JP2023507795A - 第ＸＩ／ＸＩａ因子抗体の医薬製剤および投薬レジメン - Google Patents

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Abstract

本開示は、抗第ＸＩ因子および／または活性化第ＸＩ因子（第ＸＩａ因子）抗体またはその抗原結合性断片の医薬製剤に関する。そのような抗体またはその抗原結合性断片、それを含む医薬製剤の投薬レジメン、および血栓塞栓性障害または関連する状態の処置における使用のための医薬製剤も提供される。（ａ）治療有効量の単離された抗第ＸＩ因子（ＦＸＩ）および／または抗活性化第ＸＩ因子（ＦＸＩａ）抗体またはその抗原結合性断片；（ｂ）ヒスチジン緩衝剤；（ｃ）糖または糖アルコール；および（ｄ）ポリソルベートを含むｐＨ５．０～６．０の薬物送達製剤を含むバイアルであって、前記抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の治療有効量を完全に抜き取れるように過剰充填分を含む、バイアル。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、その開示全体があらゆる目的に関して参照により本明細書に組み込まれる２０１９年１２月２０日出願の米国仮特許出願第６２／９５１，８８７号の利益および優先権を主張するものである。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、配列表を含有する。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０２０年１２月１８日に作成され、ＡＴＤ－００８ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称であり、サイズは３９，１６３バイトである。
本開示の分野
本開示は、一般に、抗第ＸＩ因子および／または活性化第ＸＩ因子（第ＸＩａ因子）抗体またはその抗原結合性断片の医薬製剤に関する。本開示はまた、一般に、そのような抗体もしくはその抗原結合性断片、またはそれを含む医薬製剤の投薬レジメン；および血栓塞栓性障害または関連する状態の処置における使用のための医薬製剤にも関する。
背景
血栓塞栓性合併症、例えば、脳卒中、全身性塞栓症、認知機能低下および死亡率を低減するための、有効性が既存の治療で示されるものと同等かまたは改善されており、また、出血のリスクが低い、より安全な治療という大きなまだ対処されていない医学的必要性が存在する。
第ＸＩ因子（ＦＸＩ）は、内因性凝固経路と外因性凝固経路の両方で機能するセリンプロテアーゼである。第ＸＩ因子は、チモーゲン形態でホモ二量体として存在する；Ｒ３６９－Ｉ３７０のペプチド結合が切断されると、第ＸＩ因子が活性化される（第ＸＩａ因子、ＦＸＩａ）。ＦＸＩは、高組織因子環境での正常な止血において果たす役割は重要なものではないが、血栓症においては重要な役割を果たす。遺伝第ＸＩ因子欠乏症には、虚血性脳卒中および静脈血栓塞栓性事象の発生率の低下が付随する（Salomon et al. (2008)； Salomon, et al. (2011)Thromb Haemost.； 105: 269-73）。第ＸＩ因子欠乏症を有する対象における出血顕在化は頻度が低く、多くの場合、軽度であり、傷害または外傷に起因し、また、非常に稀に極めて重要な器官に影響を及ぼす（Salomon et al. (2011)）。
第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子に結合する抗体が研究されている。例えば、ＷＯ２０１６／２０７８５８には、表１に抗体１として開示されている、そのような抗第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体の１つが記載されている。本開示は、これらの開発を高め、特定の血栓塞栓性障害を有する患者を所望の安全性および有効性で処置するために、投薬レジメンを含めたさらなる臨床的方法を提供する。さらに、本開示は、患者への投与に関して十分に安定かつ適切な、そのようなＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ抗体を含む製剤を提供することにより、当技術分野における以前の開発を高める。
国際公開第２０１６／２０７８５８号
Salomon, et al. (2011)Thromb Haemost.； 105: 269-73
本開示の要旨
本開示は、抗第ＸＩ因子および／または活性化第ＸＩ因子（第ＸＩａ因子）抗体またはその抗原結合性断片の医薬製剤に関する。そのような抗体またはその抗原結合性断片、および血栓塞栓性障害または関連する状態の処置における使用のための医薬製剤の投薬レジメンも提供される。
従って、一態様では、（ａ）治療有効量の単離された抗第ＸＩ因子（ＦＸＩ）および／または抗活性化第ＸＩ因子（ＦＸＩａ）抗体またはその抗原結合性断片；（ｂ）ヒスチジン緩衝剤；（ｃ）糖または糖アルコール；および（ｄ）ポリソルベートを含むｐＨ５．０～６．０の薬物送達製剤を含むバイアルであって、前記抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の治療有効量を完全に抜き取れるように過剰充填分（overfill）を含む、バイアルが本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、バイアルは、１２０ｍｇ／ｍｌから１８０ｍｇ／ｍｌの間の濃度の治療有効量の、単離された抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片を含む。ある特定の実施形態では、バイアルは、約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度の治療有効量の単離された抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片を含む。
ある特定の実施形態では、ヒスチジン緩衝剤は、ヒスチジンおよびヒスチジン塩を含む。ある特定の実施形態では、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。ある特定の実施形態では、ヒスチジン塩は、ヒスチジンＨＣｌ一水和物である。ある特定の実施形態では、ヒスチジン緩衝剤の濃度は、１０ｍＭから３０ｍＭの間である。ある特定の実施形態では、ヒスチジン緩衝剤の濃度は、約２０ｍＭである。
ある特定の実施形態では、糖または糖アルコールは、二糖である。ある特定の実施形態では、二糖は、スクロースである。ある特定の実施形態では、スクロースの濃度は、１７０ｍＭから２７０ｍＭの間である。ある特定の実施形態では、スクロースの濃度は、約２２０ｍＭである。
ある特定の実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート２０である。ある特定の実施形態では、ポリソルベート２０の濃度は、０．０２％（ｖ／ｖ）から０．０６％（ｖ／ｖ）の間である。ある特定の実施形態では、ポリソルベート２０の濃度は、約０．０４％（ｖ／ｖ）である。
ある特定の実施形態では、薬物送達製剤のｐＨは、５．３～５．７である。ある特定の実施形態では、薬物送達製剤のｐＨは、約５．５である。
ある特定の実施形態では、過剰充填分は、薬物送達製剤の１０％（ｖ／ｖ）から３０％（ｖ／ｖ）の間を構成し、必要に応じて、バイアルは、薬物送達製剤を１．１ｍＬ～１．３ｍＬ含む。ある特定の実施形態では、過剰充填分は、薬物送達製剤の約２０％（ｖ／ｖ）を構成し、必要に応じて、バイアルは薬物送達製剤を約１．２ｍＬ含む。
別の態様では、
（ａ）約１５０ｍｇの濃度の治療有効量の単離された抗第ＸＩ因子（ＦＸＩ）および／または抗活性化第ＸＩ因子（ＦＸＩａ）抗体またはその抗原結合性断片；
（ｂ）約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；
（ｃ）約２２０ｍＭの濃度のスクロース；および
（ｄ）約０．０４％（ｖ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０
を含むｐＨ５．５の薬物送達製剤を含むバイアルであって、
抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の治療有効量を完全に抜き取れるように過剰充填分を含む、バイアルが本明細書に開示される。
別の態様では、（ａ）治療有効量の単離された抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片；（ｂ）ヒスチジン緩衝剤；（ｃ）糖または糖アルコール；（ｄ）ポリソルベート、ならびに（ｅ）希釈剤を含むｐＨ５．０～６．０の静脈内薬物送達製剤であって、希釈剤が、第２の糖および水を含む溶液である、静脈内薬物送達製剤が本発明で提供される。
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の治療有効量の濃度は、１．２０ｍｇ／ｍｌから１．８０ｍｇ／ｍｌの間である。ある特定の実施形態では、単離された抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の治療有効量の濃度は、約１．５０ｍｇ／ｍｌである。
ある特定の実施形態では、ヒスチジン緩衝剤は、ヒスチジンおよびヒスチジン塩を含む。ある特定の実施形態では、ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジンである。ある特定の実施形態では、ヒスチジン塩は、ヒスチジンＨＣｌ一水和物である。ある特定の実施形態では、ヒスチジン緩衝剤の濃度は、０．１０ｍＭから０．３０ｍＭの間である。ある特定の実施形態では、ヒスチジン緩衝剤の濃度は、約０．２０ｍＭである。
ある特定の実施形態では、糖または糖アルコールは、二糖である。ある特定の実施形態では、二糖は、スクロースである。ある特定の実施形態では、スクロースの濃度は、１．７０ｍＭから２．７０ｍＭの間である。ある特定の実施形態では、スクロースの濃度は、約２．２０ｍＭである。
ある特定の実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート２０である。ある特定の実施形態では、ポリソルベート２０の濃度は、０．００１％（ｖ／ｖ）未満である。ある特定の実施形態では、ポリソルベート２０の濃度は、約０．０００４％（ｖ／ｖ）である。
ある特定の実施形態では、静脈内薬物送達製剤のｐＨは５．３～５．７である。ある特定の実施形態では、静脈内薬物送達製剤のｐＨは約５．５である。
ある特定の実施形態では、希釈剤中の第２の糖は単糖である。ある特定の実施形態では、単糖はブドウ糖である。ある特定の実施形態では、ブドウ糖の濃度は２．５％（ｖ／ｖ）から７．５％（ｖ／ｖ）の間である。ある特定の実施形態では、ブドウ糖の濃度は約５％（ｖ／ｖ）である。
別の態様では、
（ａ）約１．５ｍｇの濃度の、治療有効量の単離された抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片；
（ｂ）約０．２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；
（ｃ）約２．２０ｍＭの濃度のスクロース；
（ｄ）約０．０００４％（ｖ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、および
（ｅ）希釈剤
を含むｐＨ５．５の静脈内薬物送達製剤であって、
前記希釈剤が、水中５％ブドウ糖（Ｄ５Ｗ）である、静脈内薬物送達製剤が本明細書に開示される。
以下の特色は上記の実施形態のいずれにも組み入れられ得る：
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９または２９における相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１９または３９における相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、
ｉ．配列番号２３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号３５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｉｉ．配列番号２６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２７の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２８の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３６の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号３８の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｉｉｉ．配列番号４３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号４５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または
ｉｖ．配列番号４６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９、２９からなる群から選択される重鎖可変領域（ＶＨ）、およびそれに対して９０％の同一性を有するＶＨ；ならびに、配列番号１９、３９からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＶＬ）、およびそれに対して９０％の同一性を有するＶＬを含む。ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９および２９からなる群から選択される重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１９および３９からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３１、１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、およびそれに対して９０％の同一性を有する重鎖；ならびに、配列番号４１、２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖、およびそれに対して９０％の同一性を有する軽鎖を含む。
ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプである。ある特定の実施形態では、抗体は、Ｆｃドメイン内にＤ２６５Ａ置換およびＰ３２９Ａ置換を含み、必要に応じて、１２０ｍｇ～１８０ｍｇが、対象に投与するための前記抗第ＸＩ因子（ＦＸＩ）および／または抗活性化第ＸＩ因子（ＦＸＩａ）抗体またはその抗原結合性断片の前記治療有効量である。
別の態様では、血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがある対象を処置する方法であって、バイアル中に存在する前記薬物送達製剤または静脈内薬物送達製剤を治療有効量でそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法が本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、血栓塞栓性障害は、心房細動または心房粗動、一過性脳虚血発作、虚血性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、小児ＶＴＥ、全身性塞栓症、非中枢神経系性塞栓症、心筋梗塞、深部静脈血栓症、重症プロテインＳ欠乏症、脳血管発作、およびがんからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、バイアル中に存在する薬物送達製剤または静脈内薬物送達製剤は、月１回投与される。
ある特定の実施形態では、バイアル中に存在する薬物送達製剤または静脈内薬物送達製剤を、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、および約１８０ｍｇからなる群から選択される用量で投与する。ある特定の実施形態では、バイアル中に存在する薬物送達製剤を約９０ｍｇの用量で投与する。ある特定の実施形態では、バイアル中に存在する薬物送達製剤を約１２０ｍｇの用量で投与する。ある特定の実施形態では、バイアル中に存在する薬物送達製剤を約１５０ｍｇの用量で投与する。
ある特定の実施形態では、バイアル中に存在する薬物送達製剤を皮下投与する。
ある特定の実施形態では、血栓塞栓性障害は、心房細動または心房粗動である。ある特定の実施形態では、心房細動または心房粗動は、発作性心房細動（ＰＡＦ）である。
ある特定の実施形態では、バイアル中に存在する薬物送達製剤を、１カ月に１回、３カ月の期間にわたって投与する。
ある特定の実施形態では、対象は、脳卒中のリスクが低い状態である。ある特定の実施形態では、対象のＣＨＡ２ＤＳ２ＶＡＳｃリスクスコアは、０～１である。
ある特定の実施形態では、対象は、脳卒中のリスクが中程度の状態である。
ある特定の実施形態では、対象は、脳卒中のリスクが高い状態である。ある特定の実施形態では、対象のＣＨＡ２ＤＳ２ＶＡＳｃリスクスコアは、男性対象については≧２であり、女性対象については≧３である。
ある特定の実施形態では、方法は、バイアル中に存在する薬物送達製剤の有効性を、薬物送達製剤の３回目の用量後のトラフ時の第ＸＩ因子の阻害を測定することによって評価するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、方法は、バイアル中に存在する薬物送達製剤の有効性を、遊離の第ＸＩ因子、総第ＸＩ因子、第ＸＩ因子凝固活性、活性化部分トロンボプラスチン時間、およびＤ－ダイマーからなる一覧から選択される１つまたは複数のバイオマーカーを評価することによって評価するステップをさらに含む。
ある特定の実施形態では、方法は、バイアル中に存在する薬物送達製剤の有害事象を、出血事象または抗薬物抗体の存在を測定することによって評価するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、方法は、出血事象である有害事象が生じている患者に、以下：（ｉ）コロイド、晶質、ヒト血漿もしくはアルブミンなどの血漿タンパク質を使用した補液；（ｉｉ）濃厚赤血球もしくは全血を用いた輸血；または（ｉｉｉ）新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）、濃縮プロトロンビン複合体（ＰＣＣ）、活性化ＰＣＣ（ＡＰＣＣ）、例えば、第ＶＩＩＩ因子阻害薬など、および／もしくは組換え活性化第ＶＩＩ因子の投与、のうちの１つまたは複数を適用するステップをさらに含む。
別の態様では、血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがあり、外科手技を受ける対象を処置する方法であって、請求項２９から５８までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、前記対象に、前記静脈内薬物送達製剤を前記外科手技と同日に投与する、方法が本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、外科手技は、膝関節置換術（例えば、片側全膝関節置換術（ＴＫＡ））、人工股関節置換術、整形外科手術、ペースメーカー設置、カテーテル設置、胸部外科手術、および腹部外科手術からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、外科手技は片側全膝関節置換術（ＴＫＡ）である。
ある特定の実施形態では、静脈内薬物送達製剤を、月１回投与する。
ある特定の実施形態では、静脈内薬物送達製剤を、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、および約１８０ｍｇからなる群から選択される用量で投与する。ある特定の実施形態では、静脈内薬物送達製剤を、約３０ｍｇの用量で投与する。ある特定の実施形態では、静脈内薬物送達製剤を、約６０ｍｇの用量で投与する。ある特定の実施形態では、静脈内薬物送達製剤を、約７５ｍｇの用量で投与する。ある特定の実施形態では、静脈内薬物送達製剤を、約１５０ｍｇの用量で投与する。
ある特定の実施形態では、静脈内薬物送達を、外科手術のおよそ４～８時間後に投与する。
別の態様では、血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがあり、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を受けている対象を処置する方法であって、バイアル中に存在する前記薬物送達製剤または静脈内薬物送達を治療有効量で、プロトンポンプ阻害薬と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法が本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、バイアル中に存在する薬物送達製剤または静脈内薬物送達製剤を、月１回投与する。
ある特定の実施形態では、バイアル中に存在する薬物送達製剤または静脈内薬物送達製剤を、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、および約１８０ｍｇからなる群から選択される用量で投与する。
ある特定の実施形態では、バイアル中に存在する薬物送達製剤を、皮下投与する。
本開示の他の実施形態および詳細が本明細書において下に記載される。
図１Ａ～図１Ｂは、ブドウ糖中に希釈した抗体１を含有する薬剤（Ｄ５Ｗ、図１Ａに示されている）またはアプロチニンを含有する薬剤（ＡＰＮ、図１Ｂに示されている）についてのサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）の線形分析を示す。 図１Ａ～図１Ｂは、ブドウ糖中に希釈した抗体１を含有する薬剤（Ｄ５Ｗ、図１Ａに示されている）またはアプロチニンを含有する薬剤（ＡＰＮ、図１Ｂに示されている）についてのサイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）の線形分析を示す。
図２Ａ～図２Ｃは、抗体１の種々のバイオマーカーに対する影響の持続時間を示す。図２Ａは、心房細動（ＡＦ）を有する対象についての血漿中の抗体１の濃度を示す。図２Ｂは、抗体１を用いて処置されたＡＦ対象についての血漿中の遊離の第ＸＩ因子を示す。図２Ｃは、抗体１の複数回用量の遊離の第ＸＩ因子に対する影響を実証する。 図２Ａ～図２Ｃは、抗体１の種々のバイオマーカーに対する影響の持続時間を示す。図２Ａは、心房細動（ＡＦ）を有する対象についての血漿中の抗体１の濃度を示す。図２Ｂは、抗体１を用いて処置されたＡＦ対象についての血漿中の遊離の第ＸＩ因子を示す。図２Ｃは、抗体１の複数回用量の遊離の第ＸＩ因子に対する影響を実証する。 図２Ａ～図２Ｃは、抗体１の種々のバイオマーカーに対する影響の持続時間を示す。図２Ａは、心房細動（ＡＦ）を有する対象についての血漿中の抗体１の濃度を示す。図２Ｂは、抗体１を用いて処置されたＡＦ対象についての血漿中の遊離の第ＸＩ因子を示す。図２Ｃは、抗体１の複数回用量の遊離の第ＸＩ因子に対する影響を実証する。
図３Ａ～図３Ｃは、抗体１に関する何らかの静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）事象が生じている患者の数に基づいた、実験的な抗血栓処置の安全性分析（図３Ａ）、および第ＸＩ因子アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＦＸＩ－ＡＳＯ）を用いた公開された臨床試験（図３Ｂ）、およびＦＯＸＴＲＯＴ（図３Ｃ）を示す；それぞれ、実験的処置は、対照としてエノキサパリンとの比較を示す。 図３Ａ～図３Ｃは、抗体１に関する何らかの静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）事象が生じている患者の数に基づいた、実験的な抗血栓処置の安全性分析（図３Ａ）、および第ＸＩ因子アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＦＸＩ－ＡＳＯ）を用いた公開された臨床試験（図３Ｂ）、およびＦＯＸＴＲＯＴ（図３Ｃ）を示す；それぞれ、実験的処置は、対照としてエノキサパリンとの比較を示す。 図３Ａ～図３Ｃは、抗体１に関する何らかの静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）事象が生じている患者の数に基づいた、実験的な抗血栓処置の安全性分析（図３Ａ）、および第ＸＩ因子アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＦＸＩ－ＡＳＯ）を用いた公開された臨床試験（図３Ｂ）、およびＦＯＸＴＲＯＴ（図３Ｃ）を示す；それぞれ、実験的処置は、対照としてエノキサパリンとの比較を示す。
図４Ａ～図４Ｂは、抗体１の種々のバイオマーカーに対する影響の持続時間を示す。図４Ａは、全膝関節置換術（ＴＫＡ）を受ける対象についての血漿中の抗体１の濃度を示す。図４Ｂは、抗体１を用いて処置されたＴＫＡ対象についての血漿中の遊離の第ＸＩ因子を示す。 図４Ａ～図４Ｂは、抗体１の種々のバイオマーカーに対する影響の持続時間を示す。図４Ａは、全膝関節置換術（ＴＫＡ）を受ける対象についての血漿中の抗体１の濃度を示す。図４Ｂは、抗体１を用いて処置されたＴＫＡ対象についての血漿中の遊離の第ＸＩ因子を示す。
詳細な説明
定義
本発明の理解を容易にするために、多数の用語および句を以下に定義する。
「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」という用語は、本明細書で使用される場合、「１つまたは複数の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」を意味し、文脈上適切でない場合を除き、複数を包含する。
本明細書で使用される場合、「ＦＸＩタンパク質」、「ＦＸＩ抗原」、および「ＦＸＩ」という用語は、互換的に使用され、異なる種における第ＸＩ因子タンパク質を指す。第ＸＩ因子は、哺乳動物の血漿凝固第ＸＩ因子であり、ヒト血漿中に２５～３０ｎＭの濃度でチモーゲンとして存在する糖タンパク質であり、タンパク質限定加水分解によって活性なセリンプロテアーゼに変換されると、血液凝固の内因性経路に関与する。
「ＦＸＩａタンパク質」、「ＦＸＩａ抗原」、および「ＦＸＩａ」という用語は、互換的に使用され、異なる種における、活性化されたＦＸＩタンパク質を指す。チモーゲン第ＸＩ因子は、その活性型である凝固第ＸＩａ因子（ＦＸＩａ）に、血液凝固の接触相を介してか、または血小板表面でのトロンビン媒介性活性化を通じてのいずれかで変換される。この第ＸＩ因子の活性化の間、２本の鎖のそれぞれの内部のペプチド結合が切断され、その結果、ジスルフィド結合によって一緒になって保持された２本の重鎖および２本の軽鎖で構成されるセリンプロテアーゼである、活性化された第Ｘｌａ因子が生じる。このセリンプロテアーゼＦＸＩａが凝固第ＩＸ因子をＩＸａに変換し、それがその後、凝固第Ｘ因子を活性化する（Ｘａ）。次いで、Ｘａは凝固因子ｌｌ／トロンビン活性化を媒介し得る。例えば、ヒトＦＸＩは、表１（配列番号１）に記載されている配列を有し、以前の報告および文献に記載されている（Mandle RJ Jr, et al. (1979)Blood； 54 (4): 850； NCBI Reference Sequence: AAA51985）。
本開示に関しては、「ＦＸＩ」および「ＦＸＩａ」（など）の用語は、それぞれ、上記の報告に記載されているネイティブな一次構造（アミノ酸配列）と実質的に同じアミノ酸配列を有する、天然ＦＸＩおよびＦＸＩａタンパク質の突然変異体およびバリアントを包含する。
「触媒ドメイン」、「セリンプロテアーゼ触媒ドメイン」という用語、および同様の用語は、本明細書で使用される場合、循環中に存在する成熟タンパク質のＮ末端のＧｌｕ１から数えてアミノ酸Ｉｌｅ３７０～Ｖａｌ６０７を意味する。これは、ＦＸＩのＣ末端の残基３８８～６２５と記載することもできる。本明細書で使用される場合、「活性部位」という用語は、アミノ酸Ｈｉｓ４１３、Ａｓｐ４６２およびＳｅｒ５５７で構成される触媒三連構造を意味する（Bane and Gailani (2014) Drug Disc. 19 (9)）。
「抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体全体およびその任意の抗原結合性断片（例えば、「抗原結合性部分」）または単鎖を意味する。抗体全体は、ジスルフィド結合によって相互接続した少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖とで構成される糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）および重鎖定常領域で構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）および軽鎖定常領域で構成される。軽鎖定常領域は１つのドメイン、ＣＬで構成される。ＶＨ領域およびＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域と、その間に散在する、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存された領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成され、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合性ドメインを含有する。抗体の定常領域は、種々の免疫系の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的な補体系の第１の成分（Ｃｌｑ）を含めた、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。一部の特定の態様では、抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体またはキメラ抗体であり得る。抗体は、任意のアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスのものであってよい。
抗原結合性部位のＣＤＲは、Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977)およびKabat et al., Sequences of protein of immunological interest. (1991)、Chothia et al., J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987)、およびMacCallum et al., J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)に記載されている方法によって決定することができる。これらの定義の下で決定されるＣＤＲは、一般には、互いに比較した場合にアミノ酸残基の重複またはサブセットを含む。ある特定の実施形態では、「ＣＤＲ」という用語は、MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)およびMartin A., Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains, in Antibody Engineering, Kontermann and Dubel, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)によって定義されるＣＤＲである。ある特定の実施形態では、「ＣＤＲ」という用語は、Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977)およびKabat et al., Sequences of protein of immunological interest. (1991) によって定義されるＣＤＲである。ある特定の実施形態では、抗体の重鎖ＣＤＲと軽鎖ＣＤＲは異なる慣例を使用して定義される。例えば、ある特定の実施形態では、重鎖ＣＤＲはMacCallum（上記）に従って定義され、軽鎖ＣＤＲはKabat（上記）に従って定義される。ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３は重鎖ＣＤＲを表し、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３は軽鎖ＣＤＲを表す。
本明細書で使用される場合、「薬物送達製剤」または「静脈内薬物送達製剤」という用語は、活性薬剤と不活性または活性な担体の組合せを含めてｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏにおける診断または治療への使用に特に適した組成物にした、医薬製剤を指す。
本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、本明細書に記載の方法および組成物によって処置される生物体を指す。そのような生物体は、これだけに限定されないが、哺乳動物（例えば、ネズミ科の動物、類人猿、ウマ科の動物、ウシ亜科の動物、ブタ、霊長類、イヌ科の動物、ネコ科の動物など）を含むことが好ましく、ヒトを含むことがより好ましい。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。
「血栓塞栓性障害」または同様の用語は、本明細書で使用される場合、内因性および／または共通の凝固経路が異所性に活性化されているかまたは天然には非活性化されない（例えば、治療手段なしで）、任意の数の状態または疾患を指す。これらの状態には、これだけに限定されないが、血栓塞栓性脳卒中および他の型の虚血性起源の脳卒中、心房細動、心房細動による脳卒中の防止（ＳＰＡＦ）、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ならびに肺塞栓症が含まれる。これらには、カテーテルにより血栓が形成されるカテーテル関連血栓（例えば、腫瘍患者におけるヒックマンカテーテル）、ならびに、チューブおよび膜型人工肺により血餅が生じる体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）の防止および処置も含まれる。
「血栓塞栓性障害」または同様の用語は、本明細書で使用される場合、任意の数の、本開示の抗ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片を使用して防止または処置することができる以下のものも指し得る：
－発作性、持続的または永続的な心房細動または心房粗動などの心不整脈の疑いがあるかまたは心不整脈が確認されている対象における血栓塞栓症；
－心房細動による脳卒中の防止（ＳＰＡＦ）、この亜集団は経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けているＡＦ患者である；
－出血のリスクが高い患者における急性静脈血栓塞栓性事象（ＶＴＥ）処置および長期の続発性ＶＴＥの防止；
－対象が小児対象である、静脈血栓塞栓症（小児ＶＴＥ）；
－一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）後の二次防止中の大脳および心血管事象または活動不能にならない脳卒中、および洞調律を伴う心不全における血栓塞栓性事象の防止；
－出血性脳卒中；
－左心房における血餅形成および心不整脈に対する電気的除細動を受けている対象における血栓塞栓症；
－心不整脈に対するアブレーション手順の前、その間、およびその後の血栓症；
－静脈血栓症、これには、排他的ではないが、下部メンバーまたは上部メンバーにおける深部静脈または浅静脈血栓症、腹部静脈および胸部静脈における血栓症、洞血栓症ならびに頸静脈の血栓症の処置および二次防止が含まれる；
－カテーテル、ペースメーカーワイヤー、合成動脈グラフト；機械的もしくは生物学的心臓弁または左心室補助デバイスのような静脈または動脈内の任意の人工表面における血栓症；
－静脈血栓症を有する患者または静脈血栓症を有さない患者における肺塞栓症；
－慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）；
－破裂した動脈硬化巣における動脈血栓症、動脈内人工器官またはカテーテルにおける血栓症および見かけ上は正常な動脈における血栓症、これには、これだけに限定されないが、急性冠状動脈症候群、ＳＴ上昇心筋梗塞、非ＳＴ上昇心筋梗塞、不安定狭心症、ステント血栓症、動脈系内の任意の人工表面の血栓症および肺高血圧症を有する対象または肺高血圧症を有さない患者における肺動脈の血栓症が含まれる；
－経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている患者における血栓症および血栓塞栓症；
－心原性脳卒中および潜因性脳卒中；
－非中枢神経系性塞栓症（非ＣＮＳ全身性塞栓症）；
－浸潤および非浸潤がん悪性腫瘍を有する患者における血栓症；
－留置カテーテル上の血栓症；
－重症の患者における血栓症および血栓塞栓症；
－これだけに限定されないが、心筋梗塞後の心臓血栓症、心室瘤、心筋線維症、心拡大および心不全、心筋炎ならびに人工心臓表面などの状態に関連する心臓血栓症を含めた心臓血栓症および血栓塞栓症；
－心房細動を伴うまたは伴わない心臓弁膜症を有する患者における血栓塞栓症；
－機械的または生物学的人工弁上の血栓塞栓症；
－単純なまたは複雑な心奇形の心臓修復後に、ネイティブなまたは人工心臓パッチ、動脈または静脈導管を有するようになった患者における血栓塞栓症；
－膝関節置換術、人工股関節置換術、および整形外科手術、胸部または腹部外科手術後の静脈血栓症および血栓塞栓症；
－頭蓋内および脊髄介入を含む脳神経外科手術後の動脈または静脈血栓症；
－排他的ではないが、第Ｖ因子ライデン、プロトロンビン突然変異、アンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣおよびプロテインＳ欠乏症、第ＸＩＩＩ因子突然変異、家族性異常フィブリノゲン血症、先天性プラスミノーゲン欠乏症、第ＸＩ因子のレベルの上昇、鎌状赤血球症、抗リン脂質症候群、自己免疫疾患、慢性腸疾患、ネフローゼ症候群、溶血性尿毒症、骨髄増殖性疾患、播種性血管内凝固、発作性夜間ヘモグロビン尿症およびヘパリン起因性血小板減少症を含めた、先天性または後天性血栓形成傾向；
－慢性腎疾患における血栓症および血栓塞栓症；ならびに
－血液透析を受けている患者および体外式膜型人工肺を受けている患者における血栓症および血栓塞栓症。
本明細書で使用される場合、という用語「トラフ」または「トラフレベル」は、薬物の次の用量が施行される前に到達する薬物の最低濃度を指す。ある特定の実施形態では、トラフ時の第ＸＩ因子／第ＸＩａ因子の阻害は、約５０％よりも大きい（例えば、約６０％よりも大きい、約７０％よりも大きい、約８０％よりも大きい、または約９０％よりも大きい）。ある特定の実施形態では、トラフ時の第ＸＩ因子／第ＸＩａ因子の阻害は、約８０％よりも大きい。ある特定の実施形態では、トラフ時の第ＸＩ因子／第ＸＩａ因子の阻害は、約９０％よりも大きい。
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語、および他の文法上の等価物は、本開示で使用される場合、疾患、状態もしくは症状を緩和すること、軽減すること、好転させること、もしくは防止すること、追加的な症状を防止すること、症状の基礎をなす代謝的原因を好転させることもしくは防止すること、疾患もしくは状態を阻害すること、例えば、疾患もしくは状態の発生を抑止すること、疾患もしくは状態を和らげること、疾患もしくは状態の退縮を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を和らげること、または疾患もしくは状態の症状を止めることを包含し、予防法を含むことが意図されている。この用語は、治療的利益および／または予防的利益を実現することをさらに包含する。「治療的利益」は、処置される基礎をなす障害の根絶または好転を意味する。また、治療的利益は、基礎をなす障害に付随する生理的症状の１つまたは複数の根絶または好転で実現され、したがって、患者が基礎をなす障害に依然として罹患している可能性があるにもかかわらず、患者において改善が観察される。
本明細書に記載の方法のある特定の実施形態では、対象は、処置に関してナイーブである、すなわち、本明細書に記載の抗第ＸＩ／ＸＩａ因子抗体、例えば抗体１を用いた処置前に、いかなる形態の抗凝固薬治療も受けたことがない。本明細書に記載の方法のある特定の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗第ＸＩ／ＸＩａ因子抗体、例えば抗体１を用いた処置の前に、例えば新規の経口抗凝固薬（ＮＯＡＣ）の推奨用量での安定な処置を受けたことがある。ある特定の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗第ＸＩ／ＸＩａ因子抗体、例えば抗体１を用いた処置の前に、例えば直接経口抗凝固薬（ＤＯＡＣ）を受けたことがある。ある特定の実施形態では、対象は、本明細書に記載の抗第ＸＩ／ＸＩａ因子抗体、例えば抗体１を用いた処置の前に、例えばビタミンＫアンタゴニスト（ＶＫＡ）を受けたことがある。
本明細書で使用される場合、「バイアル」という用語は、薬剤を保持する容器を指す。一部の実施形態では、バイアルは、バイアル、バッグ、ペン、またはシリンジであり得る。一部の実施形態では、バイアルは、バイアル、例えば、ガラスバイアルであり得る。
本明細書で使用される場合、「薬剤」という用語は、本明細書に記載の抗第ＸＩ／ＸＩａ因子抗体、例えば表１に開示されている抗体１、ならびに賦形剤、例えば、ヒスチジン緩衝剤、糖、およびポリソルベートを指す。
「約」という用語は、製剤の調製においておよび疾患または障害の処置において作用物質の有効性を変化させない、作用物質の濃度または量の任意の最小の変更を指す。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、指定の数値またはデータ点の±５％、±１０％、または±１５％を包含し得る。
範囲は、本開示では「約」１つの特定の値から、かつ／または「約」別の特定の値までとして表され得る。そのような範囲が表されている場合、別の態様は、１つの特定の値から、かつ／または他の特定の値までを含む。同様に、値が、先行する「約」の使用によって概数として表されている場合、特定の値が別の態様を形成することが理解される。さらに、範囲のそれぞれについての終点は他の終点との関連で、および他の終点とは独立してのどちらの意味もあることが理解される。多数の値が本開示において開示されること、および各値が、その値自体に加えて、「約」その特定の値としても開示されることも理解される。本出願全体を通して、データが多数の異なるフォーマットで提示されること、およびこのデータが終点および開始点ならびにデータ点の任意の組合せでの範囲を表すことも理解される。例えば、特定のデータ点「１０」および特定のデータ点「１５」が開示される場合、１０から１５の間だけではなく、１０および１５よりも大きい、１０および１５よりも大きいかまたはそれと等しい、１０および１５よりも小さい、１０および１５よりも小さいかまたはそれと等しい、ならびに１０および１５と等しいことも開示されているとみなされることが理解される。２つの特定の単位の間の各単位も開示されることも理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３、および１４も開示される。
本記載全体を通して、組成物が、特定の成分を有する、含む、もしくはそれらで構成されると記載されている場合、または、プロセスおよび方法が、特定のステップを有する、含む、またはそれらで構成されると記載されている場合、さらに、記載されている成分から本質的になる、またはそれらからなる本発明の組成物が存在すること、および記載されているプロセスステップから本質的になる、またはそれらからなる本発明によるプロセスおよび方法が存在することが意図されている。
一般事項として、パーセンテージが指定されている組成は、別段の指定がない限り、重量でのパーセンテージである。さらに、変数に定義が付随しない場合、その変数に関する前の定義に支配される。
抗第ＸＩ因子および／または活性化第ＸＩ因子（第ＸＩａ因子）抗体
一部の実施形態では、本開示は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ）に結合する抗体であり、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む抗体、を含む医薬製剤であって、ヒスチジン緩衝剤；糖または糖アルコール；およびポリソルベートを含み、製剤のｐＨが、ｐＨ５．０～６．０である、医薬製剤を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号２９のアミノ酸配列を有するＶＨを含む。
複数の実施形態では、本開示は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質に結合する抗体またはその抗原結合性断片を含む医薬製剤であって、バイアル中に含有されており、バイアル中、製剤が、抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の治療有効量を完全に抜き取れるように、過剰充填分の体積を含む、医薬製剤を提供する。ある特定の実施形態では、バイアルは、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ）に結合する抗体であり、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を有する、抗体約１５０ｍｇ；約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；約２２０ｍＭの濃度のスクロース；および約０．０４％（ｖ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０を含み、製剤のｐＨが約ｐＨ５．５である、医薬製剤を含有する。
複数の実施形態では、本開示は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ）に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を有する、抗体またはその抗原結合性断片約１．５ｍｇ；約０．２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；約２．２０ｍＭの濃度のスクロース；約０．０００４％（ｖ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、および希釈剤（例えば、水中５％ブドウ糖（Ｄ５Ｗ））を含む静脈内送達医薬製剤を提供し、製剤のｐＨは約ｐＨ５．５である。
本開示は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質に特異的に結合する抗体であり、下記の表１に列挙されているＶＨ ＣＤＲのうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲを含む抗体、の医薬製剤であって、ヒスチジン緩衝剤；糖または糖アルコール；およびポリソルベートを含み、製剤のｐＨが、ｐＨ５．０～６．０である、医薬製剤も提供する。特に、本開示は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ）に特異的に結合する抗体であり、下記の表１に列挙されているＶＨ ＣＤＲのうちのいずれかのアミノ酸配列を有する１つ、２つ、３つ、またはそれよりも多くのＶＨ ＣＤＲを含む（あるいは、それからなる）抗体、の医薬製剤であって、ヒスチジン緩衝剤；糖または糖アルコール；およびポリソルベートを含み、製剤のｐＨが、ｐＨ５．０～６．０である、医薬製剤を提供する（その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年６月２４日に出願され、ＷＯ２０１６／２０７８５８として公開されたＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５３７９０号を参照されたい）。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の方法（例えば、血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがある対象を処置するための方法）における使用のための、ＦＸＩａタンパク質に特異的に結合する抗体であり、配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗体、の医薬製剤であって、ヒスチジン緩衝剤；糖または糖アルコール；およびポリソルベートを含み、製剤のｐＨが、ｐＨ５．０～６．０である、医薬製剤を提供する。ある特定の実施形態では、抗体は、配列番号３９のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。
複数の実施形態では、本開示は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質に結合する抗体またはその抗原結合性断片を含む医薬製剤であって、バイアル中に含有されており、バイアル中、製剤が、抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の治療有効量を完全に抜き取れるように、過剰充填分の体積を含む、医薬製剤を提供する。ある特定の実施形態では、バイアルは、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ）に結合する抗体であり、配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する、抗体約１５０ｍｇ；約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；約２２０ｍＭの濃度のスクロース；および約０．０４％（ｖ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０を含み、製剤のｐＨが約ｐＨ５．５である、医薬製剤を含有する。
複数の実施形態では、本開示は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ）に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する、抗体またはその抗原結合性断片約１．５ｍｇ；約０．２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；約２．２０ｍＭの濃度のスクロース；約０．０００４％（ｖ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、および希釈剤（例えば、水中５％ブドウ糖（Ｄ５Ｗ））を含み、製剤のｐＨが約ｐＨ５．５である、静脈内送達医薬製剤を提供する。
本開示は、本明細書に記載の方法（例えば、血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがある対象を処置するための方法）における使用のための、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ）に特異的に結合する抗体であり、下記の表１に列挙されているＶＬ ＣＤＲのうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲを含む抗体、の医薬製剤であって、ヒスチジン緩衝剤；糖または糖アルコール；およびポリソルベートを含み、製剤のｐＨが、ｐＨ５．０～６．０である、医薬製剤も提供する。ＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ）に特異的に結合する抗体は、下記の表１に列挙されているＶＬ ＣＤＲのうちのいずれかのアミノ酸配列を有する１つ、２つ、３つ、またはそれよりも多くのＶＬ ＣＤＲを含み得る（あるいは、それからなり得る）。
複数の実施形態では、本開示は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質に結合する抗体またはその抗原結合性断片を含む医薬製剤であって、バイアル中に含有されており、バイアル中、製剤が、抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の治療有効量を完全に抜き取れるように、過剰充填分の体積を含む、医薬製剤を提供する。ある特定の実施形態では、バイアルは、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ）に結合する抗体であり、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する、抗体約１５０ｍｇ；約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；約２２０ｍＭの濃度のスクロース；および約０．０４％（ｖ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０を含み、製剤のｐＨが約ｐＨ５．５である、医薬製剤を含有する。
複数の実施形態では、本開示は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ）に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する、抗体またはその抗原結合性断片約１．５ｍｇ；約０．２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；約２．２０ｍＭの濃度のスクロース；約０．０００４％（ｖ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、および希釈剤（例えば、水中５％ブドウ糖（Ｄ５Ｗ））を含み、製剤のｐＨが約ｐＨ５．５である、静脈内送達医薬製剤を提供する。
複数の実施形態では、本開示は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質に結合する抗体またはその抗原結合性断片を含む医薬製剤であって、バイアル中に含有されており、バイアル中、製剤が、抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の治療有効量を完全に抜き取れるように、過剰充填分の体積を含む、医薬製剤を提供する。ある特定の実施形態では、バイアルは、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ）に結合する抗体であり、配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する、抗体約１５０ｍｇ；約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；約２２０ｍＭの濃度のスクロース；および約０．０４％（ｖ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０を含み、製剤のｐＨが約ｐＨ５．５である、医薬製剤を含有する。
複数の実施形態では、本開示は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ）に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する、抗体またはその抗原結合性断片約１．５ｍｇ；約０．２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；約２．２０ｍＭの濃度のスクロース；約０．０００４％（ｖ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、および希釈剤（例えば、水中５％ブドウ糖（Ｄ５Ｗ））を含み、製剤のｐＨが約ｐＨ５．５である、静脈内送達医薬製剤を提供する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法（例えば、血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがある対象を処置するための方法）における使用のための他の抗体は、突然変異しているが、それでも表１に記載の配列に示されているＣＤＲ領域に対して少なくとも６０、７０、８０、８５、９０または９５パーセントのＣＤＲ領域の同一性を有するアミノ酸を含む。一部の実施形態では、抗体は、表１中の配列に示されているＣＤＲ領域と比較して、ＣＤＲ領域内のアミノ酸の１つ以下、２つ以下、３つ以下、４つ以下または５つ以下が突然変異している、突然変異アミノ酸配列を含む。
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一部の実施形態では、本明細書に記載の方法または製剤（例えば、血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがある対象を処置するための方法）における使用のための他の抗体は、アミノ酸またはアミノ酸をコードする核酸が突然変異しているが、それでも表１に記載の配列に対して少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５パーセントの同一性を有する、抗体を含む。一部の実施形態は、表１に記載の配列に示されている可変領域と比較して、可変領域内のアミノ酸の１つ以下、２つ以下、３つ以下、４つ以下または５つ以下が突然変異しているが、一方で、実質的に同じ抗原結合活性を保持する、突然変異アミノ酸配列を含む。
これらの抗体のそれぞれがＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに結合することができるので、本開示の他のＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ結合性抗体を創出するためにＶＨ、ＶＬ、全長軽鎖、および全長重鎖配列（アミノ酸配列およびアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列）を「混合し、調和させる」ことができる。そのような「混合し、調和させた」ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ結合性抗体を、当技術分野で公知の結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ、および実施例の節に記載されている他のアッセイ）を使用して試験することができる。これらの鎖を混合し、調和させる場合、特定のＶＨ／ＶＬ対合からのＶＨ配列を構造的に類似したＶＨ配列で置き換えるべきである。同様に、特定の全長重鎖／全長軽鎖対合からの全長重鎖配列を構造的に類似した全長重鎖配列で置き換えるべきである。同様に、特定のＶＨ／ＶＬ対合からのＶＬ配列を構造的に類似したＶＬ配列で置き換えるべきである。同様に、特定の全長重鎖／全長軽鎖対合からの全長軽鎖配列を構造的に類似した全長軽鎖配列で置き換えるべきである。
したがって、一態様では、本明細書に記載の方法（例えば、血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがある対象を処置するための方法）において使用するために、本開示は、配列番号９および２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１９および３９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを有する単離された抗体またはその抗原結合性領域であって、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩａ）に特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性領域を提供する。別の態様では、本明細書に記載の製剤（例えば、バイアルに入った製剤、静脈内薬物送達製剤）への使用のために、本開示は、配列番号９および２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、ならびに配列番号１９および３９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを有する単離された抗体またはその抗原結合性領域であって、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩａ）に特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性領域を提供する。
より詳細には、ある特定の態様では、本開示は、それぞれ配列番号９および２９；または１９および３９から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを有する単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
本明細書に記載の方法（例えば、血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがある対象を処置するための方法）における使用のための特定の実施形態では、ヒトＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する、本明細書に提示される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載の製剤（例えば、バイアルに入った製剤、静脈内薬物送達製剤）への使用のための特定の実施形態では、ヒトＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する、本明細書に提示される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
本明細書に記載の方法（例えば、血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがある対象を処置するための方法）における使用のための特定の実施形態では、ヒトＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する、本明細書に提示される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。本明細書に記載の製剤（例えば、バイアルに入った製剤、静脈内薬物送達製剤）への使用のための特定の実施形態では、ヒトＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する、本明細書に提示される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
本明細書に記載の方法における使用のための別の態様では、本開示は、（ｉ）配列番号１１もしくは３１からなる群から選択される、哺乳動物細胞における発現のために最適化されたアミノ酸配列を含む全長重鎖、および、配列番号２１もしくは４１からなる群から選択される、哺乳動物細胞における発現のために最適化されたアミノ酸配列を含む全長軽鎖を有する単離された抗体；または（ｉｉ）その抗原結合性部分を含む機能的なタンパク質を提供する。より詳細には、ある特定の態様では、本開示は、それぞれ配列番号１１および３１；または２１および４１から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を有する単離された抗体またはその抗原結合性領域を提供する。別の態様では、本明細書に記載の製剤への使用のための、本開示は、（ｉ）配列番号１１もしくは３１からなる群から選択される、哺乳動物細胞における発現のために最適化されたアミノ酸配列を含む全長重鎖、および、配列番号２１もしくは４１からなる群から選択される、哺乳動物細胞における発現のために最適化されたアミノ酸配列を含む全長軽鎖を有する単離された抗体；または（ｉｉ）その抗原結合性部分を含む機能的なタンパク質を提供する。より詳細には、ある特定の態様では、本開示は、それぞれ配列番号１１および３１；または２１および４１から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を有する単離された抗体またはその抗原結合性領域を提供する。
本明細書に記載の方法における使用のための特定の実施形態では、ヒトＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する、本明細書に提示される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤への使用のための、ヒトＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する、本明細書に提示される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
本明細書に記載の方法における使用のための特定の実施形態では、ヒトＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する、本明細書に提示される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の製剤への使用のための、ヒトＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する、本明細書に提示される抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
「相補性決定領域」、および「ＣＤＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原特異性および結合親和性を付与する、抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。一般に、各重鎖可変領域内に３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）が存在し、各軽鎖可変領域内に３つのＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）が存在する。
所与のＣＤＲの厳密なアミノ酸配列の境界は、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム）、Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）、Lefranc et al., (2003)Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77（「ＩＭＧＴ」番号付けスキーム）によって記載されているもの、または「組合せ」系を含めた多数の周知のスキームのいずれかを使用して容易に決定することができる。
例えば、Ｋａｂａｔの下では、抗体２のＣＤＲアミノ酸残基は、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）内のものは３１～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６６（ＨＣＤＲ２）、および９９～１１１（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）内のＣＤＲアミノ酸残基は、２２～３５（ＬＣＤＲ１）、５１～５７（ＬＣＤＲ２）、および９０～１００（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。Ｃｈｏｔｈｉａの下では、ＶＨ内のＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＨＣＤＲ１）、５２～５７（ＨＣＤＲ２）、および９９～１１１（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、ＶＬ内のアミノ酸残基は、２５～３３（ＬＣＤＲ１）、５１～５３（ＬＣＤＲ２）、および９２～９９（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、ＣＤＲは、ヒトＶＨではアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６６（ＨＣＤＲ２）、および９９～１１１（ＨＣＤＲ３）からなり、ヒトＶＬではアミノ酸残基２２～３５（ＬＣＤＲ１）、５１～５７（ＬＣＤＲ２）、および９０～１００（ＬＣＤＲ３）からなる。ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、「組合せ」ＣＤＲは、ヒトＶＨではアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６６（ＨＣＤＲ２）、および９９～１０８（ＨＣＤＲ３）からなり、ヒトＶＬではアミノ酸残基２４～３８（ＬＣＤＲ１）、５４～６０（ＬＣＤＲ２）、および９３～１０１（ＬＣＤＲ３）からなる。別の例として、ＩＭＧＴの下では、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）内のＣＤＲアミノ酸残基は、２６～３３（ＨＣＤＲ１）、５１～５８（ＨＣＤＲ２）、および９７～１０８（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）内のＣＤＲアミノ酸残基は、２７～３６（ＬＣＤＲ１）、５４～５６（ＬＣＤＲ２）、および９３～１０１（ＬＣＤＲ３）と番号付けされる。表１に、抗ＦＸＩ／ＦＸＩａ抗体、例えば抗体２および抗体１についての例示的なＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、組合せ、およびＩＭＧＴによるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を提示する。別の態様では、本開示は、表１に記載の重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、またはこれらの組合せを含むＦＸＩａ結合性抗体を提供する。抗体のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は配列番号３および２３で示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は配列番号４および２４で示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は配列番号５および２５で示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は配列番号１３および３３で示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は配列番号１４および３４で示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は配列番号１５および３５で示される。これらのＣＤＲ領域はＫａｂａｔ系を使用して線引きされたものである。
あるいは、Ｃｈｏｔｈｉａ系（Al-Lazikani et al., (1997)JMB 273, 927-948）を使用して定義した場合、抗体のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は配列番号６および２６で示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は配列番号７および２７で示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は配列番号８および２８で示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は配列番号１６および３６で示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は配列番号１７および３７で示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は配列番号１８および３８で示される。
あるいは、組合せ系を使用して定義した場合、抗体のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は配列番号４６で示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は配列番号４で示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は配列番号５で示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は配列番号３３で示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は配列番号１４で示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は配列番号１５で示される。
あるいは、ＩＭＧＴ番号付けスキームを使用して定義した場合、抗体のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は配列番号４３で示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は配列番号４４で示される。抗体のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は配列番号４５で示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は配列番号４７で示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は配列番号３７で示される。抗体のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は配列番号１５で示される。
これらの抗体のそれぞれがＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに結合することができること、ならびに抗原結合特異性が主にＣＤＲ１、２および３領域によってもたらされることを考慮すると、ＶＨ ＣＤＲ１、２および３配列およびＶＬ ＣＤＲ１、２および３配列を「混合し、調和させる」ことができる（例えば、本開示の他のＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ結合性分子を創出するために、異なる抗体からのＣＤＲを混合し、調和させることができるが、各抗体がＶＨ ＣＤＲ１、２および３ならびにＶＬ ＣＤＲ１、２および３を含有することが好ましい）。そのような「混合し、調和させた」ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ結合性抗体を、当技術分野で公知の結合アッセイおよび実施例に記載されているもの（例えば、ＥＬＩＳＡ、ＳＥＴ、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）アッセイ）を使用して試験することができる。ＶＨ ＣＤＲ配列を混合し、調和させる場合、特定のＶＨ配列からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３配列を構造的に類似したＣＤＲ配列（単数または複数）で置き換えるべきである。同様に、ＶＬ ＣＤＲ配列を混合し、調和させる場合、特定のＶＬ配列からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３配列を構造的に類似したＣＤＲ配列（単数または複数）で置き換えるべきである。１つまたは複数のＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲ領域配列を本開示のモノクローナル抗体に関して本明細書に示されているＣＤＲ配列からの構造的に類似した配列で置換することにより、新規のＶＨおよびＶＬ配列を創出することができることが当業者には容易に明らかになろう。上記に加えて、一実施形態では、本明細書に記載の抗体の抗原結合性断片は、ＶＨ ＣＤＲ１、２、および３、またはＶＬ ＣＤＲ１、２、および３を含み得、ここで、断片は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに単一の可変ドメインとして結合する。抗体１および抗体２のＣＤＲ配列は同一であることに留意する。
本開示のある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、表１に記載のＦａｂの重鎖および軽鎖配列を有し得る。より詳細には、抗体またはその抗原結合性断片は、抗体２および抗体１の重鎖および軽鎖配列を有し得る。
本開示の他の実施形態では、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する抗体または抗原結合性断片は、Ｋａｂａｔによって定義され、表１に記載されている重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。本開示のさらに他の実施形態では、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する抗体または抗原結合性断片は、Ｃｈｏｔｈｉａによって定義され、表１に記載されている重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。他の実施形態では、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する抗体または抗原結合性断片は、組合せ系によって定義され、表１に記載されている重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。本開示のさらに他の実施形態では、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する抗体または抗原結合性断片は、ＩＭＧＴによって定義され、表１に記載されている重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
本明細書に記載の方法における使用のための特定の実施形態では、本開示は、配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する抗体を包含する。
特定の実施形態では、本開示は、配列番号２３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号３５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する抗体を包含する。
特定の実施形態では、本開示は、配列番号６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号７の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号８の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１６の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１８の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する抗体を包含する。
特定の実施形態では、本開示は、配列番号２６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２７の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２８の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３６の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号３８の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する抗体を包含する。
特定の実施形態では、配列番号４３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号４５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２および配列番号１５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する抗体が本発明で提供される。
特定の実施形態では、配列番号４６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２および配列番号１５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する抗体が本発明で提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、表１に記載されている、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに特異的に結合する抗体または抗原結合性断片を包含する。本明細書に記載の方法における使用のための特定の実施形態では、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａに結合する抗体または抗原結合性断片は、抗体２および抗体１である。
本明細書で使用される場合、ヒト抗体は、その抗体の可変領域または全長鎖がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られたものである場合、特定の生殖細胞系列配列「の産物である」または「に由来する」重鎖もしくは軽鎖可変領域または全長重鎖もしくは軽鎖を含む。そのような系は、ヒト免疫グロブリン遺伝子を有するトランスジェニックマウスを目的の抗原で免疫化すること、またはファージにディスプレイさせたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリーを目的の抗原でスクリーニングすることを含む。ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列「の産物である」または「に由来する」ヒト抗体は、ヒト抗体のアミノ酸配列をヒト生殖細胞系列免疫グロブリンのアミノ酸配列と比較し、ヒト抗体の配列と配列が最も近い（すなわち、％同一性が最大である）ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列を選択することにより、そのようなものであると同定することができる。
特定のヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列「の産物である」または「に由来する」ヒト抗体は、例えば、天然に存在する体細胞突然変異または部位特異的突然変異の意図的な導入に起因して、生殖細胞系列配列と比較してアミノ酸の差異を含有し得る。しかし、ＶＨまたはＶＬフレームワーク領域において、選択されたヒト抗体は、一般には、アミノ酸配列がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であり、他の種の生殖細胞系列免疫グロブリンアミノ酸配列（例えば、マウス生殖細胞系列配列）と比較した場合に、ヒト抗体がヒトのものであることがそれによって識別されるアミノ酸残基を含有する。ある特定の場合では、ヒト抗体は、アミノ酸配列が生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、または少なくとも９５％、またはさらには少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％同一であり得る。
一般には、組換えヒト抗体は、ＶＨまたはＶＬフレームワーク領域内で、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と１０個以下のアミノ酸の差異を示す。ある特定の場合では、ヒト抗体は、生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と５個以下、またはさらには４個以下、３個以下、２個以下、または１個以下のアミノ酸の差異を示し得る。ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子の例としては、これだけに限定されないが、下記の可変ドメイン生殖細胞系列断片、ならびにＤＰ４７およびＤＰＫ９が挙げられる。
相同な抗体
本明細書に記載の方法（例えば、血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがある対象を処置するための方法）において使用するためのさらに他の実施形態では、本開示は、表１に記載の配列（例えば、配列番号２９、３１、３９、または４１）と相同であるアミノ酸配列を含む抗体またはその抗原結合性断片であって、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩａ）に結合し、抗体２および抗体１などの表１に記載の抗体の所望の機能的特性を保持する、抗体またはその抗原結合性断片を提供する。特定の態様では、そのような相同な抗体は、表１に記載のＣＤＲアミノ酸配列（例えば、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ、ＩＭＧＴ ＣＤＲ、または組合せＣＤＲ）を保持する。
例えば、一部の実施形態では、本開示は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む単離された抗体またはその機能的抗原結合性断片であって、重鎖可変ドメインが、配列番号９および２９からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインが、配列番号１９および３９からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、抗体が、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩａ）に特異的に結合する、単離された抗体またはその機能的抗原結合性断片を提供する。一実施形態では、単離された抗体またはその機能的抗原結合性断片は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、ここで、重鎖可変ドメインは、配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、抗体は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩａ）に特異的に結合する。一実施形態では、単離された抗体またはその機能的抗原結合性断片は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、ここで、重鎖可変ドメインは、配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号３９のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、抗体は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩａ）に特異的に結合する。本開示のある特定の態様では、重鎖および軽鎖配列は、Ｋａｂａｔによって定義されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３配列、例えば、それぞれ配列番号３、４、５、１３、１４、および１５をさらに含む。本開示のある特定の他の態様では、重鎖および軽鎖配列は、Ｃｈｏｔｈｉａによって定義されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３配列、例えば、それぞれ配列番号６、７、８、１６、１７、および１８をさらに含む。ある特定の他の態様では、重鎖および軽鎖配列は、組合せ系によって定義されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３配列、例えば、それぞれ配列番号４６、４、５、３３、１４、および１５をさらに含む。ある特定の他の態様では、重鎖および軽鎖配列は、ＩＭＧＴによって定義されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３配列、例えば、それぞれ配列番号４３、４４、４５、４７、３７、および１５をさらに含む。
本明細書に記載の方法における使用のための他の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬアミノ酸配列は、表１に記載の配列と５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であり得る。本明細書に記載の製剤への使用のための他の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬアミノ酸配列は、表１に記載の配列と５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であり得る。他の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬアミノ酸配列は、１つ以下、２つ以下、３つ以下、４つ以下または５つ以下のアミノ酸位におけるアミノ酸置換以外は同一であり得る。表１に記載されているもののＶＨ領域およびＶＬ領域に対して高い（すなわち、８０％またはそれよりも大きい）同一性を有するＶＨ領域およびＶＬ領域を有する抗体を、それぞれ配列番号１０または３０および配列番号２０および４０をコードする核酸分子の突然変異誘発（例えば、部位特異的またはＰＣＲ媒介性突然変異誘発）を行い、その後、コードされる変更された抗体を機能の保持について本明細書に記載の機能アッセイを使用して試験することによって得ることができる。
本明細書に記載の方法における使用のための他の実施形態では、全長重鎖および／または全長軽鎖アミノ酸配列は、表１に記載の配列（例えば、配列番号１１および／または２１、または３１および／または４１）と５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であり得る。本明細書に記載の製剤への使用のための他の実施形態では、全長重鎖および／または全長軽鎖アミノ酸配列は、表１に記載の配列（例えば、配列番号１１および／または２１、または３１および／または４１）と５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であり得る。配列番号１１または３１のいずれかの全長重鎖、および配列番号２１または４１のいずれかの全長軽鎖に対して高い（例えば、８０％またはそれよりも大きい）同一性を有する全長重鎖および全長軽鎖を有する抗体を、そのようなポリペプチドをコードする核酸分子の突然変異誘発（例えば、部位特異的またはＰＣＲ媒介性突然変異誘発）を行い、その後、コードされる変更された抗体を機能の保持について本明細書に記載の機能アッセイを使用して試験することによって得ることができる。
一態様では、重鎖および軽鎖を含む単離された抗体またはその機能的抗原結合性断片であって、重鎖が、配列番号１１および３１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖が、配列番号２１および４１からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、抗体が、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩａ）に特異的に結合する、単離された抗体またはその機能的抗原結合性断片が本発明で提供される。一実施形態では、単離された抗体またはその機能的抗原結合性断片は、重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号１１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、抗体は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩａ）に特異的に結合する。一実施形態では、単離された抗体またはその機能的抗原結合性断片は、重鎖および軽鎖を含み、ここで、重鎖は、配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、軽鎖は、配列番号４１のアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み、抗体は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩａ）に特異的に結合する。本開示のある特定の態様では、重鎖および軽鎖配列は、Ｋａｂａｔによって定義されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３配列、例えば、それぞれ配列番号３、４、５、１３、１４、および１５をさらに含む。本開示のある特定の他の態様では、重鎖および軽鎖配列は、Ｃｈｏｔｈｉａによって定義されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３配列、例えば、それぞれ配列番号６、７、８、１６、１７、および１８をさらに含む。ある特定の他の態様では、重鎖および軽鎖配列は、組合せ系によって定義されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３配列、例えば、それぞれ配列番号４６、４、５、３３、１４、および１５をさらに含む。ある特定の他の態様では、重鎖および軽鎖配列は、ＩＭＧＴによって定義されるＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３配列、例えば、それぞれ配列番号４３、４４、４５、４７、３７、および１５をさらに含む。
本明細書に記載の方法における使用のための他の実施形態では、全長重鎖および／または全長軽鎖ヌクレオチド配列は、表１に記載の配列（例えば、配列番号１２および／または２２、または３２および／または４２）と６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であり得る。
本明細書に記載の方法における使用のための他の実施形態では、重鎖の可変領域および／または軽鎖の可変領域のヌクレオチド配列は、表１に記載の配列（例えば、配列番号１０および／または２０、または３０および／または４０）と６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であり得る。本明細書に記載の製剤への使用のための他の実施形態では、重鎖の可変領域および／または軽鎖の可変領域ヌクレオチド配列は、表１に記載の配列（例えば、配列番号１０および／または２０、または３０および／または４０）と６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であり得る。
本明細書で使用される場合、２つの配列間のパーセント同一性は、２つの配列を最適にアラインメントするために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れた、それらの配列が共有する同一の位置の数の関数である（すなわち、％同一性は、同一の位置の数／位置の総数×１００と等しい）。配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は、下の非限定的な例に記載されている通り、数学的アルゴリズムを使用して実現することができる。
本明細書に記載の単離された抗ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片は、モノクローナル抗体、ヒトもしくはヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、もしくはｓｃＦｖ断片、および／またはＩｇＧアイソタイプ（例えば、ヒトＩｇＧ１などのＩｇＧ１）であり得る。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体は、組換えヒト抗体である。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体は、ヒトＩｇＧ１／ラムダ（λ）抗体である。特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体は、エフェクター機能（例えば、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ）の潜在性が低減するように工学的に操作されたＦｃドメイン、例えば、Ｄ２６５Ａおよび／またはＰ３２９Ａ置換を含むヒトＦｃドメインを含むヒトＩｇＧ１／ラムダ（λ）抗体である。
それに加えて、またはその代わりに、例えば、関連する配列を同定するために、本開示のタンパク質配列をさらに「クエリ配列」として使用して、公共のデータベースの検索を実施することができる。例えば、そのような検索は、Altschul, et al., 1990 J. Mol. Biol. 215: 403-10のＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施することができる。
保存的改変を有する抗体
ある特定の他の実施形態では、本明細書に記載の方法（例えば、血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがある対象を処置するための方法）における使用のための、本開示の抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を有し、ここで、これらのＣＤＲ配列のうちの１つまたは複数は、本明細書に記載の抗体またはその保存的改変に基づいた特定のアミノ酸配列を有し、抗体は、本開示のＦＸＩａ結合性抗体の所望の機能的特性を保持する。ある特定の他の実施形態では、本明細書に記載の製剤（例えば、バイアルに入った製剤、静脈内薬物送達製剤）への使用のための本開示の抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を有し、ここで、これらのＣＤＲ配列のうちの１つまたは複数は、本明細書に記載の抗体またはその保存的改変に基づいた特定のアミノ酸配列を有し、抗体は、本開示のＦＸＩａ結合性抗体の所望の機能的特性を保持する。
したがって、本明細書に記載の方法における使用のために、一部の実施形態では、本開示は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域からなる単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域ＣＤＲ１アミノ酸配列が、配列番号３および２３、ならびにその保存的改変からなる群から選択され、重鎖可変領域ＣＤＲ２アミノ酸配列が、配列番号４および２４、ならびにその保存的改変からなる群から選択され、重鎖可変領域ＣＤＲ３アミノ酸配列が、配列番号５および２５、ならびにその保存的改変からなる群から選択され、軽鎖可変領域ＣＤＲ１アミノ酸配列が、配列番号１３および３３、ならびにその保存的改変からなる群から選択され、軽鎖可変領域ＣＤＲ２アミノ酸配列が、配列番号１４および３４、ならびにその保存的改変からなる群から選択され、軽鎖可変領域のＣＤＲ３アミノ酸配列が、配列番号１５および３５、ならびにその保存的改変からなる群から選択され、抗体またはその抗原結合性断片が、ＦＸＩａに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
本明細書に記載の製剤への使用のために、一部の実施形態では、本開示は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域からなる単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域ＣＤＲ１アミノ酸配列が、配列番号３および２３、ならびにその保存的改変からなる群から選択され、重鎖可変領域ＣＤＲ２アミノ酸配列が、配列番号４および２４、ならびにその保存的改変からなる群から選択され、重鎖可変領域ＣＤＲ３アミノ酸配列が、配列番号５および２５、ならびにその保存的改変からなる群から選択され、軽鎖可変領域ＣＤＲ１アミノ酸配列が、配列番号１３および３３、ならびにその保存的改変からなる群から選択され、軽鎖可変領域ＣＤＲ２アミノ酸配列が、配列番号１４および３４、ならびにその保存的改変からなる群から選択され、軽鎖可変領域のＣＤＲ３アミノ酸配列が、配列番号１５および３５、ならびにその保存的改変からなる群から選択され、抗体またはその抗原結合性断片が、ＦＸＩａに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
一態様では、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域からなる単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、重鎖可変領域ＣＤＲ１アミノ酸配列が、表１に記載されているもの、およびその保存的改変からなる群から選択され、重鎖可変領域ＣＤＲ２アミノ酸配列が、表１に記載されているもの、およびその保存的改変からなる群から選択され、重鎖可変領域ＣＤＲ３アミノ酸配列が、表１に記載されているもの、およびその保存的改変からなる群から選択され、軽鎖可変領域ＣＤＲ１アミノ酸配列が、表１に記載されているもの、およびその保存的改変からなる群から選択され、軽鎖可変領域ＣＤＲ２アミノ酸配列が、表１に記載されているもの、およびその保存的改変からなる群から選択され、軽鎖可変領域のＣＤＲ３アミノ酸配列が、表１に記載されているもの、およびその保存的改変からなる群から選択され、抗体またはその抗原結合性断片が、ＦＸＩａに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合性断片が本発明で提供される。
本明細書に記載の方法における使用のための他の実施形態では、本開示の抗体は、哺乳動物細胞における発現のために最適化されており、全長重鎖配列および全長軽鎖配列を有し、ここで、これらの配列の１つまたは複数は、本明細書に記載の抗体またはその保存的改変に基づいた特定のアミノ酸配列を有し、抗体は、本開示のＦＸＩａ結合性抗体の所望の機能的特性を保持する。本明細書に記載の製剤への使用のための他の実施形態では、本開示の抗体は、哺乳動物細胞における発現のために最適化されており、全長重鎖配列および全長軽鎖配列を有し、ここで、これらの配列の１つまたは複数は、本明細書に記載の抗体またはその保存的改変に基づいた特定のアミノ酸配列を有し、抗体は、本開示のＦＸＩａ結合性抗体の所望の機能的特性を保持する。したがって、本開示は、哺乳動物細胞における発現のために最適化された、全長重鎖および全長軽鎖からなる単離された抗体であり、全長重鎖が、配列番号１１または３１、およびその保存的改変の群から選択されるアミノ酸配列を有し、全長軽鎖が、配列番号２１または４１、およびその保存的改変の群から選択されるアミノ酸配列を有し、抗体が、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩａ）に特異的に結合する、単離された抗体を提供する。
同じエピトープに結合する抗体
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の方法（例えば、血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがある対象を処置するための方法）における使用のための、表１に記載のＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ結合性抗体と、同じエピトープについて競合する抗体を提供する。一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の製剤（例えば、バイアルに入った製剤、静脈内薬物送達製剤）への使用のための、表１に記載のＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ結合性抗体と同じエピトープについて競合する抗体を提供する。したがって、追加的な抗体を、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ結合アッセイ（例えば、実施例の節に記載されているものなど）において本開示の他の抗体と競合する（例えば、同じまたは重複するエピトープに結合することにより、結合を、統計的に有意に、競合的に阻害する）それらの能力に基づいて同定することができる。試験抗体の、本開示の抗体のＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質への結合を阻害する能力により、試験抗体が、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａへの結合についてその抗体と競合し得ることが実証される；そのような抗体は、非限定的な理論に従って、それが競合する抗体と同じまたは関連する（例えば、構造的に類似したまたは空間的に近位の）ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質上のエピトープに結合し得る。ある特定の実施形態では、本開示の抗体と同じＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ上のエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。そのようなヒトモノクローナル抗体は、本明細書に記載の通り調製することおよび単離することができる。
本明細書で使用される場合、抗体が結合について「競合する」とは、その競合抗体が等モル濃度で存在する場合に、競合抗体が本開示の抗体または抗原結合性断片（例えば抗体１または抗体２）と同じＦＸＩおよび／またはＦＸＩａエピトープに結合し、本開示の抗体または抗原結合性断片のＦＸＩおよび／またはＦＸＩａへの結合を５０％よりも大きく（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％）阻害する場合である。これは、例えば、競合結合アッセイにおいて当業者に周知の方法のいずれかによって決定することができる。
本明細書で使用される場合、抗体またはその抗原結合性断片は、前記競合抗体またはその抗原結合性断片が本開示の抗体または抗原結合性断片と同じＦＸＩおよび／もしくはＦＸＩａエピトープ、または重複するＦＸＩおよび／もしくはＦＸＩａエピトープに結合しない限り、本開示のＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ抗体または抗原結合性断片（例えば抗体１または抗体２）と「競合」しない。本明細書で使用される場合、競合抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）本開示の抗体もしくは抗原結合性断片のその標的への結合を立体的に遮断するもの（例えば、前記競合抗体が近くの重複しないＦＸＩおよび／もしくはＦＸＩａエピトープに結合し、本開示の抗体もしくは抗原結合性断片のその標的への結合を物理的に妨げる場合）；ならびに／または（ｉｉ）異なる、重複しないＦＸＩおよび／もしくはＦＸＩａエピトープに結合し、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質のコンフォメーションの変化を誘導し、その結果、前記タンパク質に本開示のＦＸＩおよび／もしくはＦＸＩａ抗体もしくは抗原結合性断片がもはや前記コンフォメーションの変化がない場合に起こるように結合できなくするもの、は包含しない。
工学的に操作されたおよび改変された抗体
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法における使用のための、本開示の抗体はさらに、本明細書に示されているＶＨおよび／またはＶＬ配列のうちの１つまたは複数を有する抗体を、改変された抗体を工学的に操作するための出発材料として使用して調製することができ、ここで、改変された抗体は、出発抗体から変更された特性を有し得る。一部の実施形態では、本明細書に記載の製剤への使用のための、本開示の抗体はさらに、本明細書に示されているＶＨおよび／またはＶＬ配列のうちの１つまたは複数を有する抗体を、改変された抗体を工学的に操作するための出発材料として使用して調製することができ、ここで、改変された抗体は、出発抗体から変更された特性を有し得る。可変領域の一方または両方（すなわち、ＶＨおよび／またはＶＬ）内、例えば、１つもしくは複数のＣＤＲ領域内および／または１つもしくは複数のフレームワーク領域内の１つまたは複数の残基を改変することにより、抗体を工学的に操作することができる。それに加えて、またはその代わりに、例えば、抗体のエフェクター機能（単数または複数）を変更するために、定常領域（単数または複数）内の残基を改変することにより、抗体を工学的に操作することができる。
行うことができる可変領域の工学的操作の１つの型は、ＣＤＲグラフティングである。抗体は、６つの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）に位置するアミノ酸残基を通じて標的抗原と優勢に相互作用する。このような理由で、ＣＤＲ内のアミノ酸配列は個々の抗体間での多様性がＣＤＲの外側の配列よりも大きい。ＣＤＲ配列は大多数の抗体－抗原相互作用に関与するので、特定の天然に存在する抗体の特性を模倣する組換え抗体を発現させることが、その特定の天然に存在する抗体のＣＤＲ配列を異なる特性を有する異なる抗体由来のフレームワーク配列にグラフティングしたものを含む発現ベクターを構築することによって可能である（例えば、Riechmann, L. et al., 1998 Nature 332: 323-327； Jones, P. et al., 1986 Nature 321: 522-525； Queen, C. et al., 1989 Proc. Natl. Acad., U.S.A. 86: 10029-10033； Winterに対する米国特許第５，２２５，５３９号、およびQueen et al.に対する米国特許第５，５３０，１０１号；同第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６２号および同第６，１８０，３７０号を参照されたい）。
したがって、本開示の別の実施形態は、それぞれ配列番号３および２３からなる群から選択されるアミノ酸配列ＣＤＲ１配列；配列番号４および２４からなる群から選択されるアミノ酸配列ＣＤＲ２配列；配列番号５および２５からなる群から選択されるアミノ酸配列ＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域；ならびにそれぞれ配列番号１３および３３からなる群から選択されるアミノ酸配列ＣＤＲ１配列；配列番号１４および３４からなる群から選択されるアミノ酸配列ＣＤＲ２配列；および配列番号１５および３５からなる群から選択されるアミノ酸配列からなるＣＤＲ３配列を有する軽鎖可変領域を含む単離された抗体またはその抗原結合性断片に関する。したがって、そのような抗体は、モノクローナル抗体のＶＨおよびＶＬ ＣＤＲ配列を含有するが、それにもかかわらず、これらの抗体とは異なるフレームワーク配列を含有し得る。
そのようなフレームワーク配列は、生殖細胞系列抗体遺伝子配列を含む公共のＤＮＡデータベースまたは公開された参考文献から入手することができる。例えば、ヒト重鎖および軽鎖可変領域遺伝子の生殖細胞系列ＤＮＡ配列は、「ＶＢａｓｅ」ヒト生殖細胞系列配列データベース、ならびに、それぞれの内容が明白に参照により本明細書に組み込まれるKabat, E. A., et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242；Tomlinson, I. M., et al., 1992 J. Mol. Biol. 227: 776-798；およびCox, J. P. L. et al., 1994 Eur. J Immunol. 24: 827-836に見出すことができる。
本開示の抗体への使用のためのフレームワーク配列の例は、本開示の選択された抗体によって使用されるフレームワーク配列と構造的に類似したもの、例えば、本開示のモノクローナル抗体によって使用されるコンセンサス配列および／またはフレームワーク配列である。ＶＨ ＣＤＲ１、２および３配列、ならびにＶＬ ＣＤＲ１、２および３配列を、フレームワーク配列が由来する生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子において見出されるものと同一の配列を有するフレームワーク領域にグラフティングすることができる、または、ＣＤＲ配列を、生殖細胞系列配列と比較して１つまたは複数の突然変異を含有するフレームワーク領域にグラフティングすることができる。例えば、ある特定の場合には、抗体の抗原結合能が維持または増強されるように、フレームワーク領域内の残基を突然変異させることが有益であることが見出されている（例えば、Queen et alに対する米国特許第５，５３０，１０１号；同第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６２号および同第６，１８０，３７０号を参照されたい）。本明細書に記載の抗体および抗原結合性断片を築くための足場として利用することができるフレームワークとしては、これだけに限定されないが、ＶＨ１Ａ、ＶＨ１Ｂ、ＶＨ３、Ｖｋ１、Ｖｌ２、およびＶｋ２が挙げられる。
したがって、本明細書に記載の方法における使用のための、本開示の別の実施形態は、配列番号９および２９からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのような配列のフレームワーク領域内に１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つのアミノ酸の置換、欠失もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、配列番号１９および３９からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのような配列のフレームワーク領域内に１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つのアミノ酸の置換、欠失もしくは付加を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域をさらに含む、単離されたＦＸＩａ結合性抗体またはその抗原結合性断片に関する。
したがって、本明細書に記載の製剤への使用のための、本開示の別の実施形態は、配列番号９および２９からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのような配列のフレームワーク領域内に１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つのアミノ酸の置換、欠失もしくは付加を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、配列番号１９および３９からなる群から選択されるアミノ酸配列、またはそのような配列のフレームワーク領域内に１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つのアミノ酸の置換、欠失もしくは付加を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域をさらに含む、単離されたＦＸＩａ結合性抗体またはその抗原結合性断片に関する。
別の型の可変領域改変は、ＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３領域内のアミノ酸残基を突然変異させて、それにより、目的の抗体の１つまたは複数の結合特性（例えば、親和性）を改善することであり、これは、「親和性成熟」として公知である。部位特異的突然変異誘発またはＰＣＲ媒介性突然変異誘発を実施して、突然変異（単数または複数）を導入することができ、抗体結合性または他の目的の機能特性に対する影響を、本明細書に記載され、実施例の節に提示されるｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて評価することができる。保存的改変（上記の通り）を導入することができる。突然変異は、アミノ酸の置換、付加または欠失であり得る。さらに、一般には、ＣＤＲ領域内の残基の１つ以下、２つ以下、３つ以下、４つ以下または５つ以下が変更される。
したがって、本明細書に記載の方法における使用のための別の実施形態では、本開示は、配列番号３および２３を有する群から選択されるアミノ酸配列または配列番号３および２３と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列からなるＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号４および２４からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号４および２４と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号５および２５からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号５および２５と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３領域を有する重鎖可変領域；配列番号１３および３３からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１３および３３と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１４および３４からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１４および３４と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２領域；および配列番号１５および３５からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１５および３５と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３領域からなる単離されたＦＸＩａ結合性抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
したがって、本明細書に記載の方法における使用のための別の実施形態では、本開示は、配列番号６および２６を有する群から選択されるアミノ酸配列または配列番号６および２６と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列からなるＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号７および２７からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号７および２７と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号８および２８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号８および２８と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３領域を有する重鎖可変領域；配列番号１６および３６からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１６および３６と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１７および３７からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１７および３７と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２領域；および配列番号１８および３８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１８および３８と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３領域からなる単離されたＦＸＩａ結合性抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
したがって、本明細書に記載の製剤への使用のための別の実施形態では、本開示は、配列番号３および２３を有する群から選択されるアミノ酸配列または配列番号３および２３と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列からなるＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号４および２４からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号４および２４と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号５および２５からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号５および２５と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３領域を有する重鎖可変領域；配列番号１３および３３からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１３および３３と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１４および３４からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１４および３４と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２領域；および配列番号１５および３５からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１５および３５と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３領域からなる単離されたＦＸＩａ結合性抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
したがって、本明細書に記載の製剤への使用のための別の実施形態では、本開示は、配列番号６および２６を有する群から選択されるアミノ酸配列または配列番号６および２６と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列からなるＶＨ ＣＤＲ１領域；配列番号７および２７からなる群から選択されるアミノ酸配列または配列番号７および２７と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２領域；配列番号８および２８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号８および２８と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３領域を有する重鎖可変領域；配列番号１６および３６からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１６および３６と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１領域；配列番号１７および３７からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１７および３７と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２領域；および配列番号１８および３８からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号１８および３８と比較して１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのアミノ酸の置換、欠失または付加を有するアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３領域からなる単離されたＦＸＩａ結合性抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
半減期が延長された抗体
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の方法または製剤における使用のための、ｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期が延長されたＦＸＩａタンパク質に特異的に結合する抗体を提供する。
ｉｎ ｖｉｖｏにおけるタンパク質の半減期には多くの因子が影響を及ぼし得る。例えば、腎臓濾過、肝臓における代謝、タンパク質分解酵素（プロテアーゼ）による分解、および免疫原性応答（例えば、抗体によるタンパク質中和ならびにマクロファージおよび樹状細胞による取り込み）。種々の戦略を使用して本開示の抗体の半減期を延長することができる。例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ｒｅＣＯＤＥ ＰＥＧ、抗体足場、ポリシアル酸（ＰＳＡ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合性リガンド、および炭水化物シールドとの化学的連結によって；アルブミンなどの血清タンパク質に結合するタンパク質、ＩｇＧ、ＦｃＲｎとの遺伝子融合、および移入によって；血清タンパク質に結合する他の結合性部分、例えば、ナノボディ、Ｆａｂ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アフィボディ、およびアンチカリンなどとのカップリング（遺伝学的にまたは化学的に）によって；ｒＰＥＧ、アルブミン、アルブミンのドメイン、アルブミン結合性タンパク質、およびＦｃとの遺伝子融合によって；またはナノ担体、緩効性製剤、または医療機器への組み入れによって。
抗体のｉｎ ｖｉｖｏにおける血清循環を長引かせるために、高分子量ＰＥＧなどの不活性なポリマー分子を、抗体またはその断片に、多機能性リンカーを用いてまたは用いずに、抗体のＮ末端もしくはＣ末端へのＰＥＧの部位特異的コンジュゲーションを通じてか、またはリシン残基に存在するイプシロンアミノ基を介してのいずれかで付着させることができる。抗体をペグ化するために、一般には、抗体またはその断片と、ＰＥＧの反応性エステルまたはアルデヒド誘導体などのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を、１つまたは複数のＰＥＧ基が抗体または抗体断片に付着する条件下で反応させる。ペグ化は、反応性ＰＥＧ分子（または類似の反応性水溶性ポリマー）とのアシル化反応またはアルキル化反応によって行うことができる。本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコール」という用語は、モノ（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシ－またはアリールオキシ－ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール－マレイミドなどの、他のタンパク質を誘導体化するために使用されている任意の形態のＰＥＧを包含することが意図されている。ある特定の実施形態では、ペグ化される抗体は、グリコシル化されていない抗体である。生物活性の喪失が最小になる直鎖または分枝ポリマー誘導体化を使用する。コンジュゲーションをＳＤＳ－ＰＡＧＥおよび質量分析によって密接にモニタリングして、ＰＥＧ分子の抗体への適当なコンジュゲーションを確実にすることができる。未反応のＰＥＧを抗体－ＰＥＧコンジュゲートからサイズ排除またはイオン交換クロマトグラフィーによって分離することができる。ＰＥＧで誘導体化された抗体を、結合活性について、ならびにｉｎ ｖｉｖｏにおける有効性について、当業者に周知の方法を使用して、例えば、本明細書に記載のイムノアッセイによって試験することができる。タンパク質をペグ化するための方法は当技術分野で公知であり、本開示の抗体に適用することができる。例えば、Nishimura et al.によるＥＰ ０ １５４ ３１６およびIshikawa et alによるＥＰ ０ ４０１ ３８４を参照されたい。
他の改変されたペグ化技術としては、化学的に指定された側鎖を生合成タンパク質にｔＲＮＡ合成酵素およびｔＲＮＡを含む再構成された系を介して組み入れる、再構成化学的直交性定方向操作技術（ＲｅＣＯＤＥ ＰＥＧ）が挙げられる。この技術により、Ｅ．ｃｏｌｉ、酵母、および哺乳動物細胞において３０個よりも多くの新しいアミノ酸を生合成タンパク質に組み入れることが可能になる。ｔＲＮＡによりネイティブでないアミノ酸が、アンバーコドンが位置付けられている任意の場所に組み入れられ、アンバーが終止コドンから化学的に指定されたアミノ酸の組み入れをシグナル伝達するコドンに変換される。
組換えペグ化技術（ｒＰＥＧ）も血清中半減期の延長に使用することができる。この技術は、３００～６００アミノ酸の構造化されていないタンパク質尾部を既存の医薬タンパク質と遺伝子融合することを伴う。そのような構造化されていないタンパク質鎖の見かけの分子量は実際の分子量の約１５倍であるので、タンパク質の血清中半減期は著しく増大する。化学的コンジュゲーションおよび再精製が必要な従来のＰＥＧ化とは対照的に、製造プロセスは著しく簡易化され、生成物は均一である。
別の技術はポリシアル酸化であり、これは、天然ポリマーポリシアル酸（ＰＳＡ）を使用して、活性寿命を引き延ばし、治療用ペプチドおよびタンパク質の安定性を改善するものである。ＰＳＡは、シアル酸（糖）のポリマーである。タンパク質および治療用ペプチド薬物送達のために使用される場合、ポリシアル酸により、コンジュゲーションに保護的な微小環境がもたらされる。これにより、治療用タンパク質の循環中の活性寿命が増大し、また、治療用タンパク質の免疫系による認識が防止される。ＰＳＡポリマーはヒトの体内に天然に見出される。ＰＳＡポリマーは、数百万年かけて進化したある特定の細菌により、その壁を被覆するために利用された。その結果、これらの天然にポリシアル酸化された細菌は、分子模倣により、体の防御系に箔を裏打ちすることができた。天然の究極のステルス技術であるＰＳＡは、そのような細菌により、多量に、所定の物理的特徴を持たせて、容易に産生させることができる。細菌ＰＳＡは、ヒトの体内のＰＳＡと化学的に同一であるので、タンパク質とカップリングした場合であっても完全に非免疫原性である。
別の技術としては、抗体と連結したヒドロキシエチルデンプン（「ＨＥＳ」）誘導体の使用が挙げられる。ＨＥＳは、蝋様トウモロコシデンプンに由来する改変された天然ポリマーであり、体の酵素によって代謝され得る。ＨＥＳ溶液は、通常、不足した血液量を補充し、血液の流体力学的特性を改善するために投与される。抗体のＨＥＳ化により、分子の安定性を増大させることによって、ならびに腎クリアランスを低減することによって循環半減期を引き延ばし、その結果、生物活性の増大をもたらすことが可能になる。ＨＥＳの分子量などの種々のパラメータを変動させることにより、広範囲のＨＥＳ抗体コンジュゲートをカスタマイズすることができる。
ｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期が増大した抗体は、ＩｇＧ定常ドメインまたはそのＦｃＲｎ結合性断片（好ましくはＦｃまたはヒンジＦｃドメイン断片）に１つまたは複数のアミノ酸改変（すなわち、置換、挿入または欠失）を導入して生成することもできる。例えば、国際公開第ＷＯ９８／２３２８９号；国際公開第ＷＯ９７／３４６３１号；および米国特許第６，２７７，３７５号を参照されたい。
さらに、抗体をアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン；ＨＳＡ）とコンジュゲートして、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてより安定であるまたはｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期がより長い抗体または抗体断片を作出することができる。この技法は当技術分野で周知である。例えば、国際特許公開第ＷＯ９３／１５１９９号、同第ＷＯ９３／１５２００号、および同第ＷＯ０１／７７１３７号；ならびに欧州特許公開第ＥＰ ４１３，６２２号を参照されたい。さらに、上記の二重特異性抗体に関しては、抗体の特異性を、抗体の１つの結合性ドメインがＦＸＩａに結合し、一方、抗体の第２の結合性ドメインが血清アルブミン、好ましくはＨＳＡに結合するように設計することができる。
半減期を増大させるための戦略は、ナノボディ、フィブロネクチンに基づく結合物質、およびｉｎ ｖｉｖｏにおける半減期の増大が望まれる他の抗体またはタンパク質に対して特に有用である。
抗体コンジュゲート
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の方法または製剤における使用のための、ＦＸＩａタンパク質に特異的に結合する抗体またはその断片であって、異種タンパク質またはポリペプチド（またはその断片、好ましくは少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０または少なくとも１００アミノ酸のポリペプチド）と組換えによって融合したかまたは化学的にコンジュゲートして（共有結合性のコンジュゲーションおよび非共有結合性のコンジュゲーションのどちらも含む）融合タンパク質を生成した、抗体またはその断片を提供する。特に、本開示は、本明細書に記載の抗体の抗原結合性断片（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、Ｆ（ａｂ）２断片、ＶＨドメイン、ＶＨ ＣＤＲ、ＶＬドメインまたはＶＬ ＣＤＲ）と、異種タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドとを含む融合タンパク質を提供する。タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドを抗体または抗体断片と融合またはコンジュゲートするための方法は当技術分野で公知である。例えば、米国特許第５，３３６，６０３号、同第５，６２２，９２９号、同第５，３５９，０４６号、同第５，３４９，０５３号、同第５，４４７，８５１号、および同第５，１１２，９４６号；欧州特許第ＥＰ３０７，４３４号および同第ＥＰ３６７，１６６号；国際公開第ＷＯ９６／０４３８８号および同第ＷＯ９１／０６５７０号；Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10535-10539； Zheng et al., 1995, J. Immunol. 154: 5590-5600； およびVil et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 11337-11341を参照されたい。
追加的な融合タンパク質を、遺伝子シャッフリング、モチーフシャッフリング、エクソンシャッフリング、および／またはコドンシャッフリング（集合的に「ＤＮＡシャッフリング」と称される）の技法によって生成することができる。ＤＮＡシャッフリングを使用して、本開示の抗体またはその断片の活性を変化させることができる（例えば、親和性がより高く、解離速度がより低い抗体またはその断片）。一般に、米国特許第５，６０５，７９３号、同第５，８１１，２３８号、同第５，８３０，７２１号、同第５，８３４，２５２号、および同第５，８３７，４５８号；Patten et al., 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8: 724-33；Harayama,1998, Trends Biotechnol. 16 (2): 76-82；Hansson, et al., 1999, J. Mol. Biol. 287: 265-76；およびLorenzo and Blasco, 1998, Biotechniques 24 (2): 308-313を参照されたい（これらの特許および刊行物はそれぞれの全体がこれによって参照により組み込まれる）。抗体またはその断片、またはコードされる抗体またはその断片を、組換えの前にエラープローンＰＣＲ、ランダムなヌクレオチド挿入または他の方法によるランダム突然変異誘発に供することによって変更することができる。ＦＸＩａタンパク質に特異的に結合する抗体またはその断片をコードするポリヌクレオチドを、１つまたは複数の異種分子の１つまたは複数の成分、モチーフ、切片、部分、ドメイン、断片などを用いて組み換えることができる。
さらに、精製を容易にするために、抗体またはその断片をペプチドなどのマーカー配列と融合することができる。ある特定の実施形態では、マーカーアミノ酸配列は、とりわけ、ｐＱＥベクター（ＱＩＡＧＥＮ，Ｉｎｃ．、９２５９ Ｅｔｏｎ Ａｖｅｎｕｅ、Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ、ＣＡ、９１３１１）で提供されるタグなどのヘキサ－ヒスチジンペプチド（配列番号４８）であり、その多くが市販されている。Gentz et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 821-824に記載されている通り、例えば、ヘキサ－ヒスチジン（配列番号４８）により、融合タンパク質の都合のよい精製がもたらされる。精製のために有用な他のペプチドタグとしては、これだけに限定されないが、インフルエンザ赤血球凝集素タンパク質由来のエピトープに対応する赤血球凝集素（「ＨＡ」）タグ（Wilson et al., 1984, Cell 37: 767）、および「ｆｌａｇ」タグが挙げられる。
他の実施形態では、本開示の抗体またはその断片を診断用または検出可能な作用物質とコンジュゲートする。そのような抗体は、疾患または障害の発症、発生、進行および／または重症度を、例えば、特定の治療の有効性を決定することなど、臨床試験の手順の一部としてモニタリングまたは予後判定するために有用であり得る。そのような診断および検出は、抗体を、これだけに限定されないが、種々の酵素、例えば、これだけに限定されないが、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼなど；補欠分子族、例えば、これだけに限定されないが、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンなど；蛍光材料、例えば、これだけに限定されないが、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（isothiocynate）、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンなど；発光材料、例えば、これだけに限定されないが、ルミノールなど；生物発光材料、例えば、これだけに限定されないが、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンなど；放射性材料、例えば、これだけに限定されないが、ヨウ素（１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、および１２１Ｉ、）、炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１１５Ｉｎ、１１３Ｉｎ、１１２Ｉｎ、および１１１Ｉｎ、）、テクネチウム（９９Ｔｃ）、タリウム（２０１Ｔｉ）、ガリウム（６８Ｇａ、６７Ｇａ）、パラジウム（１０３Ｐｄ）、モリブデン（９９Ｍｏ）、キセノン（１３３Ｘｅ）、フッ素（１８Ｆ）、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１６６Ｈｏ、９０Ｙ、４７Ｓｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１４２Ｐｒ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、６８Ｇｅ、５７Ｃｏ、６５Ｚｎ、８５Ｓｒ、３２Ｐ、１５３Ｇｄ、１６９Ｙｂ、５１Ｃｒ、５４Ｍｎ、７５Ｓｅ、１１３Ｓｎ、および１１７Ｔｉｎなど；種々の陽電子放出断層撮影法に使用される陽電子放出性金属、および非放射性常磁性金属イオンを含めた、検出可能な物質とカップリングすることによって実現することができる。
一部の実施形態では、本開示は、治療用部分とコンジュゲートした抗体またはその断片の使用をさらに包含する。抗体またはその断片を、細胞毒、例えば、細胞増殖抑制剤または細胞破壊剤、治療剤または放射性金属イオン、例えば、アルファ－エミッターなどの治療用部分とコンジュゲートすることができる。細胞毒または細胞傷害剤は、細胞に対して有害である任意の作用物質を含む。
さらに、抗体またはその断片を、所与の生物学的応答を改変させる治療用部分または薬物部分とコンジュゲートすることができる。治療用部分または薬物部分は、古典的な化学治療剤に限定されるものとは解釈されない。例えば、薬物部分は、所望の生物活性を有するタンパク質、ペプチド、またはポリペプチドであり得る。そのようなタンパク質は、例えば、毒素、例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素、コレラ毒素、もしくはジフテリア毒素など；タンパク質、例えば、腫瘍壊死因子、α－インターフェロン、β－インターフェロン、神経増殖因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アポトーシス性作用物質、抗血管新生剤など；または、生物学的反応修飾物質、例えば、リンフォカインなどを包含し得る。
さらに、抗体を、これだけに限定されないが、１３１Ｉｎ、１３１ＬＵ、１３１Ｙ、１３１Ｈｏ、１３１Ｓｍを含めた放射性金属イオンとポリペプチドへのコンジュゲートに有用な放射性金属イオン、例えば、アルファ－エミッター、例えば、２１３Ｂｉまたは大環状キレート剤治療用部分とコンジュゲートすることができる。ある特定の実施形態では、大環状キレート剤は、リンカー分子を介して抗体に付着させることができる１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）である。そのようなリンカー分子は一般に当技術分野で公知であり、また、それぞれの全体が参照により組み込まれる、Denardo et al., 1998, Clin Cancer Res. 4 (10): 2483-90； Peterson et al., 1999, Bioconjug. Chem. 10 (4): 553-7；およびZimmerman et al., 1999, Nucl. Med. Biol. 26 (8): 943-50に記載されている。
治療用部分と抗体をコンジュゲートするための技法は周知である。例えばArnon et al., “Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy”, in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985)；Hellstrom et al., “Antibodies For Drug Delivery”, in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987)； Thorpe, “Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review”, in Monoclonal Antibodies 84： Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985)； “Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy”, in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985)、およびThorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62: 119-58を参照されたい。
抗体を固体支持体に付着させることもでき、これは、標的抗原のイムノアッセイまたは精製に特に有用である。そのような固体支持体としては、これだけに限定されないが、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニルまたはポリプロピレンが挙げられる。
医薬製剤
一部の実施形態では、本開示は、治療有効量の本明細書に開示される第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば抗体１）を含有する医薬製剤も提供する。医薬製剤は、１つまたは複数の賦形剤を含み、ある特定のｐＨで維持される。本明細書で使用される場合、「賦形剤」の非限定的な例として、所望の物理的特性または化学的特性、例えば、ｐＨ、容量オスモル濃度、粘度、透明性、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解もしくは放出の速度、吸着、または透過をもたらすために製剤に添加される任意の非治療剤が挙げられる。
原薬
抗体１は、高親和性の抗ヒト第ＸＩ因子モノクローナル抗体である。これは、チャイニーズハムスター卵巣細胞株（ＣＨＯ－Ｃ８ＴＤ）において発現される。一部の実施形態では、抗体１原薬は、皮下投与用に完全に製剤化されており（すなわち、さらなる賦形剤は添加されない）、したがって、抗体１薬剤と組成が同一である。一部の実施形態では、静脈内投与用に、抗体１薬剤を適当な担体中にさらに希釈する。一部の実施形態では、抗体１薬剤を、ブドウ糖を含む溶液、例えば、水中５％ブドウ糖（Ｄ５Ｗ）中に希釈する。
賦形剤およびｐＨ
一部の実施形態では、抗体１薬剤に含有される賦形剤は、薬局方グレードの賦形剤である。一部の実施形態では、抗体１薬剤中の賦形剤は、ヒスチジン、ヒスチジン塩、糖、およびポリソルベートを含む。一部の実施形態では、抗体１薬剤中の賦形剤は、Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジン塩酸塩一水和物（ヒスチジン緩衝剤）、スクロース、およびポリソルベート２０を含む。賦形剤を静脈内および皮下投与に対する適合性に関して選択し、必要な安定化能、緩衝能、および張度をもたらすことができる。製剤は、モノクローナル抗体製品の安定性を最大にし、皮下投与または静脈内投与用の滅菌溶液を提供することができるものである。一部の実施形態では、糖（例えば、スクロース）は安定剤として作用する。一部の実施形態では、ヒスチジン（例えば、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－ヒスチジンＨＣｌ一水和物）は緩衝剤として作用する。一部の実施形態では、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）は安定剤として作用する。一部の実施形態では、製剤を注射用水（ＷＦＩ）で最終的な体積まで調整する。
本発明の医薬製剤中の１つまたは複数の賦形剤は、緩衝剤を含む。「緩衝剤」という用語は、本明細書で使用される場合、水溶液に添加した場合に、酸もしくはアルカリを添加した際、または溶媒で希釈した際に溶液をｐＨの変動から保護することができる１つまたは複数の成分を指す。リン酸緩衝剤に加えて、グリシン酸、炭酸、クエン酸、ヒスチジン緩衝剤などを使用することができ、その場合、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムイオンが対イオンとしての機能を果し得る。
ある特定の実施形態では、緩衝剤または緩衝系は、ｐＨ５．０～７．４の範囲と完全にまたは部分的に重複する緩衝範囲を有する少なくとも１つの緩衝剤を含む。ある特定の実施形態では、緩衝剤のｐＨは、約５．５±０．５である。ある特定の実施形態では、緩衝剤はヒスチジン緩衝剤を含む。ある特定の実施形態では、ヒスチジン緩衝剤は、０．０５～１０ｍＭ、０．１～１０ｍＭ、０．２～１０ｍＭ、０．５～１０ｍＭ、１～１０ｍＭ、５～１０ｍＭ、５～１００ｍＭ、１０～１００ｍＭ、１５～１００ｍＭ、２０～１００ｍＭ、３０～１００ｍＭ、４０～１００ｍＭ、５０～１００ｍＭ、６０～１００ｍＭ、７０～１００ｍＭ、８０～１００ｍＭ、９０～１００ｍＭ、５～９０ｍＭ、５～８０ｍＭ、５～７０ｍＭ、５～６０ｍＭ、５～５０ｍＭ、５～４０ｍＭ、５～３０ｍＭ、５～２０ｍＭ、１０～５０ｍＭ、１０～４０ｍＭ、１０～３０ｍＭ、１０～２０ｍＭ、５～２５ｍＭ、１０～２５ｍＭ、１５～２５ｍＭ、２０～２５ｍＭ、５～２０ｍＭ、１０～２０ｍＭ、または１５～２０ｍＭの濃度で存在する。ある特定の実施形態では、ヒスチジンは、約０．１ｍＭ、０．２ｍＭ、０．５ｍＭ、１ｍＭ、５ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、または約５０ｍＭの濃度で存在する。ある特定の実施形態では、ヒスチジン緩衝剤は、約２０ｍＭの濃度で存在する。ある特定の実施形態では、ヒスチジン緩衝剤は、約０．２０ｍＭの濃度で存在する。ある特定の実施形態では、ヒスチジン緩衝剤のｐＨは、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、または約７．０である。特定の実施形態では、ヒスチジン緩衝剤のｐＨは約５．５である。
本発明の医薬製剤は、５．０～６．０のｐＨを有し得る。例えば、ある特定の実施形態では、医薬製剤のｐＨは、５．０～６．０（すなわち、５．５±０．５）、５．１～５．９（すなわち、５．５±０．４）、５．２～５．８（すなわち、５．５±０．３）、５．３～５．７（すなわち、５．５±０．２）、５．４～５．６（すなわち、５．５±０．１）、または５．４５～５．５５（すなわち、５．５±０．０５）である。ある特定の実施形態では、医薬製剤のｐＨは、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、または約６．５である。ある特定の実施形態では、医薬製剤のｐＨは約５．５である。科学的な端数処理の規則の下で、５．４５よりも高いかまたはそれと等しく、かつ５．５５よりも低いかまたはそれと等しいｐＨは５．５に端数処理される。
ある特定の実施形態では、医薬製剤の緩衝系は、１０～３０ｍＭ、ｐＨ５．５±０．２のヒスチジンを含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤の緩衝系は、約２０ｍＭ、ｐＨ５．５±０．２のヒスチジンを含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤の緩衝系は、１０～３０ｍＭ、ｐＨ５．５±０．０５のヒスチジンを含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤の緩衝系は、約２０ｍＭ、ｐＨ５．５±０．０５のヒスチジンを含む。
ある特定の実施形態では、医薬製剤の緩衝系は、０．１０～０．３０ｍＭ、ｐＨ５．５±０．２のヒスチジンを含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤の緩衝系は、約０．２０ｍＭ、ｐＨ５．５±０．２のヒスチジンを含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤の緩衝系は、０．１０～０．３０ｍＭ、ｐＨ５．５±０．０５のヒスチジンを含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤の緩衝系は、約０．２０ｍＭ、ｐＨ５．５±０．０５のヒスチジンを含む。
本発明の医薬製剤中の１つまたは複数の賦形剤は、糖または糖アルコールをさらに含む。糖および糖アルコールは、医薬製剤において熱安定剤として有用である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、糖、例えば、単糖（グルコース、キシロース、またはエリスリトール）、二糖（例えば、スクロース、トレハロース、マルトース、またはガラクトース）、またはオリゴ糖（例えば、スタキオース）を含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、スクロースを含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、糖アルコール、例えば、単糖由来の糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール、もしくはキシリトール）、二糖由来の糖アルコール（例えば、ラクチトールもしくはマルチトール）、またはオリゴ糖由来の糖アルコールを含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、スクロースを含む。
製剤に含有される糖または糖アルコールの量は、製剤が使用される特定の状況および意図された目的に応じて変動し得る。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、５０～３００ｍＭ、５０～２５０ｍＭ、１００～３００ｍＭ、１００～２５０ｍＭ、１５０～３００ｍＭ、１５０～２５０ｍＭ、２００～３００ｍＭ、２００～２５０ｍＭ、または２５０～３００ｍＭの糖または糖アルコールを含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、約５０ｍＭ、約７５ｍＭ、約１００ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１５０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２２０ｍＭ、約２５０ｍＭ、または約３００ｍＭの糖または糖アルコールを含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、約２２０ｍＭの糖または糖アルコール（例えば、スクロース）を含む。
製剤に含有される糖または糖アルコールの量は、製剤が使用される特定の状況および意図された目的に応じて変動し得る。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、０．５０～３．００ｍＭ、０．５０～２．５０ｍＭ、１．００～３．００ｍＭ、１．００～２．５０ｍＭ、１．５０～３．００ｍＭ、１．５０～２．５０ｍＭ、２．００～３．００ｍＭ、２．００～２．５０ｍＭ、または２．５０～３．００ｍＭの糖または糖アルコールを含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、約０．５０ｍＭ、約０．７５ｍＭ、約１．００ｍＭ、約１．２５ｍＭ、約１．５０ｍＭ、約２．００ｍＭ、約２．２０ｍＭ、約２．５０ｍＭ、または約３．００ｍＭの糖または糖アルコールを含む。特定の実施形態では、医薬製剤は、約２．２０ｍＭの糖または糖アルコール（例えば、スクロース）を含む。
本明細書に開示される医薬製剤中の１つまたは複数の賦形剤は、界面活性物質をさらに含む。「界面活性物質」という用語は、本明細書で使用される場合、疎水性部分（例えば、アルキル鎖）と親水性部分（例えば、カルボキシルおよびカルボキシレート基）の両方を含有する表面活性分子を指す。界面活性物質は、医薬製剤において治療用タンパク質の凝集を低減するために有用である。医薬製剤への使用に適した界面活性物質は、一般に非イオン界面活性物質であり、これだけに限定されないが、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０または８０）；ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）；ソルビタンエステルおよび誘導体；Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）；ラウリル硫酸ナトリウム；オクチル配糖体ナトリウム；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、またはステアリル－スルホベタイン（sulfobetadine）；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－またはステアリル－サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、またはセチル－ベタイン；ラウラミドプロピル－コカミドプロピル－、リノールアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアラミドプロピルベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、またはイソステアラミドプロピル－ジメチルアミン；ココイルメチルタウリンナトリウム、またはオレイルメチルタウリン二ナトリウム；ならびにＭＯＮＡＱＵＡＴ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐａｔｅｒｓｏｎ、Ｎ．Ｊ.）、ポリエチレングリコール、ポリプロピルグリコール、およびエチレンとプロピレングリコールの共重合体（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８など）が挙げられる。ある特定の実施形態では、界面活性物質はポリソルベートである。ある特定の実施形態では、界面活性物質はポリソルベート２０である。
本発明の医薬製剤に含有される非イオン界面活性物質の量は、製剤の所望の特定の性質、ならびに製剤が使用されることが意図される特定の状況および目的に応じて変動し得る。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、０．０２％～０．０６％、０．０３％～０．０５％、または０．０３５％～０．０４５％の非イオン界面活性物質（例えば、ポリソルベート２０）を含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、約０．００５％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、または約０．１％の非イオン界面活性物質（例えば、ポリソルベート２０）を含む。
本発明の医薬製剤に含有される非イオン界面活性物質の量は、製剤の所望の特定の性質、ならびに製剤が使用されることが意図される特定の状況および目的に応じて変動し得る。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、０．０００２％～０．０００６％、０．０００３％～０．０００５％、または０．０００３５％～０．０００４５％の非イオン界面活性物質（例えば、ポリソルベート２０）を含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、約０．００００５％、約０．０００１％、約０．０００２％、約０．０００３％、約０．０００４％、約０．０００５％、約０．０００６％、約０．０００７％、約０．０００８％、約０．０００９％、または約０．００１％の非イオン界面活性物質（例えば、ポリソルベート２０）を含む。
ある特定の実施形態では、薬剤を、投与経路、例えば静脈内投与に適した水性担体中に希釈する。例示的な担体としては、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えば、リン酸緩衝食塩水）、滅菌生理食塩溶液、リンゲル液、またはブドウ糖溶液が挙げられる。一実施形態では、医薬製剤を静脈内投与用に調製する場合、医薬製剤を５％ブドウ糖溶液（Ｄ５Ｗ）中に希釈することができる。
例示的な製剤
ある特定の実施形態では、本発明の医薬製剤は、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する抗体）、ヒスチジン緩衝剤、糖または糖アルコール（例えば、スクロース）、ならびにポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含み、ｐＨ５．５～６．５である。
ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１００～２００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する抗体）、１０～３０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、２００～３００ｍＭの糖または糖アルコール（例えば、スクロース）、および０．０２％～０．０６％のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含み、ｐＨ５．０～６．０である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１００～２００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する抗体）、約２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、約２２０ｍＭの糖または糖アルコール（例えば、スクロース）、ならびに約０．０４％のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含み、ｐＨ５．０～６．０である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１００～２００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体、約２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、約２２０ｍＭの糖または糖アルコール（例えば、スクロース）、ならびに約０．０４％のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含み、ｐＨ５．２～５．８である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１００～２００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する抗体）、約２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、約２２０ｍＭの糖または糖アルコール（例えば、スクロース）、ならびに約０．０４％のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含み、ｐＨ５．４５～５．５５である。
ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１．００～２．００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する抗体）、０．１０～０．３０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、２．００～３．００ｍＭの糖または糖アルコール（例えば、スクロース）、および０．０００２％～０．０００６％のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含み、ｐＨ５．０～６．０である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１．００～２．００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する抗体）、約０．２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、約２．２０ｍＭの糖または糖アルコール（例えば、スクロース）、ならびに約０．０００４％のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含み、ｐＨ５．０～６．０である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１．００～２．００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する抗体）、約０．２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、約２．２０ｍＭの糖または糖アルコール（例えば、スクロース）、ならびに約０．０００４％のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含み、ｐＨ５．２～５．８である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１．００～２．００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する抗体）、約０．２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、約２．２０ｍＭの糖または糖アルコール（例えば、スクロース）、ならびに約０．０００４％のポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０）を含み、ｐＨ５．４５～５．５５である。
ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１００～２００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する抗体）、１０～３０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、２００～３００ｍＭのスクロース、および０．０２％～０．０６％のポリソルベート２０を含み、ｐＨ５．０～６．０である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１００～２００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体、約２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、約２２０ｍＭのスクロース、および約０．０４％のポリソルベート２０を含み、ｐＨ５．０～６．０である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１００～２００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する抗体）、約２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、約２２０ｍＭのスクロース、および約０．０４％のポリソルベート２０を含み、ｐＨ５．３～５．７である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１００～２００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する抗体）、約２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、約２２０ｍＭのスクロース、および約０．０４％のポリソルベート２０を含み、ｐＨ５．４５～５．５５である。
ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１．００～２．００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する抗体）、０．１０～０．３０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、２．００～３．００ｍＭのスクロース、および０．０００２％～０．０００６％のポリソルベート２０を含み、ｐＨ５．０～６．０である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１．００～２．００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する抗体）、約０．２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、約２．２０ｍＭのスクロース、および約０．０００４％のポリソルベート２０を含み、ｐＨ５．０～６．０である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１．００～２．００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体、２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、約２．２０ｍＭのスクロース、および約０．０００４％のポリソルベート２０を含み、ｐＨ５．３～５．７である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１．００～２．００ｍｇ／ｍＬの第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する抗体）、約０．２０ｍＭのヒスチジン緩衝剤、約２．２０ｍＭのスクロース、および約０．０００４％のポリソルベート２０を含み、ｐＨ５．４５～５．５５である。
複数の実施形態では、本開示は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質に結合する抗体またはその抗原結合性断片を含む医薬製剤であって、バイアル中に含有されており、バイアル中、製剤が、抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の治療有効量を完全に抜き取れるように、過剰充填分の体積を含む、医薬製剤を提供する。ある特定の実施形態では、バイアルは、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ）に結合する抗体であり、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する、抗体約１５０ｍｇ；約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；約２２０ｍＭの濃度のスクロース；および約０．０４％（ｖ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０を含む医薬製剤であって、製剤のｐＨが、約ｐＨ５．５である、医薬製剤を含有する。
複数の実施形態では、本開示は、ＦＸＩおよび／またはＦＸＩａタンパク質（例えば、ヒト、ウサギ、カニクイザル、およびヒヒＦＸＩおよび／またはＦＸＩａ）に結合する抗体またはその抗原結合性断片であり、配列番号９または２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、および配列番号１９または３９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する、抗体またはその抗原結合性断片約１．５ｍｇ；約０．２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；約２．２０ｍＭの濃度のスクロース；約０．０００４％（ｖ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、および希釈剤（例えば、水中５％ブドウ糖（Ｄ５Ｗ））を含む静脈内送達医薬製剤であって、製剤のｐＨが、約ｐＨ５．５である、静脈内送達医薬製剤を提供する。
第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体の安定性
本発明の医薬製剤は、高レベルの安定性を示す。医薬製剤は、製剤中の第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体が、定義済みの条件下での保管後に許容される程度の物理的特性、化学構造、および／または生物学的機能を保持する場合、安定である。
医薬製剤中の第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体の安定性を決定するための典型的な方法は、本開示の実施例１に記載されている。さらに、タンパク質の安定性は、第ＸＩ因子および／もしくは第ＸＩａ因子抗体のその標的に対する結合親和性またはＷＯ２０１６／２０７８５８に記載されているａＰＴＴおよびＦＸＩ活性アッセイなどのある特定のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおける第ＸＩ因子および／もしくは第ＸＩａ因子抗体の生物活性を測定することによって評価することができる。
医薬製剤は、液体製剤として調製し、保管することができる。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、２～８℃（例えば、４℃）での保管用の液体製剤である。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、４℃、光からの保護下での保管用の液体製剤である。
安定性試験により、注射用溶液用の抗体１の１５０ｍｇ／ｍＬ濃縮物がその賦形剤および一次包装材料と適合することが見出された。注射用の抗体１の１５０ｍｇ／ｍＬ濃縮物は、使い捨てシリンジを用いた、希釈を伴わないかまたは担体緩衝剤、例えば、５％ブドウ糖（Ｄ５Ｗ）中への希釈を伴う皮下投与に適する。市販の使い捨てシリンジを用いた注射用の濃縮物が、０．５ｍｇ／対象から６００ｍｇ／対象までの用量範囲について実証されている。抗体１と適合することが見出された材料は、ポリプロピレンまたはポリカーボネートで構成される注射用シリンジ、およびステンレス鋼で構成される注射針を含む。抗体１濃縮物の注射用溶液への適合性は、０．５ｍｇ／ｍＬから１５０ｍｇ／ｍＬまでの抗体１濃度について、１ｍＬシリンジを用いて実証されている。抗体１濃縮物の注射用溶液への適合性は、１５０ｍｇ／ｍＬの抗体１濃度について、およそ２ｍＬまで充填した３ｍＬシリンジを用いて実証されており、全部で、注射当たり、１ｍＬシリンジについて０．５ｍｇから最大１５０ｍｇまでの用量範囲、および３ｍＬシリンジ（およそ２ｍＬを充填したもの）について約３００ｍｇの用量が包含される。
剤形
医薬品としての使用の前に、医薬製剤を、投与経路に適する場合、水性担体中に希釈することができる。静脈内投与に関しては、適切な担体として、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えば、リン酸緩衝食塩水）、滅菌生理食塩溶液、リンゲル液、またはブドウ糖溶液が挙げられる。例えば、医薬製剤を静脈内投与用に調製する場合、医薬製剤は、５％ブドウ糖溶液（Ｄ５Ｗ）を含む。ある特定の実施形態では、希釈された医薬製剤は、等張性であり、静脈内注入による投与に適する、例えば、Ｄ５Ｗである。ある特定の実施形態では、製剤を約５０ｍＬのＤ５Ｗ、１００ｍＬのＤ５Ｗ、１５０ｍＬのＤ５Ｗ、２００ｍＬのＤ５Ｗ、２５０ｍＬのＤ５Ｗ、３００ｍＬのＤ５Ｗ、３５０ｍＬのＤ５Ｗ、４００ｍＬのＤ５Ｗ、４５０ｍＬのＤ５Ｗ、５００ｍＬのＤ５Ｗ、または１ＬのＤ５Ｗ中に希釈する。
医薬製剤は、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を保管に適した濃度で含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を１００～２００ｍｇ／ｍＬ、１００～１９０ｍｇ／ｍＬ、１００～１８０ｍｇ／ｍＬ、１００～１７０ｍｇ／ｍＬ、１００～１６０ｍｇ／ｍＬ、１１０～１５０ｍｇ／ｍＬ、１２０～１５０ｍｇ／ｍＬ、１３０～１５０ｍｇ／ｍＬ、１４０～１５０ｍｇ／ｍＬ、１４０～１６０ｍｇ／ｍＬ、１４０～１７０ｍｇ／ｍＬ、１４０～１８０ｍｇ／ｍＬ、１４０～１９０ｍｇ／ｍＬ、１５０～１９０ｍｇ／ｍＬ、１５０～１８０ｍｇ／ｍＬ、１５０～１７０ｍｇ／ｍＬ、または１５０～１６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２５ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３５ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４５ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、または約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
医薬製剤は、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を保管に適した濃度で含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を１．００～２．００ｍｇ／ｍＬ、１．００～１．９０ｍｇ／ｍＬ、１．００～１．８０ｍｇ／ｍＬ、１．００～１．７０ｍｇ／ｍＬ、１．００～１．６０ｍｇ／ｍＬ、１．１０～１．５０ｍｇ／ｍＬ、１．２０～１．５０ｍｇ／ｍＬ、１．３０～１．５０ｍｇ／ｍＬ、１．４０～１．５０ｍｇ／ｍＬ、１．４０～１．６０ｍｇ／ｍＬ、１．４０～１．７０ｍｇ／ｍＬ、１．４０～１．８０ｍｇ／ｍＬ、１．４０～１．９０ｍｇ／ｍＬ、１．５０～１．９０ｍｇ／ｍＬ、１．５０～１．８０ｍｇ／ｍＬ、１．５０～１．７０ｍｇ／ｍＬ、または１．５０～１．６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を約０．１０ｍｇ／ｍＬ、約０．１５ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ、約０．５０ｍｇ／ｍＬ、約０．７５ｍｇ／ｍＬ、約１．００ｍｇ／ｍＬ、約１．２０ｍｇ／ｍＬ、約１．２５ｍｇ／ｍＬ、約１．３０ｍｇ／ｍＬ、約１．３５ｍｇ／ｍＬ、約１．４０ｍｇ／ｍＬ、約１．４５ｍｇ／ｍＬ、約１．５０ｍｇ／ｍＬ、約１．５５ｍｇ／ｍＬ、約１．６０ｍｇ／ｍＬ、約１．６５ｍｇ／ｍＬ、約１．７０ｍｇ／ｍＬ、約１．７５ｍｇ／ｍＬ、約１．８０ｍｇ／ｍＬ、約１．８５ｍｇ／ｍＬ、約１．９０ｍｇ／ｍＬ、約１．９５ｍｇ／ｍＬ、または約２．００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
ある特定の実施形態では、医薬製剤をバイアル（例えば、バイアル、バッグ、ペン、またはシリンジ）に詰める。ある特定の実施形態では、バイアルは、意図された用量を完全に取り出すことを可能にするために、過剰充填分を含む。ある特定の実施形態では、バイアルは、５～３５％、１０～３０％、１５～２５％、または１０～２０％の過剰充填分を含む。特定の実施形態では、バイアルは、約２０％の過剰充填分を含む。
ある特定の実施形態では、製剤は液体製剤であり得る。ある特定の実施形態では、容器中の第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体の量は、単回用量としての投与に適したものである。ある特定の実施形態では、容器中の第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体の量は、複数回用量での投与に適したものである。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を０．１～２００ｍｇの量で含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を１～２００ｍｇ、１０～２００ｍｇ、２０～２００ｍｇ、５０～２００ｍｇ、１００～２００ｍｇ、２００～２００ｍｇ、５００～２０００ｍｇ、１０００～２０００ｍｇ、０．１～１０００ｍｇ、１～１０００ｍｇ、１０～１０００ｍｇ、２０～１０００ｍｇ、５０～１０００ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、５００～１０００ｍｇ、０．１～５００ｍｇ、１～５００ｍｇ、１０～５００ｍｇ、２０～５００ｍｇ、５０～５００ｍｇ、１００～５００ｍｇ、２００～５００ｍｇ、０．１～２００ｍｇ、１～２００ｍｇ、１０～２００ｍｇ、２０～２００ｍｇ、５０～２００ｍｇ、１００～２００ｍｇ、０．１～１００ｍｇ、１～１００ｍｇ、１０～１００ｍｇ、２０～１００ｍｇ、５０～１００ｍｇ、０．１～５０ｍｇ、１～５０ｍｇ、１０～５０ｍｇ、２０～５０ｍｇ、０．１～２０ｍｇ、１～２０ｍｇ、１０～２０ｍｇ、０．１～１０ｍｇ、１～１０ｍｇ、または０．１～１ｍｇの量で含む。ある特定の実施形態では、医薬製剤は、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を治療有効量として約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、または約２０００ｍｇの量で含む。
投薬レジメンおよび治療的使用
別の態様では、本開示は、がんを処置するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば抗体１）を１カ月に１回投与することを含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、方法は、対象に、最初の処置サイクル後に、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を、１つまたは複数の月１回の処置サイクルで、例えば、３カ月の期間にわたって投与することをさらに含み、ここで、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体は、１日目、３１日目、および６１日目に投与される。対象が第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体の投与を月に１回受ける、後の処置サイクルは、対象において第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体のある特定のレベルが維持されるように設計される。ある特定の実施形態では、対象は、後の処置サイクルを少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５サイクル受ける。一部の実施形態では、対象は生涯処置を受け続ける。
一部の実施形態では、血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがあり、外科手技を受ける対象に、静脈内薬物送達製剤を外科手技と同日に投与する。一部の実施形態では、静脈内薬物送達製剤を外科手術後２～１０時間の間に投与する。一部の実施形態では、静脈内薬物送達製剤を外科手術後４～８時間の間に投与する。一部の実施形態では、静脈内薬物送達製剤を外科手術の約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、または約１０時間後に投与する。
ある特定の実施形態では、最初の処置サイクルおよび後の処置サイクルにおける１回または複数回の用量は、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．１ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．３ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．７ｍｇ／ｋｇ、約３．８ｍｇ／ｋｇ、約３．９ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約４．１ｍｇ／ｋｇ、約４．２ｍｇ／ｋｇ、約４．３ｍｇ／ｋｇ、約４．４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．６ｍｇ／ｋｇ、約４．７ｍｇ／ｋｇ、約４．８ｍｇ／ｋｇ、約４．９ｍｇ／ｋｇ、または約５．０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与することを含む。
ある特定の実施形態では、最初の処置サイクルおよび後の処置サイクルにおける１回または複数回の用量は、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば抗体１）を約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、または約２００ｍｇの用量で皮下投与することを含む。一部の実施形態では、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を約９０ｍｇの用量で皮下投与する。一部の実施形態では、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を約１２０ｍｇの用量で皮下投与する。一部の実施形態では、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を約１５０ｍｇの用量で皮下投与する。一部の実施形態では、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を約１８０ｍｇの用量で皮下投与する。上記の実施形態のいずれかでは、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を月１回皮下投与する。
一部の実施形態では、皮下投与後の第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば抗体１）の治療有効用量範囲は、約７５ｍｇ～約１６５ｍｇ、約８０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約８５ｍｇ～約１５５ｍｇ、または約９０ｍｇ～約１６０ｍｇである。ある特定の実施形態では、皮下投与後の第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば抗体１）の治療有効用量範囲は約９０ｍｇ～約１６０ｍｇである。
ある特定の実施形態では、最初の処置サイクルおよび後の処置サイクルにおける１回または複数回の用量は、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば抗体１）を約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．１ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．３ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．７ｍｇ／ｋｇ、約３．８ｍｇ／ｋｇ、約３．９ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約４．１ｍｇ／ｋｇ、約４．２ｍｇ／ｋｇ、約４．３ｍｇ／ｋｇ、約４．４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．６ｍｇ／ｋｇ、約４．７ｍｇ／ｋｇ、約４．８ｍｇ／ｋｇ、約４．９ｍｇ／ｋｇ、または約５．０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与することを含む。
ある特定の実施形態では、最初の処置サイクルおよび後の処置サイクルにおける１回または複数回の用量は、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば抗体１）を約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、または約２００ｍｇの用量で静脈内投与することを含む。一部の実施形態では、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を約３０ｍｇの用量で静脈内投与する。一部の実施形態では、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を約６０ｍｇの用量で静脈内投与する。一部の実施形態では、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を約７５ｍｇの用量で静脈内投与する。一部の実施形態では、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を約１５０ｍｇの用量で静脈内投与する。一部の実施形態では、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を単回用量で静脈内投与する（例えば、医学的外科手術を受ける対象に、例えば、片側全膝関節置換術（ＴＫＡ）を受ける対象に、例えば、外科手術と同日に）。
医師は、医薬組成物に使用された本開示の抗体（例えば抗体１）の用量を、所望の治療効果を実現するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が実現されるまで徐々に投薬量を増加させることができる。一般に、本明細書に記載の血栓塞栓性障害を処置するための本開示の組成物の有効用量は、投与手段、標的部位、患者の生理的状態、投与される他の薬、および処置が予防的なものであるか治療的なものであるかを含めた、多くの異なる因子に応じて変動する。処置投薬量は、安全性および有効性が最適化されるように用量設定することができる。抗体の全身投与に関しては、投薬量は、宿主体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから１５ｍｇまでにわたる。抗体の投与（例えば、皮下投与または静脈内投与）に関しては、投薬量は、０．１ｍｇから５ｍｇまで、または１ｍｇから６００ｍｇまでにわたり得る。例えば、本明細書に記載の抗ＦＸＩ／ＦＸＩａ抗体（例えば抗体１）を約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．１ｍｇ／ｋｇ、約１．２ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約１．９ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約２．９ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．１ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．３ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．６ｍｇ／ｋｇ、約３．７ｍｇ／ｋｇ、約３．８ｍｇ／ｋｇ、約３．９ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約４．１ｍｇ／ｋｇ、約４．２ｍｇ／ｋｇ、約４．３ｍｇ／ｋｇ、約４．４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．６ｍｇ／ｋｇ、約４．７ｍｇ／ｋｇ、約４．８ｍｇ／ｋｇ、約４．９ｍｇ／ｋｇ、または約５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。
ある特定の実施形態では、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を静脈内投与する。例えば、ある特定の実施形態では、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を、例えば充填済みバッグ、充填済みペン、または充填済みシリンジを用いて、静脈内注入によって投与する。ある特定の実施形態では、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を、本明細書に開示される医薬製剤内で、投与前に希釈する。例えば、ある特定の実施形態では、医薬製剤を水中５％ブドウ糖（Ｄ５Ｗ）で希釈し、バッグから静脈内投与する。静脈内注入は約１時間（例えば、５０～８０分間）にわたり得る。ある特定の実施形態では、バッグを管および／または針を含むチャネルに接続する。
本明細書に開示される第ＸＩ因子および／もしくは第ＸＩａ因子抗体または医薬製剤を用いて処置することができる血栓塞栓性障害の型としては、これだけに限定されないが以下を含み、本明細書で使用されるとき「血栓塞栓性」または類似の用語はまた、本開示の抗－ＦＸＩおよび／もしくはＦＸＩａ抗体または抗原結合性断片が防止または処置するために使用され得る任意の数のこれらに言及する：発作性、持続的または永続的な心房細動または心房粗動などの心不整脈の疑いがあるかまたは心不整脈が確認されている対象における血栓塞栓症；心房細動による脳卒中の防止（ＳＰＡＦ）、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けているＡＦ患者の亜集団；出血のリスクが高い患者における急性静脈血栓塞栓性事象（ＶＴＥ）の処置および長期の続発性ＶＴＥの防止；一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）後の二次防止中の大脳および心血管事象または活動不能にならない脳卒中および洞調律を伴う心不全における血栓塞栓性事象の防止；小児対象における静脈血栓塞栓症（小児ＶＴＥ）；左心房における血餅形成および心不整脈に対する電気的除細動を受けている対象における血栓塞栓症；心不整脈に対するアブレーション手順の前、その間、およびその後の血栓症；静脈血栓症、これには、排他的ではないが、下部メンバーまたは上部メンバーにおける深部静脈または浅静脈血栓症、腹部静脈および胸部静脈における血栓症、洞血栓症ならびに頸静脈の血栓症の処置および二次防止が含まれる；カテーテル、ペースメーカーワイヤー、合成動脈グラフトのような静脈または動脈内の任意の人工表面における血栓症；機械的もしくは生物学的心臓弁または左心室補助デバイス；静脈血栓症を有する患者または静脈血栓症を有さない患者における肺塞栓症；慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）；破裂した動脈硬化巣における動脈血栓症、動脈内人工器官またはカテーテルにおける血栓症および見かけ上は正常な動脈における血栓症、これには、これだけに限定されないが、急性冠状動脈症候群、ＳＴ上昇心筋梗塞、非ＳＴ上昇心筋梗塞、不安定狭心症、ステント血栓症、動脈系内の任意の人工表面の血栓症および肺高血圧症を有する対象または肺高血圧症を有さない患者における肺動脈の血栓症が含まれる；経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けている患者における血栓症および血栓塞栓症；心原性脳卒中および潜因性脳卒中；非中枢神経系性塞栓症（非ＣＮＳ全身性塞栓症）；出血性卒中；浸潤および非浸潤がん悪性腫瘍を有する患者における血栓症；留置カテーテル上の血栓症；重症の患者における血栓症および血栓塞栓症；心臓血栓症および血栓塞栓症、これは、排他的ではないが、心筋梗塞後の心臓血栓症、心室瘤、心筋線維症、心拡大および心不全、心筋炎ならびに人工心臓表面などの状態に関連する心臓血栓症を含む；心房細動を伴うまたは伴わない心臓弁膜症を有する患者における血栓塞栓症；機械的または生物学的人工心臓弁上の血栓塞栓症；単純なまたは複雑な心奇形の心臓修復後に、ネイティブなまたは人工心臓パッチ、動脈または静脈導管を有するようになった患者における血栓塞栓症；膝関節置換術、人工股関節置換術、および整形外科手術、胸部または腹部外科手術後の静脈血栓症および血栓塞栓症；頭蓋内および脊髄介入を含む脳神経外科手術後の動脈または静脈血栓症；排他的ではないが、第Ｖ因子ライデン、プロトロンビン突然変異、アンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＣおよびプロテインＳ欠乏症、第ＸＩＩＩ因子突然変異、家族性異常フィブリノゲン血症、先天性プラスミノーゲン欠乏症、第ＸＩ因子のレベルの上昇、鎌状赤血球症、抗リン脂質症候群、自己免疫疾患、慢性腸疾患、ネフローゼ症候群、溶血性尿毒症、骨髄増殖性疾患、播種性血管内凝固、発作性夜間ヘモグロビン尿症およびヘパリン起因性血小板減少症を含めた、先天性または後天性血栓形成傾向；慢性腎疾患における血栓症および血栓塞栓症；ならびに血液透析を受けている患者および体外式膜型人工肺を受けている患者における血栓症および血栓塞栓症。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される第ＸＩ因子および／もしくは第ＸＩａ因子抗体または医薬製剤を用いた処置を受ける対象は、肥満（例えば、重度の肥満、例えば、肥満度指数（ＢＭＩ）が≧３５ｋｇ／ｍ２である）。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される第ＸＩ因子および／もしくは第ＸＩａ因子抗体または医薬製剤を用いた処置を受ける対象は肥満ではない。ある特定の実施形態では、肥満の対象には、肥満ではない対象と同じ用量の第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば抗体１）の投与後により低い曝露が伴う。ある特定の実施形態では、肥満の対象に関しては、肥満ではない対象と同じ用量の第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば抗体１）の投与後に、曝露が約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％低い。ある特定の実施形態では、肥満の対象には、肥満ではない対象と同じ用量の第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば抗体１）の投与後により短いａＰＴＴ延長の持続時間が伴う。ある特定の実施形態では、肥満の対象に関しては、肥満ではない対象と同じ用量の第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば抗体１）の投与後のａＰＴＴ延長が約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％短い。
ＣＨＡ２ＤＳ２－ＶＡＳｃリスクスコアは、ＡＦ患者における血栓塞栓性リスクを予測するため、および抗凝固治療が有益であるはずである患者を同定するための、検証済みの広く使用されている層別化ツールである（LIP 2011; Camm, et al. (2012) Eur Heart J 2012; 33: 2719-2747）；蓄積されたエビデンスから、ＣＨＡ２ＤＳ２－ＶＡＳｃが、脳卒中および血栓塞栓症を発生する患者を同定することに関してＣＨＡＤＳ２などのスコアと比べて少なくとも同じくらい正確であるかまたは場合によってより良好であること、ならびに「真にリスクが低い」ＡＦ患者を同定することに関して決定的に良好であることが示される。ＣＨＡ２ＤＳ２－ＶＡＳｃリスクスコアは、０から最大スコア９までにわたる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される第ＸＩ因子および／もしくは第ＸＩａ因子抗体または医薬製剤を用いた処置を受ける対象のＣＨＡ２ＤＳ２－ＶＡＳｃリスクスコアは、男性では０～１であり、女性では１～２である。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される第ＸＩ因子および／もしくは第ＸＩａ因子抗体または医薬製剤を用いた処置を受ける対象のＣＨＡ２ＤＳ２－ＶＡＳｃリスクスコアは男性では≧２であり、女性では≧３である。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される第ＸＩ因子および／もしくは第ＸＩａ因子抗体または医薬製剤を用いた処置を受ける対象は、ＣＨＡ２ＤＳ２－ＶＡＳｃリスクスコアが≧４または≧３であり、抗血小板薬（例えば、アスピリンおよび／またはＰ２Ｙ１２阻害薬）の併用計画またはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ方程式によってＣｒＣｌ≦５０ｍｌ／分のうちの少なくとも１つを有する。
本明細書に開示される第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体（例えば抗体１）は、単独療法として使用することもでき、１つまたは複数の治療と組み合わせて使用することもできる。そのような組合せ療法は、虚血性脳卒中（心原性塞栓性、血栓性）または全身性塞栓症、ＡＦ、ＡＦによる脳卒中防止（ＳＰＡＦ）、深部静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、肺塞栓症、急性冠状動脈症候群（ＡＣＳ）、急性虚血肢、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、または全身性塞栓症）などの血栓塞栓性障害の処置に有用であり得る。ある特定の実施形態では、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を本明細書に開示される投薬レジメンに従って単独療法として使用する。他の実施形態では、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を１つまたは複数の治療と組み合わせて使用し、ここで、第ＸＩ因子および／または第ＸＩａ因子抗体を、本明細書に開示される投薬レジメンに従って投与し、１つまたは複数の治療を、特定の障害を有する特定の対象の処置に適することが公知の投薬レジメンに従って投与する。
一部の態様では、血栓性および／または血栓塞栓性障害を有する患者を処置するために、スタチン治療を本開示に記載のＦＸＩ／ＦＸＩａ抗体および抗原結合性断片、または前記ＦＸＩ／ＦＸＩａ抗体および抗原結合性断片（例えば抗体１）を含む製剤と組み合わせて使用することができる。特定の態様では、本明細書に記載の抗ＦＸＩ／ＦＸＩａ抗体（例えば抗体１）と組み合わせた使用に適する治療用活性薬剤の非限定的な例としては、トロンボキサン阻害薬（例えば、アスピリン）、アデノシン二リン酸受容体アンタゴニスト（またはＰ２Ｙ１２阻害薬）例えば、チエノピリジン（例えば、クロピドグレルおよびプラスグレル）および非チエノピリジン（例えば、チカグレロルおよびカングレロル）など、プロテアーゼにより活性化される受容体－１（ＰＡＲ１）アンタゴニスト（例えば、ボラパクサールおよびアトパキサール）、ならびにプロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）（例えば、オメプラゾール、ジアゼパム、フェニトイン、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、およびナプロキセン）が挙げられる。組合せ療法におけるＰＰＩの使用は、対象がＧＩ障害を有するかまたはＧＩ障害の履歴、例えば以前のＧＩ出血または消化性潰瘍の前駆症状などを有する場合に適し得る。一態様では、対象は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いた処置を受けており、本明細書に記載の抗ＦＸＩ／ＦＸＩａ抗体（例えば抗体１）をプロトンポンプ阻害薬（例えば、オメプラゾール、ジアゼパム、フェニトイン、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、およびナプロキセン）と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、ＦＸＩ／ＦＸＩａ抗体および抗原結合性断片、または前記ＦＸＩ／ＦＸＩａ抗体および抗原結合性断片（例えば抗体１）を含む製剤を用いた処置を受ける対象に、直接経口抗凝固薬（ＤＯＡＣ）を処置の持続時間の後（例えば、処置の終了と同日）に投与する。ある特定の実施形態では、ＦＸＩ／ＦＸＩａ抗体および抗原結合性断片、または前記ＦＸＩ／ＦＸＩａ抗体および抗原結合性断片（例えば抗体１）を含む製剤を用いた処置を受ける対象に、ビタミンＫアンタゴニスト（ＶＫＡ）を処置の持続時間の後（例えば、処置の終了の約５日前、または処置の終了の約３日前）に投与する。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される処置方法により、疾患応答または対象もしくは患者の生存の改善がもたらされる。例えば、ある特定の実施形態では、疾患応答は、完全奏効、部分奏効、または安定疾患である。ある特定の実施形態では、生存の改善は、無進行生存（ＰＦＳ）または全生存の改善である。改善（例えば、ＰＦＳの改善）は、本開示の処置を開始する前の期間と比べて決定することができる。ＢＴＣ（例えば、進行したＢＴＣ、転移性ＢＴＣ）、または胆道腫瘍の治療に対する疾患応答（例えば、完全奏効、部分奏効、または安定疾患）および患者の生存（例えば、ＰＦＳ、全生存）を決定する方法は、当技術分野において常套的なものであり、本発明で意図されている。一部の実施形態では、疾患応答を、処置を受けた患者を患部（例えば、胸郭上口の上部区域から恥骨結合までの領域に及ぶ胸部／腹部および骨盤）の造影コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）に供した後、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って評価する。
ここで、以下の実施例を参照することによって、概して説明されている本開示がより容易に理解されよう。以下の実施例は、ただ単に本開示のある特定の態様および実施形態を例示する目的で含まれ、本開示の範囲をいかようにも限定するものではない。
（実施例１）
抗体１の製剤、パッケージング、および保管
試験設計
本試験には以下の実験パートが含まれた：
－ サブステージＡ：適合性実現性試験
－ ５％ブドウ糖中に希釈された薬剤の適当な数量化のためのＳＥ－ＨＰＬＣアッセイの数量化の限界を評価する（直線性、再現性、ＬｏＱおよびオートサンプラー安定性）。
－ サブステージＢ：模擬投与適合性試験
－ バッグ投与
－ パート１：薬剤（低用量、中用量および高用量）を注入バッグに添加した後の３種のＩＶ注入バッグ投与系における、短期使用中の安定性。薬剤を５％ブドウ糖で希釈して標的濃度を得た。希釈は、直接、注入バッグ中で行うか（高用量）、または前希釈によって行う（中用量、低用量）。
－ パート２：模擬静脈内（ＩＶ）投与試験を、臨床使用のための市販の投与材料を用いて実施した。３種の材料（ＰＥ、ＰＶＣ、ＰＰ）の注入バッグならびに２種の材料（ＰＥ、ＰＶＣ）の注入ライン、それに加えて２種のインラインフィルターおよびカテーテルを、低用量、中用量および高用量の濃度レベルを用いたブラケット設計を使用して試験した。
－ 注入系からの薬剤の安定性および回収率を決定した。
材料および方法
試験材料
注射用溶液のための活性な薬剤（ＤＰ）である抗体１の１５０ｍｇ／１ｍＬ濃縮物が以下の製剤中に存在した：ｐＨ５．５の２０ｍＭのＬ－ヒスチジン／ヒスチジン塩酸塩（ヒスチジン緩衝剤）、２２０ｍＭのスクロース、０．０４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０、ｐＨ５．５、公称濃度１５０ｍｇ／ｍｌ。公称ＤＰ濃度１５０ｍｇ／ｍｌを全ての算出に使用した。公称充填体積は６Ｒガラスバイアル（Ｉ型）中１ｍＬであった。
分析方法
分析方法のために利用した全ての機器を、試験データファイルに、ｉＬＡＢおよびＬａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩＭＳ）を使用し、一意的な識別番号または通し番号によって必要に応じて現行のバージョンのソフトウェアの識別を伴って記録した。使用した全ての機器が適当に適格とされ、較正されたものであった。別段の明記がない限り、試験の各時点で１つの試料を分析したかまたは試料当たり１回の注射を実施した。利用した試験法を表２に要約する。
Figure 2023507795000011
回収率（％）の算出
低用量、中用量、および高用量について、回収率を、表３の式に従ってピーク面積および濃度を使用して算出した。
Figure 2023507795000012
実験セットアップ
ＳＥ－ＨＰＬＣの分析評価
推奨される投薬量レベルおよび希釈剤に応じて、薬剤を、適合性試験に使用した多様な希釈剤中に濃度範囲に段階希釈した。表４に本試験のための希釈濃度を例示する。
Figure 2023507795000013
濃度ブラケティング
顧客から提供された投薬に基づいて濃度ブラケティング範囲を規定し、０．５０ｍｇ／ｍＬを最小濃度（低用量）とし、３．０ｍｇ／ｍＬを最大濃度（高用量）とした（表５）。中用量を１．５ｍｇ／ｍＬで評価した。投薬溶液を表５および表７に記載されている通り調製した。
Figure 2023507795000014
投薬溶液の調製
適当な数のＤＰバイアルを冷蔵保管から取り出し、触った時に冷たくなくなるまで周囲温度で平衡化した（１時間よりも長くないはずである）。サブステージＡのための前希釈物および試料を表６に従ってピペット操作することによって調製した。
模擬臨床投与適合性試験であるサブステージＢのために、ＩＶ注入バッグを、適当なサイズの使い捨てシリンジを使用し、表７に従って調製した。前希釈物をＰＥＴＧビン中に調製した。最終的な投薬溶液を直接注入バッグ中で調製した。
Figure 2023507795000015
低用量に関しては、ＤＰを適切な容器中、ブドウ糖５％中１５ｍｇ／ｍＬに希釈した。希釈剤３．２ｍＬをバッグから取り出し、次いで、前希釈したＤＰ ３．２ｍＬを、Ｂ．Ｂｒａｕｎ Ｏｍｎｉｆｉｘ（登録商標）５ｍＬシリンジを使用し、２１Ｇ ＳＳ針によって注射した。注射液が入ったバッグを混合した。
中用量に関しては、ＤＰを適切な容器中、ブドウ糖５％中１５ｍｇ／ｍＬに希釈した。希釈剤１０．０ｍＬをバッグから取り出し、次いで、前希釈したＤＰ １０．０ｍＬを、１０ｍＬのＢＤ Ｐｌａｓｔｉｐａｋシリンジを使用し、２１Ｇ ＳＳ針によって注射した。注射液が入ったバッグを混合した。
高用量に関しては、希釈剤２．１ｍＬをバッグから取り出し、次いで、希釈していないＤＰ ２．１ｍＬを、３ｍＬのＢＤ Ｐｌａｓｔｉｐａｋシリンジを使用し、２１Ｇ ＳＳ針によって注射した。注射液が入ったバッグを混合した。
Figure 2023507795000016
サブステージＡ：ＳＥ－ＨＰＬＣ評価
ＳＥ－ＨＰＬＣ評価
調製した試料（表６に従って）を使用して、直線性、繰返し精度、数量化の限界およびオートサンプラー安定性を評価した。
サブステージＢ：模擬投与適合性試験
使用中の安定性
調製した注入バッグ（表７に従って）をインキュベートした：
－ 周囲室内光に曝露させて室温で３時間、
－ ２～８℃で２０時間、
－ 周囲室内光に曝露させて室温で１時間。
模擬投与試験
保管時間（累積的な２４時間）の最後に、注入バッグを模擬投与試験に使用した。
注入ライン、インラインフィルターおよびカテーテルを伴う延長セットを注入バッグに接続した。バッグを表５に記載されている標的濃度の溶液で調製した。バッグ系を最初の滴下まで１時間当たり１００ｍＬの流量でプライミングした。注入系（バッグ、ライン、インラインフィルターおよびカテーテル）のプライミング後、注入バッグ中の残りの溶液を用い、注入ポンプを表５に記載されている流量で使用して模擬投与を実施し、注入バッグが空になるまで注入を実施した。投与後、インラインフィルターの接続を断って、ラインの一部およびフィルターの直前のバッグからの試料の収集を可能にした。
ＬＤ試料に関しては、注入ポンプを使用し、表５に記載されている流量で合計６０ｍＬにわたって部分的な注入を実施した。投与後、バッグ中の残りの溶液を別々に収集し、インラインフィルターの接続を断って、ラインの一部およびフィルターの直前のバッグからの試料の収集を可能にした。
投薬溶液と注入セットの総接触時間はおよそ１時間であった。模擬投与の最後に、注入材料との累積接触時間はおよそ２５時間であった。投薬溶液が室温および周囲光条件下置かれた累積時間はおよそ５時間であった。模擬投与を周囲温度および周囲光条件下、バイオセーフティキャビネット（クラスＩＩ）内で実施した。
模擬投与試験
組合せおよび用量レベル毎に、以下の試料を滅菌ＰＥＴＧビン中に収集し、表８に従って試験した。
・試料１（Ｔ０）：最初の溶液（試料４ｍＬ）。
・試料２（Ｔ２４）：周囲温度で４時間、および２～８℃で２０時間のインキュベーション後のバッグからの一定分量（試料４ｍＬ）。
・試料３（濾過後）：総投与からの注入用溶液（インラインフィルター後）（総投与体積から試料４ｍＬ）。
・試料４（濾過前）：インラインフィルター前の注入用溶液（ラインおよびバッグから試料４ｍＬ）。
Figure 2023507795000017
結果および考察
サブステージＡ－ＳＥ－ＨＰＬＣ法の分析評価
推奨される投薬量レベルに基づいて、薬剤をブドウ糖（Ｄ５Ｗ）中、ならびに、移動相（ＭＰ）およびアプロチニン（ＡＰＮ）を含有するＡＰＮ混合物（ＭＰ：ＡＰＮ＝１：１）中０．２０～０．９０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲まで希釈した。試料はＳＥ－ＨＰＬＣ試料調製中に０．７５ｍｇ／ｍＬまで希釈されるので、０．９０ｍｇ／ｍＬを超える濃度を評価することにより付加的な利益はもたらされなかった。
直線性
表４に示されている希釈スキームをブドウ糖（Ｄ５Ｗ）またはＡＰＮ混合物を用いて実施した。ＡＰＮ混合物は、生成タンパク質の接触表面への非特異的結合が最小化されることにより陽性対照としての機能を果たした。直線性を評価した。０．２０～０．９０ｍｇ／ｍＬの範囲のブドウ糖に関して直線性が確立された（ブドウ糖が図１Ａに示されており、ＡＰＮが図１Ｂに示されている）。その後の試験のために、一点評価を行って、それぞれの希釈剤に関して標準物質に対する回収率を数量化した。
繰返し精度およびオートサンプラー安定性
薬剤を０．４８ｍｇ／ｍＬおよび０．７５ｍｇ／ｍＬまで希釈し、各濃度を６回別々に調製し、各調製物を１回注射した。繰返し精度評価のＲＳＤを表９に示す（繰返し精度［ＲＳＤ％］）。繰返し精度評価の各濃度の最初の調製物を、ＨＰＬＣバイアル中、５℃で２４時間静置した後に再注入して、表９に示されているオートサンプラー安定性を評価した（絶対的なピーク％差異［Ｔ２４をＴ０と比較］）。
Figure 2023507795000018
この評価に基づいて、ＳＥ－ＨＰＬＣ試験法（ＣＨＶＩ－２６０１３０）をさらなる試験に適するものとみなした。試料濃度（ｍｇ／ｍＬ）をＳＥ－ＨＰＬＣデータから算出した。高用量に関しては、ＤＰを参照として使用した（試験法毎に必要に応じて最終濃度まで希釈した）。中用量および低用量に関しては、中間の希釈物を参照として使用した（試験法毎に必要に応じて最終濃度まで希釈した）。
ＬｏＱ適応性評価
薬剤を０．０００７５ｍｇ／ｍＬ（公称標的濃度の０．１％）まで希釈した。得られた試料をＨＰＬＣ系に１回注射し、Ｅｍｐｏｗｅｒカスタムフィールド「ＵＳＰ ｓ／ｎ」を使用して相対的なＳ／Ｎ比を算出した。得られた比は２１．０８５であり、これにより、この方法が、試験法からの公称濃度の０．１％の濃度値の決定に適することが示される。
サブステージＢ－模擬投与適合性試験
表１０および表１１に模擬投与適合性試験の結果を要約する。
全用量レベルで、バッグ投与セットアップの、最初の、インキュベートされ、投与された溶液では、肉眼で見える粒子、色、濁度およびＳＥ－ＨＰＬＣによる純度の関連性のある変化は示されなかった。ｐＨ値は全用量レベルおよび材料について試験全体を通して４．５～５．９であった。ｐＨシフトは、緩衝剤の希釈によって説明することができる。
肉眼では見えない粒子を、光遮蔽法を使用して測定した。濾過後に収集した試料では、肉眼では見えない粒子計数の効果的な減少が示された。試験した全ての組合せの濾過後試料について、光遮蔽法による肉眼では見えない粒子は、体積が１００ｍＬよりも小さいかまたはそれと等しいと考えて、≧２５μｍの肉眼では見えない粒子の累積計数は容器当たり６００計数よりも少ないかまたはそれと等しく、≧１０μｍの肉眼では見えない粒子の累積計数は容器当たり６０００計数よりも少ないかまたはそれと等しく、ＵＳＰ＜７８７＞の許容限界内であった。
回収率は、全ての材料の組合せ（ＰＥ、ＰＶＣ、およびＰＰ）中の全ての試料（低用量、中用量および高用量）について≧９３％であった。
Figure 2023507795000019
Figure 2023507795000020
Figure 2023507795000021
Figure 2023507795000022
結論および推奨
希釈された薬剤（ＤＰ）の適合性を３つの注入バッグ、２つの異なる注入チューブおよび２つの異なるインラインフィルターの接触表面を用いて試験して、代表的な臨床投与材料を適するものにした。
周囲条件および低温保管条件（暗闇中、２～８℃で２０時間、および光への曝露を伴う周囲条件で４時間）の両方に曝露させた、３つの型の注入バッグ（ＰＥ、ＰＶＣおよびＰＰ）中のＤＰ注入用溶液の２４時間までの物理化学的安定性は、物理化学的分析データによって裏付けられる。バッグ注入を、各注入セット（注入バッグ、注入ライン、インラインフィルター、二方コックおよびカテーテル）を用いておよそ６０分にわたって実施した。
試験した注入バッグの組合せ（ＰＥバッグ、ＰＥライン、ＰＥＳ正荷電フィルター；ＰＶＣバッグ、ＰＶＣライン、ＰＥＳ中性フィルター；ＰＰバッグ、ＰＶＣライン、ＰＥＳ中性フィルター）について、物理化学的分析試験で主要な変化は観察されず［溶液の外観（濁度、色）、ｐＨ、ＳＥ－ＨＰＬＣによる純度］、これにより、選択された材料との適合性が良好であることが示される。試験した全ての用量で、肉眼で見える粒子は事実上含まれなかった。インラインフィルターを使用した模擬投与後、肉眼では見えない粒子は薬局方による要件の範囲内であった。インラインフィルターにより、肉眼では見えない粒子の効果的な減少が示され、全ての試料が注入に関する許容限界内であった。注入体積が１００ｍＬと等しいと考えて、≧２５μｍの肉眼では見えない粒子計数は容器当たり６００計数よりも少ないかまたはそれと等しく、≧１０μｍの肉眼では見えない粒子計数は容器当たり６０００計数よりも少ないかまたはそれと等しかった。臨床的な状況ではインラインフィルターの使用が高度に推奨される。
本試験は、０．５ｍｇ／ｍＬから最大３．０ｍｇ／ｍＬまでの標的濃度範囲を包含する。理論的な最初の濃度と比較した濾過前および濾過後の試料の濃度としての回収率（≧９３％）を全ての投薬量レベル：低用量、中用量および高用量（０．５ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬおよび３．０ｍｇ／ｍＬ）について、試験した全ての材料の組合せ（ＰＥバッグ、ＰＥライン、ＰＥＳ正荷電フィルター；ＰＶＣバッグ、ＰＶＣライン、ＰＥＳ中性フィルター；ＰＰバッグ、ＰＶＣライン、ＰＥＳ中性フィルター）について得た。
ＤＰは、以下の組合せのそれぞれで、５％ブドウ糖中０．５ｍｇ／ｍＬ～３．０ｍｇ／ｍＬの標的濃度範囲の臨床的成分と適合性であると考えられる：
・ 組合せ１：
○注入バッグ（ＰＥ接触材料）
○注入ライン（ＰＥ接触材料）
○インラインフィルター（ＰＥＳ、正荷電）
○三方コック（ＰＡ接触材料）
○カテーテル（ＰＵＲ接触材料）
・組合せ２：
○注入バッグ（ＰＶＣ接触材料）
○注入ライン（ＰＶＣ接触材料）
○インラインフィルター（ＰＥＳ、中性）
○三方コック（ＰＡ接触材料）
○カテーテル（ＰＵＲ接触材料）
・組合せ３：
○注入バッグ（ＰＰ接触材料）
○注入ライン（ＰＶＣ接触材料）
○インラインフィルター（ＰＥＳ、中性）
○三方コック（ＰＡ接触材料）
○カテーテル（ＰＵＲ接触材料）
（実施例２）
心房細動を有する患者に対する抗体１を用いた処置
要約
本試験は、心房細動（ＡＦ）または血栓塞栓性脳卒中もしくは末梢塞栓症のリスクが低い心房粗動を有する患者に対する抗体１の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、および薬力学的（ＰＤ）効果を評価するための、多施設、ランダム化、対象および試験担当医師盲検化、プラセボ対照、並行群間比較、反復用量漸増用量設定試験であった。本試験では、最大３つの異なる用量の抗体１の、第ＸＩ因子（ＦＸＩ）阻害、凝固の指標、および血栓形成バイオマーカーに対する効果をプラセボと比較して評価した。注射部位における反応、出血事象、免疫原性、ならびに全身性動脈および静脈血栓塞栓性事象の発生率も評価した。本試験から得られた結果は、ＡＦを有する患者に対する第３相試験のための抗体１の用量選択の補助になる。
詳細な説明
本試験は、脳卒中のリスクが低い心房細動（ＡＦ）または心房粗動を有する患者に対するランダム化、対象および試験担当医師盲検化、プラセボ対照、用量設定試験であった。患者を、それぞれ患者およそ１６名の最大３つのコホートに登録した。最大４週間のスクリーニング期間後、患者を、３：１の比（抗体１：プラセボ）でランダム化して、月１回の皮下（ｓ．ｃ．）注射を３回受け、９０日間の処置期間にわたって薬物動態、薬力学的有効性、および安全性事象に関して追跡されるようにした。患者を休薬／フォローアップ期間中の１７０日目までフォローアップした。
組み入れ基準
本実施例に記載の臨床試験に登録される患者の組み入れ基準を以下に記載する。
－ あらゆる評価を得る前に書面のインフォームドコンセントを示した患者；
－ １８歳以上８５歳未満であり、スクリーニング時に１２誘導心電図検査で発作性心房細動（ＰＡＦ）もしくは心房粗動を有する、男性および女性の患者；または、スクリーニング時にＰＡＦを有していない場合であっても（遠隔測定法、１２誘導心電図検査または携帯型［例えば、ホルター］モニタリング）によって実証され、かつ可逆的条件（例えば、アルコール過飲）に起因するものではないＰＡＦもしくは心房粗動の履歴を有する（これには期限はない）患者；
－ ＣＨＡ２ＤＳ２－ＶＡＳｃリスクスコア（ＡＦを有する患者における脳卒中のリスクを推定するための予測因子としてのツール、Lip et al. 2010）が、男性については０～１であり、女性については１～２であり、試験担当医師の判断で、脳卒中防止のための抗凝固薬の使用の必要が示されない患者；
－ 体重が両端を含めて５０ｋｇから１３０ｋｇの間である患者。
除外基準
本実施例に記載の臨床試験への登録から患者を除外した基準を以下に記載する。
－ 登録時、または登録前の５半減期以内、または予測されるＰＤ効果がベースラインに戻るまで、いずれか長い期間；または地域の規制により求められる場合はそれよりも長い期間内に他の調査薬を使用した患者；
－ 脳卒中、一過性脳虚血発作、または全身性塞栓症の履歴を有する患者；
－ 抗凝固または抗血小板治療を用いた処置中の重大な出血の履歴を有する患者（１年よりも前に抗凝固または抗血小板治療中に重大な出血を有したことがある患者は、出血が、可逆的原因、例えば胃十二指腸潰瘍に起因するものであり、首尾よく処置されたものである場合にのみ登録することができる）；
－ 外傷性または非外傷性の頭蓋内、脊髄内、または眼内出血の履歴を有する患者；
－ 既知の出血の素因または任意の既知の活動性出血事象を有する患者；
－ スクリーニング期間前１２カ月以内に心筋梗塞、不安定狭心症、または冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術を受けたことがある患者；
－ 中等度または重症の僧帽弁狭窄症（弁面積＜１．５ｃｍ２）を含めた、既知の臨床的に重要な心臓弁膜症を有する患者；
－ 人工心臓弁を有する患者；
－ スクリーニング来訪時に、ＳＢＰ／ＤＢＰ≧１６０／１００ｍｍＨｇと定義される制御されていない高血圧症を有する患者
－ ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩ－ＩＶ心不全を有する患者；
－ 抗凝固薬治療を用いた処置を現在受けているかまたは過去１２カ月以内に抗凝固薬を受けた患者；１２カ月よりも以前に抗凝固を受けた潜在的な患者に関しては登録前に試験依頼者との話し合いが必要である；
－ Ｐ２Ｙ１２阻害薬またはアスピリンなどの抗血小板治療を用いた処置を受けている患者（≦１００ｍｇ／日と定義される低用量のアスピリンは許容される）；
－ スクリーニング来訪時に、Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｅｔ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＭＤＲＤ）方程式によって推定される糸球体濾過速度が≦４５ｍＬ／分／１．７３ｍ２と定義される重症腎機能障害を有する患者
－ スクリーニング時にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎（Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ））、またはＣ型肝炎（抗Ｃ型肝炎抗体（抗ＨＣＶ））について検査陽性の患者；
－ 投薬前４週間以内に消散していない、試験担当医師の判断に従って重大な疾病を有する患者；
－ 試験期間中に高度に効果的な避妊方法を使用している場合を除いて生理的に妊娠可能な全ての女性と定義される、妊娠の可能性がある女性である患者。高度に効果的な避妊方法には以下が含まれる：
○全禁欲（これが対象の好ましい通常の生活様式に沿う場合）。周期的禁欲（例えば、カレンダー、排卵、症候体温、排卵後法）および性交中絶は許容されない避妊方法である；
○調査薬を服用する少なくとも６週間前の女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術）、子宮全摘出術、または卵管結紮。卵巣摘出術単独の場合には、女性の生殖の状態がフォローアップホルモンレベル評価によって確認されている場合のみ；
○性的パートナーである男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも６カ月前）。試験中の女性対象に関しては、精管切除を受けた男性パートナーがその対象の唯一のパートナーであるべきである；
○経口（エストロゲンもしくはプロゲステロン）、注射もしくは埋め込み型のホルモンによる避妊方法、または子宮内避妊器具（ＩＵＤ）もしくは子宮内避妊系（ＩＵＳ）の設置、または有効性が同等である（失敗率＜１％）他の形態のホルモンによる避妊、例えば、ホルモン膣リングもしくは経皮ホルモン避妊の使用。経口避妊の場合では、女性は、調査薬を服用する前の最低３カ月にわたって安定して同じピルを用いるべきである。
－ 女性は、適当な臨床的プロファイル（例えば、年齢に応じたもの、血管運動性症状の履歴）を伴って１２カ月にわたって自然に（自発性）無月経であった場合、または少なくとも６週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術を伴うもしくは伴わない）、子宮全摘出術、もしくは卵管結紮を受けている場合には、閉経後とみなされ、妊娠の可能性はないとみなされる。卵巣摘出術単独の場合には、女性の生殖の状態がフォローアップホルモンレベル評価によって確認され、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）で妊娠の可能性がないとみなされる場合のみ。男性対象も、試験中の高度に効果的な避妊方法の使用に関して同意しなければならず、この期間中に父になることも精子を供与することもすべきでない；
－ 妊娠中または授乳中（ｎｕｒｓｉｎｇ（ｌａｃｔａｔｉｎｇ））の女性である患者。ここで、妊娠は、避妊後および陽性ヒト絨毛膜ゴナドトロピン（ｈＣＧ）検査室検査によって確認される妊娠期間の終結までの女性の状態と定義される；
－ 試験担当医師の意見により試験実施計画書のコンプライアンスに抵触する恐れがある精神疾患または物質乱用履歴を有する患者；または
－ 試験担当医師の意見により患者が試験に参加することによってその患者を高リスクにさらすか、または患者が試験の要件に応じることもしく試験を完了することを妨げる可能性が高い何らかの外科的または医学的状態を有する患者。
投薬量および投与
試験参加時に各患者に用量レベルをランダムに割り当てた。ある特定の実施形態では、患者は、１日目に月１回の抗体１ １２０ｍｇを皮下注射によって受け、その後、月１回の注射を２回受けた。ある特定の実施形態では、患者は、１日目に月１回の抗体１ １８０ｍｇを皮下注射によって受け、その後、月１回の注射を２回受けた。ある特定の実施形態では、患者は、１日目に月１回のプラセボを皮下注射によって受け、その後、月１回の注射を２回受けた。
アウトカム評価基準
主要アウトカム評価基準は、抗体１の各用量コホートについて、９１日目のトラフ時に≧５０％、≧８０％、または≧９０％のＦＸＩの阻害（遊離のＦＸＩが＜５０％、＜２０％、または＜１０％）が達成されたこととして決定される、抗体１の各用量コホートについての３回目の用量（９１日目）後のトラフ（抗体１が到達する最低濃度と定義される）時のＦＸＩの阻害であった。これを試験の９１日目に評価した。
副次的アウトカム評価基準には、抗体１の各用量コホートについての、最初の用量および２回目の用量（それぞれ３１日目および６１日目）後のトラフ（次の用量を施行する前に抗体１が到達する最低濃度と定義される）時のＦＸＩの阻害が含まれ、抗体１の各用量コホートについて３１日目および６１日目にトラフ時に≧５０％、≧８０％、または≧９０％のＦＸＩの阻害（遊離のＦＸＩが＜５０％、＜２０％、または＜１０％）が達成されたこととして決定された。これを試験の３１日目および６１日目に評価した。
追加的な予め指定されたアウトカム評価基準には、重大な心血管、脳血管、全身性動脈、および静脈血栓塞栓性事象の発生率に対する抗体１の効果をプラセボと比較して評価するための、重大な心血管、脳血管、全身性動脈、および静脈血栓塞栓性事象（ＶＴＥ）の発生の分析が含まれた。そのような事象が処置中に発生した場合には試験の最初の用量から試験薬の最後の用量まで記録し、対象が９１日目の３回目の用量前に試験薬を永久中止した場合にはプラス３０日間記録した。Ｄ－ダイマーおよび他の探索的血栓形成バイオマーカーの濃度も評価して、処置期間中、プラセボと比べた、抗体１を用いた場合のＤ－ダイマーおよび他の血栓形成バイオマーカーのベースラインからの変化を決定した。これらのバイオマーカーは、スクリーニング時、ならびに１日目、１１日目、３１日目、６１日目、７１日目、９１日目、および１２１日目に評価した。
安全性評価
全身外観、皮膚、リンパ節、頭部、眼、耳、鼻およびのど（ＨＥＥＮＴ）、頸部、胸郭／肺、心血管、腹部、筋骨格、および神経系の評価を含めた身体検査をスクリーニング時、ならびに１日目、１１日目、３１日目、６１日目、９１日目、１２１日目、および１７０日目に決定した。座位拡張期および収縮期血圧、脈拍、温度、および体重を含めたバイタルサイン測定時の用量前の値、用量後の値、およびベースラインからの変化をスクリーニング時ならびに１日目、１１日目、３１日目、４１日目、６１日目、７１日目、９１日目、１０１日目、１２１日目、および１７０日目に決定した。
処置ごとの各時点で１２誘導心電図（ＥＣＧ）パラメータを測定し（ＱＴｃ－Ｆｒｅｄｅｒｉｃａ、ＱＴ、ＲＲ、心拍数、ＰＲ、およびＱＲＳ）、一覧にし、記述統計（ｎ、平均値、ＳＤ、中央値、最小値、および最大値）を用いて要約した。試験担当医師の判断でＥＣＧ結果異常の対象の一覧表を表示し、算出した。ベースラインは試験医薬品の最初の投与の直前の値であった。これらのパラメータをスクリーニング時、ならびに１日目、９１日目、および１７０日目に決定した。
血液学的検査、臨床化学的検査、および尿分析についての安全性検査分析をスクリーニング時、ならびに１日目、１１日目、３１日目、４１日目、６１日目、９１日目、１２１日目、および１７０日目に実施した。
注射部位における反応または過敏症反応と一致する症状または徴候を評価することによる過敏症反応および注射部位における反応のモニタリングを１日目、１１日目、３１日目、４１日目、６１日目、および７１日目に行った。
発生率、重症度、関連性、持続時間、および事象がＳＡＥであるどうかの決定を含めた、重篤な有害事象（ＳＡＥ）を含む有害事象（ＡＥ）を記録した。スクリーニング時から試験終了時（１７０日目）までに発生したあらゆるＡＥまたはＳＡＥを記録した。
処置期間中、プラセボと比べた、抗体１を用いた場合に確認された重大な出血事象、臨床的に重要な重大ではない（ＣＲＮＭ）出血事象、および総出血の発生を記録した。そのような出血事象が処置中に発生した場合には試験の最初の用量から試験薬の最後の用量まで記録し、対象が９１日目の３回目の用量前に試験薬を永久中止した場合にはプラス３０日間記録した。
抗薬物（抗抗体１）抗体（ＡＤＡ）のスクリーニングおよび確認を評価して、抗体１の免疫原性をプラセボと比較して評価した。スクリーニングを１日目、３１日目、６１日目、７１日目、９１日目、１２１日目、および１７０日目に実施した。
バイオマーカーの評価
本試験の結果から、抗体１の高い有効性が実証された。図２Ａに示されている通り、１２０ｍｇの用量で血漿中の抗体１のピークレベルは漸次的な低下を示し、これにより、この抗体の半減期が長いことが強調される。同様に、血清中で観察された遊離の第ＸＩ因子に関しては１２０ｍｇの用量で持続的な減少が示された（図２Ｂ）。抗体１を複数回用量（すなわち、１２０ｍｇおよび１８０ｍｇ）で投与したところ、単回用量と比較して血漿遊離のＦＸＩの有意に長い減少が観察された（図２Ｃ）。各図について、点は観察されたデータを表し、線は平滑化「ｌｏｅｓｓ」曲線（２つの変数間の関連性を示す）を表し、下部の数字は各時間群におけるＢＬＱ記録のパーセンテージを表す。
（実施例３）
待機的片側全膝関節置換術（ＴＫＡ）を受ける患者の抗体１を用いた処置
目的および理論的根拠
本試験の目的は、待機的片側全膝関節置換術（ＴＫＡ）を受ける患者における術後の静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を防止するための、標準治療（エノキサパリン）に対する抗体１の抗血栓有効性を早期に示すことであった。
２つの第１相単一漸増用量試験において、抗体１は、安全かつ忍容性が良好であり、関連する用量で４週間またはそれよりも長くにわたって頑強かつ持続的な第ＸＩ因子（ＦＸＩ）阻害および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）の延長をもたらすと思われた。
抗体１の静脈内投与（ｉ．ｖ．）を３つの用量で試験した（３０ｍｇ、７５ｍｇ、および１５０ｍｇ）。これらの用量により、１０日目に対象の９０％において遊離のＦＸＩがベースラインから≧４３％、≧９７％および≧９９％減少し、３０日目に対象の９０％において≧７％、≧１８％、および≧９３％減少することが予測された。
全ての用量でＶＴＥの防止に関して有効性がもたらされることが予測された。
目的
本試験の主要目的は、片側ＴＫＡを受ける患者における判定された総ＶＴＥの発生率に関してランダム化した後、１０日目まで、抗体１の少なくとも１つの用量が、エノキサパリン４０ｍｇに対して非劣性であるかどうかを評価することであった。非劣性（ＮＩ）が満たされ、その後、優越性について試験した。
本臨床試験の副次的目的は以下の通りであった：
－ ランダム化後、１０日目までおよび３０日目までの、判定された重大な出血および臨床的に重要な重大ではない（ＣＲＮＭ）出血の発生率に関するエノキサパリンと比べた抗体１の効果を評価すること；および
－ ランダム化後３０日目まで、および試験終了（ＥｏＳ）来訪時に、片側ＴＫＡを受ける患者における判定された総ＶＴＥの発生率に関して、抗体１の少なくとも１つの用量が、エノキサパリン４０ｍｇに対して非劣性であるかどうかを評価すること。非劣性が満たされた場合、優越性について試験する。非劣性についての試験は、処置中、３０日目までおよび１１０日目までの確認された無症候性ＤＶＴ、確認された症候性ＶＴＥ、致死的ＰＥおよび非致死的ＰＥ、またはＰＥを除外することができない原因不明の死亡の複合エンドポイントの発生を評価することによって行う。
本臨床試験の探索的目的は以下の通りであった：
－ １０日目までおよび３０日目までの確認された重大な出血およびＣＲＮＭ出血の複合エンドポイントの発生によって評価される、１０日目までおよび３０日目までの、重大な出血事象およびＣＲＮＭ出血事象の発生率に関する、エノキサパリンと比べた抗体１の効果を評価すること。
－ １０日目までおよび３０日目までの確認された重大な出血およびＣＲＮＭ出血の複合エンドポイントの発生によって評価される、１０日目までおよび３０日目までの重大な出血事象、ＣＲＮＭ出血事象、および総出血事象の発生率に関する、エノキサパリンと比べた抗体１の効果を評価すること。
－ １１０日目までの確認された重大な出血およびＣＲＮＭ出血の複合エンドポイントの発生によって評価される、１０日目までおよび３０日目までの重大な出血事象、ＣＲＮＭ出血事象、および総出血事象の発生率に関する、エノキサパリンと比べた抗体１の効果を評価すること。
－ ３０日目までおよびＥｏＳ来訪時までに輸血が必要になった患者の割合、および３０日目および１１０日目／ＥｏＳ来訪時までに輸血された血液単位の数によって評価される、１０日目までおよび３０日目までの重大な出血事象、ＣＲＮＭ出血事象、および総出血事象の発生率に関する、エノキサパリンと比べた抗体１の効果を評価すること。
試験設計
本試験は、ランダム化、オープンラベル、盲検化エンドポイント判定試験であり、最大３０日間のスクリーニング期間、１０±２日間の処置期間および１１０日目までのフォローアップ期間を伴うものであった。ランダム化された患者は各々が試験１日目にＴＫＡ手術を受けた。処置期間中、患者は、１日目に、外科手術後に抗体１を受けたか、またはエノキサパリンの１日１回の皮下（ｓ．ｃ．）注射を１０日目（±２日）の来訪まで受けた。試験１０日目（±２日）に、手術を受けた脚の片側静脈造影を完了した。静脈造影の完了をもって本試験の処置期間を終了した。処置期間後、患者は本試験のフォローアップ期間に入った。
抗体１
抗体１はバイアル濃縮物中の液体（１５０ｍｇ／ｍＬ）として提供された。抗体１は、ラベルに提示された情報に従って２～８℃で保管し、凍結すべきではない。抗体１は薬剤師または資格を有する調剤代理人によりｉ．ｖ．注入のために調製された。
エノキサパリン
エノキサパリン（ｅｎｏｘ）４０ｍｇ ｓ．ｃ．を比較薬として、現地国の要件および規制に従って使用した。処方情報に記載されている保管条件に従った。
集団
待機的片側膝関節置換術が必要な１８歳以上の男性および女性の患者６００名を本試験に含めた。ランダム化された患者のおよそ２０％に関して静脈造影の評価が不可能であると予測された；したがって、およそ６００名の患者（群当たり１５０名の患者）を、４８０名の患者に関して主要試験エンドポイントが確実に評価可能になるようにランダム化した。評価不可能な患者の率が予測された２０％とは異なると思われる場合、ランダム化される患者の数を調整して、４８０名の患者に関して試験主要エンドポイントが確実に評価可能になるようにした。
組み入れ基準
本実施例に記載の臨床試験に登録された患者組み入れ基準を以下に記載する。
－ 男性および女性の患者（１８歳以上８０歳未満）
－ 待機的片側ＴＫＡを受ける予定の患者；
－ インフォームドコンセントを理解することができ、書面で示すことを厭わない患者；
－ １０日目±２日の静脈造影を含めた試験要件に応じることを厭わない患者；
－ 体重が両端を含めた５０ｋｇから１３０ｋｇの間の患者、；および
－ スクリーニング時にａＰＴＴおよびＰＴ／ＩＮＲが正常値上限（ＵＬＮ）の範囲内である患者。
除外基準
本実施例に記載の臨床試験への登録から患者を除外した基準を以下に記載する。
－ 他の調査薬を登録前の５半減期以内、または予測される薬力学的効果がベースラインに戻るまでのいずれか長い方の期間内に使用していた患者；
－ 試験薬（エノキサパリンを含む）もしくはその賦形剤のいずれか、同様の化学的クラスの薬物、もしくは同じ生物学的起源に由来する薬物に対する過敏症の履歴、またはエノキサパリンのラベルに列挙されているいずれかの禁忌を有する患者；
－ 外科手術の少なくとも７日前からＥｏＳ来訪時までに、全用量抗凝固もしくは抗血小板薬２剤併用療法の必要が示された、または試験のアウトカムに影響を及ぼす潜在性がある抗凝固薬／抗血小板薬もしくは凝固に影響を及ぼす任意の他の薬物（低用量アスピリンおよび短時間作用型ＮＳＡＩＤを除く）の併用が予測される患者；
－ 試験参加時に既知のまたは疑わしい活動性出血を有する患者；
－ 尿試験紙検査による尿中タンパク質または血液が持続的に陽性である患者；
－ 出血傾向の増加の履歴（例えば、過去１年以内の出血の素因の履歴、血管形成異常もしくは内視鏡により検証された胃腸潰瘍などの既知の活動性胃腸病変、もしくは胃腸出血の履歴）もしくは試験担当医師の意見により出血のリスクが増大する任意の他の状態に起因して出血のリスクが高い患者、または頭蓋内もしくは眼内出血の履歴を有する患者；
－ 過去６カ月以内に脳、脊髄、または眼科の外科手術を含めた重大な外科手術を受けた患者；
－ 外傷性脊髄または硬膜外麻酔または過剰な手術中もしくは手術直後の出血の履歴を有する患者；
－ 過去６カ月以内に重大な外傷を受けた患者；
－ ＶＴＥの履歴を有する患者；
－ 過去１年以内に悪性腫瘍を経験した患者、首尾よく処置された皮膚の基底細胞癌もしくは扁平上皮癌、またはｉｎ ｓｉｔｕの子宮頸部の上皮内癌は除く；
－ 過去６カ月以内に心筋梗塞、脳卒中、または一過性脳虚血発作を有したことがある患者；
－ 試験担当医師による判断で制御されていない高血圧症を有する患者；
－ 推定される糸球体濾過速度（ｅＧＦＲ）が＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２である患者；
－ スクリーニング中に試験担当医師の判断で臨床的に重要な貧血を有する患者；
－ スクリーニング時に血小板計数が＜１５０，０００ｍ３であるか、またはヘパリン起因性血小板減少症の履歴を有する患者；
－ 造影剤に対する既知のアレルギー、静脈アクセス不良が予測されること、腎機能が損なわれていること、または試験担当医師によって特定され、示される任意の他の理由に起因して、静脈造影を受けることができない患者；
－ ＴＫＡ手技後に断続的な空気圧迫デバイスの使用が予測される患者；
－ 肝機能障害（ＡＬＴ／ＡＳＴ＞３×ＵＬＮまたは総ビリルビン＞２×ＵＬＮ）、肝硬変の診断、肝性脳症の履歴、食道静脈瘤、または門脈大静脈シャントを有する患者；
－ スクリーニング時にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］）またはＣ型肝炎（抗Ｃ型肝炎抗体［抗ＨＣＶ］）について検査陽性の患者；
－ スクリーニング時に、試験担当医師による判断で臨床的に重要な異常なＥＣＧを有する患者；
－ アルコール依存症または薬物嗜癖の最近または現在の履歴を有する患者；
－ 妊娠中または授乳中（ｎｕｒｓｉｎｇ（ｌａｃｔａｔｉｎｇ））の女性の患者；
－ 高度に効果的な避妊方法を使用している場合を除いて、生理的妊娠可能な全ての女性と定義される、妊娠の可能性がある女性の患者；
－ 試験薬の開始前２週間以内に消散していない重大な疾病を経験した患者；
－ 患者が試験要件に応じることを妨げる任意の疾病または他の医学的状態を経験した患者；または
－ 試験期間中に待機的外科手術（例えば、対側ＴＫＡ）が予測される患者。
投薬量および投与
試験参加時に各患者に用量レベルをランダムに割り当てた。ある特定の実施形態では、患者は、抗体１ ３０ｍｇを月に１回、静脈内に（ｉ．ｖ．）受けた。ある特定の実施形態では、患者は、抗体１ ７５ｍｇを月に１回、ｉ．ｖ．に受けた。ある特定の実施形態では、患者は、抗体１ １５０ｍｇを月に１回、ｉ．ｖ．に受けた。ある特定の実施形態では、患者は、エノキサパリン４０ｍｇを毎日１回、皮下に（ｓ．ｃ．）受けた。抗体１はＴＫＡ手術のおよそ４～８時間後に投与した。エノキサパリンはＴＫＡ手術のおよそ１２時間後に投与を開始し、その後、１０日目の静脈造影来訪までエノキサパリン４０ｍｇを毎日ｓ．ｃ．注射した。ＴＫＡ手術前に単回の４０ｍｇ ｓ．ｃ．エノキサパリン用量を地域のガイドラインに従って試験担当医師の自由裁量で行った。
有効性および安全性評価
有効性評価：有効性を、１０日目（静脈造影日）までの処置期間全体を通した、手術を受けた脚の片側上行静脈造影によって検出される判定された無症候性深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、確認された症候性ＤＶＴ、致死的および非致死的肺塞栓症（ＰＥ）、またはＰＥを除外することができない原因不明の死亡の複合エンドポイントの発生によって評価した。静脈造影の読影者および複合エンドポイントの中心的な判定者は処置の割り当てに関して盲検化された。
患者は、処置期間中、３日目、６日目、および１０日目に試験来訪を行った。外科手術後の入院の持続時間は試験担当医師の自由裁量であり、地域の医療上の慣習に従った。患者が１０日目よりも前に退院した場合、その患者は臨床評価および静脈造影のために１０±２日目に試験実施施設に戻るべきである。患者が３日目または３日目よりも前に退院した場合、３日目および６日目の来訪時に予定されていた評価を収集したが、反復しなかった。患者が４日目（６±１日目の試験来訪の前であるが、３日目の評価がすでに完了した後）に退院した場合、実施施設は退院前に６日目の評価を収集した。
入院中および退院後の全ての来訪時に患者をＤＶＴの徴候および症状（腫脹、局所の疼痛、発赤、熱、局所の温感）および非致死的ＰＥの徴候および症状（すなわち、原因不明の息切れ、深呼吸でひどくなる胸痛、咳嗽もしくは胸部の動き、または喀血）について評価した。
あらゆる疑わしいＤＶＴのエピソードを圧迫超音波（ＣＵＳ）または片側または両側静脈造影による迅速な客観的確認によって実証した。予定されていた静脈造影（１０±２日目）の前に症候性近位ＤＶＴがＣＵＳによって客観的に確認された場合、静脈造影を省略することができる。疑わしいＤＶＴがＣＵＳによって確認されなかった場合は、静脈造影を予定し、実施すべきである。静脈造影日にＤＶＴが疑わしい場合は、静脈造影を予定通り実施することができる。疑わしい症候性ＤＶＴがＣＵＳによって客観的に確認された場合にのみ、静脈造影を省略することができる。
あらゆる疑わしいＰＥのピソードを換気／灌流肺シンチグラフィー、スパイラルコンピュータ断層撮影法、または肺血管造影によって確認した。
処置期間中に上記の技法を使用してＤＶＴまたはＰＥの存在が確認された場合、１０日目の来訪時に静脈造影を行わない。上記の技法を使用してＤＶＴまたはＰＥが確認されなかった場合には、患者は静脈造影を受けなければならない。
上記で特に規定がない場合には１０日目の来訪時に強制的な静脈造影を実施した。静脈造影画像または疑わしい症候性ＤＶＴおよびＰＥに対する診断検査の画像を収集し、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＣＩＡＣ）による精査のためにできるだけ早く伝達した。ＣＩＡＣのメンバーは処置の割り当てに関して盲検のまま維持された。
フォローアップ期間中、患者は、３０日目、５０日目、および１１０日目に追加的な来訪を行い、そこで、追加的な安全性に関する検査室的パラメータ、薬物動態（ＰＫ）、および薬力学（ＰＤ）を評価した。試験終了（ＥｏＳ）来訪が１１０日目に行われた。
試験中、静脈造影、全ての疑わしいＶＴＥ、全ての疑わしい出血事象、および原因不明の死亡をＣＩＡＣによって継続的に判定した。総ＶＴＥ（無症候性ＤＶＴ、症候性ＶＴＥ、およびＰＥに関連する死亡）、総出血事象、ならびに処置の割り当てに関して盲検化された他の安全性事象に関する集められたデータは、本試験に対して全体的な臨床的および科学的責任を持つＳｔｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＳＳＣ）によって定期的に精査された。このデータは、試験実施に直接関与する臨床試験チームに対しては秘密に維持された。精査の主要目的は、ＶＴＥの率が許容されないものである場合に低用量、または低中用量を中断することであった。
有効性を、ランダム化後３０日目までおよびＥｏＳ来訪時までの、試験実施計画書で求められている１０±２日目における手術を受けた脚の片側静脈造影によって検出される確認された無症候性ＤＶＴ、確認された症候性ＤＶＴ、致死的ＰＥおよび非致死的ＰＥ、またはＰＥを除外することができない原因不明の死亡の複合エンドポイントの発生によって評価した。
重要な安全性評価：処置期間中を通しておよび３０日目までの重大な出血およびＣＲＮＭ出血事象の判定された複合アウトカムの発生をモニタリングした。有害事象（ＡＥ）発生、身体検査、過敏症反応および注射部位における反応（ＩＳＲ）、ならびに血中および尿中の検査室的マーカーをモニタリングした。
他の評価：薬物動態（ＰＫ）決定のために、総抗体１を（外科手術前）１日目、３日目、６日目、１０日目、３０日目、５０日目、および１１０日目（ＥｏＳ来訪時）に測定した。抗体１の処置後の濃度を使用して以下のＰＫパラメータを導き出した：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＣｌａｓｔおよびＴｌａｓｔ。実行可能な場合にはＡＵＣｉｎｆ、Ｔ１／２、Ｖｄ／Ｆ、およびＣＬ／Ｆ。抗薬物抗体の存在を（外科手術前）１日目、３０日目、５０日目、および１１０日目（ＥｏＳ来訪時）に測定した。
ａＰＴＴおよびＰＴ／ＩＮＲを含めた凝固バイオマーカーをスクリーニング時、（外科手術前）１日目、３日目、６日目、１０日目、３０日目、５０日目および１１０日目（ＥｏＳ来訪時）に測定した；較正されたａＰＴＴおよびＦＸＩ：Ｃを（外科手術前）１日目、３日目、３０日目および５０日目に測定した；ならびに遊離のＦＸＩおよび総ＦＸＩを（外科手術前）１日目、３日目、６日目、１０日目、３０日目、５０日目および１１０日目（ＥｏＳ来訪時）に測定した。
データ解析：一次層別化Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定有効性解析を使用して、抗体１低用量、中用量、および高用量とエノキサパリンの間の判定された総ＶＴＥ事象の発生率の差異が予め指定されたＮＩマージン（１４％）と等しいかまたはそれよりも大きいという帰無仮説と、それに対して少なくとも１つの差異がＮＩマージンよりも小さいという代替仮説とを検定した。一次解析は、各比較について一緒にした最終的な解析に関して全体的な有意水準０．０２５（片側検定）に基づくものであった。非劣性試験に関して、信頼区間（ＣＩ）手法を使用し、低用量、中用量、および高用量の抗体１とエノキサパリンの比較に関して９５％ＣＩが示される。発生率の差異の信頼区間の上限がＮＩマージンよりも小さいかまたはそれと等しいので、非劣性が実現された。非劣性が示されたので優越性試験を実施した。さらに、非劣性試験および優越性試験の両方についてのｐ値（片側検定に基づく）を示した。
有効性に関する解析をｍＩＴＴ－セットに対して行った。この集団は、試験医薬品の用量を少なくとも１回受け、主要有効性アウトカムを評価することができる（すなわち、評価可能な静脈造影または確認された症候性ＤＶＴ、致死的もしくは非致死的ＰＥまたは原因不明の死亡を有する）全ての患者からなるものであった。多重比較手順は統計解析において考慮しなかった；しかし、統計的検定は階層的なものであった。
リスクおよび有害事象のモニタリング
抗体１を用いた以前の臨床経験に基づくリスク
抗体１は、現在までに完了している２つの臨床試験において一般に忍容性が良好であった。有害事象（ＡＥ）は、頻度が低く、重症度が軽度であり、処置群とプラセボ群の均衡が取れていた。用量依存的な安全性所見は観察されなかった。少数の対象において便潜血反応検査が陽性であったが、これらの検査結果陽性で繰り返し試験において陽性のままであったものはなかったか、または活動性出血を示すいかなる臨床的または検査室的シグナルも伴わなかった。したがって、抗体１に関する以前の臨床経験に基づいて特定のリスクは同定されなかった。
抗体１前臨床毒性試験に基づくリスク
特定の安全性薬理学試験は行われていないが、１３週間の毒性試験において抗体１投与に起因する定性的な心電図変化、定量的な心電図変化、呼吸器および中枢神経系機能に対する影響のいずれも観察されなかった。死亡は発生せず、また、臨床徴候、体重、摂食量、眼科および心電図パラメータ、血液学的検査値、臨床化学的検査値、尿検査値、肉眼的検査値、または組織学的検査に対する試験物に関連する影響は認められず、また、糞便中に潜血は検出されなかった。本試験において有害な所見は同定されなかった。上記のデータに基づいて、特定の予測されるリスクは同定されなかった。
抗体１の生物学に基づくリスク
１３週間のＧｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準）（ＧＬＰ）に準拠した毒性試験において、抗体１を用いた処置後に、１００ｍｇ／ｋｇ ｓ．ｃ．または５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．の週間用量まで、出血顕在化、静脈穿刺または注射部位出血は観察されなかった。
抗体１を用いた処置により、重症ＦＸＩ欠乏症の患者における出血表現型と同等の出血表現型が生じることが予想される。血友病ＡおよびＢとは異なり、ＦＸＩ欠乏症は、自発性出血顕在化をめったに伴わない。重症ＦＸＩ欠乏症の対象における出血顕在化は頻度が低く、多くの場合に軽度であり、また、傷害により誘導され、口腔粘膜、鼻粘膜および尿路などの、線維素溶解活性が増大している組織に優先的に影響を及ぼす。自発性筋肉または関節出血または頭蓋内出血はＦＸＩ欠乏症ではまれである（Bolton-Maggs 2000, Duga and Salomon 2013）。
健常対象に対する（Liu et al 2011）および待機的片側全膝関節置換術を受ける患者に対する（Buller et al 2015）ファースト・イン・ヒューマン（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ）（ＦＩＨ）試験においてＦＸＩ－アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）の評価も行った。＞８０％の遊離のＦＸＩの頑強かつ持続的な減少が最高用量で６～８週間を超える持続時間にわたって実現された（数人の対象では検出不可能なレベルに達した）。本ＦＩＨ試験においてＦＸＩ－ＡＳＯまたはプラセボを受けた対象８８名において出血は発生しなかった。さらに、片側ＴＫＡを受ける患者にＦＸＩ－ＡＳＯをＦＸＩ：Ｃの８０％減少が実現される用量で投与することには、低用量エノキサパリンと比較して重大なまたはＣＲＮＭ出血事象の発生率が低くなる傾向が伴うと思われた。高用量ＦＸＩ－ＡＳＯ群で重大な出血事象が１件発生した（患者の１％）（Buller et al 2015）。抗体１を用いた処置後の出血リスクを軽減するために、出血事象のリスクが高い対象を本試験から除外する。
過敏症反応に伴う潜在的なリスク
治療用タンパク質の注入により、即時型または遅延型の過敏症反応が生じる可能性がある。即時型反応は薬物投与後の最初の数時間に現れる。臨床症状は、広範囲の症状、例えば、発熱、悪寒、悪心、皮膚の症状、気管支痙攣、呼吸困難、浮動性めまい、頭痛、筋痛、頻脈および／または低血圧症を含み得る。アナフィラキシー、蕁麻疹、および血管性浮腫も報告された。遅延型過敏症反応は、投与後１～２時間から最大１４日の間に現れる可能性があり、多くの場合、血清病様症状が伴う（Corominas et al. 2014）。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）に伴う過敏症反応の発生率は、ヒト化の程度、当該抗体を得た細胞株、および賦形剤に依存する。１３週間の毒性試験においてもＦＩＨ試験においても過敏症反応は観察されなかった。
過敏症反応の管理は、臨床症状および重症度に依存する。処置の中断（該当する場合）；流体、昇圧剤、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬、エピネフリンおよび酸素を必要に応じて使用することができる。
補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）または抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）に伴う潜在的なリスク
ＩｇＧ１ ｍＡｂは、Ｆｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）およびヒト補体１ｑ小成分（Ｃ１ｑ）に結合し、したがって、Ｆｃ媒介性エフェクター機能の潜在性を有する。ＡＤＣＣでは、ｍＡｂがＦｃγＲを発現する細胞と直接相互作用する。ＣＤＣでは、ｍＡｂがＣ１ｑと相互作用し、それにより、補体系の活性化ならびにアナフィラトキシンおよびオプソニンの放出が導かれる。
ＦＸＩは可溶性標的であるが、細胞表面、とりわけ、活性化された血小板の表面に結びつき得、そこで、血小板糖タンパク質Ｉｂ α受容体に結合する。血小板に結合したＦＸＩを介した可能性のある抗体１クラスター化に起因する血小板機能の変更のあらゆる潜在的なリスクを軽減するために、２つのＦｃ受容体機能サイレンシング突然変異をＦｃドメイン抗体１に導入した。これらの２つの突然変異により、ＩｇＧ１のＦｃγＲおよびＣ１ｑへの結合が減少すること、ならびにｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＡＤＣＣおよびＣＤＣが低減することが示されている（Idusogie et al 2000；Shields et al 2001）。したがって、抗体１によりＡＤＣＣおよびＣＤＣが引き起こされるリスクは低いことが予想される。
試験手順に伴う潜在的なリスク
試験中、血液試料を頻繁に静脈穿刺またはｉ．ｖ．カニューレのいずれかによって採取した。血液採取に伴うリスクとしては、針の挿入部位における疼痛、腫脹および／または挫傷が挙げられる。まれではあるが、局部の血餅形成、感染および神経損傷が発生する可能性がある。採血中または採血直後に意識朦朧および／または失神が起こる可能性もある。試験の一部として、ランダム化された各患者からおよそ３．５カ月の期間にわたって２００ｍＬ以下の血液を採取する。この血液採取の推定値には、任意の安全性所見をモニタリングするための不定期来訪における追加的な試料採取は含まれていない。この採取体積はこの患者集団に対するリスクになるとはみなされなかった。
静脈造影の実施には３０～９０分かかる。静脈造影後に注射部位の出血、挫傷または感染などの局所的な併発症が発生する可能性がある。Ｘ線検査造影剤の副作用は、そう痒などの軽度の不都合から、生命を脅かす緊急事態までにわたる。造影剤腎症はｉ．ｖ．または動脈内造影剤の使用に伴う周知の有害反応である。有害反応の他の形態としては、遅延型過敏症反応、アナフィラキシー反応、および皮膚の反応が挙げられる。
造影剤使用のリスクを軽減するために、造影剤に対する不耐性の既知の履歴を有する患者、ならびに中等症～重症の腎機能障害を有する患者は試験参加から除外した。静脈造影の実施中および実施後に患者の十分な水分補給を適用した。
患者に術後腎機能障害（６日目の来訪時にｅＧＦＲ＜４５ｍＬ／分またはベースラインから２５％低下と定義される）が生じた場合、造影剤腎症のリスクを最小限にするために、１０日目の静脈造影は実施しなかった。
抗体１使用に付随する潜在的な利益
重症ＦＸＩ欠乏症の患者は、静脈血栓症および脳卒中のリスクが一般集団よりも低い（Salomon et al 2008, Salomon et al 2011, Preis et al 2017）。さらに、ＦＸＩ ＡＳＯを使用した平均８０％のＦＸＩ抑制により、片側ＴＫＡを受ける患者における総ＶＴＥに関してエノキサパリンよりも優れた有効性がもたらされた（Buller et al 2015）。一部の患者ではＦＸＩレベルが検出不可能であっても、ＦＸＩ ＡＳＯ抑制にＴＫＡ手術中の過剰な出血は伴わなかった（Buller et al 2015）。
抗体１は調査薬であり、臨床的有用性は確立されていない；しかし、初期の臨床データから、ＦＸＩを阻害することが抗血栓剤として有益であり得ることが示唆される。ＦＩＨ試験において健常対象に関して１５０ｍｇおよびそれよりも高い用量の抗体１により、＞４週間にわたって＞２倍の平均ａＰＴＴ延長および＞９５％の平均ＦＸＩ阻害がもたらされた。前臨床データおよびＦＩＨ試験のデータから、安全性プロファイルが許容されるものであることが示される。抗体１の長期の作用持続時間により、ＶＴＥ保護に関してエノキサパリンと比較した追加的な利点がもたらされ得る（Falck-Ytter et al 2012）。
処置の割り当ておよびランダム化
試験実施計画書に従ったスクリーニングの上首尾の完了後、患者を以下の４つの処置群のうちの１つに１：１：１：１の比でランダム化した。
・抗体１ ３０ｍｇ ｉ．ｖ．×１
・抗体１ ７５ｍｇ ｉ．ｖ．×１
・抗体１ １５０ｍｇ ｉ．ｖ．×１
・エノキサパリン４０ｍｇ ｓ．ｃ．１０日目の静脈造影まで毎日
適格患者にランダム化番号を昇順に割り当てた。試験担当医師によりランダム化番号がＣＲＦに記入された。ランダム化番号は、Ｃｏｖａｎｃｅによって、またはＣｏｖａｎｃｅの責任の下で、処置群へのランダム化番号の指定の比率でのランダムな割り当てを自動化する検証されたシステムを使用して生成された。
患者に対するランダム化スキームはＣｏｖａｎｃｅ Ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ Ｇｒｏｕｐのメンバーによって精査され、承認された。ランダム化番号は、患者を処置群に関連付けるため、および患者に分配される抗体１に一意的な薬物適用番号を指定するために使用した。ランダム化番号は、処置の割り当てが不偏であることを確実にするために生成した。
本試験は、オープンラベル盲検化エンドポイント評価設計試験である。試験担当医師および患者は、エノキサパリンと比較した抗体１に関する処置の割り当てに関する情報を十分に得る。本試験の主要な安全性および有効性エンドポイントはＣＩＡＣによって判定された。ＣＩＡＣのメンバーは処置の割り当てに関して盲検化された。ランダム化情報はデータベースロック前には臨床試験チームには公開されなかった。
患者の処置
抗体１は、資格を有する医療関係者によりｉ．ｖ．注入で患者に投与された（抗体１）。
各試験実施施設に抗体１がオープンラベルの使い捨てバイアルとして供給された。薬剤師または調剤被指名者により、処置の割り当てに従って投与用の試験薬が調製された。全ての抗体１用量が水中５％ブドウ糖（Ｄ５Ｗ）としておよそ１時間にわたって投与された。
ｓ．ｃ．投与用のエノキサパリンは個々の試験実施施設により現地で調達されたか、または試験依頼者もしくは試験依頼者の利益のために働く代理人を通じて地域のガイドラインに従ってオープンラベルで供給された。
抗体１が薬剤師または指定の実施施設職員によって調製され、ＴＫＡ手術のおよそ４～８時間後に単回注入としておよそ１時間にわたってｉ．ｖ．投与された。
エノキサパリン４０ｍｇは、ＴＫＡ手術のおよそ１２時間後にｓ．ｃ．投与を開始し、その後、エノキサパリン４０ｍｇを１０日目の静脈造影来訪まで毎日ｓ．ｃ．注射した。ＴＫＡ手術前のエノキサパリン４０ｍｇの単回のｓ．ｃ．用量が試験担当医師の自由裁量で地域のガイドラインに従って行われた。１０日目の静脈造影を超えたエノキサパリン処置の延長が試験担当医師の自由裁量で、地域の医療上の慣習に従って行われた。表１２に抗体１およびエノキサパリンの投与を記載する。
Figure 2023507795000023
患者の有害反応またはケアを管理するために注入速度（抗体１）または投薬の中断（抗体１もしくはエノキサパリンのいずれか）の調整が必要な場合、注入速度／注射の変化の詳細をＣＲＦに記録した。以下のいずれかが生じた場合には試験依頼者に通知すべきである：
・抗体１の注入時間＜３０分もしくは≧２時間または≧６０分にわたる注入の中断
・エノキサパリンまたは抗体１のいずれかについて投与された総薬物が割り当てられた用量の＜９０％または≧１１０％
エノキサパリン処置群の患者に関しては、患者がエノキサパリン処置に耐えることができない場合、エノキサパリンの一過性の中断または永続的な中止が試験担当医師の自由裁量で検討され、適当なＣＲＦに記録されるべきである。
試験完了および中止
患者は、試験実施計画書において予定された最後の来訪が完了した時に試験を完了したとみなされた。
試験薬が試験実施計画書で予定された持続時間よりも前に停止された場合、患者に対する試験処置の中止が生じた。試験薬中止は患者または試験担当医師のいずれかによって開始された。
所与の患者に関して、勘案の結果、継続することが試験参加のリスク／便益に負の影響を与えると考えられる場合、試験担当医師により試験処置が中止された。
以下の状況下で試験処置を中止した：患者の要求、妊娠、禁止処置の使用、試験参加により患者に対する安全性のリスクが生じる可能性がある任意の状況、または、患者の全体的な状態を考慮に入れて、患者が試験への参加を継続することを妨げる、試験担当医師の判断による任意の検査値異常。
抗体１を用いた処置を受けた患者は、試験中に当該薬物の用量を１回だけ受けた；したがって、処置の中止は不可能であった。抗体１の半減期を考慮して、ＰＴＴレベルが処置期間中およびフォローアップ期間中、試験担当医師により密接にモニタリングされた。
エノキサパリンを用いた処置を受けた患者において出血事象が発生した場合、試験担当医師により、臨床的な状況、薬物投与を遅らせること、一時的に停止すること、または永久に中止することができるかどうかが評価された。エノキサパリンを用いた処置を受けた患者における出血事象の管理は試験担当医師の自由裁量で地域の臨床的慣習に従って行われた。
血小板を現地の検査機器を使用し、通常の医療上の慣習に従って密接にモニタリングした。血小板計数が１００，０００／ｍｍ３未満に減少したかまたは５０％よりも大きく減少した場合にはエノキサパリン処置を中止し、ヘパリン起因性血小板減少症についての評価を行った。ＶＴＥの防止処置の継続は試験担当医師の自由裁量であり、地域の臨床的慣習に従うべきである。
エノキサパリンを用いた処置を受けた患者において確認された症候性ＶＴＥ事象が発生した場合、治療用量のエノキサパリン、その後、適当な持続時間にわたる治療用量の直接経口抗凝固薬（ＤＯＡＣ）またはワルファリンが試験担当医師により、地域の臨床的慣習に従って検討された。
手順および評価
表１３に示されている評価スケジュールに、試験中に評価されるタイミングおよび試験が詳述されている。
スクリーニング期間（－３０日目～－１日目）
本試験に関する書面のインフォームドコンセントをあらゆる試験に関連する手順の実施前に得た。
潜在的な患者の同定後、あらゆる試験に関連するスクリーニング評価の実施前にインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に患者の署名を得た。ＡＥおよびＳＡＥ報告期間はＩＣＦに署名された時点で開始された。
スクリーニング評価を完了し、患者の試験に対する適格性を決定するために最大４週間の期間が提供された。スクリーニング期間中、患者は病歴聴取ならびにバイタルサインおよび１２誘導ＥＣＧを含めた身体検査を受けた。臨床検査室検査および他のスクリーニング評価のために血液および尿試料を取得した。
患者の検査値が異常の境界線にある場合、および／または外科手術の予定が変更された場合、患者の再スクリーニングが許容された。患者の再スクリーニング試験中１回のみ許容された。
Figure 2023507795000024
Figure 2023507795000025
Figure 2023507795000026
１日目のＴＫＡ手術の直前まで再スクリーニング評価を収集した。この状況ではターンアラウンドタイムを速めるために再スクリーニング用検査試料を現地の検査室に送付した。試験に登録される患者に関してＴＫＡ手術の前に全ての結果が入手可能であった。
処置期間（１日目～１０日目±２）
抗体１にランダム化された患者は、手術創閉鎖のおよそ４～８時間後に試験薬の単回ｉ．ｖ．注入を受けた。エノキサパリンに割り当てられた患者に関しては、ＴＫＡ手術後のおよそ１２時間後に４０ｍｇの皮下（ｓ．ｃ．）投与を開始し、次いで、１０±２日目に静脈造影が完了するまで毎日投与した。
患者は全ての来訪について、指定日または指定の来訪ウィンドウ内に確認された。外科手術後の入院の持続時間は試験担当医師の自由裁量で、地域の医療上の慣習に従うものであった。患者が４日目（６±１日目の試験来訪の前であるが、３日目の評価がすでに完了した後）に退院した場合、実施施設は退院前に６日目の評価を収集した。１０日目（±２日）の前に退院した患者は全て、臨床検査および静脈造影評価のために１０日目の来訪として試験実施施設に戻った。
全ての来訪時に、試験担当医師がＤＶＴ／ＰＥ、出血事象、ＩＳＲを含めたＡＥの臨床徴候および症状、ならびに併用薬変化を確認し、記録する。
フォローアップ期間（１０日目±２～１１０日目）
静脈造影後、患者は評価スケジュールに示された通りに外来患者来訪として試験センター／診療所に戻った。患者を１１０日目の試験センター来訪（ＥｏＳ来訪時）まで追跡した。
全ての来訪時に、試験担当医師が以下を確認し、記録した： ＤＶＴ／ＰＥ、出血事象、ＡＥの臨床徴候および症状、ならびに併用薬変化。
有効性
主要有効性アウトカムは、１０日目（静脈造影の日）までの処置期間を通じた、手術を受けた脚の片側上行静脈造影によって検出される無症候性ＤＶＴ、確認された症候性ＤＶＴ、致死的ＰＥおよび非致死的ＰＥ、またはＰＥを除外することができない原因不明の死亡の複合であった。
副次的な有効性アウトカムは、３０日目までおよび１１０日目（ＥｏＳ）までの、試験実施計画書で求められている１０±２日目における手術を受けた脚の片側静脈造影によって検出される無症候性ＤＶＴ、確認された症候性ＤＶＴ、致死的および非致死的ＰＥ、またはＰＥを除外することができない原因不明の死亡の複合であった。
静脈造影
手術を受けた脚の片側上行静脈造影を１０±２日目の来訪時に実施した（Rabinov and Paulin, 1972）。静脈造影手順および画像取得に関する詳細は、試験実施施設に別々に提供された静脈造影のマニュアルおよび事象報告で提供された。
精査の結果は以下の通りであった：
・血餅なし
・遠位血餅
・近位血餅
・遠位および近位血餅
・遠位血餅は評価不可能であるが近位血餅はなし
・評価不可能
ＤＶＴ／ＰＥに関する臨床検査
患者を、ＤＶＴの徴候および症状（例えば、腫脹、局所の疼痛、発赤、熱、局所の温感）ならびにＰＥの徴候および症状（例えば、原因不明の息切れ、深呼吸でひどくなる胸痛または咳嗽、または喀血）について、外科手術後の入院期間中および退院後の全てのフォローアップ接触時に評価した。
あらゆる疑わしいＤＶＴのエピソードをＣＵＳまたは静脈造影によって実証した。ＤＶＴの疑いがある場合、第一にＣＵＳを実施することが許容される。ＣＵＳのアウトカムで脚の近位ＤＶＴが示された場合にのみ、静脈造影は必要なかった。
あらゆる疑わしいＰＥのエピソードを換気／灌流シンチグラフィー、スパイラルコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、または肺血管造影によって実証した。上記の技法を使用してＰＥの存在が確認された場合には１０日目の静脈造影を行う必要はなかった上記の技法を使用してＰＥが確認されなかった場合には、患者は静脈造影を受けた。
出血
主要な安全性アウトカムは、処置期間中（最初の試験薬投与から１０日目の静脈造影まで）、３０日目、および１１０日目のＥｏＳ試験来訪時（または早期の試験中止／終結）までの、重大な出血およびＣＲＮＭ出血事象の組合せであった。
全ての疑わしい出血事象が試験担当医師により確認され、報告され、試験担当医師によって必要であるとみなされた場合、追加的な検査を行った（例えば、記録の通り、ヘモグロビン（Ｈｂ）、ヘマトクリット（Ｈｃｔ）、ａＰＴＴ、ＰＴ、ＩＮＲ、および血小板計数用の血液試料、または出血の型に応じて内視鏡検査、ならびに該当する場合、濃厚赤血球の輸血数および輸血分量。
試験中、他の出血関連パラメータを記録した：
・処置期間中のＨｂレベル、Ｈｃｔ、および赤血球計数の変化
・各病院における常套的な方法によって数量化される失血（手術前後、手術後）
・外科手術の３０日後までの濃厚赤血球の輸血数および輸血分量（同属輸血と自己輸血は区別する必要がある）
ヘモグロビンの減少、観察された失血、またはＴＫＡ後に予測されるものを超える輸血数、疑わしい出血事象を記録した。
薬物動態
ＰＫ試料を所与の時点で収集した。試料採取、番号付け、処理および輸送に関するＣｅｎｔｒａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌに要約されている指示に従った。
ＰＫプロファイルをより良好に定義するために、ＰＫ試料採取のタイミングを新たなデータに基づいて変更した。試料／血液の抜き取りの回数および採取する総血液量は試験実施計画書において規定されたものを超えなかった。ＰＫ評価のタイミングを変化させる場合には、実施施設に用量調整録で連絡した。
エノキサパリン群に割り当てられた患者は例外として、全用量レベルの全ての患者に関してＰＫ試料を得、評価した。
血漿中総抗体１（すなわち、ＦＸＩに結合している抗体１またはＦＸＩに結合していない抗体１）の濃度を、検証されたＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって決定した。総抗体１の濃度を数量化するために使用した方法の詳細な説明を生物分析の生データおよびＢｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｄａｔａ Ｒｅｐｏｒｔに含めた。ＬＬＯＱを下回る濃度または欠測データは全て濃度データ一覧表においてそのように表示した。
データが許せば実際の記録された試料採取時間およびＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．２またはそれよりも高次のもの）を用いた非コンパートメント法（単数または複数）を使用して血漿中濃度データに基づいて以下のＰＫパラメータを決定した：Ｃ０（注入の最後の濃度）、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｃ０／Ｄ、およびＡＵＣ／Ｄ。ＡＵＣ算出には線形台形規則を使用する。抗体１の終末相半減期（Ｔ１／２）、分布容積（Ｖｓｓ）およびクリアランス（ＣＬ）も実行可能な場合にはデータに基づいて推定した。必要に応じて追加的なＰＫパラメータを算出した。
血漿中総抗体１濃度データを用量、患者、および来訪／試料採取時点ごとに一覧にした。説明的な要約された統計値を用量および来訪／試料採取時点ごとに提示し、ここで、ＬＬＯＱを下回る濃度の頻度（ｎ、％）を含め、ゼロとして報告した。
要約された統計値には、平均（算術および幾何）、ＳＤ、変動係数（ＣＶ）（算術および幾何）、中央値、最小値および最大値が含まれた。Ｔｍａｘは中央値、最小値および最大値のみで表す。ＬＬＯＱを下回る濃度は要約された統計値から除外した。データセットがゼロ値を含む場合には幾何平均は報告しなかった。ＰＫパラメータを上記の通り算出し、用量および患者ごとに一覧にした。
曝露の用量比例の評価を、抗体１の単一用量投与後に、Ｃ０、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＡＵＣｉｎｆを使用して行った。パラメータを対数変換し、パワーモデルを使用して解析した：ｌｎ（ＰＫ）＝μ＋β×ｌｎ（用量）。傾き（β）についての点推定をその９０％信頼区間（ＣＩ）と共にこのモデルから得た。
薬力学的評価
ＰＤ試料を評価スケジュールにおいて規定された時点で採取した。生体試料処理に関する指示は試料採取、番号付け、処理および輸送に関するＣｅｎｔｒａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌに含有された。
ＰＤプロファイルをより良好に定義するために、試料採取のタイミングを新たなデータに基づいて変更した。試料／血液の抜き取りの回数および採取した総血液量は試験実施計画書において規定されたものを超えなかった。全用量レベルの全ての患者に関してＰＤ試料を得、評価した。
これだけに限定されないが以下を含めたバイオマーカーを試験した：
・遊離のＦＸＩ－血漿中で測定される遊離のＦＸＩ（抗体１と結合していないＦＸＩ）
・総ＦＸＩ－血漿中で測定される、抗体１と結合しているまたは遊離しているＦＸＩ。
・ ＦＸＩ欠乏症について較正されたａＰＴＴ
・血漿中で測定されるＦＸＩ凝固活性（ＦＸＩ：Ｃ）
ベースラインの遊離のＦＸＩに対する対数変換した比を、混合モデル反復測定（Ｍｉｘｅｄ Ｍｏｄｅｌ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｍｅａｓｕｒｅ）（ＭＭＲＭ）手法を使用し、処置、来訪、処置＊来訪相互作用、ｌｏｇ（ベースライン）およびｌｏｇ（ベースライン）＊来訪相互作用を効果として含め、構造化されていない分散－共分散行列を用いて解析した。他のモデルを検討することができる。適当な対比を使用して用量－応答を探究することができる。各処置についてのベースラインに対する比および各抗体１用量についてのベースラインに対するプラセボ調整した比をそれらの付随する信頼区間と共に、逆変換後に導き出す。さらに、ベースラインに対する比を、抗体１を受けた用量群の間で比較する。ａＰＴＴならびに他のＰＤおよびバイオマーカーパラメータを同じ手法を使用して解析する。遊離のＦＸＩ、ＦＸＩ：ＣおよびａＰＴＴレベルの間の関連性を図式法および回帰法を使用して探究する。
免疫原性
リガンド結合アッセイを使用して、抗抗体１抗薬物抗体（ＡＤＡ）を検出した。
探索的バイオマーカー（血液）
血液試料を評価スケジュールにおいて規定された時点で採取した。適当であるとみなされた場合、これらの試料を潜在的な今後の分析のためにバンクに預けた。試料を、例えば、これだけに限定されないが、Ｄ－ダイマーならびに他の血栓形成および凝固活性の探索的マーカーについて試験することができる。
有効性
上の表１２に記載されている、全膝関節置換術（ＴＫＡ）外科手術後に抗体１を受ける患者における、エノキサパリンと比較した静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）事象の評価に基づいて、抗体１がＴＫＡ手術関連ＶＴＥの防止に関して効果的であることが示された。抗体１ ３０ｍｇ（「Ｂ群」）、７５ｍｇ（「Ｃ群」）、もしくは１５０ｍｇ（「Ｄ群」）またはエノキサパリン４０ｍｇの用量を受けた患者に関する結果が図３Ａに示されている。抗体１ ７５ｍｇを受けた患者において最大の有効性が観察された。本試験の結果を、同様の患者集団（ＴＫＡ手術を受ける対象）において、Buller et al. NEJM (2015)では第ＸＩ因子アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＦＸＩ－ＡＳＯ）（図３Ｂ）およびWeitz et al. JAMA (2020)ではオソシマブ（ＦＯＸＴＲＯＴ）（図３Ｃ）を使用してＶＴＥ事象が評価された公開された臨床試験と比較する。比較することにより、抗体１がＴＫＡ手術関連ＶＴＥの防止に関してＦＯＸＴＲＯＴ試験において試験されたいずれの用量のオソシマブよりも効果的であることが見いだされ、また、最も高い投薬量のＦＸＩ－ＡＳＯと同様の有効性が示された。
バイオマーカー解析
本試験の予備段階の結果から、抗体１の高い有効性が実証された。図４Ａに示されている通り、血漿中の抗体１のピークレベルから、ＴＫＡ試験に関して、健常対象に対して実施されたＰＫ／ＰＤ試験（図において「ＰＫ」と称される）と比べて血漿中の明瞭な濃度差異およびパターンが実証された。対照的に、血漿中に観察された遊離の第ＸＩ因子に関しては、抗体１を用いた試験にわたって観察された通り、処置を受けた対象について約５７日間まで有意な減少が示された（図４Ｂ）。各図について、点は観察されたデータを表し、線は平滑化「ｌｏｅｓｓ」曲線（２つの変数間の関連性を示す）を表し、下部の数字は各時間群におけるＢＬＱ記録のパーセンテージを表す。
安全性
重大な出血事象を含めた重篤な有害事象（ＳＡＥ）および臨床的に重要な重大ではない（ＣＲＮＭ）出血の解析に基づいて、抗体１は、手術後のＴＫＡ手術患者において安全かつ忍容性が良好であった。抗体１を受けた患者は、エノキサパリンを受けた患者と比較してＳＡＥまたは出血事象のリスクがわずかに増大したが、それでも低リスクであった。これらのリスクは、ＦＸＩ－ＡＳＯまたはＦＯＸＴＲＯＴ治療を受けた患者において見られたものと比較してわずかに低減した。抗体１、ＦＸＩ－ＡＳＯ、またはＦＯＸＴＲＯＴを抗凝固薬化合物と比較した試験からのＳＡＥの数量化を表１４に示す。
Figure 2023507795000027
抗体１を受けた患者における受けた投薬量ごとの安全性データの層別化から、大多数のＳＡＥおよび出血事象が、最も高い投薬量（１５０ｍｇ）を受けたＤ群患者において発生したことが示された。Ｄ群において２件のＳＡＥが認められ、１名の患者では外科手術のおよそ４日後にイレウスの可能性が生じ、別の患者では外科手術のおよそ１２日後に人工関節周囲の関節感染が生じた。人工関節周囲の関節感染が生じた患者では重大な出血およびＣＲＮＭ出血も生じた。認められた他の唯一のＳＡＥはＣ群（７５ｍｇ）患者における人工関節周囲の関節感染であった。ＣＲＮＭ出血がＢ群（３０ｍｇ）患者２名で認められた。表１５に抗体１治療を受けた患者についてのエノキサパリンと比較した安全性データを詳述する。
Figure 2023507795000028
総合すると、これらの結果から、抗体１が、ＴＫＡ手術後の患者におけるＶＴＥ事象の防止に関して安全であり効果的な治療であることが示される。ＴＫＡ手術後に抗体１を７５ｍｇの投薬量で受けた患者において、最適な安全性および有効性結果が認められた。
（実施例４）
心房細動を有する患者に対する、リバロキサバンと比較した、抗体１を用いた処置
目的および理論的根拠
本試験の目的は、心房細動を有する患者（ＡＦ）に対する抗体１の安全性および忍容性をリバロキサバンと比較して評価することである。
健常志願者に対して実施された以前の試験において、抗体１は安全かつ忍容性が良好であり、≧１５０ｍｇ用量で、≧４週間にわたる、頑強かつ持続的な第ＸＩ因子の阻害および関連する活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）の延長がもたらされた。頑強かつ持続的なＦＸＩの阻害および関連するａＰＴＴ延長は、本試験において提唱される投薬レジメンで生じることが予測される。
本試験では、脳卒中のリスクが中程度～高い心房細動患者における複数回投薬後の抗体１の安全性および忍容性、ならびに、抗体１のＰＫおよびＰＤバイオマーカーを評価する。本試験は、心房細動患者に対する第３相のための抗体１の用量選択を補助するものである。
目的およびエンドポイント
本試験の主要目的は、重大なまたは臨床的に重要な重大ではない（ＣＲＮＭ）出血事象の率に対する抗体１の効果をリバロキサバンと比べて評価することであり、エンドポイントはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ（ＩＳＴＨ）により定義された重大な出血またはＣＲＮＭ出血事象の複合の最初の事象までの時間であった。
本試験の副次的目的は以下の通りである：
－ 重大なまたはＣＲＮＭ出血事象の総数に対する抗体１の効果をリバロキサバンと比べて評価すること。エンドポイントは最初の事象（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ（ＩＳＴＨ）により定義された重大な出血事象）までの時間である；および
－ 重大なまたは軽微な出血事象の率に対する抗体１の効果をリバロキサバンと比べて評価すること。エンドポイントは最初の事象（ＩＳＴＨにより定義された重大なまたは軽微な出血事象）までの時間である。
本試験の探索的目的は以下の通りである：
－ 重大なまたはＣＲＮＭ出血事象の総数に対する抗体１の効果をリバロキサバンと比べて評価すること。エンドポイントはＩＳＴＨにより定義された重大なまたはＣＲＮＭ出血事象の総数（すなわち、最初および再発）である；
－ 胃腸の出血事象の総数に対する抗体１の効果をリバロキサバンと比べて評価すること。エンドポイントは判定されたＩＳＴＨにより定義された胃腸の重大なまたはＣＲＮＭ出血事象の総数である；
－ 脳卒中または全身性塞栓症の率に対する抗体１の有効性をリバロキサバンと比べて評価すること。エンドポイントは最初の虚血性脳卒中または全身性塞栓事象までの時間である；
－ 抗体１を用いた最終的な臨床アウトカムをリバロキサバンと比べて評価すること。エンドポイントは虚血性脳卒中、全身性塞栓の事象、重大なまたはＣＲＮＭ出血事象、総死亡率の複合の最初の事象までの時間である；
－ ＡＦを有する患者における抗体１の処置アドヒアランスをリバロキサバンと比べて評価すること。エンドポイントはリバロキサバンの投薬欠落の割合と比較した抗体１の投薬欠落の割合である；
－ ＡＦを有する患者における抗体１のＰＫを評価すること。エンドポイントは示されている時点におけるトラフ抗体１血漿中濃度である；
－ ＡＦを有する患者における抗体１のＰＤを評価すること。エンドポイントは示されている時点におけるａＰＴＴ、遊離のＦＸＩ、および総ＦＸＩである；
－ 健康関連生活の質（ＨＲＱＯＬ）に対する抗体１の効果をリバロキサバンと比べて探究すること。エンドポイントはＥＱ－５Ｄ－５Ｌ質問票および抗凝固処置尺度（Ａｎｔｉ－Ｃｌｏｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ）（ＡＣＴＳ）である；
－ 抗体１を用いた処置を受けた患者における免疫原性の発生率を評価すること。エンドポイントは、抗薬物抗体（ＡＤＡ）が発生した、処置を受けた患者のパーセンテージである。および、安全性、有効性、ＰＫおよびＰＤ反応に対するＡＤＡ発生の影響を評価すること；
－ 血栓形成および凝固の追加的なバイオマーカーに対する抗体１の効果をリバロキサバンと比べて評価すること。エンドポイントは、これだけに限定されないが、Ｄ－ダイマー、トロンビンにより活性化される線維素溶解阻害因子（ＴＡＦＩ）および血餅溶解時間を含み得る探索的凝固パラメータである；ならびに
－ 薬物標的経路または他の関連する遺伝学的経路に関する遺伝子における個々の遺伝的変異が抗体１に対する示差的な反応を付与するかどうかを調査するための探索的ＤＮＡ評価を実施すること。エンドポイントは、遺伝子多型と安全性、有効性、ＰＫ、およびＰＤ反応の間の関連の探索的評価である。
試験設計
本試験は、ランダム化、二重盲検式、実薬対照、［用量範囲設定］試験である。最大４週間のスクリーニング期間後、患者を３つの処置群（低用量または高用量抗体１またはリバロキサバン）のうちの１つに１：１：１の比でランダム化し、処置を行い、少なくとも１２カ月にわたって、および試験終了まで追跡する。ランダム化は国ごとおよび患者がスクリーニング時に抗凝固薬ナイーブであるかどうか（はい／いいえ）で層別化する。患者は、試験担当医師の自由裁量で試験の最後（ＥｏＳ）にＮＯＡＣ（新規の経口抗凝固薬）および／または他の標準治療を用いた治療に移行する。
集団
心房細動または心房粗動の履歴を有する５５歳以上の男性および女性の患者およそ９００～１２００名を本試験においてランダム化する。
組み入れ基準
本実施例に記載の臨床試験に登録された患者組み入れ基準を以下に記載する。
－ 非弁膜性心房細動を有する１８歳以上の男性および女性の患者；
－ 心電図検査によって実証される心房細動または心房粗動を有する患者；
－ ＣＨＡ２ＤＳ２－ＶＡＳｃリスクスコア≧４または≧３を有し、試験の持続時間にわたって抗血小板薬（例えば、アスピリンおよび／またはＰ２Ｙ１２阻害薬）の併用が少なくとも１回予定されているか、またはＣｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ方程式によってＣｒＣｌ≦５０ｍｌ／分である患者；
－ 以前の虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）もしくは心原性塞栓性起源であると思われる非中枢神経系（ＣＮＳ）全身性塞栓症の履歴を有するか、または以下の危険因子のうちの２つもしくはそれよりも多くを有する患者：
○心不全および／もしくは左心室駆出率≦３５％
○高血圧症（６カ月以内の降圧薬の使用、ＳＢＰ≧１４０ｍｍＨｇもしくはＤＢＰ≧９０ｍｍＨｇと定義される）
○７５歳以上
○糖尿病（１型もしくは２型の履歴、もしくは６カ月以内の抗糖尿病薬の使用）；
－ 抗凝固薬ナイーブであるかまたは新規の経口抗凝固薬（ＮＯＡＣ）の推奨用量での安定な処置をスクリーニング前に８週間を超えて受けている患者；ならびに
－ 女性の場合、閉経後（２年以上）、不妊手術を受けているか、禁欲的であるか、または、性的に活発である場合には、試験への参加前および試験全体を通して効果的な受胎調節法を実施している患者；また、妊娠の可能性がある女性に関しては、スクリーニング時に血清ｂ－ｈＣＧ妊娠検査陰性である患者。
除外基準
本実施例に記載の臨床試験への登録から患者を除外する基準を以下に記載する。
－ 登録前の５半減期以内または薬力学的効果がベースラインに戻るまでの、いずれか長い方の期間内に他の調査薬を使用した患者；
－ 活動性の内出血を有する患者；
－ これだけに限定されないが、以下を含めた、出血リスクの増大を伴う状態の履歴を有するまたはその状態を有する患者：
○３０日以内の重大な外科手技または外傷
○６カ月以内の臨床的に重要なＧＩ出血
○頭蓋内、眼内、脊髄、または非外傷性関節内出血の履歴
○慢性出血性障害
○既知の頭蓋内新生物、動静脈奇形、または動脈瘤
－ 重大な外科手術を含めた、制御されない出血の潜在性がある侵襲性手順の予定を有する患者；
－ 臨床的に重要な僧帽弁狭窄症（値域＜１．５ｃｍ２）の患者；
－ 機械的心臓弁の患者；
－ 心房性粘液腫または左心室血栓の存在が分かっている患者；
－ 左心耳閉鎖または切除の履歴を有する患者；
－ 活動性心内膜炎を有する患者；
－ スクリーニング来訪時に血小板計数≦７０，０００／μＬを有する患者；
－ スクリーニング来訪時にヘモグロビン＜８ｇ／ｄＬを有する患者；
－ 抗凝固薬を服用していない場合、スクリーニング来訪時にａＰＴＴまたはＰＴ＞１．５×正常値上限（ＵＬＮ）の患者；
－ 持続的な制御されていない高血圧症ＳＢＰ≧１８０ｍｍＨｇまたはＤＢＰ≧１００ｍｍＨｇを有する患者；
－ ３カ月以内の重症活動不能脳卒中（改変Ｒａｎｋｉｎスコア４～５）または１４日以内の何らかの脳卒中を有する患者；
－ ３日以内の一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を有する患者；
－ ＡＦ以外の抗凝固薬の必要性が示されている患者；
－ 以下の処置を受けている患者：
○毎日アスピリン≧１００ｍｇ
○５日以内の２剤併用抗血小板治療
○５日以内の静脈内抗血小板治療
○１０日以内の線維素溶解薬；または
－ 貧血（ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬ）を有する患者。
投薬量および投与
試験参加時に各患者に用量レベルをランダムに割り当てる。ある特定の実施形態では、患者は、抗体１ ９０ｍｇを月に１回、皮下に受ける。ある特定の実施形態では、患者は、抗体１ １５０ｍｇを月に１回、皮下に受ける。ある特定の実施形態では、患者は、リバロキサバン２０ｍｇを毎晩１回、経口的に受ける；ある特定の実施形態では、クレアチニンクリアランス≦５０ｍＬ／分である患者は、リバロキサバン１５ｍｇを毎晩１回受ける。
有効性および安全性評価
有効性評価：有効性を脳卒中（虚血性もしくは出血性）または別の全身性塞栓症事象の発生率によって評価する。
重要な安全性評価：安全性に基づく主要エンドポイントは、確認された重大な出血事象、臨床的に重要な重大ではない出血事象、および総出血事象、ならびに／または重大な心血管および／もしくは大脳の事象（例えば、脳卒中、一過性脳虚血発作、全身性塞栓症、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、および心血管系死亡）の発生である。有害事象を、身体検査、血液の検査室的パラメータのモニタリング、ＥＣＧ、過敏症反応、注射部位における反応、および抗薬物抗体の発生の評価によってモニタリングする。
他の評価：薬物動態を決定する。評価することができるバイオマーカーとしては、遊離の第ＸＩ因子、総第ＸＩ因子、第ＸＩ因子凝固活性、活性化部分トロンボプラスチン時間、およびＤ－ダイマーが挙げられる。
データ解析：抗体１の両方の用量にわたる、リバロキサバンと比べた曝露－応答解析を、重大なおよび臨床的に重要な重大ではない出血の累積発生率に関して解析する。出血事象を含めた安全性データを必要に応じて解析する。［対照群についてＲＯＣＫＥＴ－ＡＦに基づいて年換算で事象率１４．２％および年換算で脱落率１０％と仮定すると、対象８００名の全サンプルサイズでは、片側検定アルファ０．０２５でＨＲ＝０．６０の８０％の検出力がもたらされる。対象１１００名の全サンプルサイズでは、ＨＲ＝０．６５の８０％の検出力がもたらされる。これらの数字は、試験：対照の割り当て１：１、最後の患者の登録で１２カ月の登録および１２カ月のフォローアップを仮定したものである］
暫定解析：サンプルサイズ変更もしくは試験持続時間延長、または早期の有効性または無益の発見による用量もしくは試験の停止のために暫定解析を組み入れることができる。
臨床的エンドポイント
出血
対象によって報告されたかまたは試験担当医師によって認められた疑わしい出血事象は全て記録すべきである。
顕性出血事象は、独立した盲検のＣＥＣによって判定される。ＣＥＣは、出血事象をＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ（ＩＳＴＨ）定義およびガイダンス（Kaatz et al 2015）に従って分類する。
全ての報告された出血事象の詳細はエンドポイント報告ガイドラインに記載されている通りＣＥＣに提出される。これらの詳細には、これだけに限定されないが、以下を含み得る
－ 出血の場所
－ 出血の持続時間
－ 耳、鼻、もしくはのどの出血について診察する耳鼻咽喉科；血尿もしくは尿生殖路の出血について診察する泌尿器科；皮膚、軟部組織、もしくは内出血について診察する外科；子宮もしくは膣の出血について診察する婦人科；頭蓋内出血について診察する神経内科もしくは神経外科；または眼の出血について診察する眼科などの、医学的処置を得た医療専門家による推奨のメモまたは要約を含めた、出血事象に対する処置
－ 血液製剤輸血数
－ 出血の規模（例えば、皮膚または皮下出血のサイズ）
－ 出血事象時、最低値、輸血前値および輸血後値、ならびに出血事象の消散後のヘモグロビン（Ｈｂ）レベル
－ 胃腸（ＧＩ）出血に対する内視鏡検査などの、出血を評価するために行われたあらゆる診断検査
－ 出血を評価するために実施されたあらゆる画像診断、例えば、Ｘ線、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、または超音波
－ ＣＥＣによる出血事象の判定の助けになり得る任意の他の情報。
エンドポイント報告ガイドラインにより、疑わしい出血事象それぞれに必要な実証、データ収集、および報告のための詳細な指示が実施施設に対してもたらされる。
有効性
独立した盲検のＣＥＣにより以下の事象が判定され、分類される：
－ 虚血性脳卒中
－ 一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）
－ 非ＣＮＳ（全身性）動脈性塞栓事象
－ 心筋梗塞（ＭＩ）
－ 死亡
判定された結果を最終的な解析に使用する。
他の評価
薬物動態
ＰＫ用の血液試料を、評価スケジュール（以下の表１６および表１７に示す）において定義されている通り、試験来訪時の試験薬の投与前に採取する。血漿中総抗体１（すなわち、ＦＸＩに結合している抗体１またはＦＸＩに結合していない抗体１）の濃度を、検証されたＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって決定する。総抗体１の濃度を数量化するために使用した方法の詳細な説明を生物分析の生データおよびＢｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｄａｔａ Ｒｅｐｏｒｔに含める。ＬＬＯＱを下回る濃度または欠測データは全て濃度データ一覧表においてそのように表示する。
薬力学的評価
ＰＤ試料を評価スケジュールにおいて規定された時点で採取する。生体試料処理に関する指示は、試料採取、番号付け、処理、および輸送に関するＣｅｎｔｒａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌに含有される。
これだけに限定されないが、以下を含めたＰＤバイオマーカーについて試験を行うことができる：
－ 遊離のＦＸＩ－血漿中の抗体１と結合していないＦＸＩを測定する；
－ 総ＦＸＩ－血漿中の抗体１と結合しているまたは遊離しているＦＸＩを測定する；
－ ａＰＴＴ。
さらに、ＦＸＩ凝固活性（ＦＸＩ：Ｃ）を、実施施設の適当な－７０℃／－８０℃の冷凍装置の利用に基づいて選択された実施施設において登録された患者のサブセットから収集することができる。血漿中のＦＸＩ：Ｃを測定する。
免疫原性
イムノアッセイに基づく方法を使用して抗抗体１抗薬物抗体（ＡＤＡ）を検出する。分析方法をＩＧ Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｄａｔａ Ｒｅｐｏｒｔに詳しく記載する。ＩＧ試料を、評価スケジュール（表１６～１７）において定義されている通り、試験来訪時の試験薬の投与前に採取する。
Figure 2023507795000029
Figure 2023507795000030
Figure 2023507795000031
Figure 2023507795000032
追加的なバイオマーカー（血液）
追加的な血液試料を評価スケジュールにおいて規定された時点で採取し、潜在的な今後の探索的分析のためにバンクに預ける（表１６）。
追加的なバイオマーカーは、必ずしもこれだけに限定されないが、以下を含み得る：
－ Ｄ－ダイマー
－ トロンビンにより活性化される線維素溶解阻害因子（ＴＡＦＩ）活性
－ 血餅溶解時間
試験の実施中により多くの関連するまたは新規のバイオマーカーが発見される可能性があることが理解されるので、一覧を変化させるまたはさらに拡大することができる。これは患者のサブセットで行うことができる。
健康関連生活の質（ＨＲＱＯＬ）
本試験では、２種の、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）計測法を使用する：
－ ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ質問票を使用して、疾患およびその処置が患者の身体的、感情的および社会的ウエルビーイングに及ぼす影響を明らかにする情報を収集する。ＥＱ－５Ｄ－５Ｌは、５つの側面：移動の程度、身の回りの管理、ふだんの活動、痛み／不快感、および不安／ふさぎ込みにわたって一般的な健康関連生活の質を測定する、自己記入式の検証された計測法である。各側面について５つの返答レベルが存在する：さらに、この評価基準は、回答者の全体的な健康を０～１００の尺度で測定する視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）という尺度を含有する。この計測法は様々な臨床的状態にわたる、および一般集団の間の臨床試験において広く使用されている（Berg et al 2010）。
－ 抗凝固処置尺度（Ａｎｔｉ－Ｃｌｏｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ）（ＡＣＴＳ）は、抗凝固薬処置に関する患者の満足度を２つのドメイン、負荷および利益に基づいて評価する１５項目の検証されたＰＲＯ計測法である（Cano et al 2012）。
どちらのＰＲＯも評価スケジュールにおいて示されている時点で電子的に記入される。これは患者のサブセットで行うことができる。
試験完了
ＥｏＴ来訪時に、供給された全ての試験薬を患者から回収しなければならず、試験担当医師は、患者が凝固治療に対する禁忌を有する場合を除き、表１８のガイドラインに従って患者をＳｏＣ抗凝固治療に移行させる計画を立て始めなければならない。
Figure 2023507795000033
参照による組込み
本明細書で言及される特許文書および科学論文はそれぞれの開示全体が全ての目的に関して参照により組み込まれる。
等価物
本開示は、その主旨または必須の特徴から逸脱することなく、他の特定の形態に具体化することができる。したがって、前述の実施形態は、全ての観点で、本明細書に記載の本開示を限定するものではなく、例示するものであるとみなされるべきである。異なる実施形態の種々の構造要素および種々の開示された方法のステップを種々の組合せおよび順列で利用することができ、また、そのような変形はすべて、本開示の形態であるとみなされるべきである。したがって、本開示の範囲は、前述の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と同等の意味および範囲の中に入る変化は全て特許請求の範囲に包含されるものとする。

Claims (93)

  1. （ａ）治療有効量の単離された抗第ＸＩ因子（ＦＸＩ）および／または抗活性化第ＸＩ因子（ＦＸＩａ）抗体またはその抗原結合性断片；
    （ｂ）ヒスチジン緩衝剤；
    （ｃ）糖または糖アルコール；および
    （ｄ）ポリソルベート
    を含むｐＨ５．０～６．０の薬物送達製剤を含むバイアルであって、
    前記抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の治療有効量を完全に抜き取れるように過剰充填分を含む、バイアル。
  2. 前記単離された抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の前記治療有効量が、１２０ｍｇ／ｍｌから１８０ｍｇ／ｍｌの間の濃度である、請求項１に記載のバイアル。
  3. 前記単離された抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の前記治療有効量が、約１５０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１または２に記載のバイアル。
  4. 前記ヒスチジン緩衝剤が、ヒスチジンおよびヒスチジン塩を含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載のバイアル。
  5. 前記ヒスチジンが、Ｌ－ヒスチジンである、請求項４に記載のバイアル。
  6. 前記ヒスチジン塩が、ヒスチジンＨＣｌ一水和物である、請求項４または５に記載のバイアル。
  7. 前記ヒスチジン緩衝剤の濃度が、１０ｍＭから３０ｍＭの間である、請求項４から６までのいずれか一項に記載のバイアル。
  8. 前記ヒスチジン緩衝剤の濃度が、約２０ｍＭである、請求項７に記載のバイアル。
  9. 前記糖または糖アルコールが、二糖である、請求項１から８までのいずれか一項に記載のバイアル。
  10. 前記二糖が、スクロースである、請求項９に記載のバイアル。
  11. 前記スクロースの濃度が、１７０ｍＭから２７０ｍＭの間である、請求項１０に記載のバイアル。
  12. 前記スクロースの濃度が、約２２０ｍＭである、請求項１１に記載のバイアル。
  13. 前記ポリソルベートが、ポリソルベート２０である、請求項１から１２までのいずれか一項に記載のバイアル。
  14. 前記ポリソルベート２０の濃度が、０．０２％（ｖ／ｖ）から０．０６％（ｖ／ｖ）の間である、請求項１３に記載のバイアル。
  15. 前記ポリソルベート２０の濃度が、約０．０４％（ｖ／ｖ）である、請求項１４に記載のバイアル。
  16. 前記ｐＨが、５．３～５．７である、請求項１から１５までのいずれか一項に記載のバイアル。
  17. 前記ｐＨが、約５．５である、請求項１から１６までのいずれか一項に記載のバイアル。
  18. 前記過剰充填分が、前記薬物送達製剤の１０％（ｖ／ｖ）から３０％（ｖ／ｖ）の間を構成し、必要に応じて、前記バイアルが、前記薬物送達製剤を１．１ｍＬ～１．３ｍＬ含む、請求項１から１７までのいずれか一項に記載のバイアル。
  19. 前記過剰充填分が、前記薬物送達製剤の約２０％（ｖ／ｖ）を構成し、必要に応じて、前記バイアルが、前記薬物送達製剤を約１．２ｍＬ含む、請求項１８に記載のバイアル。
  20. 前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号９または２９における相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１９または３９における相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１から１９までのいずれか一項に記載のバイアル。
  21. 前記抗体またはその抗原結合性断片が、
    ｉ．配列番号２３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号３５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
    ｉｉ．配列番号２６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２７の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２８の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３６の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号３８の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
    ｉｉｉ．配列番号４３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号４５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または
    ｉｖ．配列番号４６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３
    を含む、請求項１から２０までのいずれか一項に記載のバイアル。
  22. 前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号９、２９からなる群から選択される重鎖可変領域（ＶＨ）、およびそれに対して９０％の同一性を有するＶＨ；ならびに、配列番号１９、３９からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＶＬ）、およびそれに対して９０％の同一性を有するＶＬを含む、請求項１から２１までのいずれか一項に記載のバイアル。
  23. 前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号９および２９からなる群から選択される重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１９および３９からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項１から２２までのいずれか一項に記載のバイアル。
  24. 前記抗体が、配列番号３１、１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、およびそれに対して９０％の同一性を有する重鎖；ならびに、配列番号４１、２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖、およびそれに対して９０％の同一性を有する軽鎖を含む、請求項１から２３までのいずれか一項に記載のバイアル。
  25. 前記抗体が、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１から２４までのいずれか一項に記載のバイアル。
  26. 前記抗体が、ヒトモノクローナル抗体である、請求項１から２５までのいずれか一項に記載のバイアル。
  27. 前記抗体が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプである、請求項２６に記載のバイアル。
  28. 前記抗体が、Ｆｃドメイン内にＤ２６５Ａ置換およびＰ３２９Ａ置換を含み、必要に応じて、１２０ｍｇ～１８０ｍｇが、対象に投与するための前記抗第ＸＩ因子（ＦＸＩ）および／または抗活性化第ＸＩ因子（ＦＸＩａ）抗体またはその抗原結合性断片の前記治療有効量である、請求項２６または２７に記載のバイアル。
  29. （ａ）約１５０ｍｇの濃度の、治療有効量の単離された抗第ＸＩ因子（ＦＸＩ）および／または抗活性化第ＸＩ因子（ＦＸＩａ）抗体またはその抗原結合性断片；
    （ｂ）約２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；
    （ｃ）約２２０ｍＭの濃度のスクロース；および
    （ｄ）約０．０４％（ｖ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０
    を含むｐＨ５．５の薬物送達製剤を含むバイアルであって、
    前記抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の治療有効量を完全に抜き取れるように過剰充填分を含む、バイアル。
  30. （ａ）治療有効量の単離された抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片；
    （ｂ）ヒスチジン緩衝剤；
    （ｃ）糖または糖アルコール；
    （ｄ）ポリソルベート、ならびに
    （ｅ）希釈剤
    を含むｐＨ５．０～６．０の静脈内薬物送達製剤であって、
    前記希釈剤が、第２の糖および水を含む溶液である、
    静脈内薬物送達製剤。
  31. 前記単離された抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の前記治療有効量の濃度が、１．２０ｍｇ／ｍｌから１．８０ｍｇ／ｍｌの間である、請求項３０に記載の静脈内薬物送達製剤。
  32. 前記単離された抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片の前記治療有効量の濃度が、約１．５０ｍｇ／ｍｌである、請求項３０または３１に記載の静脈内薬物送達製剤。
  33. 前記ヒスチジン緩衝剤が、ヒスチジンおよびヒスチジン塩を含む、請求項３０から３２までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  34. 前記ヒスチジンが、Ｌ－ヒスチジンである、請求項３３に記載の静脈内薬物送達製剤。
  35. 前記ヒスチジン塩が、ヒスチジンＨＣｌ一水和物である、請求項３３または３４に記載の静脈内薬物送達製剤。
  36. 前記ヒスチジン緩衝剤の濃度が、０．１０ｍＭから０．３０ｍＭの間である、請求項３０から３５までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  37. 前記ヒスチジン緩衝剤の濃度が、約０．２０ｍＭである、請求項３０から３６までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  38. 前記糖または糖アルコールが、二糖である、請求項３０から３７までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  39. 前記二糖が、スクロースである、請求項３８に記載の静脈内薬物送達製剤。
  40. 前記スクロースの濃度が、１．７０ｍＭから２．７０ｍＭの間である、請求項３９に記載の静脈内薬物送達製剤。
  41. 前記スクロースの濃度が、約２．２０ｍＭである、請求項４０に記載の静脈内薬物送達製剤。
  42. 前記ポリソルベートが、ポリソルベート２０である、請求項３０から４１までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  43. 前記ポリソルベート２０の濃度が、０．００１％（ｖ／ｖ）未満である、請求項４２に記載の静脈内薬物送達製剤。
  44. 前記ポリソルベート２０の濃度が、約０．０００４％（ｖ／ｖ）である、請求項４３に記載の静脈内薬物送達製剤。
  45. 前記ｐＨが５．３～５．７である、請求項３０から４４までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  46. 前記ｐＨが約５．５である、請求項３０から４５までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  47. 前記希釈剤中の前記第２の糖が、単糖である、請求項３０から４６までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  48. 前記単糖が、ブドウ糖である、請求項４７に記載の静脈内薬物送達製剤。
  49. 前記ブドウ糖の濃度が、２．５％（ｖ／ｖ）から７．５％（ｖ／ｖ）の間である、請求項４８に記載の静脈内薬物送達製剤。
  50. 前記ブドウ糖の濃度が、約５％（ｖ／ｖ）である、請求項４８または４９に記載の静脈内薬物送達製剤。
  51. 前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号９または２９における相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１９または３９における相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項３０から５０までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  52. 前記抗体またはその抗原結合性断片が、
    ｉ．配列番号２３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号３５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
    ｉｉ．配列番号２６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２７の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２８の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３６の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号３８の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
    ｉｉｉ．配列番号４３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号４５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または
    ｉｖ．配列番号４６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３
    を含む、請求項３０から５１までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  53. 前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号９、２９からなる群から選択される重鎖可変領域（ＶＨ）、およびそれに対して９０％の同一性を有するＶＨ；ならびに、配列番号１９、３９からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＶＬ）、およびそれに対して９０％の同一性を有するＶＬを含む、請求項３０から２５までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  54. 前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号９および２９からなる群から選択される重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号１９および３９からなる群から選択される軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項３０から５３までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  55. 前記抗体が、配列番号３１、１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖、およびそれに対して９０％の同一性を有する重鎖；ならびに、配列番号４１、２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖、およびそれに対して９０％の同一性を有する軽鎖を含む、請求項３０から５４までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  56. 前記抗体が、配列番号３１のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項３０から５５までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  57. 前記抗体が、ヒトモノクローナル抗体である、請求項３０から５６までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤。
  58. 前記抗体が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプである、請求項５７に記載の静脈内薬物送達製剤。
  59. 前記抗体が、Ｆｃドメイン内にＤ２６５Ａ置換およびＰ３２９Ａ置換を含み、必要に応じて、１２０ｍｇ～１８０ｍｇが、対象に投与するための前記抗第ＸＩ因子（ＦＸＩ）および／または抗活性化第ＸＩ因子（ＦＸＩａ）抗体またはその抗原結合性断片の前記治療有効量である、請求項５７または５８に記載の静脈内薬物送達製剤。
  60. （ａ）約１．５ｍｇの濃度の、治療有効量の単離された抗ＦＸＩおよび／または抗ＦＸＩａ抗体またはその抗原結合性断片；
    （ｂ）約０．２０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；
    （ｃ）約２．２０ｍＭの濃度のスクロース；
    （ｄ）約０．０００４％（ｖ／ｖ）の濃度のポリソルベート２０、および
    （ｅ）希釈剤
    を含むｐＨ５．５の静脈内薬物送達製剤であって、
    前記希釈剤が、水中５％ブドウ糖（Ｄ５Ｗ）である、静脈内薬物送達製剤。
  61. 血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがある対象を処置する方法であって、請求項１から２８までのいずれか一項に記載のバイアル中に存在する前記薬物送達製剤または請求項３０から５９までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤を治療有効量でそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
  62. 前記血栓塞栓性障害が、心房細動または心房粗動、一過性脳虚血発作、虚血性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、小児ＶＴＥ、全身性塞栓症、非中枢神経系性塞栓症、心筋梗塞、深部静脈血栓症、重症プロテインＳ欠乏症、脳血管発作、およびがんからなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。
  63. 前記バイアル中に存在する前記薬物送達製剤または前記静脈内薬物送達製剤を月１回投与する、請求項６１または６２に記載の方法。
  64. 前記バイアル中に存在する前記薬物送達製剤または前記静脈内薬物送達製剤を、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、および約１８０ｍｇからなる群から選択される用量で投与する、請求項６１から６３までのいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記バイアル中に存在する前記薬物送達製剤を約１２０ｍｇの用量で投与する、請求項６１から６４までのいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記バイアル中に存在する前記薬物送達製剤を約１５０ｍｇの用量で投与する、請求項６１から６４までのいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記バイアル中に存在する前記薬物送達製剤を皮下投与する、請求項６１から６６までのいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記血栓塞栓性障害が、心房細動または心房粗動である、請求項６１から６７までのいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記心房細動または心房粗動が、発作性心房細動（ＰＡＦ）である、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記バイアル中に存在する前記薬物送達製剤を、１カ月に１回、３カ月の期間にわたって投与する、請求項６１から６９までのいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記対象が、脳卒中のリスクが低い状態である、請求項６１から７０までのいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記対象のＣＨＡ２ＤＳ２ＶＡＳｃリスクスコアが、０～１である、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記対象が、脳卒中のリスクが中程度の状態である、請求項６１から７０までのいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記対象が、脳卒中のリスクが高い状態である、請求項６１から７０までのいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記対象のＣＨＡ２ＤＳ２ＶＡＳｃリスクスコアが、男性対象については≧２であり、女性対象については≧３である、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記バイアル中に存在する前記薬物送達製剤の有効性を、前記薬物送達製剤の３回目の用量後のトラフ時の第ＸＩ因子の阻害を測定することによって評価するステップをさらに含む、請求項６１から７５までのいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記バイアル中に存在する前記薬物送達製剤の有効性を、遊離の第ＸＩ因子、総第ＸＩ因子、第ＸＩ因子凝固活性、活性化部分トロンボプラスチン時間、およびＤ－ダイマーからなる一覧から選択される１つまたは複数のバイオマーカーを評価することによって評価するステップをさらに含む、請求項６１から７６までのいずれか一項に記載の方法。
  78. 前記バイアル中に存在する前記薬物送達製剤の有害事象を、出血事象または抗薬物抗体の存在を測定することによって評価するステップをさらに含む、請求項６１から７７までのいずれか一項に記載の方法。
  79. 出血事象である有害事象が生じている患者に、以下：（ｉ）コロイド、晶質、ヒト血漿もしくはアルブミンなどの血漿タンパク質を使用した補液；（ｉｉ）濃厚赤血球もしくは全血を用いた輸血；または（ｉｉｉ）新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）、濃縮プロトロンビン複合体（ＰＣＣ）、活性化ＰＣＣ（ＡＰＣＣ）、例えば、第ＶＩＩＩ因子阻害薬など、および／もしくは組換え活性化第ＶＩＩ因子の投与、のうちの１つまたは複数を適用するステップをさらに含む、請求項７８に記載の方法。
  80. 血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがあり、外科手技を受ける対象を処置する方法であって、請求項３０から５９までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤をそれを必要とする対象に投与するステップを含み、前記対象に、前記静脈内薬物送達製剤を前記外科手技と同日に投与する、方法。
  81. 前記外科手技が、膝関節置換術、人工股関節置換術、整形外科手術、ペースメーカー設置、カテーテル設置、胸部外科手術、および腹部外科手術からなる群から選択される、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記静脈内薬物送達製剤を、月１回投与する、請求項８０または８１に記載の方法。
  83. 前記静脈内薬物送達製剤を、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、および約１８０ｍｇからなる群から選択される用量で投与する、請求項８０から８２までのいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記静脈内薬物送達製剤を、約３０ｍｇの用量で投与する、請求項８０から８３までのいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記静脈内薬物送達製剤を、約６０ｍｇの用量で投与する、請求項８０から８３までのいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記静脈内薬物送達製剤を、約１５０ｍｇの用量で投与する、請求項８０から８３までのいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記静脈内薬物送達製剤を、約７５ｍｇの用量で投与する、請求項８０から８２までのいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記静脈内薬物送達製剤を、外科手術のおよそ４～８時間後に投与する、請求項８０から８７までのいずれか一項に記載の方法。
  89. 血栓塞栓性障害に罹患しているか、またはそれが発生するリスクがあり、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を受けている対象を処置する方法であって、請求項１から２８までのいずれか一項に記載のバイアル中に存在する前記薬物送達製剤または請求項３０から５９までのいずれか一項に記載の静脈内薬物送達製剤を治療有効量で、プロトンポンプ阻害薬と組み合わせて、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
  90. 前記バイアル中に存在する前記薬物送達製剤または前記静脈内薬物送達製剤を、月１回投与する、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記バイアル中に存在する前記薬物送達製剤または前記静脈内薬物送達製剤を、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、および約１８０ｍｇからなる群から選択される用量で投与する、請求項８９または９０に記載の方法。
  92. 前記バイアル中に存在する前記薬物送達製剤または前記静脈内薬物送達製剤を、約７５ｍｇの用量で投与する、請求項８８または８９に記載の方法。
  93. 前記バイアル中に存在する前記薬物送達製剤を、皮下投与する、請求項８９から９１までのいずれか一項に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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IL311801A (en) * 2021-11-18 2024-05-01 Anthos Therapeutics Inc Dosage regimen of factor XI/XIA antibodies
TW202333789A (zh) * 2022-01-05 2023-09-01 大陸商上海邁晉生物醫藥科技有限公司 一種包含抗ＦＸＩ／ＦＸＩａ抗體的醫藥組成物及其用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2066350A4 (en) * 2006-09-25 2010-04-07 Medimmune Llc STABILIZED ANTIBODY FORMULATIONS AND THEIR USES
PE20151290A1 (es) * 2013-02-08 2015-09-17 Novartis Ag Anticuerpos anti-il-17a y su uso en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios
JOP20200312A1 (ar) * 2015-06-26 2017-06-16 Novartis Ag الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام
MX2018002166A (es) * 2015-08-20 2018-09-12 Abbvie Stemcentrx Llc Conjugados anticuerpo anti-dll3-farmaco y metodos de uso.
AU2017383232A1 (en) * 2016-12-23 2019-06-27 Novartis Ag Factor XI antibodies and methods of use
WO2018116267A2 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 Novartis Ag Methods of treatment with anti-factor xi/xia antibodies
EP3570882B1 (en) * 2017-01-19 2021-11-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel stable formulation for fxia antibodies
JOP20190260A1 (ar) * 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
KR20200087236A (ko) * 2017-11-22 2020-07-20 노파르티스 아게 항-인자 XI/XIa 항체에 대한 반전 결합제 및 이의 용도
IL311801A (en) * 2021-11-18 2024-05-01 Anthos Therapeutics Inc Dosage regimen of factor XI/XIA antibodies

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