50. 제1측면에 있어서, FXI 및/또는 FXIa에 결합 및 FXI 및/또는 FXIa의 촉매 도메인과 항체: 항원 복합체 형성 시, 활성 인자 XI (FXIa)의 촉매 도메인의 비복합체화된 구조와 비교할 때 루프 145, 188 및 220의 이동 및/또는 탈배향을 유발하는 단리된 항체 또는 단편.
51. 제1측면에 있어서, FXI 및/또는 FXIa에 결합 및 FXI 및/또는 FXIa의 촉매 도메인과 항체: 항원 복합체 형성 시, 활성 인자 XI (FXIa)의 촉매 도메인의 비복합체화된 구조와 비교할 때 N-말단 4개의 잔기, 루프 145, 188 및 220의 이동 및/또는 탈배향을 유발하는 단리된 항체 또는 단편.
52. 제1측면에 있어서, 활성 FXI (FXIa)에 결합하여 FXI (FXIa) 촉매 도메인을 그의 입체형태가 활성 입체형태와 비교하여 루프 145, 188 및 220이 이동되고/거나 탈배향된 불활성 입체형태로 변화하도록 하는 단리된 항체 또는 단편.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "FXI 단백질", "FXI 항원", 및 "FXI"은 상호교환가능하게 사용되고, 상이한 종에서의 인자 XI 단백질을 지칭한다. 인자 XI는 제한된 단백질분해에 의해 활성 세린 프로테아제로 전환되는 경우에, 혈액 응고의 내인성 경로에 참여하는 지모겐으로서 25-30 nM의 농도로 인간 혈장에 존재하는 당단백질인 포유동물 혈장 응고 인자 XI이다.
용어 "FXIa 단백질", "FXIa 항원", 및 "FXIa"는 상호교환가능하게 사용되고, 상이한 종에서의 활성화된 FXI 단백질을 지칭한다. 지모겐 인자 XI는 혈액 응고의 접촉 단계를 통해 또는 혈소판 표면 상에서의 트롬빈-매개 활성화를 통해 그의 활성 형태인 응고 인자 Xla (FXIa)로 전환된다. 인자 XI의 이러한 활성화 동안에, 각각의 2개의 쇄 내의 내부 펩티드 결합이 절단되어 디술피드 결합에 의해 서로 연결된 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 구성된 세린 프로테아제인 활성화된 인자 Xla를 생성한다. 이러한 세린 프로테아제 FXIa는 응고 인자 IX를 IXa로 전환시키고, 이는 후속적으로 응고 인자 X를 활성화시킨다 (Xa). 이어서 Xa는 응고 인자 ll/트롬빈 활성화를 매개할 수 있다. 예를 들어, 인간 FXI는 표 1 (서열식별번호: 1)에 제시된 바와 같은 서열을 갖고, 이전의 보고서 및 문헌에 기재된 바 있다 (Mandle RJ Jr, et al. (1979) Blood;54(4):850; NCBI 참조 서열: AAA51985).
본 발명과 관련하여, 용어 "FXI" 및 "FXIa" (등)은 상기 언급된 보고서에 기재된 천연 1차 구조 (아미노산 서열)의 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는, 각각 천연 FXI 및 FXIa 단백질의 돌연변이체 및 변이체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "촉매 도메인", "세린 프로테아제 촉매 도메인", 및 유사한 용어는 순환 중의 성숙 단백질의 N-말단에서 Glu1에서부터 계수된 바와 같은 아미노산 Ile370 내지 Val607을 의미한다. 이는 또한 FXI의 C-말단에서의 잔기 388-625로서 기재될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "활성 부위"는 아미노산 His413, Asp462 및 Se557로 구성된 촉매 트리아드를 의미한다. (Bane and Gailani (2014) Drug Disc. 19(9)).
수치 x에 관련된 용어 "약"은, 예를 들어, x±10%를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 전체 항체 및 그의 임의의 항원 결합 단편 (즉, "항원-결합 부분") 또는 단일 쇄를 의미한다. 전체 항체는 디술피드 결합에 의해 상호-연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 칭해지는 보다 보존된 영역이 점재된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 칭해지는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (Clq)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본원에 사용된 용어 항체의 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편"은 주어진 항원 (예를 들어, 인자 XIa (FXIa))에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 무손상 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 무손상 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 용어 항체의 항원 결합 부분 또는 항원 결합 단편 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; VH 도메인 또는 VL 도메인으로 이루어진 단일 도메인 항체 (dAb) 단편 (Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 및 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.
또한, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH는 개별 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여 이들이 단일 단백질 쇄가 될 수 있게 하는 인공 펩티드 링커에 의해 연결될 수 있으며 여기서 VL 및 VH 영역은 쌍형성되어 1가 분자를 형성한다 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al., 1988 Science 242:423-426; 및 Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참조). 이러한 단일 쇄 항체는 1개 이상의 항체의 항원 결합 부분 또는 단편을 포함한다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.
항원 결합 단편은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디, 미니바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, v-NAR 및 비스-scFv 내로 혼입될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hollinger and Hudson, 2005, Nature Biotechnology, 23, 9, 1126-1136] 참조). 항체의 항원 결합 부분은 폴리펩티드 예컨대 피브로넥틴 유형 III (Fn3)에 기초한 스캐폴드에 그라프팅될 수 있다 (피브로넥틴 폴리펩티드 모노바디를 기재하는 미국 특허 번호 6,703,199 참조).
항원 결합 단편은 한 쌍의 탠덤 Fv 절편 (VH-CH1-VH-CH1)을 포함하는 단일 쇄 분자 내로 혼입될 수 있고, 이는 상보적 경쇄 폴리펩티드와 함께 한 쌍의 항원 결합 영역을 형성한다 (문헌 [Zapata et al., 1995 Protein Eng. 8(10):1057-1062]; 및 미국 특허 번호 5,641,870).
본원에 사용된 용어 "친화도"는 단일 항원 부위에서의 항체와 항원 사이의 상호작용의 강도를 지칭한다. 각각의 항원 부위 내에서, 항체의 가변 영역 "아암"은 수많은 부위에서 약한 비-공유 결합력을 통해 항원과 상호작용하고; 상호작용이 보다 많을수록, 친화도가 보다 강해진다. 본원에 사용된 용어 항체 또는 그의 항원 결합 단편 (예를 들어, Fab 단편)에 대한 "고친화도"는 일반적으로 10-9 M 이하의 KD (예를 들어, 10-10 M 이하의 KD, 10-11 M 이하의 KD, 10-12 M 이하의 KD, 10-13 M 이하의 KD, 10-14 M 이하의 KD, 등)를 갖는 항체, 또는 항원 결합 단편을 지칭한다.
용어 "아미노산"은 자연 발생 및 합성 아미노산뿐만 아니라 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 유전자 코드에 의해 코딩된 것뿐만 아니라 나중에 변형되는 아미노산, 예를 들어 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, 및 O-포스포세린이다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉, 수소, 카르복실 기, 아미노 기, 및 R 기에 결합된 알파 탄소를 갖는 화합물, 예를 들어, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 메틸 술포늄을 지칭한다. 이러한 유사체는 변형된 R 기 (예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 백본을 갖지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반 화학 구조와 상이한 구조를 갖지만, 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "결합 특이성"은 단지 1개의 항원 결정기와 반응하는 개별 항체 결합 부위의 능력을 지칭한다.
어구 항체 (예를 들어, FXI 및/또는 FXIa-결합 항체)에 "특이적으로 (또는 선택적으로) 결합하는"은 단백질 및 다른 생물제제의 불균질 집단에서 동족 항원 (예를 들어, 인간 FXI 및/또는 FXIa 또는 시노몰구스 FXI 및/또는 FXIa)의 존재를 결정하는 결합 반응을 지칭한다. 어구 "항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 대해 특이적인 항체"는 본원에서 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "FXI 및/또는 FXIa 매개"는 FXI 및/또는 FXIa가 직접 또는 간접적으로 인자 IX (또한 FIX로 공지됨), 인자 X (FX), 및/또는 트롬빈을 활성화시키고/거나, 혈소판 수용체에 결합함으로써 내인성 및/또는 공통 응고 경로를 매개한다는 사실을 지칭한다.
용어 "지혈"은 각각 손상 부위에서의 혈류를 막고 상처 치유 동안 혈관 개존성을 회복시키는 주요 메카니즘을 나타낸다. 정상적인 지혈 및 병리학적 혈전증 동안에, 3개의 메카니즘이 동시에 활성화된다: 활성화된 혈소판과 혈관 벽 사이의 상호작용을 의미하는 1차 지혈, 피브린의 형성, 및 섬유소용해로 칭해지는 과정.
용어 "응고 및 응고 캐스케이드", "응고의 캐스케이드 모델" 등은 형성된 응괴를 안정화시켜 상처를 밀봉하는 역할을 하는 단백질 기반 시스템을 지칭한다. 응고 경로는 단백질분해적 캐스케이드이다. 경로의 각각의 효소는 혈장 내에 지모겐 (불활성 형태)으로 존재하고, 이는 활성화 시 단백질분해적 절단되어 전구체 분자로부터 활성 인자를 방출한다. 응고 캐스케이드는 활성화 과정을 제어하는 일련의 양성 및 음성 피드백 루프로서 기능한다. 경로의 궁극적인 목표는 트롬빈을 생산하는 것이고, 이는 이어서 가용성 피브리노겐을 응괴를 형성하는 피브린으로 전환시킬 수 있다.
트롬빈의 생성 과정은 3개의 단계로 나누어질 수 있다: 활성 응고 인자: FXa (활성화된 인자-X)의 생성에 대한 대안적 경로를 제공하는 내인성 및 외인성 경로, 및 트롬빈 형성을 일으키는 최종 공통 경로 (Hoffman M.M. and Monroe D.M. (2005) Curr Hematol Rep. 4:391 -396; Johne J, et al. (2006) Biol Chem. 387:173-178).
"혈소판 응집"은 혈관에 파손이 발생할 때, 정상적으로는 혈류와 직접 접촉되지 않는 물질이 노출되는 과정을 지칭한다. 이들 물질 (주로 콜라겐 및 폰 빌레브란트 인자)은 혈소판이 파손된 표면에 부착되게 한다. 혈소판이 표면에 부착되면, 이는 추가의 혈소판을 손상된 영역으로 유인하는 화학물질을 방출하고, 이는 혈소판 응집으로 지칭된다. 이들 2종의 과정이 출혈을 정지시키기 위한 첫번째 반응이다.
본원에 사용된 "혈전색전성 장애" 또는 유사한 용어는 내인성 및/또는 공통 응고 경로가 비정상적으로 활성화되거나 또는 (예를 들어, 치료 수단 없이) 자연 비활성화되지 않는 임의의 수의 상태 또는 질환을 지칭한다. 이들 상태는 혈전성 졸중, 심방 세동, 심방 세동에서의 졸중 예방 (SPAF), 심부 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증, 및 폐 색전증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들은 또한 카테터에 혈전이 생기는 카테터-관련 상태 (예를 들어, 종양 환자에서의 히크만 카테터), 및 튜빙이 응괴를 발생시키는 체외 막 산소화 (ECMO)를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "혈전색전성", 또는 유사한 용어는 또한 본 발명의 항-FXI 및/또는 FXIa Ab 또는 그의 항원 결합 단편이 예방하거나 또는 치료하는 데 사용될 수 있는, 임의의 수의 하기를 지칭할 수 있다:
- 의심되거나 또는 확인된 심장 부정맥 예컨대 발작성, 지속성 또는 영속성 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 대상체에서의 혈전색전증;
- 하위집단이 경피 관상동맥 개입 (PCI)을 받은 AF 환자인, 심방 세동에서의 졸중 예방 (SPAF);
- 출혈에 대해 고위험인 환자에서의 급성 정맥 혈전색전성 사건 (VTE) 치료 및 연장된 2차 VTE 예방;
- 일과성 허혈 발작 (TIA) 또는 비-손상 졸중 후의 2차 예방 및 동성 리듬을 동반한 심부전에서의 혈전색전성 사건의 예방에서의 뇌 및 심혈관 사건;
- 심장 부정맥에 대한 심장율동전환을 받은 대상체에서 좌심방에서의 응괴 형성 및 혈전색전증;
- 심장 부정맥에 대한 절제 절차 전, 동안 및 후의 혈전증;
- 보다 하부 구성원 또는 보다 상부 구성원의 심부 또는 표재 정맥 혈전증, 복부 및 흉정맥에서의 혈전증, 부비동 혈전증 및 경정맥의 혈전증의 치료 및 2차 예방을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 정맥 혈전증;
- 카테터 또는 박동조율기 와이어와 같은, 정맥의 임의의 인공 표면 상의 혈전증;
- 정맥 혈전증을 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 폐 색전증;
- 만성 혈전색전성 폐고혈압 (CTEPH);
- 급성 관상동맥 증후군, ST 상승 심근경색, 비 ST 상승 심근경색, 불안정형 협심증, 스텐트 혈전증, 동맥계에서의 임의의 인공 표면의 혈전증 및 폐고혈압을 갖거나 또는 갖지 않는 대상체에서의 폐동맥의 혈전증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 파열된 아테롬성동맥경화판 상의 동맥 혈전증, 동맥내 보철물 또는 카테터 상의 혈전증 및 명백하게 정상 동맥에서의 혈전증;
- 경피 관상동맥 개입 (PCI)를 받은 환자에서의 혈전증 및 혈전색전증;
- 심장색전성 및 잠재성 졸중;
- 침습성 및 비-침습성 암 악성종양을 갖는 환자에서의 혈전증;
- 유치 카테터 상의 혈전증;
- 중증 질병 환자에서의 혈전증 및 혈전색전증;
- 심근경색 후의 심장 혈전증, 하기와 같은 상태와 관련된 심장 혈전증 예컨대 심장 동맥류, 심근 섬유증, 심장 비대증 및 심기능부전, 심근염 및 심장에서의 인공 표면을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 심장 혈전증 및 혈전색전증;
- 심방 세동을 갖거나 또는 갖지 않는, 심장 판막 질환을 갖는 환자에서의 혈전색전증;
- 판막 기계적 또는 생물학적 인공삽입물 상의 혈전색전증;
- 단순 또는 복합 심장 기형의 심장 복구 후의 자연 또는 인공 심장 패치, 동맥 또는 정맥 도관 튜브를 갖는 환자에서의 혈전색전증;
- 슬관절 치환술 수술, 고관절 치환술 수술, 및 정형외과 수술, 흉부 또는 복부 수술 후의 정맥 혈전증 및 혈전색전증;
- 두개내 및 척수 개입을 포함하는 신경 수술 후의 동맥 또는 정맥 혈전증;
- 인자 V 라이덴, 프로트롬빈 돌연변이, 항트롬빈 III, 단백질 C 및 단백질 S 결핍, 인자 XIII 돌연변이, 가족성 이상피브리노겐혈증, 플라스미노겐의 선천성 결핍, 인자 XI의 증가된 수준, 겸상 적혈구 질환, 항인지질 증후군, 자가면역 질환, 만성 장 질환, 신증후군, 용혈성 요독증, 골수증식성 질환, 파종성 혈관내 응고, 발작성 야간 혈색소뇨 및 헤파린 유발 혈소판감소증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 선천성 또는 후천성 혈전성향증;
- 만성 신장 질환에서의 혈전증 및 혈전색전증; 및
- 혈액투석을 받은 환자 및 체외 막 산소화를 받은 환자에서의 혈전증 및 혈전색전증.
용어 "키메라 항체"는 (a) 항원 결합 부위 (가변 영역)가 상이하거나 또는 변경된 부류, 이펙터 기능 및/또는 종의 불변 영역, 또는 키메라 항체에 새로운 특성을 부여하는 완전히 상이한 분자, 예를 들어, 효소, 독소, 호르몬, 성장 인자, 약물 등에 연결되도록 불변 영역, 또는 그의 부분이 변경, 대체 또는 교환되거나; 또는 (b) 가변 영역, 또는 그의 부분이 상이하거나 또는 변경된 항원 특이성을 갖는 가변 영역으로 변경, 대체 또는 교환된 항체 분자이다. 예를 들어, 마우스 항체는 그의 불변 영역을 인간 이뮤노글로불린으로부터의 불변 영역으로 대체함으로써 변형될 수 있다. 인간 불변 영역으로의 대체로 인해, 키메라 항체는 원래의 마우스 항체와 비교하여 인간에서 감소된 항원성을 가지면서 항원을 인식하는 데 있어서의 그의 특이성을 보유할 수 있다.
용어 "보존적으로 변형된 변이체"는 아미노산 및 핵산 서열 둘 다에 적용된다. 특정한 핵산 서열에 대해, 보존적으로 변형된 변이체는 동일하거나 또는 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산, 또는 핵산이 아미노산 서열을 코딩하지 않는 경우에, 본질적으로 동일한 서열을 지칭한다. 유전자 코드의 축중성으로 인해, 다수의 기능적으로 동일한 핵산은 임의의 주어진 단백질을 코딩한다. 예를 들어, 코돈 GCA, GCC, GCG 및 GCU는 모두 아미노산 알라닌을 코딩한다. 따라서, 코돈에 의해 알라닌이 명시되는 모든 위치에서, 코돈은 코딩된 폴리펩티드를 변경시키지 않으면서 임의의 기재된 상응하는 코돈으로 변경될 수 있다. 이러한 핵산 변이는 보존적으로 변형된 변이의 일종인 "침묵 변이"이다. 본원에서 폴리펩티드를 코딩하는 모든 핵산 서열은 또한 핵산의 모든 가능한 침묵 변이를 기재한다. 통상의 기술자는 핵산 내의 각각의 코돈 (통상적으로 메티오닌에 대한 유일한 코돈인 AUG, 및 통상적으로 트립토판에 대한 유일한 코돈인 TGG 제외)이 기능적으로 동일한 분자를 생성하도록 변형될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 폴리펩티드를 코딩하는 핵산의 각각의 침묵 변이는 기재된 각각의 서열에 내포된다.
폴리펩티드 서열의 경우에, "보존적으로 변형된 변이체"는 아미노산의 화학적으로 유사한 아미노산으로의 치환을 일으키는, 폴리펩티드 서열에 대한 개별 치환, 결실 또는 부가를 포함한다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체는 본 발명의 다형성 변이체, 종간 상동체, 및 대립유전자에 부가적인 것이고 이를 배제하지 않는다. 하기 8개의 군은 서로에 대한 보존적 치환인 아미노산을 함유한다: 1) 알라닌 (A), 글리신 (G); 2) 아스파르트산 (D), 글루탐산 (E); 3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q); 4) 아르기닌 (R), 리신 (K); 5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V); 6) 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 트립토판 (W); 7) 세린 (S), 트레오닌 (T); 및 8) 시스테인 (C), 메티오닌 (M) (예를 들어, 문헌 [Creighton, Proteins (1984)] 참조). 일부 실시양태에서, 용어 "보존적 서열 변형"은 아미노산 서열을 함유하는 항체의 결합 특징에 유의하게 영향을 미치지 않거나 또는 이를 변경시키지 않는 아미노산 변형을 지칭하는 데 사용된다.
용어 "에피토프"는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 결정기를 의미한다. 에피토프는 통상적으로 분자의 화학적으로 활성인 표면 기 예컨대 아미노산 또는 당 측쇄로 이루어지고 통상적으로 특정한 3차원 구조적 특징뿐만 아니라 특정한 전하 특징을 갖는다. 입체형태적 및 비입체형태적 에피토프는 전자에 대한 결합은 변성 용매의 존재 하에 상실되지만 후자에 대한 결합은 그렇지 않다는 점에서 구별된다. 2개의 항체는, 1개의 항체가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법 의한 경쟁적 결합 검정에서 제2 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 나타나는 경우에 "경쟁하는" 것으로 언급된다.
본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 이러한 인간 서열, 예를 들어, 인간 배선 서열, 또는 인간 배선 서열의 돌연변이된 형태로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다.
용어 "인간 모노클로날 항체"는 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는, 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 지칭한다. 한 실시양태에서, 인간 모노클로날 항체는 인간 이뮤노글로불린 유전자의 라이브러리를 스크리닝하기 위한 파지 디스플레이 방법을 사용하여 제조된다.
"인간화" 항체는 인간에서 덜 면역원성이면서 비-인간 항체의 반응성을 보유하는 항체이다. 이는, 예를 들어, 비-인간 CDR 영역을 보유하고 항체의 나머지 부분을 그의 인간 대응부 (즉, 불변 영역뿐만 아니라 가변 영역의 프레임워크 부분)로 대체함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855, 1984; Morrison and Oi, Adv. Immunol., 44:65-92, 1988; Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536, 1988; Padlan, Molec. Immun., 28:489-498, 1991; 및 Padlan, Molec. Immun., 31:169-217, 1994]을 참조한다. 인간 조작 기술의 다른 예는 US 5,766,886에 개시된 조마(Xoma) 기술을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"은 2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열과 관련하여 동일한 2개 이상의 서열 또는 하위 서열을 지칭한다. 2개의 서열은, 하기 서열 비교 알고리즘 중 하나를 사용하여 또는 수동 정렬 및 육안 검사에 의해 측정 시에 비교 윈도우, 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대한 상응하도록 비교하고 정렬할 때, 2개의 서열이 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 명시된 백분율 (즉, 명시된 영역에 걸쳐, 또는, 명시되지 않은 경우에, 전체 서열에 걸쳐 60% 동일성, 임의로 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성)을 갖는 경우에 "실질적으로 동일하다". 임의로, 동일성은 적어도 약 50개의 뉴클레오티드 (또는 10개의 아미노산) 길이인 영역에 걸쳐, 또는 보다 바람직하게는 100 내지 500개 또는 1000개 또는 그 초과의 뉴클레오티드 (또는 20, 50, 200개 또는 그 초과의 아미노산) 길이인 영역에 걸쳐 존재한다.
서열 비교를 위해, 전형적으로 1개의 서열은 시험 서열이 비교되는 참조 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우에, 시험 및 참조 서열은 컴퓨터에 입력되고, 필요한 경우에 하위서열 좌표가 지정되고, 서열 알고리즘 프로그램 파라미터가 지정된다. 디폴트 프로그램 파라미터가 사용될 수 있거나, 또는 대안적 파라미터가 지정될 수 있다. 이어서 서열 비교 알고리즘은 프로그램 파라미터에 기초하여, 참조 서열 대비 시험 서열에 대한 퍼센트 서열 동일성을 계산한다.
본원에 사용된 "비교 윈도우"는 2개의 서열이 최적으로 정렬된 후에 서열이 인접 위치의 동일한 수의 참조 서열과 비교될 수 있는, 20 내지 600개, 통상적으로 약 50 내지 약 200개, 보다 통상적으로 약 100 내지 약 150개로 이루어진 군으로부터 선택된 인접 위치의 수 중 어느 하나의 절편에 대한 언급을 포함한다. 비교를 위한 서열의 정렬 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은, 예를 들어, 문헌 [Smith and Waterman (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c]의 국부 상동성 알고리즘에 의해, 문헌 [Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443, 1970]의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, 문헌 [Pearson and Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444, 1988]의 유사성 검색 방법에 의해, 이들 알고리즘의 컴퓨터 실행 (위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575에 소재하는 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group)의 위스콘신 제네틱스 소프트웨어 패키지(Wisconsin Genetics Software Package) 내의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA)에 의해, 또는 수동 정렬 및 육안 검사 (예를 들어, 문헌 [Brent et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (Ringbou ed., 2003)] 참조)에 의해 수행될 수 있다.
퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하는 데 적합한 알고리즘의 2개의 예는 각각 문헌 ([Altschul et al., (1977) Nuc. Acids Res. 25:3389-3402]) 및 [Altschul et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410])에 기재된 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립 생물 정보 센터(National Center for Biotechnology Information)를 통해 공중 이용가능하다. 이 알고리즘은 먼저 데이터베이스 서열 내의 동일한 길이의 워드와 정렬된 경우에 일부 양의 값의 역치 점수 T에 매칭되거나 또는 이를 만족시키는, 질의 서열 내의 길이 W의 짧은 워드를 확인함으로써 높은 점수화 서열 쌍 (HSP)을 확인하는 것을 수반한다. T는 이웃 워드 점수 역치로 지칭된다 (Altschul et al., 상기 문헌). 이들 초기 이웃 워드 히트는 이를 함유하는 보다 긴 HSP를 발견하는 검색을 개시하기 위한 시드로서 작용한다. 워드 히트는 누적 정렬 점수가 증가할 수 있는 한 각각의 서열을 따라 양쪽 방향으로 연장된다. 누적 점수는, 뉴클레오티드 서열에 대해, 파라미터 M (매칭 잔기의 쌍에 대한 보상 점수; 항상 > 0) 및 N (미스매칭 잔기에 대한 패널티 점수; 항상 < 0)을 사용하여 계산된다. 아미노산 서열의 경우에, 점수화 매트릭스가 누적 점수를 계산하는 데 사용된다. 누적 정렬 점수가 그의 최대 달성 값으로부터 X의 양만큼 하락하거나; 누적 점수가 1개 이상의 음으로 점수화된 잔기 정렬의 축적으로 인해 0 이하로 떨어지거나; 또는 어느 한 쪽의 서열의 말단에 도달한 경우에 각각의 방향으로의 워드 히트의 연장이 중단된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T, 및 X는 정렬의 감도 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램 (뉴클레오티드 서열의 경우)은 디폴트로서 워드길이 (W) 11, 기대값 (E) 10, M=5, N=-4 및 양쪽 가닥의 비교를 사용한다. 아미노산 서열의 경우에, BLASTP 프로그램은 디폴트로서 워드길이 3, 및 기대값 (E) 10, 및 BLOSUM62 점수화 매트릭스 (문헌 [Henikoff and Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915, 1989] 참조) 정렬 (B) 50, 기대값 (E) 10, M=5, N=-4, 및 양쪽 가닥의 비교를 사용한다.
BLAST 알고리즘은 또한 2개의 서열 사이의 유사성의 통계적 분석을 수행한다 (예를 들어, 문헌 [Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787, 1993] 참조). BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성의 하나의 척도는 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 매치가 우연히 발생할 확률의 지표를 제공하는 최소 합계 확률 (P(N))이다. 예를 들어, 핵산은 참조 핵산에 대한 시험 핵산의 비교에서 최소 합계 확률이 약 0.2 미만, 보다 바람직하게는 약 0.01 미만, 및 가장 바람직하게는 약 0.001 미만인 경우에 참조 서열과 유사한 것으로 간주된다.
2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 또한 PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하는 ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17, 1988)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다. 또한, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 Blossom 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램 (월드 와이드 웹 상의 gcg.com에서 이용가능함) 내로 혼입된 문헌 [Needleman and Wunsch (J. Mol, Biol. 48:444-453, 1970)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
상기 나타낸 서열 동일성의 백분율 이외에, 2개의 핵산 서열 또는 폴리펩티드가 실질적으로 동일하다는 또 다른 지표는 제1 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드가 하기 기재된 바와 같은 제2 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드에 대해 생성된 항체와 면역학적으로 교차 반응성이라는 것이다. 따라서, 폴리펩티드는 전형적으로, 예를 들어, 2개의 펩티드가 단지 보존적 치환에 의해 상이한 경우에 제2 폴리펩티드와 실질적으로 동일하다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 지표는 2개의 분자 또는 그의 상보체가 하기 기재된 바와 같은 엄격한 조건 하에 서로 혼성화된다는 것이다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 지표는 동일한 프라이머가 서열을 증폭시키는 데 사용될 수 있다는 것이다.
용어 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체 (예를 들어, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 FXI 및/또는 FXIa 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음)를 지칭한다. 그러나, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원에 대한 교차-반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 제공되는 항체 부류 (예를 들어, IgM, IgE, IgG 예컨대 IgG1 또는 IgG4)를 지칭한다. 이소형은 또한 Fc 기능을 변경시키는, 예를 들어, 이펙터 기능 또는 Fc 수용체에 대한 결합을 증진시키거나 또는 감소시키는 변형이 이루어진, 이들 부류 중 하나의 변형된 버전을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "kassoc" 또는 "ka"는 특정한 항체-항원 상호작용의 회합률을 지칭하는 것으로 의도되는 반면, 본원에 사용된 용어 "kdis" 또는 "kd"는 특정한 항체-항원 상호작용의 해리율을 지칭하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "KD"는 kd 대 ka의 비 (즉 kd/ka)로부터 수득되는 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도되고, 몰 농도 (M)로서 표현된다. 항체에 대한 KD 값은 관련 기술분야에 널리 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 방법은 바이오센서 시스템 예컨대 비아코어TM 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명을 측정하는 것, 또는 용액 평형 적정 (SET)에 의해 용액 중에서의 친화도를 측정하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정한 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다.
용어 "핵산"은 본원에서 용어 "폴리뉴클레오티드"와 상호교환가능하게 사용되고 단일- 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 및 그의 중합체를 지칭한다. 용어는 합성, 자연 발생, 및 비-자연 발생이고, 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖고, 참조 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 공지된 뉴클레오티드 유사체 또는 변형된 백본 잔기 또는 연결을 함유하는 핵산을 포괄한다. 이러한 유사체의 예는, 비제한적으로, 포스포로티오에이트, 포스포르아미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2-O-메틸 리보뉴클레오티드, 펩티드-핵산 (PNA)을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 특정한 핵산 서열은 또한 그의 보존적으로 변형된 변이체 (예를 들어, 축중성 코돈 치환) 및 상보적 서열뿐만 아니라 명백하게 나타낸 서열을 함축적으로 포괄한다. 구체적으로, 하기 상술된 바와 같이, 축중성 코돈 치환은 1개 이상의 선택된 (또는 모든) 코돈의 제3 위치가 혼합-염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다 (Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081, 1991; Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608, 1985; 및 Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98, 1994).
용어 "작동가능하게 연결된"은 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, DNA) 절편 사이의 기능적 관계를 지칭한다. 전형적으로, 용어는 전사되는 서열에 대한 전사 조절 서열의 기능적 관계를 지칭한다. 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서 서열은 적절한 숙주 세포 또는 다른 발현 시스템에서 코딩 서열의 전사를 자극하거나 또는 조정하는 경우에 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반적으로, 전사되는 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터 전사 조절 서열은 전사되는 서열에 물리적으로 인접하고, 즉, 이들은 시스-작용성이다. 그러나, 일부 전사 조절 서열, 예컨대 인핸서는 이들이 전사를 증진시키는 코딩 서열에 물리적으로 인접하거나 또는 근접하여 위치할 필요가 없다.
본원에 사용된 용어 "최적화된"은 뉴클레오티드 서열이 생산 세포 또는 유기체, 일반적으로 진핵 세포, 예를 들어, 피키아(Pichia) 세포, 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO) 또는 인간 세포에서 바람직한 코돈을 사용하여 아미노산 서열을 코딩하도록 변경된 것을 의미한다. 최적화된 뉴클레오티드 서열은 또한 "모" 서열로 공지된 출발 뉴클레오티드 서열에 의해 원래의 코딩된 아미노산 서열을 완전히 또는 가능한 많이 보유하도록 조작된다. 본원에서 최적화된 서열은 포유동물 세포에서 바람직한 코돈을 갖도록 조작된 바 있다. 그러나, 다른 진핵 세포 또는 원핵 세포에서의 이들 서열의 최적화된 발현이 또한 본원에서 고려된다. 최적화된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열이 또한 최적화된 것으로 지칭된다.
용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하는 데 상호교환가능하게 사용된다. 용어는 1개 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학적 모방체뿐만 아니라 자연 발생 아미노산 중합체 및 비-자연 발생 아미노산 중합체인 아미노산 중합체에 적용된다. 달리 나타내지 않는 한, 특정한 폴리펩티드 서열은 또한 그의 보존적으로 변형된 변이체를 함축적으로 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 인간 이뮤노글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소말인 동물 (예를 들어, 마우스) 또는 그로부터 제조된 하이브리도마로부터 단리된 항체, 인간 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예를 들어 트랜스펙토마로부터 단리된 항체, 재조합 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 인간 이뮤노글로불린 유전자 서열의 전부 또는 일부의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 프레임워크 및 CDR 영역이 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 실시양태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 인간 Ig 서열에 대해 트랜스제닉인 동물이 사용되는 경우에, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용될 수 있고, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 배선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만, 생체내 인간 항체 배선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재할 수 없는 서열이다.
용어 "재조합 숙주 세포" (또는 간단히 "숙주 세포")는 재조합 발현 벡터가 도입된 세포를 지칭한다. 이러한 용어가 특정한 대상 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손을 지칭하는 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 특정 변형이 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후속 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손은, 실제로, 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 본원에 사용된 용어 "숙주 세포"의 범주 내에 여전히 포함된다.
용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 비-인간 동물은 모든 척추동물 (예를 들어: 포유동물 및 비-포유동물) 예컨대, 비-인간 영장류 (예를 들어: 시노몰구스 원숭이), 양, 토끼, 개, 소, 닭, 양서류, 및 파충류를 포함한다. 나타낸 경우를 제외하고, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 본원에 사용된 용어 "시노" 또는 "시노몰구스"는 시노몰구스 원숭이 (마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis))를 지칭한다. 구체적 측면에서, 환자 또는 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 임의의 질환 또는 장애 (예를 들어, 혈전색전성 장애)를 "치료하는" 또는 그의 "치료"는 한 실시양태에서, 질환 또는 장애를 호전시키는 것 (즉, 질환 또는 그의 임상 징후 중 적어도 하나의 발생을 저속화시키거나 또는 정지시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것을 포함하는 적어도 1종의 물리적 파라미터를 완화 또는 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방하거나 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
예를 들어, 혈전색전성 장애를 포함하는 본원에 기재된 적응증에 관한 것일 때, "예방"은 예를 들어, 하기 기재된 바와 같은 혈전색전성 질환 파라미터에서의 악화에 대한 위험이 있는 환자에서 상기 악화를 예방하거나 또는 저속화시키는 임의의 작용을 의미한다.
용어 "벡터"는 이것이 연결된 또 다른 폴리뉴클레오티드를 수송할 수 있는 폴리뉴클레오티드 분자를 지칭하는 것으로 의도된다. 벡터의 하나의 유형은 추가의 DNA 절편이 라이게이션될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 지칭하는 "플라스미드"이다. 벡터의 또 다른 유형은 추가의 DNA 절편이 바이러스 게놈으로 라이게이션될 수 있는 바이러스 벡터, 예컨대 아데노-연관 바이러스 벡터 (AAV 또는 AAV2)이다. 특정 벡터는 이들이 도입된 숙주 세포에서 자율 복제될 수 있다 (예를 들어, 박테리아 복제 기점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터 (예를 들어, 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포 내로의 도입 시 숙주 세포의 게놈에 통합될 수 있고, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. 더욱이, 특정 벡터는 작동가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터" (또는 간단히, "발현 벡터")로 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드의 형태이다. 본 명세서에서, "플라스미드" 및 "벡터"는 플라스미드가 가장 통상적으로 사용되는 벡터의 형태이기 때문에 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은 동등한 기능을 하는, 발현 벡터의 이러한 다른 형태, 예컨대 바이러스 벡터 (예를 들어, 복제 결손 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스)를 포함하는 것으로 의도된다.
도 1a-c는 인간 FXI 단백질로 재구성된 FXI-/- 마우스에서의 NOV1401의 FeCl3-유발 혈전증에 대한 효과를 나타낸다. NOV1401은 용량-의존적으로 혈전증을 억제하였다. 항체는 비처리된 FXI-/- 마우스에서와 동일한 정도로 aPTT를 연장하였다.
도 2a-b는 시노몰구스 원숭이에서의 다중 정맥내 (i.v.) (a; N=2) 또는 피하 (s.c.) (b; N=2) 용량의 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 NOV1401의 aPTT에 대한 효과 (다이아몬드) 및 총 혈장 NOV1401 수준에 대한 관계 (정사각형)를 나타낸다. 3 mg/kg의 단일 용량은 5-6주 동안 유지된 ~2x aPTT를 유도하였다. 시험된 모든 용량은 aPTT를 유사한 정도로 연장하였고, 시험된 보다 높은 용량은 3 mg/kg 용량에서 관찰된 aPTT 연장의 크기를 증가시킨 것으로 보이지 않았다.
도 3a-b는 시노몰구스 원숭이에서의 다중 i.v. (a; N=2) 또는 s.c. (b; N=2) 용량의 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg NOV1401의 혈장 유리 FXI에 대한 효과 (정사각형) 및 aPTT에 대한 관계 (다이아몬드)를 나타낸다. 3 mg/kg의 단일 용량은 유리 FXI를 5-6주 동안 대략 90%만큼 감소시켰다. 시험된 모든 용량은 유리 FXI를 유사한 정도로 감소시켰고, 시험된 보다 높은 용량은 3 mg/kg 용량에서 관찰된 유리 FXI의 감소의 크기를 증가시킨 것으로 보이지 않았다.
도 4a-b는 FXI에 결합된 본 발명의 NOV1401 항체의 Fab의 X선 구조를 나타낸다. 도 4a는 NOV1401 Fab-FXI CD 복합체의 X선 구조를 나타낸다. FXI 촉매 도메인은 회색 표면으로, Fab는 담회색 (경쇄) 및 암회색 (중쇄)의 리본으로 나타내어진다. 도 4b는 FXI 지모겐과 중첩하여 NOV1401 Fab-FXI CD 복합체의 X선 구조를 나타낸다. FXI 촉매 도메인은 회색의 리본으로 나타내어진다. Fab의 가변 도메인은 담회색 (VL) 및 암회색 (VH)의 리본으로 나타내어진다. 구조의 하단에서 암회색 리본으로서의 4개의 애플 도메인을 포함하는 지모겐 구조가 중첩된다 (PDB 2F83). 활성화 절단 부위 (Ile370)가 표시된다.
도 5a-b는 NOV1401 Fab 결합 시 FXIa의 구조적 변화를 나타낸다. 도 5a는 Fab 결합 전의 FXIa 활성 부위의 도면을 나타낸다. FXIa는 투명 표면과 함께 리본으로 나타내어진다. Fab 결합 시 입체형태가 변화하는 구조의 섹션이 표지되어 있다 (루프145, 루프188, 및 루프220). S1 및 S1' 하위포켓이 표시된다. 도 5b는 Fab-복합체 (Fab는 나타나지 않음)에서의 FXI의 불활성 입체형태를 나타낸다.
도 6a-c는 항-FXI/FXIa 항체의 화합물 반응 곡선을 나타낸다. 도 6a는 NOV1401에 의한 인자 XIa 활성의 억제를 나타낸다. 전장 인간 FXIa의 효소적 활성을 억제하는 항체 NOV1401의 대표적인 화합물 반응 곡선. 검정은 실시예 3에 기재된 바와 같이 형광 표지된 펩티드의 절단을 측정한다. 이 대표적인 데이터 세트에 대한 로지스틱 피트 모델 [y = A2+ (A1- A2)/ (1+ (x/ IC50)^ p), 여기서 y는 억제제 농도, x에서의 %-억제이다. A1은 가장 낮은 억제 값이고, A2는 최대 억제 값이다. 지수, p는 힐 계수이다]을 사용하는 비-선형 곡선 피트를 사용하여 160 pM의 IC50 값이 생성된다. 도 6b는 aPTT 화합물 반응 곡선을 나타낸다. 풀링된 인간 혈장을 사용하는 aPTT 검정에서 응고 시간을 연장하는 항체 NOV1401의 대표적인 화합물 반응 곡선. 검정은 실시예 4에 기재된 바와 같이 상이한 농도의 NOV1401의 존재 하에 내인성 응고 캐스케이드를 개시한 후 응고까지의 시간을 측정한다. 흑색 선은 로지스틱 비-선형 피트 모델을 사용하는 피트를 나타낸다. 점선은 NOV1401의 부재 하에 풀링된 인간 혈장의 기준선 응고 시간을 나타낸다. 기준선 응고 시간은 32.3초이고, 그래프에서 회색 파선으로 표시된다. 회색 점선은 응고 시간이 기준선과 비교하여 배가된, 즉 14 nM인 2 x aPTT 값인 항체 농도를 나타낸다. 도 6c는 TGA 반응 곡선을 나타낸다. 풀링된 인간 혈장을 사용한 TGA에서의 트롬빈 생성을 억제하는 항체 NOV1401의 대표적인 화합물 반응 곡선이 제시된다. 검정은 실시예 4에 기재된 바와 같이, 매우 낮은 조직 인자 (TF) 농도에 의해 촉발될 수 있는 소위 트롬빈→FXIa 피드-포워드 루프를 통한 FXI-의존성 트롬빈 생성에 대한 상이한 농도의 NOV1401의 효과를 측정한다. 흑색 선은 4-파라미터 용량-반응 곡선 모델을 사용하는 피트를 나타낸다. 점선은 소량의 TF에 의해 유도되는 트롬빈 생성으로 인한 잔류 트롬빈 농도를 나타낸다. 24 nM의 IC50 값 및 159 nM의 잔류 트롬빈 농도 (점선)를 이 화합물 반응 곡선에 대해 계산하였다.
도 7a-b는 매주 13주 동안 (14회 용량) 10 mg/kg (N=3) 및 100 mg/kg (N=5) s.c. 또는 4주 동안 (5회 용량) 50 mg/kg (N=3) i.v.의 NOV1401 용량의 aPTT 및 FXI 활성 (FXI:C)에 대한 효과를 나타낸다. 도 7a는 연구 제2일, 제23일, 및 제79일에 측정된 aPTT에 대한 효과를 나타낸다. aPTT는 NOV1401을 받은 모든 동물에서 2.1- 내지 3-배만큼 증가하였고 연구의 투여 단계 전반에 걸쳐 상승된 상태로 유지되었다. 용량-의존성은 관찰되지 않았고 성별-관련 차이는 나타나지 않았다. 도 7b는 연구 제2일, 제23일 및 제79일에 측정되고 혈장 FXI 활성의 퍼센트로서 도시된 FXI:C에 대한 효과를 나타낸다. FXI:C는 NOV1401을 받은 모든 동물에서 5-12%의 수준으로 감소하였고 연구의 투여 단계 전반에 걸쳐 이들 수준에서 유지되었다. 용량-의존성은 관찰되지 않았고 성별-관련 차이는 나타나지 않았다.
도 2a-b는 시노몰구스 원숭이에서의 다중 정맥내 (i.v.) (a; N=2) 또는 피하 (s.c.) (b; N=2) 용량의 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 NOV1401의 aPTT에 대한 효과 (다이아몬드) 및 총 혈장 NOV1401 수준에 대한 관계 (정사각형)를 나타낸다. 3 mg/kg의 단일 용량은 5-6주 동안 유지된 ~2x aPTT를 유도하였다. 시험된 모든 용량은 aPTT를 유사한 정도로 연장하였고, 시험된 보다 높은 용량은 3 mg/kg 용량에서 관찰된 aPTT 연장의 크기를 증가시킨 것으로 보이지 않았다.
도 3a-b는 시노몰구스 원숭이에서의 다중 i.v. (a; N=2) 또는 s.c. (b; N=2) 용량의 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg NOV1401의 혈장 유리 FXI에 대한 효과 (정사각형) 및 aPTT에 대한 관계 (다이아몬드)를 나타낸다. 3 mg/kg의 단일 용량은 유리 FXI를 5-6주 동안 대략 90%만큼 감소시켰다. 시험된 모든 용량은 유리 FXI를 유사한 정도로 감소시켰고, 시험된 보다 높은 용량은 3 mg/kg 용량에서 관찰된 유리 FXI의 감소의 크기를 증가시킨 것으로 보이지 않았다.
도 4a-b는 FXI에 결합된 본 발명의 NOV1401 항체의 Fab의 X선 구조를 나타낸다. 도 4a는 NOV1401 Fab-FXI CD 복합체의 X선 구조를 나타낸다. FXI 촉매 도메인은 회색 표면으로, Fab는 담회색 (경쇄) 및 암회색 (중쇄)의 리본으로 나타내어진다. 도 4b는 FXI 지모겐과 중첩하여 NOV1401 Fab-FXI CD 복합체의 X선 구조를 나타낸다. FXI 촉매 도메인은 회색의 리본으로 나타내어진다. Fab의 가변 도메인은 담회색 (VL) 및 암회색 (VH)의 리본으로 나타내어진다. 구조의 하단에서 암회색 리본으로서의 4개의 애플 도메인을 포함하는 지모겐 구조가 중첩된다 (PDB 2F83). 활성화 절단 부위 (Ile370)가 표시된다.
도 5a-b는 NOV1401 Fab 결합 시 FXIa의 구조적 변화를 나타낸다. 도 5a는 Fab 결합 전의 FXIa 활성 부위의 도면을 나타낸다. FXIa는 투명 표면과 함께 리본으로 나타내어진다. Fab 결합 시 입체형태가 변화하는 구조의 섹션이 표지되어 있다 (루프145, 루프188, 및 루프220). S1 및 S1' 하위포켓이 표시된다. 도 5b는 Fab-복합체 (Fab는 나타나지 않음)에서의 FXI의 불활성 입체형태를 나타낸다.
도 6a-c는 항-FXI/FXIa 항체의 화합물 반응 곡선을 나타낸다. 도 6a는 NOV1401에 의한 인자 XIa 활성의 억제를 나타낸다. 전장 인간 FXIa의 효소적 활성을 억제하는 항체 NOV1401의 대표적인 화합물 반응 곡선. 검정은 실시예 3에 기재된 바와 같이 형광 표지된 펩티드의 절단을 측정한다. 이 대표적인 데이터 세트에 대한 로지스틱 피트 모델 [y = A2+ (A1- A2)/ (1+ (x/ IC50)^ p), 여기서 y는 억제제 농도, x에서의 %-억제이다. A1은 가장 낮은 억제 값이고, A2는 최대 억제 값이다. 지수, p는 힐 계수이다]을 사용하는 비-선형 곡선 피트를 사용하여 160 pM의 IC50 값이 생성된다. 도 6b는 aPTT 화합물 반응 곡선을 나타낸다. 풀링된 인간 혈장을 사용하는 aPTT 검정에서 응고 시간을 연장하는 항체 NOV1401의 대표적인 화합물 반응 곡선. 검정은 실시예 4에 기재된 바와 같이 상이한 농도의 NOV1401의 존재 하에 내인성 응고 캐스케이드를 개시한 후 응고까지의 시간을 측정한다. 흑색 선은 로지스틱 비-선형 피트 모델을 사용하는 피트를 나타낸다. 점선은 NOV1401의 부재 하에 풀링된 인간 혈장의 기준선 응고 시간을 나타낸다. 기준선 응고 시간은 32.3초이고, 그래프에서 회색 파선으로 표시된다. 회색 점선은 응고 시간이 기준선과 비교하여 배가된, 즉 14 nM인 2 x aPTT 값인 항체 농도를 나타낸다. 도 6c는 TGA 반응 곡선을 나타낸다. 풀링된 인간 혈장을 사용한 TGA에서의 트롬빈 생성을 억제하는 항체 NOV1401의 대표적인 화합물 반응 곡선이 제시된다. 검정은 실시예 4에 기재된 바와 같이, 매우 낮은 조직 인자 (TF) 농도에 의해 촉발될 수 있는 소위 트롬빈→FXIa 피드-포워드 루프를 통한 FXI-의존성 트롬빈 생성에 대한 상이한 농도의 NOV1401의 효과를 측정한다. 흑색 선은 4-파라미터 용량-반응 곡선 모델을 사용하는 피트를 나타낸다. 점선은 소량의 TF에 의해 유도되는 트롬빈 생성으로 인한 잔류 트롬빈 농도를 나타낸다. 24 nM의 IC50 값 및 159 nM의 잔류 트롬빈 농도 (점선)를 이 화합물 반응 곡선에 대해 계산하였다.
도 7a-b는 매주 13주 동안 (14회 용량) 10 mg/kg (N=3) 및 100 mg/kg (N=5) s.c. 또는 4주 동안 (5회 용량) 50 mg/kg (N=3) i.v.의 NOV1401 용량의 aPTT 및 FXI 활성 (FXI:C)에 대한 효과를 나타낸다. 도 7a는 연구 제2일, 제23일, 및 제79일에 측정된 aPTT에 대한 효과를 나타낸다. aPTT는 NOV1401을 받은 모든 동물에서 2.1- 내지 3-배만큼 증가하였고 연구의 투여 단계 전반에 걸쳐 상승된 상태로 유지되었다. 용량-의존성은 관찰되지 않았고 성별-관련 차이는 나타나지 않았다. 도 7b는 연구 제2일, 제23일 및 제79일에 측정되고 혈장 FXI 활성의 퍼센트로서 도시된 FXI:C에 대한 효과를 나타낸다. FXI:C는 NOV1401을 받은 모든 동물에서 5-12%의 수준으로 감소하였고 연구의 투여 단계 전반에 걸쳐 이들 수준에서 유지되었다. 용량-의존성은 관찰되지 않았고 성별-관련 차이는 나타나지 않았다.
본 발명은, 부분적으로, FXIa에 특이적으로 결합하고 그의 생물학적 활성을 억제하는 항체 분자의 발견에 기초한다. 본 발명은 전체 IgG 포맷 항체뿐만 아니라 그의 항원 결합 단편, 예컨대 Fab 단편 (예를 들어, 항체 NOV1090 및 NOV1401) 둘 다에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 FXI 및/또는 FXIa (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXI 및/또는 FXIa)에 특이적으로 결합하는 항체, 제약 조성물, 이러한 항체 및 조성물의 생산 방법, 및 사용 방법을 제공한다.
인자 XI
FXI는 내인성 및 외인성 응고 경로 둘 다에서 및 혈장 지혈의 개시 및 증폭 단계를 가교하는 데 중요한 역할을 보유한다. 인자 XIIa 및 트롬빈 둘 다는 FXI를 활성화시켜, 지속적인 트롬빈 생성 및 섬유소용해 억제를 일으킬 수 있다. FXI는 "혈관 손상 후" 높은 조직 인자 환경에서의 정상 지혈에서 부차적 역할을 하는 반면에 이는 혈전증에서 주요 역할을 하는 것으로 보인다. 중증 인자 XI 결핍은 허혈성 졸중 및 정맥 혈전색전성 사건의 보다 낮은 발생률과 연관된다 (Salomon et al. 2008; Salomon, et al. (2011) Thromb Haemost.; 105:269-73). 중증 인자 XI 결핍을 갖는 대상체에서의 출혈 징후는 드물고, 종종 경도, 손상-유발이고 바람직하게는 증가된 섬유소용해 활성을 갖는 조직 예컨대 구강 점막, 비점막 및 요로에 영향을 미친다 (Salomon et al. 2011). 결정 기관에서의 출혈은 극히 드물거나 또는 존재하지 않는다.
혈장 응고는 혈액 내의 응고 인자가 상호작용하고 활성화되어, 결과적으로 피브린 생성 및 응괴 형성을 일으키는 순차적 과정이다. 응고의 전형적 캐스케이드 모델에서, 피브린 생성 과정은 2개의 별개의 경로, 즉, 각각 내인성 및 외인성 경로에 의해 개시될 수 있다 (Mackman, 2008).
외인성 경로에서, 혈관 손상은 혈관외 조직 인자 (TF)가 인자 VII (FVII)와 상호작용하고 이를 활성화시키게 하고, 이는 후속적으로 인자 X 및 프로트롬빈의 활성화로 이어진다. 활성 트롬빈은 결과적으로 가용성 피브리노겐을 피브린으로 전환시킨다. 외인성 경로는 지혈에 중요하며, 이러한 경로에서 응고 인자를 방해하는 것은 출혈 위험을 일으킨다.
내인성 경로에서, 인자 XII는 일부 경우에 접촉 활성화로 지칭되는 과정에 의해 활성화될 수 있다. 활성화된 인자 XIIa의 생성은 인자 XI 및 인자 IX의 순차적 활성화로 이어진다. 인자 IXa가 인자 X를 활성화시키면, 외인성 및 내인성 경로는 이 단계 (공통 경로)에서 합류된다. 트롬빈 활성은 트롬빈이 인자 XII과 독립적으로 인자 XI를 활성화시키는 피드-포워드 루프를 통해 그 자체의 생성을 증폭시킴으로써 부스팅된다. 이러한 피드-포워드 루프는 지속적인 혈전 성장에 기여하지만 혈관외 조직 인자에 의한 강력한 활성화가 응괴 형성에 충분하기 때문에 단지 최소한으로 지혈에 수반된다. 따라서 내인성 경로는 실질적으로 지혈에 수반되지 않는다 (Gailani and Renne (2007) Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007, 27(12):2507-13, Muller, Gailiani, and Renne 2011).
다양한 종에 걸친 FXI 또는 FXIa를 억제하는 다양한 접근법을 사용하는 전임상 연구는 이러한 표적의 검증에 기여하였다. FXI-/- 마우스는 실험적 정맥 (Wang, et al. (2006) J Thromb Haemost; 4:1982-8) 및 동맥 (Wang, et al. (2005) J Thromb Haemost; 3:695-702) 혈전증에 저항성이다. FXIIa에 의한 FXI의 활성화를 차단하는 항체 (Ab, 14E11)를 사용한 마우스의 치료는 실험적 혈전증의 억제 [Cheng, et al. (2010) Blood, 116:3981-9] 및 허혈성 졸중의 마우스 모델에서의 감소된 뇌 경색 크기 (Leung, et al. (2012) Transl Stroke Res 2012; 3:381-9)를 일으켰다. FXIa에 의한 FIX의 결합 및 활성화를 차단하는 항-FXI Ab가 투여된 개코원숭이에서, 혈소판-풍부 혈전의 감소된 성장이 콜라겐-코팅된 혈관 이식편 상에서 관찰되었고 (Tucker, et al. (2009) Blood 2009; 113:936-44), 유사한 결과가 이러한 모델에서 14E11을 사용하여 밝혀졌다 (Cheng 2010). 과도한 출혈은 임의의 이들 연구에서 나타나지 않았다.
마우스 (Zhang, et al. (2010) Blood 2010; 116:4684-92), 시노몰구스 원숭이 (Younis, et al. (2012) Blood 2012; 119:2401-8), 및 개코원숭이 (Crosby, et al. (2013) Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33:1670-8)에서 안티센스 올리고뉴클레오티드로 FXI 합성을 차단하는 것은 과도한 출혈 없이 항혈전 및 항응고 효과를 일으켰다. 더욱이, 유사한 효과가 래트 (Schumacher, et al. (2007) Eur J Pharmacol 2007; 570:167-74) 및 토끼 (Wong, et al. (2011) J Thromb Thrombolysis 2011; 32:129-37)에서의 혈전증의 정맥 및 동맥 모델에서 저분자량 억제제로 FXIa를 차단함으로써 생성되었다.
중증 FXI 결핍을 갖는 환자는 거의 자발적으로 출혈이 일어나지 않고 이들은 높은 섬유소용해 활성을 갖는 조직을 제외하고는 단지 경도 외상-유발 출혈을 나타낸다. 중증 FXI 결핍의 희귀성은 일반 인구에 비해 이들 환자의 혈전성 프로파일을 밝혀내기 위한 집단 연구의 사용을 필요로 한다. 명백하게, 이러한 연구는 이들 환자에서 허혈성 졸중 (Salomon 2008) 및 심부 정맥 혈전증 (DVT) (Salomon, et al. (2011) Blood 2008; 111: 4113-17)의 발생률이 감소될 것으로 보고한다. 따라서, 중증 FXI 결핍을 갖는 115명의 환자에서 관찰된 허혈성 졸중의 수 (N = 1)는 이스라엘의 일반 인구에서의 예상 발생률 (N = 8.6)보다 더 적은 (p < 0.003) 한편, DVT의 발생률 (N = 0)은 대조군 집단에서의 예상 (N = 4.7)보다 중증 FXI 결핍을 갖는 환자에서 더 적었다 (p < 0.019). 반대로, 90번째 백분위수 초과의 FXI 수준을 갖는 개체는 DVT가 발생할 위험이 2-배였다 (Meijers, et al. (2000) N Engl J Med. 2000; 342:696-701).
최근에, DVT에 대한 소인이 있는 절차인 전슬관절 치환술을 받은 환자를 FXI 안티센스 요법 또는 표준 관리 (에녹사파린)로 치료하였다. 안티센스 군 (300 mg)은 표준 관리와 비교하여 정맥 혈전증에서의 7-배 감소된 발생률 및 더 적은 (유의하지 않음) 출혈 사건을 나타냈다 (Buller et al., (2014) N Engl J Med. 372(3):232-40. doi: 10.1056/NEJMoa1405760. Epub 2014 Dec 7).
함께 취해져, 상기 연구는 항혈전 요법을 위한 유효한 표적으로서 FXI를 강하게 지지한다.
FXIa 항체 & 항원 결합 단편
본 발명은 FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명의 항체는 실시예에 기재된 바와 같이 단리된 인간 모노클로날 항체 및 Fab를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 FXI 및/또는 FXIa 단백질 (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXI 및/또는 FXIa)에 특이적으로 결합하며, 서열식별번호: 9 및 29의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인을 포함하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 FXI 및/또는 FXIa 단백질에 특이적으로 결합하며, 하기 표 1에 열거된 VH CDR 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR을 포함하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 FXI 및/또는 FXIa 단백질 (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXI 및/또는 FXIa)에 특이적으로 결합하며, 하기 표 1에 열거된 VH CDR 중 임의의 것의 아미노산 서열을 갖는 1, 2, 3개, 또는 그 초과의 VH CDR을 포함하는 (또는 대안적으로, 이로 이루어진) 항체를 제공한다.
본 발명은 FXIa 단백질에 특이적으로 결합하며, 서열식별번호: 19 또는 39의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 FXI 및/또는 FXIa 단백질 (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXI 및/또는 FXIa)에 특이적으로 결합하며, 하기 표 1에 열거된 VL CDR 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR을 포함하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 FXIa 단백질 (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXI 및/또는 FXIa)에 특이적으로 결합하며, 하기 표 1에 열거된 VL CDR 중 임의의 것의 아미노산 서열을 갖는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 VL CDR을 포함하는 (또는 대안적으로, 이루어진) 항체를 제공한다.
본 발명의 다른 항체는 돌연변이되었지만 CDR 영역에서 표 1에 기재된 서열에 도시된 CDR 영역에 대해 적어도 60, 70, 80, 85, 90 또는 95 퍼센트 동일성을 갖는 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표 1에 기재된 서열에 도시된 CDR 영역과 비교할 때 CDR 영역에서 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 아미노산이 돌연변이된 돌연변이체 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 FXI 및/또는 FXIa 단백질 (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXIa)에 특이적으로 결합하는 항체의 VH, VL, 전장 중쇄 및 전장 경쇄를 코딩하는 핵산 서열을 제공한다. 이러한 핵산 서열은 포유동물 세포에서의 발현을 위해 최적화될 수 있다 (예를 들어, 표 1은 본 발명의 항체의 중쇄 및 경쇄에 대한 최적화된 핵산 서열을 제시함).
표 1. FXIa 항체, Fab 및 FXIa 단백질의 예.
본 발명의 다른 항체는 아미노산 또는 아미노산을 코딩하는 핵산이 돌연변이되었지만 표 1에 기재된 서열에 대해 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95 퍼센트 동일성을 갖는 것을 포함한다. 일부 실시양태는 표 1에 기재된 서열에 도시된 가변 영역과 비교할 때 가변 영역에서 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 아미노산이 돌연변이되었지만 실질적으로 동일한 항원 결합 활성을 보유하는 돌연변이체 아미노산 서열을 포함한다.
각각의 이들 항체가 FXI 및/또는 FXIa에 결합할 수 있기 때문에, VH, VL, 전장 경쇄, 및 전장 중쇄 서열 (아미노산 서열 및 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열)은 "혼합 및 매칭"되어 본 발명의 다른 FXI 및/또는 FXIa-결합 항체를 생성할 수 있다. 이러한 "혼합 및 매칭"된 FXI 및/또는 FXIa-결합 항체는 관련 기술분야에 공지된 결합 검정 (예를 들어, ELISA, 및 실시예 섹션에 기재된 다른 검정)을 사용하여 시험될 수 있다. 이들 쇄가 혼합 및 매칭되는 경우에, 특정한 VH/VL 쌍형성으로부터의 VH 서열은 구조적으로 유사한 VH 서열로 대체되어야 한다. 마찬가지로, 특정한 전장 중쇄 / 전장 경쇄 쌍형성으로부터의 전장 중쇄 서열은 구조적으로 유사한 전장 중쇄 서열로 대체되어야 한다. 마찬가지로, 특정한 VH/VL 쌍형성으로부터의 VL 서열은 구조적으로 유사한 VL 서열로 대체되어야 한다. 마찬가지로, 특정한 전장 중쇄 / 전장 경쇄 쌍형성으로부터의 전장 경쇄 서열은 구조적으로 유사한 전장 경쇄 서열로 대체되어야 한다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 서열식별번호: 9 및 29로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 및 서열식별번호: 19 및 39로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 가지며, FXI 및/또는 FXIa (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXIa)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 영역을 제공한다.
보다 구체적으로, 특정 측면에서, 본 발명은 각각 서열식별번호: 9 및 29; 또는 19 및 39로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 갖는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 영역을 제공한다.
구체적 실시양태에서, 인간 FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
구체적 실시양태에서, 인간 FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 서열식별번호: 11 또는 31로 이루어진 군으로부터 선택된 포유동물 세포에서의 발현을 위해 최적화된 아미노산 서열을 포함하는 전장 중쇄, 및 서열식별번호: 21 또는 41로 이루어진 군으로부터 선택된 포유동물 세포에서의 발현을 위해 최적화된 아미노산 서열을 포함하는 전장 경쇄를 갖는 단리된 항체; 또는 (ii) 그의 항원 결합 부분을 포함하는 기능적 단백질을 제공한다. 보다 구체적으로, 특정 측면에서, 본 발명은 각각 서열식별번호: 11 및 31; 또는 19 및 39로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 갖는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 영역을 제공한다.
구체적 실시양태에서, 인간 FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
구체적 실시양태에서, 인간 FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 본원에 제공된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "상보성 결정 영역", 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 서열을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3) 및 각각의 경쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR (LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 있다.
주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("카바트" 넘버링 스킴), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("코티아" 넘버링 스킴), Lefranc et al., (2003) Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 ("IMGT" 넘버링 스킴)], 또는 "조합된" 시스템에 의해 기재된 것을 포함하는 널리 공지된 다수의 스킴 중 임의의 것을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다.
예를 들어, 카바트 하에서, 항체 NOV1090의 중쇄 가변 도메인 (VH)에서의 CDR 아미노산 잔기는 31-35 (HCDR1), 50-66 (HCDR2), 및 99-111 (HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인 (VL)에서의 CDR 아미노산 잔기는 22-35 (LCDR1), 51-57 (LCDR2), 및 90-100 (LCDR3)으로 넘버링된다. 코티아 하에서 VH에서의 CDR 아미노산은 26-32 (HCDR1), 52-57 (HCDR2), 및 99-111 (HCDR3)로 넘버링되고; VL에서의 아미노산 잔기는 25-33 (LCDR1), 51-53 (LCDR2), 및 92-99 (LCDR3)로 넘버링된다. 카바트 및 코티아 둘 다의 CDR 정의를 조합함으로써, CDR은 인간 VH에서 아미노산 잔기 26-35 (HCDR1), 50-66 (HCDR2), 및 99-111 (HCDR3) 및 인간 VL에서 아미노산 잔기 22-35 (LCDR1), 51-57 (LCDR2), 및 90-100 (LCDR3)으로 이루어진다. 카바트 및 코티아 둘 다의 CDR 정의를 조합함으로써, "조합된" CDR은 인간 VH에서 아미노산 잔기 26-35 (HCDR1), 50-66 (HCDR2), 및 99-108 (HCDR3) 및 인간 VL에서 아미노산 잔기 24-38 (LCDR1), 54-60 (LCDR2), 및 93-101 (LCDR3)로 이루어진다. 또 다른 예로서, IMGT 하에서, 중쇄 가변 도메인 (VH)에서의 CDR 아미노산 잔기는 26-33 (HCDR1), 51-58 (HCDR2), 및 97-108 (HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인 (VL)에서의 CDR 아미노산 잔기는 27-36 (LCDR1), 54-56 (LCDR2), 및 93-101 (LCDR3)로 넘버링된다. 표 1은 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, NOV1090 및 NOV1401에 대한 예시적인 카바트, 코티아, 조합된, 및 IMGT HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 표 1에 기재된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 또는 그의 조합을 포함하는 FXIa 결합 항체를 제공한다. 항체의 VH CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3 및 23에 제시된다. 항체의 VH CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4 및 24에 제시된다. 항체의 VH CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 5 및 25에 제시된다. 항체의 VL CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 13 및 33에 제시된다. 항체의 VL CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 14 및 34에 제시된다. 항체의 VL CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 15 및 35에 제시된다. 이들 CDR 영역은 카바트 시스템을 사용하여 서술된다.
대안적으로, 코티아 시스템 (Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948)을 사용하여 정의된 바와 같이, 항체의 VH CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 6 및 26에 제시된다. 항체의 VH CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 7 및 27에 제시된다. 항체의 VH CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 8 및 28에 제시된다. 항체의 VL CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 16 및 36에 제시된다. 항체의 VL CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 17 및 37에 제시된다. 항체의 VL CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 18 및 38에 제시된다.
대안적으로, 조합된 시스템을 사용하여 정의된 바와 같이, 항체의 VH CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 46에 제시된다. 항체의 VH CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4에 제시된다. 항체의 VH CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 5에 제시된다. 항체의 VL CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 33에 제시된다. 항체의 VL CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 14에 제시된다. 항체의 VL CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 15에 제시된다.
대안적으로, IMGT 넘버링 스킴을 사용하여 정의된 바와 같이, 항체의 VH CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 43에 제시된다. 항체의 VH CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 44에 제시된다. 항체의 VH CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 45에 제시된다. 항체의 VL CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 47에 제시된다. 항체의 VL CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 37에 제시된다. 항체의 VL CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 15에 제시된다.
각각의 이들 항체가 FXI 및/또는 FXIa에 결합할 수 있고 항원-결합 특이성이 주로 CDR1, 2 및 3 영역에 의해 제공된다는 것을 고려하면, 각각의 항체가 바람직하게는 본 발명의 다른 FXI 및/또는 FXIa 결합 분자를 생성하는 VH CDR1, 2 및 3 및 VL CDR1, 2 및 3을 함유하더라도, VH CDR1, 2 및 3 서열 및 VL CDR1, 2 및 3 서열은 "혼합 및 매칭"될 수 있다 (즉, 상이한 항체로부터의 CDR이 혼합 및 매칭될 수 있다). 이러한 "혼합 및 매칭"된 FXI 및/또는 FXIa 결합 항체는 관련 기술분야에 공지된 결합 검정 및 실시예에 기재된 것 (예를 들어, ELISA, SET, 비아코어TM 검정)을 사용하여 시험될 수 있다. VH CDR 서열이 혼합 및 매칭되는 경우에, 특정한 VH 서열로부터의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열은 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 대체되어야 한다. 마찬가지로, VL CDR 서열이 혼합 및 매칭되는 경우에, 특정한 VL 서열로부터의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열은 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 대체되어야 한다. 1개 이상의 VH 및/또는 VL CDR 영역 서열을 본 발명의 모노클로날 항체에 대해 본원에 제시된 CDR 서열로부터의 구조적으로 유사한 서열로 치환함으로써 신규 VH 및 VL 서열이 생성될 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 상기에 더하여, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 항체의 항원 결합 단편은 VH CDR1, 2 및 3, 또는 VL CDR 1, 2 및 3을 포함할 수 있으며, 단일 가변 도메인으로서 FXI 및/또는 FXIa에 결합한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 표 1에 기재된 Fab의 중쇄 및 경쇄 서열을 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 NOV1090 및 NOV1401의 중쇄 및 경쇄 서열을 가질 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 카바트에 의해 정의되고 표 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 영역 CDR1, 중쇄 가변 영역 CDR2, 중쇄 가변 영역 CDR3, 경쇄 가변 영역 CDR1, 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 코티아에 의해 정의되고 표 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 영역 CDR1, 중쇄 가변 영역 CDR2, 중쇄 가변 영역 CDR3, 경쇄 가변 영역 CDR1, 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 다른 실시양태에서, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 조합된 시스템에 의해 정의되고 표 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 영역 CDR1, 중쇄 가변 영역 CDR2, 중쇄 가변 영역 CDR3, 경쇄 가변 영역 CDR1, 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 IMGT에 의해 정의되고 표 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 영역 CDR1, 중쇄 가변 영역 CDR2, 중쇄 가변 영역 CDR3, 경쇄 가변 영역 CDR1, 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 3의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 4의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 5의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 13의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 14의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 15의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 23의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 24의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 25의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 33의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 34의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 35의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 6의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 7의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 8의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 16의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 17의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 18의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 26의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 27의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 28의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 36의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 37의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 38의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
구체적 실시양태에서, 서열식별번호: 43의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 44의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 45의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 47의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 37의 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 15의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 제공된다.
구체적 실시양태에서, 서열식별번호: 46의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 4의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 5의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 33의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 14의 경쇄 가변 영역 CDR2 및 서열식별번호: 15의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 항체가 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 표 1에 기재된 바와 같은, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 항체, 또는 항원 결합 단편은 NOV1090 및 NOV1401이다.
본원에 사용된 인간 항체는 항체의 가변 영역 또는 전장 쇄가 인간 배선 이뮤노글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 수득된 경우에 특정한 배선 서열"의 생성물"이거나 또는 "그로부터 유래된" 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 또는 전장 중쇄 또는 경쇄를 포함한다. 이러한 시스템은 인간 이뮤노글로불린 유전자를 보유하는 트랜스제닉 마우스를 관심 항원으로 면역화시키거나 또는 파지 상에 디스플레이된 인간 이뮤노글로불린 유전자 라이브러리를 관심 항원으로 스크리닝하는 것을 포함한다. 인간 배선 이뮤노글로불린 서열"의 생성물"이거나 또는 "그로부터 유래된" 인간 항체는 인간 항체의 아미노산 서열을 인간 배선 이뮤노글로불린의 아미노산 서열과 비교하고 인간 항체의 서열에 가장 근접한 (즉, 최대 % 동일성) 서열인 인간 배선 이뮤노글로불린 서열을 선택함으로써 확인될 수 있다.
특정한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열"의 생성물"이거나 또는 "그로부터 유래된" 인간 항체는 배선 서열과 비교하여, 예를 들어, 자연 발생 체세포 돌연변이 또는 부위-지정 돌연변이의 의도적 도입으로 인한 아미노산 차이를 함유할 수 있다. 그러나, VH 또는 VL 프레임워크 영역에서, 선택된 인간 항체는 전형적으로 아미노산 서열에서 인간 배선 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 90% 동일하고 다른 종의 배선 이뮤노글로불린 아미노산 서열 (예를 들어, 뮤린 배선 서열)과 비교할 때 인간 항체를 인간의 것으로서 확인하는 아미노산 잔기를 함유한다. 특정 경우에, 인간 항체는 아미노산 서열에서 배선 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 적어도 95%, 또는 심지어 적어도 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일할 수 있다.
전형적으로, 재조합 인간 항체는 VH 또는 VL 프레임워크 영역에서 인간 배선 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 10개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다. 특정 경우에, 인간 항체는 배선 이뮤노글로불린 유전자에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 5개 이하, 또는 심지어 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다. 인간 배선 이뮤노글로불린 유전자의 예는 하기 기재된 가변 도메인 배선 단편뿐만 아니라 DP47 및 DPK9를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상동 항체
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 표 1에 기재된 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 29, 31, 39, 또는 41)에 상동인 아미노산 서열을 포함하는 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 제공하고, 항체는 FXI 및/또는 FXIa 단백질 (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXIa)에 결합하고, 표 1에 기재된 항체 예컨대 NOV1090 및 NOV1401의 목적하는 기능적 특성을 보유한다. 구체적 측면에서, 이러한 상동 항체는 표 1에 기재된 CDR 아미노산 서열 (예를 들어, 카바트 CDR, 코티아 CDR, IMGT CDR, 또는 조합된 CDR)을 보유한다.
예를 들어, 본 발명은 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 단리된 항체, 또는 그의 기능적 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 9 및 29로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 19 및 39로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 항체는 FXI 및/또는 FXIa (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXIa)에 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 그의 기능적 항원 결합 단편은 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 19의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 항체는 FXI 및/또는 FXIa (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXIa)에 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 그의 기능적 항원 결합 단편은 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 29의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 39의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 항체는 FXI 및/또는 FXIa (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXIa)에 특이적으로 결합한다. 본 발명의 특정 측면에서 중쇄 및 경쇄 서열은 추가로 카바트에 의해 정의된 바와 같은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열, 예를 들어 각각 서열식별번호: 3, 4, 5, 13, 14, 및 15를 포함한다. 본 발명의 특정 다른 측면에서 중쇄 및 경쇄 서열은 추가로 코티아에 정의된 바와 같은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열, 예를 들어 각각 서열식별번호: 6, 7, 8, 16, 17, 및 18을 포함한다. 특정 다른 측면에서, 중쇄 및 경쇄 서열은 추가로 조합된 시스템에 의해 정의된 바와 같은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열, 예를 들어 각각 서열식별번호: 46, 4, 5, 33, 14, 및 15를 포함한다. 특정 다른 측면에서, 중쇄 및 경쇄 서열은 추가로 IMGT에 의해 정의된 바와 같은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열, 예를 들어 각각 서열식별번호: 43, 44, 45, 47, 37, 및 15를 포함한다.
다른 실시양태에서, VH 및/또는 VL 아미노산 서열은 표 1에 제시된 서열과 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다. 다른 실시양태에서, VH 및/또는 VL 아미노산 서열은 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 아미노산 위치에서의 아미노산 치환을 제외하고 동일할 수 있다. 표 1에 기재된 것의 VH 및 VL 영역에 대해 높은 (즉, 80% 이상) 동일성을 갖는 VH 및 VL 영역을 갖는 항체는 각각 서열식별번호: 10 또는 30 및 서열식별번호: 20 및 40을 코딩하는 핵산 분자의 돌연변이유발 (예를 들어, 부위-지정 또는 PCR-매개 돌연변이유발)에 이어 본원에 기재된 기능 검정을 사용하는, 코딩되는 변경된 항체의 유지된 기능에 대한 시험에 의해 수득될 수 있다.
다른 실시양태에서, 전장 중쇄 및/또는 전장 경쇄 아미노산 서열은 표 1에 제시된 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 11 및/또는 21, 또는 31 및/또는 41)과 50% 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다. 서열식별번호: 11 또는 31 중 임의의 것의 전장 중쇄, 및 서열식별번호: 21 또는 41 중 임의의 것의 전장 경쇄에 대해 높은 (즉, 80% 이상) 동일성을 갖는 전장 중쇄 및 전장 경쇄를 갖는 항체는 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자의 돌연변이유발 (예를 들어, 부위-지정 또는 PCR-매개 돌연변이유발)에 이어 본원에 기재된 기능 검정을 사용하는, 코딩되는 변경된 항체의 유지된 기능에 대한 시험에 의해 수득될 수 있다.
한 측면에서, 중쇄 및 경쇄를 포함하는 단리된 항체, 또는 그의 기능적 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 11 및 31로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열식별번호: 21 및 41로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 항체는 FXI 및/또는 FXIa (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXIa)에 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 그의 기능적 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 11의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열식별번호: 21의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 항체는 FXI 및/또는 FXIa (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXIa)에 특이적으로 결합한다. 한 실시양태에서, 단리된 항체, 또는 그의 기능적 항원 결합 단편은 중쇄 및 경쇄를 포함하며, 여기서 중쇄는 서열식별번호: 31의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄는 서열식별번호: 41의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 항체는 FXI 및/또는 FXIa (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXIa)에 특이적으로 결합한다. 본 발명의 특정 측면에서 중쇄 및 경쇄 서열은 추가로 카바트에 의해 정의된 바와 같은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열, 예를 들어 각각 서열식별번호: 3, 4, 5, 13, 14, 및 15를 포함한다. 본 발명의 특정 다른 측면에서 중쇄 및 경쇄 서열은 추가로 코티아에 정의된 바와 같은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열, 예를 들어 각각 서열식별번호: 6, 7, 8, 16, 17, 및 18을 포함한다. 특정 다른 측면에서, 중쇄 및 경쇄 서열은 추가로 조합된 시스템에 의해 정의된 바와 같은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열, 예를 들어 각각 서열식별번호: 46, 4, 5, 33, 14, 및 15를 포함한다. 특정 다른 측면에서, 중쇄 및 경쇄 서열은 추가로 IMGT에 의해 정의된 바와 같은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 서열, 예를 들어 각각 서열식별번호: 43, 44, 45, 47, 37, 및 15를 포함한다.
다른 실시양태에서, 전장 중쇄 및/또는 전장 경쇄 뉴클레오티드 서열은 표 1에 제시된 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 12 및/또는 22, 또는 32 및/또는 42)과 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다.
다른 실시양태에서, 중쇄의 가변 영역 및/또는 경쇄의 가변 영역 뉴클레오티드 서열은 표 1에 제시된 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 10 및/또는 20, 또는 30 및/또는 40)과 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다.
본원에 사용된, 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수, 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, % 동일성은 동일한 위치의 수/위치의 총수 x 100과 같음). 2개의 서열 사이의 서열 비교 및 퍼센트 동일성의 결정은 하기 비제한적 실시예에 기재된 바와 같은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 단백질 서열은 추가로, 예를 들어, 관련 서열을 확인하기 위해 공중 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "질의 서열"로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 검색은 문헌 [Altschul, et al., 1990 J. Mol. Biol. 215:403-10]의 BLAST 프로그램 (버전 2.0)을 사용하여 수행될 수 있다.
보존적 변형을 갖는 항체
특정 실시양태에서, 본 발명의 항체는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 가지며, 여기서 이들 CDR 서열 중 하나 이상은 본원에 기재된 항체에 기초한 명시된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 갖고, 항체는 본 발명의 FXIa-결합 항체의 목적하는 기능적 특성을 보유한다.
따라서, 본 발명은 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로 이루어진 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서: 중쇄 가변 영역 CDR1 아미노산 서열은 서열식별번호: 3 및 23, 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 중쇄 가변 영역 CDR2 아미노산 서열은 서열식별번호: 4 및 24, 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 중쇄 가변 영역 CDR3 아미노산 서열은 서열식별번호: 5 및 25, 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 경쇄 가변 영역 CDR1 아미노산 서열은 서열식별번호: 13 및 33, 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 경쇄 가변 영역 CDR2 아미노산 서열은 서열식별번호: 14 및 34, 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; CDR3 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 15 및 35, 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 FXIa에 특이적으로 결합한다.
한 측면에서, CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로 이루어진 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이 본원에 제공되며, 여기서: 중쇄 가변 영역 CDR1 아미노산 서열은 표 1에 기재된 것, 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 중쇄 가변 영역 CDR2 아미노산 서열은 표 1에 기재된 것, 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 중쇄 가변 영역 CDR3 아미노산 서열은 표 1에 기재된 것, 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 경쇄 가변 영역 CDR1 아미노산 서열은 표 1에 기재된 것, 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 경쇄 가변 영역 CDR2 아미노산 서열은 표 1에 기재된 것, 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; CDR3 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역은 표 1에 기재된 것, 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 FXIa에 특이적으로 결합한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 포유동물 세포에서의 발현을 위해 최적화되고, 전장 중쇄 서열 및 전장 경쇄 서열을 가지며, 여기서 이들 서열 중 하나 이상은 본원에 기재된 항체 또는 그의 보존적 변형에 기초한 명시된 아미노산 서열을 갖고, 항체는 본 발명의 FXIa 결합 항체의 목적하는 기능적 특성을 보유한다. 따라서, 본 발명은 전장 중쇄 및 전장 경쇄로 이루어진, 포유동물 세포에서의 발현을 위해 최적화된 단리된 항체를 제공하며 여기서 전장 중쇄는 서열식별번호: 11 또는 31, 및 그의 보존적 변형의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖고; 전장 경쇄는 서열식별번호: 21 또는 41, 및 그의 보존적 변형의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖고; 항체는 FXI 및/또는 FXIa (예를 들어, 인간, 토끼, 및 시노몰구스 원숭이 FXIa)에 특이적으로 결합한다.
동일한 에피토프에 결합하는 항체
본 발명은 표 1에 기재된 FXI 및/또는 FXIa 결합 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 따라서 추가의 항체는 FXI 및/또는 FXIa 결합 검정 (예컨대 실시예 섹션에 기재된 것)에서 본 발명의 다른 항체와 경쟁하는 (예를 들어, 통계적으로 유의한 방식으로 동일하거나 또는 중첩된 에피토프에 대한 결합에 의해 결합을 경쟁적으로 억제하는) 그의 능력에 기초하여 확인될 수 있다. FXI 및/또는 FXIa 단백질에 대한 본 발명의 항체의 결합을 억제하는 시험 항체의 능력은 시험 항체가 상기 항체와 FXI 및/또는 FXIa에 대한 결합에 대해 경쟁할 수 있다는 것을 입증하고; 이러한 항체는 비제한적 이론에 따라 그것이 경쟁하는 항체와 동일하거나 또는 관련된 (예를 들어, 구조적으로 유사하거나 또는 공간적으로 근접한) FXI 및/또는 FXIa 단백질 상의 에피토프에 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체와 동일한 FXI 및/또는 FXIa 상의 에피토프에 결합하는 항체는 인간 모노클로날 항체이다. 이러한 인간 모노클로날 항체는 본원에 기재된 바와 같이 제조되고 단리될 수 있다.
본원에 사용된 항체는 경쟁 항체가 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편 (예를 들어, NOV1401 또는 NOV1090)과 동일한 FXI 및/또는 FXIa 에피토프에 결합하고 등몰 농도의 경쟁 항체의 존재 하에 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편의 FXI 및/또는 FXIa 결합을 50% 초과 (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)만큼 억제하는 경우에 결합에 대해 "경쟁한다". 이는, 예를 들어, 경쟁적 결합 검정에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법 중 임의의 것의 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상기 경쟁 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편과 동일한 FXI 및/또는 FXIa 에피토프, 또는 중첩된 FXI 및/또는 FXIa 에피토프에 결합하지 않는 한, 본 발명의 FXI 및/또는 FXIa 항체 또는 항원 결합 단편 (예를 들어, NOV1401 또는 NOV1090)과 "경쟁하지" 않는다. 본원에 사용된 경쟁 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 (i) 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편이 그의 표적에 결합하는 것을 입체적으로 차단하는 것 (예를 들어, 상기 경쟁 항체가 인접한, 중첩되지 않는 FXI 및/또는 FXIa 에피토프에 결합하고 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편이 그의 표적에 결합하는 것을 물리적으로 방지하는 경우); 및/또는 (ii) 상이한, 중첩되지 않는 FXI 및/또는 FXIa 에피토프에 결합하고 FXI 및/또는 FXIa 단백질이 상기 단백질의 입체형태적 변화 없이 발생할 방식으로 본 발명의 FXI 및/또는 FXIa 항체 또는 항원 결합 단편에 의해 더이상 결합되지 않을 수 있도록 상기 단백질의 입체형태적 변화를 유도하는 것을 포함하지 않는다.
조작 및 변형된 항체
본 발명의 항체는 출발 항체로부터 변경된 특성을 가질 수 있는 변형된 항체를 조작하기 위해 출발 물질로서 본원에 제시된 VH 및/또는 VL 서열 중 1개 이상을 갖는 항체를 사용하여 추가로 제조될 수 있다. 항체는 하나 또는 둘 다의 가변 영역 (즉, VH 및/또는 VL) 내, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역 내 및/또는 1개 이상의 프레임워크 영역 내의 1개 이상의 잔기를 변형시킴으로써 조작될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 항체는 예를 들어 항체의 이펙터 기능(들)을 변경시키도록 불변 영역(들) 내의 잔기를 변형시킴으로써 조작될 수 있다.
수행될 수 있는 가변 영역 조작의 하나의 유형은 CDR 그라프팅이다. 항체는 6개의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 내에 위치한 아미노산 잔기를 통해 표적 항원과 우세하게 상호작용한다. 이러한 이유로, CDR 내의 아미노산 서열은 CDR 외부의 서열보다 개별 항체 사이에서 더 다양하다. CDR 서열은 대부분의 항체-항원 상호작용을 담당하기 때문에, 상이한 특성을 갖는 상이한 항체로부터의 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 특정 자연 발생 항체로부터의 CDR 서열을 포함하는 발현 벡터를 구축함으로써 특정 자연 발생 항체의 특성을 모방하는 재조합 항체를 발현시키는 것이 가능하다 (예를 들어, [Riechmann, L. et al., 1998 Nature 332:323-327; Jones, P. et al., 1986 Nature 321:522-525; Queen, C. et al., 1989 Proc. Natl. Acad., U.S.A. 86:10029-10033]; 미국 특허 번호 5,225,539 (Winter), 및 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 (Queen et al.) 참조).
따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는, 각각 서열식별번호: 3 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR1 서열; 서열식별번호: 4 및 24로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR2 서열; 서열식별번호: 5 및 25로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 각각 서열식별번호: 13 및 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR1 서열; 서열식별번호: 14 및 34로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR2 서열; 및 서열식별번호: 15 및 35로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 CDR3 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항체, 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 따라서, 이러한 항체는 모노클로날 항체의 VH 및 VL CDR 서열을 함유하지만, 이들 항체와 상이한 프레임워크 서열을 함유할 수 있다.
이러한 프레임워크 서열은 배선 항체 유전자 서열을 포함하는 공중 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참고문헌으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 배선 DNA 서열은 "VBase" 인간 배선 서열 데이터베이스 (월드 와이드 웹 상의 mrc- cpe.cam.ac.uk/vbase에서 입수가능함)뿐만 아니라 문헌 [Kabat, E. A., et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I. M., et al., 1992 J. Mol. Biol. 227:776-798; 및 Cox, J. P. L. et al., 1994 Eur. J Immunol. 24:827-836]에서 찾아볼 수 있고; 이들 각각의 내용은 본원에 명백하게 참조로 포함된다.
본 발명의 항체에 사용하기 위한 프레임워크 서열의 예는 본 발명의 선택된 항체에 의해 사용되는 프레임워크 서열, 예를 들어, 본 발명의 모노클로날 항체에 의해 사용되는 컨센서스 서열 및/또는 프레임워크 서열과 구조적으로 유사한 것이다. VH CDR1, 2 및 3 서열, 및 VL CDR1, 2 및 3 서열은 프레임워크 서열이 유래된 배선 이뮤노글로불린 유전자에서 발견되는 것과 동일한 서열을 갖는 프레임워크 영역 상에 그라프팅될 수 있거나, 또는 CDR 서열은 배선 서열과 비교하여 1개 이상의 돌연변이를 함유하는 프레임워크 영역 상에 그라프팅될 수 있다. 예를 들어, 특정 경우에 프레임워크 영역 내의 잔기를 돌연변이시켜 항체의 항원 결합 능력을 유지 또는 증진시키는 것이 유익한 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 (Queen et al.) 참조). 본원에 기재된 항체 및 항원 결합 단편을 구축하기 위한 스캐폴드로 이용될 수 있는 프레임워크는 VH1A, VH1B, VH3, Vk1, Vl2, 및 Vk2를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 프레임워크는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 월드 와이드 웹 상의 vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/index.php?&MMN_position=1:1의 vBase 데이터 베이스에서 찾아볼 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태는 서열식별번호: 9 및 29로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이러한 서열의 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 추가로 서열식별번호: 19 또는 39로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이러한 서열의 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 FXIa 결합 항체, 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
가변 영역 변형의 또 다른 유형은, "친화도 성숙"으로 공지된, VH 및/또는 VL CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 영역 내의 아미노산 잔기를 돌연변이시켜 이에 의해 관심 항체의 하나 이상의 결합 특성 (예를 들어, 친화도)을 개선시키는 것이다. 부위-지정 돌연변이유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발은 돌연변이(들)를 도입하도록 수행될 수 있고 항체 결합에 대한 효과, 또는 다른 관심 기능적 특성은 본원에 기재되고 실시예 섹션에 제공된 바와 같은 시험관내 또는 생체내 검정에서 평가될 수 있다. 보존적 변형 (상기 논의된 바와 같음)이 도입될 수 있다. 돌연변이는 아미노산 치환, 부가 또는 결실일 수 있다. 더욱이, 전형적으로 CDR 영역 내의 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 잔기가 변경된다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 3 및 23을 갖는 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 3 및 23과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열로 이루어진 VH CDR1 영역; 서열식별번호: 4 및 24로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 4 및 24와 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2 영역; 및 서열식별번호: 5 및 25로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 5 및 25와 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3 영역을 갖는 중쇄 가변 영역; 및 서열식별번호: 13 및 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 13 및 33과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1 영역; 서열식별번호: 14 및 34로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 14 및 34와 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 영역; 및 서열식별번호: 15 및 35로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 15 및 35와 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3 영역으로 이루어진 단리된 FXIa-결합 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 6 및 26을 갖는 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 6 및 26과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열로 이루어진 VH CDR1 영역; 서열식별번호: 7 및 27로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 7 및 27과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2 영역; 서열식별번호: 8 및 28로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 8 및 28과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3 영역을 갖는 중쇄 가변 영역; 서열식별번호: 16 및 36으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 16 및 36과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1 영역; 서열식별번호: 17 및 37로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 17 및 37과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 영역; 및 서열식별번호: 18 및 38로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 18 및 38과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3 영역으로 이루어진 단리된 FXIa-결합 항체, 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.
대안적 프레임워크 또는 스캐폴드로의 항원-결합 도메인 그라프팅
생성된 폴리펩티드가 FXIa에 특이적으로 결합하는 적어도 1개의 결합 영역을 포함하는 한, 매우 다양한 항체/이뮤노글로불린 프레임워크 또는 스캐폴드가 사용될 수 있다. 이러한 프레임워크 또는 스캐폴드는 인간 이뮤노글로불린의 5가지 주요 이디오타입, 또는 그의 단편을 포함하고, 바람직하게는 인간화 측면을 갖는 다른 동물 종의 이뮤노글로불린을 포함한다. 이와 관련하여 단일 중쇄 항체 예컨대 낙타류에서 확인된 것이 특히 관심대상이다. 신규 프레임워크, 스캐폴드 및 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 계속하여 발견되고 개발되고 있다.
한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 CDR이 그라프팅될 수 있는 비-이뮤노글로불린 스캐폴드를 사용하여 비-이뮤노글로불린 기반 항체를 생성하는 것에 관한 것이다. 공지된 또는 향후 비-이뮤노글로불린 프레임워크 및 스캐폴드는 이들이 표적 FXI 및/또는 FXIa 단백질에 특이적인 결합 영역을 포함하는 한, 사용될 수 있다. 공지된 비-이뮤노글로불린 프레임워크 또는 스캐폴드는 피브로넥틴 (컴파운드 테라퓨틱스, 인크.(Compound Therapeutics, Inc.), 매사추세츠주 월섬), 안키린 (몰레큘라 파트너스 아게(Molecular Partners AG), 스위스 취리히), 도메인 항체 (도만티스, 리미티드(Domantis, Ltd.), 매사추세츠주 캠브리지, 및 아블링스 엔브이(Ablynx nv), 벨기에 츠뷔나아르드), 리포칼린 (피에리스 프로테오랩 아게(Pieris Proteolab AG), 독일 프라이징), 소형 모듈 면역제약 (트루비온 파마슈티칼스 인크.(Trubion Pharmaceuticals Inc.), 워싱턴주 시애틀), 맥시바디 (아비디아, 인크.(Avidia, Inc.), 캘리포니아주 마운틴 뷰), 단백질 A (아피바디 아게(Affibody AG), 스웨덴), 및 아필린 ((감마-결정질 또는 유비퀴틴) (실 프로테인스 게엠베하(Scil Proteins GmbH), 독일 할레)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피브로넥틴 스캐폴드는 피브로넥틴 유형 III 도메인 (예를 들어, 피브로넥틴 유형 III의 제10 모듈 (10 Fn3 도메인))에 기초한다. 피브로넥틴 유형 III 도메인은 단백질의 코어를 형성하도록 그 자체가 서로에 대해 패킹된 2개의 베타 시트 사이에 분포되는 7 또는 8개의 베타 가닥을 갖고, 베타 가닥을 서로 연결하고 용매 노출된 루프 (CDR과 유사)를 추가로 함유한다. 베타 시트 샌드위치의 각각의 가장자리에 적어도 3개의 이러한 루프가 있으며, 여기서 가장자리는 베타 가닥의 방향에 수직인 단백질의 경계이다 (US 6,818,418 참조). 이들 피브로넥틴-기반 스캐폴드는 이뮤노글로불린이 아니지만, 전체 폴드는 낙타 및 라마 IgG 내의 전체 항원 인식 단위를 포함하는 중쇄의 가변 영역인 최소의 기능적 항체 단편의 것과 밀접하게 관련된다. 이러한 구조로 인해, 비-이뮤노글로불린 항체는 속성 및 친화도가 항체의 것과 유사한 항원 결합 특성을 모방한다. 이들 스캐폴드는 생체내 항체의 친화도 성숙의 과정과 유사한 시험관내 루프 무작위화 및 셔플링 전략에 사용될 수 있다. 이들 피브로넥틴-기반 분자는 분자의 루프 영역이 표준 클로닝 기술을 사용하여 본 발명의 CDR로 대체될 수 있는 스캐폴드로서 사용될 수 있다.
안키린 기술은 상이한 표적에 대한 결합에 사용될 수 있는 가변 영역을 보유하기 위해 스캐폴드로서 안키린 유래 반복 모듈을 갖는 단백질을 사용하는 것에 기초한다. 안키린 반복 모듈은 2개의 역평행 α-헬릭스 및 β-턴으로 이루어진 33개의 아미노산 폴리펩티드이다. 가변 영역의 결합은 리보솜 디스플레이를 사용함으로써 대부분 최적화된다.
아비머는 단백질 예컨대 LRP-1을 함유하는 천연 A-도메인으로부터 유래된다. 이들 도메인은 본래 단백질-단백질 상호작용에 사용되고 인간에서 250종 초과의 단백질은 구조적으로 A-도메인에 기초한다. 아비머는 아미노산 링커를 통해 연결된 다수의 상이한 "A-도메인" 단량체 (2-10개)로 이루어진다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 20040175756; 20050053973; 20050048512; 및 20060008844에 기재된 방법론을 사용하여 표적 항원에 결합할 수 있는 아비머가 생성될 수 있다.
아피바디 친화성 리간드는 단백질 A의 IgG-결합 도메인 중 1개의 스캐폴드에 기초한 3-헬릭스 다발로 구성된 소형의 단순 단백질이다. 단백질 A는 박테리아 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)로부터의 표면 단백질이다. 이 스캐폴드 도메인은 58개의 아미노산으로 이루어지며, 그 중 13개는 무작위화되어 다수의 리간드 변이체를 갖는 아피바디 라이브러리를 생성한다 (예를 들어, US 5,831,012 참조). 아피바디 분자는 항체를 모방하고, 이들은 150 kDa인 항체의 분자량과 비교하여 6 kDa의 분자량을 갖는다. 그의 작은 크기에도 불구하고, 아피바디의 분자의 결합 부위는 항체의 것과 유사하다.
안티칼린은 피에리스 프로테오랩 아게 사에 의해 개발된 제품이다. 이들은 화학적으로 감수성 또는 불용성 화합물의 생리학적 수송 또는 저장에 통상적으로 수반되는 소형의 강건한 단백질의 광범위한 집단인 리포칼린으로부터 유래된다. 여러 천연 리포칼린은 인간 조직 또는 체액에서 발생한다. 단백질 구조는 초가변 루프가 경질 프레임워크의 상부에 존재하는 이뮤노글로불린을 연상시킨다. 그러나, 항체 또는 그의 재조합 단편과 대조적으로, 리포칼린은 160 내지 180개의 아미노산 잔기를 갖는 단일 폴리펩티드 쇄로 구성되며, 단일 이뮤노글로불린 도메인보다 단지 약간 더 크다. 결합 포켓을 구성하는 4개의 루프의 세트는 현저한 구조적 가소성을 제시하고 다양한 측쇄를 허용한다. 따라서 결합 부위는 상이한 형상의 규정된 표적 분자를 고친화도 및 특이성으로 인식하기 위해 독점적 방법으로 재성형될 수 있다. 리포칼린 패밀리 중 하나의 단백질인 피에리스 브라시카에(Pieris Brassicae)의 빌린-결합 단백질 (BBP)은 4개의 루프의 세트를 돌연변이유발시킴으로써 안티칼린을 개발하는 데 사용된 바 있다. 안티칼린을 기재하는 특허 출원의 하나의 예는 PCT 공개 번호 WO 199916873이다.
아필린 분자는 단백질 및 소분자에 대한 특이적 친화도를 위해 설계된 소형의 비-이뮤노글로불린 단백질이다. 새로운 아필린 분자는 2개의 라이브러리로부터 매우 신속하게 선택될 수 있고, 이들 각각은 상이한 인간 유래 스캐폴드 단백질에 기초한다. 아필린 분자는 이뮤노글로불린 단백질에 대해 어떠한 구조적 상동성도 나타내지 않는다. 현재, 2개의 아필린 스캐폴드가 사용되며, 이 중 하나는 감마 결정질인 인간 구조적 안구 수정체 단백질이고 다른 하나는 "유비퀴틴" 슈퍼패밀리 단백질이다. 인간 스캐폴드 둘 다는 매우 소형이고, 고온 안정성을 나타내고 pH 변화 및 변성제에 거의 저항성이다. 이러한 높은 안정성은 주로 단백질의 확장된 베타 시트 구조로 인한 것이다. 감마 결정질 유래 단백질의 예는 WO200104144에 기재되어 있고 "유비퀴틴-유사" 단백질의 예는 WO2004106368에 기재되어 있다.
단백질 에피토프 모방체 (PEM)는 단백질-단백질 상호작용에 수반되는 주요 2차 구조인 단백질의 베타-헤어핀 2차 구조를 모방하는 중간 크기의, 시클릭, 펩티드-유사 분자 (MW 1-2kDa)이다.
본 발명은 FXIa 단백질에 특이적으로 결합하는 완전 인간 항체를 제공한다. 키메라 또는 인간화 항체와 비교하여, 본 발명의 인간 FXIa-결합 항체는 추가로 인간 대상체에 투여된 경우에 감소된 항원성을 갖는다.
낙타류 항체
신세계 구성원 예컨대 라마 종 (라마 파코스(Lama paccos), 라마 글라마(Lama glama) 및 라마 비쿠그나(Lama vicugna))을 포함하는 낙타 및 단봉낙타 (카멜루스 박트리아누스(Camelus bactrianus) 및 카멜루스 드로메다리우스(Camelus dromedarius)) 패밀리의 구성원으로부터 수득된 항체 단백질은 크기, 구조적 복잡성 및 인간 대상체에 대한 항원성에 대해 특징화되었다. 자연에서 발견된 바와 같은 이 패밀리의 포유동물로부터의 특정 IgG 항체는 경쇄가 결여되고, 따라서 다른 동물로부터의 항체의 경우에 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 갖는 전형적인 4개의 쇄 4차 구조와 구조적으로 구별된다. PCT/EP93/02214 (1994년 3월 3일에 공개된 WO 94/04678)를 참조한다.
VHH로 확인된 소형의 단일 가변 도메인인 낙타류 항체의 영역은 "낙타류 나노바디"로 공지된 저분자량 항체-유래 단백질을 생성하는, 표적에 대해 고친화도를 갖는 소형의 단백질을 생산하도록 유전자 조작함으로써 수득될 수 있다. 1998년 6월 2일에 허여된 미국 특허 번호 5,759,808을 참조하고; 또한 문헌 [Stijlemans, B. et al., 2004 J Biol Chem 279: 1256-1261; Dumoulin, M. et al., 2003 Nature 424: 783-788; Pleschberger, M. et al. 2003 Bioconjugate Chem 14: 440-448; Cortez-Retamozo, V. et al. 2002 Int J Cancer 89: 456-62; 및 Lauwereys, M. et al. 1998 EMBO J 17: 3512-3520]을 참조한다. 낙타류 항체 및 항체 단편의 조작된 라이브러리는, 예를 들어, 아블링스, 벨기에 겐트로부터 상업적으로 입수가능하다. 비-인간 기원의 다른 항체와 같이, 낙타류 항체의 아미노산 서열은 인간 서열과 보다 밀접하게 유사한 서열을 수득하도록 재조합적으로 변경될 수 있고, 즉, 나노바디는 "인간화"일 수 있다. 따라서 인간에 대한 낙타류 항체의 자연적으로 낮은 항원성은 추가로 감소될 수 있다.
낙타류 나노바디는 인간 IgG 분자량의 대략 1/10의 분자량을 갖고, 단백질은 단지 수 나노미터의 물리적 직경을 갖는다. 소형 크기의 하나의 결과는 보다 큰 항체 단백질의 경우에 기능적으로 보이지 않는 항원 부위에 결합하는 낙타류 나노바디의 능력이고, 즉, 낙타류 나노바디는 전형적인 면역학적 기술을 사용하여 달리 알 수 없는 항원을 검출하는 시약으로서 및 가능한 치료제로서 유용하다. 따라서 소형 크기의 또 다른 결과는 낙타류 나노바디가 표적 단백질의 홈 또는 좁은 틈새에서의 특이적 부위에 대한 결합의 결과로서 억제할 수 있고, 따라서 전형적인 항체의 기능보다 전형적인 저분자량 약물의 기능과 더 근접하게 유사한 능력을 제공할 수 있다는 것이다.
저분자량 및 조밀한 크기는 추가로 극도로 열안정성이고, 극도의 pH 및 단백질분해적 소화에 대해 안정하고, 낮은 항원성인 낙타류 나노바디를 생성한다. 또 다른 결과는 낙타류 나노바디가 순환계로부터 조직 내로 용이하게 이동하고, 심지어 혈액-뇌 장벽을 가로지르고 신경 조직에 영향을 미치는 장애를 치료할 수 있다는 것이다. 나노바디는 또한 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 약물 수송을 추가로 용이하게 할 수 있다. 2004년 8월 19일에 공개된 미국 특허 출원 20040161738을 참조한다. 인간에 대한 낮은 항원성과 조합된 이들 특색은 큰 치료 잠재성을 나타낸다. 추가로, 이들 분자는 원핵 세포 예컨대 이. 콜라이(E. coli)에서 완전히 발현될 수 있고 박테리오파지와의 융합 단백질로서 발현되고 기능적이다.
따라서, 본 발명의 특색은 FXI 및/또는 FXIa에 대해 고친화도를 갖는 낙타류 항체 또는 나노바디이다. 본원의 특정 실시양태에서, 낙타류 항체 또는 나노바디는 낙타류 동물에서 자연적으로 생산되고, 즉, 다른 항체에 대해 본원에 기재된 기술을 사용하여 FXI 및/또는 FXIa 또는 그의 펩티드 단편으로 면역화시킨 후의 낙타류에 의해 생산된다. 대안적으로, FXI 및/또는 FXIa-결합 낙타류 나노바디는 조작되고, 즉, 본원의 실시예에 기재된 바와 같이 표적으로서 FXI 및/또는 FXIa, 및/또는 도메인 및/또는 그의 펩티드 단편을 사용하는 패닝 절차를 사용하여 적절하게 돌연변이유발된 낙타류 나노바디 단백질을 디스플레이하는 파지의 라이브러리로부터의 선택에 의해 생산된다. 조작된 나노바디는 추가로 수용자 대상체에서 45분 내지 2주 반감기를 갖도록 유전자 조작함으로써 맞춤화될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 낙타류 항체 또는 나노바디는 예를 들어 PCT/EP93/02214에 기재된 바와 같이, 본 발명의 인간 항체의 중쇄 또는 경쇄의 CDR 서열을 나노바디 또는 단일 도메인 항체 프레임워크 서열에 그라프팅함으로써 수득된다.
이중특이적 분자 및 다가 항체
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 FXI 및/또는 FXIa-결합 항체, 또는 그의 단편을 포함하는 이중특이적 또는 다중특이적 분자를 특색으로 한다. 본 발명의 항체, 또는 그의 항원-결합 영역은 유도체화되거나 또는 또 다른 기능적 분자, 예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 또 다른 항체 또는 수용체에 대한 리간드)에 연결되어 적어도 2개의 상이한 결합 부위 또는 표적 분자에 결합하는 이중특이적 분자를 생성할 수 있다. 본 발명의 항체는 실제로 유도체화되거나 또는 1개 초과의 다른 기능적 분자에 연결되어 2개 초과의 상이한 결합 부위 및/또는 표적 분자에 결합하는 다중특이적 분자를 생성할 수 있고; 이러한 다중특이적 분자는 또한 본원에 사용된 용어 "이중특이적 분자"에 의해 포괄되는 것으로 의도된다. 본 발명의 이중특이적 분자를 생성하기 위해, 본 발명의 항체는 이중특이적 분자를 생성하도록 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유 회합 또는 다른 것에 의함) 1종 이상의 다른 결합 분자, 예컨대 또 다른 항체, 항체 단편, 펩티드 또는 결합 모방체에 기능적으로 연결될 수 있다.
따라서, 본 발명은 FXI 및/또는 FXIa에 대한 적어도 1개의 제1 결합 특이체 및 제2 표적 에피토프에 대한 제2 결합 특이체를 포함하는 이중특이적 분자를 포함한다. 예를 들어, 제2 표적 에피토프는 제1 표적 에피토프와 상이한 FXI 및/또는 FXIa의 또 다른 에피토프이다.
추가적으로, 이중특이적 분자가 다중특이적인 본 발명의 경우에, 분자는 제1 및 제2 표적 에피토프 이외에도 제3 결합 특이체를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 이중특이적 분자는 결합 특이체로서 적어도 1종의 항체, 또는, 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 또는 단일 쇄 Fv를 포함하는 그의 항체 단편을 포함한다. 항체는 또한 미국 특허 번호 4,946,778 (Ladner et al.)에 기재된 바와 같은 경쇄 또는 중쇄 이량체, 또는 임의의 그의 최소 단편 예컨대 Fv 또는 단일 쇄 구축물일 수 있다.
디아바디는 동일한 쇄 상에서 2개의 도메인 사이에 쌍형성을 허용하기에는 너무 짧은 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩티드 쇄 상에서 발현되는 2가의, 이중특이적 분자이다. VH 및 VL 도메인은 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍형성하고, 이에 의해 2개의 항원 결합 부위를 생성한다 (예를 들어, 문헌 [Holliger et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak et al., 1994 Structure 2:1121-1123] 참조). 디아바디는 동일한 세포 내에 구조 VHA-VLB 및 VHB-VLA (VH-VL 배위), 또는 VLA-VHB 및 VLB-VHA (VL-VH 배위)를 갖는 2개의 폴리펩티드 쇄를 발현시킴으로써 생산될 수 있다. 이들 중 대부분은 박테리아에서 가용성 형태로 발현될 수 있다. 단일 쇄 디아바디 (scDb)는 대략 15개의 아미노산 잔기의 링커로 2개의 디아바디-형성 폴리펩티드 쇄를 연결함으로써 생산된다 (문헌 [Holliger and Winter, 1997 Cancer Immunol. Immunother., 45(3-4):128-30; Wu et al., 1996 Immunotechnology, 2(1):21-36] 참조). scDb는 박테리아에서 가용성, 활성 단량체 형태로 발현될 수 있다 (문헌 [Holliger and Winter, 1997 Cancer Immunol. Immunother., 45(34): 128-30; Wu et al., 1996 Immunotechnology, 2(1):21-36; Pluckthun and Pack, 1997 Immunotechnology, 3(2): 83-105; Ridgway et al., 1996 Protein Eng., 9(7):617-21] 참조). 디아바디는 Fc에 융합되어 "디-디아바디"를 생성할 수 있다 (문헌 [Lu et al., 2004 J. Biol. Chem., 279(4):2856-65)] 참조).
본 발명의 이중특이적 분자에 사용될 수 있는 다른 항체는 뮤린, 키메라 및 인간화 모노클로날 항체이다.
이중특이적 분자는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 구성성분 결합 특이체를 접합시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 이중특이적 분자의 각각의 결합 특이체는 개별적으로 생성되고 이어서 서로 접합될 수 있다. 결합 특이체가 단백질 또는 펩티드인 경우에, 다양한 커플링제 또는 가교제는 공유 접합에 사용될 수 있다. 가교제의 예는 단백질 A, 카르보디이미드, N-숙신이미딜-S-아세틸-티오아세테이트 (SATA), 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산) (DTNB), o-페닐렌디말레이미드 (oPDM), N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (SPDP), 및 술포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-l-카르복실레이트 (술포-SMCC)를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Karpovsky et al., 1984 J. Exp. Med. 160:1686; Liu, MA et al., 1985 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648] 참조). 다른 방법은 문헌 [Paulus, 1985 Behring Ins. Mitt. No. 78,118-132; Brennan et al., 1985 Science 229:81-83, 및 Glennie et al., 1987 J. Immunol. 139: 2367-2375]에 기재된 것을 포함한다. 접합제는 둘 다 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Co.) (일리노이주 록포드)로부터 입수가능한 SATA 및 술포-SMCC이다.
결합 특이체가 항체인 경우에, 이들은 2개의 중쇄의 C-말단 힌지 영역의 술프히드릴 결합에 의해 접합될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 힌지 영역은 접합 전에 홀수, 예를 들어 1개의 술프히드릴 잔기를 함유하도록 변형된다.
대안적으로, 둘 다의 결합 특이체는 동일한 벡터 내에 코딩되고 동일한 숙주 세포에서 발현되고 조립될 수 있다. 이러한 방법은 이중특이적 분자가 mAb x mAb, mAb x Fab, Fab x F(ab')2 또는 리간드 x Fab 융합 단백질인 경우에 특히 유용하다. 본 발명의 이중특이적 분자는 1개의 단일 쇄 항체 및 결합 결정기를 포함하는 단일 쇄 분자, 또는 2개의 결합 결정기를 포함하는 단일 쇄 이중특이적 분자일 수 있다. 이중특이적 분자는 적어도 2개의 단일 쇄 분자를 포함할 수 있다. 이중특이적 분자를 제조하는 방법은 예를 들어 미국 특허 번호 5,260,203; 미국 특허 번호 5,455,030; 미국 특허 번호 4,881,175; 미국 특허 번호 5,132,405; 미국 특허 번호 5,091,513; 미국 특허 번호 5,476,786; 미국 특허 번호 5,013,653; 미국 특허 번호 5,258,498; 및 미국 특허 번호 5,482,858에 기재되어 있다.
이중특이적 분자의 그의 특이적 표적에 대한 결합은, 예를 들어, 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 방사선면역검정 (REA), FACS 분석, 생물검정 (예를 들어, 성장 억제), 또는 웨스턴 블롯 검정에 의해 확인될 수 있다. 각각의 이들 검정은 일반적으로 관심 복합체에 특이적인 표지된 시약 (예를 들어, 항체)을 사용함으로써 특정한 관심 단백질-항체 복합체의 존재를 검출한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FXIa에 결합하는 본 발명의 항체의 적어도 2개의 동일하거나 또는 상이한 항원-결합 부분을 포함하는 다가 화합물을 제공한다. 항원-결합 부분은 단백질 융합 또는 공유 또는 비-공유 연결을 통해 함께 연결될 수 있다. 대안적으로, 연결 방법은 이중특이적 분자에 대해 기재된 바 있다. 4가 화합물은 예를 들어 본 발명의 항체를 본 발명의 항체의 불변 영역, 예를 들어 Fc 또는 힌지 영역에 결합하는 항체와 가교시킴으로써 수득될 수 있다.
삼량체화 도메인은 예를 들어 특허 EP 1 012 280B1 (Borean)에 기재되어 있다. 오량체화 모듈은 예를 들어 PCT/EP97/05897에 기재되어 있다.
연장된 반감기를 갖는 항체
본 발명은 연장된 생체내 반감기를 갖는, FXIa 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 많은 인자가 단백질의 생체내 반감기에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 신장 여과, 간에서의 대사, 단백질분해 효소 (프로테아제)에 의한 분해, 및 면역원성 반응 (예를 들어, 항체에 의한 단백질 중화 및 대식세포 및 수지상 세포에 의한 흡수). 다양한 전략을 사용하여 본 발명의 항체의 반감기를 연장할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 (PEG), reCODE PEG, 항체 스캐폴드, 폴리시알산 (PSA), 히드록시에틸 전분 (HES), 알부민-결합 리간드, 및 탄수화물 쉴드에 대한 화학적 연결; 혈청 단백질, 예컨대 알부민, IgG, FcRn, 및 트렌스페린에 결합하는 단백질에 대한 유전자 융합; 혈청 단백질, 예컨대 나노바디, Fab, DARPin, 아비머, 아피바디, 및 안티칼린에 결합하는 다른 결합 모이어티에 대한 (유전학적 또는 화학적) 커플링; rPEG, 알부민, 알부민의 도메인, 알부민-결합 단백질, 및 Fc에 대한 유전자 융합; 또는 나노담체, 느린 방출 제제, 또는 의료 기기 내로의 혼입에 의한다.
항체의 생체내 혈청 순환을 연장하기 위해, 불활성 중합체 분자 예컨대 고분자량 PEG는 다중기능적 링커를 사용하거나 또는 사용하지 않고 항체 또는 그의 단편에, 항체의 N- 또는 C-말단에 대한 PEG의 부위-특이적 접합을 통해 또는 리신 잔기에 존재하는 엡실론-아미노 기를 통해 부착될 수 있다. 항체를 PEG화하기 위해, 항체, 또는 그의 단편은 전형적으로 1개 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 기가 항체 또는 항체 단편에 부착되는 조건 하에 PEG, 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 반응한다. PEG화는 반응성 PEG 분자 (또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응에 의해 수행될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화하는 데 사용된 임의의 형태의 PEG, 예컨대 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포괄하도록 의도된다. 특정 실시양태에서, PEG화되는 항체는 비-글리코실화 항체이다. 최소한의 생물학적 활성의 손실을 일으키는 선형 또는 분지형 중합체 유도체화가 사용될 것이다. 접합의 정도가 SDS-PAGE 및 질량 분광측정법에 의해 면밀히 모니터링되어 PEG 분자의 항체에 대한 적절한 접합을 보장할 수 있다. 미반응 PEG는 크기-배제 또는 이온-교환 크로마토그래피에 의해 항체-PEG 접합체로부터 분리될 수 있다. PEG-유도체화된 항체는 관련 기술분야의 통상에 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어, 본원에 기재된 면역검정에 의해 결합 활성뿐만 아니라 생체내 효능에 대해 시험될 수 있다. 단백질을 PEG화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고 본 발명의 항체에 적용될 수 있다. 예를 들어, EP 0 154 316 (Nishimura et al.) 및 EP 0 401 384 (Ishikawa et al.)를 참조한다.
다른 변형된 PEG화 기술은 tRNA 신테타제 및 tRNA를 포함하는 재구성된 시스템을 통해 화학적으로 명시된 측쇄를 생합성 단백질 내로 혼입시키는 화학적으로 직교 지시된 조작 기술의 재구성 (ReCODE PEG)을 포함한다. 이러한 기술은 이. 콜라이, 효모, 및 포유동물 세포에서 30개 초과의 새로운 아미노산을 생합성 단백질 내로 혼입할 수 있게 한다. tRNA는 앰버 코돈이 위치한 임의의 부위에 비천연 아미노산을 혼입시켜, 정지 코돈으로부터의 앰버가 화학적으로 명시된 아미노산의 혼입을 신호전달하는 것으로 전환되게 한다.
재조합 PEG화 기술 (rPEG)은 또한 혈청 반감기 연장에 사용될 수 있다. 이 기술은 300-600개의 아미노산 비구조화 단백질 꼬리를 기존 제약 단백질에 유전적으로 융합시키는 것을 수반한다. 이러한 비구조화 단백질 쇄의 겉보기 분자량은 그의 실제 분자량보다 약 15배 더 크기 때문에, 단백질의 혈청 반감기는 크게 증가한다. 화학적 접합 및 재정제를 필요로 하는 전통적인 PEG화와 대조적으로, 제조 방법은 크게 단순화되고 생성물은 균질하다.
폴리시알화는 천연 중합체 폴리시알산 (PSA)을 활성 수명을 연장하고 치료 펩티드 및 단백질의 안정성을 개선시키는 데 사용하는 또 다른 기술이다. PSA는 시알산 (당)의 중합체이다. 단백질 및 치료 펩티드 약물 전달에 사용되는 경우에, 폴리시알산은 접합에 대한 보호성 미세환경을 제공한다. 이는 순환 중인 치료 단백질의 활성 수명을 증가시키고 면역계에 의해 인식되는 것을 방지한다. PSA 중합체는 인간 신체에서 자연적으로 발견된다. 이는 특정 박테리아에 의해 채택되어 수백만년에 걸쳐 그의 벽을 이것으로 코팅하도록 진화되었다. 이들 천연 폴리시알릴화 박테리아는 이어서 분자 모방에 의해 신체의 방어 시스템을 이겨낼 수 있었다. 자연의 궁극적인 은폐 기술인 PSA는 이러한 박테리아로부터 대량으로 미리 결정된 물리적 특징을 갖는 것으로 용이하게 생산될 수 있다. 박테리아 PSA는 인간 신체에서 PSA와 화학적으로 동일하기 때문에 심지어 단백질에 커플링된 경우에 완전히 비-면역원성이다.
또 다른 기술은 항체에 연결된 히드록시에틸 전분 ("HES") 유도체의 사용을 포함한다. HES는 찰옥수수 전분으로부터 유래된 변형된 천연 중합체이고 신체의 효소에 의해 대사될 수 있다. HES 용액은 통상적으로 투여되어 결핍된 혈액량을 대체하고 혈액의 레올로지 특성을 개선시킨다. 항체의 HES화는 분자의 안정성을 증가시킬 뿐만 아니라 신장 클리어런스를 감소시킴으로써 순환 반감기의 연장을 가능하게 하여, 증가된 생물학적 활성을 일으킨다. 상이한 파라미터, 예컨대 HES의 분자량을 변경시킴으로써, 광범위한 HES 항체 접합체는 맞춤화될 수 있다.
증가된 생체내 반감기를 갖는 항체는 또한 1개 이상의 아미노산 변형 (즉, 치환, 삽입 또는 결실)을 IgG 불변 도메인, 또는 그의 FcRn 결합 단편 (바람직하게는 Fc 또는 힌지 Fc 도메인 단편)에 도입하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 국제 공개 번호 WO 98/23289; 국제 공개 번호 WO 97/34631; 및 미국 특허 번호 6,277,375를 참조한다.
추가로, 항체는 항체 또는 항체 단편을 생체내에서 보다 안정하게 하거나 또는 보다 긴 생체내 반감기를 갖기 위해 알부민 (예를 들어, 인간 혈청 알부민; HSA)에 접합될 수 있다. 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 국제 공개 번호 WO 93/15199, WO 93/15200, 및 WO 01/77137; 및 유럽 특허 번호 EP 413,622를 참조한다. 또한, 상기 기재된 바와 같은 이중특이적 항체와 관련하여, 항체의 특이성은 항체의 하나의 결합 도메인이 FXIa에 결합하고 그 동안 항체의 제2 결합 도메인이 혈청 알부민, 바람직하게는 HSA에 결합하도록 설계될 수 있다.
반감기를 증가시키는 전략은 나노바디, 피브로넥틴-기반 결합제, 및 증가된 생체내 반감기가 목적되는 다른 항체 또는 단백질에 특히 유용하다.
항체 접합체
본 발명은 이종 단백질 또는 폴리펩티드 (또는 그의 단편, 바람직하게는 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90 또는 적어도 100개의 아미노산의 폴리펩티드)에 재조합적으로 융합되거나 또는 화학적으로 접합 (공유 및 비-공유 접합 둘 다를 포함함)되어 융합 단백질을 생성하는, FXIa 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편을 제공한다. 특히, 본 발명은 본원에 기재된 항체의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab 단편, Fd 단편, Fv 단편, F(ab)2 단편, VH 도메인, VH CDR, VL 도메인 또는 VL CDR) 및 이종 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 단백질, 폴리펩티드, 또는 펩티드를 항체 또는 항체 단편에 융합시키거나 또는 접합시키는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,336,603, 5,622,929, 5,359,046, 5,349,053, 5,447,851, 및 5,112,946; 유럽 특허 번호 EP 307,434 및 EP 367,166; 국제 공개 번호 WO 96/04388 및 WO 91/06570; 문헌 [Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10535-10539; Zheng et al., 1995, J. Immunol. 154:5590-5600; 및 Vil et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337- 11341]을 참조한다.
추가의 융합 단백질은 유전자-셔플링, 모티프-셔플링, 엑손-셔플링, 및/또는 코돈-셔플링 (집합적으로 "DNA 셔플링"으로 지칭됨)의 기술을 통해 생성될 수 있다. DNA 셔플링은 본 발명의 항체 또는 그의 단편의 활성을 변경시키는 데 사용될 수 있다 (예를 들어, 보다 높은 친화도 및 보다 낮은 해리율을 갖는 항체 또는 그의 단편). 일반적으로, 미국 특허 번호 5,605,793, 5,811,238, 5,830,721, 5,834,252, 및 5,837,458; 문헌 [Patten et al., 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33; Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2):76-82; Hansson, et al., 1999, J. Mol. Biol. 287:265-76; 및 Lorenzo and Blasco, 1998, Biotechniques 24(2):308- 313]을 참조한다 (각각의 이들 특허 및 공개는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 항체 또는 그의 단편, 또는 코딩된 항체 또는 그의 단편은 재조합 전에 오류-유발 PCR, 무작위 뉴클레오티드 삽입 또는 다른 방법에 의한 무작위 돌연변이유발에 적용됨으로써 변경될 수 있다. FXIa 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 1종 이상의 이종 분자의 1종 이상의 성분, 모티프, 절편, 부분, 도메인, 단편 등과 재조합될 수 있다.
더욱이, 항체 또는 그의 단편은 마커 서열, 예컨대 정제를 용이하게 하는 펩티드에 융합될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 마커 아미노산 서열은 특히 헥사-히스티딘 펩티드 (서열식별번호: 48), 예컨대 pQE 벡터 (퀴아젠, 인크.(QIAGEN, Inc.), 91311 캘리포니아주 채츠워스 에톤 애비뉴 9259)에서 제공되는 태그이고, 이들 중 다수가 상업적으로 입수가능하다. 문헌 [Gentz et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824]에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 헥사-히스티딘 (서열식별번호: 48)은 융합 단백질의 편리한 정제를 제공한다. 정제에 유용한 다른 펩티드 태그는 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질로부터 유래된 에피토프에 상응하는 헤마글루티닌 ("HA") 태그 (Wilson et al., 1984, Cell 37:767), 및 "플래그" 태그를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 단편은 진단제 또는 검출가능한 작용제에 접합된다. 이러한 항체는 특정한 요법의 효능을 결정하는 것과 같은 임상 시험 절차의 일부로서 질환 또는 장애의 개시, 발생, 진행 및/또는 중증도를 모니터링하거나 또는 예후하는 데 유용할 수 있다. 이러한 진단 및 검출은 항체를, 다양한 효소, 예컨대, 비제한적으로, 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제, 또는 아세틸콜린에스테라제; 보결분자단, 예컨대, 비제한적으로, 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴; 형광 물질, 예컨대, 비제한적으로, 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린; 발광 물질, 예컨대, 비제한적으로, 루미놀; 생물발광 물질, 예컨대 비제한적으로, 루시페라제, 루시페린, 및 에쿼린; 방사성 물질, 예컨대, 비제한적으로, 아이오딘 (131I, 125I, 123I, 및 121I), 탄소 (14C), 황 (35S), 삼중수소 (3H), 인듐 (115In, 113In, 112In, 및 111In), 테크네튬 (99Tc), 탈륨 (201Ti), 갈륨 (68Ga, 67Ga), 팔라듐 (103Pd), 몰리브데넘 (99Mo), 크세논 (133Xe), 플루오린 (18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re,142 Pr, 105Rh, 97Ru, 68Ge, 57Co, 65Zn, 85Sr, 32P, 153Gd, 169Yb, 51Cr, 54Mn, 75Se, 113Sn, 및 117Tin; 및 다양한 양전자 방출 단층촬영을 사용하는 양전자 방출 금속, 및 비-방사성 상자성 금속 이온을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 검출가능한 물질에 커플링시킴으로써 달성될 수 있다.
본 발명은 추가로 치료 모이어티에 접합된 항체 또는 그의 단편의 사용을 포괄한다. 항체 또는 그의 단편은 치료 모이어티 예컨대 세포독소, 예를 들어, 세포증식억제제 또는 세포파괴제, 치료제 또는 방사성 금속 이온, 예를 들어 알파-방출체에 접합될 수 있다. 세포독소 또는 세포독성제는 세포에 유해한 임의의 작용제를 포함한다.
추가로, 항체 또는 그의 단편은 주어진 생물학적 반응을 변형시키는 치료 모이어티 또는 약물 모이어티에 접합될 수 있다. 치료 모이어티 또는 약물 모이어티는 전형적인 화학적 치료제로 제한되는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들어, 약물 모이어티는 목적하는 생물학적 활성을 보유하는 단백질, 펩티드, 또는 폴리펩티드일 수 있다. 이러한 단백질은, 예를 들어, 독소 예컨대 아브린, 리신 A, 슈도모나스 외독소, 콜레라 독소, 또는 디프테리아 독소; 단백질, 예컨대 종양 괴사 인자, α-인터페론, β-인터페론, 신경 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 조직 플라스미노겐 활성화제, 아폽토시스제, 항혈관신생제; 또는 생물학적 반응 조절제 예컨대, 예를 들어, 림포카인을 포함할 수 있다.
더욱이, 항체는 치료 모이어티 예컨대 방사성 금속 이온, 예컨대 알파-방출자 예컨대 213Bi 또는 131In, 131LU, 131Y, 131Ho, 131Sm을 포함하나 이에 제한되지는 않는 방사선금속 이온을 폴리펩티드에 접합시키는 데 유용한 마크로시클릭 킬레이트화제에 접합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 마크로시클릭 킬레이트화제는 링커 분자를 통해 항체에 부착될 수 있는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산 (DOTA)이다. 이러한 링커 분자는 통상적으로 관련 기술분야에 공지되어 있고 문헌 [Denardo et al., 1998, Clin Cancer Res. 4(10):2483-90; Peterson et al., 1999, Bioconjug. Chem. 10(4):553-7; 및 Zimmerman et al., 1999, Nucl. Med. Biol. 26(8):943-50]에 기재되어 있으며, 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
치료 모이어티를 항체에 접합시키는 기술은 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), 및 Thorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62:119-58]을 참조한다.
항체는 또한 면역검정 또는 표적 항원의 정제에 특히 유용한 고체 지지체에 부착될 수 있다. 이러한 고체 지지체는 유리, 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리프로필렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항체의 생산 방법
항체를 코딩하는 핵산
본 발명은 상기 기재된 FXIa-결합 항체 쇄의 절편 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는, 실질적으로 정제된 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 핵산 중 일부는 서열식별번호: 10 또는 30에 제시된 중쇄 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및/또는 서열식별번호: 20 또는 40에 제시된 경쇄 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 핵산 분자 표 1에서 확인된 것이다. 본 발명의 일부 다른 핵산 분자는 표 1에서 확인된 것의 뉴클레오티드 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 65, 80%, 95%, 또는 99%) 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 적절한 발현 벡터로부터 발현된 경우에, 이들 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 폴리펩티드는 FXI 및/또는 FXIa 항원 결합 능력을 나타낼 수 있다.
또한, 상기 제시된 FXIa-결합 항체의 중쇄 또는 경쇄로부터의 적어도 1개의 CDR 영역 및 통상적으로 3개의 모든 CDR 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 본 발명에서 제공된다. 일부 다른 폴리뉴클레오티드는 상기 제시된 FXIa-결합 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 영역 서열의 모두 또는 실질적으로 모두를 코딩한다. 코드의 축중성으로 인해, 다양한 핵산 서열은 각각의 이뮤노글로불린 아미노산 서열을 코딩할 것이다.
본 발명의 핵산 분자는 항체의 가변 영역 및 불변 영역 둘 다를 코딩할 수 있다. 본 발명의 핵산 서열 중 일부는 서열식별번호: 11 또는 31에 제시된 중쇄 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 90%, 또는 99%) 중쇄 서열을 코딩하는 뉴클레오티드을 포함한다. 일부 다른 핵산 서열은 서열식별번호: 21 또는 41에 제시된 경쇄 서열과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 90%, 또는 99%) 경쇄 서열을 코딩하는 뉴클레오티드를 포함한다.
폴리뉴클레오티드 서열은 신생 고체-상 DNA 합성 또는 FXIa-결합 항체 또는 그의 결합 단편을 코딩하는 기존 서열 (예를 들어, 하기 실시예에 기재된 바와 같은 서열)의 PCR 돌연변이유발에 의해 생산될 수 있다. 핵산의 직접적인 화학적 합성은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Narang et al., 1979, Meth. Enzymol. 68:90]의 포스포트리에스테르 방법; 문헌 [Brown et al., Meth. Enzymol. 68:109, 1979]의 포스포디에스테르 방법; 문헌 [Beaucage et al., Tetra. Lett., 22:1859, 1981]의 디에틸포스포르아미다이트 방법; 및 미국 특허 번호 4,458,066의 고체 지지체 방법에 의해 달성될 수 있다. PCR에 의해 돌연변이를 폴리뉴클레오티드 서열에 도입하는 것은, 예를 들어, 문헌 [PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Erlich (Ed.), Freeman Press, NY, NY, 1992; PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innis et al. (Ed.), Academic Press, San Diego, CA, 1990; Mattila et al., Nucleic Acids Res. 19:967, 1991; 및 Eckert et al., PCR Methods and Applications 1:17, 1991]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
상기 기재된 FXI 및/또는 FXIa-결합 항체를 생산하기 위한 발현 벡터 및 숙주 세포가 또한 본 발명에 제공된다. 다양한 발현 벡터가 FXIa-결합 항체 쇄 또는 결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현하는 데 사용될 수 있다. 바이러스-기반 및 비-바이러스 발현 벡터 둘 다가 포유동물 숙주 세포에서 항체를 생산하는 데 사용될 수 있다. 비-바이러스 벡터 및 시스템은 플라스미드, 전형적으로 단백질 또는 RNA를 발현하기 위한 발현 카세트를 갖는 에피솜 벡터, 및 인간 인공 염색체 (예를 들어, 문헌 [Harrington et al., Nat Genet 15:345, 1997] 참조)를 포함한다. 예를 들어, 포유동물 (예를 들어, 인간) 세포에서 FXIa-결합 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 발현에 유용한 비-바이러스 벡터는 pThioHis A, B & C, pcDNA3.1/His, pEBVHis A, B & C, (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 샌디에고), MPSV 벡터, 및 다른 단백질을 발현하기 위한 관련 기술분야에 공지된 수많은 다른 벡터를 포함한다. 유용한 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노연관 바이러스, 포진 바이러스를 기반으로 하는 벡터, SV40, 유두종 바이러스, HBP 엡스타인 바르 바이러스를 기반으로 하는 벡터, 백시니아 바이러스 벡터 및 셈리키 포레스트 바이러스 (SFV)를 포함한다. 문헌 [Brent et al., 상기문헌; Smith, Annu. Rev. Microbiol. 49:807, 1995; 및 Rosenfeld et al., Cell 68:143, 1992]을 참조한다.
발현 벡터의 선택은 벡터가 발현되도록 의도되는 숙주 세포에 의존한다. 전형적으로, 발현 벡터는 FXIa-결합 항체 쇄 또는 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 프로모터 및 다른 조절 서열 (예를 들어, 인핸서)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 유도성 프로모터는 유도 조건 하인 경우를 제외하고 삽입된 서열의 발현을 방지하는 데 사용된다. 유도성 프로모터는, 예를 들어, 아라비노스, lacZ, 메탈로티오네인 프로모터 또는 열 쇼크 프로모터를 포함한다. 형질전환된 유기체의 배양물은 발현 생성물이 숙주 세포에 의해 보다 우수하게 허용되는 코딩 서열에 대한 집단으로 편향되지 않으면서 비유도 조건 하에서 확장될 수 있다. 프로모터에 더하여, FXIa-결합 항체 쇄 또는 단편의 효율적인 발현을 위해 다른 조절 요소가 또한 요구되거나 바람직할 수 있다. 이들 요소는 전형적으로 ATG 개시 코돈 및 인접한 리보솜 결합 부위 또는 다른 서열을 포함한다. 또한, 발현의 효율은 사용상 세포계에 적절한 인핸서의 포함에 의해 증진될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Scharf et al., Results Probl. Cell Differ. 20:125, 1994; 및 Bittner et al., Meth. Enzymol., 153:516, 1987] 참조). 예를 들어, SV40 인핸서 또는 CMV 인핸서가 포유동물 숙주 세포에서 발현을 증가시키는 데 사용될 수 있다.
발현 벡터는 또한 분비 신호 서열 위치를 제공하여 삽입된 FXIa-결합 항체 서열에 의해 코딩되는 폴리펩티드를 갖는 융합 단백질을 형성할 수 있다. 보다 종종, 삽입된 FXI 및/또는 FXIa-결합 항체 서열은 벡터에 포함되기 전에 신호 서열에 연결된다. FXI 및/또는 FXIa-결합 항체 경쇄 및 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 서열을 수용하는 데 사용되는 벡터는 때때로 또한 불변 영역 또는 그의 일부를 코딩한다. 이러한 벡터는 불변 영역과의 융합 단백질로서의 가변 영역의 발현을 허용함으로써 무손상 항체 또는 그의 단편의 생산을 유도한다. 전형적으로, 이러한 불변 영역은 인간의 것이다.
FXI 및/또는 FXIa-결합 항체 쇄를 보유하고 발현하는 숙주 세포는 원핵 또는 진핵일 수 있다. 이. 콜라이는 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 클로닝하고 발현하는 데 유용한 하나의 원핵 숙주이다. 사용하기에 적합한 다른 미생물 숙주는 바실루스(bacilli), 예컨대 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 및 다른 엔테로박테리아세아에(enterobacteriaceae), 예컨대 살모넬라(Salmonella), 세라티아(Serratia), 및 다양한 슈도모나스(Pseudomonas) 종을 포함한다. 이들 원핵 숙주에서, 전형적으로 숙주 세포와 상용성인 발현 제어 서열 (예를 들어, 복제 기점)을 함유하는 발현 벡터를 또한 제조할 수 있다. 또한, 임의의 수의 다양한 널리 공지된 프로모터, 예컨대 락토스 프로모터 시스템, 트립토판 (trp) 프로모터 시스템, 베타-락타마제 프로모터 시스템, 또는 파지 람다로부터의 프로모터 시스템이 존재할 것이다. 프로모터는 임의로 오퍼레이터 서열과 함께 전형적으로 발현을 제어하고, 전사 및 번역을 개시하고 완료하기 위한 리보솜 결합 부위 서열 등을 갖는다. 다른 미생물, 예컨대 효모가 또한 본 발명의 FXIa-결합 폴리펩티드를 발현하는 데 사용될 수 있다. 바큘로바이러스 벡터와 조합된 곤충 세포가 또한 사용될 수 있다.
일부 바람직한 실시양태에서, 포유동물 숙주 세포가 본 발명의 FXI 및/또는 FXIa-결합 폴리펩티드를 발현하고 생산하는데 사용된다. 이들은 임의의 정상적인 사멸 또는 정상적인 또는 비정상적인 불멸 동물 또는 인간 세포를 포함한다. 예를 들어, CHO 세포주, 다양한 Cos 세포주, HeLa 세포, 골수종 세포주, 및 형질전환된 B-세포를 포함하는, 무손상 이뮤노글로불린을 분비할 수 있는 다수의 적합한 숙주 세포주가 개발되었다. 폴리펩티드를 발현하기 위한 포유동물 조직 세포 배양물의 사용은, 예를 들어, 문헌 [Winnacker, FROM GENES TO CLONES, VCH Publishers, N.Y., N.Y., 1987]에서 전체적으로 논의된다. 포유동물 숙주 세포를 위한 발현 벡터는 발현 제어 서열, 예컨대 복제 기점, 프로모터, 및 인핸서 (예를 들어, 문헌 [Queen, et al., Immunol. Rev. 89:49-68, 1986] 참조), 및 필요한 프로세싱 정보 부위, 예컨대 리보솜 결합 부위, RNA 스플라이스 부위, 폴리아데닐화 부위, 및 전사 종결인자 서열을 포함할 수 있다.
이들 발현 벡터는 통상적으로 포유동물 유전자 또는 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터를 함유한다. 적합한 프로모터는 구성적, 세포 유형-특이적, 단계-특이적, 및/또는 조정가능하거나 또는 조절가능한 것일 수 있다. 유용한 프로모터는 메탈로티오네인 프로모터, 구성적 아데노바이러스 주요 후기 프로모터, 덱사메타손-유도성 MMTV 프로모터, SV40 프로모터, MRP poIIII 프로모터, 구성적 MPSV 프로모터, 테트라시클린-유도성 CMV 프로모터 (예컨대, 인간 극초기 CMV 프로모터), 구성적 CMV 프로모터, 및 관련 기술분야에 공지된 프로모터-인핸서 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
관심 폴리뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 벡터를 도입하는 방법은 세포 숙주의 유형에 따라 달라진다. 예를 들어, 염화칼슘 형질감염은 통상적으로 원핵 세포에 대해 사용되는 반면에, 인산칼슘 처리 또는 전기천공은 다른 세포 숙주에 대해 사용될 수 있다. (일반적으로, [Sambrook, et al., 상기 문헌] 참조). 다른 방법은, 예를 들어, 전기천공, 인산칼슘 처리, 리포솜-매개 형질전환, 주사 및 미세주사, 탄도적 방법, 비로솜, 이뮤노리포솜, 다가양이온:핵산 접합체, 네이키드 DNA, 인공 비리온, 포진 바이러스 구조 단백질 VP22에 대한 융합 (Elliot and O'Hare, Cell 88:223, 1997), 작용제-증진된 DNA 흡수, 및 생체외 형질도입을 포함한다. 재조합 단백질의 장기간, 고수율 생산을 위해, 안정한 발현이 종종 바람직할 것이다. 예를 들어, FXIa-결합 항체 쇄 또는 결합 단편을 안정적으로 발현하는 세포주는 바이러스 복제 기점 또는 내인성 발현 요소 및 선택 마커 유전자를 함유하는 본 발명의 발현 벡터를 사용하여 제조될 수 있다. 벡터의 도입에 이어, 세포는 1-2일 동안 풍부화 배지에서 성장되도록 한 후에 선택 배지로 전환될 수 있다. 선택 마커의 목적은 선택에 대한 내성을 부여하는 것이고, 그의 존재는 도입된 서열을 성공적으로 발현하는 세포가 선택 배지에서 성장하게 한다. 안정적으로 형질감염된 내성 세포는 세포 유형에 적절한 조직 배양 기술을 사용하여 증식될 수 있다.
프레임워크 또는 Fc 조작
본 발명의 조작된 항체는, 예를 들어 항체의 특성을 개선시키기 위해 VH 및/또는 VL 내의 프레임워크 잔기에 변형을 가한 것을 포함한다. 전형적으로 이러한 프레임워크 변형은 항체의 면역원성을 감소시키기 위해 이루어진다. 예를 들어, 하나의 접근법은 1개 이상의 프레임워크 잔기를 상응하는 배선 서열로 "복귀돌연변이"시키는 것이다. 보다 구체적으로, 체세포 돌연변이를 겪은 항체는 항체가 유래된 배선 서열과 상이한 프레임워크 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 잔기는 항체 프레임워크 서열을 항체가 유래된 배선 서열과 비교함으로써 확인될 수 있다. 프레임워크 영역 서열을 그의 배선 배위로 되돌리기 위해, 체세포 돌연변이는, 예를 들어, 부위-지정 돌연변이유발에 의해 배선 서열로 "복귀돌연변이"될 수 있다. 이러한 "복귀돌연변이"된 항체는 또한 본 발명에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
또 다른 유형의 프레임워크 변형은 T 세포-에피토프를 제거함으로써 항체의 잠재적 면역원성을 감소시키기 위해 프레임워크 영역 내 또는 심지어는 1개 이상의 CDR 영역 내의 1개 이상의 잔기를 돌연변이시키는 것을 수반한다. 이러한 접근법은 또한 "탈면역화"로도 지칭되고 미국 특허 공개 번호 20030153043 (Carr et al.)에 추가로 상세히 기재되어 있다.
프레임워크 또는 CDR 영역 내에서 이루어진 변형에 더하여 또는 대안적으로, 본 발명의 항체는, 전형적으로 항체의 1개 이상의 기능적 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합, 및/또는 항원-의존성 세포성 세포독성을 변경시키기 위해 Fc 영역 내에 변형을 포함하도록 조작될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 항체의 1개 이상의 기능적 특성을 다시 변경시키기 위해 화학적으로 변형되거나 (예를 들어, 1개 이상의 화학적 모이어티가 항체에 부착될 수 있음) 또는 그의 글리코실화가 변경되도록 변형될 수 있다. 각각의 이들 실시양태가 하기 추가로 상세히 기재되어 있다. Fc 영역 내의 잔기의 넘버링은 카바트의 EU 인덱스의 것이다.
한 실시양태에서, CH1의 힌지 영역이 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 변경되도록, 예를 들어 증가되거나 또는 감소되도록 변형된다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,677,425 (Bodmer et al.)에 추가로 기재되어 있다. CH1의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수는, 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 조립을 용이하게 하거나 또는 항체의 안정성을 증가시키거나 또는 감소시키도록 변경된다.
또 다른 실시양태에서, 항체의 Fc 힌지 영역은 항체의 생물학적 반감기를 감소시키도록 돌연변이된다. 보다 구체적으로, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 항체가 천연 Fc-힌지 도메인 스타필로코실 단백질 A (SpA) 결합에 비해 손상된 SpA 결합을 갖도록 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 영역에 도입된다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 6,165,745 (Ward et al.)에 추가로 상세히 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 그의 생물학적 반감기를 증가시키도록 변형된다. 다양한 접근법이 가능하다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,277,375 (Ward)에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이가 사용될 수 있다. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, 항체는 미국 특허 번호 5,869,046 및 6,121,022 (Presta et al.)에 기재된 바와 같이 IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 얻은 샐비지 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, Fc 영역은 항체의 이펙터 기능을 변경시키기 위해 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체함으로써 변경된다. 예를 들어, 항체가 이펙터 리간드에 대해 변경된 친화도를 갖지만 모 항체의 항원-결합 능력을 보유하도록 1개 이상의 아미노산은 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화도가 변경된 이펙터 리간드는, 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260 (둘 다 Winter et al.)에 추가로 상세히 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 아미노산 잔기로부터 선택된 1개 이상의 아미노산이 항체가 변경된 C1q 결합 및/또는 감소된 또는 폐지된 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 갖도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 6,194,551 (Idusogie et al.)에 추가로 상세히 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 1개 이상의 아미노산 잔기가 변경되어 보체를 고정하는 항체의 능력을 변경시킨다. 이러한 접근법은 PCT 공개 WO 94/29351 (Bodmer et al.)에 추가로 기재되어 있다.
구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는 임의의 표면-연관된 FXI에 의해 유발된 ADCC 또는 CDC에 대한 가능성을 감소시키기 위한 2개의 아미노산 치환, D265A 및 P329A를 포함하는 인간 IgG (예를 들어, IgG1) Fc 영역을 포함한다. 이들 알라닌 치환은 ADCC 및 CDC를 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Idosugie et al., J. Immunol. 164:4178-4184, 2000; Shields et al., J. Biol. Chem. 276:6591-6604, 2001] 참조).
또 다른 실시양태에서, Fc 영역은 1개 이상의 아미노산을 변형시킴으로써 항체 의존성 세포 세포독성 (ADCC)을 매개하는 항체의 능력을 증가시키고/거나 Fcγ 수용체에 대한 항체의 친화도를 증가시키도록 변형된다. 이러한 접근법은 PCT 공개 WO 00/42072 (Presta)에 추가로 기재되어 있다. 더욱이, 인간 IgG1 상의 FcγRI, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 결합 부위가 맵핑되었고 개선된 결합을 갖는 변이체가 기재되었다 (문헌 [Shields, R.L. et al., 2001 J. Biol. Chen. 276:6591-6604] 참조).
또 다른 실시양태에서, 항체의 글리코실화는 변형된다. 예를 들어, 비-글리코실화 항체가 제조될 수 있다 (즉, 항체는 글리코실화가 결여됨). 글리코실화는, 예를 들어, 항체의 "항원"에 대한 친화도를 증가시키도록 변경될 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어, 항체 서열 내의 1개 이상의 글리코실화 부위를 변경시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 1개 이상의 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위의 제거를 일으키는 1개 이상의 아미노산 치환이 이루어져 그 부위에서 글리코실화를 제거할 수 있다. 이러한 비-글리코실화는 항체의 항원에 대한 친화도를 증가시킬 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,714,350 및 6,350,861 (Co et al.)에 추가로 상세히 기재되어 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 변경된 글리코실화 유형을 갖는 항체, 예컨대 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는 저푸코실화 항체 또는 증가된 양분성 GlcNac 구조를 갖는 항체가 제조될 수 있다. 이러한 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증된 바 있다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어, 변경된 글리코실화 기구를 갖는 숙주 세포 내에서 항체를 발현함으로써 달성될 수 있다. 변경된 글리코실화 기구를 갖는 세포는 관련 기술분야에 기재된 바 있고 본 발명의 재조합 항체를 발현하여 변경된 글리코실화를 갖는 항체를 생산하는 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, EP 1,176,195 (Hang et al.)는 푸코실 트랜스퍼라제를 코딩하는, 기능적으로 파괴된 FUT8 유전자를 갖는 세포주를 기재하며, 이러한 세포주에서 발현된 항체는 저푸코실화를 나타낸다. PCT 공개 WO 03/035835 (Presta)는 Asn(297)-연결된 탄수화물에 푸코스를 부착시키는 감소된 능력을 갖는 변이체 CHO 세포주, Lecl3 세포를 기재하며, 그러한 숙주 세포 내에서 발현된 항체의 저푸코실화를 또한 일으킨다 (또한, 문헌 [Shields, R.L. et al., 2002 J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참조). PCT 공개 WO 99/54342 (Umana et al.)는 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제 (예를 들어, 베타(1,4)-N 아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III (GnTIII))를 발현하도록 조작된 세포주를 기재하며, 이러한 조작된 세포주에서 발현된 항체는 증가된 양분성 GlcNac 구조를 나타내고 이는 항체의 증가된 ADCC 활성을 일으킨다 (또한 [Umana et al., 1999 Nat. Biotech. 17:176-180] 참조).
변경된 항체를 조작하는 방법
상기 논의된 바와 같이, 본원에 제시된 VH 및 VL 서열 또는 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 FXIa-결합 항체는 전장 중쇄 및/또는 경쇄 서열, VH 및/또는 VL 서열, 또는 그에 부착된 불변 영역(들)을 변형시킴으로써 새로운 FXIa-결합 항체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 FXIa-결합 항체의 구조적 특색은 본 발명의 항체의 적어도 1개의 기능적 특성, 예컨대 인간 FXIa에 대한 결합 및 또한 FXIa의 1개 이상의 기능적 특성의 억제 (예를 들어, FXIa 수용체에 대한 FXIa 결합의 억제, FXIa-의존성 세포 증식의 억제)를 보유하는 구조적으로 관련된 FXIa-결합 항체를 생성하는 데 사용된다.
예를 들어, 본 발명의 항체의 1개 이상의 CDR 영역, 또는 그의 돌연변이는 공지된 프레임워크 영역 및/또는 다른 CDR과 재조합적으로 조합되어, 상기 논의된 바와 같은 본 발명의 추가의 재조합-조작된 FXIa-결합 항체를 생성할 수 있다. 다른 유형의 변형은 이전 섹션에 기재된 것을 포함한다. 조작 방법을 위한 출발 물질은 본원에 제공된 VH 및/또는 VL 서열 중 1개 이상, 또는 그의 1개 이상의 CDR 영역이다. 조작된 항체를 생성하기 위해, 본원에 제공된 VH 및/또는 VL 서열 중 1개 이상, 또는 그의 1개 이상의 CDR 영역을 갖는 항체를 실제로 제조 (즉, 단백질로서 발현)할 필요는 없다. 오히려, 서열(들) 내에 함유된 정보는 출발 물질로서 원래 서열(들)로부터 유래된 "제2 세대" 서열(들)을 생성하는 데 사용되고 이어서 "제2 세대" 서열(들)은 단백질로서 제조되고 발현된다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 3 및 23으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR1 서열, 서열식별번호: 4 및 24로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2 서열, 및/또는 서열식별번호: 5 및 25로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 항체 서열; 및 서열식별번호: 13 및 33으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR1 서열, 서열식별번호: 14 및 34로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2 서열, 및/또는 서열식별번호: 15 및 35로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 항체 서열로 이루어진 FXIa-결합 항체를 제조하고; 중쇄 가변 영역 항체 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 항체 서열 내의 적어도 1개의 아미노산 잔기를 변경시켜 적어도 1개의 변경된 항체 서열을 생성하고; 변경된 항체 서열을 단백질로서 발현하는 방법을 제공한다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 6 및 26으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR1 서열, 서열식별번호: 7 및 27로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2 서열, 및/또는 서열식별번호: 8 및 28로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 항체 서열; 및 서열식별번호: 16 및 36으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR1 서열, 서열식별번호: 17 및 37로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2 서열, 및/또는 서열식별번호: 18 및 38로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 항체 서열로 이루어진 FXIa-결합 항체를 제조하고; 중쇄 가변 영역 항체 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 항체 서열 내의 적어도 1개의 아미노산 잔기를 변경시켜 적어도 1개의 변경된 항체 서열을 생성하고; 변경된 항체 서열을 단백질로서 발현하는 방법을 제공한다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 11 또는 31의 군으로부터 선택된 서열을 갖는 전장 중쇄 항체 서열; 및 21 또는 41의 군으로부터 선택된 서열을 갖는 전장 경쇄 항체 서열로 이루어진, 포유동물 세포에서의 발현을 위해 최적화된 FXIa-결합 항체를 제조하고; 전장 중쇄 항체 서열 및/또는 전장 경쇄 항체 서열 내의 적어도 1개의 아미노산 잔기를 변경시켜 적어도 1개의 변경된 항체 서열을 생성하고; 변경된 항체 서열을 단백질로서 발현하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 중쇄 또는 경쇄의 변경은 중쇄 또는 경쇄의 프레임워크 영역에서의 것이다.
변경된 항체 서열은 또한 US2005/0255552에 기재된 바와 같은 고정된 CDR3 서열 또는 최소 필수 결합 결정기 및 CDR1 및 CDR2 서열에 대한 다양성을 갖는 항체 라이브러리를 스크리닝함으로써 제조될 수 있다. 스크리닝은 항체 라이브러리로부터 항체를 스크리닝하는 데 적절한 임의의 스크리닝 기술, 예컨대 파지 디스플레이 기술에 따라 수행될 수 있다.
표준 분자 생물학 기술은 변경된 항체 서열을 제조하고 발현하는 데 사용될 수 있다. 변경된 항체 서열(들)에 의해 코딩되는 항체는 본원에 기재된 FXIa-결합 항체의 기능적 특성 중 1개, 일부 또는 모두를 보유하는 것이며, 기능적 특성은 인간, 시노몰구스, 래트, 및/또는 마우스 FXIa에 대한 특이적 결합을 포함하나, 이에 제한되지는 않고; 항체는 F36E 및/또는 Ba/F3-FXIaR 세포 증식 검정에서 FXIa-의존성 세포 증식을 억제한다.
본 발명의 항체를 조작하는 방법의 특정 실시양태에서, 돌연변이는 FXIa-결합 항체 코딩 서열의 모두 또는 일부를 따라 무작위적으로 또는 선택적으로 도입될 수 있고, 생성된 변형된 FXIa-결합 항체는 결합 활성 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 기능적 특성에 대해 스크리닝될 수 있다. 돌연변이 방법은 관련 기술분야에 기재된 바 있다. 예를 들어, PCT 공개 WO 02/092780 (Short)은 포화 돌연변이유발, 합성 라이게이션 어셈블리, 또는 그의 조합을 사용하여 항체 돌연변이를 생성하고 스크리닝하는 방법을 기재한다. 대안적으로, PCT 공개 WO 03/074679 (Lazar et al.)는 항체의 생리화학적 특성을 최적화하기 위해 컴퓨터 스크리닝 방법을 사용하는 방법을 기재한다.
본 발명의 특정 실시양태에서 항체는 탈아미드화 부위를 제거하도록 조작되었다. 탈아미드화는 펩티드 또는 단백질에서 구조적 및 기능적 변화를 유발하는 것으로 공지되어 있다. 탈아미드화는 감소된 생물활성뿐만 아니라 단백질 제약의 약동학 및 항원성에서의 변경을 일으킬 수 있다. (Anal Chem. 2005 Mar 1;77(5):1432-9).
본 발명의 특정 실시양태에서 항체는 pI를 증가시키고 그의 약물-유사 특성을 개선시키도록 조작되었다. 단백질의 pI는 분자의 전반적인 생물물리학적 특성의 주요 결정인자이다. 낮은 pI를 갖는 항체는 덜 가용성이고, 덜 안정하고, 응집되기 쉬운 것으로 공지된 바 있다. 추가로, 낮은 pI를 갖는 항체의 정제는 도전과제이고 특히 임상 용도를 위한 규모-확대 동안 문제가 될 수 있다. 본 발명의 항-FXI/FXIa 항체, 또는 Fab의 pI를 증가시키는 것은 그의 용해도를 개선시켜 항체가 보다 높은 농도 (>100 mg/ml)로 제제화될 수 있게 하였다. 고농도 (예를 들어 >100mg/ml)의 항체 제제는 항체의 보다 높은 용량을 투여할 수 있는 이점을 제공하고, 이는 차례로 투여 빈도를 감소시켜, 혈전성 및/또는 혈전색전성 장애를 포함하는 만성 질환의 치료를 위한 유의한 이점을 제공할 수 있다. 보다 높은 pI는 또한 항체의 IgG 버전의 FcRn-매개 재순환을 증가시켜 약물이 체내에서 보다 긴 지속기간 동안 지속되게 함으로써, 보다 적은 횟수의 주사를 필요로 할 수 있다. 마지막으로, 항체의 전반적인 안정성은 보다 높은 pI로 인해 유의하게 개선되어, 보다 긴 보관 수명 및 생체내 생물활성을 일으킨다. 바람직하게는, pI는 8.2 이상이다.
변경된 항체의 기능적 특성은 관련 기술분야에서 이용가능하고/거나 본원에 기재된 표준 검정, 예컨대 실시예에 제시된 것 (예를 들어, ELISA)을 사용하여 평가될 수 있다.
예방 및 치료 용도
본원에 기재된 바와 같은 FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대, NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체)는 혈전색전성 질환 또는 장애 (예를 들어, 혈전성 졸중, 심방 세동, 심방 세동에서의 졸중 예방 (SPAF), 심부 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증, 폐 색전증, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 허혈성 졸중, 급성 사지 허혈, 만성 혈전색전성 폐고혈압, 또는 전신 색전증)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편을 투여함으로써 치료상 유용한 농도로 상기 치료에 사용될 수 있다. 본 발명은 혈전색전성 장애 (예를 들어, 혈전성 장애)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 항체를 투여함으로써 혈전색전성 장애 (예를 들어, 혈전성 장애)를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 혈전색전성 장애 (예를 들어, 혈전성 졸중, 심방 세동, 심방 세동에서의 졸중 예방 (SPAF), 심부 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증, 폐 색전증, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 허혈성 졸중, 급성 사지 허혈, 만성 혈전색전성 폐고혈압, 또는 전신 색전증)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 항체를 투여함으로써 상기 혈전색전성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체)는, 특히, 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같은 혈전성 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈전색전성 상태 또는 장애를 치료하고, 예방하고, 개선시키는 데 사용될 수 있다.
본원에 제공된 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대, NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체)는 또한 혈전색전성 장애의 예방, 치료, 또는 개선을 위한 다른 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 스타틴 요법은 혈전성 및/또는 혈전색전성 장애를 갖는 환자의 치료를 위한 본 발명의 FXIa 항체 및 항원 결합 단편과 조합되어 사용될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 졸중의 치료 또는 예방을 필요로 하는 심방 세동을 갖는 환자에게 유효량의 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 졸중을 치료하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
구체적 실시양태에서, 심방 세동 (AF)과 연관된 위험 또는 상태, 예컨대 색전성 졸중 및 전신 색전증의 관리 또는 예방을 필요로 하는 심방 세동을 갖는 환자에게 유효량의 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 심방 세동 (AF)과 연관된 위험 또는 상태, 예컨대 색전성 졸중 및 전신 색전증을 관리하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
구체적 실시양태에서, 심방 세동 (AF)과 연관된 상태, 예컨대 색전성 졸중 및 전신 색전증의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 심방 세동을 갖는 환자에게 유효량의 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 심방 세동 (AF)과 연관된 상태, 예컨대 색전성 졸중 및 전신 색전증을 치료하거나, 관리하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, AF 환자는 높은 출혈 위험을 갖는다.
구체적 실시양태에서, 심부 정맥 혈전증 또는 그와 연관된 상태의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 심부 정맥 혈전증을 갖거나, 또는 발병할 위험이 있는 대상체)에게 유효량의 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 심부 정맥 혈전증 또는 그와 연관된 상태를 치료하거나, 관리하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
구체적 실시양태에서, 정맥 혈전색전증 (VTE) 또는 그와 연관된 상태의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 정맥 혈전색전증을 갖거나, 또는 발병할 위험이 있는 대상체)에게 유효량의 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 정맥 혈전색전증 (VTE) 또는 그와 연관된 상태를 치료하거나, 관리하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 항-FXI/FXIa 항체로 치료된 대상체는 1) 낮은 출혈 위험을 갖는 제1 비유발 VTE, 2) 비유발 VTE의 재발, 또는 3) 암 환자를 포함하는 혈전성향증과 연관된 VTE를 경험하였다.
구체적 실시양태에서, 폐 색전증 또는 그와 연관된 상태의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 폐 색전증을 갖거나, 또는 발병할 위험이 있는 대상체)에게 유효량의 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 폐 색전증 또는 그와 연관된 상태를 치료하거나, 관리하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
구체적 실시양태에서, 급성 관상동맥 증후군 (ACS) 또는 그와 연관된 상태의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 급성 관상동맥 증후군 (ACS) 또는 그와 연관된 상태를 치료하거나, 관리하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
구체적 실시양태에서, 허혈성 졸중의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 허혈성 졸중을 갖거나, 또는 발병할 위험이 있는 대상체)에게 유효량의 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 허혈성 졸중을 치료하거나, 관리하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
구체적 실시양태에서, 급성 사지 허혈의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 급성 사지 허혈을 치료하거나, 관리하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
구체적 실시양태에서, 만성 혈전색전성 폐고혈압의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 만성 혈전색전성 폐고혈압을 치료하거나, 관리하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
구체적 실시양태에서, 전신 색전증의 치료, 관리 또는 예방을 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 전신 색전증을 갖거나, 또는 발병할 위험이 있는 대상체)에게 유효량의 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 전신 색전증을 치료하거나, 관리하거나 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 카테터에 혈전이 생성되는 카테터-관련 상태 (예를 들어, 암 환자에서의 히크만 카테터), 또는 튜빙이 응괴를 발생시키는 체외 막 산소화 (ECMO)인 혈전색전성 상태의 치료, 관리, 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체를 투여하는 것을 포함하는, 카테터에 혈전이 생성되는 카테터-관련 상태 (예를 들어, 암 환자에서의 히크만 카테터), 또는 튜빙이 응괴를 발생시키는 체외 막 산소화 (ECMO)인 혈전색전성 상태를 치료하거나, 관리하거나, 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체를 사용하는 치료를 필요로 하는 대상체는 하기를 포함할 수 있다:
ㆍ 만성 항응고 요법에 대한 적응증 (예를 들어, 심장색전성 졸중 전의 AF, 좌심실 혈전)을 갖는 대상체
ㆍ 중간 내지 높은 주요 출혈 위험이 있는 대상체;
ㆍ 스텐트 혈전증을 예방하기 위해 이중 항혈소판요법 (아스피린 및 P2Y12 수용체 길항제)을 받는 것이 요구될 수 있는, 스텐팅을 포함한 선택 또는 1차 경피 관상동맥 개입 (PCI)를 받은 대상체.
특정한 실시양태에서, 하기 상태 중 하나가 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 표 1에 기재된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체로 치료되거나 또는 관리될 수 있다:
ㆍ 의심되거나 또는 확인된 심장 부정맥 예컨대 발작성, 지속성 또는 영속성 심방 세동 또는 심방 조동을 갖는 대상체에서의 혈전색전증;
ㆍ 하위집단이 경피 관상동맥 개입 (PCI)을 받은 AF 환자인, 심방 세동에서의 졸중 예방 (SPAF);
ㆍ 출혈에 대해 고위험인 환자에서의 급성 정맥 혈전색전성 사건 (VTE) 치료 및 연장된 2차 VTE 예방;
ㆍ 일과성 허혈 발작 (TIA) 또는 비-손상 졸중 후의 2차 예방 및 동성 리듬을 동반한 심부전에서의 혈전색전성 사건의 예방에서의 뇌 및 심혈관 사건;
ㆍ 심장 부정맥에 대한 심장율동전환을 받은 대상체에서 좌심방에서의 응괴 형성 및 혈전색전증;
ㆍ 심장 부정맥에 대한 절제 절차 전, 동안 및 후의 혈전증;
ㆍ 보다 하부 구성원 또는 보다 상부 구성원의 심부 또는 표재 정맥 혈전증, 복부 및 흉정맥에서의 혈전증, 부비동 혈전증 및 경정맥의 혈전증의 치료 및 2차 예방을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 정맥 혈전증;
ㆍ 카테터 또는 박동조율기 와이어와 같은, 정맥의 임의의 인공 표면 상의 혈전증;
ㆍ 정맥 혈전증을 갖거나 또는 갖지 않는 환자에서의 폐 색전증;
ㆍ 만성 혈전색전성 폐고혈압 (CTEPH);
ㆍ 급성 관상동맥 증후군, ST 상승 심근경색, 비 ST 상승 심근경색, 불안정형 협심증, 스텐트 혈전증, 동맥계에서의 임의의 인공 표면의 혈전증 및 폐고혈압을 갖거나 또는 갖지 않는 대상체에서의 폐동맥의 혈전증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 파열된 아테롬성동맥경화판 상의 동맥 혈전증, 동맥내 보철물 또는 카테터 상의 혈전증 및 명백하게 정상 동맥에서의 혈전증;
ㆍ 경피 관상동맥 개입 (PCI)를 받은 환자에서의 혈전증 및 혈전색전증;
ㆍ 심장색전성 및 잠재성 졸중;
ㆍ 침습성 및 비-침습성 암 악성종양을 갖는 환자에서의 혈전증;
ㆍ 유치 카테터 상의 혈전증;
ㆍ 중증 질병 환자에서의 혈전증 및 혈전색전증;
ㆍ 심근경색 후의 심장 혈전증, 하기와 같은 상태와 관련된 심장 혈전증 예컨대 심장 동맥류, 심근 섬유증, 심장 비대증 및 심기능부전, 심근염 및 심장에서의 인공 표면을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 심장 혈전증 및 혈전색전증;
ㆍ 심방 세동을 갖거나 또는 갖지 않는, 심장 판막 질환을 갖는 환자에서의 혈전색전증;
ㆍ 판막 기계적 또는 생물학적 인공삽입물 상의 혈전색전증;
ㆍ 단순 또는 복합 심장 기형의 심장 복구 후의 자연 또는 인공 심장 패치, 동맥 또는 정맥 도관 튜브를 갖는 환자에서의 손상 또는 외상;
ㆍ 슬관절 치환술 수술, 고관절 치환술 수술, 및 정형외과 수술, 흉부 또는 복부 수술 후의 정맥 혈전증 및 혈전색전증;
ㆍ 두개내 및 척수 개입을 포함하는 신경 수술 후의 동맥 또는 정맥 혈전증;
ㆍ 인자 V 라이덴, 프로트롬빈 돌연변이, 항트롬빈 III, 단백질 C 및 단백질 S 결핍, 인자 XIII 돌연변이, 가족성 이상피브리노겐혈증, 플라스미노겐의 선천성 결핍, 인자 XI의 증가된 수준, 겸상 적혈구 질환, 항인지질 증후군, 자가면역 질환, 만성 장 질환, 신증후군, 용혈성 요독증, 골수증식성 질환, 파종성 혈관내 응고, 발작성 야간 혈색소뇨 및 헤파린 유발 혈소판감소증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 선천성 또는 후천성 혈전성향증;
ㆍ 만성 신장 질환에서의 혈전증 및 혈전색전증; 및
ㆍ 혈액투석 및 체외 막 산소화를 받은 환자에서의 혈전증 및 혈전색전증
구체적 측면에서, 본원에 제공된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대, NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체)로 치료되거나 또는 투여되는 환자에서 출혈, 예를 들어, 외상, 수술, 월경 또는 분만후와 연관된 출혈을 관리하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 항응고 효과의 역전을 포함한다. FXI 결핍은 자발성 출혈 징후와 거의 연관되지 않고; 구체적 측면에서, 출혈은 가장 전형적으로 외상, 수술, 월경 또는 분만과 연관된다. 연장된 출혈은 주요 외상 후에 또는 높은 섬유소용해 영역 예컨대 협측, 비강, 생식기 또는 비뇨기 점막을 갖는 기관을 수반하는 수술 후에 발생할 수 있다. 발치, 편도선절제 및 자궁 또는 전립선의 절제는 높은 출혈 위험을 수반하는 수술의 예이다. 장애를 갖는 사람들은 또한 비출혈 및 반상출혈, 보다 드물게, 소변 또는 장으로의 출혈을 발생시키는 강한 경향을 갖는다. 자발적 근육 또는 관절 및 두개내 출혈 빈도는 FXI 결핍을 갖는 환자에서 증가되지 않는다. 정맥 천자는 통상적으로 연장된 출혈과 연관되지 않는다. FXI 결핍과 연관된 다른 유전자 돌연변이는 중증 FXI 결핍을 갖는 환자에서의 불균질하고 예측불가능한 출혈 경향에 기여할 수 있다. 항혈소판, 다른 항응고제 및 섬유소용해제의 동시 사용은 출혈 위험을 증가시킬 수 있다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대, NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체)로 치료된 환자에서 출혈을 관리하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 출혈을 관리하기에 충분한 시간 동안 항응고 효과의 일시적인 역전을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 항응고 효과의 역전 단계는 (i) 콜로이드, 결정질, 인간 혈장 또는 혈장 단백질 예컨대 알부민을 사용하는 체액 교체; 또는 (ii) 패킹된 적혈 또는 전혈을 사용한 수혈을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 항응고의 효과의 역전을 위한 치료제는, 예를 들어, 중증 응급의 경우에, 전지혈 혈액 성분 예컨대 신선 동결 혈장 (FFP), 프로트롬빈 복합체 농축물 (PCC) 및 활성화된 PCC [(APCC); 예를 들어 인자 VIII 억제제 우회 활성 (FEIBA)] 및 재조합 활성화된 인자 VII (rFVIIa)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 6시간마다 5 내지 7일 동안의 트라넥삼산 1 g에 더하여 30 μg/kg의 용량에서의 rFVIIa의 투여에 이어 24-48시간 동안 2-4시간마다 15-30 μg/kg의 용량에서의 rFVIIa의 투여를 포함하는 요법은 대수술을 받은, 본원에 제공된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)로 치료된 대상체 및 활성 접근가능하지 않은 출혈 부위를 갖는 환자에서 지혈을 회복하고 출혈을 정지시키는 잠재성을 가질 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Riddell et al.]은 억제제 없이 수술을 받은 4명의 중증 FXI 결핍을 갖는 환자에서의 경험을 보고하였고 (Riddell et al., 2011, Thromb. Haemost.; 106: 521-527); 환자에게 마취의 유도 시 rFVIIa 30 μg/kg 및 트라넥삼산 1 g i.v.를 투여하였다. 후속 볼루스 용량의 rFVIIa 15-30 μg/kg을 회전 혈전탄성측정법 (ROTEM) 결과에 의해 안내된 바와 같이 2 내지 4시간 간격으로 투여하였다. 환자를 24-48시간 동안 상기 언급된 용량에서 rFVIIa로 치료하였다. 6시간마다 트라넥삼산 1 g을 5일 동안 계속하였다. 이러한 작은 시리즈에서, 트라넥삼산과 조합된 15-30 μg/kg만큼 낮은 용량에서의 rFVIIa는 이 연구에서 중증 FXI 결핍에서의 지혈 결함을 교정하는 데 안정하고 효과적이었다. 5번의 수술을 경험한, 억제제 (통상적으로 수혈 또는 중증 FXI 결핍을 갖는 환자에게 혈액 제품의 투여 후 획득된 자가 중화 FXI 항체)를 사용한 4명의 중증 FXI 결핍을 갖는 환자를 포함하는 또 다른 연구에서, 저자는 (Livnat et al., 2009, Thromb. Haemost.; 102: 487-492) 하기 프로토콜을 적용하였다: 수술 전 2시간에 경구로 1 g의 트라넥삼산, 이어서 개입 직전에 또 다른 1 g 트라넥삼산 i.v.를 받은 환자에게 15 내지 30 μg/kg 범위의 용량의 재조합 FVIIa를 수술 완료 시 주입하였다. 후속적으로, 경구 트라넥삼산 1 g을 적어도 7일 동안 6시간마다 제공하였다. 피브린 접착제를 1명의 환자의 제거된 담낭의 자리에 분무하였다. 이 프로토콜은 억제제를 사용한 중증 FXI 결핍을 갖는 환자에서의 정상적인 지혈을 보장하였다.
한 측면에서, 피브린 접착제는 FXI 결핍을 갖는 환자에서의 치과 수술 동안 국부 지혈을 회복시키는 데 사용될 수 있다 (Bolton-Maggs (2000) Haemophilia; 6 (S1):100-9). 본원에 제공된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)로 치료된 환자에서 출혈을 관리하는 방법에 대한 특정 실시양태에서, 피브린 접착제의 사용과 연관된, 5 내지 7일 동안의 6시간마다 트라넥삼산 1 g으로 이루어진 요법은 소수술을 받은 대상체 및 경구 및 비강 출혈 사건을 포함하는 접근가능한 출혈 부위를 갖는 대상체에서 국부 지혈을 확립하는 데 사용될 수 있다.
제약 조성물
본 발명은 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 FXIa-결합 항체 (무손상 또는 결합 단편)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 조성물은, 예를 들어, 혈전색전성 장애 (예를 들어, 혈전성 장애)를 치료하거나 또는 예방하는 데 적합한 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 조성물을 증진 또는 안정화시키거나, 또는 조성물의 제조를 용이하게 하는 데 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 생리학상 상용성인 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라진다. 투여는 정맥내 (i.v.), 근육내 (i.m.), 복강내 (i.p.), 또는 피하 (s.c.)이거나, 또는 표적 부위에 근접하게 투여되는 것이 바람직하다. 제약상 허용되는 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합해야 한다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물, 즉, 항체, 이중특이적 및 다중특이적 분자는 산의 작용 및 화합물을 불활성화시킬 수 있는 다른 천연 조건으로부터 화합물을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다.
특정한 측면에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 LCDR 및 HCDR을 포함하는 항체)는 피하 주사를 위한 액체 바이알에서 대략 75 mg/1 mL 내지 대략 200 mg/1 mL 농도로 제제화된다. 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 제약 담체 또는 부형제, 예를 들어, 수크로스, 및 폴리소르베이트 20을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 L-히스티딘 및/또는 히스티딘 HCl 1수화물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 대략 4 내지 7, 또는 5 내지 6의 pH를 갖는다.
특정한 측면에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 LCDR 및 HCDR을 포함하는 항체)는 피하 주사를 위한 액체 바이알에서 150 mg/1 mL 농도로 제제화된다. 한 실시양태에서, 150 mg/mL 액체 제제는 150 mg 항-FXI/FXIa 항체, L-히스티딘, 히스티딘 HCl 1수화물, 수크로스, 및 폴리소르베이트 20을 pH = 5.5 ± 0.5로 함유한다. 조성물은 무균 및 유체이어야 한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에서, 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알콜 예컨대 만니톨 또는 소르비톨, 및 염화나트륨을 조성물에 포함하는 것은 바람직하다. 주사가능한 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물에 포함함으로써 일어날 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지되고 상용적으로 실시되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000; 및 Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다. 제약 조성물은 바람직하게는 GMP 조건 하에 제조된다. 전형적으로, FXIa-결합 항체의 치료 유효 용량 또는 효과적인 용량이 본 발명의 제약 조성물에 사용된다. FXIa-결합 항체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다. 투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간의 경과에 따라 투여될 수 있거나 또는 용량이 치료 상황의 위급성에 의해 지시된 바에 따라 비례하여 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합화된 물리적 이산 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 특정한 환자에게 독성이 아니면서 특정한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정한 조성물, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용된 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력을 포함하는 다양한 약동학적 인자, 및 유사 인자에 의존한다.
의사는 제약 조성물 중에 사용되는 본 발명의 항체의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 요구되는 것보다 더 낮은 수준에서 시작하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 서서히 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 혈전성 및/또는 혈전색전성 장애의 치료를 위한 본 발명의 조성물의 유효 용량은 투여 수단, 표적 부위, 환자의 생리학적 상태, 투여되는 다른 의약, 및 치료가 예방적인지 또는 치료적인지의 여부를 포함하는 많은 상이한 인자에 따라 달라진다. 치료 투여량은 안전성 및 효능을 최적화하도록 적정될 필요가 있다. 항체를 사용한 전신 투여의 경우에, 투여량 범위는 숙주 체중의 약 0.01 내지 15 mg/kg의 범위이다. 항체를 사용한 투여 (예를 들어, 피하 투여)의 경우에, 투여량은 0.1 mg 내지 5 mg 또는 1 mg 내지 600 mg의 범위일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체는 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.1 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.3 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.7 mg/kg, 2.8 mg/kg, 2.9 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.1 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.3 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.7 mg/kg, 3.8 mg/kg, 3.9 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.1 mg/kg, 4.2 mg/kg, 4.3 mg/kg, 4.4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.6 mg/kg, 4.7 mg/kg, 4.8 mg/kg, 4.9 mg/kg, 또는 5.0 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 예시적인 치료 요법은 2주마다 1회 또는 1개월 1회 또는 3 내지 6개월마다 1회의 전신 투여를 수반한다. 예시적인 치료 요법은 1주에 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 1개월 1회, 또는 3 내지 6개월마다 1회 필요에 따른 (PRN) 전신 투여를 수반한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 i.v. 또는 s.c.에 의해 3 mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 i.v. 또는 s.c.에 의해 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 i.v. 또는 s.c.에 의해, 30 mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 i.v. 또는 s.c.에 의해, 50 mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 i.v. 또는 s.c.에 의해 100 mg/kg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 i.v. 또는 s.c. 경로에 의해 5 mg 내지 600 mg 범위의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 i.v. 또는 s.c. 경로에 의해 대략 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 240 mg, 250 mg, 270 mg, 300 mg, 330 mg, 350 mg, 360 mg, 390 mg, 400 mg, 420 mg, 450 mg, 480 mg, 500 mg, 510 mg, 540 mg, 550 mg, 570 mg, 또는 600 mg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 s.c. 경로에 의해 5 mg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 s.c. 경로에 의해 15 mg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 s.c. 경로에 의해 50 mg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 s.c. 경로에 의해 150 mg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 s.c. 경로에 의해 300 mg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 s.c. 경로에 의해 600 mg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 i.v. 또는 s.c. 경로에 의해 30일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 42일, 43일, 44일, 45일, 또는 50일 이하의 기간 동안 2-배 이상의 aPTT 연장의 평균 지속기간을 달성하기에 충분한 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기재된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)는, 예를 들어 i.v. 또는 s.c. 경로에 의해 42일 이하의 기간 동안 2-배 이상의 aPTT 연장의 평균 지속기간을 달성하기에 충분한 용량으로 투여된다.
항체는 통상적으로 다수회 투여된다. 단일 투여량 사이의 간격은 매주, 격주, 매월 또는 매년일 수 있다. 간격은 또한 환자에서 FXI- 및/또는 FXIa-결합 항체의 혈액 수준을 측정함으로써 나타나는 바에 따라 불규칙적일 수 있다. 또한, 대안적 투여 간격은 의사에 의해 결정되고 매월 또는 효과상 필요에 따라 투여될 수 있다. 전신 투여의 일부 방법에서, 투여량은 1-1000 μg/mL 또는 1-1200 μg/mL 및 일부 방법에서 25-500 μg/mL의 혈장 항체 농도를 달성하도록 조정된다. 대안적으로, 항체는 지속 방출 제제로서 투여될 수 있고, 이 경우에 덜 빈번한 투여가 요구된다. 투여량 및 빈도는 환자에서의 항체 및 그의 표적의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간 및 인간화 항체는 키메라 항체 및 비인간 항체의 반감기보다 인간에서 더 긴 반감기를 나타낸다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지의 여부에 따라 달라질 수 있다. 예방 용도에서, 상대적으로 낮은 투여량이 상대적으로 덜 빈번한 간격으로 장기간에 걸쳐 투여된다. 일부 환자는 그의 여생 동안 계속해서 치료를 받는다. 치료 용도에서, 질환의 진행이 감소되거나 또는 종결될 때까지, 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 호전을 나타낼 때까지 상대적으로 짧은 간격의 상대적으로 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자에게 예방 요법이 투여될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공되지만, 그의 범주를 제한하지는 않는다. 본 발명의 다른 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이고 첨부된 청구범위에 의해 포괄된다.
실시예 1
인간 Fab 파지 라이브러리 패닝
인간 인자 XI를 인식하는 항체의 선택을 위해, 다중 패닝 전략을 이용하였다. 인간 인자 XI 및 토끼 인자 XIa 촉매 도메인 단백질의 상이한 변이체에 대한 치료 항체는 항체의 공급원으로서 상업적으로 입수가능한 파지 디스플레이 라이브러리인 모르포시스(Morphosys) HuCAL 플라티눔(HuCAL PLATINUM)® 라이브러리를 사용하여 인자 XI에 결합되어 있는 클론을 선택함으로써 생성하였다. 파지미드 라이브러리는 HuCAL® 개념에 기초하고 (Knappik et al., 2000, J Mol Biol 296: 57-86) 파지 표면 상에 Fab를 디스플레이하는 데 시스디스플레이(CysDisplay)TM 기술을 사용한다 (WO01/05950). 항-인자 XI 항체의 단리를 위해 액체 상 패닝 전략을 사용하였다.
교차-반응성 분석
정제된 Fab를 인간 인자 XI (인자 XI, 인자 XIa & 인자 XIa 촉매 도메인) 및 토끼 인자 XIa 촉매 도메인 비오티닐화된 단백질의 상이한 변이체에 대한 결합에 대해 ELISA에서 시험하였다. 이 목적을 위해 맥시소르프(Maxisorp)™ (눈크(Nunc)) 384 웰 플레이트를 10ug/ml의 PBS 중 뉴트라비딘으로 밤새 4℃에서 코팅하였다. 항원을 실온 (RT)에서 30분 동안 뉴트라비딘 상에서 비오틴를 통해 포획하였다. 상이한 농도에서의 Fab의 결합을 아토포스(Attophos) 형광 기질 (로슈(Roche), 카탈로그 #11681982001)을 사용하여 알칼리성 포스파타제에 접합된 F(ab)2 특이적 염소 항-인간 IgG (1:5000 희석됨)에 의해 검출하였다. 535 nm에서의 형광 방출을 430 nm에서의 여기와 함께 기록하였다.
IgG로의 전환 및 IgG 발현
CAP-T 세포에서 전장 IgG를 발현시키기 위해, 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL)의 가변 도메인 단편을 Fab 발현 벡터로부터 인간 IgG1을 위한 적절한 pMorph®_hIg 벡터 내로 서브클로닝하였다. 2개의 아미노산 치환 (D265A 및 P329A)을 임의의 표면-연관된 FXI에 의해 유발된 ADCC 또는 CDC에 대한 가능성을 감소시키기 위해 Fc 부분에 도입하였다. 이들 알라닌 치환은 ADCC 및 CDC를 감소시키는 것으로 밝혀진 바 있다 (예를 들어, 문헌 [Idosugie et al., J. Immunol. 164:4178-4184, 2000; Shields et al., J. Biol. Chem. 276:6591-6604, 2001] 참조). 세포 배양물 상청액을 형질감염후 7일에 수거하였다. 멸균 여과한 후, 용액을 액체 취급 스테이션을 사용하는 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 적용하였다. 샘플을 50 nM 시트레이트, 140 nM NaOH 중에서 용리하고 pH를 1M 트리스 완충제로 중화시키고 멸균 여과하였다 (0.2 μm 세공 크기). 단백질 농도를 280 nm에서 UV-분광광도측정법에 의해 결정하고 IgG의 순도를 변성, 환원 조건 하에서 SDS-PAGE에서 분석하였다.
실시예 2
결합 데이터
FXI 촉매 도메인에 대한 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 분석.
SPR 측정을 비아코어TM T200 표면 플라즈몬 공명 기반 광학 바이오센서 (비아코어TM, 지이 헬스케어(GE Healthcare), 웁살라) 상에서 수행하였다. 시리즈 S 센서 칩 (CM5), 고정화 키트 및 재생 완충제를 지이 헬스케어 (웁살라)로부터 구입하였다. 2개의 상이한 검정 설정을 리간드 포맷, IgG 또는 Fab에 따라 수행하였다. 먼저, 표면을 N-히드록시숙신이미드 (NHS) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)에 의해 활성화시켰다. NOV1401-Fab를 CM5 칩 상에서 표준 아민-커플링 방법 (지이 헬스케어, 웁살라)에 의해 활성화된 덱스트란 매트릭스에 공유 부착시켰다. NOV1401-IgG를 위해 포획 검정을 수행하고 염소 항-인간 IgG-Fc 항체 (JIR)를 14000 RU에서 칩 상에 고정시켰다. 나머지 활성 표면 기를 에탄올 아민 (EA)으로 불활성화시켰다. 고정된 리간드가 없는 참조 세포를 제조하고 시스템을 1x HBS-EP+ 완충제 (10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% P20, pH 7.4, 테크노바(Teknova) H8022)로 평형화시켰다.
모든 결합 실험을 25℃에서 50 μL/분의 유량에서 HBS-EP+ 완충제를 사용하여 수행하였다. 포획 검정의 경우에 NOV1401-IgG를 80의 RU 수준에 도달할 때까지 포획하였다. 동역학적 연구를 위해 HBS-EP+ 완충제 중 0-200 nM 범위의 농도를 갖는 FXI 촉매 도메인의 일련의 희석물을 사용하였다. 회합 시간은 120초이고 해리 시간은 180초였다. 표면을 10 mM 글리신 pH 1.5 (접촉 시간 60초, 안정화 시간 120초)의 단일 주사로 재생시켰다. 데이터 처리뿐만 아니라 kon, koff, 및 KD 결정을 T200 비아이밸루에이션(BiaEvaluation) 소프트웨어 버전 1.0으로 달성하였다. 이중 참조 (참조 및 블랭크 주사의 차감)를 벌크 효과 및 다른 체계적 아티팩트(artefact)에 대해 보정하는 데 적용하였다. 센소그램(Sensogram)을 1:1 결합 모델 (전반적 Rmax 세트)을 적용함으로써 피팅하였다.
FXI 및 FXIa에 대한 용액 평형 적정 (SET)
항원의 22개의 일련의 1.6n 희석물을 샘플 완충제 (0.5 % BSA 및 0.02 % 트윈 20을 함유하는 PBS pH 7.4) 중에서 제조하고 일정한 농도의 NOV1401-Fab (huFXI에 대해 200 pM 및 huFXIa에 대해 500 pM) 또는 NOV1401-항체 (huFXI 및 huFXIa에 대해 10 pM)를 각각의 항원 농도에 첨가하였다. 항원의 연속 희석물에 대한 출발 농도는 huFXIa에 대해 100 nM 및 20 nM huFXI (Fab 검정) 또는 1 nM (IgG 검정)이었다. 60 μl/웰의 각각의 희석 혼합물을 이중으로 384-웰 폴리프로필렌 MTP에 분배하였다. 샘플 완충제는 음성 대조군으로서 역할을 하고 항원을 함유하지 않는 샘플은 양성 대조군 (Bmax)으로서 역할을 하였다. 플레이트를 밀봉하고 밤새 실온에서 진탕기 상에서 인큐베이션하였다. 표준 384-웰 MSD 검정 MTP를 PBS 중에 희석된 30 μl/웰의 0.1 μg/ml huFXIa (huFXIa 및 huFXI의 경우)로 코팅하고, 밀봉하고 밤새 4℃에서 인큐베이션하였다.
인큐베이션 및 TBST (0.05 % 트윈 20을 함유하는 TBS)로 3회 세척 후 항원-코팅된 MSD 플레이트를 50 μl/웰 차단 완충제 (5 % BSA를 함유하는 PBS)로 차단하고 1시간 동안 실온에서 진탕기 상에서 인큐베이션하였다. 세척 단계를 반복하고 30 μl/웰의 Fab-/IgG-항원 제제를 폴리프로필렌 MTP로부터 항원 코팅된 MSD 플레이트로 옮기고 20분 동안 실온에서 진탕기 상에서 인큐베이션하였다. 추가의 세척 단계 후, 샘플 완충제 중에 희석된 30 μl의 0.5 μg/ml ECL-표지된 염소 항-인간-IgG/Fab 검출 항체 (MSD)를 각각의 웰에 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반하면서 인큐베이션하였다. 다시 플레이트를 3회 세척한 후, 35 μl의 판독 완충제 (MSD)를 각각의 웰에 첨가하였다. 전기화학발광 (ECL) 신호를 생성시키고 MSD 섹터 이미저 6000으로 검출하였다.
평균 ECL-신호를 각각의 검정 내에서 이중 측정으로부터 계산하였다. 데이터를 모든 데이터 포인트로부터의 가장 낮은 값을 차감함으로써 기준선 조정하고 상응하는 항원 농도에 대해 플롯팅하였다. KD 값을 하기 1:1 (Fab의 경우) 또는 1:2 (IgG의 경우) 피트 모델 (문헌 [Piehler et al., 1997]에 따름)로 플롯을 피팅함으로써 결정하였다.
결과
결과가 표 3 및 4에 요약되어 있다. NOV1401 포맷, Fab 및 IgG 둘 다에 대해, 비아코어TM에 의해 결정된 바와 같이 대략 20 nM의 KD 값을 FXI 촉매 도메인에 대해 획득하였다. Fab의 활성화된 및 지모겐 FXI 둘 다에 대한 친화도는 pM 범위에 있고 촉매 도메인에 대한 친화도보다 각각 66 및 300배 더 높았다. 그의 고친화도에 기초하여 이들 상호작용을 SET 검정에 의해 측정하였다. NOV1401-Fab는 활성화된 FXI (305 pM)보다 지모겐 FXI (62 pM)에 대해 5-배 더 높은 친화도를 나타냈다. NOV1401-IgG의 이량체 지모겐 및 활성화된 FXI 둘 다에 대한 친화도는 상호작용이 결합력 효과에 의해 영향을 받을 수 있기 때문에 겉보기 KD 값으로 표시된다.
NOV2401이 또한 시노몰구스 원숭이 FXI에 결합한다는 것을 확인하기 위해, SET 실험을 활성화된 시노몰구스 원숭이 FXI 및 시노몰구스 원숭이 FXI 지모겐으로 수행하였고 각각 12.5 ± 6.6 pM (N=2) 및 5.0 ± 0.7 pM (N=2)의 겉보기 KD 값이 생성되었다. 따라서, NOV1401의 시노몰구스 원숭이 FXI 단백질 (활성 형태 및 지모겐)에 대한 친화도는 인간 FXI에 대한 결합에 대한 것 (표 3)과 대등하다.
표 2. 비아코어TM에 의해 결정된 바와 같은 NOV1401-Fab/IgG의 인간 FXI 촉매 도메인에 대한 KD 값 및 동역학적 결합 파라미터.
표 3. 용액 평형 적정 (SET)에 의해 결정된 NOV1401-Fab/IgG의 인간 FXI 활성화된 및 지모겐에 대한 KD 값. * 상호작용이 결합력 효과에 의해 영향을 받을 수 있기 때문에 단지 겉보기 KD 값만 기록하였다.
참조: 문헌 [Piehler et al. Assessment of affinity constants by rapid solid phase detection of equilibrium binding in a flow system, J.Immunol. Meth. 1997. 189-206]
실시예 3
생화학적 검정: 기질로서 형광 펩티드를 사용하는 활성 검정에서의 FXIa의 억제
인간 FXIa (코르디아 라이프 사이언스(Kordia Life Science) NL, 카탈로그 번호 HFXIa 1111a)의 활성을 서열 D-Leu-Pro-Arg*Rh110-D-Pro를 갖는 형광 표지된 펩티드 (제품 번호 BS-2494; 바이오신탄 게엠베하(Biosyntan GmbH), 독일 베를린)의 절단을 모니터링함으로써 결정한다. 상기 기재된 기질 서열에서, *는 절단가능한 결합, D-Leu: D-류신, Pro: 프롤린, Arg: 아르기닌, Rh110: 로다민 110, D-Pro: D-프롤린을 나타낸다. 펩티드 기질의 절단가능한 결합의 FXIa 매개 절단은 각각 485 nm 및 535 nm의 여기 및 방출 파장을 사용하는 경우에 로다민 110의 형광 강도의 증가로 이어진다. 형광 강도를 실온 (RT)에서 마이크로타이터 플레이트 판독기 사파이어(Safire)2 (테칸(TECAN), 스위스 마엔네도르프)를 사용하여 연속적으로 측정한다. 검정 완충제는 pH 7.4에서의 50 mM HEPES, 125 mM NaCl, 5 mM CaCl2 및 0.05% (w/v) CHAPS를 함유한다. 마지막 활성 검정에서, 인간 FXIa 및 기질 BS-2494은 각각 0.1 nM 및 0.5 μM의 검정 농도를 갖는다. 이들 조건 하에서, 시간 경과에 따른 형광 강도의 증가는 적어도 60분 동안 선형이다.
항체의 억제 활성을 시험하기 위해, 항체의 연속 희석물을 0.05% (w/v) CHAPS를 함유하는 PBS 완충제 (137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na2HPO4, 1.8 mM KH2PO4) 중에서 제조한다. 2μL의 항체 용액을 (검정 완충제 중) 10 μL FXIa 용액과 함께 60분 동안 실온에서 사전-인큐베이션한다. 사전-인큐베이션 단계 후, 10 μL의 기질 BS-2494 (검정 완충제 중에 희석됨)를 첨가하고, 효소적 반응이 60분 동안 진행되게 하고, 그 후 형광 강도를 측정한다. 형광 강도 값을 대조군 반응 (억제되지 않은 반응의 신호는 0 % 억제와 등가이고, 효소를 함유하지 않는 반응은 100 % 억제와 등가임) 및 값을 옮기기 위한 하기 식을 사용함으로써 퍼센트 억제로 전환시킨다:
y = 100% - [FI(x)-FI(min)]/[FI(max)-FI(min)],
여기서 y는 항체 농도 x에서의 %-억제이고, FI(x)는 항체 농도 x에서 측정된 형광 강도이고, FI(min)은 항체의 부재 하에 대조군 반응에서 측정된 형광 강도이고 FI(max)는 억제되지 않은 대조군 반응에서 측정된 형광 강도이다. 데이터를 프로그램 오리진(Origin) 7.5SR6 (오리진랩 코포레이션(OriginLab Corporation), 미국)을 사용하여 분석한다. 평균화된 데이터로부터의 IC50 값을 로지스틱 함수를 사용하여 계산한다:
y = A2+(A1-A2)/(1+(x/IC50)^p),
여기서 y는 항체 농도 x에서의 %-억제이고, A1은 가장 낮은 억제 값이고, A2는 최대 억제 값이다. 지수, p는 힐 계수이다.
도 6a는 전장 인간 FXIa의 효소적 활성을 억제하는 항체 NOV1401의 대표적인 화합물 반응 곡선을 나타낸다. 결과는 NOV1401이 인간 전장 FXIa의 효소적 활성을 농도 의존성 방식으로 억제한다는 것을 제시한다 (도 6a). 로지스틱 피트 모델을 사용한 피팅은 대략 160 pM의 IC50 값으로 이어진다.
실시예 4
항-FXIa Ab의 항응고 활성
항체 NOV1401 및 NOV1090의 항혈전 활성을 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 검정 및 트롬빈 생성 검정 (TGA)을 사용함으로써 시험하였다.
aPTT 검정:
동결건조된 정상 인간 혈장 '응고 제어 N' (참조 번호 5020050)을 테크노클론 게엠베하(Technoclone GmbH) (오스트리아 비엔나)로부터 구입하였다. 이를 선택된 건강한 공여자의 시트레이트 처리된 혈장으로부터 풀링하였다. 이 정상 혈장으로부터 획득된 응고 시간은 응고에 수반되는 응고 인자의 정상 농도를 반영한다. 동결건조된 혈장을 4℃에서 보관하였다. 그의 사용 전에, 혈장을 바이알을 조심스럽게 회전하고 이어서 이를 10분 동안 실온에서 유지함으로써 1 mL의 희석된 물 중에 재현탁시켰다.
내인성 경로 촉발 시약 'aPTT-s' (참조 번호 TE0350)를 SYCOmed (독일 렘고)로부터 구입하였고 완충 용액 (염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 20000; 수크로스, 아지드화나트륨) 중 인지질 및 실리케이트 (콜로이드성)를 함유한다. 용액을 4℃에서 보관하였다.
염화칼슘 (참조 번호 C1016-500G; 시그마-알드리치 케미 게엠베하(Sigma-Aldrich Chemie GmbH), 독일 스타인하임)을 25 mM의 원액 농도에서 이중-증류수 중에서 제조하였다.
pH 7.5에서의 초순수 트리스/HCl 완충제 (참조 번호 15567-027; 라이프 테크놀로지스 코포레이션(Life Technologies Corporation), 미국 뉴욕) 및 포스페이트 완충 염수 (PBS, 참조 번호 P4417-100TAB; 시그마-알드리치 케미 게엠베하, 독일 스타인하임)는 화합물 희석물이었다.
3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트 수화물 (CHAPS, 참조 번호 C3023-25G) 및 무수 디메틸 술폭시드 (DMSO, 참조 번호 276855-100ML)를 시그마-알드리치 케미 게엠베하 (독일 스타인하임)로부터 구입하였다.
응고 시간의 측정을 반자동화 기계적 응괴 검출 시스템인 아멜렁 볼(Amelung ball) 응고계 모델 KC4A (SYCOmed, 독일 렘고를 통해 구입함)에서 수행하였다. 이 시스템은 스테인레스 스틸 볼 (참조 번호 AI5000; SYCOmed)이 위치한 특정한 큐벳 (참조 번호 AI4000; SYCOmed)을 이용한다.
샘플을 큐벳에 첨가한다. 적절한 인큐베이션 기간 후, 큐벳을 볼 응고계의 측정 웰 내로 위치시킨다. 측정 웰은 천천히 회전시켜 큐벳이 그의 세로축을 따라 회전하게 한다. 큐벳은 약간 기울어져 위치하기 때문에, 중력 및 관성은 항상 큐벳의 가장 낮은 지점에 볼을 위치시킨다. 볼-위치의 정확히 반대쪽은 자기 센서이다. 촉발 시약의 첨가와 함께, 타이머가 시작된다. 응고가 일어날 때 피브린 가닥이 반응 혼합물에서 형성된다. 피브린 가닥은 볼을 그의 관성 위치로부터 당기고 이는 자기 센서에서 임펄스를 촉발시킨다. 이 임펄스는 전자적으로 타이머를 정지시킨다. 피펫팅 스킴은 하기와 같았다 (표 4a):
표 4a
샘플을 이중으로 37℃의 온도에서 아멜렁 볼 응고계에서 측정하였다.
도 6b는 aPTT 응고 시간의 농도 의존성 연장으로 이어지는, 항체 NOV1401의 대표적인 화합물 반응 곡선을 나타낸다. 결과는 NOV1401이 인간 혈장의 aPTT 응고 시간의 연장을 농도 의존성 방식으로 발생시킨다는 것을 시사한다. aPTT 응고 시간은 기준선과 비교하여 대략 14 nM의 NOV1401 농도에서 배가된다. IC50 값은 대략 13 nM인 것으로 계산되었다.
트롬빈 생성 검정 (TGA):
TGA를 위해 동결건조된 정상 인간 혈장 (응고 제어 N)을 테크노클론 게엠베하 (참조 번호 5020040, Lot# 1P37B00)로부터 구입하였고 제조업체에 의해 제시된 부피로 증류수 중에서 재구성하였다.
기질 용액을 테크노클론 게엠베하 (참조 번호 5006230, Lot# 8F41B00)로부터의 형광원성 기질 Z-Gly-Gly-Arg-AMC를 사용하여 제조하였다. 동결건조된 기질의 분취물을 4℃에 두었다. 기질을 검정에서 그의 사용 20분 전에 바이알 상에 표시된 증류수의 부피로 새로이 용해시켰다. 재구성된 기질 용액은 1 mM의 농도에서의 형광원성 펩티드 및 15 mM의 농도에서의 CaCl2를 함유한다.
각각 내인성 및 외인성 경로를 촉발시키기 위한 2개의 상이한 시약 'TGA RD' (참조 번호 500622) 및 'TGA RC low' (참조 번호 5006213)를 테크노클론 게엠베하 (오스트리아 비엔나)로부터 구입하였다. 촉발 시약 '혈소판 결핍 혈장 (PPP)-시약 low'를 트롬비노스코프(Thrombinoscope) (TS31.00, Lot# PPL1409/01)로부터 구입하였고 바이알 상에 표시된 바와 같이 증류수 중에서 재구성하였다. 'PPP-시약 low'는 매우 낮은 농도에서의 인지질 및 조직 인자의 혼합물을 함유한다. 시약을 사용 직전에 pH7.4에서의 80 mM 트리스/HCl, 0.05% (w/v) CHAPS 중에 8-배 희석하였다.
샘플을 분취하고 코스타(Costar) (제품 번호 3603)로부터 구입한 96 웰 흑색/투명한 바닥 플레이트에서 측정하였다. 자동화 전달을 위해 샘플을 V-바닥 96 웰 플레이트 (코스타, 3894)에 위치시키고 사이바이오(CyBio) 자동화 시스템 (아날리틱 제나 유에스(Analytik Jena US), 미국 매사추세츠주 워번)을 사용하여 전달하였다.
재구성된 인간 혈장, 촉발 시약 'PPP-시약 low' 및 기질을 10분 동안 수조에서 37℃에서 사전-가온하였다. PBS 중 일련의 1:3 항체 희석물을 96 웰 플레이트에서 총 8회 희석 동안 5 μM (1 μM의 가장 높은 최종 농도의 5x)의 NOV1401 농도로 시작하여 제조하였다. 222 μL의 촉발 시약을 1108 μL의 기질 용액과 혼합하여 10+50 촉발 시약 기질 혼합물을 생성하였다. 웰당 80 μl를 자동화 시스템을 사용하여 추후 전달을 위해 V-바닥 96 웰 플레이트로 첨가하였다. 플레이트를 37℃에 두었다. 시약을 표 4b에 주어진 스킴에 따라 첨가하였다.
표 4b
촉발/기질 혼합물을 자동화를 사용하여 전달하였다. 혼합물을 첨가한 후, 각각 360 nm 및 460 nm에서의 여기 및 방출을 시너지 네오(Synergy Neo) 기기 (바이오텍 인스투르먼트 인크.(BioTek Instrument Inc.), 미국 버몬트주 위누스키)를 사용하여 즉시 기록하였다. 샘플을 이중으로 37℃의 온도에서 플레이트 판독기에서 90분 동안 55초의 간격으로 측정하였다.
최대 트롬빈 농도 값을 생성하기 위해 데이터를 테크노클론에 의해 제공되는 TGA 평가 소프트웨어 파일을 사용하여 처리하였다. 최대 트롬빈 농도 대 항체 농도에 대한 플롯을 생성하기 위해 데이터를 그래프패드(GraphPad) 소프트웨어를 사용하여 피팅하였다. 이들 데이터를 그래프패드 프리즘5(GraphPad Prism5) 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어 인크.(GraphPad Software Inc.), 미국 캘리포니아주 라 졸라)에서 비-선형 회귀 모델에 피팅하였다. IC50 값을 내장형 4-파라미터 용량-반응 곡선 방정식 (가변 기울기)을 사용하여 결정하였다: y = 최저 + (최고 - 최저)/(1 + 10^((LogIC50 - x)*힐기울기)) 여기서 y는 억제제 농도, x에서 형성된 트롬빈의 최대 농도이고, 최고 및 최저는 각각 억제제가 없는 및 억제제의 가장 높은 농도에서의 트롬빈의 농도를 나타낸다.
도 6c는 TGA에서의 트롬빈 생성의 농도-의존성 억제를 나타내는 항체 NOV1401의 대표적인 화합물 반응 곡선을 나타낸다. 24 nM의 IC50 값 및 159 nM의 잔류 트롬빈 농도 (점선)를 이 화합물 반응 곡선에 대해 계산하였다.
실시예 5
NOV1401 (Fab) - FXI (촉매 도메인)의 단백질 발현, 복합체 형성, 결정화 및 구조 결정
인자 XI 촉매 도메인과의 복합체에서 파파인 절단에 의해 수득된, 항체 NOV1401의 Fab 부분의 구조를 2.04Å의 해상도에서의 공결정화에 의해 수득하였다.
단백질 발현:
FXI 촉매 도메인에 대한 발현 구축물은 아미노산 MGSS (서열식별번호: 49), 옥타-히스티딘 태그 (서열식별번호: 50), 프리시전(PreScission)™ 절단 부위에 이어 엔테로키나제 절단 부위로 구성된 N-말단 연장과 함께, 시스테인으로 돌연변이된 쌍형성되지 않은 시스테인, C500을 갖는 아미노산 잔기 388-625 (스위스프로트 P03951)로 이루어진다. 구축물을 유전자 합성에 의해 조립하고, pET24a 발현 벡터 내로 클로닝하고 LB-배지에서 성장된 이. 콜라이 균주 BL21 (DE3)에서 봉입체로 발현되었다. 봉입체를 2시간 동안 50 mM 트리스/HCl pH 8.0, 6.0 M 구아니디늄 클로라이드, 50 mM DTT 중에 가용화시키고, 재조합 단백질을 완전히 변성시켰다. 매우 과량의 리폴딩 완충제 (0.5 M 트리스 pH 8.0, 0.9 M 아르기닌 HCl, 5 mM GSH, 0.5 mM GSSG, 1 mM EDTA)를 IB 용액에 신속하게 첨가하여 50ug/ml의 최종 단백질 농도를 제공하고 4℃에서 5일 동안 인큐베이션하였다. 리폴딩 및 디술피드 가교 형성을 3일 동안 완충제 A (50 mM 트리스 pH 8.0)를 사용한 투석에 의해 달성하였다.
리폴딩된 단백질을 평형화된 Q-세파로스(Q-Sepharose)® FF (지이 헬스케어)를 함유하는 음이온-교환 크로마토그래피 칼럼 상에 로딩하고, 완충제 A로 세척하였다. 미결합 재조합 단백질을 관통액 및 세척 분획으로부터 수집하였다. pH를 50 mM 트리스 pH 7.4를 사용한 투석에 의해 7.4로 조정한 후에 엔테로키나제 (엔테로키나제: 재조합 단백질 비 1:100, 2.5시간 인큐베이션 시간)를 사용하여 N-말단 태그 서열을 제거하였다. 절단 반응을 샘플을 평형화된 벤즈아미딘 세파로스 4 FF, 하이 서브(high sub) (지이 헬스케어)를 함유하는 벤즈아미딘 친화도 칼럼 상에 로딩함으로써 정지시키고, 완충제 B (50 mM 트리스 pH 7.4, 0.5 M NaCl)로 세척하고, 완충제 C (50 mM 벤즈아미딘을 함유하는 완충제 B)로 용리하였다. 활성 FXI 촉매 도메인을 20 mM Na-아세테이트 pH 5.3, 75 mM NaCl로 평형화된 XK 26/600 슈퍼덱스(Superdex) 75 크기 배제 칼럼 (지이 헬스케어) 상에 로딩하였다. 최종 단백질 농도는 1.07 mg/ml였다.
NOV1401의 Fab 부분을 IgG의 파파인 절단에 의해 수득하였다. 최종 Fab 농도는 PBS 중 11 mg/ml였다. 소화를 밤새 37℃에서 1:100 비 (w/w)로 및 1 mM 시스테인 (원래의 IgG 용액에 첨가됨)의 존재 하에 항체에 첨가된 파파인 (로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics) 108 014 ; 10 mg/ml)을 사용하여 수행하였다. 소화를 50 μM의 특이적 파파인 억제제 E64, (N-[N-(L-3-트랜스-카르복시란-2-카르보닐)-L-류실]-아그마틴의 첨가에 의해 정지시키고, 소화물을 Fc 부분을 제거하기 위해 소형 단백질 A 칼럼 (5 mL) 상에 통과시켰다. Fab를 관통형에서 회수하고, PBS에 대해 투석하고, 한외여과에 의해 그의 최종 농도로 농축시키고 멸균 여과하였다 (0.22 μm).
복합체 형성, 결정화 및 구조 해석:
FXI 촉매 도메인 및 Fab를 등몰비로 혼합하고 대략 9 mg/ml의 최종 농도로 농축시켰다.
데이터 수집에 사용된 결정은 0.3 μL의 저장 용액 (0.2 M 염화암모늄, 20% PEG 3350), 0.2 μL Fab-FXI 복합체 및 결정 스크리닝의 제1 라운드에서 수득된 결정으로부터의 0.1 μL 결정 시드를 혼합하여 277K에서 시팅 드롭(sitting drop) 증기 확산을 사용하여 수득하였다.
데이터 수집을 위해 결정을 액체 질소에서 직접적으로 급속 동결시켰다. 데이터를 100K에서 필라투스(Pilatus) 픽셀 검출기 (덱트리스(Dectris))를 사용하여 1.00002 Å의 파장에서의 스위스 라이트 소스(Swiss Light Source) 빔라인 X10SA에서 수집하였다. 데이터 처리 및 스케일링을 XDS 및 XSCALE (Kabsch, W. (2010) Acta Cryst. D66, 125-132)로 수행하였다. 결정은 비대칭 단위 당 하나의 카피의 복합체로 a=191.27, b= 53.22, c=65.164 알파=90.0, 베타= 94.56, 감마= 90.0 (공간군 C2)의 단위 셀 치수에서 2.04 Å의 해상도로 회절하였다.
복합체의 구조를 이전에 검색 모델로서 PHASER (McCoy, A.J. et al. (2007) J. Appl. Cryst. 40, 658-674)을 사용하여 사내 해석된 FXI 촉매 도메인 및 말단절단된 Fab의 구조를 사용하여 분자 교체에 의해 해석하였다. 정밀화 및 재구축의 교대 사이클을 부스터(buster) 및 쿠트(coot) rsp. (Bricogne, G. et al. (2010) BUSTER version 2.9. Cambridge, United Kingdom: Global Phasing Ltd.; Emsley, P. and Cowtan, K. (2004). Acta Crystallogr. D60, 2126-2132)를 사용하여 수행하였다. 데이터 수집 및 정밀화 통계가 표 5에 요약되어 있다.
표 5. 데이터 수집 및 정밀화 통계
* 괄호의 값은 최고 해상도 쉘에 대한 것이다.
구조의 설명:
구조는 항체 NOV1401의 결합 에피토프가 S3, S2, S1-베타 및 S1' 하위부위의 부분을 커버하는 중쇄 CDR3 루프를 갖는 활성 부위 표면에 결합한다는 것을 밝혀낸다. 인접한 중쇄 CDR1 및 CDR2 루프는 FXI 145- 및 220-루프 (키모트립신 넘버링)에서 입체형태적 변화를 유도한다. 또한, 4개의 N-말단 FXI 잔기뿐만 아니라 Asp189를 둘러싸는 잔기는 비정렬되고; 둘 다는 FXI의 촉매 활성에 대한 주요 기능을 갖는 부분이다. 145-루프의 입체형태적 변화는 Arg144에 의한 S1 포켓 및 Tyr143에 의한 S2' 하위부위의 폐쇄를 유도한다. 따라서 항체 결합은 다중 메카니즘을 통해 FXI의 억제된 입체형태를 유도한다.
관찰된 억제된 형태는 전장 지모겐 형태의 FXI (PDB 2F83)에 대해 기재된 특색을 공유한다. 항체 결합의 결과로서 입체형태가 변화된 또는 비정렬된 FXI 촉매 도메인의 부분은 또한 지모겐에서 비정렬된다. 이는 또한 지모겐 형태의 FXI에 대한 NOV1401의 강한 결합을 설명한다.
NOV1401이 FXI 지모겐 활성화를 억제하지 않는다는 본 발명자들의 발견은 FXIa 지모겐 활성화 절단 부위로부터의 결합 에피토프의 거리와 일치한다. NOV1401는 FXI 및 FXIa 둘 다에 결합한다. Fab-FXI CD 복합체의 X선 구조는 FXIa의 고유 결합 방식 및 억제 메카니즘을 밝혀낸다. NOV1401은 FXIa의 활성 부위에 결합하고 (도 4) 4개의 N-말단 잔기 및 촉매 도메인 루프의 입체형태적 변화를 유도하여 불활성 입체형태를 생성한다. 이러한 불활성 입체형태는 지모겐에서의 불활성 촉매 도메인 구조와 특색을 공유하고 (도 5) 이는 어떻게 FXI 및 FXIa 둘 다가 NOV1401에 의해 고친화도로 결합될 수 있는지 설명을 제공한다. 예를 들어, 지모겐 구조에서 비정렬된 3개의 촉매 부위 루프 (예를 들어, 루프 220, 루프 188, 및 루프 145)는 또한 NOV1401 Fab-FXI CD 복합체 구조에서 비정렬되거나 또는 이동되고, 활성 입체형태에서 관찰되는 N-말단 염 가교는 지모겐 및 NOV1401 Fab-FXI CD 복합체 구조 둘 다에서 부재한다 (표 6). 따라서, NOV1401은 CD 내의 입체형태적 변화를 유도하여 불활성, 지모겐-유사 입체형태를 생성하는 것으로 보인다.
표 6: FXIa CD, NOV1401과 복합체화된 FXIa CD, 및 FXI-지모겐 (CD)의 구조적 특색:
실시예 6
X선 구조 기반 에피토프 맵핑
Fab와 접촉하는 FXI의 잔기를 AREAIMOL (Briggs, P.J. (2000) CCP4 Newsletter No. 38)을 사용하여 분석하고, 하기 표 7 및 표 8a (스위스프로트 넘버링)와 같이 기재된 결합된 Fab 없이 및 Fab와 복합체화되어 계산된 경우에 잔기 표면적 차이를 결정하였다
표 7: FXI 에피토프
에피토프 (밑줄: 경쇄 & 중쇄 접촉):
FXI 에피토프는 하기 잔기로 형성된다:
Pro410, Arg413, Leu415, Cys416, His431, Cys432, Tyr434, Gly435, Glu437, Tyr472-Glu476, Tyr521-Lys527, Arg548, His552, Ser575, Ser594-Glu597, Arg602-Arg604.
표 8a: NOV1401과 접촉한 FXI의 잔기 (에피토프)
촉매 도메인 서열 상에 맵핑된 X선 에피토프 (에피토프를 형성하는 잔기가 볼드체 및 밑줄표시됨):
표 8b는 FXI와 접촉하는 항체의 잔기 (파라토프)를 나타낸다.
표 8b: FXI와 접촉하는 NOV1401의 잔기 (파라토프).
L, 경쇄; H, 중쇄
실시예 7
마우스에서의 FXI 항체의 FeCl3-유발 혈전증에 대한 효과
C57Bl 배경 상에서 FXI가 결핍된 마우스 (FXI-/- 마우스)를 노파르티스(Novartis) (뉴저지주 E. 하노버)에서 번식시키고 NOV1401의 항-혈전성 효능을 평가하는 데 사용하였다. 정맥내에서 인간 FXI (hFXI)로 재구성되는 경우에, 이들 마우스는 혈전형성 자극에 노출되는 경우에 야생형 혈전성향성 표현형을 획득한다. 본원의 연구에서, 염화제2철 (FeCl3)을 동맥의 표면에 적용함으로써 혈전증을 경동맥에서 유발하였다.
NOV1401을 혈전증의 유발 15분 전에 마취된 마우스의 경정맥을 통해 볼루스로서 주사하였다. 항체의 용량은 0.24 mg/kg - 0.47 mg/kg의 범위였다. FXI-/- 마우스를 0.47 mg/kg 인간 FXI를 FeCl3 챌린지 10분 전에 경정맥으로 통해 주사함으로써 인간 FXI로 재구성하였다. 3.5% FeCl3로 포화된 여과지의 2개의 1 mm x 1.5 mm 피스를 이어서 그의 외피 표면과 접촉하여 경동맥의 반대측에 적용하고, 3분 후 제거하고, 이어서 염수로 완전히 세척하였다. 경동맥을 통한 혈류를 트랜소닉스(Transonic) 유동 프로브로 측정하였다. 기준선 혈류를 FeCl3 적용 전에 5분 동안 이어서 FeCl3의 적용 후 30분 동안 (즉, 혈전형성 기간 동안) 수득하였다. 실험 종료 시 혈액을 대정맥으로부터 3.8% 시트르산나트륨을 함유하는 시린지로 샘플링하고, 혈장을 제조하고 aPTT 검정에 적용하였다.
도 1a는 인간 FXI (인간화 FXI 마우스 모델)로 재구성된 FXI-/-마우스에서의 NOV1401의 FeCl3-유발 혈전증에 대한 효과를 나타낸다. 도 1b는 동일한 마우스 모델에서의 NOV1401의 aPTT에 대한 효과를 나타낸다. 도 1c는 야생형 마우스와 비교하여 FXI-/- 마우스에서의 aPTT 연장을 나타낸다.
NOV1401은 0.24 mg/kg에서 시작하여, hFXI-재구성된 FXI-/- 마우스에서 FeCl3-유발 혈전 형성을 완전히 억제하였다 (도 1a). 가능하게는 화학량론적 양단식(all-or-none) 항혈전 반응을 반영하는 가파른 용량 반응을 관찰하였다. aPTT는 고용량 군에서 비히클 대조군보다 1.6배 연장되었으며 (도 1b), 이는 FXI의 유전적 고갈에 의한 동일한 수준의 연장 (도 1c), 즉, 최대 효과에 상응한다. 이들 결과는 마우스 FeCl3 혈전증 모델에서 NOV1401이 항-혈전성 활성을 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 8
시노몰구스 원숭이에서의 FXI 항체의 유리 FXI 및 aPTT에 대한 효과
항-FXI/FXIa 항체, 예컨대 NOV1401의 약동학적 (PK) 프로파일 및 약리학적 효과를 평가하기 위해, 항체를 상승 용량 연구에서 피하 (s.c.) 또는 정맥내 (i.v.) 주사를 통해 시노몰구스 원숭이에게 투여하였다.
NOV1401의 항응고 효과를 시노몰구스 원숭이에서 3 mg/kg의 단일 정맥내 (N=2) 또는 피하 (N=2) 용량 후 aPTT를 연장하고 유리 FXI (FXIf) 수준을 감소시키는 항체의 능력을 시험함으로써 특징화하였다. 10 mg/kg의 제2 용량에 이어 30 mg/kg의 제3 용량을 모든 동물에게 투여하여 3 mg/kg에서 관찰된 효과가 보다 높은 용량에 의해 강화될 수 있는지의 여부를 결정하였다. 이들 결과는 NOV1401이 시노몰구스 원숭이에서 지속되는 항응고 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. aPTT 및 FXIf 수준에 의해 결정된 바와 같은 그의 항응고 효과에 의해 특징화된 NOV1401의 약역학 (PD)을 이어서 PK 프로파일과 비교하였다. 비교는 우수한 PK/PD 상관관계가 있다는 것을 나타낸다.
동물에게 연구 제1일에 3 mg/kg, 제85일에 10 mg/kg 및 제114일에 30 mg/kg에서 i.v. (N=2) 또는 s.c. (N=2)로 NOV1401을 투여하였다. 혈액 샘플을 i.v. 투여된 동물의 경우 투여후 15분 및 2시간에, 및 모든 동물의 경우 투여전, 투여후 6, 24, 48, 72 및 96시간 (제1일, 제85일 및 제114일) 및 투여후 8, 11, 15, 18, 22, 25, 29, 32, 36, 39, 43, 46, 50, 53, 57, 60, 64, 66, 71, 75 및 78일에 시트레이트 응고 튜브 내로 수집하였다 (단지 제1일 혈액을 또한 제92일, 제95일, 제99일, 제102일, 제107일, 제110일, 제121일, 제124일, 제128일에 및 제114일 투여전에 수집하였다). 모든 혈액 샘플을 원심분리하고; 혈장 샘플을 수득하고 대략 -70℃ 이하에서 동결시켰다.
총 NOV1401 혈장 농도를 마우스 항-인간-IgG 모노클로날 항체를 포획 항체로서 및 HRP 표지를 갖는 염소 항-인간-IgG를 검출 항체로서 사용하는 샌드위치 면역검정을 사용하는 ELISA에 의한 인간 IgG 검출에 대한 표준 방법에 의해 측정하였다.
FXI 및 NOV1401 둘 다를 함유하는 혈장 샘플에서의 유리 FXI 측정을 위해, 미결합 FXI를 고정된 NOV1401로 포획하고 이미 NOV1401과 복합체화된 FXI를 세척 제거하였다. 이어서 플레이트-결합된 FXI를 FXI의 A2 도메인에 결합하고 문헌 [Cheng, et al. Blood, 116:3981-3989, 2010]에 기재된 바 있는 모노클로날 항체인 마우스 Fc 함유 항체 14E11로 검출하였다. NOV1401의 FXI 및 FXIa 둘 다에 대한 매우 높은 친화도 및 NOV1401 및 검출 항체 14E11에 대한 상이한 결합 부위는 유리 FXI의 정확한 결정을 허용하였다.
ELISA 플레이트 (384-웰 루미트랙(LUMITRAC)™ 600 HB)를 유리 FXI의 결합을 위해 NOV1401 (PBS 중 5 μg/mL)로 코팅하였다. 차단하고 (유액 차단제: KPL #50-82-01, 1:20 희석) 플레이트를 세척 완충제 (PBS; 0.05% 트윈 20)로 세척한 후, 검정 완충제 (pH 7.4에서의 50 mM HEPES, 125 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 5 mM EDTA 및 0.05% (w/v) CHAPS) 중에 1:40 희석된 혈장 샘플을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고, 세척 완충제로 3X 세척하였다. 검출 항체 14E11을 0.7% 카세인을 함유하는 희석 완충제 (1.7 mM 일염기성 인산나트륨, 8.1 mM 이염기성 인산나트륨 7수화물, 0.15 M 염화나트륨, 0.7% 트리톤 X-100, 및 0.1% 아지드화나트륨, pH 7) 중 1 μg/mL에서 첨가하였다. 플레이트를 세척 완충제로 세척한 후, 2차 검출 항체인 퍼옥시다제-표지된 항-마우스 IgG (시그마 #A5278)를 0.4% 카세인을 함유하는 희석 완충제 중 0.5 μg/mL에서 첨가하였다. 플레이트를 세척 완충제로 세척한 후, 50 μL 퍼옥시다제 화학발광 기질 용액 (루미글로(LumiGLO), KPL #54-61-01)을 첨가하고 발광 신호를 다중-모드 마이크로플레이트 판독기 (스펙트라맥스 M5E(SPECTRAMAX M5E)) 상에서 즉시 판독하였다. 각각의 샘플에서의 유리 FXI 농도를 엔자임 리서치 래보러토리즈(Enzyme Research Laboratories) (카탈로그 #HFXI 1111)로부터의 인간 FXI (지모겐)를 사용하여 100 nM FXI로부터 시작하여 2의 희석 배율 및 22개의 희석 단계로 생성된 표준 곡선을 사용하여 결정하였다. 정량 하한치 (LLOQ)는 측정 전 1:40 희석을 고려하여 0.24 nM FXI였다.
모든 시점으로부터의 혈장 샘플을 aPTT 분석에 적용하고 aPTT 결과를 총 혈장 NOV1401 농도 및 유리 FXI 수준과 비교하였다. 도 2a 및 2b는 i.v.- 및 s.c.-투여된 동물에 대한 총 혈장 NOV1401 수준과 관련하여 aPTT 응고 시간의 변화를 나타낸다. 도 3a 및 3b는 i.v.- 및 s.c.-투여된 동물에 대한 유리 FXI 수준과 관련하여 aPTT 응고 시간의 변화를 나타낸다.
i.v.-투여된 NOV1401의 경우에, 가장 높은 혈장 총 NOV1401 수준을 투여후 15분에 관찰하였다 (도 2a). 이 시간에 aPTT는 둘 다의 동물에서 기준선에 비해 대략 배가되고 평균 5-6주 동안 이 수준에서 유지되었다. 투여후 15분으로부터 기준선으로의 감소 이전의 측정에 걸친 평균 aPTT 연장은 각각의 동물에 대해 2.0 ± 0.02배 및 1.9 ± 0.03배였다.
제2 용량의 투여 전, 제85일에, aPTT는 기준선 수준에 도달하고 NOV1401 혈장 농도는 10 nM 미만으로 떨어졌다. 10 mg/kg의 제2 용량을 제85일에 투여하여 총 NOV1401의 혈장 농도를 약 적어도 3-배만큼 증가시키고 제1 용량 후 관찰된 것과 유사한 aPTT 연장을 일으켰다. 30 mg/kg의 제3 용량을 제114일에 투여한 한편 aPTT는 여전히 연장되고, 총 NOV1401 혈장 농도에서의 또 다른 적어도 3-배 증가에도 불구하고 어떠한 유의한 추가의 aPTT 연장도 일으키지 않았다 (도 2a). 따라서, 3 mg/kg보다 높은 NOV1401 용량은 3 mg/kg 용량과 대등한 aPTT 연장을 달성하고, aPTT 연장의 규모를 증가시키는 것으로 보이지 않았다. 예상된 바와 같이, NOV1401의 s.c. 투여는 i.v. 투여보다 aPTT에서의 보다 느린 상승을 일으켰지만, 연장의 정도는 i.v. 군에서의 것과 대등하였다 (도 2b). aPTT는 2마리의 동물에서 평균 5-6주 동안 기준선에 비해 연장되었다. 평균 aPTT 연장 배수는 i.v.-처리된 동물의 것과 유사하였다: 투여후 6시간으로부터 기준선으로의 감소 이전의 측정에 걸쳐 2.0 ± 0.03 및 1.8 ± 0.02. i.v.에서와 같이, 보다 높은 용량을 투여하는 것은 보다 높은 NOV1401 혈장 노출에도 불구하고 보다 높은 aPTT 반응을 생성하지 않았다.
도 2a-2b에서의 결과는 NOV1401이 시노몰구스 원숭이에서 aPTT를 연장시킨다는 것을 입증한다.
평균 기준선 혈장 FXIf 농도는 i.v. 군에서 10.9 ± 0.3 nM이고 NOV1401의 주사 시 신속하게 떨어졌다 (15분까지) (도 3a). 혈장 FXIf 수준은 총 NOV1401 혈장 수준이 15 nM-25 nM 사이로 떨어질 때까지 낮게 유지되었다 (도 2a, 도 3a). s.c. 군에서, 평균 기준선 FXIf 농도는 14.3 ± 1.0 nM이었다. FXIf는 기준선에 비해 처리후 6시간까지 크게 낮아지고 (도 3b), 혈장 NOV1401 수준이 15 nM-25 nM 사이로 감소할 때까지 낮게 유지되었다 (도 2b, 도 3b). FXIf는 모든 동물에서 10 mg/kg에서의 제2 용량 후 다시 크게 떨어지고 연구 종료까지 낮게 유지되었다. 2개의 보다 높은 용량은 추가로 기준선에 비해 FXIf를 감소시키지 않았다.
처리된 모든 동물에서, FXIf 수준의 저하 및 회복은 aPTT의 NOV1401-유발 연장과 일시적으로 및 반비례로 관련되고, 이는 NOV1401이 FXIf를 낮춤으로써 내인성 응고 경로의 기능을 억제한다는 것 (aPTT를 연장함)을 확인하였다.
이들 결과 (예를 들어, 도 3a 및 3b)는 NOV1401이 시노몰구스 원숭이에서 혈장 FXIf 수준을 낮춘다는 것을 입증한다. 시노몰구스 원숭이 연구에서, 어떠한 과다 출혈의 증거도 정맥천자 부위에서 또는 부검에서의 육안 관찰에 의해 관찰되지 않았다. 더욱이, 잠혈은 연구 전반에 걸쳐 대변에서 검출되지 않았다.
NOV1401의 지속되는 항응고 효과를 또한 시노몰구스 원숭이에서의 13-주 s.c./4-주 i.v. 반복 용량 독성 연구에서 관찰하였다. 이 연구에서, NOV1401을 매주 13주 동안 (14회 용량) 10 mg/kg (N=3, 조합된 수컷 및 암컷) 및 100 mg/kg (N=5, 조합된 수컷 및 암컷) s.c. 또는 4주 동안 (5회 용량) 50 mg/kg (N=3, 조합된 수컷 및 암컷) i.v.의 용량으로 투여하였다. 대조군 (N=5, 조합된 수컷 및 암컷)은 각각 13 및 4주 동안 s.c. 및 i.v.로 비히클을 받았다. FXI:C를 인간 FXI 결핍 혈장 (1 단계 aPTT)의 존재 하에 시노몰구스 원숭이 혈장 샘플의 응고 시간을 측정함으로써 평가하였다. aPTT 및 FXI:C를 s.c. 군의 경우 연구 제2일, 제23일, 및 제79일에 및 i.v. 군의 경우 제2일 및 제23일에 측정하였다. 모든 동물 및 치료군에 걸쳐, 2.1- 내지 3-배의 aPTT 연장을 관찰하였다 (도 7a). 효과는 연구의 투여 단계 전반에 걸쳐 지속되었고 이전의 상승 용량 연구에서의 관찰과 유사한 용량-의존성은 관찰되지 않았다. FXI:C는 동물 및 치료군에 걸쳐 88-95%만큼 감소하고 연구의 투여 단계 전반에 걸쳐 이들 수준에서 유지되었다 (도 7b). FXI:C에 대한 효과는 또한 이들 용량에 대해 용량-비의존적이었다.
과다 출혈을 포함하는 출혈의 거시적 또는 미시적 적응증의 어떠한 증거도 정맥천자 부위 (s.c. 및 i.v. 주사 및 혈액 샘플링 부위를 포함함)에서 또는 부검에서의 육안 관찰에 의해 관찰되지 않았다. 더욱이, 잠혈은 연구 종료 시 대변에서 검출되지 않았다. 또한, 어떠한 사망도 발생하지 않았고 임상 징후, 체중, 식품 소비, 안과적 및 심전도 파라미터, 혈액학, 임상 화학, 또는 요분석에 대한 어떠한 시험 항목-관련 효과도 없었다. 어떠한 독성의 표적 기관도 확인되지 않았다.
증가된 갑상선 중량을 100 mg/kg s.c에서 수컷에서 관찰하였다. 그러나, 조직학적 상관관계가 없었기 때문에, 이 발견의 독성학적 유의성은 결정적이지 않다. 동물 사이에 갑상선 중량의 큰 변동성이 있었고, 발견은 단지 하나의 성별에만 존재하였다. 현미경적으로, 양쪽 성별에서 s.c. 주사 부위에서의 용량-의존성 섬유증을 10 및 100 mg/kg/주 s.c.에서 관찰하였다. 이들 발견은 유해한 것으로 간주되지 않았다.
어떠한 유의한 독성 발견도 13주까지 시노몰구스 원숭이에서 단일 상승 용량 또는 반복 용량 일반적 독성 연구에서 관찰되지 않았다. 따라서, 13-주 GLP 독성 연구에서 투여된 가장 높은 s.c. 용량 수준 (100 mg/kg/주)이 NOAEL로 규정되었다.
실시예 9
시노몰구스 원숭이에서의 약동학 - 단일 용량
시노몰구스 원숭이 (암컷, N=2)에게 단일 3 mg/kg 용량의 NOV1401을 i.v. 또는 s.c. 투여하고 혈장 FXIf 농도 및 aPTT가 투여전 값으로 복귀할 때까지 관찰하였다. 이어서 동물에게 단일 10 mg/kg 용량의 NOV1401을 i.v. 또는 s.c. 투여하고 이어서 2주 후에 30 mg/kg 용량을 i.v. 또는 s.c. 투여하고 또 다른 2-주 기간 동안 관찰하였다. NOV1401의 PK를 총 NOV1401을 측정함으로써 평가하였다. 최대 관찰된 총 NOV1401 농도 (Cmax) 또는 총 NOV1401 농도-시간 곡선하 면적 (AUC0 -14d)에 의해 측정된 바와 같은 총 NOV1401에 대한 노출은 각각의 군에서 개별 동물 사이에서 대등하였다. 노출 (Cmax 또는 AUC0 -14d)은 각각의 투여 경로에 대해 대략 용량-비례하였다 (표 9). Cmax는 s.c. 군보다 i.v. 군에서 대략 3-배 더 높았다. 그러나, 혈장 총 NOV1401 농도는 초기 분포 단계 후에 둘 다의 군에서 유사하였다. 말단 제거 반감기 (t1/ 2)를 3 mg/kg 용량의 투여 후 2-구획 모델을 사용하여 각각의 동물에 대해 추정하였다. t1 /2는 14-15일 (N=2)의 범위였다. s.c. 주사 후 절대 생체이용률은 61-66% (3회 용량 수준)의 범위였다. 항-NOV1401 항체는 임의의 동물에서 i.v. 또는 s.c. 투여 후 검출되지 않았다.
표 9: 암컷 시노몰구스 원숭이에서의 단일 (상승) 용량 투여 후 평균 약동학적 파라미터
* tmax는 중앙값으로 기록된다.
실시예 10
시노몰구스 원숭이에서의 독성동태학 - 반복 용량
시노몰구스 원숭이에게 매주 13주 동안 (14회 용량) 10 또는 100 mg/kg NOV1401 s.c.의 용량을 또는 4주 동안 (5회 용량) 50 mg/kg NOV1401 i.v.의 용량을 투여하였다. NOV1401로 처리된 동물을 연구의 투여 단계 동안 NOV1401에 노출시켰고; 대조군 동물에서 노출은 나타나지 않았다. 혈장 총 NOV1401에 대한 노출에서 어떠한 성별-관련 차이도 관찰되지 않았다. 노출에서의 증가 (Cmax 및 AUC0 -7d 둘 다)는 수컷 및 암컷 동물 둘 다에서 용량-비례하였다 (표 10). 항-NOV1401 항체가 10 mg/kg/주 s.c.에서의 6마리의 동물 중 5마리에서, 100 mg/kg/주 s.c.에서의 10마리의 동물 중 1마리에서, 및 50 mg/kg/주 i.v.에서의 6마리의 동물 중 1마리에서 검출되었다. 총 NOV1401에 대한 노출은 s.c. 용량 군 중 임의의 것에서 절충되지 않았다. 단지 1마리의 항-약물 항체 (ADA)-양성 동물이 연구 제22일에 동일한 군 (50 mg/kg/주 i.v.)에서의 다른 동물보다 더 낮은 AUC0 -7d를 가졌다. 이 동물에서 aPTT 연장에 대한 영향은 없었고 독성은 관찰되지 않았다.
표 10: 시노몰구스 원숭이 (조합된 수컷 + 암컷)에서의 13-주/4-주 GLP-준수 독성 연구의 끝에서 두번째 용량 (s.c. 부분의 경우 연구 제85일, i.v. 부분의 경우 연구 제22일)에 대한 평균 독성동태학적 파라미터
* tmax는 관찰된 값의 범위로 기록된다.
실시예 11
인간에서의 용량 증량 연구
인간 연구를 수행하여 건강한 대상체에서 단일 용량 투여 후 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대 NOV1401의 안정성 및 내약성을 평가한다. 18 내지 55세 연령의 총 대략 60명의 건강한 남성 및 폐경후/외과적 불임 여성 대상체가 이 연구에 진입한다. 우수한 건강이 과거 병력, 신체 검사, 신경학적 검사, 활력 징후, 심전도 (ECG), 및 스크리닝에서의 실험실 시험에 의해 결정된다. 선택된 대상체는 적어도 50 kg의 체중을 가지고, 18-35 kg/m2의 범위 내의 체질량 지수 (BMI)를 갖는다. BMI = 체중 (kg) / [신장 (m)]2.
5, 15, 50, 150, 300 및 600 mg의 6개의 s.c. 용량 수준이 인간 연구에서 시험되어야 하고, 단 aPTT 연장 ≥ 2-배의 예측 평균 지속시간은 임의의 시험된 용량에서 ≥ 42일 동안 지속되지 않는다. 2개의 중간 분석 (IA)을 수행하여 2개의 가장 높은 용량 수준에 대한 용량 선택을 확인한다. aPTT 연장의 모델-예측 평균 지속시간이 300 mg 또는 600 mg 용량에서 42일 초과 동안 ≥ 2-배인 경우에, 용량은, 예를 들어, 모델 시뮬레이션에 기초하여, aPTT 연장의 평균 지속지간이 ≥ 42일 동안 2-배 초과하지 않도록 보장하기 위해 낮출 수 있다. 비제한적 예시적인 용량 조정은 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 또는 50 mg의 감소를 사용하여 용량을 낮추는 것을 수반할 수 있다.
처음 3개의 용량 증량 단계는 
1/2 로그 증분에서 발생한다. 마지막 2개의 용량 증량 단계는 연장된 표적 포화 및 연장된 aPTT 연장의 위험을 완화시키기 위해 ≤ 2-배 증분이다.
FXI를 표적화하는 요법을 사용한 특정 일수 (예를 들어, 30일, 35일, 40일, 42일 등) 동안의 2-배 aPTT 연장의 최대 지속기간은 중증 FXI 결핍을 갖는 환자에서 경도 출혈 표현형을 나타내는 유전자 데이터, 획득된 억제제를 사용한 FXI 결핍을 갖는 환자로부터의 데이터, 및 또한 인간 연구, 예를 들어, FXI-ASO (예를 들어, 문헌 [Liu et al., (2011) "ISIS-FXIRx, a novel and specific antisense inhibitor of factor XI, caused significant reduction in FXI antigen and activity and increased aPTT without causing bleeding in healthy volunteers." Presented at the 53rd American Society of Hematology annual meeting and exposition, San Diego, California. Blood; 118: Abstract 209] 참조)로부터의 데이터에 기초하여 평가될 수 있고, 여기서 6주에 걸친 FXI-ASO의 다중 용량 투여는 출혈 사건 없이 > 6주 (42일)에 걸쳐 강건하고 지속된 FXI 고갈을 일으켰다. 특정 실시양태에서, 모델-기반 분석은 
2.7-배 (투여전에 비함)의 최대 aPTT 연장이 50 mg s.c. 용량의 NOV1401 (60-kg 대상체)에서 일시적으로 달성될 수 있다는 것을 예측한다. 특정 실시양태에서, 보다 높은 용량은 2.7배의 이 최대 aPTT 연장의 지속기간을 연장하는 것으로 예측된다.
대상체는 연구 전반에 걸쳐 투여후 제106일까지 및 이를 포함하여, 안전성 파라미터 및/또는 종점, 예컨대, 신체 검사, 신경학적 검사, 활력 징후, 심전도 (ECG), 안전성 실험실, 및 중증 AE (SAE)를 포함하는 유해 사건 (AE)에 대해 모니터링된다.
항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)의 aPTT에 대한 효과는 기준선으로부터의 상대 변화에 기초하여 평가된다. 총 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)의 혈장 농도를 측정하여 이들 대상체에서의 단일 용량의 PK를 평가한다.
항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)의 면역원성 (IG)을 평가하기 위해, ADA에 대한 스크리닝 및 확인이 수행된다.
유리 및 총 FXI 및 FXI 응고 활성 (FXI:C)을 측정하여 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)의 표적 결속 및 표적-관련 PD 파라미터에 대한 효과를 평가한다.
D-이량체, 프로트롬빈 단편 1.2 (F1.2) 및 프로트롬빈-항트롬빈 복합체 (TAT)를 평가하여 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)의 혈전형성 파라미터에 대한 효과를 결정한다.
항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)의 다른 응고 파라미터에 대한 효과를 연구하기 위해, 하기가 평가될 수 있다: 프로트롬빈 시간 (PT), 트롬빈 시간 (TT), 및 탐색적 응고 실험실 파라미터 예컨대 대상체에서의 트롬빈 활성화가능한 섬유소용해 억제제, 피브리노겐, 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA) 및 TGA.
연구된 바이오마커는: D-이량체, FXI 활성, PT/INR, TT, F1.2, 피브리노겐, TGA, TAFI 활성, TAT, PAI-1 항원, TFPi 활성, tPA 활성, 및 vWF 활성을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
참조로 포함
특허, 특허 출원, 논문, 공개, 교과서 등, 및 그에 인용된 참고문헌을 포함하는 본원에 인용된 모든 참고문헌은 이들이 이미 포함되어 있지 않은 경우에 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
등가물
상기 기재된 명세서는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있도록 하기에 충분한 것으로 간주된다. 상기 설명 및 실시예는 본 발명의 특정 바람직한 실시양태를 상술하며, 본 발명자들에 의해 고려되는 최적 방식을 기재한다. 그러나, 상기의 것이 문서에서 상세하게 나타날 수 있더라도, 본 발명이 많은 방식으로 실시될 수 있고 본 발명이 첨부된 청구범위 및 그의 임의의 등가물에 따라 해석되어야 하는 것으로 인지될 것이다.
SEQUENCE LISTING
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260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
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Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
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Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
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tcttacctgt actctggtta ctacttcgat tactggggcc aaggcaccct ggtgactgtt 360
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tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 660
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gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780
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atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080
gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1140
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cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 1260
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Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
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Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
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Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp Gln Arg Gln
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Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
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Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
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Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
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Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
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Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
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gatcgcttta gcggatccaa aagcggcacc agcgccagcc tggcgattac cggcctgcaa 240
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Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ala
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Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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polynucleotide"
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cagtcagtcc tgactcagcc ccctagcgct agtggcaccc ctggtcaaag agtgactatt 60
agctgtagcg gctctagctc taatatcggc tctaacgacg tcagctggta tcagcagctg 120
cccggcaccg cccctaagct gctgatctat aagaactata ataggcctag cggcgtgccc 180
gataggttta gcggatctaa atcagggact tctgctagtc tggctattag cggcctgcag 240
tcagaggacg aggccgacta ctactgtagc gcctgggatc agcgtcagtt cgacgtggtg 300
ttcggcggag gcactaagct gaccgtgctg ggtcaaccta aggctgcccc cagcgtgacc 360
ctgttccccc ccagcagcga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc 420
agcgacttct acccaggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgacagcag ccccgtgaag 480
gccggcgtgg agaccaccac ccccagcaag cagagcaaca acaagtacgc cgccagcagc 540
tacctgagcc tgacccccga gcagtggaag agccacaggt cctacagctg ccaggtgacc 600
cacgagggca gcaccgtgga aaagaccgtg gccccaaccg agtgcagc 648
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Ile Val Gly Gly Thr Ala Ser Val Arg Gly Glu Trp Pro Trp Gln Val
1 5 10 15
Thr Leu His Thr Thr Ser Pro Thr Gln Arg His Leu Cys Gly Gly Ser
20 25 30
Ile Ile Gly Asn Gln Trp Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Phe Tyr Gly
35 40 45
Val Glu Ser Pro Lys Ile Leu Arg Val Tyr Ser Gly Ile Leu Asn Gln
50 55 60
Ser Glu Ile Lys Glu Asp Thr Ser Phe Phe Gly Val Gln Glu Ile Ile
65 70 75 80
Ile His Asp Gln Tyr Lys Met Ala Glu Ser Gly Tyr Asp Ile Ala Leu
85 90 95
Leu Lys Leu Glu Thr Thr Val Asn Tyr Thr Asp Ser Gln Arg Pro Ile
100 105 110
Cys Leu Pro Ser Lys Gly Asp Arg Asn Val Ile Tyr Thr Asp Cys Trp
115 120 125
Val Thr Gly Trp Gly Tyr Arg Lys Leu Arg Asp Lys Ile Gln Asn Thr
130 135 140
Leu Gln Lys Ala Lys Ile Pro Leu Val Thr Asn Glu Glu Cys Gln Lys
145 150 155 160
Arg Tyr Arg Gly His Lys Ile Thr His Lys Met Ile Cys Ala Gly Tyr
165 170 175
Arg Glu Gly Gly Lys Asp Ala Cys Lys Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu
180 185 190
Ser Cys Lys His Asn Glu Val Trp His Leu Val Gly Ile Thr Ser Trp
195 200 205
Gly Glu Gly Cys Ala Gln Arg Glu Arg Pro Gly Val Tyr Thr Asn Val
210 215 220
Val Glu Tyr Val Asp Trp Ile Leu Glu Lys Thr Gln Ala Val
225 230 235
Claims (52)
- 단리된 항-인자 XI (FXI) 항체 또는 그의 단편이며, 서열식별번호: 9 또는 29의 상보적 결정 영역 HCDR 1, HCDR 2, 및 HCDR 3를 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 19 또는 39의 상보적 결정 영역 LCDR 1, LCDR 2, 및 LCDR 3를 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 19의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 23의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 24의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 25의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 33의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 34의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 35의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 26의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 27의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 28의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 36의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 37의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 38의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 43의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 44의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 45의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 47의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 37의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 15의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 46의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 4의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 5의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 33의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 14의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 15의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 단리된 항체 또는 단편.
- 제1항에 있어서, 인간 모노클로날 항체인 단리된 항체 또는 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체가 인간 IgG1 이소형인 단리된 항체 또는 단편.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 항체를 코딩하는 핵산.
- 제12항에 따른 핵산을 포함하는 벡터.
- 제13항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 그의 단편 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 혈전색전성 장애를 갖는 대상체에서 혈전색전성 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 혈전색전성 장애가 심방 세동과 연관된 허혈성 졸중인 제약 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 혈전색전성 장애가 심부 정맥 혈전증인 제약 조성물.
- 제15항에 있어서, 하나 이상의 스타틴 요법과 조합하여 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 혈전색전성 장애가 심방 세동과 연관된 허혈성 졸중 및 심부 정맥 혈전증 중 하나 이상인 제약 조성물.
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