KR20230034361A - 항-fxi/fxia 항체, 이의 항원-결합 단편, 및 이의 약제학적 용도 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
항-FXI/FXIa 항체, 이의 항원-결합 단편, 및 이의 약제학적 용도, 뿐만 아니라 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물, 및 질환을 치료하고 예방하는 방법, 특히 혈전증(thrombosis) 또는 혈전색전증(thromboembolism) 관련 질환이나 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
Description
본 출원은 2020년 7월 2일에 출원된 중국 특허 출원 제202010633951.8호에 대한 우선권을 주장한다.
본 출원은 항-FXI/FXIa 항체, 이의 항원-결합 단편, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물, 및 혈전증(thrombosis) 관련 질환을 치료하거나 예방하기 위한 이의 약제학적 용도에 관한 것이다.
최근, 세계 인구의 고령화와 생활 방식의 변화로 인해, 혈전색전성 질환(thromboembolic disease)이 세계에서 가장 치명적이고 장애를 입히는 질환 중 하나가 되었다. 현재의 항혈전/항응고 약물에 의해 야기되는 바람직하지 않은 출혈 사건은 여전히 유의한 문제로 남아 있다(문헌[Katherine et al., 2015, West J Emerg Med; 16 (1): 11-17]).
이용 가능한 동물 연구 및 임상 데이터는 내인성 경로, 특히 응고 인자 FXI의 억제가 유의한 출혈 사건을 야기하지 않으면서 혈전증을 감소시킬 수 있음을 실증한다(문헌[Felicitas Muller et al., Curr Opin Hematol. 2011 Sep; 18 (5): 349-355]).
FXI는 내인성 경로에서 핵심적인 응고 인자이다. FXIa는 FXI의 활성화된 상태이다. 응고 캐스케이드에서, FXI는 내인성 응고 인자 FXIIa에 의해 활성화되어 FXIa를 형성할 뿐만 아니라 트롬빈 II에 의해서도 활성화되어 응고 캐스케이드를 증폭시켜 더 많은 트롬빈과 피브린을 형성할 수 있다. 이 과정에서, 너무 많은 트롬빈과 피브린이 형성되어 혈전성 질환을 초래할 수 있다. 인간 FXI 결핍(C형 혈우병(hemophilia C))을 갖는 환자의 경증 출혈 표현형은 FXI가 억제될 때 출혈 위험이 더 낮음을 드러낸다. 추가 연구는 FXI 결핍 환자에서 뇌 동맥 혈전증(cerebral arterial thrombosis) 및 심부 정맥 혈전증(deep vein thrombosis) 발생의 유의한 감소를 발견하였고, 이는 FXI의 억제가 뇌 동맥 혈전증 및 심부 정맥 혈전증의 발생 위험을 감소시키는 데 유익함을 시사한다.
FXI 유전자는 인간 염색체 4 상에 위치하고, 607개의 아미노산으로 구성되는 분비된 단백질을 인코딩한다. FXI 단백질 분자는 4개의 애플(apple) 도메인 및 1개의 촉매 도메인을 함유한다. FXI는 인간 혈액에서 동종이량체로서 존재하고, HK와 비공유 복합체를 형성하기 위한 인간 혈장에서 순환하는 FXI의 농도는 약 30 nM(15 내지 45 nM)이다. 인간 FXI 분자는 원숭이 및 마우스 FXI 분자에 대해 각각 88%, 67% 및 58%(2개의 종, 3개의 상동성 데이터)의 상동성을 갖는다.
현재, FXI와 이것이 전환되는 FXIa의 활성을 억제하는 것이 가시적인 출혈 위험 발생 없이 혈전증을 감소시키는 데 효과적임을 보여주는 수많은 문헌 및 임상 시험이 있다. 지금까지 개시된 임상 결과에서, 항-FXI/FXIa 항체는 기존의 새로운 경구 항응고제(NOAC)와 비교하여, 출혈 위험이 낮으면서 항혈전 효과가 유사하거나 더 우수하여 환자의 더 안전한 치료를 가능하게 한다.
출혈 위험을 증가시키지 않으면서 혈전증을 효과적으로 억제하는 낮은 면역원성을 가져서, 항혈전증 요법을 더 안전하게 만드는 항-FXI/FXIa 항체 약물을 제공하는 긴급한 필요성이 약제학적 분야에 존재한다.
본 개시내용은 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 코딩 핵산, 벡터, 숙주 세포, 및 이의 약제학적 조성물, 혈전증 또는 혈전색전증(thromboembolism) 관련 질환 또는 장애 또는 합병증을 치료하거나 지연시키는 이의 방법, 및 검출을 위한 이의 용도를 제공한다.
일 양태에서, 다음을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다:
X1X2X3MH(서열번호 63)에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR1로서, 여기서 X1는 E, S, G 및 D로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2는 L, I, V 및 D로 이루어진 군으로부터 선택되며, X3은 S, F, L 및 Y로 이루어진 군으로부터 선택되는, 중쇄 HCDR1; 및/또는
X4X5DPX6X7GX8TX9YAX10KFQG(서열번호 64)에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR2로서, 여기서 X4는 G 및 W로 이루어진 군으로부터 선택되고, X5는 F 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되며, X6은 E 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, X7은 D 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며, X8은 E 및 D로 이루어진 군으로부터 선택되고, X9는 I, R, V 및 E로 이루어진 군으로부터 선택되며, X10은 Q 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는, 중쇄 HCDR2; 및/또는
DPHRTWWRYFDWLYPRGMDV(서열번호 9) 또는 GNFYYFDY(서열번호 39)에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR3; 및/또는
RASQTVGKNYLA(서열번호 10) 또는 SASSSINYMH(서열번호 40)에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR1; 및/또는
X11X12SX13X14AX15(서열번호 65)에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR2로서, 여기서 X11은 G, E 및 D로 이루어진 군으로부터 선택되고, X12는 A 및 T로 이루어진 군으로부터 선택되며, X13은 N, V 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되고, X14는 R 및 L로 이루어진 군으로부터 선택되며, X15는 T, L 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경쇄 LCDR2; 및/또는
X17QX18X19X20X21PX22T(서열번호 66)에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR3으로서, 여기서 X17은 Q 및 H로 이루어진 군으로부터 선택되고, X18은 F 및 R로 이루어진 군으로부터 선택되며, X19는 R 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X20은 S 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되며, X21은 Y 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고, X22는 Y 및 L로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경쇄 LCDR3.
일부 구현예에서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
서열번호 7, 22, 24, 26, 28 및 37 중 하나에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR1;
서열번호 8, 23, 25, 27 및 38 중 하나에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR2;
서열번호 9 및 39 중 하나에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR3;
서열번호 10 및 40 중 하나에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR1;
서열번호 11, 29 및 41 중 하나에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR2; 및
서열번호 12 및 42 중 하나에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR3.
일부 구현예에서, 다음을 포함하는 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다:
(a) 각각 서열번호 7, 8 및 9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열번호 10, 11 및 12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3;
(b) 각각 서열번호 22, 23 및 9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열번호 10, 29 및 12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3;
(c) 각각 서열번호 24, 25 및 9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열번호 10, 29 및 12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3;
(d) 각각 서열번호 26, 27 및 9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열번호 10, 29 및 12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3;
(e) 각각 서열번호 28, 25 및 9에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열번호 10, 29 및 12에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3;
(f) 각각 서열번호 37, 38 및 39에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열번호 40, 41 및 42에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3;
(g) (a)~(f)의 중쇄 중 임의의 하나의 HCDR과 비교하여 0 내지 10개의 아미노산 돌연변이를 갖는 중쇄 HCDR, 및 (a)~(f)의 경쇄 중 임의의 하나의 LCDR과 비교하여 0 내지 10개의 아미노산 돌연변이를 갖는 경쇄 CDR.
일부 구현예에서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 관련된 (g) 식의 CDR 서열을 포함할 때, 이는 선택적으로 FXIa에 결합하지만 FXI에는 결합하지 않는다.
일부 다른 구현예에서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 (f) 또는 관련된 (g) 식의 CDR 서열을 포함할 때, 이는 FXIa 뿐만 아니라 FXI에도 결합하고, 일부 특정 구현예에서, 이는 FXIa에 결합하지만 FXIa의 활성에는 영향을 미치지 않는다.
일부 구현예에서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공되며, 이는 뮤린 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 인간 항체, 또는 이의 단편이고, 일부 특정 구현예에서, 이는 인간화 항체 또는 인간 항체 또는 이의 단편이다. 이는 전장 항체 또는 이의 단편일 수 있다.
일부 구현예에서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화 항체 또는 이의 단편이며, 여기서 인간화 항체는 IGKV3-11*01의 경쇄 주형(template) 및 IGHV1-69-2*01의 중쇄 주형을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 인간화 과정은 또한 VH 및 VL로의 복귀돌연변이(back mutation)를 포함한다. 일부 특정 구현예에서, 예를 들어 VH는 Y27F, T28N, F29I, T30K, A93L, R94Y, E73T, R66K, V67A, T75A 및 T76N 중 임의의 하나 또는 임의의 조합의 복귀돌연변이를 갖는다. 일부 특정 구현예에서, VL은 R45K, L46R, L47W, I58V 및 F71Y 중 임의의 하나 또는 임의의 조합의 복귀돌연변이를 갖는다.
일부 특정 구현예에서, 상술한 인간화 항체 또는 이의 단편은 각각 서열번호 37, 38 및 39에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 각각 서열번호 40, 41 및 42에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
서열번호 5, 17~20, 30~33, 35, 43, 45~49 및 53~58 중 하나에 제시된 VH 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VH, 및/또는
서열번호 6, 21, 34, 36, 44 및 50~52 중 하나에 제시된 VL 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VL.
일부 특정 구현예에서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
(h) 서열번호 5에 제시된 VH 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VH, 및 서열번호 6에 제시된 VL 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VL;
(i) 서열번호 17에 제시된 VH 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VH, 및 서열번호 21에 제시된 VL 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VL;
(j) 서열번호 18에 제시된 VH 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VH, 및 서열번호 21에 제시된 VL 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VL;
(k) 서열번호 19에 제시된 VH 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VH, 및 서열번호 21에 제시된 VL 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VL;
(l) 서열번호 20에 제시된 VH 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VH, 및 서열번호 21에 제시된 VL 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VL;
(m) 서열번호 30에 제시된 VH 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VH, 및 서열번호 34에 제시된 VL 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VL;
(n) 서열번호 31에 제시된 VH 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VH, 및 서열번호 34에 제시된 VL 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VL;
(o) 서열번호 32에 제시된 VH 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VH, 및 서열번호 34에 제시된 VL 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VL;
(p) 서열번호 35에 제시된 VH 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VH, 및 서열번호 36에 제시된 VL 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VL;
(q) 서열번호 43에 제시된 VH 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VH, 및 서열번호 44에 제시된 VL 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VL;
(r) 서열번호 45에 제시된 VH 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VH, 및 서열번호 51에 제시된 VL 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VL;
(s) 서열번호 49에 제시된 VH 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VH, 및 서열번호 51에 제시된 VL 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VL;
(t) 서열번호 58에 제시된 VH 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VH, 및 서열번호 51에 제시된 VL 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 VL.
일부 구현예에서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 또는 마우스 CH1에 연결된 VH 및 인간 또는 마우스 CL 또는 Cκ에 연결된 VL을 갖는다. 인간 CH는 서열번호 13 또는 59에 제시되고, Cκ는 예를 들어 서열번호 14에 제시된다.
일부 구현예에서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 뮤린 항체 또는 이의 단편이다. 경쇄 가변 영역은 뮤린 κ 사슬 또는 λ 사슬 또는 이의 변이체의 경쇄 FR 영역 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 특정 구현예에서, 뮤린 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 뮤린 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4, 또는 이의 변이체의 중쇄 FR 영역 및/또는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 키메라 항체 또는 이의 단편이다. 이는 인간 κ 또는 λ 사슬 또는 이의 변이체의 경쇄 FR 영역 및/또는 경쇄 불변 영역 및/또는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4, 또는 이의 변이체의 중쇄 FR 영역 및/또는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 불변 영역 Fc, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 IgG4P(즉, IgG4의 S241P 돌연변이)의 Fc를 포함한다. IgG1의 Fc의 서열은 예를 들어 서열번호 67에 제시되고, IgG4P Fc(즉, S241P를 포함하는 IgG4Fc)의 서열은 예를 들어 서열번호 60에 제시된다.
일부 구현예에서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 15에 제시된 중쇄 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 16에 제시된 경쇄 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 경쇄; 또는
서열번호 61에 제시된 중쇄 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 중쇄, 및 서열번호 62에 제시된 경쇄 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 경쇄를 갖는다.
일부 구현예에서, 항-FXI/FXIa 항체의 항원-결합 단편은 Fab, Fv, sFv, Fab', F(ab')2, 선형 항체, 단일-사슬 항체, scFv, sdAb, sdFv, 나노바디, 펩티바디, 도메인 항체, 및 다중특이적 항체(이중특이적 항체, 디아바디, 트리아바디, 및 테트라바디, 탠덤(tandem) 디-scFv, 탠덤 트리-scFv), 예를 들어 구체적으로, scFv, Fv, Fab 또는 Fab' 단편이다.
일부 구현예에서, 상술한 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 동일한 에피토프(epitope)에 결합하는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다.
일부 다른 구현예에서, 인간 FXI/FXIa에의 상술한 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합을 교차-차단(cross-block)하는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다.
일부 다른 구현예에서, 인간 FXI/FXIa에의 이의 결합은 상술한 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 의해 교차-차단되는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다.
일부 구현예에서, 상술한 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 및/또는 경쇄와 적어도 80% 동일성을 갖는 중쇄 및/또는 경쇄를 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다.
본 개시내용의 맥락에서, "적어도 80%"는 80% 이상, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%를 포함한다.
일부 구현예에서, 상술한 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역에서 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 변경을 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 변이체가 제공된다. 아미노산 변경은 가변 영역 내 아미노산 잔기의 보존적 치환일 수 있다.
일부 구현예에서, 상술한 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음의 특성 중 임의의 하나 이상을 가질 수 있다:
내인성 또는 공통 응고 경로의 활성화를 방지하는 특성;
응고 경로의 구성원(바람직하게는, 구성원은 인자 IX, 인자 XIIa 및 트롬빈 중 하나 이상으로 부터 선택됨)에의 FXI 및/또는 FXIa의 결합을 차단하는 특성;
혈소판 수용체에의 FIX, FXI 및 FXIa 중 하나 이상의 결합을 차단하는 특성;
인간 FXI 및/또는 FXIa 단백질에의 결합에 대해 10-9 이하의 KD를 갖는 특성;
FXI/FXIa에 결합할 때, FXI/FXIa 촉매적 도메인이 활성 입체배좌(conformation)를 제시하는 것을 방지하는 특성; 및
피하 투여 또는 정맥내 투여에 사용되는 능력을 갖는 특성.
상술한 친화도는 예를 들어 BIACORETM에 의해 측정된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 DNA 또는 RNA일 수 있는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편 중 임의의 하나를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 진핵 세포 발현 벡터, 원핵 세포 발현 벡터 및 바이러스 벡터로 이루어진 군으로부터 선택된, 상술한 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 진핵 세포 또는 원핵 세포일 수 있는, 상술한 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 제공한다.
일부 구현예에서, 숙주 세포는 박테리아, 효모 및 포유류 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 특정 구현예에서, 숙주 세포는 대장균(Escherichia coli), 피키아 파스토리스(Pichia pastoris), 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 및 인간 배아 신장(HEK) 293 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제조하는 방법을 제공하며, 방법은 상술한 숙주 세포에서 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 발현하는 단계, 및 숙주 세포로부터 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 단리하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 조성물, 예를 들어 약제학적 조성물을 제공한다: 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체; 및 치료적 또는 예방적 유효량의 상술한 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편. 일부 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 단위 투여량으로 0.01 wt% 내지 99 wt%의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 함유할 수 있거나, 또는 약제학적 조성물은 단위 투여량으로 0.1~2000 mg, 일부 특정 구현예에서 1~1000 mg의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 함유할 수 있다.
일부 특정 구현예에서, 상술한 약제학적 조성물은 피하 투여 또는 정맥내 투여를 위한 투여 형태이다.
일부 구현예에서, 치료적 또는 예방적 유효량의 상술한 본 개시내용의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 피하 투여용 약제학적 조성물이 제공된다. 예를 들어, 항체는 서열번호 58에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 51에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다; 예를 들어, 항체는 서열번호 61에 제시된 서열을 포함하는 전장 중쇄 및 서열번호 62에 제시된 서열을 포함하는 전장 경쇄를 포함한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 약제의 제조에 있어서 본 개시내용에 따른 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 하나 또는 임의의 조합의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 약제는 혈전증 또는 혈전색전증 관련 질환 또는 장애, 예를 들어 심방세동(atrial fibrillation)과 관련된 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke) 및/또는 심부 정맥 혈전증을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것이다.
본 개시내용은 혈전증 또는 혈전색전증 관련 질환 또는 장애(또는 이의 합병증)를 치료하거나 예방하는 방법, 또는 혈전증 또는 혈전색전증 관련 질환 또는 장애(또는 이의 합병증)의 진행을 지연시키는 방법을 제공하며, 방법은 질환을 치료하거나 지연시키기 위한 유효량으로 본 개시내용에 따른 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적 조성물은 응혈 형성(clot formation), 혈전증, 또는 혈전색전증 관련 질환 또는 장애에 적용될 수 있다.
혈전증 또는 혈전색전증 관련 질환 또는 장애는 심장 관상동맥 질환(cardiac coronary artery disease)(예를 들어, 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome, ACS), ST-상승 심근 경색(ST-elevation myocardial infarction, STEMI) 및 비(非)-ST-상승 심근 경색(비-STEMI), 안정형 협심증(stable angina pectoris), 불안정형 협심증(unstable angina pectoris), 관상동맥 중재술(coronary intervention)(예를 들어, 혈관형성술(angioplasty), 스텐트 시술(stenting) 또는 대동맥관상동맥우회술(aortocoronary bypass)) 후 재폐색(reocclusion) 및 재협착(restenosis), 말초 동맥 폐색 질환(peripheral arterial occlusive disease), 폐 색전증(pulmonary embolism), 정맥 혈전색전증(venous thromboembolism), (특히 하지 심부정맥 및 신장정맥의) 정맥 혈전증(venous thrombosis), 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack), 혈전성 뇌졸중(thrombotic stroke) 및 혈전색전성 뇌졸중(thromboembolic stroke), 만성 혈전색전성 폐 고혈압(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)에 의해 야기되는 폐 질환 또는 폐 고혈압을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
응고계(coagulation system)의 자극은 다양한 원인 또는 관련된 장애를 통해 발생할 수 있다. 외과적 중재술, 부동(immobility), 침상 안정, 감염, 염증 또는 암, 암 치료 등의 경우, 응고계가 고도로 활성화될 수 있으며, 혈전성 합병증, 특히 정맥 혈전증이 있을 수 있다. 따라서 본 개시내용의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적 조성물은 외과적 중재술의 경우, 특히 암 환자 또는 성형외과 수술(예를 들어, 고관절 또는 무릎관절 성형술)을 받는 환자의 경우, 혈전증을 예방하는데 사용될 수 있다. 따라서 본 개시내용의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적 조성물은 또한, 활성화된 응고계를 갖는 환자에서, 예를 들어 자극의 경우, 혈전증을 예방하기 위해 사용된다.
본 개시내용의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적 조성물은 급성, 간헐적 또는 지속적 부정맥(arrhythmia)(예를 들어, 심방세동)이 있는 환자 또는 심장율동전환술(cardioversion)을 받는 환자 또는 심장 판막 질환을 앓는 환자 또는 인공 심장 판막을 갖는 환자에서 심장 혈전색전증(cardiogenic thromboembolism)(예를 들어, 뇌 동맥 허혈증(cerebral arterial ischemia), 뇌졸중 및 전신 및 국소 혈전색전증)을 치료하고/하거나 예방하기 위해 사용된다.
본 개시내용의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적 조성물은 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation, DIC)를 치료하고/하거나 예방하기 위해 사용된다. 질환은 특히 패혈증(sepsis)과 관련하여 또는 외과적 중재술, 종양 질환, 화상 또는 다른 부상으로 인해 발생할 수 있으며, 미세혈전증(microthrombosis)을 통해 심각한 장기 손상을 야기할 수 있다.
본 개시내용의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적 조성물은 혈전색전성 합병증을 치료하고/하거나 예방하기 위해 사용된다. 예를 들어, 합병증은 미세혈관병성 용혈성 빈혈(microangiopathic hemolytic anemia)에서 발생할 수 있으며, 체외 순환의 경우, 혈액과 외인성 표면의 접촉(예를 들어, 혈액투석(hemodialysis), 체외막산소공급(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO), 좌심실 보조 장치(left ventricular assist device, LVAD), 및 유사한 방법)으로부터 초래될 수 있다.
본 개시내용의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적 조성물은 혈관성 치매 또는 알츠하이머(Alzheimer)병과 같은 치매(dementia)로 이어질 수 있는 뇌혈관에서의 미세응혈 형성 또는 피브린 침착과 관련된 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위해 사용된다.
본 개시내용의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적 조성물은 암 환자, 특히 주요 외과적 중재술 또는 화학요법 또는 방사선요법을 받은 환자에서 혈전성 및/또는 혈전색전성 합병증, 예를 들어 정맥 혈전색전증을 치료하고/하거나 예방하기 위해 사용된다.
본 개시내용의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적 조성물은 감염 질환 및/또는 전신 염증성 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS), 패혈성 장기 기능장애(septic organ dysfunction), 패혈성 장기 기능상실(septic organ failure) 및 복합 장기 기능상실(multiple organ failure), 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS), 급성 폐 손상(acute lung injury, ALI), 패혈성 뇌졸중(septic stroke), 및/또는 패혈성 장기 기능상실(septic organ failure)을 포함하나 이에 제한되지 않는 질환의 맥락에서 파종성 혈관내 응고를 치료하고/하거나 예방하기 위해 사용된다. 감염의 경우, 여러 장기에서의 미세혈전증 및 2차 출혈 합병증을 갖는 응고계의 일반적인 활성화(파종성 혈관내 응고, 또한 “DIC”로 알려짐)가 있을 수 있다. 증가된 혈관 투과성과 공간으로의 체액 및 단백질의 확산(예를 들어, 삼투압)을 갖는 내피 손상이 있을 수 있다. 감염이 진행됨에 따라, 장기 부전(예를 들어, 신부전(renal failure), 간 부전(hepatic failure), 호흡 부전(respiratory failure), 중추 신경 기능 결함(central nervous function defect), 및 심혈관 기능상실(cardiovascular failure)) 또는 복합장기부전이 발생할 수 있다. DIC의 경우, 손상된 내피 세포, 이물질 또는 교차결합된 혈관외 조직의 표면에 응고계의 대량 활성화가 있다. 따라서 응고는 허혈증 및 후속적인 장기 기능장애를 갖는 여러 장기의 소(small)혈관에서 발생한다. 2차 효과는 응고 인자(예를 들어, 인자 X, 프로트롬빈(prothrombin) 및 피브리노겐(fibrinogen)) 및 혈소판의 소비이며, 이는 혈액의 응고성을 감소시켜 중증 출혈로 이어질 수 있다.
본 개시내용의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적 조성물은, 효소 활성 또는 전효소 농도의 관련 실험/측정에 의해 결정된 바와 같이, 효소 활성의 증가 또는 전효소 수준의 증가로 이어지는 유전자 돌연변이를 갖는 환자에서 혈전성 또는 혈전색전성 질환 및/또는 염증성 질환 및/또는 증가된 혈관 투과성을 갖는 질환을 치료하고/하거나 예방하기 위해 사용된다.
본 개시내용은 질환, 특히 상술한 질환을 치료하고/하거나 예방하는 약제의 제조를 위한, 예를 들어 혈전성 또는 혈전색전성 질환을 치료하고/하거나 예방하는 약제의 제조를 위한, 본 개시내용의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 상술한 질환을 치료하고/하거나 예방하는 본 개시내용의 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적 조성물의 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 FXI/FXIa를 검출하기 위한 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 개시내용은 또한 생체내 또는 시험관내 FXI/FXIa를 검출하기 위한 방법, 시스템 또는 장치를 제공하며, 이는 항-FXI/FXIa 항체를 처리하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 시험관내 FXI/FXIa를 검출하기 위한 방법, 시스템 또는 장치는, 예를 들어 다음을 포함한다.
(1) FXI/FXIa에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 접촉하는 시험 대상 샘플을 제조하는 단계;
(2) FXI/FXIa에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 시험 대상 샘플 사이에 형성된 복합체를 검출하는 단계; 및/또는
(3) 항체와 접촉하는 기준 샘플(예를 들어, 대조군 샘플)을 제조하는 단계; 및
(4) 기준 샘플과 비교하여 항체와 시험 대상 샘플 사이에 복합체 형성 정도를 결정하는 단계.
예를 들어, 대조군 샘플 또는 대상체와 비교하여 시험 대상 샘플 또는 대상체에서 복합체 형성의 변화(예를 들어, 통계적으로 유의미한 변화)는 시험 대상 샘플에 FXI/FXIa가 존재함을 나타낸다.
일부 다른 구현예에서, 생체내 FXI/FXIa를 검출하기 위한 방법, 시스템 또는 장치는
(1) FXI/FXIa에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하는 단계; 및
(2) FXI/FXIa에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 시험 대상 물질 사이에 형성된 복합체를 검출하는 단계를 포함할 수 있다.
검출은 복합체가 형성되는 위치 또는 시간을 결정하는 단계를 포함할 수 있다. FXI/FXIa에 결합하는 항체는 검출 가능한 물질로 직접 또는 간접적으로 표지되어 결합되거나 결합되지 않은 항체의 검출을 용이하게 할 수 있다. 적합한 검출 가능한 물질은 다양한 효소, 보결분자단, 형광 물질, 발광 물질 및 방사성 물질을 포함한다. FXI/FXIa에 결합한 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 FXI/FXIa 사이의 복합체의 형성은 FXI/FXIa에 결합하거나 이에 결합하지 않는 항체를 결정하거나 시각화하여 검출될 수 있다. 통상적인의 검출 분석법, 예컨대, 효소결합면역흡착측정법(ELISA), 방사면역측정법(RIA) 또는 조직 면역조직화학법(immunohistochemistry)이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 샘플은 검출 가능한 물질로 표지된 마커 및 FXI/FXIa에 결합하는 표지되지 않은 항체를 사용하는 경쟁면역분석법(competitive immunoassay)으로 FXI/FXIa의 존재에 대해 분석한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 단편은 검출 목적을 위해 형광단 및 발색단으로 표지될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 키트가 또한 제공되며, 선택적으로, 진단용 지침을 포함할 수 있다. 키트는 또한 라벨 또는 추가 진단제와 같은 적어도 하나의 추가 시약을 포함할 수 있다. 생체내 사용을 위한, 항체는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
도 1a 내지 1b: SPR에 의한 인간 FXI/FXIa 단백질에 대한 FXI/FXIa 항체의 결합에 대한 분석. 도 1a는 SPR에 의한 FXI에 대한 3882 분자의 결합의 분석 결과를 나타내며, 도 1b는 SPR에 의한 FXIa에 대한 1209 분자의 결합의 분석 결과를 나타낸다.
도 2a 내지 2b: 시험관내 FXI/FXIa 항체에 의한 FXIa 효소 활성의 억제에 대한 분석. 도 2a는 시험관내 항-FXI/FXIa 항체에 의한 FXIa 효소 활성의 억제의 분석 결과를 나타내며, 도 2b는 시험관내 항-FXI/FXIa 항체에 의한 FXI 활성화 효소 활성의 FXIIa 매개 억제의 분석 결과를 나타낸다.
도 3a 내지 3b: 인간 혈액에서 aPTT 및 PT 항응고 활성에 대한 분석. 도 3a 및 3b는 각각 인간 혈액에서 항-FXI/FXIa 항체의 aPTT 및 PT의 분석 결과를 나타낸다.
도 4a 내지 4b: 원숭이 혈액에서 aPTT 및 PT 항응고 활성에 대한 분석. 도 4a 및 4b는 각각 원숭이 혈액에서 항-FXI/FXIa 항체의 aPTT 및 PT의 분석 결과를 나타낸다.
도 5a 내지 5d: 시노몰구스 원숭이에서 FXI/FXIa 항체에 대한 동물 실험. 도 5a는 시노몰구스 원숭이에서 항체 3882의 aPTT, 혈장 약물 농도, FXI:C% 및 유리 FXI의 변화 곡선을 나타내며, 도 5b는 시노몰구스 원숭이에서 혈전증에 대한 3882의 억제 효과를 나타내고, 도 5c 및 5d는 시노몰구스 원숭이에서 3882의 안전성 시험을 나타내며, 각각 출혈 시간 결정 및 PT 분석 결과를 나타낸다.
도 6a 내지 6b: 시노몰구스 원숭이에서 FXI/FXIa 항체의 약력학(PD) 분석 결과. 도 6a는 APTT(들)의 분석 결과를 나타내고, 도 6b는 FXI:C(%)의 분석 결과를 나타내며, 여기서 3882(1 mg/kg)는 정맥내 및 피하로 투여되었고, 대조군 BAY1213790(1 mg/kg)은 정맥내로 투여되었다.
도 2a 내지 2b: 시험관내 FXI/FXIa 항체에 의한 FXIa 효소 활성의 억제에 대한 분석. 도 2a는 시험관내 항-FXI/FXIa 항체에 의한 FXIa 효소 활성의 억제의 분석 결과를 나타내며, 도 2b는 시험관내 항-FXI/FXIa 항체에 의한 FXI 활성화 효소 활성의 FXIIa 매개 억제의 분석 결과를 나타낸다.
도 3a 내지 3b: 인간 혈액에서 aPTT 및 PT 항응고 활성에 대한 분석. 도 3a 및 3b는 각각 인간 혈액에서 항-FXI/FXIa 항체의 aPTT 및 PT의 분석 결과를 나타낸다.
도 4a 내지 4b: 원숭이 혈액에서 aPTT 및 PT 항응고 활성에 대한 분석. 도 4a 및 4b는 각각 원숭이 혈액에서 항-FXI/FXIa 항체의 aPTT 및 PT의 분석 결과를 나타낸다.
도 5a 내지 5d: 시노몰구스 원숭이에서 FXI/FXIa 항체에 대한 동물 실험. 도 5a는 시노몰구스 원숭이에서 항체 3882의 aPTT, 혈장 약물 농도, FXI:C% 및 유리 FXI의 변화 곡선을 나타내며, 도 5b는 시노몰구스 원숭이에서 혈전증에 대한 3882의 억제 효과를 나타내고, 도 5c 및 5d는 시노몰구스 원숭이에서 3882의 안전성 시험을 나타내며, 각각 출혈 시간 결정 및 PT 분석 결과를 나타낸다.
도 6a 내지 6b: 시노몰구스 원숭이에서 FXI/FXIa 항체의 약력학(PD) 분석 결과. 도 6a는 APTT(들)의 분석 결과를 나타내고, 도 6b는 FXI:C(%)의 분석 결과를 나타내며, 여기서 3882(1 mg/kg)는 정맥내 및 피하로 투여되었고, 대조군 BAY1213790(1 mg/kg)은 정맥내로 투여되었다.
용어
본 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 일부 기술적 및 과학적 용어가 하기에 구체적으로 정의된다. 본원에서 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 다른 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 당업계의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
본 개시내용에서 사용된 아미노산에 대한 3-글자 및 1-글자 코드는 J. Biol. Chem, 243, p3558 (1968)에 기재된 바와 같다.
"응고 인자 XI", "FXI" 또는 "fXI"로서 본원에서 지칭되는 "인자 XI"는 약 160 킬로달톤(kD)의 분자량을 갖는 이중 가닥 당단백질이다. 각 사슬은 약 80,000 달톤의 분자량을 갖는 동일한 폴리펩티드일 수 있으며, 이황화 결합에 의해 연결된다. FXI는 4개의 “애플 도메인”(N-말단으로부터 유래한 A1~A4, 중쇄) 및 C-말단 촉매 도메인(경쇄)을 함유한다. 특정 이론에 구속시키고자 하는 것은 아니지만, 4개의 애플 도메인은 다른 단백질에 대한 결합 부위, 예컨대, 트롬빈에 대한 A1, HK에 대한 A2, 인자 IX(FIX), GPIb 및 헤파린(heparin)에 대한 A3, 및 FXIIa에 대한 A4를 함유하는 것으로 여겨진다. FXI는 인자 XIIa(FXIIa)에 의해, 이의 활성화 형태, 즉, 인자 XIa(FXIa)로 전환될 수 있다. 세린 단백질분해효소 FXIa는 인자 IX를 IXa로 전환하며, 이는 결과적으로 인자 X(Xa)를 활성화한다. 이어서, Xa는 응고 인자 II/트롬빈의 활성화를 매개할 수 있다.
FXI 및 FXIa는 본 개시내용의 범위 내에서 가장 넓은 의미로 이해되어야 한다. 이 용어는 자연에서 FXI 및 FXIa의 천연 형태 및 천연 발생 변이체를 포함하며, 또한 인위적으로 발현된 형태를 포괄한다. FXI(또는 FXIa)는, 문맥상 특별히 명시되어 있지 않을 때, 항원-항체 상호작용이 관련되는 경우 온전한 단백질 및 이의 에피토프의 범주를 포괄한다.
"항체"는 광범위한 의미로 사용되며, 단클론 항체, 다클론 항체; 단일특이적 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체); 및 전장 항체 및 원하는 항원-결합 활성을 나타내는 한 항체 단편(또는 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분)을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다. 항체는 사슬간 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄에 의해 형성된 테트라펩티드 사슬 구조인 면역글로불린을 지칭할 수 있다. 면역글로불린의 중쇄 불변 영역은 이의 아미노산 조성 및 배열이 상이하므로 이의 항원성이 상이하다. 따라서 면역글로불린은 면역글로불린의 아이소타입이라고 하는 5개 부류, 즉, IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 나뉠 수 있으며, 상응하는 중쇄는 각각 μ 사슬, δ 사슬, γ 사슬, α 사슬 및 ε 사슬이다. 동일한 부류의 Ig는 힌지(hinge) 영역의 아미노산의 조성 및 중쇄의 이황화 결합의 수와 위치의 차이에 따라 상이한 하위부류로 나뉠 수 있으며, 예를 들어 IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 나뉠 수 있다. 경쇄는 불변 영역의 차이에 따라 κ 또는 λ 사슬로 분류된다. 5개의 Ig 부류는 각각은 κ 사슬 또는 λ 사슬을 가질 수 있다. 항체의 중쇄 및 경쇄에서, N-말단 근처에 있는 약 110개의 아미노산의 서열은 상당히 다양하고 따라서 가변 영역(V 영역)으로 지칭되며, C-말단 근처에 있는 잔여 아미노산 서열은 상대적으로 안정하며 따라서 불변 영역(C 영역)으로 지칭된다. 가변 영역은 비교적 보존된 서열을 갖는 3개의 초가변 영역(CDR) 및 4개의 프레임워크 영역(FR)을 포함한다. 3개의 초가변 영역은 항체의 특이성을 결정하며 따라서 상보성 결정 영역(CDR)으로 또한 알려진다. 각각의 경쇄 가변 영역(VL) 및 중쇄 가변 영역(VH)은 아미노 말단에서 카르복실 말단으로 다음의 순서로 배열된 3개의 CDR 영역과 4개의 FR 영역으로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4. 경쇄의 3개의 CDR 영역은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3으로 지칭되며, 중쇄의 3개의 CDR 영역은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3으로 지칭된다.
"CDR"의 결정 또는 정의를 위해, CDR의 결정론적 도시(depiction) 및 항체의 항원-결합 부위를 포함하는 잔기의 식별은 항체의 구조를 분석하고/하거나 항체-리간드 복합체의 구조를 분석함으로써 달성될 수 있다. 이는 당업자에게 알려진 임의의 여러 가지 기법, 예컨대, X-선 결정학에 의해 달성될 수 있다. Kabat 넘버링 체계, Chothia 넘버링 체계, AbM 넘버링 체계, IMGT 넘버링 체계, 컨택트(contact) 정의, 및 입체배좌 정의를 포함하지만 이로 제한되지 않는 여러 가지 분석 방법이 CDR을 식별하는 데 사용될 수 있다.
Kabat 넘버링 체계는 항체 내 잔기를 번호 매기기하기 위한 표준이며, 일반적으로 CDR 영역을 식별하는 데 사용된다(예를 들어, 문헌[Johnson & Wu, 2000, Nucleic Acids Res., 28: 214-218] 참조).
Chothia 넘버링 체계는 소정의 구조적 루프 영역의 위치를 고려하는 점을 제외하고는 Kabat 넘버링 체계와 유사하다(예를 들어, 문헌[Chothia et al., 1986, J. Mol. Biol., 196: 901-917; Chothia et al., 1989, Nature, 342: 877-883] 참조).
AbM 넘버링 체계는 Oxford Molecular Group에 의해 제작된 항체 구조를 모델링하기 위한 컴퓨터 프로그램 통합을 채택한다(예를 들어, 문헌[Martin et al., 1989, Proc Natl Acad Sci (USA), 86: 9268-9272; "AbMTM, A Computer Program for Modeling Variable Regions of Antibodies", Oxford, UK; Oxford Molecular, Ltd.] 참조). AbM 넘버링 체계는 기본 서열로부터 항체의 3차 구조를 모델링하기 위해 지식 데이터베이스와 드-노보(de-novo) 방법의 조합을 채택한다(문헌[Samudrala et al., 1999, "Ab Initio Protein Structure Prediction Using a Combined Hierarchical Approach", PROTEINS, Structure, Function and Genetics Suppl., 3: 194-198]에 기재된 것 참조).
컨택트 정의는 이용 가능한 복합체 결정 구조의 분석에 기초한다(예를 들어, 문헌[MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol., 5: 732-745] 참조). 입체배좌 정의에서, CDR의 위치는 항원 결합에 엔탈피를 기여하는 잔기로서 식별될 수 있다(예를 들어, 문헌[Makabe et al., 2008, Journal of Biological Chemistry, 283: 1156-1166] 참조).
다른 CDR 경계 정의는 상술한 방법 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있으나, Kabat CDR 중 적어도 일부와 여전히 중첩되지만, 이는 특정 잔기 또는 잔기의 특정 기가 항원 결합에 유의하게 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험 결과에 기초하여 짧아지거나 길어질 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, CDR은 방법의 조합을 포함하여 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 정의되는 CDR을 지칭할 수 있다.
본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편의 VL 및 VH 영역의 CDR 아미노산 잔기는 수 및 위치 면에서 알려진 Kabat 넘버링 체계와 부합한다. Kabat 넘버링 체계가 채택되지 않은 경우, 당업자는 본 개시내용의 CDR 내의 아미노산 부위와 비교하여 상이한 넘버링 체계에서 상응하는 등가적 부위를 결정할 수 있다. 다른 예를 들어, 당업자는 또한 아미노산 서열의 정렬 분석에 의해 이러한 등가적 부위를 결정할 수 있다.
"CL", "CL 영역" 및 "CL 도메인"은 경쇄 불변 영역을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"CH", "CH 영역" 및 "CH 도메인"은 중쇄 불변 영역을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용되며 "CH1", "CH2" 및 "CH3" 영역 또는 도메인을 포함한다.
"인간 항체" 또는 "재조합 인간 항체"는 재조합 방법에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리되는 인간 항체를 포함하며, 당업계에 잘 알려진 기법 및 방법, 예컨대,
(1) 트랜스제닉(transgenic) 인간 면역글로불린 유전자, 염색체도입(transchromosomal) 동물(예를 들어, 마우스), 또는 이로부터 제조된 하이브리도마로부터 단리된 항체;
(2) 트랜스펙토마(transfectoma)와 같은 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포로부터 단리된 항체;
(3) 재조합 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체; 및
(4) 인간 면역글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열에 스플라이싱하는 것과 같은 방법으로 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리되는 항체와 관련된다.
이러한 재조합 인간 항체는 생식계열 유전자에 의해 인코딩된 특정 인간 생식계열 면역글로불린 서열을 사용하는 가변 및 불변 영역을 포함하고, 또한 예를 들어 항체 성숙 동안 발생하는 후속 재배열 및 돌연변이를 포함한다.
본 개시내용에서 용어 "뮤린 항체"는 당업계의 지식 및 기술에 따라 제조된 인간 FXI/FXIa 또는 이의 에피토프에 대한 단클론 항체를 지칭한다. 제조 동안, 시험 대상체에 FXI/FXIa 항원을 주사한 다음, 원하는 서열 또는 기능적 특성을 갖는 항체를 발현하는 하이브리도마를 단리한다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 뮤린 항-인간 FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 뮤린 κ 또는 λ 사슬 또는 이의 변이체의 경쇄 불변 영역을 추가로 포함할 수 있거나, 뮤린 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 또는 이의 변이체의 중쇄 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다.
용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 본 개시내용의 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위특이적 돌연변이생성에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나 용어 "인간 항체"는 인간화 항체를 포함하지 않는다.
CDR 이식 항체로도 알려진 용어 "인간화 항체"는 인간 항체의 가변 영역의 프레임워크 내에 비-인간 종의 CDR 서열을 이식함으로써 생성된 항체를 지칭한다. 이러한 항체는 많은 양의 이종 단백질 성분을 보유하기 때문에 키메라 항체에 의해 유도된 강한 면역 반응을 극복할 수 있다. 면역원성의 감소로 인한 활성의 감소를 피하기 위해, 인간 항체의 가변 영역을 최소한으로 역돌연변이시켜 활성을 유지할 수 있다.
용어 "키메라 항체"는 제1 종의 항체의 가변 영역을 제2 종의 불변 영역에 융합시킴으로서 얻은 항체로서, 제1 종의 항체에 의해 유도된 면역 반응을 감소시킬 수 있는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 키메라 항체는 먼저 뮤린 특이적 단클론 항체를 분비하는 하이브리도마를 확립하는 단계, 마우스 하이브리도마 세포로부터 가변 영역 유전자를 클로닝하고, 필요에 따라 인간 항체의 불변 영역 유전자를 클로닝하는 단계, 마우스 가변 영역 유전자 및 인간 불변 영역 유전자를 키메라 유전자 내에 연결하는 단계, 키메라 유전자를 인간 벡터 내에 삽입하는 단계, 및 마지막으로 키메라 항체 분자를 진핵 산업 시스템 또는 원핵 산업 시스템에서 발현시키는 단계에 의해 확립된다. 인간 항체의 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 또는 이의 변이체의 중쇄 불변 영역으로 이루어진 군으로 부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 ADCC(항체-의존성 세포-매개 세포독성) 독성이 없는 아미노산에서 돌연변이된 인간 IgG2 또는 IgG4, 또는 IgG1의 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있다.
용어 "항원-결합 단편"은 단일 사슬 항체(즉, 중쇄 및 경쇄); Fab, 변형된 Fab, Fab', 변형된 Fab', F(ab')2, Fv, Fab-Fv, Fab-dsFv, 단일 도메인 항체(예를 들어, VH 또는 VL 또는 VHH), scFv, 2가 또는 3가 또는 4가 항체, Bis-scFv, 디아바디, 트리바디, 트리아바디, 테트라바디 및 상기 중 임의의 하나의 에피토프-결합 단편을 포함한다(예를 들어, 문헌[Holliger and Hudson, 2005, Nature Biotech. 23 (9): 1126-1136; Adair and Lawson, 2005, Drug Design Reviews-Online 2 (3), 209-217] 참조). 이러한 항체 단편을 생성하고 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Verma et al., 1998, Journal of Immunological Methods, 216, 165-181] 참조). Fab-Fv는 WO2009/040562에 처음 개시되었으며, 이의 이황화-안정화 형태 Fab-dsFv는 WO2010/035012에 처음 개시되었다. 본 개시내용의 항원-결합 단편은 또한 WO2005/003169, WO2005/003170 및 WO2005/003171에 기재된 Fab 및 Fab' 단편을 포함한다. 다가 항체는 다중특이적, 예를 들어 이중특이적 또는 단일특이적 항체를 포함할 수 있다(예를 들어, WO92/22583 및 WO05/113605 참조).
"변이체"는 변이체가 FXI/FXIa, 특히 서열번호 1에 제시된 인간 FXI/FXIa에 여전히 결합할 수 있는 한, "모(parent)" 아미노산 서열과 비교하여 적어도 하나의 아미노산 변형(예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입)을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 바람직하게는, 변이체는 본 개시내용의 실시예에서 항체 0012, 1209, 1267, 3807, 3871 및 3882와 비교하여 유사하거나 심지어 개선된 특성을 나타낸다. 본 개시내용의 결합 분자(예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 변이체는 일반적으로 항체 또는 항체 단편을 인코딩하는 핵산에 적절한 뉴클레오티드 변화를 도입하거나 펩티드를 합성하여 제조된다. 일반적으로, 상술한 아미노산 변형은 가변 또는 불변 영역으로 도입될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 실시예에서 항-FXI/FXIa 항체와 비교하여, 아미노산 변형은 약물 개발에 영향을 미치는 항체 특성, 예컨대 열역학 안정성, 용해성 또는 점성을 조절하여 도입될 수 있다("서열 최적화").
아미노산 변형은 예를 들어 결합 분자, 바람직하게는, 항체 또는 항원-결합 단편의 아미노산 서열에 있는 잔기로부터의 결실 및/또는 이로의 삽입 및/또는 이의 치환을 포함한다. 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합은 최종 변이체에 도달하기 위해 "모" 아미노산 서열로 도입될 수 있다. 아미노산 변형은 또한 글리코실화 부위의 수 또는 위치의 변화와 같은 결합 분자의 번역후 과정의 변화를 포함한다. 예를 들어, CDR 및 FR 자체의 길이에 따라, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산이 각각의 CDR로 삽입되거나 이로부터 결실될 수 있으며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 25개의 아미노산이 각각 FR로 삽입되거나 이로부터 결실될 수 있다. 본 개시내용의 결합 분자(특히 항체 또는 항체 단편)의 삽입 변이체는 (예를 들어, 결합 분자(예를 들어, 항체 또는 항체 단편)의 혈청 반감기를 증가시키는) 효소 또는 다른 기능적 폴리펩티드를 갖는 항체 또는 항체 단편의 융합 생성물을 포함한다. 또한 아미노산 치환은 중쇄 및/또는 경쇄의 CDR, VH 또는 FR 영역으로 도입될 수 있다. 보존적 치환이 바람직하며, 예를 들어 관련된 잔기의 극성, 전하, 용해성, 소수성, 친수성 및/또는 양친매성 특성의 유사성에 기초하여 이루어질 수 있다.
"보존적 치환"은 원래 아미노산 잔기와 유사한 특성을 갖는 다른 아미노산 잔기로의 치환을 지칭한다. 예를 들어, 리신, 아르기닌 및 히스티딘은 염기성 측쇄를 갖는다는 점에서 유사한 특성을 가지며, 아스파르트산 및 글루탐산은 산성 측쇄를 갖는다는 점에서 유사한 특성을 갖는다. 또한 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인 및 트립토판은 전하를 띠지 않는 극성 측쇄를 갖는다는 점에서 유사한 특성을 가지며, 알라닌, 발린, 류신, 트레오닌, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌 및 메티오닌은 무극성 측쇄를 갖는다는 점에서 유사한 특성을 갖는다. 또한 티로신, 페닐알라닌, 트립토판 및 히스티딘은 방향성 측쇄를 갖는다는 점에서 유사한 특성을 갖는다. 따라서 상술된 바와 유사한 성질을 나타내는 군의 아미노산 잔기가 치환되더라도 특성의 특정 변화를 나타내지 않음은 당업자에게 자명할 것이다.
CDR 및 FR에 더해, 변형은 또한 결합 분자(바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 Fc 부분으로 도입될 수 있다. 이러한 변형은 항체의 기능적 특성, 예를 들어 다른 면역 세포 상의 보체 단백질(예컨대, C1q 및/또는 Fc 수용체)과의 상호작용을 조절하거나 혈청 반감기 또는 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 이펙터(effector) 기능을 변경하는 돌연변이는 당업계에 알려진 통상적인 방법에 의해 Fc 도메인으로 도입될 수 있다. 예시적인 변형은 IgG1 글리코실화로 이어지는 Asn297 → Ala297 및 Asn297 → Gln297, 또는 Lys322 → Ala322, 및 선택적으로 Leu234 → Ala234 및 Leu235 → Ala234를 포함하며, 이는 항체-유래 세포-매개 세포독성(ADCC) 및/또는 보체-의존성 독성(CDC)을 감소시키거나 제거하는 것으로 보고되었다.
혈청 반감기를 연장하는 방법의 실시예는 혈청 알부민, 면역글로불린 Fc 영역 또는 신생아 Fc 수용체(FcRn)와 같은 인체에서 다른 단백질에 결합하는 펩티드 또는 단백질 도메인의 첨가를 포함한다. 혈청 반감기를 연장하는 다른 가능한 방법은 다양한 길이의 폴리펩티드 사슬에 의한 아미노 말단의 연장(예를 들어, XTEN 기술 또는 PASylation®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG화), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥시드, 또는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체와 같은 다양한 폴리올; 또는 히드록시에틸 전분(예를 들어, HESylation®) 또는 폴리시알산(예를 들어, PolyXen®)과 같은 탄수화물을 포함하나 이에 제한되지 않는 비 단백질 중합체에 대한 접합을 포함한다. 또한 당업계에 알려진 바와 같이, 아미노산 치환은 중합체의 첨가를 용이하게 하기 위해 결합 분자의 다양한 위치에서 이루어질 수 있다.
본원에서 용어 "FXI/FXIa에 결합"은 FXI/FXIa 또는 이의 에피토프와 상호작용하는 능력을 지칭하며, 여기서 FXI/FXIa 또는 이의 에피토프는 인간으로부터 유래될 수 있다.
본원에서 용어 "항원-결합 부위"는 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편에 의해 인식되는 항원 상의 연속적 또는 불연속적인 3차원 공간 부위를 지칭한다.
용어 "에피토프"는 면역글로불린 또는 항체가 결합하는 항원 상의 부위를 지칭한다. 에피토프는 인접 아미노산, 또는 단백질의 3차 접힘에 의해 병치된 비인접 아미노산으로부터 형성될 수 있다. 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 일반적으로 변성 용매에 노출된 후에도 유지되는 반면, 3차 접힘에 의해 형성된 에피토프는 일반적으로 변성 용매 처리 후에 손실된다. 에피토프는 일반적으로 고유한 공간 형태로 존재하며, 예를 들어 적어도 3~15개의 아미노산을 포함한다. 에피토프를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며 면역블롯팅(immunoblotting) 분석, 면역침전(immunoprecipitation) 분석 등을 포함한다. 에피토프의 공간적 형태를 결정하는 방법은 X-선 결정학 및 2차원 핵 자기 공명과 같은 당업계의 기술 및 본원에 기재된 기술을 포함한다.
용어 "특이적 결합" 또는 "선택적 결합"은 예정된 항원 상의 에피토프에 대한 항체의 결합을 지칭한다. 일반적으로, 항체는, 장치에서 재조합 인간 FXI/FXIa 또는 이의 에피토프를 분석물로서 그리고 항체를 리간드로서 사용하여 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술에 의해 결정될 때, 예정된 항원 또는 이의 에피토프에 약 10-7 M 미만 또는 심지어 그 미만의 평형 해리 상수(KD)로, 그리고 예정된 항원 또는 이의 에피토프 이외의 비특이적 항원(또는 밀접하게 관련된 항원 이외의 비특이적 항원, 예를 들어, BSA 등)에의 결합에 대한 이의 친화도보다 적어도 2배 높은 친화도로 결합한다.
"친화도"는 분자(예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위 및 이의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 전체 강도를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같이, "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원(예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 내부 결합 친화도를 지칭한다. 분자 X의 이의 리간드 Y에 대한 친화도는 일반적으로 평형 해리 상수(KD)에 의해 발현될 수 있다. 친화도는 당업계에 알려진 통상적인 방법에 의해 결정될 수 있으며, 이는 본원에 기재된 방법을 포함할 수 있다. 용어 "kassoc" 또는 "ka"는 특정 항체-항원 상호작용의 회합 속도를 지칭하는 반면, 본원에서 사용된 용어 "kdis" 또는 "kd"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "KD"는 kd 대 ka의 비(즉, kd/ka)로부터 얻어지고 몰 농도(M)로 표현되는 평형 해리 상수를 지칭한다. 항체의 KD 값은 당업계에서 알려진 방법에 의해 결정될 수 있으며, 예를 들어 항체의 KD를 결정하는 방법은 시스템과 같은 바이오센싱 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명을 측정하거나 용액 평형 적정(SET) 분석에 의해 용액에서 친화도를 측정하는 것을 포함한다. 용어 "교차반응성"은 상이한 종으로부터의 FXI/FXIa에 결합하는 본 개시내용의 항체(또는 이의 단편)의 능력을 지칭한다. 예를 들어, 인간 FXI/FXIa에 결합하는 본 개시내용의 항체는 다른 종으로부터의 FXI/FXIa에도 결합할 수 있다. 교차반응성은 결합 분석(예를 들어, SPR 또는 ELISA)에서 정제된 항원과의 특이적 반응성 또는 FXI/FXIa를 생리학적으로 발현하는 세포와의 결합 또는 기능적 상호작용을 검출하여 결정된다. 교차반응성을 결정하는 방법은 본원에 기재된 표준 결합 분석, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명 분석 또는 유세포 분석을 포함한다.
용어 "억제" 및 "차단"은 상호교환적으로 사용되며 부분적 및 완전한 억제/차단을 포함한다. FXI/FXIa의 억제 또는 차단은 바람직하게는 FXI/FXIa 결합이 억제 또는 차단 없이 일어날 때 발생하는 정상적인 수준 또는 유형의 활성을 감소시키거나 변경한다. 억제 및 차단은 또한 항-FXI/FXIa 항체와 접촉하지 않는 FXI/FXIa와 비교하여 항-FXI/FXIa 항체와 접촉하는 FXI/FXIa에 대한 결합 친화도의 임의의 측정 가능한 감소를 포함하도록 의도된다.
용어 "성장 억제"(예를 들어, 세포 관련)는 세포 성장의 임의의 측정 가능한 감소를 포함하도록 의도된다.
항체 및 항원-결합 단편을 생성하고 정제하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 "Antibodies: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Press 5-8 및 15장에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 마우스를 인간 FXI/FXIA 또는 이의 단편으로 면역화할 수 있고, 생성된 항체를 재생시키고 정제할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 아미노산 서열분석을 수행할 수 있다. 마찬가지로, 항원-결합 단편은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 비인간 유래 CDR에 하나 이상의 추가 인간 FR을 함유하도록 유전적으로 조작된다. 인간 FR 생식계열 서열은 ImMunoGeneTics(IMGT)로부터 또는 Immunoglobulin Journal, 2001ISBN012441351로부터 얻을 수 있다.
본 개시내용의 조작된 항체 또는 항원-결합 단편은 통상적인 방법에 따라 제조되고 정제될 수 있다. 예를 들어, 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 cDNA 서열은 클로닝되고 발현 벡터 내로 재조합될 수 있다. 재조합 발현 벡터는 CHO 세포를 안정적으로 형질감염시킬 수 있다. 포유류 발현 시스템은 특히 Fc 영역의 고도로 보존된 N-말단에서 항체의 글리코실화를 초래할 수 있다. 안정한 클론은 인간유래 항원에 특이적으로 결합하는 항체의 발현에 의해 얻어진다. 양성 클론은 생물반응기의 무혈청 배지에서 확장되어 항체를 생성한다. 분비된 항체를 갖는 배양 배지는 통상적인 기술에 의해 정제되고 수집될 수 있다. 항체는 통상적인 방법을 따라 여과되고 농축될 수 있다. 가용성 혼합물 및 중합체는 또한 통상적인 방법, 예컨대, 분자체 및 이온 교환에 의해 제거될 수 있다. 결과 생성물은 예를 들어, -70 ℃에서 즉시 동결되거나, 동결건조될 필요가 있다.
본원에서 개시된 항체는 단클론 항체(mAb), 즉, 진핵, 원핵 또는 파지 클론 세포주에 제한되지 않는 단일 클론 세포주로부터 유래된 항체를 지칭한다. 단클론 항체 또는 항원-결합 단편은 예를 들어 하이브리도마 기술, 재조합 기술, 파지 디스플레이 기술, 합성 기술(예를 들어, CDR 이식), 또는 당업계에 알려진 다른 기술에 의해 얻을 수 있다.
항체는 당업자에게 알려진 통상적인 기법을 사용하여 동일한 에피토프에 대한 결합에 대해 경쟁적으로 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, 경쟁 및 교차-경쟁 연구는 항원에 대한 결합에 대해 서로 경쟁하거나 교차-경쟁하는 항체를 얻기 위해 수행될 수 있다. 교차-경쟁에 기반하여 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 얻는 고효율 방법은 국제 특허 공개 제WO03/48731호에 기재되어 있다. 따라서 FXI/FXIa 상의 동일한 에피토프에 대한 결합에 대해 본 개시내용의 항체 분자와 경쟁하는 항체 및 이의 항원-결합 단편은 당업자에게 알려진 통상적인 기법에 의해 얻을 수 있다.
"제공하는", "투여하는" 및 "처리하는"은 동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용될 때, 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체와 외인성 약물, 치료제, 진단제 또는 조성물의 접촉을 지칭한다. "제공하는", "투여하는" 및 "처리하는"은 예를 들어 치료, 약동학, 진단, 연구 및 실험 방법을 지칭할 수 있다. 세포의 처리는 시약을 세포와 접촉시키고 시약을 유체와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 유체는 세포와 접촉된다. "제공하는", "투여하는" 및 "처리하는"은 또한, 예를 들어 세포를 시약, 진단, 결합 조성물에 의해 또는 시험관내에서 그리고 생체외에서 또 다른 세포에 의해 처리하는 것을 지칭한다. "처리하는"은 인간, 수의학 또는 연구 대상체에 적용될 때, 치료적 처리, 예방적 또는 예방 조치, 및 연구 및 진단 적용을 지칭한다.
"치료"는 치료제가 치료 효과를 갖는 것으로 알려진 하나 이상의 질환 또는 증상을 갖고 있거나, 이를 갖고 있는 것으로 의심되거나, 가질 소인이 있는 대상체에게 내부적으로 또는 외부적으로 본 개시내용의 임의의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물과 같은 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 일반적으로, 치료제는 치료 중인 대상체 또는 집단에서 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키는데 효과적인 양으로 투여되어, 임의의 임상적으로 측정 가능한 정도로 이러한 증상의 퇴행을 유도하거나 이러한 증상의 발증을 억제한다. 질환의 임의의 특정 증상을 완화시키는데 효과적인 치료제의 양("치료적 유효량"으로도 지칭됨)은 질환 상태, 대상체의 연령 및 체중, 및 대상체에서 원하는 치료 효과를 발휘하는 약물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 질환의 증상이 완화되었는지 여부는 증상의 중증도 또는 진행을 평가하기 위해 의사 또는 다른 의료 전문가에 의해 보편적으로 사용되는 임의의 임상 시험 방법에 의해 평가될 수 있다. 본 개시내용(예를 들어, 치료 방법 또는 제조 물품)의 구현예가 소정의 대상체에서 관심 질환의 증상을 완화시키는 데 효과적이지 않을 수 있으나, 이는 당업계에 알려진 임의의 통계학적 검정 방법, 예컨대 스튜던트 t-검정(Student's t-test), 카이-제곱 검정(Chi-square test), 만 및 휘트니에 의한 U-검정(U-test by Mann 및 Whitney), 크루스칼-왈리스 검정(Kruskal-Wallis test)(H-검정), 존키어-테릅스트라 검정(Jonckheere-Terpstra) 및 윌콕슨 검정(Wilcoxon test)에 의해 결정되는 바와 같이, 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 관심 질환의 증상을 감소시킬 것이다.
"유효량"은 의학적 장애의 증상을 개선하거나 예방하기에 충분한 양을 포함한다. 유효량은 또한, 진단을 가능하게 하거나 용이하게 하기에 충분한 양을 지칭한다. 특정 대상체 또는 수의학 대상체에 대한 유효량은 치료될 장애, 대상체의 일반적인 건강, 투여 방법 및 경로 및 투여량, 및 부작용의 중증도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 유의한 부작용 또는 독성 효과를 피하기 위한 최대 용량 또는 투여 계획일 수 있다.
"상동성" 또는 "동일성"은 2개의 폴리뉴클레오티드 서열 사이 또는 2개의 폴리펩티드 사이의 서열 유사성을 지칭한다. 비교된 2개의 서열의 위치가 동일한 염기 또는 아미노산 단량체 하위단위에 의해 점유될 때, 예를 들어 2개의 DNA 분자의 각 위치가 아데닌에 의해 점유될 때, 분자는 해당 위치에서 상동성이다. 2개의 서열 사이의 상동성 백분율은 2개의 서열에 의해 공유된 매칭 또는 상동성 위치의 수를 비교되는 위치의 수 × 100%로 나눈 함수이다. 예를 들어, 2개의 서열이 최적으로 정렬될 때 10개 위치 중 6개가 일치하거나 상동성인 경우, 2개의 서열은 60% 상동성이다. 일반적으로, 2개의 서열이 정렬될 때, 비교가 수행되어 최대 상동성 백분율을 얻는다.
"세포", "세포주" 및 "세포 배양물"은 상호 교환적으로 사용되고, 모든 이러한 표기는 이의 자손을 포함한다. 또한, 모든 자손은 고의적이거나 의도하지 않은 돌연변이로 인해 DNA 함량이 정확하게 동일하지 않을 수 있음을 이해해야 한다. 원래의 형질전환된 세포에서 스크리닝된 바와 같이 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이 자손이 포함된다.
용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 반드시 그런 것은 아니며, 설명은 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 1 내지 3개의 항체 중쇄 가변 영역을 포함하는"은 특정 서열의 항체 중쇄 가변 영역이 존재할 수 있으나 반드시 그런 것은 아님을 의미한다.
"약제학적 조성물"은 하나 이상의 본원에 기재된 항체 및 항원-결합 단편 또는 이의 생리학적으로/약제학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 및 다른 화학적 구성요소, 예컨대 생리학적으로/약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 함유하는 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 활성 성분의 흡수를 용이하게 하여, 생물학적 활성을 발휘하는 유기체에 투여를 촉진하도록 의도된다.
실시예
본 개시내용은 실시예를 참조하여 아래에 추가로 설명되지만, 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 또는 시험예에 제시된 특정 조건이 없는 실험 절차는 일반적으로 통상적인 조건에 따라, 또는 출발 물질 또는 상업적 제품의 제조업체가 권장하는 조건에 따라 실시된다(문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Current Protocols in Molecular Biology], 문헌[Ausubel et al., Greene Publishing Association, Wiley Interscience, NY] 참조). 제시된 특정 출처가 없는 시약은 상업적으로 입수 가능한 통상적인 시약이다.
실시예 1. 인간 FXI/FXIa 항원 및 검출 단백질의 제조
1. 인간 FXI/FXIa 단백질
인간 FXI/FXIa 단백질(Uniprot 번호: P03951)은 본 개시내용에 관련된 검출용 항원 및 단백질로서 Enzyme Research Laboratories(FXI: Cat. HFXI 1111; FXIa: HFXIa 1111a)에서 구입하였다. 달리 명시되지 않는 한, 다음의 FXI/FXIa 항원은 인간 FXI/FXIa 항원이었다.
> 인간 FXI/FXIa의 아미노산 서열:
마우스의 면역화를 위해 다음의 KLH 접합 FXIa 특이적 폴리펩티드를 합성하였다.
2. FXI/FXIa 관련 재조합 단백질의 정제 및 하이브리도마 항체 및 재조합 항체의 정제
(1) 마우스 하이브리도마 상층액의 분리 및 정제/ProteinG 친화성 크로마토그래피:
마우스 하이브리도마 상층액의 정제를 위해, ProteinG 충전제(KANEKA: Cat. KanCapTMG)가 친화성 크로마토그래피용으로 선호되었다. 배양된 하이브리도마를 원심분리하여 얻은 상층액을 ProteinG 충전제로 충전한 중력 칼럼으로 정제하였다. 먼저, 칼럼을 3~5 칼럼 부피의 6 M 구아니딘염산(Sigma: Cat. G3272-1KG)으로 재생시키고 3~5 칼럼 부피의 순수한 물로 세척하였다. 칼럼은 평형 완충액(equilibration buffer)으로서 3~5 칼럼 부피의 1× PBS(pH 7.4)(Sangon Biotech(Shanghai) Co., Ltd.: Cat. E607016-0500) 완충계로 평형화되었다. 상층액은 결합을 위해 낮은 유속으로 로딩하고, 유속은 약 1분 이상의 체류 시간을 갖도록 조절하였다. UV 흡광도가 기준선으로 다시 떨어질 때까지 칼럼을 3~5 칼럼 부피의 1× PBS(pH 7.4)로 세척하였다. 샘플을 0.1 M 글리신(pH 3.0)(Sigma: Cat. 410225-250G) 완충액으로 용출하고, 용출 피크를 UV 검출로 수집하고, 용출된 생성물을 1 M Tris-HCl(pH 8.0)(Vetec, Cat. V900483)을 사용하여 pH 7~8로 신속하게 조정하고 임시 보관하였다. 용출된 생성물은 용액을 원하는 완충계로 대체하기 위해 한외여과 튜브를 사용하는 한외여과 농축 또는 크기 배제에 의한 원하는 완충계로의 대체(예를 들어, G-25 담수화)와 같은 당업자에게 잘 알려진 방법으로 용액 치환이 수행될 수 있다.
(2) 단백질 A 친화성 크로마토그래피에 의한 인간 Fc-태그된 융합 단백질 또는 항체의 추출:
먼저, Fc 융합 단백질 또는 항체를 발현하는 세포 배양물을 고속으로 원심분리하여 상층액을 얻었다. 단백질 A(GE, Cat: 17-5474-99) 친화성 칼럼을 5 칼럼 부피의 0.1 M NaOH(Sigma: Cat: 71687-500g)로 재생시키고, 세척하고, 5 칼럼 부피의 1× PBS(pH 7.4)(Sangon Biotech(Shanghai) Co., Ltd.: Cat. E607016-0500)로 평형화하였다. 상층액은 결합을 위해 낮은 유속으로 로딩하고, 유속은 약 1분 이상의 체류 시간을 갖도록 조절하였다. 결합이 완료된 후, 칼럼을 UV 흡광도가 기준선으로 다시 떨어질 때까지 5 칼럼 부피의 1× PBS(pH 7.4)로 세척하였다. 샘플을 0.1 M 글리신(pH 3.0)(Sigma: Cat. 410225-250G) 완충액으로 용출하고, 용출 피크를 UV 검출로 수집하고, 용출된 생성물을 1 M Tris-HCl(pH 8.0)(Vetec, Cat. V900483)를 사용하여 pH 7~8로 조정하고 임시 보관하였다. 용출된 생성물은 용액을 원하는 완충계로 대체하기 위해 한외여과 튜브를 사용하는 한외여과 농축 또는 크기 배제에 의한 원하는 완충계로의 대체(예를 들어, G-25 담수화)와 같은 당업자에게 잘 알려진 방법으로 용액 치환이 수행될 수 있다.
(3) 음이온 크로마토그래피에 의한 광택 정제:
먼저, 샘플을 평형 완충액(20 mM Tris pH 8.0(Vetec, Cat. V900483))으로 희석하여 전도도가 3 ms/cm미만이 되도록 하고, Q HP(GE, Cat: 17-1014-01) 음이온 크로마토그래피 칼럼을 5 칼럼 부피의 0.5 M NaOH(Sigma Cat: 71687-500g)로 재생시키고, 세척하고, 15 칼럼 부피의 20 mM Tris pH 8.0(Vetec, Cat. V900483)으로 평형화하였다. 상층액은 결합을 위해 낮은 유속으로 로딩하고, 유속은 약 2분 이상의 체류 시간을 갖도록 조절하였다. 결합이 완료된 후, 칼럼을 UV 흡광도가 기준선으로 다시 떨어질 때까지 10 칼럼 부피의 20 mM Tris pH 8.0(Vetec, Cat. V900483)으로 세척하였다. 0~100% 구배 용출을 용출 완충액(20 mM Tris pH 8.0(Vetec, Cat. V900483)) 및 0.5 M NaCl(Vetec, Cat. V900058)로 수행하였다. 용출 피크를 SEC-UPLC(칼럼: Waters ACQUITY UPLC® Protein BEH SEC column 200 Å, 1.7 μm, Cat. 186005225) 순도에 따라 검출하고 수집하였다. 용출된 생성물은 용액을 원하는 완충계로 대체하기 위해 한외여과 튜브를 사용하는 한외여과 농축 또는 크기 배제에 의한 원하는 완충계로의 대체(예를 들어, G-25 담수화)와 같은 당업자에게 잘 알려진 방법으로 용액 치환이 수행될 수 있다.
실시예 2. FXI/FXIa에 특이적으로 결합하는 항체에 대한 스크리닝
FXIa에 대한 높은 친화도를 갖는 항체를 완전 인간 단일 사슬 항체 파지 라이브러리(fully human single-chain antibody phage library)를 스크리닝하여 얻었다. 100 μg의 Dynabeads MyOne Streptavidin T1을 2 μg의 무작위로 비오티닐화된 FXIa 단백질에 실온에서 1시간 동안 결합시켰다. 시스템을 PBST(0.05% Tween-20)로 3회 세척하고, 탈지유를 1× PBS에 녹여 최종 농도가 2%가 되도록 하고, 차단(blocking) 용액으로 사용하고, 실온에서 1시간 동안 차단하기 위해 시스템에 첨가하였다. 2% 유(milk)로 실온에서 1시간 동안 차단된 완전 인간 단일 사슬 항체 파지 디스플레이 라이브러리를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 결합되지 않은 파지를 제거하기 위해, 시스템을 PBST(0.05% Tween-20), pH 7.4 용액으로 11회 세척하고, 매회 20회 상하로 뒤집었다. FXIa에 특이적으로 결합하는 잔여 파지를 0.5 mL의 1 mg/mL 트립신으로 용출시키고, 별도로 대수 성장기의 대장균(E. coli) TG1을 감염시키기 위해 사용하고, 다음 라운드의 스크리닝을 위해 파지를 생성하고 정제하였다. FXIa의 양을 0.5 μg(2차 라운드) 및 0.1 μg(3차 라운드)으로 점차 감소시키면서 동일한 스크리닝 과정을 2~3 라운드 반복하였다. 3차 라운드 스크리닝 후, 양성 클론을 농축하였다.
선택되고 농축된 클론으로부터, 단클론 콜로니를 선택하고 파지 ELISA 검정을 위해 단일 사슬 항체 파지로 패키징하였다. ELISA 플레이트를 1 μg/mL FXIa 단백질로 코팅하고, 4℃에서 밤새 방치하고, PBST(0.05% Tween-20)로 3회 세척하고, 2% 탈지유로 실온에서 1시간 동안 차단하고, PBST(0.05% Tween-20)로 3회 세척하였다. 이후, 차단 용액으로 희석된 파지 상층액을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 반응시키고, PBST(0.05% Tween-20)로 6회 세척하였다. 항-M13 HRP(Sino Biological Inc., 11973-MM05T-H)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 플레이트를 PBST(0.05% Tween-20)로 3회 세척하였다. 100 μL의 TMB 발색 기질을 첨가하고, 100 μL의 1 M 황산을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 시험을 위해, 450 nm에서의 흡광도 값을 SpectraMax M5 마이크로플레이트 판독기로 판독하였다. ELISA 결합 검정에서 배경 값의 3배보다 큰 OD450 값을 갖는 클론을 시퀀싱하여 고친화성 단일 사슬 항체를 얻었다.
실시예 3. 온전한 항-FXI/FXIa 단클론 항체의 구성
실시예 2에서 스크리닝으로 얻은 고친화성 특이적 서열을 온전한 재조합 항체 제작에 사용하였다. 그다음, ELISA 결합 분석, ForteBio 단백질 상호작용 분석 및 FXIa 효소 활성 억제 분석을 수행하여 두 항체가 강한 결합 능력을 가지며 FXIa 효소 활성을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다. 온전한 가변 영역 서열은 다음과 같다.
> 0012-VH:
> 0012-VL:
(참고: 항체의 넘버링 체계는 Kabat이다).
항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열에서, 영역은 다음의 순서로 배열되었다. FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4, 여기서 밑줄 친 부분은 각각 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열이다. 각각의 중쇄 및 경쇄의 CDR 서열은 표 1에 요약된다.
표 1. 중쇄 및 경쇄의 CDR 서열
실시예 4. 항-FXI/FXIa 단클론 항체의 친화성 성숙
항체 분자 0012를 알려진 항원 구조(PDB ID: 6AOD, 사슬: C)에 대한 결합을 모방하는 3차원 구조 모델링에 적용하였다. 인간 생식계열 유전자의 돌연변이 핫 스팟, 3차원 구조 및 결합 시뮬레이션 결과를 참조함으로써 아미노산 잔기의 일부를 선택하여 여러 무작위 돌연변이 파지 라이브러리를 확립하였다. 친화성이 향상된 기능성 항체를 파지 라이브러리 디스플레이 기술을 사용하여 선택하였다. 상이한 라이브러리에서 얻은 새로운 아미노산 잔기를 결합하고 검증하여 친화성과 기능이 향상된 기능성 항체를 얻었다. 얻어진 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열은 다음과 같다.
> F-VH:
> H-VH:
> J-VH:
> K-VH:
> 3-VL:
상술한 서열에 대한 넘버링 체계는 Kabat이며, 영역은 다음의 순서로 배열되었다. FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4, 여기서 서열에서 밑줄 친 부분은 각각 CDR1, CDR2 및 CDR3이다.
0012-F3의 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 각각 F-VH 및 3-VL이고, 0012-H3의 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 각각 H-VH 및 3-VL이며, 0012-J3의 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 각각 J-VH 및 3-VL이고, 0012-K3(즉, 1209)의 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 각각 K-VH 및 3-VL이었다.
표 2. 친화성 성숙 후 항체 0012의 중쇄 및 경쇄의 CDR 서열
실시예 5. 항-FXI/FXIa 완전 인간 단클론 항체의 면역원성을 감소시키기 위한 조작
선택된 완전 인간 특이적 항체 분자의 3차원 구조 상동 모델링에 의해, V-base 인간 생식계열 서열 데이터베이스 및 IMGT 인간 항체 중쇄 가변 영역 생식계열 유전자 데이터베이스와의 비교 결과와 조합하여, 스크리닝된 항체와 상동성이 높은 중쇄 및 경쇄 가변 영역 생식계열 유전자를 주형으로 선택하고, 원래의 단클론 항체의 FR 영역과 CDR 영역을 조작하여 기능을 유지하면서 인간 생식계열 유전자에 더 근접한 서열을 만들었다. 3차원 구조 모델링 및 분석을 이식된 항체에 대해 수행하고, 복귀돌연변이는 CDR 영역의 구조 및 형태에 영향을 미치는 FR 영역의 특정 부위에 대해 수행하였다. 아미노산 잔기를 Kabat 넘버링 체계를 사용하여 식별하고 주석을 달았다. 조작된 항체는 더 높은 안정성과 더 낮은 면역원성을 갖는다.
친화성 성숙 항체 생식계열 유전자의 아키텍처의 선택
분석 후, 항체 0012에 대해, Vbase 데이터베이스의 인간 생식계열 유전자 VH1-24를 중쇄 주형으로 사용하고 Vbase 데이터베이스의 인간 생식계열 유전자 VKIIIA27을 경쇄 주형으로 사용하였다.
유전자 조작 후, 항체 Fg3g(즉, 1268), Hg3g, Jg3g 및 Kg3g(즉, 1267)를 얻었다. 이러한 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열은 다음과 같다.
> Fg3g의 VH:
> Hg3g의 VH:
> Jg3g의 VH:
>Kg3g의 VH:
> Fg3g 또는 Hg3g 또는 Jg3g 또는 Kg3g의 VL:
상술한 항체에 대한 CDR 넘버링 체계는 Kabat이었다. 영역은 다음의 순서로 배열되었다. FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4, 여기서 서열에서 밑줄 친 부분은 각각 CDR1, CDR2 및 CDR3이다.
각각의 중쇄 가변 영역은 상응하는 인간 항체의 CH1(서열 번호 13)과 융합한 다음, IgG1 Fc(서열 번호 67)와 융합하고, 경쇄 가변 영역은 인간 κ(서열 번호 14)와 융합하여 후속적인 분석을 위한 재조합 항체를 형성하였다.
> 인간 항체의 CH1:
> 인간 항체의 IgG1Fc:
> 인간 항체의 경쇄 Cκ:
1209에서 예시된 항체의 전장 중쇄 및 경쇄의 서열:
> 1209-HC:
> 1209-LC:
실시예 6. 항-FXI/FXIa 하이브리도마 단클론 항체의 스크리닝 및 제조
1. 마우스의 면역화
면역화 및 비장세포 융합 실험을 수행하도록 Shanghai ChemPartner에게 위탁하였다. 5마리의 SJL 백색 마우스 및 5마리의 Balb/c 백색 마우스를 각각 25 μg의 FXIa 항원 및 3개의 KLH 접합 폴리펩티드의 혼합물 및 보조제로 면역화하였다. 면역화는 0일, 14일 및 35일 째에 수행하였다. 0일 째에, 25 μg의 유화 항원을 각 마우스에 복강내(IP) 주사하였다. 14일 및 35일 째에, 12.5 μg의 유화 항원을 주사하였다. 혈액을 21일과 42일 째에 수집하고, 마우스 혈청의 항체 역가를 ELISA로 결정하였다. 4~5회 면역화 후, 혈청 내 항체 역가가 높고 안정기에 도달한 마우스를 비장세포 융합을 위해 선택하였다. 부스터 면역화는 비장세포 융합 3일 전에 수행하고, 생리식염수 중 50 μg의 항원 용액을 복강내(IP) 주사하였다.
2. 비장세포 융합
비장 림프구 및 골수종 세포 Sp2/0-Ag14를 하이브리도마 세포를 얻기 위해 최적화된 PEG 매개 융합 절차에 따라 융합하였다. 융합된 하이브리도마 세포를 웰당 1×104 내지 1×105개 세포로 96-웰 플레이트에 시딩하고, 플레이트를 5% CO2로 37℃에서 배양하고, HAT 완료 배지를 100 μL/웰로 보충하고, 10~14일 후에 ELISA로 분석하였다.
3. 하이브리도마 세포의 스크리닝
하이브리도마 배양 상층액을 하이브리도마 세포의 성장 밀도에 따라 결합 ELISA 방법으로 분석하였다. 결합 ELISA에 의해 분석된 양성 웰 세포의 상층액을 정제, 세포 결합 실험 및 세포 차단 실험에 적용하였다. 결합 및 차단 실험 모두에 대해 양성 결과를 갖는 웰 세포를 즉시 확장하고, 동결하고, 시퀀싱하였다.
4. 하이브리도마 세포의 추가 스크리닝
하이브리도마 배양 상층액을 하이브리도마 세포의 성장 밀도에 따라 결합 ELISA 방법으로 분석하였다. 효소 활성 억제 실험을 결합 ELISA의 의해 분석된 양성 웰 세포의 상층액에 대해 수행하였다. 결합 및 기능 실험 모두에 대해 양성 결과를 갖는 웰 세포를 단일 세포 클론이 얻어질 때까지 1 내지 2개의 서브클로닝 희석에 적용하였다.
FXI/FXIa 결합 ELISA 및 FXIa 효소 활성 억제 분석을 또한 각 서브클로닝에서 세포에 대해 수행하였다. 상술한 스크리닝 과정을 통해 하이브리도마 클론을 얻고 추가로 확장하여 항체를 제조하고, 정제예에 따라 정제하여 분석예에서 사용하였다.
5. 하이브리도마 양성 클론의 시퀀싱
대수 성장기의 하이브리도마 세포를 수집하고, 키트 지침의 절차에 따라 RNeasy Micro 키트(Qiagen, Cat No. 74004)를 사용하여 RNA를 추출하고, PrimeScript™ Reverse Transcriptase 키트(Takara, Cat No. 2680A)를 사용하여 역전사를 수행하였다. 역전사를 통해 얻은 cDNA를 마우스 Ig-Primer Set(Novagen, TB326 Rev.B 0503)을 사용하여 PCR로 증폭한 다음, 시퀀싱을 위해 송부하였다. 양성 클론 3807을 얻었다. 항체의 가변 영역의 상응하는 아미노산 서열은 다음과 같다.
> 3807-VH:
> 3807-VL:
표 3. 항체 3807의 중쇄 및 경쇄의 CDR 서열
실시예 7. 항-FXI/FXIa 하이브리도마 항체의 인간화
항체 분자 3807의 3차원 구조 상동 모델링에 의해, V-base 인간 생식계열 서열 데이터베이스 및 IMGT 인간 항체 중쇄 가변 영역 생식계열 유전자 데이터베이스와의 비교 결과와 조합하여, 스크리닝된 항체와 상동성이 높은 중쇄 가변 영역 생식계열 유전자를 주형으로 선택하고, 마우스 유래 단클론 항체의 CDR을 상응하는 인간 유래 모듈에 이식하였다. 3차원 구조 모델링 및 분석을 이식된 항체에 대해 수행하고, 복귀돌연변이를 CDR 영역의 구조 및 형태에 영향을 미치는 FR 영역의 특정 부위에 대해 수행하였다. 아미노산 잔기는 Kabat 넘버링 체계를 사용하여 식별하고 주석을 달았다.
1.
하이브리도마 클론 3807의 인간화 아키텍처의 선택
뮤린 항체 3807의 경우, 인간화 경쇄 주형은 IGKV3-11*01이고, 중쇄 주형은 IGHV1-69-2*01이었다. 인간화 가변 영역 서열은 다음과 같다(밑줄 친 부분은 CDR임).
> 3807 VH-CDR 이식
> 3807 VL-CDR 이식
2. 하이브리도마 클론 3807의 복귀돌연변이
부위 및 돌연변이 패턴을 표 4에 나타낸 바와 같이 설계하였다.
표 4. 각각의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 서열
특정 서열은 다음과 같다.
> 3807-VH1:
> 3807-VH2:
> 3807-VH3:
> 3807-VH4:
> 3807-VH5:
> 3807-VL1:
> 3807-VL2:
> 3807-VL3:
> 3807-VL4:
항체 3871의 경우, VH는 3807-VH1이고 VL은 3807-VL3이며, 항체 3875의 경우, VH는 3807-VH5이고 VL은 3807-VL3이었다.
실시예 8. 항-FXI/FXIa 인간화 단클론 항체의 면역원성을 감소시키기 위한 조작
3871 및 3875를 실시예 5의 방법에 따라 유전자 조작하여 더 높은 안정성 및 더 낮은 면역원성을 갖는 항체를 제공하였다. 중쇄 FR 영역만 조작하고, 경쇄 가변 영역은 변경하지 않았다.
1. 인간화 항체 3875의 유전자 조작된 중쇄 가변 영역의 서열은 다음과 같다(경쇄는 변경되지 않음).
> 3807-VH5(ESAN)
> 3807-VH5(TSTN)
> 3807-VH5(ESTN)
2. 인간화 항체 3871의 유전자 조작된 중쇄 가변 영역의 서열은 다음과 같다(경쇄는 변경되지 않음).
> 3807-VH1(AR)
> 3807-VH1(YTFT)
> 3807-VH1(GTFS)
항체 3882의 경우, VH는 3807-VH1(GTFS)이고 VL은 3807-VL3이었다.
각각의 중쇄 가변 영역은 상응하는 인간 항체의 중쇄 CH1(서열 번호 59) 및 인간 항체 IgG4의 Fc(S241P 돌연변이 함유)(서열 번호 60)과 융합하고, 경쇄 가변 영역은 인간 κ의 불변 영역 CL1(서열 번호 14)과 융합하여 후속적인 분석을 위한 재조합 키메라 항체를 형성하였다.
> 인간 항체의 중쇄 CH1:
> 인간 항체의 IgG4P Fc(즉, S241P 돌연변이 함유):
3882에 예시된 항체의 전장 서열:
> 3882-HC:
> 3882-LC:
표 5. 본 개시내용의 항체의 CDR의 일반식
실시예 9. 항-FXI/FXIa 항체의 제조 및 인간 FXI/FXIa에 대한 결합 능력에 대한 분석
본 개시내용의 항-FXI/FXIa 뮤린 또는 인간화 항체의 경우, 중쇄 가변 영역을 인간 항체 중쇄 IgG1을 함유하는 포유동물 세포 발현 벡터로 클로닝하고, 경쇄 가변 영역을 인간 항체 κ 경쇄의 불변 영역 Cκ1을 함유하는 포유류 세포 발현 벡터로 클로닝하고, ExpiCHO 세포를 발현 벡터로 형질감염시켰다. 형질감염을 키트 지침에 따라 1 μg DNA/mL 형질감염 세포의 비율로 ExpiCHO Expression System(Cat. no. A29133)을 사용하여 수행하였다. 세포를 표준 방법에 따라 37℃(8% CO2)의 진탕기에서 진탕하여 배양하였다. 8일 째에 세포 배양물을 수집하고 4000 rpm에서 원심분리하고, 상층액을 수집하고 0.45 μm 필터를 통해 여과하였다. 검출을 수행하고, 표적 항체를 얻었다.
Biacore 분석
단백질 A 바이오센서 칩(Cat. # 29127556, GE)을 사용하여 시험 대상 항체의 특정량을 친화 포획한 다음, 일련의 농도 구배에서 FXI/FXIa가 칩 표면을 통해 흘러가게 하였다. 반응 신호를 Biacore 기기(Biacore T200, GE)를 사용하여 실시간으로 검출하여 회합 및 해리 곡선을 얻었다. 각 사이클에 대한 해리가 완료된 후, 바이오칩을 세척하고 인간 항체 포획 키트에 구성된 재생 용액 또는 글리신-염산 재생 용액(pH 1.5, Cat. # BR-1003-54, GE)으로 재생시켰다. 실험에 사용된 완충액은 2차 증류수를 사용하여 1×(pH 7.4)로 희석된 HBS-EP + 10× 완충액(Cat. # BR-1006-69, GE)이었다.
실험에서 얻은 데이터를 (1:1) 랭뮤어(Langmuir) 모델을 사용하는 GE 소프트웨어인 BIAevaluation 버전 4.1로 피팅하여 친화도 값을 얻었다. 일부 항체의 시험 결과는 하기 도 1a, 도 1b 및 표 6에 나타내었다.
표 6. 항-FXI/FXIa 항체의 친화도 결정
실시예 10.
시험관내
항-FXI/FXIa 항체에 의한 FXIa 효소 활성의 억제에 대한 분석
항-FXI/FXIa 항체의 기능을 시험하기 위해, 트립신 FXIa에 결합하고 특정 기질의 FXIa 절단을 억제하는 항-FXI/FXIa 항체의 능력 및 트립시노겐 FXI에 결합하고 FXI의 FXIIa 절단을 차단하는 항-FXI/FXIa 항체의 능력을 분석하였다.
SpectraMax M5 마이크로플레이트 판독기를 37℃로 사전 설정하고, 384-웰 플레이트(thermo, Cat. 94410153)를 얼음 위에서 사전 냉각하고, 20 μL의 시험 대상 항체(10 μg/mL) 및 10 μL의 FXIa 트립신(5 μg/mL)을 첨가하고 각각 1× PBS로 희석하였다. 플레이트를 37℃에서 5분 동안 배양한 다음, 얼음 위에서 5분 동안 배양하였다. 10 μL의 S-2366(2 mM)(Chromogenix, S821090)을 첨가한 후, 405 nm에서 동역학 곡선을 SpectraMax M5 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 37℃에서 즉시 판독하였다(1분에 1회, 60분).
일부 항체의 시험 결과는 도 2a에 나타내었으며, 여기서 인간 IgG 아이소타입을 음성 대조군(NC)으로 사용하였다.
FXI의 FXIIa 절단을 차단하는 항-FXI/FXIa 항체의 능력을 다음과 같이 시험하였다. 384-웰 플레이트를 얼음 위에서 사전 냉각하고, 이어서 10 μL의 FXI(12 μg/mL), 10 μL의 FXIIa(7.8 μg/mL), 10 μL의 시험 대상 FXI/FXIa 항체(300 μg/mL) 및 10 μL의 덱스트란(100 μg/mL)을 첨가하고, 각각을 완충액(20 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl 및 0.1% BSA)으로 희석하였다. 플레이트를 37℃에서 60분 동안 인큐베이션한 다음, 얼음 위에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 10 μL의 S-2366(8 mM)(Chromogenix, S821090)을 첨가한 후, 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 플레이트를 판독하였다.
일부 항체의 시험 결과는 도 2b에 나타내었으며, 여기서 인간 IgG 아이소타입을 음성 대조군(NC)으로 사용하였다.
실시예 11. 인간/원숭이 혈액의 aPTT 및 PT 항응고 활성에 대한 분석
인간/원숭이 혈액을 구연산나트륨 튜브를 사용하여 신선하게 수집하고 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하고, 상층 혈장을 수집하였다.
활성화부분트롬보플라스틴시간(Activated partial thromboplastin time, aPTT)을 상이한 농도의 후보 항체(PBS로 희석됨)의 존재 하에 Sysmex 키트로 결정하고, 시험 대상 후보 항체를 혈장과 함께 37℃에서 3분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 25 mM 염화칼슘 시약을 첨가하여 응고를 개시하고 응고가 발생한 시간을 결정하였다. PBS(즉, aPTT1.5)와 비교하여 aPTT를 50% 연장한 후보 항체의 농도를 결정하였다. 일부 항체의 나머지 결과는 도 3a, 도 4a 및 표 7에 나타내었다.
프로트롬빈 시간(PT)을 상이한 농도의 후보 항체(PBS로 희석됨)의 존재 하에 Sysmex 키트로 결정하고, 시험 대상 후보 항체를 혈장과 함께 37 ℃에서 3분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 응고를 트롬보플라스틴을 첨가하여 개시하고 응고가 발생한 시간을 결정하였다. 일부 항체의 시험 결과는 도 3b 및 도 4b에 나타내었다.
결과는 3807, 3871, 3875 및 3882가 Bay1213790보다 낮은 농도에서 aPTT의 1.5배 연장에 도달하고, FXI에 대한 더 강한 억제 효과를 가지며, 더 효과적으로 응고를 억제하고, 상기 항체 중 어느 것도 PT를 연장하는 효과가 없음을 나타내었다.
표 7. 항-FXI/FXIa 항체의 aPTT1.5에 대한 분석
* 농도는 시스템의 최종 농도이다.
실시예 12. 시노몰구스 원숭이의 약동학(PK)/약력학(PD) 분석
정상 성체 수컷 시노몰구스 원숭이(4.0~4.7 kg 범위의 체중)를 체중에 따라 각 군에 3마리씩 그룹화(1, 4 및 5번째 무게의 원숭이를 한 군에 할당하고, 2, 3 및 6번째 무게의 원숭이를 다른 군에 할당하였음)하고, 14일 동안 관찰하였다.
구연산나트륨 혈액 수집 튜브를 사용하여 투여 1일 전에 혈액 샘플을 수집하고, 투여 전 샘플로서, aPTT, PT, 혈장 약물 농도, 혈장 활성 XI 인자(인자 XI, FXI) 비율(FXI:C%, 즉, 응고 활성을 갖는 FXI의 비율) 및 혈장 유리 FXI 농도에 대해 결정하고, 각 동물의 출혈 시간을 또한 결정하였다. 동물 두 군 중 하나는 블랭크 군이고 투여하지 않았다. 다른 군은 3882, 5 mg/kg 체중(mg/kg, mpk)으로 투여하였다. 화합물을 5 mg/mL 농도에서 인산염 완충 식염수(PBS)에 용해하고 정맥내 주사로 투여하였다.
블랭크 대조군은 투여 후 15분(min) 및 3시간(h) 째에 출혈 시간을 관찰하고, 혈장을 수집하고 상술된 방법에 따라 투여 후 15분, 3시간, 6시간 및 1일(d) 째에 aPTT 및 PT를 관찰하였다. 투여군은 투여 후 15분, 3시간, 2일, 4일, 1주, 2주 및 3주 째에 출혈 시간을 관찰하고, 혈장을 수집하고 상술된 방법에 따라 투여 후 15분, 3시간, 6시간, 1일, 2일, 4일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 및 6주 째에 aPTT, PT, 혈장 약물 농도, 혈장 FXI:C% 및 혈장 유리 FXI 농도를 관찰하였다. AV-션트(shunt) 혈전 구축을 투여 1일 후 두 동물 군에서 수행하고, 여기서 혈전 구축 시간은 10분이었으며, 혈전 구축 후 혈전의 순중량을 칭량하였다.
aPTT, PT 및 혈장 FXI:C%를 응고계 및 상응하는 키트로 결정하고, 혈장 유리 FXI 농도 및 혈장 약물 농도를 ELISA 방법으로 결정하였다. 투여군의 혈전 중량을 대조군의 혈전 중량과 비교하고, t-검정으로 통계적으로 분석하였다.
항체의 시험 결과는 도 5a~도 5d에 나타내었고, 여기서 음성 대조군(NC)은 투여하지 않았다. 결과는 5 mpk는 혈전형성을 잘 억제하고 내인성 응고 시간을 연장시켰으나, 동물의 출혈 시간과 외인성 응고 시간에는 유의한 영향을 미치지 않았으며, PK 결과는 반감기가 약 20일인 것으로 나타났다. 도 5b의 "**"는 0.01 미만의 P 값을 나타내며, 이는 유의한 차이를 나타낸다.
실시예 13. 시노몰구스 원숭이의 약력학(PD) 분석
6마리의 정상 성체 수컷 시노몰구스 원숭이(7~9 kg 범위의 체중)를 다음과 같은 3개의 군으로 무작위로 나누었다.
BAY1213790 정맥내 투여 1 mg/kg 체중(mg/kg) 군,
3882 정맥내 투여 1 mg/kg 체중(mg/kg) 군,
3882 피하 투여 1 mg/kg 체중(mg/kg) 군.
정맥내 투여 군의 동물 혈액 샘플을 투여 전과 투여 후 5분, 1시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주 및 4주 째에 수집하고, 피하 투여 군의 동물 혈액 샘플은 투여 전과 투여 후 1시간, 1일, 2일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주 및 4주 째에 수집하고, 모두 구연산나트륨 혈액 수집 튜브를 사용하였으며, 그리고 aPTT 및 혈장 FXI:C%를 응고계 및 상응하는 키트로 결정하였다.
시험 결과는 도 6a 및 도 6b에 나타내었다. 결과는 3882가 피하 투여 및 정맥내 투여 둘 다에서 내인성 응고 시간을 유의하게 연장하고 FXI의 활성을 억제할 수 있음을 보여주었다. 3882는 동일 용량으로 투여 시 BAY1213790과 비교하여 내인성 응고 시간 연장에 대한 더 긴 유지 시간 및 FXI에 대한 더 강한 억제 효과를 갖는다.
> BAY1213790의 중쇄:
> BAY1213790의 경쇄:
이상에서 본 개시내용의 특정 구현예를 설명하였지만, 당업자는 이러한 구현예가 단지 예시적인 것이며 본 개시내용의 원리 및 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 이러한 구현예에 많은 변경 또는 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서 본 개시내용의 보호 범위는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
SEQUENCE LISTING
<110> BEIJING TUO JIE BIOPHARMACEUTICAL CO. LTD.
<120> ANTI-FXI/FXIA ANTIBODY, ANTIGEN-BINDING FRAGMENT THEREOF, AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
<130> 721067CPCT
<140> PCT/CN2021/104253
<141> 2021-07-02
<150> CN202010633951.8
<151> 2020-07-02
<160> 69
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 607
<212> PRT
<213> Human (Homo sapiens)
<400> 1
Glu Cys Val Thr Gln Leu Leu Lys Asp Thr Cys Phe Glu Gly Gly Asp
1 5 10 15
Ile Thr Thr Val Phe Thr Pro Ser Ala Lys Tyr Cys Gln Val Val Cys
20 25 30
Thr Tyr His Pro Arg Cys Leu Leu Phe Thr Phe Thr Ala Glu Ser Pro
35 40 45
Ser Glu Asp Pro Thr Arg Trp Phe Thr Cys Val Leu Lys Asp Ser Val
50 55 60
Thr Glu Thr Leu Pro Arg Val Asn Arg Thr Ala Ala Ile Ser Gly Tyr
65 70 75 80
Ser Phe Lys Gln Cys Ser His Gln Ile Ser Ala Cys Asn Lys Asp Ile
85 90 95
Tyr Val Asp Leu Asp Met Lys Gly Ile Asn Tyr Asn Ser Ser Val Ala
100 105 110
Lys Ser Ala Gln Glu Cys Gln Glu Arg Cys Thr Asp Asp Val His Cys
115 120 125
His Phe Phe Thr Tyr Ala Thr Arg Gln Phe Pro Ser Leu Glu His Arg
130 135 140
Asn Ile Cys Leu Leu Lys His Thr Gln Thr Gly Thr Pro Thr Arg Ile
145 150 155 160
Thr Lys Leu Asp Lys Val Val Ser Gly Phe Ser Leu Lys Ser Cys Ala
165 170 175
Leu Ser Asn Leu Ala Cys Ile Arg Asp Ile Phe Pro Asn Thr Val Phe
180 185 190
Ala Asp Ser Asn Ile Asp Ser Val Met Ala Pro Asp Ala Phe Val Cys
195 200 205
Gly Arg Ile Cys Thr His His Pro Gly Cys Leu Phe Phe Thr Phe Phe
210 215 220
Ser Gln Glu Trp Pro Lys Glu Ser Gln Arg Asn Leu Cys Leu Leu Lys
225 230 235 240
Thr Ser Glu Ser Gly Leu Pro Ser Thr Arg Ile Lys Lys Ser Lys Ala
245 250 255
Leu Ser Gly Phe Ser Leu Gln Ser Cys Arg His Ser Ile Pro Val Phe
260 265 270
Cys His Ser Ser Phe Tyr His Asp Thr Asp Phe Leu Gly Glu Glu Leu
275 280 285
Asp Ile Val Ala Ala Lys Ser His Glu Ala Cys Gln Lys Leu Cys Thr
290 295 300
Asn Ala Val Arg Cys Gln Phe Phe Thr Tyr Thr Pro Ala Gln Ala Ser
305 310 315 320
Cys Asn Glu Gly Lys Gly Lys Cys Tyr Leu Lys Leu Ser Ser Asn Gly
325 330 335
Ser Pro Thr Lys Ile Leu His Gly Arg Gly Gly Ile Ser Gly Tyr Thr
340 345 350
Leu Arg Leu Cys Lys Met Asp Asn Glu Cys Thr Thr Lys Ile Lys Pro
355 360 365
Arg Ile Val Gly Gly Thr Ala Ser Val Arg Gly Glu Trp Pro Trp Gln
370 375 380
Val Thr Leu His Thr Thr Ser Pro Thr Gln Arg His Leu Cys Gly Gly
385 390 395 400
Ser Ile Ile Gly Asn Gln Trp Ile Leu Thr Ala Ala His Cys Phe Tyr
405 410 415
Gly Val Glu Ser Pro Lys Ile Leu Arg Val Tyr Ser Gly Ile Leu Asn
420 425 430
Gln Ser Glu Ile Lys Glu Asp Thr Ser Phe Phe Gly Val Gln Glu Ile
435 440 445
Ile Ile His Asp Gln Tyr Lys Met Ala Glu Ser Gly Tyr Asp Ile Ala
450 455 460
Leu Leu Lys Leu Glu Thr Thr Val Asn Tyr Thr Asp Ser Gln Arg Pro
465 470 475 480
Ile Cys Leu Pro Ser Lys Gly Asp Arg Asn Val Ile Tyr Thr Asp Cys
485 490 495
Trp Val Thr Gly Trp Gly Tyr Arg Lys Leu Arg Asp Lys Ile Gln Asn
500 505 510
Thr Leu Gln Lys Ala Lys Ile Pro Leu Val Thr Asn Glu Glu Cys Gln
515 520 525
Lys Arg Tyr Arg Gly His Lys Ile Thr His Lys Met Ile Cys Ala Gly
530 535 540
Tyr Arg Glu Gly Gly Lys Asp Ala Cys Lys Gly Asp Ser Gly Gly Pro
545 550 555 560
Leu Ser Cys Lys His Asn Glu Val Trp His Leu Val Gly Ile Thr Ser
565 570 575
Trp Gly Glu Gly Cys Ala Gln Arg Glu Arg Pro Gly Val Tyr Thr Asn
580 585 590
Val Val Glu Tyr Val Asp Trp Ile Leu Glu Lys Thr Gln Ala Val
595 600 605
<210> 2
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> KLH-conjugated FXIa-specific polypeptide
<400> 2
Lys Leu His Cys Phe Tyr Gly Val Glu Ser Pro Lys Ile Leu Arg Val
1 5 10 15
Tyr Ser Gly Ile Leu
20
<210> 3
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> KLH-conjugated FXIa-specific polypeptide
<400> 3
Lys Leu His Cys Gly Tyr Arg Lys Leu Arg Asp Lys Ile Gln Asn Thr
1 5 10 15
Leu Gln Lys Ala Lys Ile Pro Leu
20
<210> 4
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> KLH-conjugated FXIa-specific polypeptide
<400> 4
Lys Leu His Cys Gly Val Gln Glu Ile Ile Ile His Asp Gln Tyr Lys
1 5 10 15
Met Ala Glu Ser Gly Tyr Asp Ile
20
<210> 5
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 0012-VH
<400> 5
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asp Pro His Arg Thr Trp Trp Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Tyr
100 105 110
Pro Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 6
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 0012-VL
<400> 6
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Lys Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Arg Ser Tyr Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 0012-HCDR1
<400> 7
Glu Leu Ser Met His
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 0012-HCDR2
<400> 8
Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 0012-HCDR3
<400> 9
Asp Pro His Arg Thr Trp Trp Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Tyr Pro Arg
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
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Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Lys Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
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Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
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<213> Artificial sequence
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Gln Gln Phe Arg Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 98
<212> PRT
<213> Human (Homo sapiens)
<400> 13
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val
<210> 14
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<212> PRT
<213> Human (Homo sapiens)
<400> 14
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
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<211> 459
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 1209-HC
<400> 15
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Ile
20 25 30
Leu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Gln Asp Gly Glu Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asp Pro His Arg Thr Trp Trp Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Tyr
100 105 110
Pro Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
130 135 140
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
145 150 155 160
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
165 170 175
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
195 200 205
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
210 215 220
Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
225 230 235 240
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
245 250 255
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
260 265 270
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
275 280 285
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
290 295 300
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
305 310 315 320
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
325 330 335
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
340 345 350
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
355 360 365
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
370 375 380
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
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Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
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Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
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Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
435 440 445
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
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<400> 16
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Lys Asn
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Tyr Glu Ala Ser Val Arg Ala Leu Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
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Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
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Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
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Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
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Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial sequence
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<223> F-VH
<400> 17
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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65 70 75 80
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Ser
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<211> 129
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> H-VH
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Gly Gly Phe Asp Pro Gln Asp Gly Glu Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
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100 105 110
Pro Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
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Ser
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<213> Artificial sequence
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Gly Val
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Leu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Gly Phe Asp Pro Gln Asp Gly Glu Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
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<220>
<223> 3-VL
<400> 21
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Lys Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Ala Ser Val Arg Ala Leu Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Arg Ser Tyr Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 22
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> F-VH HCDR1
<400> 22
Ser Ile Phe Met His
1 5
<210> 23
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> F-VH HCDR2
<400> 23
Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 24
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> H-VH HCDR1
<400> 24
Gly Leu Leu Met His
1 5
<210> 25
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> H-VH HCDR2
<400> 25
Gly Phe Asp Pro Gln Asp Gly Glu Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 26
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> J-VH HCDR1
<400> 26
Gly Val Leu Met His
1 5
<210> 27
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> J-VH HCDR2
<400> 27
Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 28
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> K-VH HCDR1
<400> 28
Ser Ile Leu Met His
1 5
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3-VH LCDR2
<400> 29
Glu Ala Ser Val Arg Ala Leu
1 5
<210> 30
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VH of Fg3g
<400> 30
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Ile
20 25 30
Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asp Pro His Arg Thr Trp Trp Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Tyr
100 105 110
Pro Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 31
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VH of Hg3g
<400> 31
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Gly Leu
20 25 30
Leu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Gln Asp Gly Glu Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asp Pro His Arg Thr Trp Trp Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Tyr
100 105 110
Pro Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 32
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VH of Jg3g
<400> 32
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Gly Val
20 25 30
Leu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asp Pro His Arg Thr Trp Trp Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Tyr
100 105 110
Pro Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 33
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VH of Kg3g
<400> 33
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Ile
20 25 30
Leu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Phe Asp Pro Gln Asp Gly Glu Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asp Pro His Arg Thr Trp Trp Arg Tyr Phe Asp Trp Leu Tyr
100 105 110
Pro Arg Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 34
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> VL of Fg3g or Hg3g or Jg3g or Kg3g
<400> 34
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Gly Lys Asn
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Ala Ser Val Arg Ala Leu Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Arg Ser Tyr Pro
85 90 95
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 35
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VH
<400> 35
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Ile Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Phe Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Leu Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 36
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VL
<400> 36
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Asn Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Phe Ser Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 37
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-HCDR1
<400> 37
Asp Asp Tyr Met His
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-HCDR2
<400> 38
Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 39
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-HCDR3
<400> 39
Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 40
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-LCDR1
<400> 40
Ser Ala Ser Ser Ser Ile Asn Tyr Met His
1 5 10
<210> 41
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-LCDR2
<400> 41
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-LCDR3
<400> 42
His Gln Arg Ser Phe Ser Pro Leu Thr
1 5
<210> 43
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807 VH-CDR grafting
<400> 43
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 44
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807 VL-CDR grafting
<400> 44
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Asn Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Phe Ser Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 45
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VH1
<400> 45
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Leu Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 46
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VH2
<400> 46
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Leu Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 47
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VH3
<400> 47
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Leu Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 48
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VH4
<400> 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Leu Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 49
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VH5
<400> 49
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Leu Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 50
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VL2
<400> 50
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Asn Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Phe Ser Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 51
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VL3
<400> 51
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Asn Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Phe Ser Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 52
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VL4
<400> 52
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Asn Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Phe Ser Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 53
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VH5(ESAN)
<400> 53
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Ala Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Leu Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 54
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VH5(TSTN)
<400> 54
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Leu Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 55
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VH5(ESTN)
<400> 55
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Leu Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 56
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VH1(AR)
<400> 56
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 57
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VH1(YTFT)
<400> 57
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Leu Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 58
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3807-VH1(GTFS)
<400> 58
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Leu Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 59
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Heavy chain CH1 of human antibody
<400> 59
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val
<210> 60
<211> 229
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> IgG4PFc (containing the S241P mutation) of human antibody
<400> 60
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 61
<211> 444
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3882-HC
<400> 61
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Asp
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asn Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Leu Tyr Gly Asn Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 62
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> 3882-LC
<400> 62
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Asn Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Phe Ser Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145 150 155 160
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
180 185 190
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 63
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> General formula of HCDR1
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is selected from the group consisting of E, S, G and D
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is selected from the group consisting of L, I, V and D
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is selected from the group consisting of S, F, L and Y
<400> 63
Xaa Xaa Xaa Met His
1 5
<210> 64
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> General formula of HCDR2
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is selected from the group consisting of G and W
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is selected from the group consisting of F and I
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is selected from the group consisting of E and Q
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is selected from the group consisting of D and N
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is selected from the group consisting of E and D
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> Xaa is selected from the group consisting of I, R, V and E
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Q and S
<400> 64
Xaa Xaa Asp Pro Xaa Xaa Gly Xaa Thr Xaa Tyr Ala Xaa Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 65
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> General formula of LCDR2
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is selected from the group consisting of G, E and D
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa is selected from the group consisting of A and T
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is selected from the group consisting of N, V and K
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is selected from the group consisting of R and L
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa is selected from the group consisting of T, L and S
<400> 65
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Ala Xaa
1 5
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> General formula of LCDR3
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Q and H
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is selected from the group consisting of F and R
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> Xaa is selected from the group consisting of R and S
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is selected from the group consisting of S and F
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Y and S
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is selected from the group consisting of Y and L
<400> 66
Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Thr
1 5
<210> 67
<211> 232
<212> PRT
<213> Human (homo sapiens)
<400> 67
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 68
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Heavy chain of BAY1213790
<400> 68
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gln Tyr
20 25 30
Gly Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Gly Pro Ser Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Gly Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly
<210> 69
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Light chain of BAY1213790
<400> 69
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asp Ser Phe Pro Val
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (18)
- 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서,
서열번호 63에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR1;
서열번호 64에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR2;
서열번호 9 또는 서열번호 39에 제시된 서열을 포함하는 중쇄 HCDR3;
서열번호 10 또는 서열번호 40에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR1;
서열번호 65에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR2; 및
서열번호 66에 제시된 서열을 포함하는 경쇄 LCDR3을
포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서,
(a) 서열번호 37, 38 및 39에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열번호 40, 41 및 42에 제시된 서열을 각각 포함하는 경쇄 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3;
(b) 서열번호 7, 8 및 9에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열번호 10, 11 및 12에 제시된 서열을 각각 포함하는 경쇄 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3;
(c) 서열번호 22, 23 및 9에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열번호 10, 29 및 12에 제시된 서열을 각각 포함하는 경쇄 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3;
(d) 서열번호 24, 25 및 9에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열번호 10, 29 및 12에 제시된 서열을 각각 포함하는 경쇄 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3;
(e) 서열번호 26, 27 및 9에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열번호 10, 29 및 12에 제시된 서열을 각각 포함하는 경쇄 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3; 또는
(f) 서열번호 28, 25 및 9에 제시된 서열을 각각 포함하는 중쇄 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 서열번호 10, 29 및 12에 제시된 서열을 각각 포함하는 경쇄 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3
을 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 뮤린 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 또는 인간 항체, 또는 이의 단편이며,
바람직하게는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화 항체 또는 이의 단편이고; 및
더 바람직하게는, 인간화 항체 또는 이의 단편은 IGKV3-11*01의 경쇄 주형 및 IGHV1-69-2*01의 중쇄 주형을 갖는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제3항에 있어서, Y27F, T28N, F29I, T30K, A93L, R94Y, E73T, R66K, V67A, T75A 및 T76N 중 임의의 하나 또는 임의의 조합의 복귀돌연변이(back mutation)를 갖는 VH, 및/또는 R45K, L46R, L47W, I58V 및 F71Y 중 임의의 하나 또는 임의의 조합의 복귀돌연변이를 갖는 VL을 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호 5, 17~20, 30~33, 35, 43, 45~49 및 53~58 중 하나에 제시된 VH 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VH, 및
서열번호 6, 21, 34, 36, 44 및 50~52 중 하나에 제시된 VL 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VL
을 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제5항에 있어서,
서열번호 58에 제시된 VH 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VH, 및
서열번호 51에 제시된 VL 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VL;
서열번호 5에 제시된 VH 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VH, 및
서열번호 6에 제시된 VL 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VL;
서열번호 17에 제시된 VH 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VH, 및
서열번호 21에 제시된 VL 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VL;
서열번호 18에 제시된 VH 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VH, 및
서열번호 21에 제시된 VL 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VL;
서열번호 19에 제시된 VH 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VH, 및
서열번호 21에 제시된 VL 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VL;
서열번호 20에 제시된 VH 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VH, 및
서열번호 21에 제시된 VL 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VL;
서열번호 30에 제시된 VH 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VH, 및
서열번호 34에 제시된 VL 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VL;
서열번호 31에 제시된 VH 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VH, 및
서열번호 34에 제시된 VL 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VL;
서열번호 32에 제시된 VH 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VH, 및
서열번호 34에 제시된 VL 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VL;
서열번호 35에 제시된 VH 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VH, 및
서열번호 36에 제시된 VL 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VL;
서열번호 43에 제시된 VH 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VH, 및
서열번호 44에 제시된 VL 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VL;
서열번호 45에 제시된 VH 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VH, 및
서열번호 51에 제시된 VL 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VL;
서열번호 49에 제시된 VH 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VH, 및
서열번호 51에 제시된 VL 또는 이와 적어도 90% 동일성을 갖는 VL
을 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 마우스 CH1에 연결된 VH 및 인간 또는 마우스 CL 또는 Cκ에 연결된 VL을 가지며,
바람직하게는, 인간 CH1은 서열번호 13 또는 59에 제시되며, Cκ는 서열번호 14에 제시된 서열을 갖는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 불변 도메인 Fc를 포함하며,
바람직하게는, Fc는 IgG1의 Fc, IgG4의 Fc, 또는 IgG4P의 Fc이고; 및
더 바람직하게는, IgG1의 Fc는 서열번호 67에 제시된 서열을 갖고, IgG4P의 Fc는 서열번호 60에 제시된 서열을 갖는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호 61에 제시된 중쇄 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 중쇄, 및
서열번호 62에 제시된 경쇄 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 경쇄; 또는
서열번호 15에 제시된 중쇄 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 중쇄, 및
서열번호 16에 제시된 경쇄 또는 이와 적어도 80% 동일성을 갖는 경쇄
를 포함하는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단편은 scFv 단편, Fv 단편, Fab 단편 및 Fab' 단편으로 이루어진 군으로 부터 선택되는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 특성 중 임의의 하나 이상을 갖는, 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
응고 경로의 활성화를 방지하거나 저지시키는 특성;
FIX, FXIIa 및 트롬빈 중 하나 이상에의 FXI/FXIa의 결합을 차단하는 특성;
혈소판 수용체에의 FIX, FXI 및 FXIa 중 하나 이상의 결합을 차단하는 특성;
인간 FXI 및/또는 FXIa 단백질에 10-9 KD 이하의 친화도로 결합하는 특성;
FXI/FXIa에 결합할 때, FXI/FXIa 촉매 도메인이 활성 입체배좌(conformation)를 제시하는 것을 방지하는 특성; 및
피하 투여 또는 정맥내 투여에 사용되는 능력을 갖는 특성. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드.
- 제12항에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제13항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제조하는 방법으로서,
항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제14항에 따른 숙주 세포에서 발현시키는 단계, 및
항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 숙주 세포로부터 단리하는 단계를 포함하는, 방법. - 약제학적 조성물로서,
- 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체; 및
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 제12항에 따른 폴리뉴클레오티드, 및 제13항에 따른 벡터로 이루어진 군으로 부터 선택되는 임의의 하나 또는 임의의 조합
을 포함하고,
바람직하게는, 약제학적 조성물은 피하 주사 또는 정맥내 주사인, 약제학적 조성물. - 약제 또는 약제학적 조성물의 제조에 있어서,
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 제12항에 따른 폴리뉴클레오티드, 및 제13항에 따른 벡터로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 하나 또는 임의의 조합의 용도로서,
약제 또는 약제학적 조성물은 혈전성(thrombotic) 또는 혈전색전성(thromboembolic) 장애, 혈전성 또는 혈전색전성 합병증, 심장 부정맥(cardiac arrhythmia), 심인성 혈전색전증(cardiogenic thromboembolism) 및 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 하나를 치료하고/하거나 예방하는 데 사용되며;
바람직하게는, 혈전성 또는 혈전색전성 장애 또는 이의 합병증은 심장 관상 동맥 질환(cardiac coronary artery disease), ST-상승 심근 경색(ST-elevation myocardial infarction, STEMI), 비(非)-ST-상승 심근 경색(비-STEMI), 안정 협심증(stable angina pectoris), 불안정 협심증(unstable angina pectoris), 관상동맥 중재술 후 재폐색 및 재협착(reocclusion and restenosis after coronary interventions), 말초 동맥 폐색 질환(peripheral arterial occlusive disease), 폐 색전증(pulmonary embolism), 정맥 혈전색전증(venous thromboembolism), 정맥 혈전증(venous thrombosis), 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack), 혈전성 뇌졸중(thrombotic stroke) 및 혈전색전성 뇌졸중(thromboembolic stroke), 만성 혈전색전성 폐 고혈압(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)에 의해 야기되는 폐 질환, CTEPH에 의해 야기되는 폐 고혈압, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
바람직하게는, 심장 관상동맥 질환은 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome)인, 용도. - 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법으로서,
질환은 혈전성 또는 혈전색전성 장애, 혈전성 또는 혈전색전성 합병증, 심장 부정맥, 심인성 혈전색전증, 및 파종성 혈관내 응고 중 임의의 하나로부터 선택되며;
방법은 질환을 치료하거나 예방하기 위한 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 항-FXI/FXIa 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 제12항에 따른 폴리뉴클레오티드, 및 제13항에 따른 벡터, 또는 이의 임의의 조합을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
바람직하게는, 혈전성 또는 혈전색전성 장애 또는 이의 합병증은 심장 관상 동맥 질환, ST-상승 심근 경색(STEMI), 비-ST-상승 심근 경색(non-STEMI), 안정 협심증, 불안정 협심증, 관상동맥 중재술 후 재폐색 및 재협착, 말초 동맥 폐색 질환, 폐 색전증, 정맥 혈전색전증, 정맥 혈전증, 일과성 허혈 발작, 혈전성 뇌졸중 및 혈전색전성 뇌졸중, 만성 혈전색전성 폐 고혈압(CTEPH)에 의해 야기되는 폐 질환, CTEPH에 의해 야기되는 폐 고혈압 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
바람직하게는, 심장 관상동맥 질환은 급성 관상동맥 증후군이고;
바람직하게는, 대상체는 심방 세동(atrial fibrillation)과 관련된 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke) 및/또는 심부 정맥 혈전증(deep vein thrombosis)을 갖는, 방법.
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