KR20200087236A - 항-인자 XI/XIa 항체에 대한 반전 결합제 및 이의 용도 - Google Patents
항-인자 XI/XIa 항체에 대한 반전 결합제 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 항-인자 XI 및/또는 항-인자 XIa 항체에 특이적으로 결합하고, 항-인자 XI 및/또는 항-인자 XIa 항체의 하나 이상의 항응고 효과를 반전시키는 반전 작용제, 뿐만 아니라 이의 사용 방법, 예컨대 이러한 항-인자 XI 및/또는 항-인자 XIa 항체의 항응고 효과를 반전시키는 방법, 및 출혈 또는 출혈 위험을 관리하는 관련된 방법에 관한 것이다.
Description
본 출원은 2017년 11월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 62/589,809를 우선권 주장하고, 이는 이에 의해 전문이 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 항-인자 XI 및/또는 항-인자 XIa ("항-FXI/FXIa") 항체에 특이적으로 결합하고, 항-인자 XI 및/또는 항-인자 XIa 항체의 하나 이상의 항응고 효과를 반전시키는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체), 뿐만 아니라 이의 제약 조성물 및 사용 방법, 예컨대 이러한 항-인자 XI 및/또는 항-인자 XIa 항체의 항응고 효과를 반전시키는 방법에 관한 것이다.
배경
혈전증은 혈전성향증 또는 응고항진 상태로 알려진, 유전적 및 후천적 위험 인자의 조합에 이어지는 혈관 내부에서의 혈전 형성을 지칭한다. 혈관 벽 손상, 정체, 증가된 혈소판 반응성 및 응고 인자의 활성화는 혈전증의 근본적인 특색 중 일부이다. 혈전증은 정맥 및 동맥 순환 양쪽 모두에서 발생할 수 있고 심부 정맥 혈전증 (DVT), 폐 색전증, 및 뇌졸중의 발생을 초래할 수 있다. 혈전이 동맥계에서 발생하는 경우, 하류 허혈이 발생하여, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 허혈성 뇌졸중, 및 급성 사지 허혈에 이를 수 있다. 정맥계에서의 혈전 형성은 전형적으로 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증 및 만성 혈전색전성 폐 고혈압에 이른다. 심방 세동 (AF) 환자의 좌심방 부속기에서 혈병이 또한 형성될 수 있고, 이탈된 혈전은 잠재적으로 파괴적인 합병증, 즉 혈전색전성 뇌졸중 및 전신 색전증을 초래할 수 있다. 저분자량 헤파린 (LMWH), 트롬빈 억제제, 및 인자 Xa (FXa) 억제제를 포함하는 현재 이용가능한 항혈전 약은 모두 유의한 출혈 위험과 연관된다 (Weitz J.I. (2010) Thromb. Haemost. 103, 62). 지혈에 영향을 미치지 않고, 따라서 출혈 합병증을 초래하지 않는 항혈전제, 뿐만 아니라 특이적인 반전 작용제의 개발이 고도로 바람직할 것이다.
현재의 항응고제는 주사되거나 또는 경구로 섭취된다. 주사가능한 항응고제 LMWH가 널리 사용되고, 기존에 적용된 미분획 헤파린에 비해 개선된 치료 프로파일을 제공한다. 지난 수십년 동안, 가장 통상적으로 사용된 경구 항응고제는 와파린이었다. 와파린은 응고 상태의 빈번한 모니터링을 필요로 하여 치료 창이 좁고, 다양한 약물-약물 상호작용을 나타낸다. 더욱 최근에, 경구로 이용가능한 직접적 FXa 및 트롬빈 억제제가 항응고제 시장에 진입하였고, 점점 더 적용된다.
LMWH, FXa 억제제, 및 트롬빈 억제제 모두가 수술-후 정맥 혈전색전성 질환의 예방, 자발적 DVT 및 폐 색전증의 치료, 및 심방 세동에서의 뇌졸중 예방에 효과적이다. 그러나, 이러한 항응고제들 또한 구형 약물 와파린 및 미분획 헤파린으로 관찰된 것에 일반적으로 필적하는 출혈 합병증과 연관된다. ADVANCE-2 임상 시험에서, FXa 억제제 아픽사반 (엘리퀴스(Eliquis))을 전슬관절 치환술 후의 환자에서 LMWH 에녹사파린과 비교하였다. 급성 아픽사반 요법이 에녹사파린보다 정맥 혈전색전성 질환의 예방에서 더 효과적인 한편, 양쪽 모두의 작용제가 유의한 출혈 위험과 연관되었다. 임상적으로 관련된 출혈이 아픽사반이 제공된 환자의 4% 및 에녹사파린으로 치료된 환자의 5%에서 발생하였다 (Lassen, M.R., et al. (2009) N. Engl. J. Med. 361, 594).
RE-LY 시험에서, 직접적 트롬빈 억제제 다비가트란 (프라닥사(Pradaxa))을 심방 세동 및 뇌졸중 위험이 있는 환자에서 와파린과 비교하였다 (Connolly, S.J., et al. (2009) N. Engl. J. Med. 361, 1139). 만성 다비가트란 요법은 유의하게 더 낮은 뇌졸중 또는 전신 색전증 위험과 연관되었다. 그러나, 주요 출혈 합병증이 150 mg/일의 다비가트란이 제공된 환자의 3.1% 및 와파린이 제공된 환자의 3.4%에서 발생하였다 (p=0.31).
심방 세동 (AF)은 여전히 임상 실무에서 가장 통상적인 심장 부정맥이어서, 심장 부정맥으로 인한 입원의 약 1/3을 차지한다. 현재, 이는 유럽의 6백만명 초과의 환자 및 미국의 대략 230만명에게 영향을 미치는 것으로 추정되고, 이러한 숫자는 노령 인구의 비율의 증가로 인해 계속해서 급속하게 증대된다. 65세를 초과하는 인구의 약 5%, 및 80세 초과자의 10%에서 AF가 발생될 것으로 추정되지만, AF의 유병률은 연령만으로 설명되는 것을 넘어서 증가하고 있다. AF 위험 인자 예컨대 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 관상 동맥 질환 및 당뇨병, 및 폐쇄성 수면 무호흡이 또한 증가 중이다. 따라서, AF 이환 개체의 수는 서양 인구에서 향후 30년에 걸쳐 2 내지 3배 증가할 것으로 예상된다. (Kannel and Benjamin (2008) Med Clin North Am. 2008; 92:17-40; Bunch, et al. (2012) J Innovations of Card Rhythm Manag 2012; 3: 855-63).
AF의 주요 위험은 색전성 뇌졸중의 4- 내지 5배 증가이다. AF와 연관된 뇌졸중에 대한 기여 위험도는 80 내지 89세에서 23.5%로 연령에 따라 가파르게 증가한다. AF는 양쪽 모두의 성별에서 사망률 배가와 연관된다 (Kannel and Benjamin 2008). AF는 또한 독립적으로 인지 저하 및 모든 형태의 치매와 연관된다 (Marzona, et al. (2012) CMAJ 2012; 184: 329-36; Geita et al. 2013; Bunch et al. 2012).
대부분의 AF 환자는 심장색전성 뇌졸중 및 전신 색전증을 예방하기 위한 평생 항응고 요법을 필요로 한다. CHA2DS2-VASc 위험 점수는 심방 세동 환자에서의 혈전색전성 위험을 예측하고 항응고 요법이 이로울 환자를 확인하는, 검증되고 널리 사용되는 계층화 도구이고 (LIP 2011; Camm, et al. (2012) Eur Heart J 2012; 33: 2719-2747); CHA2DS2-VASc가 뇌졸중 및 혈전색전증이 발생되는 환자를 확인하는 것에서 적어도 CHADS2와 같은 점수만큼 정확하거나 또는 가능하게는 이보다 우수하고, '진정한 저위험'의 AF 환자를 확인하는 것에서 명확하게 더 우수하다는 것을 나타내는 증거가 축적되어 있다. AF 환자의 85 내지 90%가 항응고 요법을 필요로 할 것으로 추정된다.
뇌졸중 및 전신 색전증을 감소시키는 것에서 비타민 K 길항제 (VKA)의 효과를 평가하는 6개의 시험을 포함하는 메타-분석에서, 뇌졸중 발생률에서의 고도로 유의한 위험 감소 (뇌졸중에 대한 67%의 상대 위험 감소)가 관찰되었다. 모든 원인에 의한 사망률이 대조군에 대비하여 용량 조정 VKA에 의해 유의하게 (26%) 감소되었다 (Hart, Pearce, and Aguilar (2007) Ann Intern Med 2007; 146:857-867). 2 내지 3의 국제 정규화 비 (INR) 표적이 최상의 이익-위험 비와 연관되었고 (Hylek et al. (2003) N Engl J Med; 349:1019-1026), 보편적으로 국제 및 국가 지침에 의해 채택되었다.
최근 수년 간, 직접적 경구 항응고제 (DOAC)로도 지칭되는 새로운 경구 항응고제 (NOAC)가 승인되었고 임상 실무에 도입되었다. 이러한 약물은 혈전색전성 질환을 감소시키는 데 적어도 와파린만큼 효과적이거나 또는 이보다 더욱 더 우수하다 (Connolly, et al. (2009) N Engl J Med; 361:1139-51; Connolly, et al. (2011) N Engl J Med; 364:806-17; Patel, et al. (2011) N Engl J Med 2011; 365:883-91). NOAC는 또한 와파린의 가장 파괴적인 합병증, 즉 출혈성 뇌졸중 및 두개내 출혈의 큰 감소와 연관되었다. 주요 출혈 이벤트는 잘 수행된 와파린 요법과 유사하거나 또는 이보다 약간 더 낮았다. 추가적으로, NOAC는 와파린보다 더 낮은 약물-약물 상호작용에 대한 잠재성과 연관되고, 일상적인 모니터링 없이 사용될 수 있고; 이는 일상의 의료 행위에서의 이들의 사용을 용이하게 할 것으로 예상된다.
최근의 개선에도 불구하고, 항응고제를 사용하면 출혈 위험이 계속 높다. 예를 들어, ROCKET 연구에서 리바록사반으로 치료된 환자에서 주요 및 임상적으로 관련된 비-주요 출혈의 연간 발생률은 14.9%였고, 주요 출혈 이벤트의 연간 발생률은 3.6%였다 (Patel et al. 2011). 주요 출혈의 연간 발생률은 HAS BLED 위험 점수 ≥ 3으로 규정된 출혈에 대한 위험이 높은 환자에서 > 5%였다 (Gallego, et al. (2012) Carc Arrhythm Electrophysiol.; 5:312-318). 주요 출혈은 특히 관련된 임상 결과이다; 예를 들어 ROCKET 연구에서, 주요 출혈이 발생하였으면, 모든 원인에 의한 사망률이 리바록사반 군에서 20.4%, 와파린 군에서 26.1%였다. 주요 출혈 이벤트가 발생하였으면, 뇌졸중 및 전신 색전증이 리바록사반 및 와파린 군에서 각각 환자의 4.7% 및 5.4%에서 발생하였다 (Piccini, et al. (2014) Eur Heart J; 35:1873-80). 병원 체류, 혈액 제품의 수혈 및 자원 활용 또한 주요 출혈의 발생에 의해 심하게 영향을 받았다. 출혈 위험은 또한 적격 환자에게 항응고제가 제공되지 않는 주요 이유이다. 35개국의 182개의 병원 및 5333명의 외래 및 입원 AF 환자로부터의 데이터를 포함하는, 심방 세동에 대한 유럽 심장 조사(Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation)에서, 적격 환자의 67%에게만 퇴원 시 경구 항응고제가 제공되었다 (Nieuwlaat, et al. (2005) Eur Heart J;26, 2422-2434). 따라서, 기존 요법에 필적하는 효능이 있지만 출혈 책임은 더 낮은, AF 혈전색전성 합병증 예컨대 뇌졸중, 전신 색전증, 인지 저하 및 사망률을 감소시킬 수 있는 더 안전한 요법에 대한 높은 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.
인자 XI (FXI)은 내인성 및 외인성 응고 경로 양쪽 모두, 및 혈장 지혈의 개시 및 증폭 단계를 가교하는 것에서 중요한 역할을 한다 (Gailani and Renne (2007) Arterioscler Thromb Vasc Biol; 27(12):2507-13). 인자 XII 및 트롬빈 양쪽 모두가 FXI을 활성화시켜, 지속적인 트롬빈 생성 및 피브린용해 억제를 발생시킬 수 있다. FXI은 "혈관 손상 후" 높은 조직 인자 환경에서 정상적인 지혈에서 미미한 역할을 하는 반면, 혈전증에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 보인다. 중증 FXI 결핍이 허혈성 뇌졸중 및 정맥 혈전색전성 이벤트의 더 낮은 발생률과 연관된다 (Salomon et al. (2008) Blood; 111(8):4113-7; Salomon et al. (2011) Thromb Haemost; 105(2):269-73). 추가로, 인구-기반 연구에서, 혈전색전성 이벤트의 더 낮은 발생률의 결과로서 중증 FXI 결핍의 생존 장점이 환기되었다 (Duga and Salomon, (2013) Semin Thromb Hemost; 39(6):621-31). 중증 FXI 결핍이 있는 대상체에서의 출혈 소견은 드물고, 일반적으로 경미하며, 손상과 관련되고, 바람직하게는 피브린용해 활성이 증가된 조직 예컨대 구강 점막, 코 점막 및 요로에 영향을 미친다 (Bolton-Maggs, (2000) Haemophilia; 6 Suppl 1:100-9). 생명 기관에서의 출혈은 극히 드물거나 또는 존재하지 않는다.
따라서, 출혈 책임을 낮추려는 노력의 일부로서, 예를 들어, 요법의 항응고 효과의 반전이 응급 수술/긴급 절차를 위해, 및 생명을 위협하거나 제어되지 않는 출혈에서 필요한 상황에서, 항응고 요법에 대한 특이적인 반전 작용제에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 또한 높다.
개요
더 낮은 출혈 위험이 NOAC에 비교하여 항-FXI/FXIa 항체를 수반하는 항응고 요법과 연관된다. 예를 들어, 항-인자 XI/FXIa 항체 NOV1401은 FXI의 촉매 도메인에 결합하는 인간 항체이다. NOV1401은 효소원 (FXI) 및 활성화된 인자 XI (FXIa) 양쪽 모두를 높은 효능으로 억제한다. 항-FXI/FXIa 항체 NOV1401은 시험관내 및 생체내 연구에서 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)을 용량-의존적으로 연장시켰다. 3 mg/kg 용량의 NOV1401의 단일 피하 (s.c.) 투여 후, 1개월을 초과하여 지속되는 지속적인 항응고 활성이 시노몰구스 원숭이에서 관찰되었다. 또한, 항-FXI/FXIa 항체 NOV1401은 FeCl3에 의해 유도된 실험적 경동맥 혈전증을 예방하였고, 인간 FXI로 재구성된 FXI-/- 마우스에서 aPTT 연장을 유도하였다. NOV1401은 시노몰구스 원숭이에서 수행된 13주 비임상 시험 관리 기준(Good Laboratory Practice) (GLP)-준수 독성 연구에서 잘 허용되었다.
NOAC에 비교하여, 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대 항체 NOV1401로의 더 낮은 출혈 위험에도 불구하고, 외상, 수술, 절차, 공동-투약, 및 출혈 위험을 증가시키는 동반이환 예컨대 고혈압, 심부전, 신장 손상, 간 손상, 노령, 이전의 출혈 이벤트, 낙상 위험, 항혈소판제 또는 비-스테로이드성 항염증 약물의 사용 등의 높은 유병률로 인해 특정 상황에서 출혈 이벤트가 여전히 발생할 수 있다.
따라서, 출혈 위험을 낮추려는 노력의 일부로서, 본 개시내용은 항-인자 XI/XIa 항체 (예를 들어, FXI/FXIa의 촉매 도메인에 특이적으로 결합하는 항-FXI/FXIa 항체)인 항응고 요법에 대한 특이적인 반전 작용제에 대한 높은 충족되지 않은 의학적 요구를 다루기 위한 전략을 기술한다. 구체적 측면에서, 출혈 또는 출혈 위험을 관리하는 것은 요법의 항응고 효과의 반전이 요구되는 상황에서, 예를 들어, 응급 수술/긴급 절차를 위해, 및 생명을 위협하거나 또는 제어되지 않는 출혈의 경우에서 이롭다. 구체적 측면에서, 출혈 또는 출혈 위험을 관리하는 것은 높은 출혈 위험 (예를 들어, 이전의 출혈 이력)이 있는 것으로 확인된 환자에서 이롭다.
본 개시내용은 응고 인자 XI 및 XIa (활성화된 인자 XI) (이하에서, 때때로 "FXI", "FXIa" 및 유사한 용어로 지칭됨)에 특이적으로 결합하는 항체에 특이적으로 결합하고, 이러한 항-FXI/FXIa 항체의 하나 이상의 항응고 효과를 반전시킬 수 있고/있거나 (예를 들어, aPTT 또는 출혈 시간을 감소시킬 수 있음), 항체가 FXI/FXIa에 결합하는 것을 억제하는, 항-이디오타입 항체, 예를 들어, 전장 IgG, 및 이의 단편 예컨대 Fab인 결합제에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물, 및 결합제를 투여하는 것을 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체로 치료 중인 환자 (예를 들어, 인간 환자)에서 항-FXI/FXIa 항체의 하나 이상의 항응고 효과를 반전시키는 방법에 관한 것이다. 항-FXI/FXIa 항체의 하나 이상의 항응고 효과를 반전시킬 수 있는 이러한 결합제는 요법, 예컨대 항-FXI/XIa 항체의 항응고 효과의 반전이 응급 수술/긴급 절차를 위해, 및 생명을 위협하거나 제어되지 않는 출혈에서 필요한 상황에서 충족되지 않은 요구를 달성한다.
구체적 측면에서, 이러한 환자 (예를 들어, 인간 환자)는 혈전증 또는 혈전색전성 질환/장애 (예를 들어, 혈전성 뇌졸중, 심방 세동, 심방 세동에서의 뇌졸중 예방 (SPAF), 심부 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증, 폐 색전증, 급성 관상 동맥 증후군 (ACS), 허혈성 뇌졸중, 급성 사지 허혈, 만성 혈전색전성 폐 고혈압, 전신 색전증)의 예방 및/또는 치료를 위해 항-FXI/FXIa 항체로 치료 중이다. 구체적 측면에서, 항-FXI/FXIa 항체의 하나 이상의 항응고 효과를 반전시키는 본원에서 제공되는 결합제는 항-이디오타입 항체이고, 추가의 구체적 측면에서, 이러한 항-이디오타입 항체는 전장 IgG이다. 추가의 구체적 측면에서, 이러한 항-이디오타입 항체는 모노클로날 항체, 예컨대 인간 모노클로날 항체, 예를 들어, 재조합 인간 모노클로날 항체이다.
특정한 측면에서, 본 개시내용은 본원에서 제공되는 결합제를 코딩하는 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드 및 핵산, 본원에서 제공되는 폴리뉴클레오티드 또는 핵산 중 하나 이상을 포함하는 벡터, 이러한 벡터 또는 폴리뉴클레오티드 또는 핵산을 포함하는 숙주 세포에 또한 관련된다. 구체적 측면에서, 숙주 세포는 비-인간 포유동물 세포, 예컨대 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포이다.
본 개시내용의 비제한적 실시양태가 하기 측면에서 기술된다:
1. 촉매 도메인 내에서 인간 인자 XI ("FXI") 및/또는 인자 XIa ("FXIa")에 결합하는 표적 항체에 특이적으로 결합하는 결합제를 포함하며, 여기서 결합제가 표적 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 표 2로부터 선택되며, 결합제가 수크로스 및/또는 히스티딘을 포함하는 액체 제형 내에 있는 것인 제약 조성물.
2. 실시양태 1에 있어서, 액체 제형이 수크로스 및 히스티딘을 포함하는 것인 제약 조성물.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 액체 제형이 적어도 200, 210, 220, 230, 240, 또는 250 mM 수크로스를 포함하는 것인 제약 조성물.
4. 실시양태 3에 있어서, 액체 제형이 220 mM 수크로스를 포함하는 것인 제약 조성물.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 액체 제형이 적어도 10 mM 또는 적어도 20 mM 히스티딘을 포함하는 것인 제약 조성물.
6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 액체 제형이 20 mM 히스티딘을 포함하는 것인 제약 조성물.
7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 액체 제형의 pH가 4.5-7인 제약 조성물.
8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 액체 제형의 pH가 5.5인 제약 조성물.
9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 결합제가 50 mg/mL 내지 150 mg/mL 범위의 농도로 제형화된 것인 제약 조성물.
10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 결합제가 적어도 150 mg/mL의 농도로 제형화된 것인 제약 조성물.
11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 액체 제형이 pH 5.5에서 220 mM 수크로스, 20 mM 히스티딘, 0.04% 폴리소르베이트 20, 및 150 mg/mL 농도의 결합제를 포함하는 것인 제약 조성물.
12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 피하 또는 정맥내 투여용으로 제형화된 제약 조성물.
13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 표적 항체가 (i) 서열식별번호(SEQ ID NO): 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는 (ii) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 제약 조성물.
14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 결합제가 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항체 또는 이의 단편이고, 여기서
a) VH가 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함하거나;
b) VH가 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 포함하거나;
c) VH가 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 119의 아미노산 서열을 포함하거나;
d) VH가 서열식별번호: 135의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 151의 아미노산 서열을 포함하거나;
e) VH가 서열식별번호: 167의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 183의 아미노산 서열을 포함하거나;
f) VH가 서열식별번호: 199의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 215의 아미노산 서열을 포함하거나;
g) VH가 서열식별번호: 231의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 247의 아미노산 서열을 포함하거나;
h) VH가 서열식별번호: 263의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 279의 아미노산 서열을 포함하거나;
i) VH가 서열식별번호: 295의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 311의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
j) VH가 서열식별번호: 327의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 343의 아미노산 서열을 포함하는 것인 제약 조성물.
15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 결합제가 표 2에 기재된 바와 같은 항체 Fab IDT1, IDT2, IDT3, IDT4, IDT5, IDT6, IDT7, IDT8, IDT9, 또는 IDT10이거나, 또는 표 2에 기재된 바와 같은 항체 IgG IDT11 또는 IDT12인 제약 조성물.
16. 촉매 도메인 내에서 인간 FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 표적 항체에 특이적으로 결합하는 결합제이며, 여기서 결합제가 표적 항체의 항응고 활성을 억제하고,
표적 항체가 (i) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는 (ii) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하며;
결합제가 (a) 서열식별번호: 347의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 또는 (b) 서열식별번호: 349의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편인 결합제.
17. 촉매 도메인 내에서 인간 FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 표적 항체에 특이적으로 결합하는 결합제이며, 여기서 결합제가 표적 항체의 항응고 활성을 반전시키고, 결합제가 표 2에 기재된 바와 같은 항-이디오타입 항체 IDT11 또는 IDT12인 결합제.
18. 실시양태 16 또는 17의 결합제를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
19. 실시양태 18의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
20. 실시양태 18의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포.
21. 실시양태 19의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
22. 실시양태 20 또는 21의 숙주 세포를 결합제 또는 이의 일부분의 발현을 위한 적절한 조건 하에 배양하는 것을 포함하고, 결합제를 정제하는 것을 임의적으로 포함하는, 결합제를 생산하는 방법.
23. 실시양태 16 또는 17의 결합제를 포함하는 제약 조성물.
24. 유효량의 실시양태 16 또는 17의 결합제를 포함하는, 항-인자 XI/인자 XIa 항체로 치료 중인 환자에서 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과를 반전시키기 위한 약제로서 사용하기 위한 제약 조성물.
25. 유효량의 실시양태 16 또는 17의 결합제를 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과를 반전시키는 것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료 중인 환자에서 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과를 반전시키는 방법.
26. 실시양태 25에 있어서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는 (ii) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
27. 실시양태 25에 있어서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 VH 및 (ii) 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 VL을 포함하는 것인 방법.
28. 실시양태 25 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 하기 중 하나를 환자에게 적용하는 것을 추가로 포함하는 방법: (i) 콜로이드, 결정질, 인간 혈장 또는 혈장 단백질 예컨대 알부민을 사용한 체액 교체; (ii) 농축 적혈구 또는 전혈의 수혈; 또는 (iii) 신선 동결 혈장 (FFP), 프로트롬빈 복합체 농축물 (PCC), 활성화된 PCC (APCC), 예컨대 인자 VIII 억제제, 및/또는 활성화된 재조합 VII의 투여.
29. 실시양태 25 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 환자가 혈전증에 걸렸거나 또는 혈전증이 발생할 위험이 있는 것인 방법.
30. 실시양태 25 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 환자가
a. 심방 세동;
b. 추정되거나 또는 확인된 심장 부정맥 예컨대 발작성, 지속성 또는 영구성 심방 세동 또는 심방 조동;
c. 만성 혈전색전성 폐 고혈압 (CTEPH);
d. 심방 세동이 있는 또는 심방 세동이 없는 판막성 심장 질환;
e. 폐 고혈압;
f. 인자 V 라이덴, 프로트롬빈 돌연변이, 항트롬빈 III, 단백질 C 및 단백질 S 결핍, 인자 XIII 돌연변이, 가족성 이상피브리노겐혈증, 플라스미노겐의 선천성 결핍, 인자 XI의 수준 증가, 겸상 적혈구 질환, 항인지질 증후군, 자가면역 질환, 만성 장 질환, 신증후군, 용혈성 요독증, 골수증식성 질환, 파종성 혈관내 응고, 발작성 야간 혈색소뇨 및 헤파린 유도 혈소판감소증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 선천성 또는 후천성 혈전성향증; 또는
g. 만성 신장 질환
에 걸린 것인 방법.
31. 실시양태 25 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 환자가 비-판막성 심방 세동에 걸린 것인 방법.
32. 실시양태 25 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 환자에서 높은 출혈 위험이 입증된 것인 방법.
33. 실시양태 25 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 환자가 만성 신장 질환에 걸린 것인 방법.
34. 실시양태 33에 있어서, 환자가 말기 신질환 (ESRD)에 걸린 것인 방법.
35. 실시양태 34에 있어서, 환자가 ESRD에 걸렸고, 투석을 받고 있는 것인 방법.
36. 실시양태 35에 있어서, 환자가 비-판막성 심방 세동에 걸린 것인 방법.
37. 실시양태 25 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 환자가 뇌졸중 및/또는 전신 색전증의 위험을 감소시키기 위해 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여받고 있는 것인 방법.
38. 실시양태 25 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 항응고 효과의 반전이 응급 수술/긴급 절차를 위해, 및 생명을 위협하거나 제어되지 않는 출혈에서 요구되는 것인 방법.
도면의 간단한 설명
도 1은 실시예에 기술된 바와 같은 12개의 항-NOV1401 항체 (Fab 및 IgG) 각각에 대한 SET 실험으로부터의 대표적인 결합 곡선을 나타낸다. 실시예에 기술된 바와 같은 Fab 및 IgG에 대한 1:1 결합 모델에 실험 데이터를 피팅함으로써 KD 값이 결정되었다. 2 내지 6회의 개별적인 실험으로부터의 평균 KD 값이 제시된다.
도 2는 고정된 FXIa에 대한 NOV1401 및 3가지 NOV1401/항-NOV1401 혼합물의 결합에 대한 대표적인 SPR 반응 곡선을 나타낸다. 항-NOV1401의 농도를 증가시키면 NOV1401이 FXIa에 결합하는 것이 감소되었고, 이때 10배 몰 과량이 결합을 완전히 차단하였다. 이러한 데이터는 항-NOV1401이 NOV1401에 결합하여 NOV1401이 FXIa와 상호작용하는 것을 차단할 수 있다는 것을 나타낸다. 항-NOV1401 단독은 고정된 FXIa에 대한 어떠한 결합도 나타내지 않았다 (제시되지 않음).
도 3은 NOV1401이 10분 동안 항-NOV1401과 함께 예비-인큐베이션된 후, FXI-함유 인간 혈장이 첨가되고, 응고 캐스케이드의 내인성 경로가 유발되었을 때의 2개의 대표적인 항-NOV1401 Fab에 대한 aPTT 검정 결과를 나타낸다. 양쪽 모두의 항-NOV1401 Fab가 농도-의존적 방식으로 NOV1401의 aPTT 연장 효과를 차단하고, 즉, NOV1401의 효과를 억제한다. 100% 억제 (점선)가 3× 몰 과량의 항-NOV1401에서 달성되었다.
도 4는 NOV1401이 5분 동안 FXI-함유 인간 혈장과 함께 예비-인큐베이션된 후, 항-NOV1401 Fab 또는 IgG가 첨가되고, 응고 캐스케이드의 내인성 경로가 유발되었을 때의 10개의 항-NOV1401 Fab 및 2개의 항-NOV1401 IgG에 대한 aPTT 검정 결과를 나타낸다. 12개 모두의 항-NOV1401이 aPTT에 대한 NOV1401의 효과의 농도-의존적인 부분적 반전을 나타낸다.
도 5는 NOV1401이 5분 동안 FXI-함유 인간 혈장과 함께 예비-인큐베이션된 후, 항-NOV1401 Fab 또는 IgG가 첨가되고, 트롬빈 피드백 루프가 유발되었을 때의 10개의 항-NOV1401 Fab 및 2개의 항-NOV1401 IgG에 대한 TGA 결과를 나타낸다. 별개의 실험에서 결정된 IC50 값에 상응하는 0.05 μM의 NOV1401에 대한 일정한 농도에서 TGA를 수행하였다. 12개 모두의 항-NOV1401이 트롬빈 생성에 대한 NOV1401의 효과의 농도-의존적인 부분적 반전을 나타낸다.
도 6은 연구 제1일의 단일 3 mg/kg 피하 용량의 NOV1401에 이어서 연구 제4일 및 제5일 각각의 2회의 정맥내 용량의 IDT3으로 처리된 시노몰구스 원숭이의 혈액/혈장 샘플로부터의 생체외 aPTT 검정 결과를 나타낸다.
도 1은 실시예에 기술된 바와 같은 12개의 항-NOV1401 항체 (Fab 및 IgG) 각각에 대한 SET 실험으로부터의 대표적인 결합 곡선을 나타낸다. 실시예에 기술된 바와 같은 Fab 및 IgG에 대한 1:1 결합 모델에 실험 데이터를 피팅함으로써 KD 값이 결정되었다. 2 내지 6회의 개별적인 실험으로부터의 평균 KD 값이 제시된다.
도 2는 고정된 FXIa에 대한 NOV1401 및 3가지 NOV1401/항-NOV1401 혼합물의 결합에 대한 대표적인 SPR 반응 곡선을 나타낸다. 항-NOV1401의 농도를 증가시키면 NOV1401이 FXIa에 결합하는 것이 감소되었고, 이때 10배 몰 과량이 결합을 완전히 차단하였다. 이러한 데이터는 항-NOV1401이 NOV1401에 결합하여 NOV1401이 FXIa와 상호작용하는 것을 차단할 수 있다는 것을 나타낸다. 항-NOV1401 단독은 고정된 FXIa에 대한 어떠한 결합도 나타내지 않았다 (제시되지 않음).
도 3은 NOV1401이 10분 동안 항-NOV1401과 함께 예비-인큐베이션된 후, FXI-함유 인간 혈장이 첨가되고, 응고 캐스케이드의 내인성 경로가 유발되었을 때의 2개의 대표적인 항-NOV1401 Fab에 대한 aPTT 검정 결과를 나타낸다. 양쪽 모두의 항-NOV1401 Fab가 농도-의존적 방식으로 NOV1401의 aPTT 연장 효과를 차단하고, 즉, NOV1401의 효과를 억제한다. 100% 억제 (점선)가 3× 몰 과량의 항-NOV1401에서 달성되었다.
도 4는 NOV1401이 5분 동안 FXI-함유 인간 혈장과 함께 예비-인큐베이션된 후, 항-NOV1401 Fab 또는 IgG가 첨가되고, 응고 캐스케이드의 내인성 경로가 유발되었을 때의 10개의 항-NOV1401 Fab 및 2개의 항-NOV1401 IgG에 대한 aPTT 검정 결과를 나타낸다. 12개 모두의 항-NOV1401이 aPTT에 대한 NOV1401의 효과의 농도-의존적인 부분적 반전을 나타낸다.
도 5는 NOV1401이 5분 동안 FXI-함유 인간 혈장과 함께 예비-인큐베이션된 후, 항-NOV1401 Fab 또는 IgG가 첨가되고, 트롬빈 피드백 루프가 유발되었을 때의 10개의 항-NOV1401 Fab 및 2개의 항-NOV1401 IgG에 대한 TGA 결과를 나타낸다. 별개의 실험에서 결정된 IC50 값에 상응하는 0.05 μM의 NOV1401에 대한 일정한 농도에서 TGA를 수행하였다. 12개 모두의 항-NOV1401이 트롬빈 생성에 대한 NOV1401의 효과의 농도-의존적인 부분적 반전을 나타낸다.
도 6은 연구 제1일의 단일 3 mg/kg 피하 용량의 NOV1401에 이어서 연구 제4일 및 제5일 각각의 2회의 정맥내 용량의 IDT3으로 처리된 시노몰구스 원숭이의 혈액/혈장 샘플로부터의 생체외 aPTT 검정 결과를 나타낸다.
상세한 설명
용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형 형태는 문맥적으로 명확하게 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "세포"는 세포 혼합물을 포함하여 복수의 세포를 포함한다.
범위를 포함하여 모든 수치 지정, 예를 들어, pH, 온도, 시간, 농도 및 분자량은 0.1의 증분만큼 (+) 또는 (-) 변동되는 근사값이다. 항상 명시적으로 언급되지는 않지만, 모든 수치 지정에 용어 "약"이 선행한다는 것을 이해하여야 한다. 항상 명시적으로 언급되지는 않지만, 본원에 기술된 시약이 단지 예일 뿐이고, 이의 등가물이 관련 분야에 공지되어 있다는 것을 또한 이해하여야 한다.
용어 "결합제", "반전 작용제", 및 "해독제"는 상호교환가능하게 사용되고, 인자 XI 및/또는 인자 XIa에 특이적으로 결합하는 항체 ("항-FXI/FXIa 항체")의 맥락에서, 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대 항-FXI/FXIa 항체의 항원-결합 영역(들) 또는 가변 영역(들)에 특이적으로 결합하는 단백질, 폴리펩티드, 또는 이의 복합체, 예컨대 항-이디오타입 항체 또는 이의 단편 예컨대 Fab 단편, 또는 불활성 FXI/FXIa-유래 폴리펩티드 또는 단백질 단편을 지칭한다. 본원에서 제공되는 구체적 측면에서, 결합제는 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 항체 NOV1401)의 하나 이상의 항응고 효과를 반전시킬 수 있다 (예를 들어, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%만큼 부분적으로 반전시킬 수 있다). 본원에서 제공되는 추가의 구체적 측면에서, 결합제는 항-FXI/FXIa 항체가 이의 항원, 예를 들어, FXI/FXIa에 결합하는 것을 차단할 수 있다. 구체적 측면에서, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항-NOV1401", "항-NOV1401 항체", "항-NOV1401 Fab", "항-NOV1401 IgG", "NOV1401 결합제", "NOV1401 해독제" 등은 상호교환가능하게 사용되고, 항-인자 XI 항체 NOV1401 (표 1 참조)에 특이적으로 결합하는 결합제 또는 반전 작용제, 예컨대 항-이디오타입 항체 또는 이의 단편을 지칭한다. NOV1401 결합/반전 작용제의 비제한적 예가 본원에서, 예를 들어, 표 2에서 기술된다.
용어 "항-이디오타입 항체", "항-Id 항체", 및 "항-이디오타입형 항체"는 상호교환가능하게 사용되고, 또 다른 항체의 항원-결합 영역(들)에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 단편 (예를 들어, Fab 단편)을 지칭한다. 항-이디오타입 항체는 전형적으로 표적 항체의 항원-결합 영역(들) 또는 상보성 결정 영역 (CDR) (이디오타입)에 대해 생성된다. 기존에 기술된 다양한 방법에 의해 항-이디오타입 항체를 생산할 수 있고, 예를 들어, 문헌 [Pan et al., 1995, FASEB J. 9:43-49]을 참조한다.
용어 "FXI 단백질", "FXI 항원", 및 "FXI"은 상호교환가능하게 사용되고, 상이한 종들에서의 인자 XI 단백질을 지칭한다. 인자 XI은 제한된 단백질분해에 의해 활성 세린 프로테아제로 전환되는 경우에 혈액 응고의 내인성 경로에 참여하는 효소원으로서 25-30 nM의 농도로 인간 혈장 내에 존재하는 당단백질인 포유동물 혈장 응고 인자 XI이다.
용어 "FXIa 단백질", "FXIa 항원", 및 "FXIa"는 상호교환가능하게 사용되고, 상이한 종들에서의 활성화된 FXI 단백질을 지칭한다. 혈액 응고의 접촉 단계를 통해 또는 혈소판 표면 상에서의 트롬빈-매개 활성화를 통해 효소원 인자 XI이 이의 활성 형태인 응고 인자 XIa (FXIa)로 전환된다. 인자 XI의 이러한 활성화 동안, 2개의 쇄 각각에서 내부 펩티드 결합이 절단되어, 디술피드 결합에 의해 함께 유지되는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 구성된 세린 프로테아제인 활성화된 인자 XIa가 발생된다. 이러한 세린 프로테아제 FXIa가 응고 인자 IX를 IXa로 전환시키고, 이는 후속적으로 응고 인자 X을 활성화시킨다 (Xa). 그 후, Xa가 응고 인자 II/트롬빈 활성화를 매개할 수 있다. 예를 들어, 인간 FXI은 표 1에 기재된 바와 같은 서열을 갖고 (서열식별번호: 1), 기존의 보고서 및 문헌에서 기술되었다 (Mandle RJ Jr, et al. (1979) Blood;54(4):850; NCBI Reference Sequence: AAA51985).
본 개시내용의 맥락에서, 용어 "FXI" 및 "FXIa" (등)는 상기 언급된 보고서에 기술된 천연 1차 구조 (아미노산 서열)의 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 천연 FXI 및 FXIa 단백질의 돌연변이체 및 변이체를 각각 포함한다.
인간 FXI 또는 FXIa의 맥락에서 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "촉매 도메인", "세린 프로테아제 촉매 도메인", 및 유사 용어는 순환 중인 성숙 단백질의 N-말단의 Glu1부터 계수된 바와 같은 아미노산 Ile370 내지 Val607을 의미한다. 이는 FXI의 C-말단의 잔기 388-625로서 기술될 수도 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "활성 부위"는 아미노산 His413, Asp462 및 Se557로 구성된 촉매성 트리아드를 의미한다. (예를 들어, 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Bane and Gailani (2014) Drug Disc. 19(9)]을 참조한다).
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 전체 항체 및 이의 임의의 항원 결합 단편 (즉, "항원-결합 부분") 또는 단일 쇄를 의미하고, 항원에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 ("Ig") 분자로부터 유래된다. 전체 항체는 디술피드 결합에 의해 상호-연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 칭해지는 더욱 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 칭해지는 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역글로불린이 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 고전적 보체계의 제1 성분 (Clq)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 결합하는 것을 매개할 수 있다. 일부 구체적 측면에서, 항체는 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 낙타류 항체, 또는 키메라 항체일 수 있다. 항체는 임의의 아이소타입 (예를 들어, 면역글로불린 G (IgG), 면역글로불린 E (IgE), 면역글로불린 M (IgM), 면역글로불린 D (IgD), 면역글로불린 A (IgA) 및 면역글로불린 Y (IgY)), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스의 것일 수 있다.
용어 "IgG" 또는 "IgG 항체"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 및 달리 상술되지 않는 한, G형 전체 항체 또는 Ig를 의미한다.
항체의 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편"이라는 용어는, 본원에서 사용된 바와 같이, 소정의 항원 (예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 무손상 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 무손상 항체의 단편에 의해 항체의 항원 결합 기능이 수행될 수 있다. 항체의 항원 결합 부분 또는 항원 결합 단편이라는 용어 내에 포함되는 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어지는 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어지는 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어지는 Fv 단편; VH 도메인 또는 VL 도메인으로 이루어지는 단일 도메인 항체 (dAb) 단편 (Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 및 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.
또한, Fv 단편의 2개의 도메인 VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 코딩되지만, 1가 분자를 형성하도록 VL 및 VH 영역이 쌍을 이룬 단일 단백질 쇄 (단일쇄 Fv (scFv)로 공지됨: 예를 들어, 문헌 [Bird et al., 1988 Science 242:423-426]; 및 [Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883]을 참조한다)로서 만들어지게 할 수 있는 인공적인 펩티드 링커에 의해, 재조합 방법을 사용하여 이들이 연결될 수 있다. 이러한 단일쇄 항체는 항체의 1개 이상의 항원 결합 부분 또는 단편을 포함한다. 이러한 항체 단편은 관련 분야의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 단편이 스크리닝된다.
항원 결합 단편은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디, 미니바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, v-NAR 및 비스-scFv 내로 혼입될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hollinger and Hudson, 2005, Nature Biotechnology, 23, 9, 1126-1136]을 참조한다). 항체의 항원 결합 부분이 III형 피브로넥틴 (Fn3)과 같은 폴리펩티드를 기초로 하는 스캐폴드에 그래프트될 수 있다 (피브로넥틴 폴리펩티드 모노바디가 기술된 미국 특허 번호 6,703,199를 참조한다).
항원 결합 단편은 상보적인 경쇄 폴리펩티드와 함께 한 쌍의 항원 결합 영역을 형성하는 한 쌍의 탠덤 Fv 절편 (VH-CH1-VH-CH1)을 포함하는 단일쇄 분자 내로 혼입될 수 있다 (문헌 [Zapata et al., 1995 Protein Eng. 8(10):1057-1062]; 및 미국 특허 번호 5,641,870).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "친화도"는 단일 항원 부위에서의 항체와 항원 사이의 상호작용의 강도를 지칭한다. 각각의 항원 부위 내에서, 항체 "아암"의 가변 영역이 약한 비-공유결합력을 통해 다수의 부위에서 항원과 상호작용한다; 상호작용이 더 많을수록, 친화도가 더 강하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들어, Fab 단편)에 대한 "높은 친화도"라는 용어는 일반적으로 10-9 M 이하의 KD (예를 들어, 10-10 M 이하의 KD, 10-11 M 이하의 KD, 10-12 M 이하의 KD, 10-13 M 이하의 KD, 10-14 M 이하의 KD 등)를 갖는 항체 또는 항원 결합 단편을 지칭한다.
용어 "아미노산"은 천연 발생 및 합성 아미노산, 뿐만 아니라 천연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 천연 발생 아미노산은 유전자 코드에 의해 코딩되는 것, 뿐만 아니라 이후에 변형된 아미노산, 예를 들어 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, 및 O-포스포세린이다. 아미노산 유사체는 천연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉, 수소, 카르복실 기, 아미노 기 및 R 기에 결합된 알파 탄소를 갖는 화합물, 예를 들어, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 메틸 술포늄을 지칭한다. 이러한 유사체는 변형된 R 기 (예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 백본을 갖지만, 천연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 유지한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반적인 화학 구조와 상이한 구조를 갖지만, 천연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "결합 특이성"은 개별적인 항체 결합 부위가 오직 하나의 항원 결정인자와만 반응하는 능력을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역특이적으로 결합한다", "면역특이적으로 인식한다", "특이적으로 결합한다", 및 "특이적으로 인식한다"는 항체의 맥락에서 유사한 용어이고, 결합이 관련 분야의 기술자가 이해하는 바와 같은 항원 (예를 들어, 에피토프 또는 면역 복합체)에 결합하는 분자를 지칭한다. 예를 들어, 항원에 특이적으로 결합하는 분자가, 일반적으로 더 낮은 친화도 (예를 들어, 면역검정, 비아코어(Biacore)™, KinExA 3000 기구 (사피다인 인스트루먼츠(Sapidyne Instruments), 아이다호주 보이시) 또는 관련 분야에 공지된 다른 검정에 의해 결정된 바와 같음)로, 다른 펩티드 또는 폴리펩티드에 결합할 수 있다. 구체적 실시양태에서, 항원에 면역특이적으로 결합하는 분자는 분자가 또 다른 항원에 결합할 때의 Ka보다 적어도 2 log, 2.5 log, 3 log, 4 log 이상 더 높은 Ka로 항원에 결합한다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 항원에 면역특이적으로 결합하는 분자는 다른 단백질과 교차 반응하지 않는다.
용어 "FXI 및/또는 FXIa 매개"는 FXI 및/또는 FXIa가 인자 IX (일명 FIX), 인자 X (FX), 및/또는 트롬빈을 직접적으로 또는 간접적으로 활성화시키고/시키거나 혈소판 수용체에 결합함으로써 내인성 및/또는 공통 응고 경로를 매개한다는 사실을 지칭한다.
용어 "지혈"은 손상 부위에서의 혈액 흐름 정지 및 상처 치유 동안의 혈관 개방성 복원 각각을 위한 주요 메커니즘을 나타낸다. 정상적인 지혈 및 병리학적 혈전증 동안, 3가지 메커니즘이 동시에 활성화된다: 활성화된 혈소판과 혈관 벽 사이의 상호작용을 의미하는 1차 지혈, 피브린 형성, 및 피브린용해로 명명되는 프로세스.
용어 "응고 및 응고 캐스케이드", "응고의 캐스케이드 모델" 등은 상처를 봉하도록 형성된 혈병을 안정화시키는 역할을 하는 단백질 기반 시스템을 지칭한다. 응고 경로는 단백질분해성 캐스케이드이다. 경로의 각각의 효소는 혈장 내에 효소원 (불활성 형태)으로 존재하고, 이는 활성화 시 단백질분해성 절단이 진행되어 전구체 분자로부터 활성 인자를 방출한다. 응고 캐스케이드는 활성화 프로세스를 제어하는 일련의 양성 및 음성 피드백 루프로서 기능한다. 경로의 궁극적인 목표는 트롬빈을 생산하는 것이고, 그 후 이는 가용성 피브리노겐을 혈병을 형성하는 피브린으로 전환시킬 수 있다.
트롬빈 생성 프로세스는 3개의 단계로 나뉠 수 있다: 활성 응고 인자 FXa (활성화된 인자-X)의 생성을 위한 대안적인 경로를 제공하는 내인성 및 외인성 경로, 및 트롬빈 형성을 발생시키는 최종적인 공통 경로 (Hoffman M.M. and Monroe D.M. (2005) Curr Hematol Rep. 4:391-396; Johne J, et al. (2006) Biol Chem. 387:173-178).
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "관리하다", "관리하는", 및 "관리"는 질환, 장애 또는 병태 (예를 들어, 혈전증 또는 혈전색전성 장애)의 치유를 발생시키지는 않는, 대상체가 요법 (예를 들어, 예방 또는 치료 작용제)으로부터 이끌어내는 이로운 효과를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 병태 또는 장애의 진행 또는 악화를 방지하도록, 혈전증 또는 혈전색전성 장애, 이의 하나 이상의 증상을 "관리"하기 위해 대상체에게 하나 이상의 요법 (예를 들어, 본원에 기술된 결합제 또는 항체)이 투여된다.
"혈소판 응집"은 혈관에 파손이 발생할 때, 정상적으로는 혈류와 직접 접촉되지 않는 물질이 노출되는 프로세스를 지칭한다. 이러한 물질 (주로 콜라겐 및 폰 빌레브란트 인자)은 혈소판이 파손된 표면에 부착되게 한다. 혈소판이 표면에 부착되면, 이는 추가적인 혈소판을 손상된 영역으로 유인하는 화학물질을 방출하고, 이는 혈소판 응집으로 지칭된다. 이러한 2가지 프로세스가 출혈을 정지시키기 위한 첫번째 반응이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "혈전색전성 장애" 또는 유사 용어는 내인성 및/또는 공통 응고 경로가 비정상적으로 활성화되거나 또는 천연적으로 (예를 들어, 치료 수단 없이) 비활성화되지 않는 다수의 병태 또는 질환을 지칭한다. 이러한 병태는 혈전성 뇌졸중, 심방 세동, 심방 세동에서의 뇌졸중 예방 (SPAF), 심부 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증, 및 폐 색전증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들은 카테터에 혈전이 생기는 카테터-관련 병태 (예를 들어, 종양학 환자에서의 히크만 카테터), 및 튜빙이 혈병을 발생시키는 체외 막 산소화 (ECMO)를 또한 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "혈전색전성" 또는 유사 용어는 본 개시내용의 항-FXI 및/또는 FXIa Ab 또는 이의 항원 결합 단편이 이를 예방 또는 치료하거나 이의 위험을 감소시키는데 사용될 수 있는, 다수의 하기의 것들을 또한 지칭할 수 있다:
- 추정되거나 또는 확인된 심장 부정맥 예컨대 발작성, 지속성 또는 영구성 심방 세동 또는 심방 조동이 있는 대상체에서의 혈전색전증;
- 하위집단이 경피 관상동맥 개입 (PCI)을 받고 있는 AF 환자인, 심방 세동에서의 뇌졸중 예방 (SPAF);
- 출혈 위험이 높은 환자에서의 급성 정맥 혈전색전성 이벤트 (VTE) 치료 및 연장된 2차 VTE 예방;
- 일과성 허혈 발작 (TIA) 또는 비-장애성 뇌졸중 후의 2차 예방 및 동리듬 심부전에서의 혈전색전성 이벤트의 예방에서의 뇌 및 심혈관 이벤트;
- 심장 부정맥에 대한 심장율동전환을 받고 있는 대상체에서 좌심방에서의 혈병 형성 및 혈전색전증;
- 심장 부정맥에 대한 절제 절차 전, 동안 및 후의 혈전증;
- 하지 또는 상지에서의 심부 또는 표재 정맥 혈전증, 복부 및 흉부 정맥에서의 혈전증, 정맥굴 혈전증 및 경정맥의 혈전증의 치료 및 2차 예방을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 정맥 혈전증;
- 카테터 또는 박동조율기 와이어와 같은 정맥 내의 임의의 인공적인 표면 상에서의 혈전증;
- 정맥 혈전증에 걸린 또는 걸리지 않은 환자에서의 폐 색전증;
- 만성 혈전색전성 폐 고혈압 (CTEPH);
- 급성 관상동맥 증후군, ST 상승 심근 경색, 비-ST 상승 심근 경색, 불안정형 협심증, 스텐트 혈전증, 동맥계 내의 임의의 인공 표면의 혈전증 및 폐 고혈압에 걸린 또는 걸리지 않은 대상체에서의 폐동맥의 혈전증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 파열된 아테롬성동맥경화판 상에서의 동맥 혈전증, 동맥내 인공삽입물 또는 카테터 상에서의 혈전증 및 명백하게 정상인 동맥에서의 혈전증;
- 경피 관상동맥 개입 (PCI)을 받고 있는 환자에서의 혈전증 및 혈전색전증;
- 심장색전성 및 잠재성 뇌졸중;
- 침습성 및 비-침습성 암 악성종양이 있는 환자에서의 혈전증;
- 유치 카테터 상에서의 혈전증;
- 중증 질병 환자에서의 혈전증 및 혈전색전증;
- 심근 경색 후의 심장 혈전증, 심장 동맥류, 심근 섬유증, 심장 비대증 및 기능부전, 심근염 및 심장 내의 인공 표면과 같은 병태와 관련된 심장 혈전증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 심장 혈전증 및 혈전색전증;
- 심방 세동이 있는 또는 없는 판막성 심장 질환 환자에서의 혈전색전증;
- 기계적 또는 생물학적 판막 인공삽입물 상에서의 혈전색전증;
- 단순 또는 복합 심장 기형의 심장 복구 후의 천연 또는 인공 심장 패치, 동맥 또는 정맥 도관 튜브가 있는 환자에서의 혈전색전증;
- 슬관절 치환술 수술, 고관절 치환술 수술, 및 정형외과 수술, 흉부 또는 복부 수술 후의 정맥 혈전증 및 혈전색전증;
- 두개내 및 척수 개입을 포함하는 신경외과술 후의 동맥 또는 정맥 혈전증;
- 인자 V 라이덴, 프로트롬빈 돌연변이, 항트롬빈 III, 단백질 C 및 단백질 S 결핍, 인자 XIII 돌연변이, 가족성 이상피브리노겐혈증, 플라스미노겐의 선천성 결핍, 인자 XI의 수준 증가, 겸상 적혈구 질환, 항인지질 증후군, 자가면역 질환, 만성 장 질환, 신증후군, 용혈성 요독증, 골수증식성 질환, 파종성 혈관내 응고, 발작성 야간 혈색소뇨 및 헤파린 유도 혈소판감소증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 선천성 또는 후천성 혈전성향증;
- 만성 신장 질환에서의 혈전증 및 혈전색전증; 및
- 혈액투석을 받고 있는 환자 및 체외 막 산소화를 받고 있는 환자에서의 혈전증 및 혈전색전증.
용어 "키메라 항체"는 (a) 항원 결합 부위 (가변 영역)가 상이한 또는 변경된 클래스, 이펙터 기능 및/또는 종의 불변 영역, 또는 키메라 항체에 새로운 성질을 부여하는 완전히 상이한 분자, 예를 들어, 효소, 독소, 호르몬, 성장 인자, 약물 등에 연결되도록 불변 영역 또는 이의 일부분이 변경, 교체 또는 교환되거나; 또는 (b) 가변 영역 또는 이의 일부분이 항원 특이성이 상이하거나 변경된 가변 영역으로 변경, 교체 또는 교환된 항체 분자이다. 예를 들어, 마우스 항체가 이의 불변 영역을 인간 면역글로불린으로부터의 불변 영역으로 교체함으로써 변형될 수 있다. 인간 불변 영역으로의 교체로 인해, 키메라 항체는 원래의 마우스 항체에 비교하여 인간에서의 항원성이 감소되면서 항원을 인식하는 것에서의 이의 특이성을 유지할 수 있다.
용어 "보존적으로 변형된 변이체"는 아미노산 및 핵산 서열 양쪽 모두에 적용된다. 특정한 핵산 서열과 관련하여, 보존적으로 변형된 변이체는 동일하거나 또는 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 지칭하거나, 또는 핵산이 아미노산 서열을 코딩하지 않는 경우에는 본질적으로 동일한 서열을 지칭한다. 유전자 코드의 축퇴성으로 인해, 다수의 기능적으로 동일한 핵산이 임의의 소정의 단백질을 코딩한다. 예를 들어, 코돈 GCA, GCC, GCG 및 GCU 모두가 아미노산 알라닌을 코딩한다. 따라서, 알라닌이 코돈에 의해 특정되는 모든 위치에서, 코딩되는 폴리펩티드를 변경시키지 않으면서 코돈이 상응하는 기술된 코돈 중 임의의 것으로 변경될 수 있다. 이러한 핵산 변이는 보존적으로 변형된 변이의 한 종인 "침묵 변이"이다. 폴리펩티드를 코딩하는 본원에서의 모든 핵산 서열은 핵산의 모든 가능한 침묵 변이를 또한 기술한다. 기술자는 핵산 내의 각각의 코돈 (통상적으로 메티오닌에 대한 유일한 코돈인 AUG, 및 통상적으로 트립토판에 대한 유일한 코돈인 TGG 제외)이 기능적으로 동일한 분자가 산출되도록 변형될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 폴리펩티드를 코딩하는 핵산의 각각의 침묵 변이가 각각의 기술된 서열 내에 내포된다.
폴리펩티드 서열의 경우, "보존적으로 변형된 변이체"는 아미노산이 화학적으로 유사한 아미노산으로 치환되는 것을 유발하는 폴리펩티드 서열에 대한 치환, 결실 또는 부가를 포함한다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표가 관련 분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체는 본 개시내용의 다형성 변이체, 종간 상동체, 및 대립유전자에 부가적인 것이고, 이를 배제하지 않는다. 하기의 8개의 군이 서로에 대해 보존적 치환인 아미노산을 함유한다: 1) 알라닌 (A), 글리신 (G); 2) 아스파르트산 (D), 글루탐산 (E); 3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q); 4) 아르기닌 (R), 리신 (K); 5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V); 6) 페닐알라닌 (F), 타이로신 (Y), 트립토판 (W); 7) 세린 (S), 트레오닌 (T); 및 8) 시스테인 (C), 메티오닌 (M) (예를 들어, 문헌 [Creighton, Proteins (1984)]을 참조한다). 일부 실시양태에서, 용어 "보존적 서열 변형"은 아미노산 서열을 함유하는 항체의 결합 특성에 유의하게 영향을 미치거나 이를 유의하게 변경시키지 않는 아미노산 변형을 지칭하는데 사용된다.
용어 "에피토프"는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 결정인자를 의미한다. 에피토프는 일반적으로 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 배치로 이루어지고, 일반적으로 특이적인 3차원 구조 특성, 뿐만 아니라 특이적인 전하 특성을 갖는다. 입체형상 및 비-입체형상 에피토프는 전자에 대한 결합은 변성 용매의 존재 하에 상실되지만 후자에 대한 결합은 그렇지 않다는 점에서 구별된다. 관련 분야의 기술자에게 널리 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 경쟁적 결합 검정에서 하나의 항체가 제2 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 나타나면 2개의 항체를 "경쟁한다"고 한다.
용어 "인간 항체"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 프레임워크 및 CDR 영역 양쪽 모두가 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. 추가로, 항체가 불변 영역을 함유하면, 불변 영역 또한 이러한 인간 서열, 예를 들어, 인간 생식계열 서열, 또는 돌연변이 버전의 인간 생식계열 서열로부터 유래된다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관 내에서의 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에의해 또는 생체 내에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다.
용어 "인간 모노클로날 항체"는 프레임워크 및 CDR 영역 양쪽 모두가 인간 서열로부터 유래되는 가변 영역을 갖는, 단일한 결합 특이성을 나타내는 항체를 지칭한다. 한 실시양태에서, 인간 모노클로날 항체는 인간 면역글로불린 유전자의 라이브러리를 스크리닝하기 위한 파지 디스플레이 방법을 사용하여 제조된다.
"인간화" 항체는 인간에서 덜 면역원성이면서 비-인간 항체의 반응성을 유지하는 항체이다. 이는, 예를 들어, 비-인간 CDR 영역을 유지시키고, 항체의 나머지 부분을 이의 인간 대응물 (즉, 불변 영역, 뿐만 아니라 가변 영역의 프레임워크 부분)로 교체함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855, 1984]; [Morrison and Oi, Adv. Immunol., 44:65-92, 1988]; [Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536, 1988]; [Padlan, Molec. Immun., 28:489-498, 1991]; 및 [Padlan, Molec. Immun., 31:169-217, 1994]를 참조한다. 인간 조작 기술의 다른 예는 US 5,766,886에 기술된 조마(Xoma) 기술을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열의 맥락에서, "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"이라는 용어는 2개 이상의 같은 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 하기 서열 비교 알고리듬 중 하나를 사용하여 또는 수동 정렬 및 육안 검사에 의해 측정 시, 비교 창 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대로 상응하도록 비교되고 정렬되었을 때, 2개의 서열에 특정한 백분율의 같은 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드 (즉, 특정된 영역에 걸쳐, 또는 특정되지 않은 경우, 전체 서열에 걸쳐 60% 동일성, 임의적으로는 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성)이 있으면 2개의 서열이 "실질적으로 동일하다". 임의적으로, 길이 면에서 적어도 약 50개의 뉴클레오티드 (또는 10개의 아미노산)인 영역에 걸쳐, 또는 더욱 바람직하게는 길이 면에서 100개 내지 500개 또는 1000개 또는 이를 초과하는 개수의 뉴클레오티드 (또는 20개, 50개, 200개 또는 이를 초과하는 개수의 아미노산)인 영역에 걸쳐 동일성이 존재한다.
서열 비교를 위해, 전형적으로 1개의 서열이 기준 서열로서 작용하고, 여기에 테스트 서열이 비교된다. 서열 비교 알고리듬을 사용하는 경우, 테스트 및 기준 서열을 컴퓨터에 입력하고, 필요하면 하위서열 좌표를 지정하며, 서열 알고리듬 프로그램 파라미터를 지정한다. 디폴트 프로그램 파라미터를 사용할 수 있거나, 또는 대안적인 파라미터를 지정할 수 있다. 그 후, 프로그램 파라미터를 기초로, 서열 비교 알고리듬이 기준 서열에 비교된 테스트 서열에 대한 퍼센트 서열 동일성을 계산한다.
"비교 창"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 20개 내지 600개, 일반적으로는 약 50개 내지 약 200개, 더욱 일반적으로는 약 100개 내지 약 150개로 이루어진 군으로부터 선택된 연속 위치의 개수 중 어느 하나의 절편에 대한 언급을 포함하고, 여기에서 2개의 서열이 최적으로 정렬된 후에 서열이 동일한 개수의 연속 위치의 기준 서열에 비교될 수 있다. 비교를 위해 서열을 정렬하는 방법이 관련 분야에 널리 공지되어 있다. 비교를 위해 서열들을 최적으로 정렬하는 것이, 예를 들어, 문헌 [Smith and Waterman (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c]의 국소적 상동성 알고리듬에 의해, 문헌 [Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443, 1970]의 상동성 정렬 알고리듬에 의해, 문헌 [Pearson and Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444, 1988]의 유사성 검색 방법에 의해, 이러한 알고리듬의 컴퓨터 실행 (위스컨신주 매디슨 사이언스 드라이브 575에 소재하는 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group)의 위스컨신 제네틱스 소프트웨어 패키지(Wisconsin Genetics Software Package) 내의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA)에 의해, 또는 수동 정렬 및 육안 검사 (예를 들어, 문헌 [Brent et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (Ringbou ed., 2003)] 참조)에 의해 수행될 수 있다.
퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하는 데 적절한 알고리듬의 2가지 예는 각각 문헌 [Altschul et al., (1977) Nuc. Acids Res. 25:3389-3402]; 및 [Altschul et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410]에 기술되어 있는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리듬이다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어를 국립 생물공학 정보 센터(National Center for Biotechnology Information)를 통해 공개적으로 입수할 수 있다. 이러한 알고리듬은 먼저 데이터베이스 내의 동일한 길이의 워드와 정렬되었을 때 약간의 양의 값의 역치 점수 T에 매칭되거나 이를 충족시키는, 질의 서열 내의 길이 W의 짧은 워드를 확인함으로써 높은 점수의 서열 쌍 (HSP)을 확인하는 것을 수반한다. T는 이웃 워드 점수 역치로서 지칭된다 (상기 문헌 [Altschul et al.]). 이러한 초기 이웃 워드 히트는 이를 함유하는 더 긴 HSP를 발견하는 검색을 시작하기 위한 시드로서 작용한다. 누적 정렬 점수가 증가할 수 있는 한 각각의 서열을 따라 양쪽 방향으로 워드 히트가 연장된다. 뉴클레오티드 서열의 경우, 누적 점수는 파라미터 M (매칭되는 잔기의 쌍에 대한 보상 점수; 항상 > 0) 및 N (미스매칭되는 잔기에 대한 페널티 점수; 항상 < 0)을 사용하여 계산된다. 아미노산 서열의 경우, 채점 행렬이 누적 점수를 계산하는데 사용된다. 누적 정렬 점수가 이의 최대 달성치로부터 X의 양만큼 하락하거나, 누적 점수가 하나 이상의 음으로 채점되는 잔기 정렬의 축적으로 인해 0 이하가 되거나, 또는 어느 한쪽 서열의 끝부분에 도달하는 경우, 각각의 방향에서의 워드 히트의 연장이 중지된다. BLAST 알고리듬 파라미터 W, T, 및 X가 정렬의 감도 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램 (뉴클레오티드 서열의 경우)은 워드 길이 (W) 11, 기대값 (E) 10, M=5, N=-4 및 양쪽 가닥의 비교를 디폴트로서 사용한다. 아미노산 서열의 경우, BLASTP 프로그램은 워드길이 3, 및 기대값 (E) 10, 및 BLOSUM62 채점 행렬 (문헌 [Henikoff and Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915, 1989] 참조) 정렬 (B) 50, 기대값 (E) 10, M=5, N=-4, 및 양쪽 가닥의 비교를 디폴트로서 사용한다.
BLAST 알고리듬은 또한 2개의 서열 사이의 유사성의 통계적 분석을 수행한다 (예를 들어, 문헌 [Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787, 1993] 참조). BLAST 알고리듬에 의해 제공되는 유사성의 한 척도는 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 매치가 우연히 발생할 확률의 지표를 제공하는 최소 합계 확률 (P(N))이다. 예를 들어, 핵산은 테스트 핵산 대 기준 핵산의 비교에서의 최소 합계 확률이 약 0.2 미만, 더 바람직하게는 약 0.01 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만이면 기준 서열과 유사한 것으로 간주된다.
PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여, ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17, 1988)]의 알고리듬을 사용하여 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성을 결정할 수도 있다. 추가적으로, 블로섬(Blossom) 62 행렬 또는 PAM250 행렬, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 사용하여, GCG 소프트웨어 패키지 (월드와이드웹의 gcg.com에서 입수가능함)의 GAP 프로그램 내로 혼입된 문헌 [Needleman and Wunsch (J. Mol, Biol. 48:444-453, 1970)]의 알고리듬을 사용하여 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성을 결정할 수 있다.
상기 언급된 서열 동일성의 백분율 이외에, 2개의 핵산 서열 또는 폴리펩티드가 실질적으로 동일하다는 또 다른 지표는 제1 핵산에 의해 코딩되는 폴리펩티드가 하기 기술된 바와 같이 제2 핵산에 의해 코딩되는 폴리펩티드에 대해 생성된 항체와 면역학적으로 교차 반응성이라는 것이다. 따라서, 예를 들어, 2개의 펩티드가 보존적 치환에 의해서만 상이한 경우에, 폴리펩티드는 전형적으로 제2 폴리펩티드와 실질적으로 동일하다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 지표는 2개의 분자 또는 이들의 상보체가, 하기 기술된 바와 같이, 엄격한 조건 하에 서로 혼성화한다는 것이다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 지표는 동일한 프라이머가 서열을 증폭시키는 데 사용될 수 있다는 것이다.
용어 "단리된 항체"는 항원 특이성이 상이한 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에 FXI 및/또는 FXIa 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없거나, 또는 항-FXI/FXIa 항체에 특이적으로 결합하는 단리된 항-이디오타입 항체에 항-FXI/FXIa 항체 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). 그러나, FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원에 대한 교차-반응성이 있을 수 있다. 또한, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "아이소타입"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 제공되는 항체 클래스 (예를 들어, IgM, IgE, IgG 예컨대 IgG1 또는 IgG4)를 지칭한다. 아이소타입은 Fc 기능을 변경시키도록, 예를 들어, 이펙터 기능 또는 Fc 수용체에 대한 결합을 강화하거나 감소시키도록 변형이 이루어진, 이러한 클래스 중 하나의 변형 버전을 또한 포함한다.
용어 "kassoc" 또는 "ka"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 특정한 항체-항원 상호작용의 회합 속도를 지칭하도록 의도되는 반면, 용어 "kdis" 또는 "kd"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 특정한 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하도록 의도된다. 용어 "KD"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 해리 상수를 지칭하도록 의도되고, 이는 kd 대 ka의 비 (즉 kd/ka)로부터 수득되고, 몰 농도 (M)로서 표현된다. 관련 분야에 잘 확립되어 있는 방법을 사용하여 항체에 대한 KD 값을 결정할 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 방법은 바이오센서 시스템 예컨대 비아코어™ 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명을 측정하는 것, 또는 용액 평형 적정 (SET)에 의해 용액에서의 친화도를 측정하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"이라는 용어는 단일한 분자 조성의 항체 분자들의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정한 에피토프에 대한 단일한 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다.
용어 "핵산"은 본원에서 용어 "폴리뉴클레오티드"와 상호교환가능하게 사용되고, 단일- 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 및 이의 중합체를 지칭한다. 이러한 용어는 합성, 천연 발생 및 비-천연 발생이고, 결합 성질이 기준 핵산과 유사하며, 기준 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는, 공지된 뉴클레오티드 유사체 또는 변형된 백본 잔기 또는 연결을 함유하는 핵산을 포함한다. 이러한 유사체의 예는, 비제한적으로, 포스포로티오에이트, 포스포로아미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2-O-메틸 리보뉴클레오티드, 펩티드-핵산 (PNAs)을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 특정한 핵산 서열은 명백하게 지시된 서열뿐만 아니라 이의 보존적으로 변형된 변이체 (예를 들어, 축퇴성 코돈 치환) 및 상보적 서열을 또한 함축적으로 포함한다. 구체적으로, 하기 상술된 바와 같이, 하나 이상의 선택된 (또는 모든) 코돈의 제3 위치가 혼합-염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성시킴으로써 축퇴성 코돈 치환이 달성될 수 있다 (문헌 [Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081, 1991]; [Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608, 1985]; 및 [Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98, 1994]).
용어 "작동가능하게 연결된"은 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, DNA) 절편 사이의 기능적 관계를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 용어는 전사되는 서열에 대한 전사 조절 서열의 기능적 관계를 지칭한다. 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서 서열이 적합한 숙주 세포 또는 다른 발현 시스템에서 코딩 서열의 전사를 자극 또는 조정하면 이는 코딩 서열에 작동가능하게 연결된다. 일반적으로, 전사되는 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터 전사 조절 서열은 전사되는 서열에 물리적으로 인접하고, 즉, 이들은 시스-작용성이다. 그러나, 일부 전사 조절 서열, 예컨대 인핸서는 이들이 전사를 강화하는 코딩 서열에 물리적으로 인접하거나 또는 근접하여 위치할 필요가 없다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "최적화된"은 뉴클레오티드 서열이 생산 세포 또는 생물, 일반적으로는 진핵생물 세포, 예를 들어, 피키아(Pichia) 세포, 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO) 또는 인간 세포에서 선호되는 코돈을 사용하여 아미노산 서열을 코딩하도록 변경되었다는 것을 의미한다. 최적화된 뉴클레오티드 서열은 "모" 서열로도 공지된 출발 뉴클레오티드 서열이 원래 코딩하는 아미노산 서열을 완전히 또는 가능한 한 많이 유지하도록 조작된다. 본원에서의 최적화된 서열은 포유동물 세포에서 선호되는 코돈을 갖도록 조작되었다. 그러나, 다른 진핵생물 세포 또는 원핵생물 세포에서의 이러한 서열의 최적화된 발현 또한 본원에서 구상된다. 최적화된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열 또한 최적화된 것으로 지칭된다.
용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하도록 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 이러한 용어는 천연 발생 아미노산 중합체 및 비-천연 발생 아미노산 중합체뿐만 아니라, 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 천연 발생 아미노산의 인공적인 화학적 모방체인 아미노산 중합체에 적용된다. 달리 나타내지 않는 한, 특정한 폴리펩티드 서열은 이의 보존적으로 변형된 변이체를 또한 함축적으로 포함한다.
용어 "재조합 인간 항체"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 인간 면역글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉 또는 트랜스크로모조멀인 동물 (예를 들어, 마우스) 또는 이로부터 제조된 하이브리도마로부터 단리된 항체, 인간 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포로부터, 예를 들어, 트랙스펙토마로부터 단리된 항체, 조합형의 재조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 인간 면역글로불린 유전자 서열 전체 또는 이의 일부분이 다른 DNA 서열로 스플라이싱되는 것을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 프레임워크 및 CDR 영역이 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 실시양태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 인간 Ig 서열에 대해 트랜스제닉인 동물이 사용되는 경우의 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용될 수 있고, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이에 관련되지만, 생체 내에서 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에 천연적으로 존재할 수 없는 서열이다.
용어 "재조합 숙주 세포" (또는 간단히 "숙주 세포")는 재조합 발현 벡터가 도입된 세포를 지칭한다. 이러한 용어는 특정한 대상체 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손도 지칭하도록 의도된다는 것을 이해하여야 한다. 특정 변형이 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후속 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손은 실제로는 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 여전히 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "숙주 세포"의 범주 내에 포함된다.
용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 비-인간 동물은 모든 척추동물 (예를 들어: 포유동물 및 비-포유동물) 예컨대 비-인간 영장류 (예를 들어: 시노몰구스 원숭이), 양, 토끼, 개, 소, 닭, 양서류, 및 파충류를 포함한다. 언급된 경우를 제외하고, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시노" 또는 "시노몰구스"는 시노몰구스 원숭이 (마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis))를 지칭한다. 본원에서 제공되는 일부 구체적 측면에서, 환자 또는 대상체는 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애 (예를 들어, 혈전색전성 장애)를 "치료하는" 또는 이의 "치료"라는 용어는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애를 호전시키는 것 (즉, 질환 또는 이의 임상 징후 중 적어도 하나의 발생을 느리게 하거나 또는 정지시키거나 또는 감소시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자가 인식가능하지 않을 수 있는 것을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 완화하거나 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 양쪽 모두로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발생 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
혈전색전성 장애를 예를 들어 포함하는, 본원에서 기술된 적응증에 관련된 바와 같은 "예방"은 혈전색전성 장애로 고통받을 위험이 있거나 또는 하기 기술된 바와 같은 악화, 예를 들어, 혈전색전성 질환 파라미터의 악화의 위험이 있는 환자에서 상기 악화를 예방하거나 느리게 하는 임의의 작용을 의미한다.
용어 "벡터"는 자신이 연결된 또 다른 폴리뉴클레오티드를 운반할 수 있는 폴리뉴클레오티드 분자를 지칭하도록 의도된다. 한 벡터 유형은 추가적인 DNA 절편이 라이게이션될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 지칭하는 "플라스미드"이다. 또 다른 벡터 유형은 추가적인 DNA 절편이 바이러스 게놈 내로 라이게이션될 수 있는 바이러스 벡터, 예컨대 아데노-연관 바이러스 벡터 (AAV, 또는 AAV2)이다. 특정 벡터는 자신이 도입된 숙주 세포 내에서 자가 복제가 가능하다 (예를 들어, 박테리아 복제 기원이 있는 박테리아 벡터 및 에피솜형 포유동물 벡터). 다른 벡터 (예를 들어, 비-에피솜형 포유동물 벡터)는 숙주 세포 내로의 도입 시 숙주 세포의 게놈 내로 통합될 수 있고, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. 또한, 특정 벡터는 자신이 작동가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터" (또는 간단히 "발현 벡터")로 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드의 형태이다. 본 명세서에서, 플라스미드가 가장 통상적으로 사용되는 벡터 형태이기 때문에 "플라스미드" 및 "벡터"는 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 그러나, 본 개시내용은 등가의 기능을 수행하는 다른 형태의 발현 벡터, 예컨대 바이러스 벡터 (예를 들어, 복제 결손 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스)를 포함하도록 의도된다.
인자 XI/XIa 및 항-인자 XI/FXIa 항체
이러한 섹션은 본원에서 제공되는 반전 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편)가 특이적으로 결합하는 예시적인 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체)를 기술하고, 여기서 반전 결합제는 이러한 항-FXI/FXIa 항체의 하나 이상의 항응고 효과를 반전시킬 수 있고/있거나 이러한 항-FXI/FXIa 항체가 FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 것을 억제한다.
FXI는 내인성 및 외인성 응고 경로 양쪽 모두에서, 및 혈장 지혈의 개시 및 증폭 단계를 가교하는 것에서 중요한 역할을 한다. 인자 XIIa 및 트롬빈 양쪽 모두 FXI을 활성화시켜, 지속적인 트롬빈 생성 및 피브린용해 억제를 발생시킬 수 있다. FXI은 "혈관 손상 후" 높은 조직 인자 환경에서 정상적인 지혈에서 미미한 역할을 하는 반면, 혈전증에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 보인다. 중증 인자 XI 결핍이 허혈성 뇌졸중 및 정맥 혈전색전성 이벤트의 더 낮은 발생률과 연관된다 (Salomon et al. 2008; Salomon, et al. (2011) Thromb Haemost.; 105:269-73). 중증 인자 XI 결핍이 있는 대상체에서의 출혈 소견은 드물고, 종종 경미하며, 손상에 의해 유도되고, 바람직하게는 피브린용해 활성이 증가된 조직 예컨대 구강 점막, 코 점막 및 요로에 영향을 미친다 (Salomon et al. 2011). 결정적인 기관에서의 출혈은 극히 드물거나 존재하지 않는다.
혈장 응고는 혈액 내의 응고 인자들이 상호작용하고 활성화되어, 궁극적으로 피브린 생성 및 혈병 형성을 발생시키는 순차적인 프로세스이다. 응고의 고전적 캐스케이드 모델에서, 피브린 생성의 프로세스는 2개의 별개의 경로, 즉, 내인성 및 외인성 경로 각각에 의해 개시될 수 있다 (Mackman, 2008).
외인성 경로에서는, 혈관 손상이 혈관외 조직 인자 (TF)가 인자 VII (FVII)과 상호작용하여 이를 활성화시킬 수 있게 하고, 이는 순차적으로 인자 X 및 프로트롬빈의 활성화에 이른다. 활성 트롬빈은 궁극적으로 피브리노겐을 피브린으로 전환시킨다. 외인성 경로는 지혈에 핵심적이고, 이러한 경로 내의 응고 인자를 방해하는 것은 출혈 위험을 초래한다.
내인성 경로에서는, 접촉 활성화로 지칭되는 프로세스에 의해 인자 XII가 일부 경우에 활성화될 수 있다. 활성화된 인자 XIIa의 생성은 인자 XI 및 인자 IX의 순차적인 활성화에 이른다. 인자 IXa가 인자 X을 활성화시킴에 따라, 외인성 및 내인성 경로가 이러한 단계에서 (공통 경로에서) 합류된다. 트롬빈이 인자 XII와 독립적으로 인자 XI을 활성화시키는 피드-포워드 루프를 통해 트롬빈 자신의 생성을 증폭시킴으로써 트롬빈 활성이 증진된다. 이러한 피드-포워드 루프는 지속적인 혈전 성장에 기여하지만, 지혈에서는 최소한으로만 수반되는데, 혈관외 조직 인자에 의한 강력한 활성화가 혈병 형성에 충분하기 때문이다. 따라서 내인성 경로는 실질적으로 지혈에서 수반되지 않는다 (Gailani and Renne (2007) Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007, 27(12):2507-13, Mueller, Gailiani, and Renne 2011).
다양한 종에 걸쳐 FXI 또는 FXIa를 억제하는 다양한 접근법을 사용하는 임상전 연구가 이러한 표적의 검증에 기여하였다. FXI-/- 마우스는 실험적 동맥 (Wang, et al. (2006) J Thromb Haemost; 4:1982-8) 및 정맥 (Wang, et al. (2005) J Thromb Haemost; 3:695-702) 혈전증에 대해 저항성이다. FXIIa에 의한 FXI의 활성화를 차단하는 항체 (Ab, 14E11)로 마우스를 처리하면, 실험적 혈전증의 억제가 발생하였고 (Cheng, et al. (2010) Blood, 116:3981-9), 허혈성 뇌졸중의 마우스 모델에서 뇌 경색 크기가 감소되었다 (Leung, et al. (2012) Transl Stroke Res 2012; 3:381-9). FXIa에 의한 FIX의 결합 및 활성화를 차단하는 항-FXI 항체가 투여된 개코원숭이에서, 혈소판-풍부 혈전의 성장 감소가 콜라겐-코팅 혈관 이식편 상에서 관찰되었고 (Tucker, et al. (2009) Blood 2009; 113:936-44), 이러한 모델에서 14E11로 유사한 결과가 확인되었다 (Cheng 2010). 이러한 연구 중 어느 것에서도 과도한 출혈이 언급되지 않았다.
마우스 (Zhang, et al. (2010) Blood 2010; 116:4684-92), 시노몰구스 원숭이 (Younis, et al. (2012) Blood 2012; 119:2401-8), 및 개코원숭이 (Crosby, et al. (2013) Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33:1670-8)에서 안티센스 올리고뉴클레오티드로 FXI 합성을 차단하는 것이 과도한 출혈 없이 항혈전 및 항응고 효과를 발생시켰다. 또한, 래트 (Schumacher, et al. (2007) Eur J Pharmacol 2007; 570:167-74) 및 토끼 (Wong, et al. (2011) J Thromb Thrombolysis 2011; 32:129-37)에서의 혈전증의 정맥 및 동맥 모델에서 저분자량 억제제로 FXIa를 차단하는 것에 의해 유사한 효과가 생성되었다.
중증 FXI 결핍이 있는 환자는 자발적인 출혈이 드물고, 피브린용해 활성이 높은 조직을 제외하고는 경미한 외상-유도 출혈만을 나타낸다. 중증 FXI 결핍의 희귀성은 일반 대중에 비교하여 이러한 환자의 혈전성 프로파일을 밝히기 위해 인구 연구를 사용하는 것을 필요로 한다. 현저하게, 이러한 연구는 이러한 환자에서 허혈성 뇌졸중 (Salomon 2008) 및 심부 정맥 혈전증 (DVT) (Salomon, et al. (2011) Blood 2008; 111: 4113-17)의 발생률이 감소될 것으로 보고한다. 따라서, 중증 FXI 결핍이 있는 115명의 환자에서 관찰된 허혈성 뇌졸중의 수 (N = 1)가 이스라엘의 일반 대중에서의 예상 발생률 (N = 8.6)보다 적은 한편 (p < 0.003), 대조군 대중에서 예상되는 것 (N = 4.7)보다 중증 FXI 결핍이 있는 환자에서 DVT의 발생률 (N = 0)이 더 낮았다 (p < 0.019). 반대로, FXI 수준이 90번째 백분위수를 초과하는 개체는 DVT가 발생될 위험이 2배였다 (Meijers, et al. (2000) N Engl J Med. 2000; 342:696-701).
최근, DVT에 대한 소인이 있는 시술인 전슬관절 치환술을 받고 있는 환자가 FXI 안티센스 요법 또는 표준 진료 (에녹사파린)로 치료되었다. 안티센스 군 (300 mg)은 표준 진료에 비교하여 정맥 혈전증 발생률의 7배 감소 및 더 적은 (유의하지 않음) 출혈 이벤트를 나타냈다 (Bueller et al, (2014) N Engl J Med. 372(3):232-40. doi: 10.1056/NEJMoa1405760. Epub 2014 Dec 7).
FXI 및/또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 항체가 기술되었다. 예를 들어, PCT 국제 공개 번호 WO2017/015619, WO2016/207858, WO 2013/167669, WO2009/067660, WO 2009/154461, 및 WO 2010/080623을 참조하고, 이들 각각은 전문이 본원에 참조로 포함된다. 항-FXI/FXIa 항체의 비제한적 예는 WO 2013/167669에 기술된 바와 같은 076D-M007-H04, 076D-M007-H04-CDRL3-N110D, 및 076D-M028-H17; WO2009/067660에 기술된 바와 같은 1A6; 및 WO 2010/080623에 기술된 바와 같은 14E11을 포함한다. 구체적 측면에서, 항-FXI/FXIa 항체 076D-M007-H04, 076D-M007-H04-CDRL3-N110D, 또는 076D-M028-H17에 특이적으로 결합하고, 항-FXI/FXIa 항체가 FXI/FXIa에 결합하는 것을 억제할 수 있고/있거나 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과를 반전시킬 수 있는 결합제, 예컨대 항-이디오타입 항체가 본원에서 제공된다. 구체적 측면에서, FXI/FXIa에 결합하는 것에 대해 076D-M007-H04, 076D-M007-H04-CDRL3-N110D, 또는 076D-M028-H17과 (예를 들어, 용량-의존적 방식으로) 경쟁하고, 항-FXI/FXIa 항체가 FXI/FXIa에 결합하는 것을 억제할 수 있고/있거나 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과를 반전시킬 수 있는 결합제, 예컨대 항-FXI/FXIa 항체에 특이적으로 결합하는 항-이디오타입 항체가 본원에서 제공된다.
표 1은 예시적인 인간 FXI 및 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, 항체 NOV1401 및 NOV1090에 대한 아미노산 서열 및 상응하는 코딩 뉴클레오티드 서열을 제공한다. 특히, 표 1은 항체 NOV1401, NOV1090, AM1, AM2, AM3, 및 AM4에 대한 하기의 아미노산 서열, 뿐만 아니라 상응하는 코딩 뉴클레오티드 서열을 제공한다: 중쇄 가변 영역 (VH), 경쇄 가변 영역 (VL), 중쇄, 경쇄, VH 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3, VL 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3. 구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 반전 결합제는 표 1에 기술된 항-FXI/FXIa 항체에 특이적으로 결합하고, 항-FXI/FXIa 항체가 인간 FXI/FXIa에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존적 방식으로) 억제할 수 있고/있거나 항-FXI/FXIa 항체의 하나 이상의 항응고 활성을 반전시킬 수 있다. 구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 반전 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 또는 이의 항원-결합 단편 예컨대 Fab)는 항-FXI/FXIa 항체 NOV1401, NOV1090, AM1, AM2, AM3, 및/또는 AM4에 특이적으로 결합하고, 항-FXI/FXIa 항체가 인간 FXI/FXIa에 결합하는 것을 억제할 수 있고/있거나 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과를 반전시킬 수 있다.
본원의 표 1에서 기술된 다른 항-FXI/FXIa 항체는 NOV1090, AM1, AM2, AM3, 및 AM4를 포함한다. 항체 NOV1401 및 NOV1090는 동일한 CDR을 공유한다. 항체 AM1, AM2, AM3, 및 AM4는 항체 NOV1090의 예시적인 친화도 성숙 변이체이다.
특정한 측면에서, 항-FXI/FXIa 항체는 하기의 항응고 활성 중 하나 이상을 갖고, 이는 본원에서 제공되는 반전 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 또는 이의 단편 예컨대 Fab)에 의해 반전될 수 있다 (예를 들어, 부분적으로 반전될 수 있다): (i) aPTT 검정에 의해 결정된 바와 같은 aPTT 연장, (ii) 인간 혈장에서의 트롬빈 생성 검정 (TGA)에서의 트롬빈 양의 감소, 및 (iii) 인자 XI 활성의 억제. 관련 분야에서 기술되고 본원에서 제공되는 검정에 의해 이러한 활성을 쉽게 측정할 수 있다. 예를 들어, TGA 및 aPTT 검정이 관련 분야 및 본원 (예를 들어, 실시예 섹션)에서 기술된다. 추가 측면에서, 외인성 응고 경로의 다른 바이오마커, 예를 들어, 프로트롬빈 시간 (PT) 검정 및 트롬빈 시간 (TT) 검정을 측정하여 항응고 활성을 결정할 수 있다. 항응고/응고 활성에 대한 검정의 다른 비제한적 예는 발색 검정 예컨대 에카린 발색 검정 (ECA), 에카린 응고 시간 (ECT) 검정, 및 항-인자 Xa 활성 검정을 포함한다. 구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 반전 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체)는 이러한 항응고 활성 중 하나 이상을 반전시킬 수 있다 (예를 들어, 부분적으로 반전시킬 수 있다). 특정한 측면에서, 본원에서 제공되는 반전 결합제는 항-FXI/FXIa 항체가 투여된 환자에서 출혈 시간을 감소시킬 수 있다.
<표 1>
FXI/FXIa 항체, Fab 및 FXI/FXIa 단백질의 예
결합/반전 작용제
한 측면에서, 본 개시내용은 인간 인자 XI ("FXI") 및/또는 인자 XIa ("FXIa")에 결합하는 표적 항체 ("항-FXI/FXIa 항체"), 예를 들어 표 1에 기술된 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대 항체 NOV1401, 또는 이의 친화도 성숙 변이체, 예컨대 항체 AM1, AM2, AM3, 또는 AM4에 특이적으로 결합하는 항-이디오타입 항체, 예컨대 전장 IgG, 및 이의 단편 (예를 들어 Fab 단편)인 반전 결합제에 관한 것이다.
특정한 측면에서, 촉매 도메인 내에서 인간 인자 XI ("FXI") 및/또는 인자 XIa ("FXIa")에 결합하는 표적 항체 ("항-FXI/FXIa 항체", 예컨대 항체 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제, 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항체의 항응고 활성을 억제하거나 또는 반전시키고, 결합제가 1 nM 이하의 해리 상수 (KD)로 표적 항체에 결합하며, 결합제가 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)을 지연시키는 표적 항체의 능력을 적어도 35%만큼 억제할 수 있다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제는 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)을 지연시키는 표적 항체의 능력을 적어도 40%만큼 억제할 수 있다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제는 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)을 지연시키는 표적 항체의 능력을 적어도 50%만큼 억제할 수 있다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제는 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)을 지연시키는 표적 항체의 능력을 적어도 60%만큼 억제할 수 있다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제는 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 (aPTT)을 지연시키는 표적 항체의 능력을 적어도 70%만큼 억제할 수 있다. aPTT 및 aPTT 지연을 결정하는 방법이 관련 분야에 기술되어 있고, 본원에서, 예를 들어, 실시예 섹션에서 또한 기술된다.
구체적 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)의 항응고 활성을 억제하거나 또는 반전시키는 결합제, 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 항원-결합 인간 항체 단편 예컨대 인간 Fab이다. 특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)의 항응고 활성을 억제하거나 또는 반전시키는 결합제, 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 인간 항-이디오타입 Fab이다. 특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)의 항응고 활성을 억제하거나 또는 반전시키는 결합제가 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 인간 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 항체, 또는 이의 변이체이다.
추가의 구체적 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 표적 항-FXI/FXIa 항체가 (i) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는 (ii) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
특정한 측면에서, 본원에서 제공되는 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12)는 항-FXI/FXIa 항체에 의해 매개되는 하기의 항응고 효과 중 하나 이상을 감소시키거나, 억제하거나 또는 반전시킬 (예를 들어, 부분적으로 반전시킬) 수 있다: (i) aPTT 검정에서의 aPTT 연장 및 (ii) 인간 혈장에서의 트롬빈 생성 검정 (TGA)에서의 트롬빈 양의 감소. 이러한 항응고 활성을 측정하기 위한 프로토콜 및 검정이 기술되어 있고, 예시적인 검정이 본원에서, 예를 들어, 실시예 섹션에서 기술된다.
구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12)는 관련 분야 또는 본원에서 기술된 aPTT 검정에 의해 결정 시, 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)에 의한 aPTT 연장을 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%만큼 감소시키거나, 억제하거나 또는 반전시키는 것을 특징으로 하는 바와 같이 표적 FXI/FXIa 항체의 항응고 효과를 반전시킬 수 있다.
구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 항-FXI/FXIa 항체 결합제는 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)에 의한 인간 혈장에서의 트롬빈 생성 검정 (TGA)에서의 트롬빈 양의 감소를 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%만큼 감소시키거나, 억제하거나 또는 반전시키는 것을 특징으로 하는 바와 같이 표적 FXI/FXIa 항체의 항응고 효과를 반전시킬 수 있다.
추가의 구체적 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 표적 항-FXI/FXIa 항체가 (i) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는 (ii) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하며, 결합제가 (1) 표 2에 기재된 것들로부터 선택된 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 VH, 및 (2) 표 2에 기재된 것들로부터 선택된 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 특정한 측면에서, 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체)는 표 2에 기재된 것들로부터 선택된 조합형 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 표 2에 기재된 것들로부터 선택된 조합형 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 특정한 측면에서, 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체)는 표 2에 기재된 것들로부터 선택된 카바트 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 표 2에 기재된 것들로부터 선택된 카바트 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 특정한 측면에서, 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체)는 표 2에 기재된 것들로부터 선택된 코티아 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 표 2에 기재된 것들로부터 선택된 코티아 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 특정한 측면에서, 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체)는 표 2에 기재된 것들로부터 선택된 IMGT HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 및 표 2에 기재된 것들로부터 선택된 IMGT LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다.
<표 2>
항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 Fab 단편)의 예
용어 "상보성 결정 영역", 및 "CDR"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 서열을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역 내의 3개의 CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3) 및 각각의 경쇄 가변 영역 내의 3개의 CDR (LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 있다.
소정의 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계를 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest", 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD] ("카바트" 번호매김 방식), [Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948] ("코티아" 번호매김 방식), 또는 [Lefranc et al., (2003) Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77] ("IMGT" 번호매김 방식)에 기술된 것들을 포함하는 다수의 널리 공지되어 있는 방식 중 임의의 것을 사용하여 쉽게 결정할 수 있다. CDR 영역을 묘사하는 다른 방법을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 카바트 및 코티아 양쪽 모두의 CDR 정의가 조합될 수 있다 ("조합형" 시스템).
예를 들어, 카바트 하에서, 중쇄 가변 도메인 (VH) 내의 항체의 CDR 아미노산 잔기는 31-35 (HCDR1), 50-66 (HCDR2), 및 99-111 (HCDR3)로 번호가 매겨지고, 경쇄 가변 도메인 (VL) 내의 CDR 아미노산 잔기는 22-35 (LCDR1), 51-57 (LCDR2), 및 90-100 (LCDR3)으로 번호가 매겨진다. 코티아 하에서, VH 내의 CDR 아미노산은 26-32 (HCDR1), 52-57 (HCDR2), 및 99-111 (HCDR3)로 번호가 매겨지고, VL 내의 아미노산 잔기는 25-33 (LCDR1), 51-53 (LCDR2), 및 92-99 (LCDR3)로 번호가 매겨진다. 카바트 및 코티아 양쪽 모두의 CDR 정의를 조합함으로써, "조합형" CDR은 인간 VH 내의 아미노산 잔기 26-35 (HCDR1), 50-66 (HCDR2), 및 99-108 (HCDR3) 및 인간 VL 내의 아미노산 잔기 24-38 (LCDR1), 54-60 (LCDR2), 및 93-101 (LCDR3)로 이루어진다. 또 다른 예로서, IMGT 하에, 중쇄 가변 도메인 (VH) 내의 CDR 아미노산 잔기는 26-33 (HCDR1), 51-58 (HCDR2), 및 97-108 (HCDR3)로 번호가 매겨지고; 경쇄 가변 도메인 (VL) 내의 CDR 아미노산 잔기는 27-36 (LCDR1), 54-56 (LCDR2), 및 93-101 (LCDR3)로 번호가 매겨진다. 표 2는 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 항체), 예를 들어, IDT1-IDT10에 대한 예시적인 카바트, 코티아, 조합형, 및 IMGT HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 제공한다.
표 2에 개시된 항체 각각이 항-FXI/FXIa 항체 NOV1401에 결합할 수 있고, 항원-결합 특이성은 주로 CDR1, 2 및 3 영역에 의해 제공되기 때문에, 바람직하게는 각각의 항체가 VH CDR1, 2 및 3 및 VL CDR1, 2 및 3을 함유하지만, VH CDR1, 2 및 3 서열 및 VL CDR1, 2 및 3 서열이 본원에서 제공되는 다른 FXI 및/또는 FXIa 결합 분자를 생성하도록 "혼합 및 매칭"될 수 있다 (즉, 상이한 항체들로부터의 CDR이 혼합 및 매칭될 수 있다). 이러한 "혼합 및 매칭" 항-FXI/ FXIa 항체 결합제를 관련 분야에 공지된 결합 검정 및 실시예에 기술된 것 (예를 들어, ELISA, SET, BIACORE™ 검정)을 사용하여 테스트할 수 있다. VH CDR 서열이 혼합 및 매칭되는 경우, 특정한 VH 서열로부터의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열이 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 교체되어야 한다. 마찬가지로, VL CDR 서열이 혼합 및 매칭되는 경우, 특정한 VL 서열로부터의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열이 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 교체되어야 한다. 하나 이상의 VH 및/또는 VL CDR 영역 서열을 본원에서 제공되는 항체에 대해 본원에서 제시된 CDR 서열로부터의 구조적으로 유사한 서열로 치환함으로써 신규 VH 및 VL 서열이 생성될 수 있다는 것이 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 상기에 더하여, 한 측면에서, 본원에서 제공되는 결합제는 항체의 항원-결합 단편일 수 있고, VH CDR1, 2, 및 3, 또는 VL CDR 1, 2, 및 3을 포함할 수 있으며, 여기서 단편은 단일 가변 도메인으로서 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대 NOV1401에 결합한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 표적 항-FXI/FXIa 항체가 항체 NOV1401 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함함)이며, 결합제가 (1) 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 VH 및 (2) 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체 (예를 들어, 전장 IgG) 또는 이의 항원-결합 단편이고, 여기서
a. HCDR1이 서열식별번호: 27, 59, 91, 123, 155, 187, 219, 251, 283, 또는 315의 아미노산 서열을 포함하고;
b. HCDR2가 서열식별번호: 28, 60, 92, 124, 156, 188, 220, 252, 284, 또는 316의 아미노산 서열을 포함하고;
c. HCDR3이 서열식별번호: 29, 61, 93, 125, 157, 189, 221, 253, 285, 또는 317의 아미노산 서열을 포함하고;
d. LCDR1이 서열식별번호: 43, 75, 107, 139, 171, 203, 235, 267, 299, 또는 331의 아미노산 서열을 포함하고;
e. LCDR2가 서열식별번호: 44, 76, 108, 140, 172, 204, 236, 268, 300, 또는 332의 아미노산 서열을 포함하며;
f. LCDR3이 서열식별번호: 45, 77, 109, 141, 173, 205, 237, 269, 301, 또는 333의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 표적 항-FXI/FXIa 항체가 항체 NOV1401 (서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함함)이며, 결합제가 (1) 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 VH 및 (2) 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고, 여기서
a. HCDR1이 서열식별번호: 30, 62, 94, 126, 158, 190, 222, 254, 286, 또는 318의 아미노산 서열을 포함하고;
b. HCDR2가 서열식별번호: 31, 63, 95, 127, 159, 191, 223, 255, 287, 또는 319의 아미노산 서열을 포함하고;
c. HCDR3이 서열식별번호: 32, 64, 96, 128, 160, 192, 224, 256, 288, 또는 320의 아미노산 서열을 포함하고;
d. LCDR1이 서열식별번호: 46, 78, 110, 142, 174, 206, 238, 270, 302, 또는 334의 아미노산 서열을 포함하고;
e. LCDR2가 서열식별번호: 47, 79, 111, 143, 175, 207, 239, 271, 303, 또는 335의 아미노산 서열을 포함하며;
f. LCDR3이 서열식별번호: 48, 80, 112, 144, 176, 208, 240, 272, 304, 또는 336의 아미노산 서열을 포함한다.
표 2에 개시된 결합제 (예를 들어, 항체) 각각이 항-FXI/FXIa 항체 NOV1401에 결합할 수 있기 때문에, VH, VL, 전장 경쇄, 및 전장 중쇄 서열 (아미노산 서열 및 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열)이 다른 항-FXI/FXIa 항체 결합제를 생성하도록 "혼합 및 매칭"될 수 있다. 이러한 "혼합 및 매칭" 항-FXI/FXIa 항체 결합제를 관련 분야에 공지된 결합 검정 (예를 들어, ELISA, 및 실시예 섹션에 기술된 다른 검정)을 사용하여 테스트할 수 있다. 이러한 쇄들이 혼합 및 매칭되는 경우, 특정한 VH/VL 쌍 형성으로부터의 VH 서열이 구조적으로 유사한 VH 서열로 교체되어야 한다. 마찬가지로, 특정한 전장 중쇄/전장 경쇄 쌍 형성으로부터의 전장 중쇄 서열이 구조적으로 유사한 전장 중쇄 서열로 교체되어야 한다. 마찬가지로, 특정한 VH/VL 쌍 형성으로부터의 VL 서열이 구조적으로 유사한 VL 서열로 교체되어야 한다. 마찬가지로, 특정한 전장 중쇄/전장 경쇄 쌍 형성으로부터의 전장 경쇄 서열이 구조적으로 유사한 전장 경쇄 서열로 교체되어야 한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 여기서 VH가 서열식별번호: 39, 71, 103, 135, 167, 199, 231, 263, 295, 또는 327의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 55, 87, 119, 151, 183, 215, 247, 279, 311, 또는 343의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 여기서 VH가 서열식별번호: 39, 71, 103, 135, 167, 199, 231, 263, 295, 또는 327의 VH 아미노산 서열의 3개의 VH CDR을 포함하고, VL이 서열식별번호: 55, 87, 119, 151, 183, 215, 247, 279, 311, 또는 343의 VL 아미노산 서열의 3개의 VL CDR을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 여기서 VH가 서열식별번호: 39의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 55의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 71의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 103의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 119의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 135의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 151의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 167의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 183의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 199의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 215의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 231의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 247의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 263의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 279의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 295의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 311의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 327의 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 343의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편) 또는 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 여기서 중쇄가 서열식별번호: 347의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편) 또는 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 여기서 중쇄가 서열식별번호: 349의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 여기서 중쇄가 서열식별번호: 41, 73, 105, 137, 169, 201, 233, 265, 297, 또는 329의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 57, 89, 121, 153, 185, 217, 249, 281, 313, 또는 345의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 중쇄가 서열식별번호: 41의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 중쇄가 서열식별번호: 73의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 중쇄가 서열식별번호: 105의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 121의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 중쇄가 서열식별번호: 137의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 153의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 중쇄가 서열식별번호: 169의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 185의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 중쇄가 서열식별번호: 201의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 217의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 중쇄가 서열식별번호: 233의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 249의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 중쇄가 서열식별번호: 265의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 281의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 중쇄가 서열식별번호: 297의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 313의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 중쇄가 서열식별번호: 329의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 345의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대 NOV1401 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함함)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 예를 들어 표 2에 기재된 바와 같은 항체 IDT1, IDT2, IDT3, IDT4, IDT5, IDT6, IDT7, IDT8, IDT9, 또는 IDT10의 항체 Fab 단편이다.
특정 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대 NOV1401 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함함)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 예를 들어 표 2에 기재된 바와 같은 항체 IDT1, IDT2, IDT3, IDT4, IDT5, IDT6, IDT7, IDT8, IDT9, 또는 IDT10의 항체 Fab 단편이며, 재조합 모노클로날 인간 항체이다.
특정 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대 NOV1401 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함함)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 예를 들어 표 2에 기재된 바와 같은 항체 IDT1, IDT2, IDT3, IDT4, IDT5, IDT6, IDT7, IDT8, IDT9, IDT10, IDT11, 또는 IDT12이며, 결합제가 150 mM 내지 300 mM 범위의 수크로스 (예를 들어, 220 mM 수크로스) 및 5 mM 내지 35 mM 범위의 히스티딘 (예를 들어, 20 mM 히스티딘)을 포함하는 액체 제형 내에 있고, 제형의 pH가 4.5 내지 6.5 범위 (예를 들어, pH 5.5)이다. 구체적 측면에서, 제약 조성물은 150 mg/mL의 농도로 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 결합제)를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 인간 항체는 항체의 가변 영역 또는 전장 쇄가 인간 생식계열 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 수득되는 경우에 특정한 생색계열 서열의 "생성물"이거나 이로부터 "유래"된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 또는 전장 중쇄 또는 경쇄를 포함한다. 이러한 시스템은 인간 면역글로불린 유전자를 보유하는 트랜스제닉 마우스를 관심 항원으로 면역화시키거나 또는 파지 상에 디스플레이된 인간 면역글로불린 유전자 라이브러리를 관심 항원으로 스크리닝하는 것을 포함한다. 인간 생식계열 면역글로불린 서열의 "생성물"이거나 이로부터 "유래"된 인간 항체는 인간 항체의 아미노산 서열을 인간 생식계열 면역글로불린의 아미노산 서열에 비교하여, 서열 면에서 인간 항체의 서열에 가장 가까운 (즉 % 동일성이 최대인) 인간 생식계열 면역글로불린 서열을 선택함으로써 그러한 것으로 확인될 수 있다.
특정한 인간 생식계열 면역글로불린 서열의 "생성물"이거나 이로부터 "유래"된 인간 항체는, 예를 들어, 천연 발생 체세포 돌연변이 또는 부위-지정 돌연변이의 의도적인 도입으로 인해, 생식계열 서열에 비교하여 아미노산 차이를 함유할 수 있다. 그러나, 구체적 측면에서, VH 또는 VL 프레임워크 영역에서, 선택된 인간 항체는 전형적으로 인간 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 아미노산 서열 면에서 적어도 90% 동일하고, 다른 종의 생식계열 면역글로불린 아미노산 서열 (예를 들어, 뮤린 생식계열 서열)에 비교했을 때 인간 항체가 인간형인 것으로 확인시키는 아미노산 잔기를 함유한다. 특정 경우에, 인간 항체는 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 아미노산 서열 면에서 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 적어도 95%, 또는 even 적어도 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일할 수 있다.
구체적 측면에서, 전형적으로, 재조합 인간 항체는 VH 또는 VL 프레임워크 영역 내에서 인간 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 10개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다. 특정 경우에, 인간 항체는 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 코딩되는 아미노산 서열과 5개 이하, 또는 심지어 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다. 인간 생식계열 면역글로불린 유전자의 예는 본원에 기술된 가변 도메인 생식계열 단편, 뿐만 아니라 DP47 및 DPK9를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
상동 항체
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 결합제가 항-FXI/FXIa 항체에 결합하고, 표 2에 기술된 항체 예컨대 항체 IDT1-IDT12 중 어느 하나의 원하는 기능적 성질 (예를 들어, 하나 이상의 항응고 효과의 반전)을 유지하는, 표 2에 기술된 서열과 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 결합제, 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 구체적 측면에서, 이러한 상동 항체는 표 2에 기술된 CDR 아미노산 서열 (예를 들어, 카바트 CDR, 코티아 CDR, IMGT CDR, 또는 조합형 CDR)을 유지한다. 구체적 측면에서, 이러한 상동 항체는 인간 전장 IgG이다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편), 뿐만 아니라 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH 및 VL이 표 2로부터 선택된 VH 및 VL 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제의 VL 및/또는 VH에서의 아미노산 서열 차이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편), 뿐만 아니라 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 39의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 55의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제의 VL 및/또는 VH에서의 아미노산 서열 차이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편), 뿐만 아니라 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 71의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 87의 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제의 VL 및/또는 VH에서의 아미노산 서열 차이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 103의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 119의 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제의 VL 및/또는 VH에서의 아미노산 서열 차이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 135의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 151의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제의 VL 및/또는 VH에서의 아미노산 서열 차이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 167의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 183의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제의 VL 및/또는 VH에서의 아미노산 서열 차이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 199의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 215의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제의 VL 및/또는 VH에서의 아미노산 서열 차이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 이러한 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편), 뿐만 아니라 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 231의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 247의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제의 VL 및/또는 VH에서의 아미노산 서열 차이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 263의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 279의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제의 VL 및/또는 VH에서의 아미노산 서열 차이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 295의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 311의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제의 VL 및/또는 VH에서의 아미노산 서열 차이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 VH 및 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, VH가 서열식별번호: 327의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, VL이 서열식별번호: 343의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제의 VL 및/또는 VH에서의 아미노산 서열 차이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체이며, 여기서 중쇄가 서열식별번호: 347의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 57의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제의 중쇄 및/또는 경쇄에서의 아미노산 서열 차이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체이며, 여기서 중쇄가 서열식별번호: 349의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 89의 아미노산 서열과 적어도 90% 또는 적어도 95% 또는 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 결합제의 중쇄 및/또는 경쇄에서의 아미노산 서열 차이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
본원에서 사용된 바와 같이, 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열의 최적의 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열들이 공유하는 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, % 동일성은 동일한 위치의 수/위치의 총수 × 100과 같다). 하기의 비제한적 실시예에서 기술된 바와 같이, 수학적 알고리듬을 사용하여 2개의 서열 사이의 서열 비교 및 퍼센트 동일성의 결정을 달성할 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 단백질 서열은, 예를 들어, 관련된 서열을 확인하기 위해, 공공 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "질의 서열"로서 추가로 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Altschul, et al., 1990 J. Mol. Biol. 215:403-10]의 BLAST 프로그램 (버전 2.0)을 사용하여 이러한 검색을 수행할 수 있다.
본 개시내용은 결합제가 표 2에 열거된 VH 아미노산 서열을 포함하는 (또는 대안적으로 이러한 서열로 이루어지는) 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고, 여기서 프레임워크 서열 (예를 들어, CDR이 아닌 서열) 내의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 이하의 아미노산이 돌연변이된 (여기서 돌연변이는, 다양한 비제한적 예로서, 부가, 치환 또는 결실이다), 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 또한 제공한다.
본 개시내용은 결합제가 표 2에 열거된 VL 아미노산 서열을 포함하는 (또는 대안적으로 이러한 서열로 이루어지는) 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고, 여기서 프레임워크 서열 (예를 들어, CDR이 아닌 서열) 내의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 이하의 아미노산이 돌연변이된 (여기서 돌연변이는, 다양한 비제한적 예로서, 부가, 치환 또는 결실이다), 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 또한 제공한다.
보존적 변형이 있는 항체
특정 측면에서, 본 개시내용은 결합제가 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 VH 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 이러한 CDR 서열 중 하나 이상이 본원에 기술된 항체를 기초로 하는 특정한 아미노산 서열, 예컨대 표 2에 기술된 것들, 또는 이의 보존적 변형을 갖고, 결합제가 본원에 기술된 결합제, 예를 들어, 결합제 IDT1, IDT2, IDT3, IDT4, IDT5, IDT6, IDT7, IDT8, IDT9, IDT10, IDT11, 또는 IDT12의 원하는 기능적 성질 (예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체의 하나 이상의 항응고 효과를 반전시킴)을 유지하는, 항-FXI/FXIa 항체 예컨대 NOV1401에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab 단편)인 결합제, 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
구체적 측면에서, 항-FXI/FXIa 항체 예컨대 NOV1401에 특이적으로 결합하는 항체 (예를 들어, 전장 IgG) 또는 이의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab 단편)인, 본원에 기술된 결합제는 하나 이상의 CDR에 1개, 2개, 3개 또는 이를 초과하는 개수의 보존적 변형이 있는, 표 2에 기재된 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 VH 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 VL을 포함하고, 여기서 결합제는 본원에 기술된 결합제, 예를 들어, 결합제 IDT1, IDT2, IDT3, IDT4, IDT5, IDT6, IDT7, IDT8, IDT9, IDT10, IDT11, 또는 IDT12의 원하는 기능적 성질 (예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체에 결합하고/하거나 항-FXI/FXIa 항체의 하나 이상의 항응고 효과를 반전시킴)을 유지한다.
추가의 구체적 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 예컨대 NOV1401에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 (1) 표 2에 기재된 것들 및 이의 보존적 변형으로부터 선택된 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 VH, 및 (2) 표 2에 기재된 것들 및 이의 보존적 변형으로부터 선택된 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 특정한 측면에서, 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체)는 표 2에 기재된 것들 및 이의 보존적 변형으로부터 선택된 조합형 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3, 및 표 2에 기재된 것들 및 이의 보존적 변형으로부터 선택된 조합형 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 특정한 측면에서, 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체)는 표 2에 기재된 것들 및 이의 보존적 변형으로부터 선택된 카바트 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3, 및 표 2에 기재된 것들 및 이의 보존적 변형으로부터 선택된 카바트 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 특정한 측면에서, 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체)는 표 2에 기재된 것들 및 이의 보존적 변형으로부터 선택된 코티아 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3, 및 표 2에 기재된 것들 및 이의 보존적 변형으로부터 선택된 코티아 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 특정한 측면에서, 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체)는 표 2에 기재된 것들 및 이의 보존적 변형으로부터 선택된 IMGT HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3, 및 표 2에 기재된 것들 및 이의 보존적 변형으로부터 선택된 IMGT LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다. 구체적 측면에서, 결합제는 전장 IgG이다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 예컨대 NOV1401에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 (1) 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 VH, 및 (2) 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 여기서
a. HCDR1이 서열식별번호: 27, 59, 91, 123, 155, 187, 219, 251, 283, 또는 315의 아미노산 서열, 또는 이의 보존적 변형을 포함하고;
b. HCDR2가 서열식별번호: 28, 60, 92, 124, 156, 188, 220, 252, 284, 또는 316의 아미노산 서열, 또는 이의 보존적 변형을 포함하고;
c. HCDR3이 서열식별번호: 29, 61, 93, 125, 157, 189, 221, 253, 285, 또는 317의 아미노산 서열, 또는 이의 보존적 변형을 포함하고;
d. LCDR1이 서열식별번호: 43, 75, 107, 139, 171, 203, 235, 267, 299, 또는 331의 아미노산 서열, 또는 이의 보존적 변형을 포함하고;
e. LCDR2가 서열식별번호: 44, 76, 108, 140, 172, 204, 236, 268, 300, 또는 332의 아미노산 서열, 또는 이의 보존적 변형을 포함하며;
f. LCDR3이 서열식별번호: 45, 77, 109, 141, 173, 205, 237, 269, 301, 또는 333의 아미노산 서열, 또는 이의 보존적 변형을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 예컨대 NOV1401에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 (1) 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 VH, 및 (2) 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 여기서
a. HCDR1이 서열식별번호: 30, 62, 94, 126, 158, 190, 222, 254, 286, 또는 318의 아미노산 서열, 또는 이의 보존적 변형을 포함하고;
b. HCDR2가 서열식별번호: 31, 63, 95, 127, 159, 191, 223, 255, 287, 또는 319의 아미노산 서열, 또는 이의 보존적 변형을 포함하고;
c. HCDR3이 서열식별번호: 32, 64, 96, 128, 160, 192, 224, 256, 288, 또는 320의 아미노산 서열, 또는 이의 보존적 변형을 포함하고;
d. LCDR1이 서열식별번호: 46, 78, 110, 142, 174, 206, 238, 270, 302, 또는 334의 아미노산 서열, 또는 이의 보존적 변형을 포함하고;
e. LCDR2가 서열식별번호: 47, 79, 111, 143, 175, 207, 239, 271, 303, 또는 335의 아미노산 서열, 또는 이의 보존적 변형을 포함하며;
f. LCDR3이 서열식별번호: 48, 80, 112, 144, 176, 208, 240, 272, 304, 또는 336의 아미노산 서열, 또는 이의 보존적 변형을 포함한다.
본 개시내용은 표적 항-FXI/FXIa 항체 예컨대 NOV1401에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물을 또한 제공하며, 여기서 결합제가 표 2에 열거된 VH 아미노산 서열을 포함하는 (또는 대안적으로 이러한 서열로 이루어지는) 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고, 여기서 프레임워크 서열 (예를 들어, CDR이 아닌 서열) 내의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 이하의 아미노산에 보존적 변형이 있다.
본 개시내용은 표적 항-FXI/FXIa 항체 예컨대 NOV1401에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편, 예컨대 Fab 단편)를 또한 제공하며, 여기서 결합제가 표 2에 열거된 VL 아미노산 서열을 포함하는 (또는 대안적으로 이러한 서열로 이루어지는) 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고, 여기서 프레임워크 서열 (예를 들어, CDR이 아닌 서열) 내의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개 이하의 아미노산에 보존적 변형이 있다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체이며, 중쇄가 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1, 2, 3 또는 4개의 돌연변이, 예컨대 보존적 아미노산 돌연변이가 있는 서열식별번호: 347의 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 경쇄가 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1, 2, 3 또는 4개의 돌연변이, 예컨대 보존적 아미노산 돌연변이가 있는 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 돌연변이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체이며, 중쇄가 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1, 2, 3 또는 4개의 돌연변이, 예컨대 보존적 아미노산 돌연변이가 있는 서열식별번호: 349의 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 경쇄가 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1, 2, 3 또는 4개의 돌연변이, 예컨대 보존적 아미노산 돌연변이가 있는 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구체적 측면에서, 돌연변이는 상보성 결정 영역 내에 있지 않다.
조작 및 변형 항체
출발 항체로부터 변경된 성질을 가질 수 있는 변형 항체를 조작하도록 본원에 제시된 VH 및/또는 VL 서열 중 하나 이상을 갖는 항체를 출발 물질로 사용하여 항체, 예컨대 전장 IgG 또는 Fab 단편인 본원에서 제공되는 결합제 (예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체 결합제)를 제조할 수 있다. 가변 영역 중 하나 또는 양쪽 모두 (즉, VH 및/또는 VL), 예를 들어 하나 이상의 CDR 영역 및/또는 하나 이상의 프레임워크 영역 내의 하나 이상의 잔기를 변형시킴으로서 항체를 조작할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 예를 들어 항체의 이펙터 기능(들)을 변경시키기 위해, 불변 영역(들) 내의 잔기를 변형시킴으로써 항체를 조작할 수 있다.
수행될 수 있는 가변 영역 조작 중 한 유형은 CDR 그래프팅이다. 항체는 주로 6개의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 내에 위치하는 아미노산 잔기를 통해 표적 항원과 상호작용한다. 이러한 이유로, CDR 내의 아미노산 서열은 개별적인 항체들 사이에서 CDR 외부의 서열보다 더 다양하다. CDR 서열이 대부분의 항체-항원 상호작용을 담당하기 때문에, 상이한 성질을 갖는 상이한 항체로부터의 프레임워크 서열 상에 그래프팅된 특정한 천연 발생 항체로부터의 CDR 서열을 포함하는 발현 벡터를 구축함으로써 특정한 천연 발생 항체의 성질을 모방하는 재조합 항체를 발현시키는 것이 가능하다 (예를 들어, 문헌 [Riechmann, L. et al., 1998 Nature 332:323-327]; [Jones, P. et al., 1986 Nature 321:522-525]; [Queen, C. et al., 1989 Proc. Natl. Acad., U.S.A. 86:10029-10033]; 미국 특허 번호 5,225,539 (윈터(Winter)), 및 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 (퀸(Queen) 등)을 참조한다)
생식계열 항체 유전자 서열을 포함하는 공공 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참고문헌으로부터 프레임워크 서열을 수득할 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 생식계열 DNA 서열을 "VBase" 인간 생식계열 서열 데이터베이스 (mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase의 월드와이드웹에서 입수가능함), 뿐만 아니라 문헌 [Kabat, E. A., et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]; [Tomlinson, I. M., et al., 1992 J. Mol. Biol. 227:776-798]; 및 [Cox, J. P. L. et al., 1994 Eur. J Immunol. 24:827-836]에서 확인할 수 있고, 이들 각각의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 항체에서 사용하기 위한 프레임워크 서열의 예는 본원에 기술된 선택된 항체가 사용하는 프레임워크 서열, 예를 들어, 컨센서스 서열 및/또는 본 발명의 모노클로날 항체가 사용하는 프레임워크 서열과 구조적으로 유사한 것이다. VH CDR1, 2 및 3 서열, 및 VL CDR1, 2 및 3 서열이 프레임워크 서열이 유래되는 생식계열 면역글로불린 유전자에서 발견되는 것과 동일한 서열을 갖는 프레임워크 영역 상에 그래프팅될 수 있거나, 또는 CDR 서열이 생식계열 서열에 비교하여 하나 이상의 돌연변이를 함유하는 프레임워크 영역 상에 그래프팅될 수 있다. 예를 들어, 특정 경우에, 항체의 항원 결합 능력을 유지시키거나 또는 강화하도록 프레임워크 영역 내의 잔기를 돌연변이시키는 것이 이롭다는 것이 확인되었다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 (퀸 등)을 참조한다). 본원에 기술된 항체 및 항원 결합 단편이 구축되는 스캐폴드로서 사용될 수 있는 프레임워크는 VH1A, VH1B, VH3, Vk1, Vl2, 및 Vk2를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가적인 프레임워크가 관련 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/index.php?&MMN_position=1:1의 월드와이드웹을 기초로 하는 vBase 데이터에서 확인할 수 있다.
따라서, 구체적 측면에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 39, 71, 103, 135, 167, 199, 231, 263, 295, 및 327로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이러한 서열의 프레임워크 영역 내에 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 있는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 서열식별번호: 55, 87, 119, 151, 183, 215, 247, 279, 311, 및 343로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이러한 서열의 프레임워크 영역 내에 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 있는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 추가로 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 예컨대 NOV1401에 결합하는 결합제 예컨대 단리된 항체, 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
가변 영역 변형의 또 다른 유형은 "친화도 성숙"으로 공지된, VH 및/또는 VL CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 영역 내의 아미노산 잔기를 돌연변이시키고, 이에 의해 관심 항체의 하나 이상의 결합 성질 (예를 들어, 친화성)을 개선시키는 것이다. 부위-지정 돌연변이유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발을 수행하여 돌연변이(들)를 도입할 수 있고, 항체 결합 또는 관심 대상인 다른 기능적 성질에 대한 효과를 본원에서 기술되고 실시예 섹션에서 제공된 바와 같은 시험관내 또는 생체내 검정에서 평가할 수 있다. 보존적 변형 (상기 기술된 바와 같음)이 도입될 수 있다. 돌연변이는 아미노산 치환, 부가 또는 결실일 수 있다. 또한, 전형적으로 CDR 영역 내의 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 잔기가 변경된다.
따라서, 구체적 측면에서, 항체 IDT1, IDT2, IDT3, IDT4, IDT5, IDT6, IDT7, IDT8, IDT9, IDT10, IDT11, 또는 IDT12의 친화도 성숙 변이체인 결합제, 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 친화도 성숙 변이체가 항-FXI/FXIa 항체 NOV1401에 대한 친화도가 모체보다 더 높고, NOV1401의 하나 이상의 항응고 효과를 반전시킬 수 있다. 특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 표적 항-FXI/FXIa 항체가 항체 NOV1401 (서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함함)이며, 결합제가 (1) 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 VH, 및 (2) 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고, 여기서
a. HCDR1이 서열식별번호: 27, 59, 91, 123, 155, 187, 219, 251, 283, 또는 315의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 있는 이의 아미노산 서열을 포함하고;
b. HCDR2가 서열식별번호: 28, 60, 92, 124, 156, 188, 220, 252, 284, 또는 316의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 있는 이의 아미노산 서열을 포함하고;
c. HCDR3이 서열식별번호: 29, 61, 93, 125, 157, 189, 221, 253, 285, 또는 317의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 있는 이의 아미노산 서열을 포함하고;
d. LCDR1이 서열식별번호: 43, 75, 107, 139, 171, 203, 235, 267, 299, 또는 331의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 있는 이의 아미노산 서열을 포함하고;
e. LCDR2가 서열식별번호: 44, 76, 108, 140, 172, 204, 236, 268, 300, 또는 332의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 있는 이의 아미노산 서열을 포함하며;
f. LCDR3이 서열식별번호: 45, 77, 109, 141, 173, 205, 237, 269, 301, 또는 333의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 있는 이의 아미노산 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 표적 항-FXI/FXIa 항체에 특이적으로 결합하는 결합제 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편), 뿐만 아니라 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 표적 항-FXI/FXIa 항체가 항체 NOV1401 (서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함함)이며, 결합제가 (1) 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하는 VH, 및 (2) 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 VL을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고, 여기서
a. HCDR1이 서열식별번호: 30, 62, 94, 126, 158, 190, 222, 254, 286, 또는 318의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 있는 이의 아미노산 서열을 포함하고;
b. HCDR2가 서열식별번호: 31, 63, 95, 127, 159, 191, 223, 255, 287, 또는 319의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 있는 이의 아미노산 서열을 포함하고;
c. HCDR3이 서열식별번호: 32, 64, 96, 128, 160, 192, 224, 256, 288, 또는 320의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 있는 이의 아미노산 서열을 포함하고;
d. LCDR1이 서열식별번호: 46, 78, 110, 142, 174, 206, 238, 270, 302, 또는 334의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 있는 이의 아미노산 서열을 포함하고;
e. LCDR2가 서열식별번호: 47, 79, 111, 143, 175, 207, 239, 271, 303, 또는 335의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 있는 이의 아미노산 서열을 포함하며;
f. LCDR3이 서열식별번호: 48, 80, 112, 144, 176, 208, 240, 272, 304, 또는 336의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가가 있는 이의 아미노산 서열을 포함한다.
대안적 프레임워크 또는 스캐폴드 내로의 항원-결합 도메인의 그래프팅
항체인 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 결합제와 관련하여, 생성된 폴리펩티드가 표적 항-FXI/FXIa 항체에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합 영역을 포함하는 한 광범위한 항체/ 면역글로불린 프레임워크 또는 스캐폴드가 사용될 수 있다. 이러한 프레임워크 또는 스캐폴드는 5개의 주요 이디오타입의 인간 면역글로불린 또는 이의 단편을 포함하고, 다른 동물 종의 면역글로불린을 포함하며, 바람직하게는 이는 인간화 측면을 갖는다. 단일 중쇄 항체 예컨대 낙타류에서 확인된 것들이 이와 관련하여 특히 흥미롭다.
한 측면에서, 본 개시내용은 CDR 예컨대 표 2에 기술된 것들이 그래프팅될 수 있는 비-면역글로불린 스캐폴드를 사용하여 비-면역글로불린 기반 항체를 생성시키는 것에 관한 것이다. 표적 항-FXI/FXIa 항체 예컨대 NOV1401에 특이적인 결합 영역을 포함하는 한, 공지되어 있는 또는 추후의 비--면역글로불린 프레임워크 및 스캐폴드를 사용할 수 있다. 공지된 비-면역글로불린 프레임워크 또는 스캐폴드는 피브로넥틴 (컴파운드 테라퓨틱스, 인크(Compound Therapeutics, Inc.), 매사추세츠주 월섬), 안키린 (몰레큘라 파트너스 아게(Molecular Partners AG), 스위스 취리히), 도메인 항체 (도만티스, 리미티드(Domantis, Ltd.), 매사추세츠주 캠브리지, 및 아블링스 엔브이(Ablynx nv), 벨기에 츠비이나아르드), 리포칼린 (피에리스 프로테오랩 아게(Pieris Proteolab AG), 독일 프라이징), 소형 모듈 면역제약 (트루비온 파마슈티칼스 인크(Trubion Pharmaceuticals Inc.), 워싱턴주 시애틀), 맥시바디 (아비디아, 인크(Avidia, Inc.), 캘리포니아주 마운틴 뷰), 단백질 A (어피바디 아게(Affibody AG), 스웨덴), 및 아필린 (감마-크리스탈린 또는 유비퀴틴) (실 프로테인스 게엠베하(Scil Proteins GmbH), 독일 할레)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
피브로넥틴 스캐폴드는 피브로넥틴 III형 도메인 (예를 들어, 피브로넥틴 III형의 열번째 모듈 (10 Fn3 도메인))을 기초로 한다. 피브로넥틴 III형 도메인은 단백질의 코어를 형성하도록 서로에 대해 패킹되는 2개의 베타 시트 사이에 분포되는 7 또는 8개의 베타 가닥을 갖고, 베타 가닥을 서로 연결하고 용매에 노출되는 루프 (CDR과 유사함)를 추가로 함유한다. 베타 시트 샌드위치의 각각의 가장자리에 적어도 3개의 이러한 루프가 있고, 여기서 가장자리는 베타 가닥의 방향에 수직인 단백질의 경계이다 (US 6,818,418 참조). 이러한 피브로넥틴-기반 스캐폴드는 면역글로불린이 아니지만, 전체 폴드가 낙타 및 라마 IgG에서 전체 항원 인식 단위를 포함하는 최소의 기능적 항체 단편인 중쇄의 가변 영역의 것에 밀접하게 관련된다. 이러한 구조로 인해, 비-면역글로불린 항체는 성질 및 친화도 면에서 항체의 것과 유사한 항원 결합 성질을 모방한다. 이러한 스캐폴드는 생체 내에서의 항체의 친화도 성숙의 프로세스와 유사한 시험관 내에서의 루프 무작위화 및 셔플링 전략에서 사용될 수 있다. 이러한 피브로넥틴-기반 분자는 분자의 루프 영역이 표준 클로닝 기술을 사용하여 본 발명의 CDR로 교체될 수 있는 스캐폴드로서 사용될 수 있다.
안키린 기술은 안키린에서 유래된 반복 모듈이 있는 단백질을 상이한 표적들에 대한 결합에 사용될 수 있는 가변 영역을 보유하기 위한 스캐폴드로서 사용하는 것을 기초로 한다. 안키린 반복 모듈은 2개의 역평행 α-나선 및 β-회전으로 이루어진 아미노산 33개의 폴리펩티드이다. 리보솜 디스플레이를 사용함으로써 가변 영역의 결합이 대부분 최적화된다.
아비머는 천연 A-도메인 함유 단백질 예컨대 LRP-1으로부터 유래된다. 이러한 도메인은 본래 단백질-단백질 상호작용에 사용되고, 인간에서 250개를 초과하는 단백질이 구조적으로 A-도메인을 기초로 한다. 아비머는 아미노산 링커를 통해 연결된 다수의 상이한 "A-도메인" 단량체 (2-10개)로 이루어진다. 예를 들어, 미국 특허 출원 번호 20040175756; 20050053973; 20050048512; 및 20060008844에 기술된 방법을 사용하여, 표적 항원에 결합할 수 있는 아비머가 생성될 수 있다.
어피바디 친화성 리간드는 단백질 A의 IgG-결합 도메인 중 하나의 스캐폴드를 기초로 하는 3-나선 다발로 구성된 소형의 단순한 단백질이다. 단백질 A는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 박테리아로부터의 표면 단백질이다. 이러한 스캐폴드 도메인은 58개의 아미노산으로 이루어지고, 이 중 13개는 다수의 리간드 변이체가 있는 어피바디 라이브러리가 생성되도록 무작위화된다 (예를 들어, US 5,831,012 참조). 어피바디 분자는 항체를 모방하고, 150 kDa인 항체의 분자량에 비교하여, 이의 분자량은 6 kDa이다. 이의 작은 크기에도 불구하고, 어피바디 분자의 결합 부위는 항체의 것과 유사하다.
안티칼린은 피에리스 프로테오랩 아게 사에 의해 개발된 제품이다. 이는 화학적으로 감수성이거나 불용성인 화합물의 생리학적 운반 또는 보관에서 일반적으로 수반되는 소형의 강건한 단백질의 광범위한 군인 리포칼린으로부터 유래된다. 여러 천연 리포칼린이 인간 조직 또는 체액에서 발생한다. 단백질 구조는 초가변 루프가 강성 프레임워크의 상부에 있으면서 면역글로불린을 연상시킨다. 그러나, 항체 또는 이의 재조합 단편과 대조적으로, 리포칼린은 160 내지 180개의 아미노산 잔기가 있는 단일 폴리펩티드 쇄로 구성되어, 단일 면역글로불린 도메인보다 약간만 더 크다. 결합 주머니를 형성하는 4개의 루프의 세트가 뚜렷한 구조적 가소성을 나타내고, 다양한 측쇄를 허용한다. 따라서, 상이한 형상의 미리 정해진 표적 분자를 높은 친화도 및 특이성으로 인식하기 위해, 결합 부위가 특허 프로세스에서 재성형될 수 있다. 리포칼린 패밀리의 한 단백질인 피에리스 브라시카에(Pieris Brassicae)의 빌린-결합 단백질 (BBP)이 4개의 루프의 세트를 돌연변이시키는 것에 의해 안티칼린을 개발하는데 사용되었다. 안티칼린을 기술하는 특허 출원의 한 예는 PCT 공개 번호 WO 199916873이다.
어필린 분자는 단백질 및 소형 분자에 대한 특이적 친화도를 위해 디자인된 소형 비-면역글로불린 단백질이다. 새로운 어필린 분자를 2개의 라이브러리로부터 매우 신속하게 선택할 수 있고, 이들 각각은 상이한 인간 유래 스캐폴드 단백질을 기초로 한다. 어필린 분자는 면역글로불린 단백질에 대한 어떠한 구조적 상동성도 나타내지 않는다. 현재, 2개의 어필린 스캐폴드가 사용되고, 이 중 하나는 인간의 구조적 수정체 단백질인 감마 크리스탈린이고, 다른 하나는 "유비퀴틴" 수퍼패밀리 단백질이다. 양쪽 모두의 인간 스캐폴드는 매우 작고, 높은 온도 안정성을 나타내며, 대체로 pH 변화 및 변성제에 대해 저항성이다. 이러한 높은 안정성은 주로 단백질의 확장된 베타 시트 구조에 기인한다. 감마 크리스탈린 유래 단백질의 예가 WO200104144에서 기술되고, "유비퀴틴-유사" 단백질의 예가 WO2004106368에서 기술된다.
단백질 에피토프 모방체 (PEM)는 단백질-단백질 상호작용에서 수반되는 주요 2차 구조인 베타-헤어핀 2차 구조를 모방하는 중간 크기의 고리형, 펩티드-유사 분자 (MW 1-2kDa)이다.
구체적 측면에서, 본 개시내용은 표적 항-FXI/FXIa 항체 예컨대 NOV1401에 특이적으로 결합하는 완전 인간 항체를 제공한다. 키메라 또는 인간화 항체에 비교하여, 인간 항체는 인간 대상체에게 투여되었을 때 항원성이 추가로 감소된다.
Fc 조작
본 개시내용의 항체는, 전형적으로 항체의 하나 이상의 기능적 성질, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합 및/또는 항원-의존적 세포형 세포독성을 변경시키기 위해, Fc 영역 내의 변형을 포함하도록 조작될 수 있다. 또한, 본 개시내용의 항체가 화학적으로 변형되거나 (예를 들어, 하나 이상의 화학 모이어티가 항체게 부착될 수 있음) 또는 이의 글리코실화를 변경시키도록 변형되어, 또 다시 항체의 하나 이상의 기능적 성질이 변경될 수 있다. 각각의 이러한 실시양태이 하기에서 추가로 상세하게 기술된다. Fc 영역 내의 잔기의 번호매김은 카바트의 EU 인덱스의 것이다.
한 측면에서, 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 변경되도록, 예를 들어, 증가되거나 또는 감소되도록 CH1의 힌지 영역이 변형된다. 이러한 접근법이 보드머(Bodmer) 등의 미국 특허 번호 5,677,425에서 추가로 기술된다. 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 조립을 용이하게 하거나 또는 항체의 안정성을 증가 또는 감소시키도록, CH1의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 변경된다.
또 다른 측면에서, 항체의 생물학적 반감기를 감소시키도록 항체의 Fc 힌지 영역이 돌연변이된다. 더욱 구체적으로, 항체가 천연 Fc-힌지 도메인 스타필로코쿠스 단백질 A (SpA) 결합에 비해 손상된 SpA를 갖도록 하나 이상의 아미노산 돌연변이가 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 인터페이스 영역 내로 도입된다. 이러한 접근법이 와드(Ward) 등의 미국 특허 번호 6,165,745에서 추가로 상세하게 기술된다.
또 다른 측면에서, 항체의 생물학적 반감기를 증가시키도록 항체가 변형된다. 다양한 접근법이 가능하다. 예를 들어, 와드의 미국 특허 번호 6,277,375 에 기술된 돌연변이 중 하나 이상을 사용할 수 있다. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, 프레스타(Presta) 등의 미국 특허 번호 5,869,046 및 6,121,022에 기술된 바와 같이, IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 취해진 샐비지 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 항체가 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경될 수 있다.
또 다른 측면에서, 항체의 이펙터 기능을 변경시키도록 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 교체함으로써 Fc 영역이 변경된다. 예를 들어, 항체가 이펙터 리간드에 대한 변경된 친화도를 갖지만 모 항체의 항원-결합 능력은 유지하도록 하나 이상의 아미노산이 상이한 아미노산 잔기로 교체될 수 있다. 이에 대한 친화도가 변경되는 이펙터 리간드는, 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이러한 접근법이 양쪽 모두 윈터 등의 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260에서 추가로 상세하게 기술된다.
또 다른 측면에서, 항체가 변경된 C1q 결합 및/또는 감소 또는 폐지된 보체 의존적 세포독성 (CDC)을 갖도록 아미노산 잔기들로부터 선택된 하나 이상의 아미노산이 상이한 아미노산 잔기로 교체될 수 있다. 이러한 접근법이 이두소기(Idusogie) 등의 미국 특허 번호 6,194,551에서 추가로 상세하게 기술된다.
또 다른 측면에서, 하나 이상의 아미노산 잔기가 변경됨으로써 보체를 고정하는 항체의 능력이 변경된다. 이러한 접근법이 보드머 등의 PCT 공개 WO 94/29351에서 추가로 기술된다.
구체적 측면에서, 본원에 기술된 결합제 (예를 들어, 표 2에 기술된 결합제, 예컨대 IDT11 또는 IDT12), 예를 들어, 항-FXI/FXIa-항체 (예컨대 항체 NOV1401)에 결합하는 항체인 결합제는 임의의 표면-회합 FXI에 의해 야기되는 ADCC 또는 CDC의 가능성을 감소시키기 위해 아미노산 치환 D265A 및/또는 P329A를 포함하는 인간 IgG (예를 들어, IgG1) Fc 영역을 포함한다. 이러한 알라닌 치환이 ADCC 및 CDC를 감소시키는 것으로 나타났다 (예를 들어, 문헌 [Idosugie et al., J. Immunol. 164:4178-4184, 2000]; [Shields et al., J. Biol. Chem. 276:6591-6604, 2001] 참조).
다른 측면에서, 본원에 기술된 결합제는 Fc 침묵화 돌연변이 예컨대 위치 234 및 235에서의 류신 (L) → 알라닌 (A) 치환 (LALA) 및/또는 위치 297에서의 알라닌 (A) → 아스파라긴 (N) 치환 (N297A)이 있는 인간 IgG (예를 들어, IgG1) Fc 영역을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Leabman et al., MAbs . 5:896-903, 2013] 참조).
또 다른 측면에서, 하나 이상의 아미노산을 변형시킴으로써 항체 의존적 세포형 세포독성 (ADCC)을 매개하고/하거나 Fcγ 수용체에 대한 항체의 친화도를 증가시키는 항체의 능력을 증가시키도록 본원에 기술된 항체의 Fc 영역이 변형된다. 이러한 접근법이 프레스타의 PCT 공개 WO 00/42072에서 추가로 기술된다. 또한, FcγRl, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 인간 IgG1 상의 결합 부위가 지도로 작성되었고, 결합이 개선된 변이체가 기술되었다 (문헌 [Shields, R.L. et al., 2001 J. Biol. Chen. 276:6591-6604] 참조).
또 다른 측면에서, 항체의 글리코실화가 변형된다. 예를 들어, 비-글리코실화 항체가 제조될 수 있다 (즉, 항체에 글리코실화가 결여된다). 예를 들어, "항원"에 대한 항체의 친화도를 증가시키도록 글리코실화가 변경될 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어, 항체 서열 내의 하나 이상의 글리코실화 부위를 변경시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위의 제거를 유발하여 이에 의해 이러한 부위에서의 글리코실화를 제거하는 하나 이상의 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 이러한 비-글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시킬 수 있다. 이러한 접근법이 코(Co) 등의 미국 특허 번호 5,714,350 및 6,350,861에서 추가로 상세하게 기술된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 글리코실화 유형이 변경된 항체, 예컨대 푸코실 잔기의 양이 감소된 저-푸코실화 항체 또는 양분성 GlcNac 구조가 증가된 항체가 제조될 수 있다. 이러한 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증되었다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어, 글리코실화 기구가 변경된 숙주 세포에서 항체를 발현시킴으로써 달성될 수 있다. 글리코실화 기구가 변경된 세포가 관련 분야에 기술되어 있고, 본 개시내용의 재조합 항체를 발현함으로써 글리코실화가 변경된 항체를 생산하기 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 행(Hang) 등의 EP 1,176,195는 푸코실 트랜스퍼라제를 코딩하는 FUT8 유전자가 기능적으로 파괴되어, 이러한 세포주에서 발현되는 항체가 저-푸코실화를 나타내는 세포주를 기술한다. 프레스타의 PCT 공개 WO 03/035835는 푸코스를 Asn(297)-연결 탄수화물에 부착시키는 능력이 감소되어, 이러한 숙주 세포에서 발현되는 항체의 저-푸코실화를 또한 유발하는 변이체 CHO 세포주인 Lecl3 세포를 기술한다 (문헌 [Shields, R.L. et al., 2002 J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참조). 우마나(Umana) 등의 PCT 공개 WO 99/54342는 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제 (예를 들어, 베타(1,4)-N 아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III (GnTIII))를 발현하도록 조작되어, 조작된 세포주에서 발현된 항체가 양분성 GlcNac 구조 증가를 나타내는 세포주를 기술하며, 이는 항체의 ADCC 활성 증가를 발생시킨다 (문헌 [Umana et al., 1999 Nat. Biotech. 17:176-180]을 또한 참조한다).
항체를 생산하는 방법
표 2에 기재된 바와 같은 본원에 기술된 결합제 예컨대 IDT11 또는 IDT12의 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자 (예를 들어, 실질적으로 정제된 핵산 분자), 이를 포함하는 벡터 (예를 들어, 발현 벡터), 이러한 벡터 또는 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포, 및 항-FXI/FXIa 항체, 예를 들어, NOV1401에 특이적으로 결합하는 본원에 기술된 결합제, 예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하는 방법이 본원에서 제공된다.
구체적 측면에서, 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 표 2), 예를 들어, IDT11 또는 IDT12의 중쇄 및/또는 IDT11 또는 IDT12의 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 (예를 들어, 발현 벡터)가 본원에서 제공된다.
특정 측면에서, 본원에 기술된 벡터 또는 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드, 예를 들어, IDT11 또는 IDT12의 중쇄 및/또는 IDT11 또는 IDT12의 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포가 본원에서 제공된다. 구체적 측면에서, 숙주 세포는 진핵생물 세포이다. 특정 측면에서, 숙주 세포는 포유동물 세포 (예를 들어, 비-인간 포유동물 세포, 예컨대 CHO 세포)이다. 특정한 측면에서, 숙주 세포는 (i) IDT11 또는 IDT12의 VH 또는 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터 또는 폴리뉴클레오티드, 및 (ii) IDT11 또는 IDT12의 VL 또는 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터 또는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 구체적 측면에서, 제1 숙주 세포는 IDT11 또는 IDT12의 VH 또는 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 제2 숙주 세포는 IDT11 또는 IDT12의 VL 또는 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터 또는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
특정한 측면에서, 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대 NOV1401에 결합하는 결합제, 예를 들어, 항체 또는 항원-결합 단편를 생산하는 방법이며, 본원에 기술된 숙주 세포를 결합제의 발현에 적절한 조건 하에 배양하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 제공된다.
특정 측면에서, 본원에 기술된 결합제 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12) 또는 이의 단편을 생산하는 방법은 결합제 또는 이의 단편을 정제하는 것을 추가로 포함한다.
결합제를 코딩하는 핵산
본 개시내용은 본원에 기술된 결합제를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 구체적 측면에서, 본 개시내용은 표적 항-FXI/FXIa 항체에 특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체, 예를 들어, 항체 IDT11 및 IDT12의 VH, VL, 전장 중쇄, 및/또는 전장 경쇄를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 이러한 핵산 서열은 포유동물 세포에서의 발현을 위해 최적화될 수 있다 (예를 들어, 표 2 참조).
결합제가 항체 또는 이의 항원-결합 단편인 구체적 측면에서, 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 결합제, 예를 들어, 항체 IDT11 또는 IDT12의 중쇄, 경쇄, 또는 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드가 본원에서 제공된다. 한 측면에서, 본원에서 제공되는 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 결합제, 예를 들어, 항체 IDT11 또는 IDT12의 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 한 측면에서, 본원에서 제공되는 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 결합제, 예를 들어, 항체 IDT11 또는 IDT12의 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 한 측면에서, 본원에서 제공되는 폴리뉴클레오티드는 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 결합제, 예를 들어, 항체 IDT11 또는 IDT12의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정한 측면에서, 하나 이상의 표 2에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 예를 들어, 중쇄를 코딩하는 서열식별번호: 42, 74, 106, 138, 170, 202, 234, 266, 298, 330, 348, 또는 350의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드; 및 경쇄를 코딩하는 서열식별번호: 58, 90, 122, 154, 186, 218, 250, 282, 314, 또는 346의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드가 본원에서 제공된다.
특정 측면에서, 본원에서 제공되는 폴리뉴클레오티드는 표 2에서 확인되는 것들, 예를 들어, IDT11 또는 IDT12의 중쇄를 코딩하는 서열식별번호: 348 또는 350; 및 IDT11 또는 IDT12의 경쇄를 코딩하는 서열식별번호: 58 또는 90의 뉴클레오티드 서열과 실질적으로 (예를 들어, 적어도 65%, 80%, 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99%) 동일한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 적합한 발현 벡터에서 발현되는 경우, 이러한 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 폴리펩티드는 항-FXI/FXIa 항체, 예컨대 항체 NOV1401에 결합할 수 있다.
코드의 축퇴성으로 인해, 다양한 핵산 서열이 각각의 면역글로불린 아미노산 서열을 코딩할 것이다.
폴리뉴클레오티드 서열은 디-노보 고체-상 DNA 합성에 의해 또는 항-FXI/FXIa-항체에 결합하는 결합제, 예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab 단편)인 결합제를 코딩하는 기존 서열 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 서열)의 PCR 돌연변이유발에 의해 생산될 수 있다. 핵산의 직접적인 화학적 합성이 관련 분야에 공지되어 있는 방법, 예컨대 문헌 [Narang et al., 1979, Meth. Enzymol. 68:90]의 포스포트리에스테르 방법; 문헌 [Brown et al., Meth. Enzymol. 68:109, 1979]의 포스포디에스테르 방법; 문헌 [Beaucage et al., Tetra. Lett., 22:1859, 1981]의 디에틸포스포르아미디트 방법; 및 미국 특허 번호 4,458,066의 고체 지지체 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Erlich (Ed.), Freeman Press, NY, NY, 1992]; [PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innis et al. (Ed.), Academic Press, San Diego, CA, 1990]; [Mattila et al., Nucleic Acids Res. 19:967, 1991]; 및 [Eckert et al., PCR Methods and Applications 1:17, 1991]에 기술된 바와 같이, PCR에 의해 돌연변이를 폴리뉴클레오티드 서열에 도입하는 것을 수행할 수 있다.
본원에 기술된 결합제, 예를 들어, 항-FXI/FXIa-항체에 결합하는 항체인 결합제를 생산하기 위한 발현 벡터 및 숙주 세포가 본 개시내용에서 또한 제공된다. 다양한 발현 벡터가 FXIa-결합 항체 쇄 또는 결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키는 데 사용될 수 있다. 바이러스-기반 및 비-바이러스 발현 벡터 양쪽 모두가 포유동물 숙주 세포에서 항체를 생산하는 데 사용될 수 있다. 비-바이러스 벡터 및 시스템은 플라스미드, 에피솜 벡터, 전형적으로는 단백질 또는 RNA를 발현하기 위한 발현 카세트가 있는 것, 및 인간 인공 염색체를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Harrington et al., Nat Genet 15:345, 1997] 참조). 예를 들어, 포유동물 (예를 들어, 인간) 세포에서의 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 발현에 유용한 비-바이러스 벡터는 pThioHis A, B & C, pcDNA3.1/His, pEBVHis A, B & C, (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 샌디에고), MPSV 벡터, 및 다른 단백질을 발현시키기 위한 관련 분야에 공지된 수많은 다른 벡터를 포함한다. 유용한 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스 바이러스, SV40을 기초로 하는 벡터, 유두종 바이러스, HBP 엡스타인 바르 바이러스, 우두 바이러스 및 셈리키 포레스트 바이러스 (SFV)를 포함한다. 문헌 [Brent et al., 상기 문헌]; [Smith, Annu. Rev. Microbiol. 49:807, 1995]; 및 [Rosenfeld et al., Cell 68:143, 1992]을 참조한다.
발현 벡터의 선택은 벡터가 발현될 의도되는 숙주 세포에 좌우된다. 전형적으로, 발현 벡터는 본원에 기술된 결합제, 예를 들어, 항-FXI/FXIa-항체, 예컨대 NOV1401에 결합하는 항체인 결합제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 프로모터 및 다른 조절 서열 (예를 들어, 인핸서)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 유도 조건 하에서를 제외하고는 삽입된 서열의 발현을 방지하도록 유도성 프로모터가 사용된다. 유도성 프로모터는, 예를 들어, 아라비노스, lacZ, 메탈로티오네인 프로모터 또는 열 충격 프로모터를 포함한다. 형질전환된 생물의 배양물이 서열의 발현 생성물이 숙주 세포에 의해 더 잘 허용되는 코딩 서열에 대해 집단을 편향시키지 않으면서 비-유도 조건 하에 확장될 수 있다. 프로모터에 더하여, 다른 조절 요소가 결합제, 예를 들어, 항-FXI/FXIa-항체, 예컨대 NOV1401에 결합하는 항체인 결합제의 효율적인 발현에 또한 요구되거나 또는 바람직할 수 있다. 이러한 요소들은 전형적으로 ATG 개시 코돈 및 인접한 리보솜 결합 부위 또는 다른 서열을 포함한다. 추가적으로, 사용 중인 세포 시스템에 적합한 인핸서를 포함하는 것에 의해 발현 효율이 강화될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Scharf et al., Results Probl. Cell Differ. 20:125, 1994]; 및 [Bittner et al., Meth. Enzymol., 153:516, 1987] 참조). 예를 들어, SV40 인핸서 또는 CMV 인핸서가 포유동물 숙주 세포에서의 발현을 증가시키도록 사용될 수 있다.
발현 벡터는 삽입된 항-FXI/FXIa-항체 결합제 서열에 의해 코딩되는 폴리펩티드와 융합 단백질을 형성하도록 분비 신호 서열 위치를 또한 제공할 수 있다. 구체적 측면에서, 삽입된 항-FXI/FXIa-항체 결합제 서열은 벡터 내로 포함되기 전에 신호 서열에 연결된다. 항-FXI/FXIa-항체 결합제 (예를 들어, 항체 NOV1401 결합제) 경쇄 및 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 서열을 수신하도록 사용되는 벡터는, 특정 측면에서, 불변 영역 또는 이의 일부분을 또한 코딩한다. 이러한 벡터는 가변 영역이 불변 영역과의 융합 단백질로서 발현되는 것을 허용하고, 이에 의해 무손상 항체 또는 이의 단편의 생산에 이른다. 전형적으로, 이러한 불변 영역은 인간의 것이다.
항-FXI/FXIa-항체 결합제 (예를 들어, 항체 NOV1401 결합제)를 보유하고 발현시키기 위한 숙주 세포는 원핵생물 또는 진핵생물의 것일 수 있다. 이. 콜라이(E. coli)는 본 개시내용의 폴리뉴클레오티드의 클로닝 및 발현에 유용한 한 원핵생물 숙주이다. 사용하기에 적절한 다른 미생물 숙주는 바실루스, 예컨대 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 및 다른 엔테로박테리아세아에(enterobacteriaceae), 예컨대 살모넬라(Salmonella), 세라티아(Serratia), 및 다양한 슈도모나스(Pseudomonas) 종을 포함한다. 이러한 원핵생물 숙주에서, 숙주 세포와 상용성인 발현 제어 서열 (예를 들어, 복제 기원)을 전형적으로 함유하는 발현 벡터를 제조할 수도 있다. 추가적으로, 다수의 다양한 널리 공지되어 있는 프로모터, 예컨대 락토스 프로모터 시스템, 트립토판 (trp) 프로모터 시스템, 베타-락타마제 프로모터 시스템, 또는 파지 람다로부터의 프로모터 시스템이 존재할 것이다. 프로모터는, 임의적으로는 오퍼레이터 서열과 함께, 전형적으로 발현을 제어하고, 전사 및 번역을 개시 및 완료시키기 위한 리보솜 결합 부위 서열 등을 갖는다. 다른 미생물, 예컨대 효모가 본 개시내용의 FXIa-결합 폴리펩티드를 발현시키는데 또한 사용될 수 있다. 배큘로바이러스 벡터와 조합된 곤충 세포 또한 사용될 수 있다.
일부 구체적 실시양태에서, 포유동물 숙주 세포가 본 개시내용의 항-FXI/FXIa-항체 결합제 (예를 들어, 항체 NOV1401 결합제) 폴리펩티드를 발현하고 생산하는 데 사용된다. 이들은 임의의 정상적인 사멸성 동물 또는 인간 세포 또는 정상적인 또는 비정상적인 불멸성 동물 또는 인간 세포를 포함한다. 예를 들어, CHO 세포주, 다양한 Cos 세포주, HeLa 세포, 골수종 세포주, 및 형질전환된 B-세포를 포함하여, 무손상 면역글로불린을 분비할 수 있는 다수의 적절한 숙주 세포주가 개발되었다. 포유동물 조직 세포 배양을 사용하여 폴리펩티드를 발현하는 것이, 예를 들어, 문헌 [Winnacker, FROM GENES TO CLONES, VCH Publishers, N.Y., N.Y., 1987]에 일반적으로 논의되어 있다. 포유동물 숙주 세포용 발현 벡터는 발현 제어 서열, 예컨대 복제 기원, 프로모터, 및 인핸서 (예를 들어, 문헌 [Queen, et al., Immunol. Rev. 89:49-68, 1986] 참조), 및 필요한 프로세싱 정보 부위, 예컨대 리보솜 결합 부위, RNA 스플라이스 부위, 폴리아데닐화 부위, 및 전사 종결인자 서열을 포함할 수 있다.
일반적으로 이러한 발현 벡터는 포유동물 유전자로부터 또는 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터를 함유한다. 적절한 프로모터는 구성적, 세포 유형-특이적, 단계-특이적, 및/또는 조정가능 또는 조절가능일 수 있다. 유용한 프로모터는 메탈로티오네인 프로모터, 구성적 아데노바이러스 주요 후기 프로모터, 덱사메타손-유도성 MMTV 프로모터, SV40 프로모터, MRP polIII 프로모터, 구성적 MPSV 프로모터, 테트라사이클린-유도성 CMV 프로모터 (예컨대 인간 극초기 CMV 프로모터), 구성적 CMV 프로모터, 및 관련 분야에 공지되어 있는 프로모터-인핸서 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
관심 폴리뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 벡터를 도입하는 방법은 세포성 숙주의 유형에 따라 변한다. 예를 들어, 염화칼슘 형질감염이 원핵생물 세포에 통상적으로 사용되는 반면, 다른 세포성 숙주에는 인산칼슘 처리 또는 전기천공이 사용될 수 있다. (일반적으로 상기 문헌 [Sambrook, et al.]을 참조한다). 다른 방법은, 예를 들어, 전기천공, 인산칼슘 처리, 리포솜-매개 형질전환, 주입 및 미세주입, 탄도 방법, 바이로좀, 이뮤노리포솜, 다가양이온:핵산 접합체, 네이키드 DNA, 인공 비리온, 헤르페스 바이러스 구조 단백질 VP22에 대한 융합 (Elliot and O'Hare, Cell 88:223, 1997), 작용제에 의해 강화된 DNA 흡수, 및 생체외 형질도입을 포함한다. 재조합 단백질의 장기적인 고수율 생산을 위해, 안정적인 발현이 종종 바람직할 것이다. 예를 들어, 바이러스 복제 기원 또는 내인성 발현 요소 및 선별성 마커 유전자를 함유하는 본 개시내용의 발현 벡터를 사용하여 FXIa-결합 항체 쇄 또는 결합 단편을 안정적으로 발현하는 세포주를 제조할 수 있다. 벡터 도입 후, 선별 배지로 전환시키기 전에 세포를 1-2일 동안 강화 배지에서 성장되도록 할 수 있다. 선별성 마커의 목적은 선별에 대한 저항성을 부여하는 것이고, 이의 존재는 도입된 서열을 성공적으로 발현하는 세포가 선별 배지에서 성장하게 한다. 안정적으로 형질감염된 저항성 세포를 세포 유형에 적합한 조직 배양 기술을 사용하여 증식시킬 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 표 2에서 제공된 것들로부터 선택된 서열을 갖는 전장 중쇄 항체 서열 및 표 2에서 제공된 것들로부터 선택된 서열을 갖는 전장 경쇄 항체 서열을 제조하고, 전장 중쇄 항체 서열 및/또는 전장 경쇄 항체 서열 내의 적어도 1개의 아미노산 잔기를 변경시켜 적어도 1개의 변경된 항체 서열을 생성시키며, 변경된 항체 서열을 단백질로서 발현시키는 것으로 이루어지는, 포유동물 세포에서의 발현에 최적화된 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 항체 NOV1401 결합제)를 제조하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 중쇄 또는 경쇄의 변경은 중쇄 또는 경쇄의 프레임워크 영역 내에 있다.
변경된 항체 서열을 US2005/0255552에 기술된 바와 같은 고정된 CDR3 서열 또는 최소 필수 결합 결정인자 및 CDR1 및 CDR2 서열 상에서의 다양성을 갖는 항체 라이브러리를 스크리닝함으로써 또한 제조할 수 있다. 항체 라이브러리로부터 항체를 스크리닝하는데 적합한 임의의 스크리닝 기술, 예컨대 파지 디스플레이 기술에 따라 스크리닝을 수행할 수 있다.
변경된 항체 서열을 제조하고 발현시키기 위해 표준 분자 생물학 기술을 사용할 수 있다. 변경된 항체 서열(들)에 의해 코딩되는 항체는 본원에 기술된 항-FXI/FXIa-항체 결합제 (예를 들어, 항체 NOV1401 결합제)의 기능적 성질 중 하나, 일부 또는 모두를 유지하는 것이고, 이러한 기능적 성질은, 예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 항체 NOV1401)에 특이적으로 결합하는 것, 및 항-FXI/FXIa의 하나 이상의 CDR 아미노산 잔기와 접촉하는 것; 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 항체 NOV1401)가 인간 FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 것을 억제하는 것; FXIa의 활성을 차단하는 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 항체 NOV1401)의 능력을 억제하는 것; 및 표적 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 항체 NOV1401)의 하나 이상의 항응고 효과를 억제하거나 반전시키는 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 항체를 조작하는 방법의 특정 실시양태에서, 항-FXI/FXIa 항체 결합제 코딩 서열 전체 또는 이의 일부를 따라 무작위로 또는 선택적으로 돌연변이가 도입될 수 있고, 생성된 변형 항-FXI/FXIa 항체 결합제를 결합 활성 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 다른 기능적 성질에 대해 스크리닝할 수 있다. 돌연변이 방법이 관련 분야에 기술되어 있다. 예를 들어, 쇼트(Short)의 PCT 공개 WO 02/092780은 포화 돌연변이유발, 합성 라이게이션 어셈블리 또는 이의 조합을 사용하여 항체 돌연변이를 생성시키고 스크리닝하는 방법을 기술한다. 대안적으로, 라자(Lazar) 등의 PCT 공개 WO 03/074679는 컴퓨터 스크리닝 방법을 사용하여 항체의 생리화학적 성질을 최적화하는 방법을 기술한다.
본 개시내용의 특정 측면에서, 탈아미드화 부위를 제거하도록 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 항체 NOV1401 결합제)가 조작되었다. 탈아미드화는 펩티드 또는 단백질에서 구조적 및 기능적 변화를 야기하는 것으로 공지되어 있다. 탈아미드화는 생물활성 감소, 뿐만 아니라 단백질 제약의 약동학 및 항원성의 변경을 발생시킬 수 있다. (Anal Chem. 2005 Mar 1;77(5):1432-9).
본 개시내용의 특정 측면에서, pI를 증가시키고 이의 약물-유사 성질을 개선하도록 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 항체 NOV1401 결합제)가 조작되었다. 단백질의 pI는 분자의 전반적인 생물물리학적 성질의 핵심적인 결정인자이다. pI가 낮은 항체 및 폴리펩티드는 덜 가용성이고, 덜 안정적이며, 응집 경향이 있는 것으로 공지되었다. 추가로, pI가 낮은 항체 및 폴리펩티드의 정제는 난제이고, 문제가 될 수 있으며, 특히 임상 용도를 위한 규모 확대 동안 그러하다. 본 개시내용의 결합제, 예컨대 항체, 또는 Fab의 pI를 증가시키는 것이 이들의 용해도를 개선시켜, 항체가 더 높은 농도 (>100 mg/ml)로 제형화될 수 있게 하였다. 높은 농도 (예를 들어 >100mg/ml)의 항체의 제형은 더 높은 용량의 항체를 투여할 수 있는 장점을 제공하고, 차례로 이는 혈전성 및/또는 혈전색전성 장애를 포함하는 만성 질환의 치료를 위한 유의한 장점인 투약 빈도 감소를 가능하게 할 수 있다. 더 높은 pI는 또한 IgG 버전의 항체의 FcRn-매개 재순환을 증가시킬 수 있고, 따라서 약물이 더 긴 기간 동안 신체 내에서 지속될 수 있게 하여, 더 적은 주사를 필요로 한다. 마지막으로, 더 높은 pI로 인해 항체의 전반적인 안정성이 유의하게 개선되어 더 긴 저장 수명 및 생체 내에서의 생물활성이 발생한다. 구체적 측면에서, 항-FXI/FXIa 항체 결합제의 pI는 8.2 이상이다.
변경된 항체의 기능적 성질을 관련 분야에서 입수가능하고/하거나 본원에서 기술된 표준 검정, 예컨대 실시예에 기재된 것 (예를 들어, ELISA, aPTT 검정, TGA 검정)을 사용하여 평가할 수 있다.
예방 및 치료 용도
본 개시내용은 유효량의 본원에서 제공되는 결합제, 예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체에 결합하고 하나 이상의 항응고 효과를 반전시킬 수 있는 결합제 (예를 들어, 항체 IDT11 또는 IDT12)를 투여하는 것을 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료 중인 환자에서 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 항체 NOV1401)의 항응고 효과를 반전시키거나 (예를 들어, 부분적으로 반전시키거나) 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 특정 측면에서, 본 개시내용은 본원에서 제공되는 결합제, 예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체에 결합하고 하나 이상의 항응고 효과를 반전시킬 수 있는 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 포함하는 제약 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료 중인 환자에서 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 항체 NOV1401)의 항응고 효과를 반전시키거나 (예를 들어, 부분적으로 반전시키거나) 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다.
구체적 측면에서, 응급 수술/긴급 절차를 위해, 및 생명을 위협하거나 제어되지 않는 출혈에서 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과의 반전이 환자에게 필요할 수 있다. 특정 측면에서, 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과의 반전 (예를 들어, 부분적 반전)이 제어되지 않는 출혈 예컨대 위장 (GI) 출혈, 두개내 (IC) 출혈 또는 출혈성 뇌졸중의 경우에 환자에게 필요할 수 있다. 특정한 측면에서, 환자는 혈전색전성 질환 또는 장애를 관리하거나, 치료하거나, 예방하거나 또는 이의 위험을 감소시키기 위해, 예를 들어, 심방 세동 (예를 들어, 비-판막성 심방 세동), 만성 신장 질환, 예컨대 혈액투석을 받고 있는 말기 신부전 (ESRD) 환자에서 뇌졸중 또는 혈전증 (예를 들어, 전신 색전증)의 위험을 감소시키기 위해, 항-FXI/FXIa 항체로 치료 중이다. 추가의 구체적 측면에서, 환자는 높은 출혈 위험이 입증되었다. 구체적 측면에서, 이러한 방법에서 사용하기 위한 항-FXI/FXIa 항체 결합제의 비제한적 예는 본원에서, 예를 들어, 표 2에서 기술된 항체 (예를 들어, 항-이디오타입 항체) 및 항원-결합 단편, 예를 들어, 항체 IDT11 및 IDT12를 포함한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 유효량의 본원에서 제공되는 결합제, 예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체에 결합하고 항-FXI/FXIa 항체가 인간 FXI/FXIa에 결합하는 것을 억제할 수 있는 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항-이디오타입 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 투여하는 것을 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)가 투여된 대상체에서 응고 시간을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 특정 측면에서, 본 개시내용은 본원에서 제공되는 결합제, 예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체에 결합하고 항-FXI/FXIa 항체가 인간 FXI/FXIa에 결합하는 것을 억제할 수 있는 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항-이디오타입 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 포함하는 제약 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)가 투여된 대상체에서 응고 시간을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
구체적 측면에서, 본 개시내용은 유효량의 본원에서 제공되는 결합제, 예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체에 결합하고 하나 이상의 항응고 효과를 반전시킬 수 있는 결합제 (예를 들어, 표 2에 기술된 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 투여하거나, 또는 본원에서 제공되는 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)로 치료 중인 환자에서 출혈 또는 출혈 위험을 관리하거나 또는 출혈 또는 출혈 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 구체적 측면에서, 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과의 반전이 응급 수술/긴급 절차를 위해, 및 생명을 위협하거나 제어되지 않는 출혈 (예를 들어, GI 출혈, IC 출혈, 또는 출혈성 뇌졸중)에서 환자에게 필요할 수 있다. 특정한 측면에서, 환자는 혈전색전성 질환 또는 장애를 관리하거나, 치료하거나, 예방하거나 또는 이의 위험을 감소시키기 위해, 예를 들어, 심방 세동 (예를 들어, 비-판막성 심방 세동), 만성 신장 질환, 예컨대 혈액투석을 받고 있는 말기 신부전 (ESRD) 환자에서 뇌졸중 또는 혈전증 (예를 들어, 전신 색전증)의 위험을 감소시키기 위해, 항-FXI/FXIa 항체로 치료 중이다. 추가의 구체적 측면에서, 환자는 높은 출혈 위험이 입증되었다. 구체적 측면에서, 이러한 방법에서 사용하기 위한 항-FXI/FXIa 항체 결합제의 비제한적 예는 본원에서, 예를 들어, 표 2에서 기술된 항체 (예를 들어, 항-이디오타입 항체 및 이의 단편 예컨대 Fab) 및 항원-결합 단편, 예를 들어, 항체 IDT11 및 IDT12; 이러한 항체의 VH CDR 및 VL CDR을 포함하는 항체; 표적 항체 NOV1401 내의 이러한 항체와 동일한 에피토프(들)에 결합하는 항체를 포함한다.
특정한 측면에서, 출혈 또는 출혈 위험의 관리를 필요로 하는 환자에게 항-FXI 항체의 항-이디오타입 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들어, Fab)을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항-이디오타입 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들어, Fab)이 항-FXI 항체에 특이적으로 결합하고, 항-FXI 항체가 FXI에 결합하는 것을 차단하는 것인, 본원에 기술된 항-FXI 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 항-FXI 항체)로 치료된 또는 이러한 항체가 투여된 환자에서 출혈 또는 출혈 위험을 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 구체적 실시양태에서, 항-이디오타입 항체 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12) 또는 이의 항원 결합 단편은, 예를 들어 긴급한 대수술 또는 외상 동안, 출혈 위험을 완화하기 위해 본원에 기술된 항-FXI 항체의 효과를 반전시킨다.
구체적 측면에서, 항-이디오타입 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항-FXI 항체의 항응고 효과를 반전시키거나 (예를 들어, 부분적으로 반전시키거나) 또는 억제한다. 특정한 측면에서, 항-이디오타입 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 기술된 항-FXI 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 HCDR 및 LCDR을 포함하는 항-FXI 항체)의 항응고 효과를 일시적으로 반전시키기 위해 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
특정한 측면에서, 출혈 또는 출혈 위험의 관리를 필요로 하는 환자에게 항-FXI 항체 예컨대 NOV1401 (예를 들어, 서열식별번호: 14 및 25)의 항-이디오타입 항체 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12) 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항-이디오타입 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들어, Fab)이 항-FXI 항체 예컨대 NOV1401 (예를 들어, 서열식별번호: 14 및 25)의 항원-결합 영역에 특이적으로 결합하고, 항-FXI 항체가 FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 것을 차단하는 것인, 항-FXI 항체 예컨대 NOV1401 (예를 들어, 서열식별번호: 14 및 25)로 치료된 또는 이러한 항체가 투여된 환자에서 출혈 또는 출혈 위험을 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 구체적 실시양태에서, 항-FXI 항체 예컨대 NOV1401 (예를 들어, 서열식별번호: 14 및 25)의 항-이디오타입 항체 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12) 또는 이의 항원 결합 단편은 항-FXI 항체 (예를 들어, NOV1401)의 항응고 효과 중 하나 이상을 반전시키거나 또는 억제한다. 특정 실시양태에서, 항-FXI 항체 (예를 들어, NOV1401)의 항응고 효과 중 하나 이상의 일시적인 반전 또는 억제가 달성된다. 구체적 실시양태에서, 항-FXI 항체 (예를 들어, NOV1401)의 일시적인 반전 또는 억제 후에, 항-FXI 항체 (예를 들어, NOV1401)가 환자에게 다시 투여된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 소정의 병태, 장애 또는 질환 및/또는 이와 관련된 증상의 중증도 및/또는 기간을 감소시키고/시키거나 호전시키는데 충분한 요법 (예를 들어, 본원에서 제공되는 결합제 예컨대 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)에 결합하는 항-이디오타입 항체 또는 본원에서 제공되는 제약 조성물)의 양을 지칭한다. 이러한 용어들은 소정의 병태, 장애 또는 질환의 진전 또는 진행의 감소, 감속 또는 호전, 소정의 병태, 장애 또는 질환의 재발, 발생 또는 발병의 감소, 감속 또는 호전, 및/또는 또 다른 요법 (예를 들어, 본원에서 제공되는 항-FXI/FXIa 항체 결합제 이외의 요법)의 예방 또는 치료 효과(들)의 개선 또는 강화에 필요한 양을 또한 포함한다. 일부 측면에서, 본원에서 사용된 바와 같은 "유효량"은 상술된 결과, 예를 들어, 표적 항-FXI/FXIa 항체의 하나 이상의 항응고 효과 (예를 들어, aPTT 연장, 및 인간 혈장에서의 트롬빈 생성 검정 (TGA)에서의 트롬빈 양의 감소)의 감소 또는 반전; 및 표적 항-FXI/FXIa 항체가 FXI/FXIa에 결합하는 것의 감소 또는 차단을 달성하기 위한 본원에 기술된 항체의 양을 또한 지칭한다.
구체적 측면에서, 본원에 기술된 방법 (예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체 결합제로 항응고 효과를 반전시키는 방법)을 필요로 할 수 있거나 또는 이러한 방법이 이로울 수 있는 환자는 혈전색전성 질환 또는 장애, 예를 들어, 혈전성 뇌졸중, 심방 세동, 심방 세동에서의 뇌졸중 예방 (SPAF), 심부 정맥 혈전증, 정맥 혈전색전증, 폐 색전증, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 허혈성 뇌졸중, 급성 사지 허혈, 만성 혈전색전성 폐 고혈압, 또는 전신 색전증을 관리하거나, 치료하거나, 예방하거나 또는 이의 위험을 감소시키기 위해 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)로 치료되었다. 추가의 구체적 측면에서, 환자는 높은 출혈 위험이 입증되었다.
다른 측면에서, 본원에 기술된 방법 (예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체 결합제로 항응고 효과를 반전시키는 방법)을 필요로 할 수 있거나 또는 이러한 방법이 이로울 수 있는 환자는 급성 VTE의 치료, VTE의 1차 및 연장된 2차 예방, 투석을 받고 있는 환자 (AF가 있거나 또는 없음)에서의 주요 유해 혈전색전성 이벤트의 예방, PCI를 받고 있고 단일 또는 이중 항혈소판 요법이 제공되고 있는 CAD 환자, 급성 관상동맥 증후군 (ACS) 후의 환자, 헤파린 유도 혈소판감소증 (HIT)에서의 주요 심혈관 및 뇌 이벤트 (MACCE)의 예방, 심부전 환자에서의 혈전색전성 이벤트의 예방 및 2차 뇌졸중 예방을 위해 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)로 치료되었다.
구체적 측면에서, 하기 대상체 군 중 하나가 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)로 치료 중이고, 본원에 기술된 방법 (예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체 결합제로 항응고 효과를 반전시키는 방법)을 필요로 하거나 또는 이러한 방법이 이로울 수 있다:
구체적 측면에서, 본원에 기술된 방법 (예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체 결합제로 항응고 효과를 반전시키는 방법)을 필요로 하거나 또는 이러한 방법이 이로울 수 있는 대상체는 하기 병태 중 하나를 관리하거나, 치료하거나, 예방하거나 또는 이의 위험을 감소시키기 위해 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)로 치료되었다:
구체적 측면에서, 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12) 또는 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물은 뇌졸중 및/또는 전신 색전증의 위험을 감소시키기 위해 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)로 치료 중이거나 또는 이러한 항체가 투여된 비-판막성 심방 세동 환자에서 출혈 또는 출혈 위험을 감소시키거나 또는 출혈 또는 출혈 위험을 관리하는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
구체적 측면에서, 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12) 또는 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물은 뇌졸중 및/또는 전신 색전증의 위험을 감소시키기 위해 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)로 치료 중이거나 또는 이러한 항체가 투여된, 높은 출혈 위험이 입증된 비-판막성 심방 세동 환자에서 출혈 또는 출혈 위험을 감소시키거나 또는 출혈 또는 출혈 위험을 관리하는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
구체적 측면에서, 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12) 또는 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물은 뇌졸중 및/또는 전신 색전증의 위험을 감소시키기 위해 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)로 치료 중이거나 또는 이러한 항체가 투여된, 투석을 받고 있는 ESRD 환자에서 출혈 또는 출혈 위험을 감소시키거나 또는 출혈 또는 출혈 위험을 관리하는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
구체적 측면에서, 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12) 또는 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물은 뇌졸중 및/또는 전신 색전증의 위험을 감소시키기 위해 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)로 치료 중이거나 또는 이러한 항체가 투여된, 투석을 받고 있는 비-판막성 심방 세동 및 ESRD 환자에서 출혈 또는 출혈 위험을 감소시키거나 또는 출혈 또는 출혈 위험을 관리하는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
구체적 측면에서, 본원에 기술된 방법 (예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체 결합제로 항응고 효과를 반전시키는 방법)을 필요로 하거나 또는 이러한 방법이 이로울 수 있는 대상체는 혈전색전성 장애의 예방, 치료 또는 개선을 위한 다른 작용제와 조합된 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)로 치료되었다. 예를 들어, 스타틴 요법이 혈전성 및/또는 혈전색전성 장애가 있는 환자의 치료를 위해 본 개시내용의 FXIa 항체 및 항원 결합 단편과 조합되어 사용될 수 있다. 조합 요법을 받고 있는 이러한 대상체가 본원에 기술된 방법 (예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체 결합제로 항응고 효과를 반전시키는 방법)을 필요로 하거나 또는 이러한 방법이 이로울 수 있다.
구체적 측면에서, 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 항체 NOV1401)에 특이적으로 결합하고 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과를 반전시키는 결합제를 투여하는 것을 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)로 치료 중이거나 또는 이러한 항체가 투여된 환자에서 출혈 또는 출혈 위험을 감소시키거나 또는 출혈 또는 출혈 위험을 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정한 측면에서, 출혈 또는 출혈 위험은 외상, 수술, 또는 분만 후와 연관된다. 또 다른 특정한 측면에서, 출혈 또는 출혈 위험은 응급 수술 또는 긴급 절차와 연관된다. 다른 특정한 측면에서, 출혈은 생명을 위협하거나 또는 제어되지 않는 출혈, 예컨대 GI 출혈 또는 IC 출혈이다. 구체적 측면에서, 결합제는 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)에 특이적으로 결합하는 항체, 예컨대 항-이디오타입 항체 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12)이다. 추가적인 구체적 측면에서, 결합제는 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)의 가변 영역 내의 하나 이상의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항-이디오타입 항체이다. 더욱 구체적인 측면에서, 결합제는 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, NOV1401)에 특이적으로 결합하는 전장 IgG 항-이디오타입 항체이다. 특정한 측면에서, 결합제는 표 2로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항-이디오타입 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 특정한 측면에서, 결합제는 표 2에 기재된 바와 같은 항-이디오타입 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 항체 IDT11 또는 IDT12이다. 특정한 측면에서, 결합제는 표 2에 기재된 바와 같은 항-이디오타입 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 IDT11이다. 특정한 측면에서, 결합제는 표 2에 기재된 바와 같은 항-이디오타입 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 IDT12이다.
구체적 측면에서, 출혈은 전형적으로 외상, 수술, 월경 또는 분만과 연관되지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 이러한 상황 하에서, 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 NOV1401)로 치료된 대상체는 출혈을 감소시키거나 또는 출혈 위험을 감소시키기 위해 신속하고 효과적인 요법, 예컨대 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 결합제를 필요로 할 수 있다. 구체적 측면에서, 장기간의 출혈이 주요 외상 후에, 또는 수술, 예컨대 피브린용해 면적이 높은 기관 예컨대 구강, 코, 생식기 또는 비뇨기 점막을 수반하는 수술 후에 발생할 수 있다. 발치, 편도절제 및 자궁 또는 전립선 절제는 높은 출혈 위험을 수반하는 수술의 더욱 비제한적 예이다. 구체적 측면에서, 항혈소판, 다른 항응고제 및 피브린용해 작용제의 동반 사용이 출혈 위험을 증가시킬 수 있다.
특정 측면에서, 항-FXI 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)의 항응고 효과 중 하나 이상의 일시적인 반전 또는 억제가 요망된다. 특정한 측면에서, 출혈 또는 출혈 위험의 감소 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 본원에 기술된 결합제, 예컨대 항체 IDT1, IDT2, IDT3, IDT4, IDT5, IDT6, IDT7, IDT8, IDT9, 또는 IDT10을 포함하는 제약 조성물을 일정 기간 (예를 들어, 1시간 내지 24시간 또는 48시간)에 걸쳐 1회 또는 2회 투여한 후, 항-FXI/FXIa 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항-FXI 항체의 항응고 효과 중 하나 이상의 일시적인 반전 또는 억제가 달성되는 것인, 항-FXI/FXIa 항체 예컨대 항체 NOV1401로 치료된 또는 이러한 항체가 투여된 환자에서 출혈 또는 출혈 위험을 감소시키거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 특정한 측면에서, 출혈 또는 출혈 위험의 감소 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 IDT11 또는 IDT12 또는 IDT11 또는 IDT12를 포함하는 제약 조성물을 일정 기간 (예를 들어, 1시간 내지 24시간 또는 48시간)에 걸쳐 1회 또는 2회 투여한 후, 항-FXI/FXIa 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항-FXI 항체의 항응고 효과 중 하나 이상의 일시적인 반전 또는 억제가 달성되는 것인, 항-FXI/FXIa 항체 예컨대 항체 NOV1401로 치료된 또는 이러한 항체가 투여된 환자에서 출혈 또는 출혈 위험을 감소시키거나 관리하는 방법이 본원에서 제공된다.
특정 측면에서, 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12)는 또 다른 항응고제 반전 요법과 조합되어 투여될 수 있다. 항응고 효과를 반전시키기 위한 통상적인 전략의 비제한적 예는 (i) 콜로이드, 결정질, 인간 혈장 또는 혈장 단백질 예컨대 알부민을 사용한 체액 교체; 또는 (ii) 농축 적혈구 또는 전혈의 수혈을 포함한다. 항응고제 효과의 반전을 위한 요법의 예는, 예를 들어, 심각한 응급의 경우에, 지혈유발 혈액 성분 예컨대 신선 동결 혈장 (FFP), 프로트롬빈 복합체 농축물 (PCC) 및 활성화된 PCC [(APCC); 예를 들어 인자 VIII 억제제 우회 활성 (FEIBA)] 및 활성화된 재조합 인자 VII (rFVIIa)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
구체적 측면에서, 본 개시내용은 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료 중인 환자에서 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)의 항응고 효과를 반전시키는 방법이며, (i) 환자에게 유효량의 본원에서 제공되는 결합제, 예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체에 결합하고 하나 이상의 항응고 효과를 반전시킬 수 있는 결합제 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12)를 투여하고; (ii) 환자에게 또 다른 항응고제 반전 요법, 예컨대 신선 동결 혈장 (FFP), 프로트롬빈 복합체 농축물 (PCC), 활성화된 PCC 또는 활성화된 재조합 인자 VII (rFVIIa)을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 구체적 측면에서, 본 개시내용은 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료 중인 환자에서 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 항체 NOV1401)의 항응고 효과를 반전시키는 방법이며, (i) 환자에게 유효량의 본원에서 제공되는 결합제, 예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체에 결합하고 하나 이상의 항응고 효과를 반전시킬 수 있는 결합제 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 Fab 단편)를 투여하고; (ii) 환자에게 신선 동결 혈장 (FFP)을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 구체적 측면에서, 이러한 방법은 지혈을 달성한다.
특정 측면에서, 출혈을 관리하는데 충분한 시간 동안 항응고 효과를 일시적으로 반전시키는 것을 포함하는, 본원에서 제공되는 항-FXI 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체, 예컨대 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI 항체)로 치료 중인 환자에서 출혈을 관리하는 방법이 본원에서 제공된다. 구체적 실시양태에서, 항응고 효과를 반전시키는 단계는 (i) 콜로이드, 결정질, 인간 혈장 또는 혈장 단백질 예컨대 알부민을 사용한 체액 교체; 또는 (ii) 농축 적혈구 또는 전혈의 수혈을 포함한다. 구체적 측면에서, 항응고제 효과의 반전을 위한 치료제의 예는, 예를 들어, 심각한 응급의 경우에, 지혈유발 혈액 성분 예컨대 신선 동결 혈장 (FFP), 프로트롬빈 복합체 농축물 (PCC) 및 활성화된 PCC (APCC) (예를 들어 인자 VIII 억제제 우회 활성 (FEIBA)), 및 활성화된 재조합 인자 VII (rFVIIa)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 한 특정한 측면에서, 5 내지 7일 동안의 6시간 마다의 트라넥삼산 1 g에 더하여 30 ㎍/kg 용량의 rFVIIa를 투여한 후 24-48시간 동안 2-4시간 마다 15-30 ㎍/kg 용량의 rFVIIa를 투여하는 것을 포함할 수 있는 방식은 대수술을 받고 있는 항-FXI 항체 (예를 들어, NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VH CDR을 포함하는 항체)로 치료된 대상체 및 접근가능하지 않은 활성 출혈 부위가 있는 환자에서 지혈을 회복하고 출혈을 정지시키는 잠재력을 가질 수 있다. 예를 들어, 리델(Riddell) 등은 수술을 받고 있는 억제제의 부재 하의 4명의 중증 FXI 결핍 환자에서의 경험을 보고하였다 (Riddell et al., 2011, Thromb. Haemost., 106: 521-527); 마취 유도 시 환자에게 rFVIIa 30 ㎍/kg 및 트라넥삼산 1 g을 정맥내 투여하였다. 후속 볼루스 용량의 rFVIIa 15-30 ㎍/kg을 회전형 혈전탄성측정법 (ROTEM) 결과가 안내하는 바에 따라 2 내지 4시간 마다의 간격으로 투여하였다. 구체적 예에서, 환자를 상기 언급된 용량의 rFVIIa로 24-48시간 동안 치료하였다. 특정한 예에서, 6시간 마다의 트라넥삼산 1 g을 5일 동안 계속하였다. 이러한 작은 시리즈에서, 트라넥삼산과 조합된 15-30 ㎍/kg만큼 낮은 용량의 rFVIIa가 이러한 연구에서 중증 FXI 결핍에서의 지혈 결함을 수정하는 것에서 안전하고 효과적이었다. 5회의 수술을 경험한, 억제제 (일반적으로 중증 FXI 결핍 환자의 수혈 또는 혈액 제품 투여 후에 획득된 자가 중화 FXI 항체)가 있는 4명의 중증 FXI 결핍 환자를 포함하는 또 다른 연구에서, 저자 (Livnat et al., 2009, Thromb. Haemost.; 102: 487-492)는 하기 프로토콜을 적용하였다: 수술 2시간 전에 경구로 1 g의 트라넥삼산을 제공한 후, 개입 직전에 환자에게 또 다른 1 g 트라넥삼산을 정맥 내로 제공하였다. 15 내지 30 ㎍/kg 범위의 용량의 재조합 FVIIa를 수술 완료 시에 주입하였다. 후속적으로, 경구 트라넥삼산 1 g을 적어도 7일 동안 6시간 마다 제공하였다. 1명의 환자의 적출된 담낭의 자리에 피브린 글루를 분무하였다. 이러한 프로토콜은 억제제가 있는 중증 FXI 결핍 환자에서 정상적인 지혈을 보장하였다. 한 측면에서, FXI 결핍 환자에서 치과 수술 동안 국소 지혈을 복원하는데 피브린 글루를 사용할 수 있다 (Bolton-Maggs (2000) Haemophilia; 6 (S1):100-9). 본원에서 제공되는 항-FXI 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 NOV1401)로 치료 중인 환자에서 출혈을 관리하는 방법에 관한 특정 실시양태에서, 피브린 글루의 사용과 조합된 트라넥삼산 (예를 들어, 5 내지 7일 동안 6시간 마다 1 g)으로 이루어진 방식이 소수술을 받고 있는 대상체 및 구강 및 비강 출혈 이벤트를 포함하여 접근가능한 출혈 부위가 있는 대상체에서 국소 지혈을 확립하는데 사용될 수 있다.
특정 측면에서, 본원에서 제공되는 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체, 예컨대 NOV1401 또는 NOV1401의 VL CDR 및 VHCDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체)로 치료 중인 환자에서 출혈 또는 출혈 위험을 관리하는 방법이며, 환자에게 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과를 반전시킬 (예를 들어, 부분적으로 반전시킬) 수 있는 항응고제 반전 요법을 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에서 제공된다. 구체적 측면에서, 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과를 반전시킬 수 있는 항응고제 반전 요법은 rFVIIa (재조합 인자 VIIa), 에미시주맙 (ACE910), 트라넥삼산, 신선 동결 혈장 (FFP), 헤모일레븐(Hemoeleven), 프로트롬빈 복합체 농축물 (PCC), 활성화된 PCC, 또는 FEIBA (FVIII 억제제 복합체)이다. 구체적 측면에서, 항응고제 반전 요법은 단독으로 또는 본원에서 제공되는 결합제 (예를 들어, 표 2에 기술된 결합제, 예컨대 IDT11 또는 IDT12) 또는 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물과 조합되어 투여된다.
구체적 측면에서, 본 개시내용은 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 예컨대 항체 NOV1401 또는 NOV1401의 VH CDR 및 VL CDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체)의 항응고 효과를 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료 중인 환자에서 반전시키는 (예를 들어, 부분적으로 반전시키는) 방법이며, 환자에게 항응고제 반전 요법, 예컨대 rFVIIa (재조합 인자 VIIa), 에미시주맙 (ACE910), 트라넥삼산, 신선 동결 혈장 (FFP), 헤모일레븐, 프로트롬빈 복합체 농축물 (PCC), 활성화된 PCC, 또는 FEIBA (FVIII 억제제 복합체)를 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
구체적 측면에서, 본 개시내용은 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 예컨대 항체 NOV1401 또는 NOV1401의 VH CDR 및 VL CDR을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체)의 항응고 효과를 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료 중인 환자에서 반전시키는 방법이며, (i) 환자에게 본원에서 제공되는 결합제, 예를 들어, 항-FXI/FXIa 항체에 결합하고 하나 이상의 항응고 효과를 역전시킬 수 있는 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편 예컨대 IDT11 또는 IDT12) 또는 이러한 결합제를 포함하는 제약 조성물을 유효량으로 투여하고; (ii) 환자에게 또 다른 항응고제 반전 요법, 예컨대 rFVIIa (재조합 인자 VIIa), 에미시주맙 (ACE910), 트라넥삼산, 신선 동결 혈장 (FFP), 헤모일레븐, 프로트롬빈 복합체 농축물 (PCC), 활성화된 PCC, 또는 FEIBA (FVIII 억제제 복합체)를 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
구체적 측면에서, 뇌졸중, 전신 색전증, 관상 또는 말초 동맥 혈전증, 정맥 혈전증 및 폐 색전증을 포함하는 혈전색전성 이벤트의 위험이 선행 요인 예컨대 혈전성향증, 혈관벽 손상 및 정체의 존재와 함께 증가한다. 병력, 익숙한 전구물 및 연관된 동반이환의 평가가 환자를 이의 혈전색전성 위험에 따라 계층화하는 것을 도울 수 있다. 심방 세동 환자에서, 여러 채점 시스템, 예를 들어, CHADS2 및 CHA2DS2-VASc가 뇌졸중 위험을 평가하기 위해 개발되었다. 각각은 무작위화 시험, 및 임상 및 역학적 코호트 연구로부터의 데이터를 기초로 개발되었고, 뇌졸중 위험 인자의 가중된 다변량 식을 단순화되고 사용하기 쉬운 기억 장치, 알고리듬, 계산기 또는 온라인 도구로 변환시켰다. CHADS2 위험 점수는 심방 세동 환자에서 혈전색전성 위험을 예측하기 위해 계층화 도구를 사용하였으나 (Lip (2011) Am J Med;124(2):111-4; Camm et al. (2012) Eur Heart J; 33: 2719-2747); 축적된 증거는 CHA2DS2-VASc가 뇌졸중 및 혈전색전증이 발생되는 환자를 확인하는 것에서 적어도 CHADS2와 같은 점수만큼 양호하거나 또는 가능하게는 이보다 더 양호하고, '진정한 저위험'의 심방 세동 환자를 확인하는 것에서 명백하게 더 우수하다는 것을 나타낸다. 항응고 요법이 이로울 환자와 관련된 결정을 안내하고, 또한 항응고 요법이 보장되지 않는 저위험 환자를 확인하기 위해 현재 CHA2DS2-VASc 점수가 가이드라인에 의해 권장된다 (Camm et al. (2012) Eur Heart J 33, 2719-2747; January et al, AHA/ACC/HRS Atrial Fibrillation Guideline; J Am Coll Cardiol 2014;64:2246-80).
심방 세동 환자에 대해 특이적인 출혈 위험 평가 도구, 예를 들어, HAS-BLED, ATRIA, HEMORR2HAGES; ORBIT 및 ABC 위험 점수가 심방 세동이 있는 환자에서 출혈 위험을 예측하기 위해 개발되었다. 불행하게도, 출혈 위험이 뇌졸중 위험과 밀접하게 상호관련됨에 따라, 이러한 위험 점수는 비타민 K 길항제 예컨대 와파린 또는 NOACS를 사용하는 치료 결정을 안내하기에는 가치가 다소 제한적이었다. 그러나, 출혈 위험 점수는 출혈 위험이 감소된 새로운 요법, 예를 들어 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 항체 NOV1401)가 이로울 수 있는 환자를 확인하는 데 상당한 도움이 될 수 있다.
특정 측면에서, 출혈 위험이 있는, 예를 들어 높은 출혈 위험이 입증된 대상체를 이전의 출혈 병력, 예를 들어, 수술 동안 또는 후의 출혈 또는 항응고제 (예를 들어 와파린)로 치료되었을 때의 출혈에 의해 확인할 수 있다. 추가적으로, 출혈 위험이 있는, 예를 들어 높은 출혈 위험이 입증된 대상체를 관련 분야에 공지되어 있는 시험관내/생체외 검정, 예를 들어, aPTT 및 외인성 응고 경로의 다른 바이오마커, 예컨대 프로트롬빈 시간 (PT) 및 트롬빈 시간 (TT)을 측정하는 대상체의 혈장으로의 검정에 의해 확인할 수 있다.
특정한 측면에서, 뇌졸중 및 전신 색전증에 대한 위험이 중등도 내지 고도인 대상체는 CHA2DS2VASc 위험 점수가 ≥2이다. 추가의 특정한 측면에서, HAS BLED 위험 점수가 ≥3인 대상체는 출혈 위험이 높은 것으로 특성화된다 (문헌 [Gallego, et al., (2012) Carc Arrhythm Electrophysiol.; 5:312-318], 및 [Friberg et al., (2012) Circulation.; 125:2298-2307] 참조). 특정한 측면에서, 본원에서 제공되는 방법으로 치료 중인 대상체는 CHA2DS2VASc 위험 점수가 ≥2이다.
구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 방법으로 치료 중인 대상체는 적어도 18세의 인간 대상체이다. 또 다른 측면에서, 본원에서 제공되는 방법으로 치료 중인 대상체는 적어도 50세의 인간 대상체이다. 또 다른 측면에서, 본원에서 제공되는 방법으로 치료 중인 대상체는 적어도 55세의 인간 대상체이다. 또 다른 측면에서, 본원에서 제공되는 방법으로 치료 중인 대상체는 적어도 60세의 인간 대상체이다. 또 다른 측면에서, 본원에서 제공되는 방법으로 치료 중인 대상체는 적어도 65세의 인간 대상체이다.
특정한 측면에서, 본원에서 제공되는 방법 (예를 들어, VTE의 치료 또는 VTE의 2차 예방을 위한 방법)으로 치료 중인 대상체는 2세 내지 18세이다. 특정한 측면에서, 본원에서 제공되는 방법 (예를 들어, VTE의 치료 또는 VTE의 2차 예방을 위한 방법)으로 치료 중인 대상체는 12세 내지 18세이다. 특정한 측면에서, 본원에서 제공되는 방법 (예를 들어, VTE의 치료 또는 VTE의 2차 예방을 위한 방법)으로 치료 중인 대상체는 2세 이상, 18세 미만의 아동이다. 특정한 측면에서, 본원에서 제공되는 방법 (예를 들어, VTE의 치료 또는 VTE의 2차 예방을 위한 방법)으로 치료 중인 대상체는 12세 이상, 18세 미만의 아동이다.
구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 방법으로 치료 중인 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)는 체질량 지수 (BMI)가 18 kg/㎡ 이상이다. 또 다른 측면에서, 본원에서 제공되는 방법으로 치료 중인 대상체는 BMI가 30 kg/㎡ 이상이다. 또 다른 측면에서, 본원에서 제공되는 방법으로 치료 중인 대상체는 BMI가 35 kg/㎡ 이상이다. 또 다른 측면에서, 본원에서 제공되는 방법으로 치료 중인 대상체는 BMI가 40 kg/㎡ 이상이다.
특정 측면에서, 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12) 또는 이러한 항-FXI/FXIa 항체 결합제를 포함하는 제약 조성물로 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)의 항응고 효과를 반전시키는 방법은 (i) 인간 혈장으로의 aPTT 검정으로 결정된 바와 같은 aPTT 연장의 감소 또는 반전; (ii) 인간 혈장에서의 트롬빈 생성 검정 (TGA)에서의 트롬빈 양 트롬빈 생성 검정 (TGA)에서의 트롬빈 양의 감소; 및/또는 (iii) 출혈 또는 출혈 위험의 감소 또는 반전을 발생시킨다. 구체적 측면에서, 항응고 효과의 반전은 100% 미만이지만, 임상적으로 이로운 결과, 예를 들어, 출혈 감소 또는 정지를 달성하는데 충분한다.
특정 측면에서, 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12) 또는 이러한 항-FXI/FXIa 항체 결합제를 포함하는 제약 조성물로 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)의 항응고 효과를 반전시키는 방법은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 만큼 인간 혈장으로의 aPTT 검정으로 결정된 바와 같은 aPTT 연장의 감소 또는 반전을 발생시킨다. 특정 측면에서, 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, IDT11 또는 IDT12) 또는 이러한 항-FXI/FXIa 항체 결합제를 포함하는 제약 조성물로 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)의 항응고 효과를 반전시키는 방법은 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 또는 적어도 70%만큼 인간 혈장으로의 aPTT 검정으로 결정된 바와 같은 aPTT 연장의 감소 또는 반전을 발생시킨다.
특정 측면에서, 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체 예컨대 IDT11 또는 IDT12) 또는 이러한 항-FXI/FXIa 항체 결합제를 포함하는 제약 조성물로 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)의 항응고 효과를 반전시키는 방법은 항-FXI/FXIa 항체 결합제의 투여 전의 수준에 비교하여 유리 FXI/FXIa의 혈청 수준의 증가를 발생시킨다. 특정 측면에서, 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체 예컨대 IDT11 또는 IDT12) 또는 이러한 항-FXI/FXIa 항체 결합제를 포함하는 제약 조성물로 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)의 항응고 효과를 반전시키는 방법은 항-FXI/FXIa 항체 결합제의 투여 전의 수준에 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%만큼 유리 FXI/FXIa의 혈청 수준의 증가를 발생시킨다. 특정 측면에서, 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체 예컨대 IDT11 또는 IDT12) 또는 이러한 항-FXI/FXIa 항체 결합제를 포함하는 제약 조성물로 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 항체 NOV1401)의 항응고 효과를 반전시키는 방법은 항-FXI/FXIa 항체 결합제의 투여 전의 수준에 비교하여 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 또는 적어도 70%만큼 유리 FXI/FXIa의 혈청 수준의 증가를 발생시킨다. 임의의 기존에 기술된 방법, 예를 들어, ELISA에 의해 유리 FXI/FXIa의 혈청 수준을 결정할 수 있다.
제약 조성물
본 개시내용은 제약상 허용되는 담체와 함께 제형화된 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체-결합제 (예를 들어, 표 2에 기술된 항체 및 이의 Fab 단편)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 조성물은 예를 들어 혈전색전성 장애 (예를 들어, 혈전성 장애)를 치료 또는 예방하는 데 적절한 하나 이상의 다른 치료제를 추가적으로 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 조성물을 강화 또는 안정화시킬 수 있거나, 또는 조성물의 제조를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 생리학적으로 상용성인 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균 작용제, 등장성 및 흡수 지연 작용제 등을 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 관련 분야에 공지된 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 변한다. 투여가 정맥내, 근육내, 복막내, 또는 피하이거나, 또는 표적 부위에 가깝게 투여되는 것이 바람직하다. 제약상 허용되는 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 투여)에 적절하여야 한다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물, 즉, 항체, 이중특이적 및 다중특이적 분자는 산의 작용 및 화합물을 불활성화시킬 수 있는 다른 천연 조건으로부터 화합물을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다.
구체적 측면에서, 조성물은 멸균성 및 유체이어야 한다. 예를 들어, 코팅 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해, 적합한 유동성이 유지될 수 있다. 다수의 경우에, 등장성 작용제, 예를 들어, 당, 폴리알콜 예컨대 만니톨 또는 소르비톨, 및 염화나트륨을 조성물 내에 포함하는 것이 바람직하다. 조성물 내에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 포함시킴으로써, 주사가능한 조성물의 장기 흡수가 발생될 수 있다.
특정한 측면에서, 본원에서 제공되는 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 히스티딘 및/또는 당 예컨대 수크로스를 포함하는 액체 제형 내에 있다.
구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 수크로스를 포함하는 액체 제형 내에 있다. 특정한 측면에서, 액체 제형 내의 수크로스 농도는 150 mM 내지 300 mM 또는 200 mM 내지 250 mM의 범위이다. 특정한 측면에서, 액체 제형은 적어도 200, 210, 220, 230, 240, 또는 250 mM의 수크로스를 포함한다. 특정한 측면에서, 액체 제형 내의 수크로스 농도는 220 mM이다.
구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체 Fab 또는 IgG)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 히스티딘을 포함하는 액체 제형 내에 있다. 구체적 측면에서, 액체 제형 내의 히스티딘 농도는 5 mM 내지 35 mM 또는 10 mM 내지 30 mM의 범위이다. 구체적 측면에서, 액체 제형 내의 히스티딘 농도는 15 mM 내지 25 mM의 범위이다. 구체적 측면에서, 액체 제형은 적어도 10 mM의 히스티딘, 또는 적어도 15 mM의 히스티딘, 또는 적어도 20 mM의 히스티딘을 포함한다. 구체적 측면에서, 액체 제형은 적어도 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 히스티딘 및 수크로스를 포함하는 액체 제형 내에 있다. 특정한 측면에서, 액체 제형 내의 수크로스 농도는 150 mM 내지 300 mM 또는 200 mM 내지 250 mM의 범위이고, 액체 제형 내의 히스티딘 농도는 5 mM 내지 35 mM 또는 10 mM 내지 30 mM 또는 15 mM 내지 25 mM의 범위이다. 특정한 측면에서, 액체 제형은 적어도 200, 210, 220, 230, 240, 또는 250 mM의 수크로스; 및 적어도 10 mM의 히스티딘, 또는 적어도 15 mM의 히스티딘, 또는 적어도 20 mM의 히스티딘을 포함한다. 특정한 측면에서, 액체 제형은 220 mM의 수크로스 및 20 mM의 히스티딘을 포함한다.
특정한 측면에서, 본원에서 제공되는 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 pH가 4 내지 6.5, 또는 4.5 내지 7, 또는 4.5 내지 6의 범위인 액체 제형 내에 있다. 특정 측면에서, 액체 제형은 pH가 5 내지 6의 범위이다. 특정한 측면에서, 액체 제형은 pH가 적어도 4.0이다. 특정한 측면에서, 액체 제형은 pH가 적어도 4.5이다. 특정한 측면에서, 액체 제형은 pH가 적어도 5.0이다. 특정한 측면에서, 액체 제형은 pH가 적어도 5.5이다. 특정한 측면에서, 액체 제형은 pH가 적어도 6.6이다. 특정한 측면에서, 액체 제형은 pH가 5이다. 특정한 측면에서, 액체 제형은 pH가 5.5이다. 특정한 측면에서, 액체 제형은 pH가 6.0이다.
구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 대략적으로 50 mg/mL 내지 200 mg/mL 또는 대략적으로 100 mg/mL 내지 200 mg/mL의 농도로 액체 제형 내에 있다. 특정한 측면에서, 결합제는 적어도 50 mg/mL, 적어도 100 mg/mL, 적어도 110 mg/mL, 적어도 120 mg/mL, 적어도 130 mg/mL, 적어도 140 mg/mL, 또는 적어도 150 mg/mL의 농도로 액체 제형 내에 있다. 특정한 측면에서, 결합제는 150 mg/mL의 농도로 액체 제형 내에 있다. 특정한 측면에서, 결합제는 140 mg/mL의 농도로 액체 제형 내에 있다. 특정한 측면에서, 결합제는 130 mg/mL의 농도로 액체 제형 내에 있다.
구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 폴리소르베이트 20, 예를 들어, 0.01% 내지 0.08%의 폴리소르베이트 20을 포함하는 액체 제형 내에 있다. 특정한 측면에서, 액체 제형은 0.02% 내지 0.06%의 폴리소르베이트 20을 포함한다. 특정한 측면에서, 액체 제형은 대략적으로 0.03%의 폴리소르베이트 20, 0.04%의 폴리소르베이트 20, 또는 0.05%의 폴리소르베이트 20을 포함한다. 특정한 측면에서, 액체 제형은 대략적으로 0.04%의 폴리소르베이트 20을 포함한다.
구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 150 mg/mL의 농도로 액체 제형 내에 있으며, 액체 제형이 pH 5.5에서 220 mM 수크로스 및 20 mM 히스티딘을 포함한다. 구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 피하 투여를 위한 것이다. 특정 측면에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 정맥내 투여를 위한 것이다.
구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 항-FXI/FXIa 항체 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체)를 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서 결합제가 표적 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 활성을 억제하고, 결합제가 150 mg/mL의 농도로 액체 제형 내에 있으며, 액체 제형이 pH 5.5에서 220 mM 수크로스, 20 mM 히스티딘, 및 0.04% 폴리소르베이트 20을 포함한다. 구체적 측면에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 피하 투여를 위한 것이다. 특정 측면에서, 본원에서 제공되는 제약 조성물은 정맥내 투여를 위한 것이다.
본 개시내용의 제약 조성물은 관련 분야에 널리 공지되어 있고 일상적으로 사용되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000]; 및 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다. 제약 조성물은 바람직하게는 GMP 조건 하에 제조된다. 전형적으로, 치료적 유효 용량 또는 효과적인 용량의 FXIa-결합 항체가 본 개시내용의 제약 조성물에서 사용된다. FXIa-결합 항체는 관련 분야의 기술자에게 공지되어 있는 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여량 형태로 제형화된다. 투여 방식은 최적의 원하는 반응 (예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 경시적으로 투여될 수 있거나, 또는 용량이 치료 상황의 긴급성에 의해 지시되는 바에 따라 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여량 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여량 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적절한 물리적 이산 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 원하는 치료 효과를 일으키도록 계산된 미리 정해진 양의 활성 화합물을 함유한다.
본 개시내용의 제약 조성물 내의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이지 않으면서 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 원하는 치료 효과를 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 변할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용된 본 개시내용의 특정한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용 중인 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 다른 약물, 사용된 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 화합물 및/또는 물질, 치료 중인 환자의 나이, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 유사한 인자를 포함하는 다양한 약동학 인자에 의존적이다.
의사는 제약 조성물에서 사용되는 본 개시내용의 항체의 용량을 원하는 치료 효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 시작하여, 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 본원에 기술된 혈전성 및/또는 혈전색전성 장애의 치료를 위한 본 개시내용의 조성물의 유효 용량은 투여 수단, 표적 부위, 환자의 생리학적 상태, 투여되는 다른 의약, 및 치료가 예방적인지 또는 치료적인지 여부를 포함하는 다수의 상이한 인자에 따라 변한다. 안전성 및 효능을 최적화하도록 치료 투여량이 적정될 필요가 있다. 항체의 전신 투여의 경우, 특정 측면에서, 투여량은 약 0.01 내지 15 mg/숙주 체중 kg의 범위일 수 있다. 항체 투여의 경우, 투여량은 0.1 mg 내지 500 mg의 범위일 수 있다.
특정 측면에서, 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체는, 예를 들어 정맥내 또는 피하 경로에 의해, 5 mg 내지 600 mg 범위의 용량으로 투여된다.
특정 측면에서, 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 항체는, 예를 들어 정맥내 또는 피하 경로에 의해, 대략적으로 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 150 mg, 180 mg, 200 mg, 210 mg, 240 mg, 250 mg, 270 mg, 300 mg, 330 mg, 350 mg, 360 mg, 390 mg, 400 mg, 420 mg, 450 mg, 480 mg, 500 mg, 510 mg, 540 mg, 550 mg, 570 mg, 또는 600 mg의 용량으로 투여된다.
특정한 측면에서, 항체는 일반적으로 여러 번 투여된다. 환자 내의 항체의 혈액 수준을 측정함으로써 지시되는 바와 같이 간격이 또한 불규칙적일 수 있다. 추가적으로, 대안적인 투약 간격이 의사에 의해 결정될 수 있고, 매월 또는 효과적이도록 필요에 따라 투여될 수 있다. 일부 전신 투여 방법에서, 1-1000 ㎍/ml, 일부 방법에서는 25-500 ㎍/ml의 혈장 항체 농도를 달성하도록 투여량이 조정된다. 투여량 및 빈도는 환자 내에서의 항체의 반감기에 따라 변한다. 일반적으로, 인간화 항체는 키메라 항체 및 비-인간 항체의 것보다 더 긴 반감기를 나타낸다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지 여부에 따라 변할 수 있다. 예방 용도를 위한 특정한 측면에서는, 상대적으로 낮은 투여량이 상대적으로 덜 빈번한 간격으로 장기간에 걸쳐 투여된다. 일부 환자는 자신의 여생 동안 계속 치료를 받는다. 치료 용도를 위한 특정한 측면에서는, 상대적으로 짧은 간격의 상대적으로 높은 투여량이 출혈 또는 출혈 위험의 진행이 감소 또는 종결될 때까지, 특정 경우에는 환자가 출혈 또는 출혈 위험의 부분적이거나 완전한 호전을 나타낼 때까지 때때로 요구된다.
구체적 측면에서, 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체 예컨대 IDT11 또는 IDT12)는 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 NOV1401)의 항응고 효과의 반전을 원하는 일시적인 지속기간 또는 기간 동안 투여된다. 구체적 측면에서, 본원에 기술된 항-FXI/FXIa 결합제 (예를 들어, 표 2에 기재된 바와 같은 항체 예컨대 IDT11 또는 IDT12)는 지혈을 달성하기 위해 항-FXI/FXIa 항체 (예를 들어, 표 1에 기술된 항체 예컨대 NOV1401)의 항응고 효과의 반전을 원하는 일시적인 지속기간 또는 기간 (예를 들어, 1시간 내지 24시간 또는 48시간이지만, 일반적으로 7일을 초과하지 않음) 동안 1회 또는 수 회 투여된다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용을 추가로 예시하도록, 그러나 이의 범주를 제한하지 않도록 제공된다. 본 개시내용의 다른 변형이 관련 분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이고, 첨부된 청구범위에 의해 포함된다.
실시예 1
인간 Fab 파지 라이브러리 패닝
파지 디스플레이 패닝
시판되는 파지 디스플레이 라이브러리인 모르포시스(Morphosys) HuCAL PLATINUM® 라이브러리를 항체 공급원으로서 사용하여 NOV1401에 결합된 클론의 선별에 의해 NOV1401에 대한 항체가 생성되었다. 이러한 파지미드 라이브러리는 HuCAL® 개념을 기초로 하고 (Knappik et al., 2000, J Mol Biol 296: 57-86), Fab를 파지 표면에 디스플레이하기 위해 시스디스플레이(CysDisplay)™ 기술을 사용한다 (WO01/05950). 항-NOV1401 항체의 단리를 위해, NOV1401을 맥시소프(Maxisorp)™ (눈크(Nunc)) 96웰 플레이트에 직접적으로 코팅하여 고체 상 패닝 전략을 사용하였고, 세정 엄격도를 증가시키면서 3회 라운드의 패닝이 이어졌다.
선별된 Fab 단편의 서브클로닝 및 미세발현
가용성 Fab의 신속한 발현을 용이하게 하기 위해, 선별된 HuCAL PLATINUM® 파지의 삽입물을 코딩하는 Fab를 pMORPH®30 디스플레이 벡터에서 pMORPH®x11 발현 벡터 pMORPH®x11_FH 내로 서브클로닝하였다.
초기 스크리닝 및 특성화를 위해, 개별적인 Fab-발현 이. 콜라이 클론의 철야 배양물을 2.5 mg/mL 라이소자임이 보충된 2× BBS 용액 (400 mM 붕산, 300 mM 염화나트륨, 5 mM EDTA)을 사용하여 용해시켰다. Fab를 함유하는 이. 콜라이 용해물을 ELISA 스크리닝에 사용하였다.
ELISA 스크리닝
ELISA 스크리닝을 사용하여, NOV1401에 결합하는 것에 대한 패닝 결과로부터 단일 Fab 클론이 확인되었다. Fab를 함유하는 미정제 이. 콜라이 용해물을 사용하여 Fab를 테스트하였다.
NOV1401 결합 Fab 단편의 확인을 위해, 맥시소프™ (눈크) 384웰 플레이트를 5 ug/ml NOV1401로 직접적으로 코팅하였다. 플레이트를 수퍼블록(Superblock)®으로 차단한 후, Fab-함유 이. 콜라이 용해물을 첨가하였다. 아토포스(Attophos) 형광 기질 (로슈(Roche), 카탈로그 #11681982001)을 사용하여 알칼리성 포스파타제에 접합된 F(ab)2 특이적 염소 항-인간 IgG (1:5000 희석)에 의해 Fab의 결합을 검출하였다. 430 nm에서의 여기로 535 nm에서의 형광 방출을 기록하였다.
잠재적인 탈아미드화 부위를 제거하기 위한 조작
장기 보관에서의 잠재적인 여지를 제거하기 위해, 아스파라긴을 세린 또는 글루타민으로 교체함으로써 잠재적인 탈아미드화 부위 (예를 들어, Asn-Gly 또는 Asn-Ser)를 제거하였다. 변경된 아미노산을 포함하는 유전자를 유전자 합성을 통해 생성시켰다.
HuCAL® Fab 단편의 발현 및 정제
Fab 단편의 발현을 이. 콜라이 TG1 F- 세포에서 수행하였다. OD600이 0.5의 값에 도달할 때까지 배양물을 37℃에서 인큐베이션하였다. IPTG를 0.75 mM의 최종 농도로 첨가하여 Fab 발현을 유도하고, 배양물을 30℃ 및 180 rpm에서 추가로 철야로 인큐베이션하였다. 세포를 수확하고, 파괴시켰다. His6 태그가 부착된 Fab 단편을 IMAC 및 겔 여과를 통해 단리하고, UV-분광광도법에 의해 280 nm에서 단백질 농도를 결정하였다.
Fab 단편에 대한 포유동물 발현 벡터가 생성되었다. 전장 IgG 형식의 Fab (예를 들어, 표 2에 기술된 바와 같은 IDT1-IDT10)도 생성되었다. IDT1 및 IDT2에 대한 예시적인 전장 IgG 형식이 생성되었다. 특히, IDT11은 IDT1에 대한 예시적인 전장 IgG 형식이고, IDT12는 IDT2에 대한 예시적인 전장 IgG 형식이다.
IDT3은 위치 30에서의 VH 내의 돌연변이, 특히, VH (서열식별번호: 71) 또는 중쇄 (서열식별번호: 73)의 위치 30에서의 S → Q 돌연변이가 있는 IDT2의 변이체이다. 따라서, IDT3에 대한 예시적인 전장 IgG 형식 (IDT3-IgG)은 (i) 위치 30의 돌연변이, 예컨대 S → Q 돌연변이가 있는 서열식별번호: 349의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및 (ii) 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
구체적 측면에서, 표 2에 기술된 Fab, 예를 들어, IDT1-IDT10 중 어느 하나의 예시적인 전장 IgG 형식이 하기의 Fc 영역을 Fab 중쇄의 C-말단에 클로닝함으로써 생성될 수 있다:
특정 측면에서, IDT1에 대한 다른 예시적인 전장 IgG 형식은 유사한 활성으로 IDT11과의 서열 동일성이 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%일 수 있다. 특정 측면에서, IDT2에 대한 다른 예시적인 전장 IgG 형식은 유사한 활성으로 IDT12와의 서열 동일성이 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%일 수 있다.
실시예 2
결합 데이터
NOV1401에 대한 항-NOV1401 Fab 결합의 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 결합 분석
SPR 결합 실험을 프로테온(ProteOn) XPR36 기구 (바이오-래드 래버러토리즈 인크(Bio-Rad Laboratories, Inc.)) 상에서 25℃에서 PBS/T 완충제 (50 mM 포스페이트, 150 mM NaCl, pH 7.4, 0.005% v/v 트윈(Tween)-20)에서 수행하였다. 제조사가 기술한 바와 같은 표준 아민 커플링 절차를 사용하여 NOV1401 ('리간드')을 활성화된 프로테온 GLC 센서 칩 (바이오-래드 래버러토리즈 인크) 상에 고정시켰다. 간략하게, NOV1401을 20 mM 아세트산나트륨, pH 5.0 내의 10 ㎍/ml의 농도, 및 30 ㎕/분의 유속으로 10분 동안 주입하였다. 1 M 에탄올아민을 주입함으로써 미반응 기를 차단하였다.
동역학 연구를 위해, 항-NOV1401 Fab ('피분석물')을 PBS/T 완충제에 희석하여, 0.125-4 nM 농도 범위의 희석물 시리즈를 생성시켰다. Fab를 NOV1401이 고정된 표면에 100 ㎕/분의 유속으로 주입하고, 각각 220 s 및 1800 s의 회합 및 해리 시간에 대해 센서그램을 기록하였다. 블랭크 표면을 배경 보정에 사용하였다. 프로테온 단백질 상호작용 어레이 시스템은 동일한 표면에서 6회까지의 결합 실험을 병행하여 실행하는 것을 허용하기 때문에 표면을 재생시킬 필요가 없었다.
kon, koff, 및 KD 결정을 포함하는 데이터 프로세싱 및 분석을 프로테온 매니저(ProteOn Manager)™ 소프트웨어 버전 3.1.0.6으로 수행하였다. 랭뮤어 1:1 결합 모델 (전역에서 Rmax 설정)을 적용함으로써 센서그램을 피팅하고, kon 및 koff로부터 해리 상수를 계산하였다. 표 3은 SPR에 의해 결정된 10개의 항-NOV1401 Fab에 대한 해리 상수를 나타낸다.
<표 3>
SPR 결합 데이터의 요약
NOV1401에 대한 항-NOV1401 Fab 및 IgG 결합의 용액 평형 적정 (SET) 결합 분석
NOV1401의 14 개의 일련의 (2x) 희석물을 샘플 완충제 (0.5 % (w/v) BSA 및 0.02 % 트윈 20을 함유하는 PBS pH 7.4)에서 제조하고, 일정한 농도의 항-NOV1401 Fab 또는 IgG를 40 pM 내지 240 pM 범위의 각각의 NOV1401 농도에 첨가하였다. 파일럿 실험에서 최적의 일정한 항-NOV1401 Fab 또는 IgG 농도 및 NOV1401 희석 시리즈를 위한 최적의 출발 농도가 결정되었다. 10 nM NOV1401의 출발 농도가 더 약한 결합제 (KD ~ 1 nM 이하)에 대해 사용되었고, 2 nM의 출발 농도가 더 강한 결합제 (KD < 0.2 nM)에 대해 사용되었다. 항-NOV1401 IgG (KD < 0.01 nM)의 경우, 0.5 또는 0.25 nM의 출발 농도가 사용되었다.
30 ㎕/웰의 각각의 희석 믹스를 이중으로 384웰 폴리프로필렌 에펜도르프 마이크로플레이트 (MTP)에 분배하였다. 샘플 완충제가 음성 대조군으로, 항원을 함유하지 않는 샘플이 양성 대조군 (Bmax)으로서의 역할을 하였다. 플레이트를 밀봉하고, 플레이트 진탕기 상에서 철야로 실온에서 인큐베이션하였다. 피어스(Pierce)®로부터의 스트렙타비딘 (SA) 플레이트 (예비-차단된 스트렙타비딘 하이 바인딩 캐퍼시티 384-웰 플레이트(Streptavidin High Binding Capacity 384-Well Plate), #15505)를 PBS에 희석된 30 ㎕/웰의 0.5 ㎍/ml 비오틴화 NOV1401을 첨가함으로써 코팅하고, 밀봉하고, MTP 진탕기 상에서 2시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
인큐베이션 및 PBST (0.05 % 트윈 20을 함유하는 PBS)로의 3회 세정 후, 30 ㎕/웰의 NOV1401/항-NOV1401 Fab 또는 IgG 제제를 폴리프로필렌 MTP에서 NOV1401-코팅 SA 플레이트로 전달하고, MTP 진탕기 상에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 3회의 추가적인 세정 단계 후, 샘플 완충제에 희석된 30 ㎕의 0.5 ㎍/ml 검출 항체 (염소 항-인간 카파 LC-HRP, BETHYL#A80-115P)를 각각의 웰에 첨가하고, 진탕하면서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 다시 3회 세정한 후, 30 ㎕의 검출 시약 (루미글로(LumiGLO) 퍼옥시다제 화학발광 기질, KPL#54-61-01)을 각각의 웰에 첨가하였다. 전기화학발광 (ECL) 신호가 생성되었고, 이를 발광 영상화기 (스펙트라맥스(SpectraMax) M5, 몰레큘러 디바이시즈 엘엘씨(Molecular Devices, LLC))로 즉각적으로 검출하였다.
각각의 검정 내의 이중 측정치로부터 평균 ECL-신호를 계산하였다. 모든 데이터 포인트로부터 최저값을 차감함으로써 데이터를 기준선 조정하고, 상응하는 항원 농도에 대해 플롯팅하였다. 문헌 [Haenel et al. 2005]에 따른 1:1 결합에 대한 하기의 비-선형 곡선 피팅 모델로 플롯을 피팅함으로써 KD 값을 계산하였다:
[식 중, y는 블랭크-차감 ECL 신호이고, [Fab]는 적용된 Fab 농도이며, x는 적용된 총 가용성 항원 (여기서는 NOV1401)이고, Bmax는 x = 0에 대한 블랭크-차감 ECL 신호이고, KD는 해리 상수이다].
9개의 항-NOV1401 Fab 및 2개의 IgG에 대한 SET 결과가 표 4에서 요약되고, 대표적인 결합 반응 곡선이 도 1에서 제시된다. IDT6에 대해 SET 데이터가 피팅될 수 없었고, 포함되지 않았다.
<표 4>
항-NOV1401 항체에 대한 SET 결과의 요약
실시예 3
SPR 결합 경쟁
하기의 변화와 함께 원칙적으로는 실시예 2에 기술된 바와 같이 SPR 실험을 수행하였다. 인간 혈장-유래 FXIa를 리간드로 사용하였고, 기술된 바와 같이 표준 아민 커플링 절차를 사용하여, 및 20 mM 아세트산나트륨, pH 5.0 내의 10 ㎍/ml 농도의 FXIa를 30 ㎕/분의 유속으로 10분 동안 주입함으로써 이를 활성화된 프로테온 GLC 센서 칩 (바이오-래드 래버러토리즈 인크) 상에 고정시켰다.
결합 경쟁 연구를 위해, NOV1401 및 1:1, 1:2, 및 1:10 몰비의 NOV1401과 항-NOV1401 Fab의 3가지 혼합물을 PBS/T 완충제에서 제조하고, FXI가 고정된 표면 상에 100 ㎕/분의 유속으로 동시에 주입하였다. 각각 220 s 및 1800 s의 회합 및 해리 시간에 대해 센서그램을 기록하였다. 블랭크 표면을 배경 보정에 사용하였다.
고정된 FXIa에 대한 결합 반응이 NOV1401/항-NOV1401 Fab 혼합물에서 NOV1401 단독보다 유의하게 더 낮게 산출되었고, 이때 1/10 혼합물 (NOV1401/항-NOV1401 Fab)은 FXIa에 대한 결합을 나타내지 않았다. SPR에서의 반응 단위 (RU)는 칩에 결합된 질량에 직접적으로 비례하므로, 증가 농도의 항-NOV1401 Fab가 NOV1401이 FXIa에 결합하는 것을 방지하는 것으로 보이고, 이는 항-NOV1401이 NOV1401에 결합할 수 있고, NOV1401이 FXIa에 결합하는 것을 차단할 수 있다는 것을 나타낸다.
도 2는 항-NOV1401 Fab (IDT1, IDT3)에 대한 2개의 대표적인 예를 나타낸다. 항-NOV1401 Fab들이 NOV1401이 이의 항원 FXIa에 결합하는 것을 명확하게 감소시키고, 따라서 NOV1401에 결합하는 것에 대해 FXIa와 경쟁한다. NOV1401 용액에 10x 몰 과량 (NOV1401 결합 부위 당 5x 몰 과량)으로 첨가되면, 항-NOV1401 Fab가 NOV1401이 FXIa에 결합하는 것을 완전히 방지하고, 이는 항-NOV1401 Fab가 용액 내의 유리 NOV1401을 중화할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 4
인간 혈장에서의 NOV1401의 항응고 활성의 반전
NOV1401의 항응고 활성에 대한 항-NOV1401 항체의 효과를 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 검정 및 트롬빈 생성 검정 (TGA)을 사용함으로써 테스트하였다.
aPTT 검정:
동결건조된 정상 인간 혈장 '응고 대조군 N' (카탈로그 # 5020050)을 테크노클론 게엠베하(Technoclone GmbH) (오스트리아 비엔나)에서 구입하였다. 이는 선택된 건강한 공여자의 시트레이트 처리 혈장으로부터 풀링되었다. 이러한 정상 혈장으로 수득된 응고 시간은 응고에서 수반되는 응고 인자의 정상 농도를 반영한다. 동결건조된 혈장을 4℃에서 보관하였다. 사용하기 전에, 바이알을 조심스럽게 회전시킨 후, 이를 10분 동안 실온에서 유지시킴으로써, 혈장을 1 mL의 증류수에 재현탁시켰다.
인지질, 술파티드 및 실리케이트를 함유하는, 내인성 경로를 유발하는 다프틴(Dapttin) TC (카탈로그 # 5035090)를 테크노클론 게엠베하 (오스트리아 비엔나)에서 구입하였다. 동결건조된 유발제를 바이알에 지시된 부피로 증류수에서 재구성시켰다.
염화칼슘 (플루카(Fluka), 카탈로그 # 21115)을 25 mM의 원액 농도로 증류수에서 제조하였다. 포스페이트 완충 염수 (PBS, 라이프 테크놀러지즈(Life Technologies), 카탈로그 # 10010-023)를 항체 희석 완충제로서 사용하였다.
반-자동화 기계적 혈병 검출 시스템인 볼 응고측정기 모델 MC10 (멀린 메디컬(Merlin medical), 독일)에서 응고 시간의 측정을 수행하였다. 이러한 시스템은 스테인레스 스틸 볼이 분포되어 있는 특수 큐벳 (멀린 메디컬, 카탈로그 # Z05100)을 이용한다.
큐벳을 볼 응고측정기의 측정 웰 내에 놓는다. 샘플, 혈장 및 유발제를 큐벳에 첨가한 후, 큐벳이 이의 세로축을 따라 회전하도록 측정 웰을 천천히 회전시킨다. 큐벳이 약간의 각도로 위치하기 때문에, 중력 및 관성이 항상 볼을 큐벳의 최저 지점에 위치시킨다. 볼-위치의 정확히 반대쪽은 자기 센서이다. 적합한 인큐베이션 기간 후, 염화칼슘 용액의 첨가로 타이머가 시작된다. 응고가 발생함에 따라, 피브린 가닥이 반응 혼합물에서 형성된다. 피브린 가닥이 볼을 이의 관성 위치로부터 당기고, 이는 자기 센서 내의 임펄스를 유발한다. 이러한 임펄스가 전자적으로 타이머를 정지시킨다.
NOV1401의 일련의 희석물을 PBS에서 제조하였다. 재구성된 인간 혈장, 유발제 시약 (다프틴), 염화칼슘을 37℃의 수조에서 10분 동안 가온시켰다.
스테인레스 스틸 볼을 함유하는 특수 큐벳에서 독점적으로 검정을 수행하였다. 파이펫팅 방식이 표 5에서 약술된다.
<표 5>
aPTT 검정에서 NOV1401 활성을 측정하기 위한 파이펫팅 방식
상기 기술된 멀린 볼 응고측정기에서 37℃의 온도에서 이중으로 샘플을 측정하였다.
각각의 NOV1401 농도에 대해 혈병 형성의 시간을 재고, 상응하는 항체 농도에 대비하여 플롯팅하였다. 생성된 용량-반응 곡선을 비-선형 회귀 프로그램 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) (그래프패드 소프트웨어 인크(GraphPad Software Inc.), 미국 캘리포니아주 라호야)을 사용하여 피팅하였다. 용량-반응 곡선을 피팅하는 것으로부터, '2x aPTT'로도 기술되는, 초기 응고 시간 (항체 없이 혈장을 함유하는 샘플)을 배가시키기 위한 NOV1401 농도를 결정하였다.
항-NOV1401 Fab가 NOV1401의 항응고 활성을 차단한다:
aPTT 검정에서 NOV1401이 응고 시간을 연장시키는 능력을 항-NOV1401 Fab가 차단할 수 있는지를 결정하기 위해, PBS 내의 여러 NOV1401/항-NOV1401 Fab 혼합물이 생성되었고, 여기서 NOV1401 농도는 상기 기술된 바와 같은 별도의 실험에서 결정된 2x aPTT에 요구되는 값으로 일정하게 유지되었다. 항-NOV1401 Fab는 등몰량 (1/1)으로 또는 몰 과량, 전형적으로는 1/3 또는 1/5, 및 1/10 (n/n)로 첨가되었다. 파이펫팅 방식이 표 6에서 제시된다.
<표 6>
aPTT 검정에서 NOV1401 활성에 대한 항-NOV1401 Fab의 효과를 측정하기 위한 파이펫팅 방식
상기 기술된 멀린 볼 응고측정기에서 37℃의 온도에서 이중으로 샘플을 측정하였다.
2개의 항-NOV1401 Fab - IDT1 및 IDT3 -에 대한 결과가 도 3에서 제시된다. 0.096 μM의 일정한 NOV1401 농도에서, NOV1401 Fab의 양을 증가시키는 것이 aPTT 검정에서 측정된 바와 같은 응고에 대한 NOV1401의 효과를 차단한다. 3배 몰 과량의 IDT1 또는 IDT3 (결합 부위 당 1.5x 몰 과량)이 aPTT에 대한 NOV1401의 효과를 완전히 억제하는데 충분하였다.
항-NOV1401 Fab가 NOV1401와 예비-혼합되었을 때 NOV1401의 기능을 차단한다는 것을 시사하기 때문에 이러한 데이터는 SPR 경쟁 실험으로부터의 결과를 확증하고 확장시킨다. 총괄적으로, 이러한 결과들은 항-NOV1401 Fab가 유리 NOV1401이 FXI에 결합하여 FXI의 효과를 차단하는 것을 방지할 수 있다는 것을 시사한다.
항-NOV1401 Fab 및 IgG가 NOV1401의 항응고 활성을 부분적으로 반전시킨다:
aPTT에서 NOV1401이 응고 시간을 연장시키는 능력을 항-NOV1401 Fab 및 IgG가 반전시킬 수 있는지를 결정하기 위해, NOV1401을 FXI-함유 인간 혈장과 함께 5분 동안 예비-인큐베이션한 후 항-NOV1401 Fab 또는 IgG를 첨가하였다. 차단 실험에서와 같이, NOV1401의 농도는 상기 기술된 바와 같은 용량 반응 실험에서 별도로 결정된 2x aPTT에 요구되는 값으로 일정하게 유지되었다.
항-NOV1401 Fab 또는 IgG는 등몰량 (1/1)으로 또는 몰 과량, 전형적으로는 1/3 및 1/10 (n/n)으로 첨가되었다. 파이펫팅 방식이 표 7에서 제시된다.
<표 7>
항-NOV1401 Fab 및 IgG에 의한 aPTT에 대한 NOV1401의 효과의 반전을 측정하기 위한 파이펫팅 방식
상기 기술된 멀린 볼 응고측정기에서 37℃의 온도에서 이중으로 샘플을 측정하였다. 하기 등식을 사용하여 각각의 항-NOV1401 항체에 대해 NOV1401 응고 시간의 반전 백분율을 결정하였다:
백분율 반전 = (NOV1401 응고 시간 - 해독제 응고 시간) / (NOV1401 응고 시간 - 초기 응고 시간) * 100.
10개의 항-NOV1401 Fab IDT1-IDT10, 및 2개의 항-NOV1401 IgG IDT11 및 IDT12에 대한 결과가 도 4에서 제시된다. 0.096 μM의 일정한 NOV1401 농도에서, NOV1401을 FXI 함유 인간 혈장과 함께 인큐베이션한 후 첨가된 항-NOV1401 Fab의 양을 증가시키는 것이 aPTT 검정에서 측정된 바와 같은 응고에 대한 NOV1401의 효과를 부분적으로 반전시킨다. 모든 항-NOV1401이 어느 정도의 반전을 나타내지만, 소정의 농도에서의 반전 정도가 다르고, 55-65%의 최대 반전이 10x 몰 과량에서 관찰되었다. 모든 항-NOV1401 Fab 및 IgG에 대한 반전 백분율이 표 8에서 요약된다. 이러한 결과들은 항-NOV1401 Fab 및 IgG가 aPTT 검정에서 측정된 바와 같은 NOV1401의 항응고 효과를 반전시킬 수 있고, 적어도 부분적으로 반전시킬 수 있다는 것을 시사한다.
이러한 aPTT 검정에서, 항-NOV1401 IgG IDT11 및 IDT12가 IDT3 (대략적으로 50-60% 최대 반전이 관찰됨)에 비교하여 유사한 최대 반전 효과에 도달하였다. 그러나, 최대 효과에 가까운 값이 10x 몰 과량에서 뿐만 아니라 ~3x 몰 과량에서 이미 도달되었다. 이러한 데이터는 전장 IgG 형식 (예를 들어, 표 2에 기술된 Fab IDT1-IDT10 중 어느 하나에 대한 전장 IgG 형식)이 더 낮은 농도에서 효과적일 수 있다는 것을 나타낸다.
<표 8>
항-NOV1401 항체에 대한 aPTT 반전 데이터의 요약
트롬빈 생성 검정:
aPTT 검정에서 관찰된 NOV1401 항응고 활성의 반전을 또 다른 기능 검정에서 확증하기 위해, FXIa의 활성에 의존적인, 트롬빈 피드백 루프를 통해 생성된 트롬빈을 TGA를 이용하여 측정하였다.
TGA를 위해, 동결건조된 정상 인간 혈장 (응고 대조군 N)을 테크노클론 게엠베하에서 구입하였고 (카탈로그 # 5020040), 제조사가 제안하는 부피로 증류수에서 재구성시켰다.
테크노클론 게엠베하로부터의 형광원성 기질 Z-Gly-Gly-Arg-AMC (카탈로그 # 5006230)를 사용하여 기질 용액을 제조하였다. 분취량의 동결건조된 기질을 4℃에서 유지시켰다. 기질을 검정에서 이를 사용하기 20분 전에 바이알에 지시된 부피의 증류수에 신선하게 용해시켰다. 재구성된 기질 용액은 1 mM의 농도의 형광원성 펩티드 및 15 mM의 농도의 CaCl2를 함유한다.
유발제 시약인 '혈소판 부족 혈장 (PPP)-저시약'을 트롬보비노스코프(Thrombinoscope)에서 구입하였고 (카탈로그 # TS31.00), 바이알에 지새된 바와 같이 증류수에서 재구성시켰다. 'PPP-저시약'은 매우 낮은 농도의 인지질 및 조직 인자의 혼합물을 함유한다. 시약을 사용 직전에 80 mM 트리스/HCl pH7.4, 0.05% (w/v) CHAPS에서 8배 희석하였다.
샘플을 분취하고, 코스타(Costar)에서 구입한 96웰 흑색/투명 바닥 플레이트 (제품 번호 3603)에서 측정하였다. 자동화 전달을 위해, 샘플을 V-바닥 96웰 플레이트 (코스타, 3894)에 놓고, 사이바이오(CyBio) 자동화 시스템 (애널리틱 제나 유에스(Analytik Jena US), 미국 매사추세츠주 워번)을 사용하여 전달하였다.
재구성된 인간 혈장, 유발제 시약 'PPP-저시약' 및 기질을 37℃의 수조에서 10분 동안 예비-가온하였다. 총 8회의 희석에 대해 5 μM (1 μM의 최고 최종 농도의 5x)의 NOV1401 농도로 시작하여 96웰 플레이트에서 PBS 내의 일련의 1:3 항체 희석물을 제조하였다. 222 ㎕의 유발제 시약을 1108 ㎕의 기질 용액과 혼합하여 10+50 유발제 시약 기질 믹스가 생성되었다. 80 ㎕/웰을 자동화 시스템을 사용하는 추후 전달을 위해 V-바닥 96웰 플레이트 내로 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 유지시켰다. 표 9에서 제공된 방식에 따라 시약을 첨가하였다.
<표 9>
NOV1401로의 TGA를 위한 파이펫팅 방식
자동화를 사용하여 유발제/기질 혼합물이 전달되었다. 혼합물을 첨가한 후, 각각 360 nm 및 460 nm에서의 여기 및 방출을 시너지 네오(Synergy Neo) 기구 (바이오텍 인스트루먼트 인크(BioTek Instrument Inc.) 미국 버몬트주 위누스키)를 사용하여 즉각적으로 기록하였다. 37℃의 온도에서 55초의 간격으로 90분 동안 플레이트 판독기에서 이중으로 샘플을 측정하였다.
피크 트롬빈 농도 값을 생성시키기 위해, 데이터를 테크노클론이 제공하는 TGA 평가 소프트웨어를 사용하여 프로세싱하였다. 피크 트롬빈 농도 대 항체 농도에 대한 플롯을 생성시키기 위해, 그래프패드 소프트웨어를 사용하여 데이터를 피팅시켰다. 이러한 데이터를 그래프패드 프리즘5 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어 인크, 미국 캘리포니아주 라호야) 내의 비-선형 회귀 모델에 피팅시켰다. 내장형 4-파라미터 용량-반응 곡선 등식 (가변 기울기)을 사용하여 IC50 값을 결정하였다: y = 최저 + (최고 - 최저) / (1 + 10^ ((LogIC50- x) * 힐 기울기)) [식 중, y는 억제제 농도 x에서 형성된 트롬빈의 최대 농도이고, 최고 및 최저는 각각 억제제의 부재 및 최고 농도의 억제제 하에서의 트롬빈의 농도를 나타낸다].
NOV1401이 TGA에서 용량-의존적으로 트롬빈을 감소시키고, 이러한 방법으로 결정된 IC50 값을 항-NOV1401 Fab 및 IgG로의 반전 실험에서 NOV1401의 농도로 사용하였다.
항-NOV1401 Fab 및 IgG가 TGA에서의 트롬빈 생성에 대한 NOV1401의 효과를 부분적으로 반전시킨다:
TGA에서 NOV1401이 트롬빈 생성을 감소시키는 능력을 항-NOV1401 항체 (Fab 및 IgG)가 반전시킬 수 있는지를 결정하기 위해, NOV1401을 FXI-함유 인간 혈장과 함께 5분 동안 예비-인큐베이션한 후 항-NOV1401 Fab 또는 IgG를 첨가하였다. NOV1401의 농도는 상기 기술된 바와 같은 용량 반응 실험에서 별도로 결정된 IC50 값으로 일정하게 유지되었다. 항-NOV1401 Fab 또는 IgG는 등몰량 (1/1)으로 또는 몰 과량, 전형적으로는 1/3 및 1/10 (n/n)으로 첨가되었다. 파이펫팅 방식이 표 10에서 제시된다.
<표 10>
항-NOV1401 Fab 또는 IgG에 의한 TGA에 대한 NOV1401의 효과의 반전을 측정하기 위한 파이펫팅 방식
각각의 검정 조건에 대해 생성된 트롬빈의 최대 농도를 플롯팅하고, 백분율 반전을 하기 등식을 사용하여 결정하였다:
y = (A - B) / (C - B) * 100.
[식 중, y는 백분율 반전이고, A는 항-NOV1401의 존재 하의 검정 조건에 대한 트롬빈 농도이고, B는 항-NOV1401의 부재 하의 검정 조건에 대한 트롬빈 농도이며, C는 초기 트롬빈 농도이다].
10개의 항-NOV1401 Fab IDT1-IDT10, 및 2개의 항-NOV1401 IgG IDT11 및 IDT12에 대한 결과가 도 5에서 제시된다. 0.05 μM의 일정한 NOV1401 농도에서, NOV1401을 FXI 함유 인간 혈장과 함께 인큐베이션한 후 첨가된 항-NOV1401 Fab 또는 IgG의 양을 증가시키는 것이 트롬빈 농도의 증가에 이르렀고, 따라서 TGA에서의 트롬빈 생성에 대한 NOV1401의 효과를 반전시킨다 (예를 들어, 적어도 부분적으로 반전시킨다). 모든 항-NOV1401이 어느 정도의 반전을 나타내지만, 소정의 농도에서의 반전 정도가 다르고, 37-72%의 최대 반전이 10x 몰 과량에서 관찰되었다. 모든 항-NOV1401 Fab 및 IgG에 대한 반전 백분율이 표 11에서 요약된다. 이러한 결과들은 항-NOV1401 Fab 및 IgG가 TGA에서의 NOV1401에 의한 트롬빈의 감소를 반전시킬 수 있다 (예를 들어, 적어도 부분적으로 반전시킬 수 있다)는 것을 시사한다.
<표 11>
항-NOV1401 항체에 대한 TGA 반전 데이터의 요약
항-NOV1401 Fab가 시노몰구스 원숭이에서 NOV1401의 항응고 효과를 급성으로 반전시킨다:
NOV1401가 생체 내에서 응고 시간을 연장시키는 능력을 항-NOV1401 Fab가 반전시킬 수 있는지를 테스트하기 위해, 단일 3 mg/kg 피하 용량의 NOV1401을 시노몰구스 원숭이에 연구 제1일에 투여한 후, 2회의 정맥내 용량의 IDT3을 각각 연구 제4일 및 제5일체 투여하였다. 피하 3 mg/kg의 용량이 시노몰구스 원숭이에서 지속적인 aPTT 연장에 이르기 때문에 이러한 용량을 NOV1401에 대해 선택하였다. 본 발명가들의 인간 혈장으로의 시험관내 실험을 기초로, 항-NOV1401 Fab를 몰 과량으로 투여하였고, 예를 들어, IDT3을 1마리의 동물에서는 10 mg/kg에 이어서 30 mg/kg으로, 제2 동물에서는 30 mg/kg에 이어서 90 mg/kg으로 정맥내 투여하였다. 추가적인 동물 (N=2)에게 NOV1401 단독 (연구 제1일에 피하 3 mg/kg의 1회 용량), 또는 IDT3 단독 (각각 연구 제4일 및 제5일에 30 mg/kg 및 90 mg/kg의 2회의 정맥내 용량)을 또한 투여하였다.
생체외 aPTT 분석을 위해, 혈액 샘플을 연구 제3일에, 및 연구 제4일 및 제5일의 IDT3 용량 30분 후, 2시간 후, 8시간 후 및 12시간 후에 시트르산나트륨 응고 튜브 내로 수집하였다. 연구 제6일, 제7일, 제8일 및 제9일에 추가적인 샘플을 수집하였다. 모든 혈액 샘플을 원심분리하고, 혈장 샘플을 수득하고, 약 -70℃ 이하에서 냉동시켰다.
NOV1401 단독으로 처리된 동물에서, 3 mg/kg의 단일 피하 용량이 연구 종료까지에 걸쳐 aPTT를 1.7 내지 1.8x 연장시켰고, 이는 NOV1401이 시노몰구스 원숭이에서 강력한 항응고 효과가 있다는 것을 입증하고, 이전의 연구들을 확증한다.
NOV1401 3일 후에 IDT3이 10 mg/kg으로 정맥내 투약된 동물에서, aPTT가 즉각적으로 정상화되었고, 투약 후 30분의 가장 빠른 시점에 기준선 수준에 도달하였다 (도 6). 8-12시간 후, NOV1401의 aPTT 연장 효과가 최대 수준에 가깝게 돌아갔지만, 30 mg/kg의 제2 용량이 투여된 후 다시 기준선으로 감소되었다. IDT3이 30 mg/kg 및 90 mg/kg으로 투약되었을 때 매우 유사한 효과가 관찰되었다. 더 높은 용량이 반전 효과를 연장시키는 것으로 보인다. 30 mg/kg 및 90 mg/kg의 IDT3만 투여된 동물에서는 aPTT에 대한 효과가 관찰되지 않았다 (도 6).
이러한 데이터는 항-NOV1401 Fab 예컨대 IDT3이 생체 내에서 aPTT에 대한 NOV1401의 효과를 급성으로 반전시킬 수 있고, 예를 들어 항-FXI/FXIa 항체 NOV1401의 신속한 중화가 요구되는 경우에, 본원에서 제공되는 항-NOV1401 Fab 예컨대 IDT3가 항-FXI/FXIa 항체 NOV1401에 대한 효과적인 반전 작용제로서의 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다. 이러한 데이터는 이러한 원숭이 연구에서 관찰된 급성 반전이 인간 혈장으로의 시험관내 실험, 예컨대 본원에 기술된 aPTT 검정에서 관찰된 부분적인 반전과 상호관련된다는 것을 또한 나타낸다.
실시예 5
개발가능성 및 제형 평가
항-NOV1401 Fab 및 IgG의 중쇄 및 경쇄를 포유동물 세포에서의 분비에 적절한 발현 벡터 시스템 내로 클로닝하였다.
항-NOV1401 Fab 및 IgG에 대한 생산 공정 및 제형 연구를 수행하여, 용액에서의 응집, 용해도 및 클리핑의 지표로서의 고분자량 종 (HMW)의 형성과 같은 특성을 평가하였다.
항-NOV1401 Fab 및 IgG, 특히 IDT1-IDT12를 CHO 세포로부터 재조합으로 발현시키고 정제하였다. 제형 연구를 위해, 항-NOV1401 Fab 및 IgG, 특히 IDT1-IDT12를 pH 5.5의 220 mM 수크로스, 20 mM 히스티딘, 0.04% 폴리소르베이트 20이 있는 액체 제형에서 150 mg/mL의 농도로 평가하였고, 이는 낮은 응집 경향, 낮은 클리핑 및 높은 용해도와 같이 잘 거동하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, HMW의 형성, 용해도 및 클리핑과 같은 파라미터가 액체 제형에서의 전형적인 Fab 및 IgG에 대한 허용가능한 범위 내에 있는 것으로 밝혀졌다. 약간 상이한 pH에서 테스트했을 때 유사한 결과가 달성되었다. 이러한 결과들은 테스트된 액체 제형 및 이의 특정한 변형이 항-NOV1401 Fab 및 IgG에 적절하다는 것을 나타낸다.
참조로 포함됨
특허, 특허 출원, 논문, 간행물, 교재 등 및 이에 인용된 참조문헌을 포함하여, 본원에서 인용된 모든 참고문헌은, 아직 그렇지 않은 한, 이에 의해 전문이 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> NOVARTIS AG
<120> REVERSAL BINDING AGENTS FOR ANTI-FACTOR XI/XIA ANTIBODIES AND
USES THEREOF
<130> PAT057973-WO-PCT
<140> PCT/IB2018/059143
<141> 2018-11-20
<150> 62/589,809
<151> 2017-11-22
<160> 394
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Met Ile Phe Leu Tyr Gln Val Val His Phe Ile Leu Phe Thr Ser Val
1 5 10 15
Ser Gly Glu Cys Val Thr Gln Leu Leu Lys Asp Thr Cys Phe Glu Gly
20 25 30
Gly Asp Ile Thr Thr Val Phe Thr Pro Ser Ala Lys Tyr Cys Gln Val
35 40 45
Val Cys Thr Tyr His Pro Arg Cys Leu Leu Phe Thr Phe Thr Ala Glu
50 55 60
Ser Pro Ser Glu Asp Pro Thr Arg Trp Phe Thr Cys Val Leu Lys Asp
65 70 75 80
Ser Val Thr Glu Thr Leu Pro Arg Val Asn Arg Thr Ala Ala Ile Ser
85 90 95
Gly Tyr Ser Phe Lys Gln Cys Ser His Gln Ile Ser Ala Cys Asn Lys
100 105 110
Asp Ile Tyr Val Asp Leu Asp Met Lys Gly Ile Asn Tyr Asn Ser Ser
115 120 125
Val Ala Lys Ser Ala Gln Glu Cys Gln Glu Arg Cys Thr Asp Asp Val
130 135 140
His Cys His Phe Phe Thr Tyr Ala Thr Arg Gln Phe Pro Ser Leu Glu
145 150 155 160
His Arg Asn Ile Cys Leu Leu Lys His Thr Gln Thr Gly Thr Pro Thr
165 170 175
Arg Ile Thr Lys Leu Asp Lys Val Val Ser Gly Phe Ser Leu Lys Ser
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Cys Ala Leu Ser Asn Leu Ala Cys Ile Arg Asp Ile Phe Pro Asn Thr
195 200 205
Val Phe Ala Asp Ser Asn Ile Asp Ser Val Met Ala Pro Asp Ala Phe
210 215 220
Val Ser Gly Arg Ile Cys Thr His His Pro Gly Cys Leu Phe Phe Thr
225 230 235 240
Phe Phe Ser Gln Glu Trp Pro Lys Glu Ser Gln Arg Asn Leu Cys Leu
245 250 255
Leu Lys Thr Ser Glu Ser Gly Leu Pro Ser Thr Arg Ile Lys Lys Ser
260 265 270
Lys Ala Leu Ser Gly Phe Ser Leu Gln Ser Cys Arg His Ser Ile Pro
275 280 285
Val Phe Cys His Ser Ser Phe Tyr His Asp Thr Asp Phe Leu Gly Glu
290 295 300
Glu Leu Asp Ile Val Ala Ala Lys Ser His Glu Ala Cys Gln Lys Leu
305 310 315 320
Cys Thr Asn Ala Val Arg Cys Gln Phe Phe Thr Tyr Thr Pro Ala Gln
325 330 335
Ala Ser Cys Asn Glu Gly Lys Gly Lys Cys Tyr Leu Lys Leu Ser Ser
340 345 350
Asn Gly Ser Pro Thr Lys Ile Leu His Gly Arg Gly Gly Ile Ser Gly
355 360 365
Tyr Thr Leu Arg Leu Cys Lys Met Asp Asn Glu Cys Thr Thr Lys Ile
370 375 380
Lys Pro Arg Ile Val Gly Gly Thr Ala Ser Val Arg Gly Glu Trp Pro
385 390 395 400
Trp Gln Val Thr Leu His Thr Thr Ser Pro Thr Gln Arg His Leu Cys
405 410 415
Gly Gly Ser Ile Ile Gly Asn Gln Trp Ile Leu Thr Ala Ala His Cys
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Phe Tyr Gly Val Glu Ser Pro Lys Ile Leu Arg Val Tyr Ser Gly Ile
435 440 445
Leu Asn Gln Ser Glu Ile Lys Glu Asp Thr Ser Phe Phe Gly Val Gln
450 455 460
Glu Ile Ile Ile His Asp Gln Tyr Lys Met Ala Glu Ser Gly Tyr Asp
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Ile Ala Leu Leu Lys Leu Glu Thr Thr Val Asn Tyr Thr Asp Ser Gln
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Cys Gln Lys Arg Tyr Arg Gly His Lys Ile Thr His Lys Met Ile Cys
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Ala Gly Tyr Arg Glu Gly Gly Lys Asp Ala Cys Lys Gly Asp Ser Gly
565 570 575
Gly Pro Leu Ser Cys Lys His Asn Glu Val Trp His Leu Val Gly Ile
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Val
625
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<213> Homo sapiens
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aggcacacag gcaaaatcaa gttctacatc tgtccctgtg tatgtcactt gtttgaatac 60
gaaataaaat taaaaaaata aattcagtgt attgagaaag caagcaattc tctcaaggta 120
tatttctgac atactaagat tttaacgact ttcacaaata tgctgtactg agagagaatg 180
ttacataaca ttgagaacta gtacaagtaa atattaaagt gaagtgacca tttcctacac 240
aagctcattc agaggaggat gaagaccatt ttggaggaag aaaagcaccc ttattaagaa 300
ttgcagcaag taagccaaca aggtcttttc aggatgattt tcttatatca agtggtacat 360
ttcattttat ttacttcagt ttctggtgaa tgtgtgactc agttgttgaa ggacacctgc 420
tttgaaggag gggacattac tacggtcttc acaccaagcg ccaagtactg ccaggtagtc 480
tgcacttacc acccaagatg tttactcttc actttcacgg cggaatcacc atctgaggat 540
cccacccgat ggtttacttg tgtcctgaaa gacagtgtta cagaaacact gccaagagtg 600
aataggacag cagcgatttc tgggtattct ttcaagcaat gctcacacca aataagcgct 660
tgcaacaaag acatttatgt ggacctagac atgaagggca taaactataa cagctcagtt 720
gccaagagtg ctcaagaatg ccaagaaaga tgcacggatg acgtccactg ccactttttc 780
acgtacgcca caaggcagtt tcccagcctg gagcatcgta acatttgtct actgaagcac 840
acccaaacag ggacaccaac cagaataacg aagctcgata aagtggtgtc tggattttca 900
ctgaaatcct gtgcactttc taatctggct tgtattaggg acattttccc taatacggtg 960
tttgcagaca gcaacatcga cagtgtcatg gctcccgatg cttttgtctg tggccgaatc 1020
tgcactcatc atcccggttg cttgtttttt accttctttt cccaggaatg gcccaaagaa 1080
tctcaaagaa atctttgtct ccttaaaaca tctgagagtg gattgcccag tacacgcatt 1140
aaaaagagca aagctctttc tggtttcagt ctacaaagct gcaggcacag catcccagtg 1200
ttctgccatt cttcatttta ccatgacact gatttcttgg gagaagaact ggatattgtt 1260
gctgcaaaaa gtcacgaggc ctgccagaaa ctgtgcacca atgccgtccg ctgccagttt 1320
tttacctata ccccagccca agcatcctgc aacgaaggga agggcaagtg ttacttaaag 1380
ctttcttcaa acggatctcc aactaaaata cttcacggga gaggaggcat ctctggatac 1440
acattaaggt tgtgtaaaat ggataatgag tgtaccacca aaatcaagcc caggatcgtt 1500
ggaggaactg cgtctgttcg tggtgagtgg ccgtggcagg tgaccctgca cacaacctca 1560
cccactcaga gacacctgtg tggaggctcc atcattggaa accagtggat attaacagcc 1620
gctcactgtt tctatggggt agagtcacct aagattttgc gtgtctacag tggcatttta 1680
aatcaatctg aaataaaaga ggacacatct ttctttgggg ttcaagaaat aataatccat 1740
gatcagtata aaatggcaga aagcgggtat gatattgcct tgttgaaact ggaaaccaca 1800
gtgaattaca cagattctca acgacccata tgcctgcctt ccaaaggaga tagaaatgta 1860
atatacactg attgctgggt gactggatgg gggtacagaa aactaagaga caaaatacaa 1920
aatactctcc agaaagccaa gataccctta gtgaccaacg aagagtgcca gaagagatac 1980
agaggacata aaataaccca taagatgatc tgtgccggct acagggaagg agggaaggac 2040
gcttgcaagg gagattcggg aggccctctg tcctgcaaac acaatgaggt ctggcatctg 2100
gtaggcatca cgagctgggg cgaaggctgt gctcaaaggg agcggccagg tgtttacacc 2160
aacgtggtcg agtacgtgga ctggattctg gagaaaactc aagcagtgtg aatgggttcc 2220
caggggccat tggagtccct gaaggaccca ggatttgctg ggagagggtg ttgagttcac 2280
tgtgccagca tgcttcctcc acagtaacac gctgaagggg cttggtgttt gtaagaaaat 2340
gctagaagaa aacaaactgt cacaagttgt tatgtccaaa actcccgttc tatgatcgtt 2400
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gttcgatgaa agatgaaaac tggaagaaag gagaacaaag acagtcttca ccattttgca 2640
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ttaatggcag attttcagaa tagtcaggaa ttcttgtcat ttccatttta aaatatatat 2760
taaaaaaaat cagttcgagt agacacgagc taagagtgaa tgtgaagata acagaatttc 2820
tgtgtggaag aggattacaa gcagcaattt acctggaagt gataccttag gggcaatctt 2880
gaagatacac tttcctgaaa aatgatttgt gatggattgt atatttattt aaaatatctt 2940
gggaggggag gctgatggag atagggagca tgctcaaacc tccctaagac aagctgctgc 3000
tgtgactatg ggctcccaaa gagctagatc gtatatttat ttgacaaaaa tcaccataga 3060
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ttcagcaagc agctgcctgt attctaagca ctgggatttt ctgtttcgtg caaatattta 3180
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Thr Ala Ala Met Ser
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ala
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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agctgcgctg ctagtggctt cacctttagc accgccgcta tgagctgggt tcgacaggcc 120
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gccgatagcg tgaagggccg gttcactatc tctagggata actctaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga atagcctgag agccgaggac accgccgtct actactgcgc tagagagctg 300
agctacctgt atagcggcta ctacttcgac tactggggtc aaggcaccct ggtcaccgtg 360
tctagcgcta gcactaaggg cccctccgtg ttccctctgg ccccttccag caagtctacc 420
tccggcggca cagctgctct gggctgcctg gtcaaggact acttccctga gcctgtgaca 480
gtgtcctgga actctggcgc cctgacctct ggcgtgcaca ccttccctgc cgtgctgcag 540
tcctccggcc tgtactccct gtcctccgtg gtcacagtgc cttcaagcag cctgggcacc 600
cagacctata tctgcaacgt gaaccacaag ccttccaaca ccaaggtgga caagcgggtg 660
gagcctaagt cctgcgacaa gacccacacc tgtcctccct gccctgctcc tgaactgctg 720
ggcggccctt ctgtgttcct gttccctcca aagcccaagg acaccctgat gatctcccgg 780
acccctgaag tgacctgcgt ggtggtggcc gtgtcccacg aggatcctga agtgaagttc 840
aattggtacg tggacggcgt ggaggtgcac aacgccaaga ccaagcctcg ggaggaacag 900
tacaactcca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960
ggcaaagagt acaagtgcaa agtctccaac aaggccctgg ccgcccctat cgaaaagaca 1020
atctccaagg ccaagggcca gcctagggaa ccccaggtgt acaccctgcc acccagccgg 1080
gaggaaatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgtctgg tcaagggctt ctacccttcc 1140
gatatcgccg tggagtggga gtctaacggc cagcctgaga acaactacaa gaccacccct 1200
cctgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctgtactcca aactgaccgt ggacaagtcc 1260
cggtggcagc agggcaacgt gttctcctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320
tacacccaga agtccctgtc cctgtctccc ggcaag 1356
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
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Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
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Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp Gln Arg Gln
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
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Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Ile Tyr Lys Asn Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp Gln Arg Gln
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Phe Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
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Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
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Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
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Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
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Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
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Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
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agctgtagcg gctctagctc taatatcggc tctaacgacg tcagctggta tcagcagctg 120
cccggcaccg cccctaagct gctgatctat aagaactata ataggcctag cggcgtgccc 180
gataggttta gcggatctaa atcagggact tctgctagtc tggctattag cggcctgcag 240
tcagaggacg aggccgacta ctactgtagc gcctgggatc agcgtcagtt cgacgtggtg 300
ttcggcggag gcactaagct gaccgtgctg ggtcaaccta aggctgcccc cagcgtgacc 360
ctgttccccc ccagcagcga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc 420
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Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Ala
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Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Val Ile Asp Tyr Ser Ser Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc gactacgcca tgtcctgggt ccgacaggcc 120
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tct 363
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Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Asp Tyr Ser Ser Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Gly Tyr Ser Tyr Arg Ser Ile Arg Phe Asp Tyr Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
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Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
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Leu Gln Phe Asp His Thr Pro Phe Thr
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn Leu Asn
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Gln Ser Ile Ser Ser Asn
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Ala Ala Ser
1
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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65 70 75 80
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ggcaccaaag tggaaatcaa g 321
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
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ggcaccaaag tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360
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Gly Arg Ile Lys Ser Lys Ala Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
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100 105 110
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115 120 125
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
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Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
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Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
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Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
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Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
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Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Asp Gln Thr Leu Arg Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr
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Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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tcctgcaagg gctccggcta ctccttcacc aactactgga tcggctgggt ccgacagatg 120
cccggcaagg gcctggagtg gatgggcatc atcttccccg gcgtgtccta caccaagtac 180
agccccagct tccagggcca agtcacaatc tccgccgaca agtccatctc caccgcctac 240
ctgcagtggt cctccctgaa ggcctccgac accgccatgt actactgcgc cagaggctcc 300
gaccagaccc tgcggggctc cagagccatg gattactggg gccagggcac cctggtcacc 360
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Phe Pro Gly Val Ser Tyr Thr Lys Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Asp Gln Thr Leu Arg Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
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Ser Cys
225
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caagtgcagc tggtgcagtc tggcgctgaa gtgaagaagc ccggcgagtc cctgaagatc 60
tcctgcaagg gctccggcta ctccttcacc aactactgga tcggctgggt ccgacagatg 120
cccggcaagg gcctggagtg gatgggcatc atcttccccg gcgtgtccta caccaagtac 180
agccccagct tccagggcca agtcacaatc tccgccgaca agtccatctc caccgcctac 240
ctgcagtggt cctccctgaa ggcctccgac accgccatgt actactgcgc cagaggctcc 300
gaccagaccc tgcggggctc cagagccatg gattactggg gccagggcac cctggtcacc 360
gtgtcctctg ctagcaccaa gggcccctcc gtgttccctc tggccccttc cagcaagtct 420
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cagtcctccg gcctgtactc cctgtcctcc gtggtgacag tgccttcctc cagcctgggc 600
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ile Ser
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Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Thr Ser Leu
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cagtccgccc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctccc ctggccagtc catcaccatc 60
agctgcaccg gcacctccag cgacgtgggc atctccaact acgtgtcctg gtatcagcag 120
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Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ile Ser
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Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Thr Ser Leu
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Asn Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
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Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
115 120 125
Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro
130 135 140
Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala
145 150 155 160
Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala
165 170 175
Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg
180 185 190
Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr
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Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
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cagtccgccc tgacccagcc tgcctccgtg tctggctccc ctggccagtc catcaccatc 60
agctgcaccg gcacctccag cgacgtgggc atctccaact acgtgtcctg gtatcagcag 120
caccccggca aggcccctaa gctgatgatc tacgaagtgt ccaaccggcc ctccggcgtg 180
tccaacagat tctccggctc caagtccggc aacaccgcct ccctgaccat cagcggcctg 240
caggctgagg acgaggccga ctactactgc cagtcctaca cctccctgaa ctacgtgttc 300
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Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro
1 5 10 15
Val Lys Gly
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Asp His Tyr Tyr Tyr Pro Phe Ala Tyr
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Ser Asn Ala Met His
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Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro
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Asp His Tyr Tyr Tyr Pro Phe Ala Tyr
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Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr
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Ala Arg Asp His Tyr Tyr Tyr Pro Phe Ala Tyr
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
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Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
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Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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caagtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtcaagc ctggcggtag cctgagactg 60
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
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Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Ala Arg Asp His Tyr Tyr Tyr Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc tccaacgcca tgcactgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagg gcctggagtg ggtcggacgg atcaagtcca agaccgacgg cggcaccacc 180
gactacgctg cccctgtgaa gggccggttc accatctccc gggacgactc caagaacacc 240
ctgtacctgc agatgaactc cctgaaaacc gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccagg 300
gaccactact actacccctt cgcctactgg ggccagggca ccctggtcac cgtgtcctct 360
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
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1 5
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1 5 10
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
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His Gln Tyr Ile Ala Lys Pro Ile Thr
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Gln Ser Ile Arg Tyr Asn
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Ala Ala Ser
1
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Tyr Asn
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Ile Ala Lys Pro Ile
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Asn
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Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Ser Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
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Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Tyr Asn Leu Ala
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Tyr Asn Leu Ala
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
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Ala Ala Ser
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Ala Arg Gly Ala Ser Ser Ile Arg Met Ser Tyr Tyr Leu Asp Val
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Ala Ser Ser Ile Arg Met Ser Tyr Tyr Leu Asp Val Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Ala Ser Ser Ile Arg Met Ser Tyr Tyr Leu Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
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Cys
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Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
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Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser
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Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
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Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
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Ala Ala Ser
1
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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gacatccaga tgacccagag cccctccagc ctgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Tyr Val His
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<211> 17
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Trp Ile Asn Pro Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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Gly Ala Ser Ser Ile Arg Met Ser Tyr Tyr Leu Asp Val
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Asn Tyr Tyr Val His
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Trp Ile Asn Pro Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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Gly Ala Ser Ser Ile Arg Met Ser Tyr Tyr Leu Asp Val
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Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Asn Pro Tyr Ser Gly Asn
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Gly Ala Ser Ser Ile Arg Met Ser Tyr Tyr Leu Asp Val
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Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Tyr
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<211> 8
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Ala Arg Gly Ala Ser Ser Ile Arg Met Ser Tyr Tyr Leu Asp Val
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Pro Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
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Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Ala Ser Ser Ile Arg Met Ser Tyr Tyr Leu Asp Val Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
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Tyr Thr His Ser Pro Ala
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Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
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Ala Ala Ser
1
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Phe Gln Tyr Thr His Ser Pro Ala Thr
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Tyr Thr His Ser Pro Ala
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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gacatccaga tgacccagag cccctccagc ctgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc gggcctccca gtccatctcc aactacctga actggtatca gcagaagccc 120
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Phe Gln Tyr Thr His Ser Pro Ala
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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gacatccaga tgacccagag cccctccagc ctgtccgcct ccgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc gggcctccca gtccatctcc aactacctga actggtatca gcagaagccc 120
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agattctccg gctctggctc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgcttccag tacacccaca gccccgccac cttcggccag 300
ggcaccaaag tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
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ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
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Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Asp Tyr Ser Ser Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Ser Tyr Arg Ser Ile Arg Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
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caagtgcagc tgctggaatc tggcggcgga ctggtgcagc ctggcggtag tctgagactg 60
tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc gactacgcca tgtcctgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagg gcctggagtg ggtgtccgtg atcgactact cctcctccaa cacctactac 180
gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagagagggc 300
tactcctacc ggtccatcag attcgactac tggggccagg gcaccctggt caccgtgtcc 360
tctgctagca ccaagggccc ctccgtgttc cctctggccc cttccagcaa gtctacctcc 420
ggcggcacag ctgctctggg ctgcctggtc aaggactact tccctgagcc tgtgacagtg 480
tcctggaact ctggcgccct gacctctggc gtgcacacct tccctgccgt gctgcagtcc 540
tccggcctgt actccctgtc ctccgtggtc acagtgcctt caagcagcct gggcacccag 600
acctatatct gcaacgtgaa ccacaagcct tccaacacca aggtggacaa gcgggtggag 660
cctaagtcct gcgacaagac ccacacctgt cctccctgcc ctgctcctga actgctgggc 720
ggcccttctg tgttcctgtt ccctccaaag cccaaggaca ccctgatgat ctcccggacc 780
cctgaagtga cctgcgtggt ggtggccgtg tcccacgagg atcctgaagt gaagttcaat 840
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agcctcggga ggaacagtac 900
aactccacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
aaagagtaca agtgcaaagt ctccaacaag gccctggccg cccctatcga aaagacaatc 1020
tccaaggcca agggccagcc tagggaaccc caggtgtaca ccctgccacc cagccgggag 1080
gaaatgacca agaaccaggt gtccctgacc tgtctggtca agggcttcta cccttccgat 1140
atcgccgtgg agtgggagtc taacggccag cctgagaaca actacaagac cacccctcct 1200
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctg tactccaaac tgaccgtgga caagtcccgg 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt ctcctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320
acccagaagt ccctgtccct gtctcccggc aag 1353
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<213> Artificial Sequence
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<400> 349
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ala
20 25 30
Ala Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Ala Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Pro Ser Ile Ser Ser Tyr Ser Ile Pro Tyr
100 105 110
Phe Ser Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
130 135 140
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
145 150 155 160
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
165 170 175
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
195 200 205
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
210 215 220
Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
225 230 235 240
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
245 250 255
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
260 265 270
Cys Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
275 280 285
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
290 295 300
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
305 310 315 320
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
325 330 335
Asn Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
340 345 350
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
355 360 365
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
370 375 380
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
385 390 395 400
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
405 410 415
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
420 425 430
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
435 440 445
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 350
<211> 1377
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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caagtgcagc tggtggaatc tggcggcgga ctggtcaagc ctggcggtag cctgagactg 60
tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc tctgccgctg tgcactgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagg gcctggagtg ggtcggacgg atcaagtcca aggccgacgg cggcaccacc 180
gactacgctg cccctgtgaa gggccggttc accatctccc gggacgactc caagaacacc 240
ctgtacctgc agatgaactc cctgaaaacc gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccaga 300
gactccccat ctatctccag ctactccatc ccctacttct ccggcatgga cgtgtggggc 360
cagggcaccc tggtcaccgt gtcctctgct agcaccaagg gcccctccgt gttccctctg 420
gccccttcca gcaagtctac ctccggcggc acagctgctc tgggctgcct ggtcaaggac 480
tacttccctg agcctgtgac agtgtcctgg aactctggcg ccctgacctc tggcgtgcac 540
accttccctg ccgtgctgca gtcctccggc ctgtactccc tgtcctccgt ggtcacagtg 600
ccttcaagca gcctgggcac ccagacctat atctgcaacg tgaaccacaa gccttccaac 660
accaaggtgg acaagcgggt ggagcctaag tcctgcgaca agacccacac ctgtcctccc 720
tgccctgctc ctgaactgct gggcggccct tctgtgttcc tgttccctcc aaagcccaag 780
gacaccctga tgatctcccg gacccctgaa gtgacctgcg tggtggtggc cgtgtcccac 840
gaggatcctg aagtgaagtt caattggtac gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag 900
accaagcctc gggaggaaca gtacaactcc acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg 960
ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag tacaagtgca aagtctccaa caaggccctg 1020
gccgccccta tcgaaaagac aatctccaag gccaagggcc agcctaggga accccaggtg 1080
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gtcaagggct tctacccttc cgatatcgcc gtggagtggg agtctaacgg ccagcctgag 1200
aacaactaca agaccacccc tcctgtgctg gactccgacg gctccttctt cctgtactcc 1260
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<213> Artificial Sequence
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<400> 351
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Ala Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Pro Gly Lys
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000
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<400> 358
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000
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<212> PRT
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polypeptide"
<400> 360
Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ala
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Ser Tyr Leu Tyr Ser Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser
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Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
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Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
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Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
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Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
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Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
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Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
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Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
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Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
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<212> DNA
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caggtgcaat tgctggaaag cggcggtggc ctggtgcagc cgggtggcag cctgcgtctg 60
agctgcgcgg cgtccggatt caccttttct actgctgcta tgtcttgggt gcgccaggcc 120
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ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaactg 300
tcttacctgt actctggtta ctacttcgat tactggggcc aaggcaccct ggtgactgtt 360
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gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 660
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gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900
tacaacagca cgtaccgggt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960
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atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080
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gatcgcttta gcggatccaa aagcggcacc agcgccagcc tggcgattac cggcctgcaa 240
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Ser Ile Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gln Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly Lys
450
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<211> 1356
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
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caggtgcaat tgctggaaag cggcggtggc ctggtgcagc cgggtggcag cctgcgtctg 60
agctgcgcgg cgtccggatt caccttttct actgctgcta tgtcttgggt gcgccaggcc 120
ccgggcaaag gtctcgagtg ggtttccact atcgaatact ctagccagga aacttactat 180
gcggatagcg tgaaaggccg ctttaccatc agccgcgata attcgaaaaa caccctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaactg 300
tcttacctgt actctggtta ctacttcgat tactggggcc aaggcaccct ggtgactgtt 360
agctcagcct ccaccaaggg tccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 420
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 480
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 540
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagagagtt 660
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaagcagcg 720
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 780
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 840
aactggtacg tggacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 900
tacaacagca cgtaccgggt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 960
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1020
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccgg 1080
gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 1140
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1200
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctacagca agctcaccgt ggacaagagc 1260
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1320
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa 1356
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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polypeptide"
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Lys Asn Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp Gln Arg Gln
85 90 95
Phe Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<212> DNA
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polynucleotide"
<400> 387
cagagcgtgc tgacacagcc tccctccgtg tctggcgccc ctggccagag agtgaccatc 60
tcctgctccg gctcctcctc caacatcggc tccaacgacg tgtcctggta tcagcagctg 120
cccggcaccg cccctaagct gctgatctac aagaactaca accggccctc cggcgtgccc 180
gaccggttct ctggctccaa gtctggcacc tccgcctccc tggctatcac cggcctgcag 240
gctgaggacg aggccgacta ctactgctcc gcctgggacc agcggcagtt cgacgtggtg 300
ttcggcggag gcaccaagct gaccgtgctg 330
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 388
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Lys Asn Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Asp Gln Arg Gln
85 90 95
Phe Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
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<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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polynucleotide"
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tcctgctccg gctcctcctc caacatcggc tccaacgacg tgtcctggta tcagcagctg 120
cccggcaccg cccctaagct gctgatctac aagaactaca accggccctc cggcgtgccc 180
gaccggttct ctggctccaa gtctggcacc tccgcctccc tggctatcac cggcctgcag 240
gctgaggacg aggccgacta ctactgctcc gcctgggacc agcggcagtt cgacgtggtg 300
ttcggcggag gcaccaagct gaccgtgctg ggccagccta aggctgcccc cagcgtgacc 360
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agcgacttct acccaggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgacagcag ccccgtgaag 480
gccggcgtgg agaccaccac ccccagcaag cagagcaaca acaagtacgc cgccagcagc 540
tacctgagcc tgacccccga gcagtggaag agccacaggt cctacagctg ccaggtgacc 600
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<212> DNA
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<211> 1356
<212> DNA
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ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgaactg 300
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<211> 6
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<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag"
<400> 394
His His His His His His
1 5
Claims (24)
- 촉매 도메인 내에서 인간 FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 표적 항체에 특이적으로 결합하는 결합제이며, 여기서 결합제가 표적 항체의 항응고 활성을 억제하고,
표적 항체가 (i) 서열식별번호(SEQ ID NO): 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL); 또는 (ii) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하며;
결합제가 (a) 서열식별번호: 347의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄, 또는 (b) 서열식별번호: 349의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편인 결합제. - 촉매 도메인 내에서 인간 FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 표적 항체에 특이적으로 결합하는 결합제이며, 여기서 결합제가 표적 항체의 항응고 활성을 반전시키고, 결합제가 표 2에 기재된 바와 같은 항-이디오타입 항체 IDT11 또는 IDT12인 결합제.
- 촉매 도메인 내에서 인간 FXI 및/또는 FXIa에 결합하는 표적 항체에 특이적으로 결합하는 결합제이며, 여기서 결합제가 표적 항체의 항응고 활성을 반전시키고, 결합제가 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항-이디오타입 항체이며, 여기서
(i) 중쇄가 서열식별번호: 347에 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 57에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(ii) 중쇄가 서열식별번호: 349에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 89에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(iii) 중쇄가 서열식별번호: 347에 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 57에 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(iv) 중쇄가 서열식별번호: 349에 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 89에 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(v) 중쇄가 서열식별번호: 347에 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 57에 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(vi) 중쇄가 서열식별번호: 349에 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 89에 적어도 98% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(vii) 중쇄가 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 아미노산 돌연변이가 있는 서열식별번호: 347의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 아미노산 돌연변이가 있는 서열식별번호: 57의 아미노산 서열을 포함하거나;
(viii) 중쇄가 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 아미노산 돌연변이가 있는 서열식별번호: 349의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 아미노산 돌연변이가 있는 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(ix) 중쇄가 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 서열식별번호: 349의 위치 30의 돌연변이, 예컨대 보존적 돌연변이, 예컨대 S → Q 돌연변이가 있는 서열식별번호: 349의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄가 서열식별번호: 89의 아미노산 서열을 포함하는 것인 결합제. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 결합제를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드.
- 제4항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제4항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 숙주 세포.
- 제4항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제6항 또는 제7항의 숙주 세포를 결합제 또는 이의 일부분의 발현을 위한 적절한 조건 하에 배양하는 것을 포함하고, 결합제를 정제하는 것을 임의적으로 포함하는, 결합제를 생산하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 결합제를 포함하는 제약 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 결합제를 포함하는, 항-인자 XI/인자 XIa 항체로 치료 중인 환자에서 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과를 반전시키기 위한 약제로서 사용하기 위한 제약 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 결합제를 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과를 반전시키는 것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 치료 중인 환자에서 항-FXI/FXIa 항체의 항응고 효과를 반전시키는 방법.
- 제11항에 있어서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는 (ii) 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 (i) 서열식별번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 VH의 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 VH 및 (ii) 서열식별번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 VL의 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 VL을 포함하는 것인 방법.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 중 하나를 환자에게 적용하는 것을 추가로 포함하는 방법: (i) 콜로이드, 결정질, 인간 혈장 또는 혈장 단백질 예컨대 알부민을 사용한 체액 교체; (ii) 농축 적혈구 또는 전혈의 수혈; 또는 (iii) 신선 동결 혈장 (FFP), 프로트롬빈 복합체 농축물 (PCC), 활성화된 PCC (APCC), 예컨대 인자 VIII 억제제, 및/또는 활성화된 재조합 VII의 투여.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 혈전증에 걸렸거나 또는 혈전증이 발생할 위험이 있는 것인 방법.
- 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가
a. 심방 세동;
b. 추정되거나 또는 확인된 심장 부정맥 예컨대 발작성, 지속성 또는 영구성 심방 세동 또는 심방 조동;
c. 만성 혈전색전성 폐 고혈압 (CTEPH);
d. 심방 세동이 있는 또는 심방 세동이 없는 판막성 심장 질환;
e. 폐 고혈압;
f. 인자 V 라이덴, 프로트롬빈 돌연변이, 항트롬빈 III, 단백질 C 및 단백질 S 결핍, 인자 XIII 돌연변이, 가족성 이상피브리노겐혈증, 플라스미노겐의 선천성 결핍, 인자 XI의 수준 증가, 겸상 적혈구 질환, 항인지질 증후군, 자가면역 질환, 만성 장 질환, 신증후군, 용혈성 요독증, 골수증식성 질환, 파종성 혈관내 응고, 발작성 야간 혈색소뇨 및 헤파린 유도 혈소판감소증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 선천성 또는 후천성 혈전성향증; 또는
g. 만성 신장 질환
에 걸린 것인 방법. - 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 비-판막성 심방 세동에 걸린 것인 방법.
- 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 높은 출혈 위험이 입증된 것인 방법.
- 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 만성 신장 질환에 걸린 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 환자가 말기 신질환 (ESRD)에 걸린 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 환자가 ESRD에 걸렸고, 투석을 받고 있는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 환자가 비-판막성 심방 세동에 걸린 것인 방법.
- 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 뇌졸중 및/또는 전신 색전증의 위험을 감소시키기 위해 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여받고 있는 것인 방법.
- 제11항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 항응고 효과의 반전이 응급 수술/긴급 절차를 위해, 및 생명을 위협하거나 제어되지 않는 출혈에서 요구되는 것인 방법.
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