CN114341184B - 抗FcRn抗体、其抗原结合片段及其医药用途 - Google Patents

抗FcRn抗体、其抗原结合片段及其医药用途 Download PDF

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Abstract

提供了一种抗FcRn抗体、其抗原结合片段及其医药用途。具体而言，提供了一种抗FcRn抗体、其抗原结合片段、及其治疗自身免疫疾病、炎性病症的医药用途。

Description

抗FcRn抗体、其抗原结合片段及其医药用途
本申请要求2020年02月10日提交的中国专利申请(申请号202010083892.1)的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本申请涉及抗FcRn抗体、其抗原结合片段，包含所述抗FcRn抗体CDR区的嵌合抗体、人源化抗体，包含所述抗FcRn抗体及其抗原结合片段的药物组合物，及其用于治疗或预防自身免疫疾病、炎症疾病的医药用途。
背景技术
新生儿Fc受体(FcRn)是非共价异二聚体，通常存在于内皮细胞和上皮细胞的内体中，其是I类主要组织相容性复合物(MHC)样重链与可溶性β2微球蛋白(β2M)轻链组合而成的细胞内运输整合膜Fc受体。具体地，FcRn具有约46kD的分子量，由三个重链α结构域(α1、α2和α3)和单个β2M结构域组成，具有单条糖链、单次跨膜、相对短的胞质尾的特点。
FcRn最初被认定为在新生儿生命中起到重要作用。进一步研究发现，FcRn在成人体内也起到对免疫球蛋白G(IgG)和白蛋白半衰期的延长作用(Ghetie等人，1996；Junghans和Anderson，1996；Israel等人，1996)。在正常条件下，人类大部分IgG(不包括IgG3同种型)在血清中的半寿期是约22-23天，相对于其它血浆蛋白的血清半衰期较长。对于IgG的这种较长的血清半衰期，通过内吞过程进入细胞的IgG可以在略酸性pH(约6.0)与内体中的FcRn强结合以避开降解性溶酶体途径。当IgG-FcRn复合物循环到质膜时，IgG在血流中在略碱性pH(约7.4)从FcRn快速解离。通过这种受体介导的再生机制，FcRn有效地在溶酶体中拯救IgG免于降解，从而延长IgG的半衰期(Roopenian等人，J.Immunol.170：3528，2003)。
关于FcRn与IgG稳态的相关性，小鼠实验已经证明，使用特定药物分子阻断FcRn与IgG的结合，可有效降低血液内IgG的含量(Vaccaro等，Nat Biotechnol.23：1283，2005)。此外，对小鼠进行工程化，敲除至少部分编码β2M和FcRn重链的基因，使其不表达所述蛋白质。在这些小鼠中，IgG的血清半衰期和浓度大幅度降低，这也提示了IgG稳态的FcRn依赖性机制。在这些FcRn敲除小鼠中生成抗人FcRn抗体，可以阻止IgG与FcRn的结合。对IgG与FcRn结合的抑制，阻止了IgG再生，从而可以治疗由自身抗体引起的自身免疫疾病。在自身免疫性皮肤大疱病的小鼠模型中显示了这种可能性(Li等，J.Clin.Invest.115：3440，2005)。因此，阻断或拮抗IgG与FcRn结合的药物能够或有希望用于治疗或预防IgG介导的自身免疫疾病和炎性疾病的方法。
自身免疫疾病患者因其免疫系统异常而攻击自身正常组织、器官或其他体内组分。神经系统、消化系统、内分泌系统、皮肤、骨骼系统和血管组织等几乎身体的各个部位都可能出现自身免疫疾病，大多数尚未发现具体的病因。研究揭示多种自身免疫疾病患者血液内都有过量表达的IgG型自身抗体。由IgG型自身抗体引起的自身免疫疾病，包括免疫中性粒细胞减少症、重症肌无力(MG)、多发性硬化、类风湿性关节炎、狼疮、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、寻常天疱疮、Guillain-Barre综合征、自身免疫脑炎、癫痫、狼疮性肾炎或膜性肾病或其它。静脉滴注免疫球蛋白(IVIG)可应用于部分上述疾病，但与之伴随头痛、皮炎、过敏反应、急性肾衰竭等医学并发症，昂贵且有暴露于血液制品的风险。此外，多克隆抗D免疫球蛋白、皮质类固醇类、免疫抑制剂(包括化疗药)、细胞因子、血浆分离、体外抗体吸附(例如，使用Prosorba柱)、手术介入如脾切除术等也用于治疗自身免疫疾病，同样，这些疗法复杂、疗效不完全且昂贵。
目前有多家跨国制药公司、生物技术公司(如Shire、UCB、Argenx)在研发针对FcRn-IgG这一机理的单克隆抗体或抗原结合蛋白，Harbour BioMed公司通过与韩国HanAll生物医药公司合作，在中国区域展开药物开发。部分在研药物分子已经进行到临床阶段，对不同自身免疫疾病的适应症展开临床研究，临床数据显示达到了不同程度上缓解疾病症状的效果。因此，需要开发有效特异性阻断IgG与FcRn结合的抗体或药物组合物，有潜力应用于多种自身免疫疾病。
虽然抗FcRn抗体在WO2016/142782、WO2018/083122、WO2014/019727、WO2018/229249、CN106459215B、CN104364265B、WO2009/131702、US7662928B、WO2006/118772、WO2012/167039等中公开，但仍需要开发对FcRn具有高亲和力、低免疫原性，甚至可以以低剂量施用的抗人FcRn抗体。
发明内容
本公开提供一种FcRn结合蛋白、抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其编码核酸、载体、宿主细胞、药物组合物、其用于治疗或延缓自身免疫疾病的方法，及其检测用途。
抗FcRn抗体或其抗原结合片段
本公开提供抗FcRn抗体或抗原结合片段，其包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：
所述VH的HCDR1、HCDR2、HCDR3分别含有SEQ ID No：4中的HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述VL的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别含有SEQ ID No：5中的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
所述VH的HCDR1、HCDR2、HCDR3分别含有SEQ ID No：6中的HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述VL的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别含有SEQ ID No：7中的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
所述VH的HCDR1、HCDR2、HCDR3分别含有SEQ ID No：8中的HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述VL的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别含有SEQ ID No：9中的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
所述VH的HCDR1、HCDR2、HCDR3分别含有SEQ ID No：10中的HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述VL的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别含有SEQ ID No：11中的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
所述VH的HCDR1、HCDR2、HCDR3分别含有SEQ ID No：12中的HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述VL的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别含有SEQ ID No：13中的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
所述VH的HCDR1、HCDR2、HCDR3分别含有SEQ ID No：14中的HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述VL的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别含有SEQ ID No：15中的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
所述VH的HCDR1、HCDR2、HCDR3分别含有SEQ ID No：16中的HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述VL的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别含有SEQ ID No：17中的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
所述VH的HCDR1、HCDR2、HCDR3分别含有SEQ ID No：18中的HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述VL的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别含有SEQ ID No：19中的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
所述VH的HCDR1、HCDR2、HCDR3分别含有SEQ ID No：96、99、103、104、107任一中的HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述VL的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别含有SEQ ID No：13中的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
所述VH的HCDR1、HCDR2、HCDR3分别含有SEQ ID No：89、93、94任一中的HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述VL的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别含有SEQ ID No：76中的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
所述VH的HCDR1、HCDR2、HCDR3分别含有SEQ ID No：87中的HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述VL的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别含有SEQ ID No：84中的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
所述VH的HCDR1、HCDR2、HCDR3分别含有SEQ ID No：87-110任一中的HCDR1、HCDR2、HCDR3，所述VL的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别含有SEQ ID No：76-86任一中的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
上述CDR是根据Kabat、IMGT、Chothia、AbM或Contact编号系统定义的；一些具体实施方案中，CDR是根据Kabat编号系统定义的；另一些实施方案中，CDR是根据AbM编号系统定义的。
本公开提供抗FcRn抗体或其抗原结合片段，包含重链可变区(VH)和/或轻链可变区(VL)，其中：
重链可变区包含选自以下的互补决定区(CDR)：
HCDR1的氨基酸序列如GY X1F X2(SEQ ID No：182)或GYX1F X2X3X4X5IA(SEQ IDNo：173)所示，其中，X1选自S、N、D、V、A、P、K，X2选自T、N、K、R、S、A，X3选自G、N、K、S、E，X4选自Y、H、S、N、T，X5选自W、Y、F、M；和/或
HCDR2的氨基酸序列如X6IX7PDX8SNTI(SEQ ID No：174)或X6IX7PDX8SNTIYSPSFRG(SEQ ID No：175)所示，其中，X6选自I、L、V，X7选自Y、S、T、G、A，X8选自N、R、K、A、F；和/或
HCDR3的氨基酸序列如FGGPTFAQWYFDY(SEQ ID No：40)所示；
轻链可变区包含选自以下CDR：
LCDR1的氨基酸序列如TGSSGSIASNYVX9(SEQ ID No：176)所示，其中，X9选自Q、S、N、A、V、T；和/或
LCDR2的氨基酸序列如X10DNQRAS(SEQ ID No：177)所示，其中，X10选自E、S、A、W、C；和/或
LCDR3的氨基酸序列如QSYDSSSHNWV(SEQ ID No：43)所示。
在一些实施方案中，抗FcRn抗体或其抗原结合片段的HCDR1的氨基酸序列如SEQID No：182所示，HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID No：175所示，HCDR3的氨基酸序列如SEQ IDNo：40所示；LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID No：176所示，LCDR2的氨基酸序列如SEQ ID No：177所示，LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：43所示。所述实施方案采用Kabat编号系统。
在另一些实施方案中，抗FcRn抗体或其抗原结合片段的HCDR1的氨基酸序列如SEQID No：173所示，HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID No：174所示，HCDR3的氨基酸序列如SEQ IDNo：40所示；LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID No：176所示，LCDR2的氨基酸序列如SEQ ID No：177所示，LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：43所示。所述实施方案采用AbM编号系统。
在一些具体实施方案中，X1为S，X2为T，X3为G，X4为Y，X5为W。
在一些具体实施方案中，X1为D，X2为K，X3为K，X4为S，X5为F。
在一些具体实施方案中，X1为N，X2为N，X3为K，X4为H，X5为Y。
在一些具体实施方案中，X1为S，X2为K，X3为N，X4为Y，X5为Y。
在一些具体实施方案中，X1为V，X2为N，X3为K，X4为Y，X5为F。
在一些具体实施方案中，X1为D，X2为T，X3为K，X4为T，X5为M。
在一些具体实施方案中，X6为I，X7为Y，X8为N，X9为Q，X10为E。
在一些具体实施方案中，X6为L，X7为S，X8为A，X9为S，X10为S。
在一些具体实施方案中，X6为L，X7为A，X8为R，X9为S，X10为S。
在一些具体实施方案中，X6为V，X7为S，X8为R，X9为S，X10为S。
在一些具体实施方案中，X6为L，X7为T，X8为R，X9为A，X10为S。
在一些具体实施方案中，X6为L，X7为S，X8为R，X9为Q，X10为W。
一些实施方案中，抗FcRn抗体或其抗原结合片段的VH的HCDR1的氨基酸序列如SEQID No：20、26、32、38、44、50、56、62、68、129-141、150-165之一所示；
HCDR2的氨基酸序列如SEQ ID No：21、27、33、39、45、51、57、63、69、121-128、142-149、170之一所示；
HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：22、28、34、40、46、52、58、64之一所示；
VL的LCDR1的氨基酸序列如SEQ ID No：23、29、35、41、47、53、59、65、111、115-119之一所示；
LCDR2的氨基酸序列如SEQ ID No：24、30、36、42、48、54、60、66、112、113、114、116、120之一所示；
LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：25、31、37、43、49、55、61、67之一所示。
一些实施方案中，抗FcRn抗体或其抗原结合片段的HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列选自如(1)-(15)中的任一项：
(1)如SEQ ID No：20-22所示；
(2)如SEQ ID No：26-28所示；
(3)如SEQ ID No：32-34所示；
(4)如SEQ ID No：38-40所示；
(5)如SEQ ID No：44-46所示；
(6)如SEQ ID No：50-52所示；
(7)如SEQ ID No：56-58所示；
(8)如SEQ ID No：62-64所示；
(9)如SEQ ID No：68、69、40所示；
(10)如SEQ ID No：38所示的HCDR1，如SEQ ID No：121-128之一所示的HCDR2，如SEQ ID No：40所示的HCDR3；
(11)如SEQ ID No：129-141之一所示的HCDR1，如SEQ ID No：39所示的HCDR2，如SEQ ID No：40所示的HCDR3；
(12)如SEQ ID No：68所示的HCDR1，如SEQ ID No：142-149之一所示的HCDR2，如SEQ ID No：40所示的HCDR3；
(13)如SEQ ID No：150-165之一所示的HCDR1，如SEQ ID No：69所示的HCDR2，如SEQ ID No：40所示的HCDR3；
(14)如SEQ ID No：38、170、40所示；
(15)如SEQ ID No：133、170、40所示；
和LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列选自如(1’)-(19’)中的任一项：
(1’)如SEQ ID No：23-25所示；
(2’)如SEQ ID No：29-31所示；
(3’)如SEQ ID No：35-37所示；
(4’)如SEQ ID No：41-43所示
(5’)如SEQ ID No：47-49所示；
(6’)如SEQ ID No：53-55所示；
(7’)如SEQ ID No：59-61所示；
(8’)如SEQ ID No：65-67所示；
(9’)如SEQ ID No：111、112、43所示；
(10’)如SEQ ID No：111、113、43所示；
(11’)如SEQ ID No：111、114、43所示；
(12’)如SEQ ID No：115、113、43所示；
(13’)如SEQ ID No：115、112、43所示；
(14’)如SEQ ID No：115、116、43所示；
(15’)如SEQ ID No：117、112、43所示；
(16’)如SEQ ID No：118、42、43所示；
(17’)如SEQ ID No：41、116、43所示；
(18’)如SEQ ID No：119、120、43所示；
(19’)如SEQ ID No：119、116、43所示。
一些实施方案中，抗FcRn抗体或其抗原结合片段包含选自以下任一项的CDR：
(a)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：20-21所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：23-25所示；
(b)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：26-28所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：29-31所示；
(c)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：32-34所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：35-37所示；
(d)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：38-40所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：41-43所示；
(e)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：44-46所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：47-49所示；
(f)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：50-52所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：53-55所示；
(g)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：56-58所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：59-61所示；
(h)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：62-64所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：65-67所示；
(i)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：68、69、40所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：41-43所示；
(j)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：38、170、40所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：41-43所示；
(k)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：133、170、40所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：41-43所示；
(l)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：151、69、40所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：41-43所示；
(m)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：154、69、40所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：41-43所示；
(n)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：158、69、40所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：41-43所示；
(o)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：159、69、40所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：41-43所示；
(p)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：162、69、40所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：41-43所示；
(q)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：38、123、40所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：111、112、43所示；
(r)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：38、127、40所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：111、112、43所示；
(s)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：38、128、40所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：111、112、43所示；
(t)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：38、124、40所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：117、112、43所示；
(u)HCDR1、HCDR2、HCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：38、121、40所示，LCDR1、LCDR2、LCDR3的氨基酸序列如SEQ ID No：41、116、43所示。
一些实施方案中，抗FcRn抗体或其抗原结合片段的VH的氨基酸序列如SEQ ID No：4、6、8、10、12、14、16、18、76-86、166、168、169之一所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性；和/或
VL的氨基酸序列如SEQ ID No：5、7、9、11、13、15、17、19、76-86、167之一所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性。
一些具体实施方案中，抗FcRn抗体或其抗原结合片段的VHVH的氨基酸序列如SEQID No：4所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：5所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性；或
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：6所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：7所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性；或
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：8所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：9所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性；或
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：10所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：11所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性；或
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：12所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：13所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性；或
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：14所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：15所示或与之具有至少90％同一性；或
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：16所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：17所示或与之具有至少90％同一性；或
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：18所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：19所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性；或
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：96、99、103、104、107之一所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：13所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性；
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：89、93、94之一所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：76所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性；
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：87所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：84所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性；
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：87-110之一所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：76-86之一所示或与之具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性。
一些实施方案中，如前述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其中：
重链氨基酸序列如SEQ ID No：178-180任一所示，或与之具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性；
轻链氨基酸序列如SEQ ID No：181所示，或与之具有至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％同一性。
一些实施方案中，上述抗FcRn抗体或其抗原结合片段为鼠源抗体、嵌合抗体、全人抗体、人源化抗体。其可以为全长抗体或其片段。
一些实施方案中，上述抗FcRn抗体或其抗原结合片段为鼠源抗体或其片段。其轻链可变区包含鼠源κ、λ链或其变体的轻链FR区和/或轻链恒定区。一些具体实施方案中，所述鼠源抗FcRn抗体或其抗原结合片段包含鼠源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体的重链FR区和/或重链恒定区。
一些实施方案中，上述抗FcRn抗体或其抗原结合片段为嵌合抗体或其片段。其包含人源κ、λ链或其变体的轻链FR区和/或轻链恒定区，和/或人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的重链FR区和/或重链恒定区。
一些实施方案中，提供一种如上所述的抗人FcRn抗体或其抗原结合片段，其为人源化抗体或其片段、全人抗体或其片段。
一些具体实施方案中，所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其重链可变区可以与人源CH1或小鼠CH1连接。一些实施方案中，所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其包含恒定区Fc，所述Fc为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体(如IgG4P，即IgG4的S241P突变体)的Fc。一些具体实施方案中，Fc为氨基酸序列为SEQ ID No：75所示的小鼠IgG1的Fc，或为氨基酸序列为SEQ ID No：172所示的人IgG4P的Fc。
一些实施方案中，抗FcRn抗体的抗原结合片段为Fab、Fv、sFv、Fab’、F(ab’)2、线性抗体、单链抗体、scFv、sdAb、sdFv、纳米抗体、肽抗体peptibody、结构域抗体和多特异性抗体(双特异性抗体、diabody、triabody和tetrabody、串联二-scFv、串联三-scFv)，例如具体为scFv、Fv、Fab或Fab’片段。
一些实施方案中，所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段缀合于聚合物。一些实施方案中，聚合物选自淀粉、白蛋白和聚乙二醇(PEG)。当所述聚合物是PEG时，可以是具有5-50kDa、5-10kDa、5-15kDa、10-20kDa、10-30kDa、20-30kDa、10-40kDa分子量的PEG。
一些实施方案中，提供一种抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其结合与前述抗FcRn抗体或其抗原结合片段相同的表位。
一些实施方案中，提供一种抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其阻断前述抗FcRn抗体或其抗原结合片段与人FcRn的结合。
另一些实施方案中，提供一种抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其与人FcRn的结合被前述抗FcRn抗体或其抗原结合片段阻断。
一些实施方案中，前述抗FcRn抗体或其抗原结合片段与人FcRn(或其表位)结合。
一些实施方案中，前述抗FcRn抗体或其抗原结合片段阻断人IgG与人FcRn的结合。
一些实施方案中，前述抗FcRn抗体或其抗原结合片段不结合β2微球蛋白。
一些实施方案中，提供抗FcRn抗体或其抗原结合片段，与前述抗FcRn抗体或其抗原结合片段的重链和/或轻链具有至少70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。
一些实施方案中，提供抗FcRn抗体或其抗原结合片段变体，在前述抗FcRn抗体或其抗原结合片段的重链可变区和/或轻链可变区包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸变化。所述氨基酸变化可以是可变区中的氨基酸残基保守性置换。
FcRn结合蛋白
本公开还提供FcRn结合蛋白，包含前述本公开提供的抗FcRn抗体或其抗原结合片段。
一些实施方案中，所述FcRn结合蛋白进一步包含一个或多个效应分子，包括但不限于：抗肿瘤剂、药物、毒素、生物活性蛋白(例如酶)、其它抗体或抗体片段、合成或天然存在的聚合物、核酸及其片段例如DNA、RNA及其片段、放射性核素(特别地放射性碘化物)、放射性同位素、螯合金属、纳米颗粒和报道基团(例如荧光化合物)、或可通过NMR或ESR光谱分析检测的化合物。
一些实施方案中，所述效应分子以缀合方式与抗FcRn抗体或其抗原结合片段连接。
一些实施方案中，效应分子是聚合物，例如任选地取代的直链或支链聚亚烷基、聚亚烯基或聚氧化亚烷基聚合物或分支多糖或未分支多糖，例如同聚或异聚多糖，例如任选地取代的直链或支链聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)或其衍生物、乳糖、直链淀粉、葡聚糖、糖原或其衍生物、人血清白蛋白或其片段。
多核苷酸和载体
本公开提供经分离的多核苷酸，其编码本公开的抗FcRn抗体或其抗原结合片段。所述多核苷酸可以是DNA或RNA。
本公开提供含有如上所述的多核苷酸的表达载体，表达载体可以是真核表达载体、原核表达载体、病毒载体，例如质粒、粘粒、噬菌体。
宿主细胞
本公开提供用如上所述的表达载体转化的宿主细胞，其可以是真核细胞、原核细胞。
一些实施方案中，所述宿主细胞为细菌、酵母菌、哺乳动物细胞。一些具体实施方案中，所述宿主细胞为大肠杆菌、毕赤酵母、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或人胚肾(HEK)293细胞。
制备方法
本公开提供一种用于制备抗FcRn抗体或其抗原结合片段的方法，包括：在如前所述的宿主细胞中表达该抗体、其抗原结合片段或复合物(例如融合蛋白)，并自该宿主细胞中分离该抗体、其抗原结合片段或复合物(例如融合蛋白)。可选地，还可以包含纯化步骤，例如，用含调整过的缓冲液的A或G Sepharose FF柱进行纯化，洗去非特异性结合的组分，再用PH梯度法洗脱结合的抗体，用SDS-PAGE检测，收集。可选地，用常规方法进行过滤浓缩。可溶的混合物和多聚体，也可以用常规方法去除，比如分子筛、离子交换。得到的产物需立即冷冻，如-70℃，或者冻干。
生产和纯化抗体和抗原结合片段的方法在现有技术中熟知和能找到，如冷泉港的抗体实验技术指南(5-8章和15章)。如，可以用人FcRn或其片段免疫小鼠，所得到的抗体能被复性、纯化，并且可以用常规的方法进行氨基酸测序。抗原结合片段同样可以用常规方法制备。发明所述的抗体或抗原结合片段用基因工程方法在非人源的CDR区加上一个或多个人FR区。人FR种系序列例如可以从ImMunoGeneTics(IMGT)的网站得到。
本公开工程化的抗体或抗原结合片段可用常规方法制备和纯化。比如，编码重链和轻链的cDNA序列，可以克隆并重组至表达载体。重组的免疫球蛋白表达载体可以稳定地转染CHO细胞。哺乳动物类表达系统会导致抗体的糖基化，特别是在Fc区的高度保守N端。通过表达与人源抗原特异性结合的抗体得到稳定的克隆。阳性的克隆在生物反应器的无血清培养基中扩大培养以生产抗体。分泌了抗体的培养液可以用常规技术纯化、收集。抗体可用常规方法进行过滤浓缩。可溶的混合物和多聚体，也可以用常规方法去除，比如分子筛，离子交换。
组合物
本公开提供组合物，例如药物组合物，其含有治疗有效量的如上所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段和可药用的赋形剂、稀释或载体。
在一些具体实施方式中，所述药物组合物单位计量中可含有0.01至99重量％的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，或药物组合物单位剂量中含抗FcRn抗体或其抗原结合片段的量为0.1-2000mg，在一些具体实施方式中为1-1000mg。
治疗方法和制药用途
本公开提供选自以下的任一项或组合在制备药物中的用途：根据本公开的抗FcRn抗体或其抗原结合片段、根据本公开的药物组合物。一些实施方案中，所述药物用于治疗或预防自身免疫疾病或延缓自身免疫疾病进展。
本公开提供一种治疗或预防自身免疫疾病或延缓自身免疫疾病进展的方法，该方法包括给予受试者治疗或延缓疾病有效量的根据本公开的抗FcRn抗体或其抗原结合片段、或根据本公开的药物组合物。
本公开的抗FcRn抗体或其抗原结合片段、药物组合物可以应用于IgG和FcRn介导的全部自身免疫疾病。
上述自身免疫疾病包括但不限于：急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性白质脑炎、阿狄森病、丙种球蛋白缺乏血症、斑秃、淀粉样变性、ANCA相关性脉管炎、强直性脊柱炎、抗-GBM/抗-TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性家族性自主神经异常、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺乏症、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺病、自身免疫性荨麻疹、Axonal&nal神经病、巴洛病、贝赫切特病(Behcet’sdisease)、大疱性类天疱疮、心肌病、Castleman病、乳糜泻、美洲锥虫病(Chagas disease)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO)、变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss syndrome)、瘢痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、克罗恩病、Cogans综合征、冷凝集素疾病、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST病、特发性混合性冷球蛋白血症、脱髓鞘性神经病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克病(视神经脊髓炎)、扩张型心肌病、盘状狼疮、Dressler综合征、子宫内膜异位症、嗜酸性血管中心性纤维变性、嗜酸性筋膜炎、结节性红斑、实验性过敏性脑脊髓炎、伊文思综合征、纤维化肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、肾小球肾炎、肺出血性肾炎综合征、肉芽肿性血管炎(GPA)参见韦格纳氏病和格雷夫斯病、格-巴二氏综合征、Hashimoto脑炎、Hashimoto甲状腺炎、溶血性贫血、亨诺-许兰氏紫癜、妊娠疱疹、低丙球蛋白血症、特发性低补体血肾小管间质性肾炎(Idiopathichypocomplementemic tubulointestitial nephritis)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgG4相关疾病、IgG4相关硬化性疾病、免疫调节性脂蛋白、炎性主动脉瘤、炎性假瘤、包涵体肌炎、胰岛素依赖性糖尿病(I型)、间质性膀胱炎、少年关节炎、青少年糖尿病、川畸综合征、Kuttner肿瘤、朗-伊二氏综合征、白细胞分裂性血管炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、木样结膜炎、线性IgA疾病(LAD)、狼疮(SLE)、莱姆病、慢性、纵隔纤维变性、梅尼埃病、显微镜下多血管炎、米库利兹综合征、混合性结缔组织病(MCTD)、莫伦溃疡、穆-哈二氏病、多灶性纤维硬化、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎(Devic氏)、中性粒细胞减少、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、奥蒙德病(腹膜后纤维化)、复发性风湿病、PANDAS(与链球菌相关的儿童自身免疫性神经精神性障碍)、副肿瘤性小脑变性、副蛋白血症多发性神经病(Paraproteinemic polyneuropathy)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、帕-罗二氏综合征、Parsonnage-Turner综合征、睫状体扁平部炎(周边葡萄膜炎)、寻常天疱疮、主动脉周围炎、动脉周围炎、周围神经病、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多发性动脉炎、I、II和III型自身免疫性多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、黄体酮皮炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮病、单纯红细胞再生障碍、雷诺现象、反射性交感神经营养障碍、莱特尔氏综合征、复发性多软骨炎、不宁腿综合征、腹膜后纤维化(奥蒙德病)、风湿热、风湿性关节炎、里德耳甲状腺炎、结节病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎(SBE)、Susac综合征、交感性眼炎、高安动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、托-亨二氏综合征、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水疱大疱性皮肤病、白癜风、Waldenstrom巨球蛋白血症、温暖性特发性溶血性贫血和韦格纳氏肉芽肿(现在称作肉芽肿性血管炎(GPA))。
检测
本公开提供检测FcRn的组合物，所述组合物包含根据本公开的抗FcRn抗体或其抗原结合片段。本公开还提供用于体内或体外检测FcRn的方法、系统或装置，其包括用本公开的抗FcRn抗体或其抗原结合片段处理样品。
一些实施方案中，体外检测方法、系统或装置可能例如包括：
(1)使样品与结合FcRn的抗体或其抗原结合片段接触；
(2)检测在结合FcRn的抗体或其抗原结合片段和样品之间形成的复合物；和/或
(3)使参比样品(例如，对照样品)与抗体接触；和
(4)通过与参比样品比较，确定复合物形成的程度。如与对照样品或受试者中相比，样品或受试者中复合物形成的变化(例如，统计学上的显著变化)表示样品中存在FcRn。
另一些实施方案中，体内检测方法、系统或装置可以包括：
(1)向受试者施用结合FcRn的抗体或其抗原结合片段；和
(2)检测在结合FcRn的抗体或其抗原结合片段和受试者之间复合物的形成。
检测可以包括确定形成复合物的位置或时间。用可检测物质对FcRn抗体标记，通过对所述标记检测以实现对结合FcRn抗体的物质(例如FcRn)的检测。合适的可检测物质包括多种酶、辅基、荧光物质、发光物质和放射性物质。可以通过测量与FcRn结合或不结合的抗体或使其可视化，检测在结合FcRn的抗体或其抗原结合片段和FcRn之间的复合物形成。可以使用常规检测测定法，例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)或组织免疫组织化学。出于检测目的，本公开的抗FcRn抗体或其片段可以用荧光团发色团标记。
一些实施方案中，还提供试剂盒，所述试剂盒包含与抗FcRn抗体或其抗原结合片段，还可以包含诊断使用说明。试剂盒还可以含有至少一种额外的试剂，如标记物或额外的诊断剂。对于体内使用，抗体可以配制为药物组合物。
附图说明
图1：FcRn抗体结合人FcRn蛋白的ELISA检测。
图2A：FcRn抗体与过表达人FcRn的细胞在pH 6.0环境下的结合检测。
图2B：FcRn抗体与过表达人FcRn的细胞在pH 7.4环境下的结合检测。
图3：检测FcRn抗体阻断过表达人FcRn的细胞与hIgG的结合。
图4：检测FcRn抗体阻断过表达人FcRn的细胞与HSA的结合的阻断检测。
图5A：FcRn转基因小鼠中静脉给药FcRn抗体(30mpk)，不同时间点检测IVIG的含量百分比。
图5B：FcRn转基因小鼠中静脉给药FcRn抗体(30mpk)的曲线下面积(AUC)。
具体实施方式
术语
为了更容易理解本公开，以下具体定义了某些技术和科学术语。除显而易见在本公开件中的它处另有明确定义，否则本公开使用的所有其它技术和科学术语都具有本公开所属领域的一般技术人员通常理解的含义。
本公开所用氨基酸三字母代码和单字母代码如J.Biol.Chem，243，p3558(1968)中所述。
“人FcRn”指人IgG受体α链与β2微球蛋白(β2M)之间的复合物，也称为新生儿Fc受体，其氨基酸序列见于例如UniProt号P55899，β2M的氨基酸序列见于例如UniProt号P61769。在本申请上下文中，“人FcRn”也涵盖任何天然变体或重组产物。
“抗体”以最广义使用，涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体，多克隆抗体；单特异性抗体，多特异性抗体(例如双特异性抗体)，全长抗体和抗体片段(或抗原结合片段，或抗原结合部分)，只要它们展现出期望的抗原结合活性。抗体可以指免疫球蛋白，是由两条相同的重链和两条相同的轻链通过链间二硫键连接而成的四肽链结构。免疫球蛋白重链恒定区的氨基酸组成和排列顺序不同，故其抗原性也不同。据此，可将免疫球蛋白分为五类，或称为免疫球蛋白的同种型，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，其相应的重链分别为μ链、6链、γ链、α链和ε链。同一类Ig根据其铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目和位置的差别，又可分为不同的亚类，如IgG可分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。轻链通过恒定区的不同分为κ链或λ链。五类Ig中第每类Ig都可以有κ链或λ链。抗体重链和轻链靠近N端的约110个氨基酸的序列变化很大，为可变区(V区)；靠近C端的其余氨基酸序列相对稳定，为恒定区(C区)。可变区包括3个高变区(CDR)和4个序列相对保守的骨架区(FR)。3个高变区决定抗体的特异性，又称为互补性决定区(CDR)。每条轻链可变区(VL)和重链可变区(VH)由3个CDR区4个FR区组成，从氨基端到羧基端依次排列的顺序为：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。轻链的3个CDR区指LCDR1，LCDR2，和LCDR3；重链的3个CDR区指HCDR1，HCDR2和HCDR3。
对于CDR的确定或定义，能够通过分辨抗体的结构和/或分辨抗体-配体复合物的结构来完成CDR的确定性描绘和包含抗体的结合位点的残基的鉴定。这可通过本领域技术人员已知的各种技术中的任一种，例如X射线晶体学来实现。多种分析方法可用于鉴定CDR，包括但不限于Kabat编号系统、Chothia编号系统、AbM编号系统、IMGT编号系统、接触定义、构象定义。
Kabat编号系统是用于编号抗体中残基的标准并且通常用于鉴定CDR区域(参见例如Johnson&Wu，2000，Nucleic Acids Res.，28：214-8)。Chothia编号系统与Kabat编号系统类似，但Chothia编号系统考虑了某些结构环区域的位置。(参见例如Chothia等，1986，J.Mol.Biol.，196：901-17；Chothia等人，1989，Nature，342：877-83)。AbM编号系统使用建模抗体结构的由Oxford Molecular Group生产的计算机程序集成套件(参见例如Martin等，1989，ProcNal Acad Sci(USA)，86：9268-9272；“AbMTM，A Computer Program forModelingVariable Regions of Antibodies，”Oxford，UK；Oxford Molecular，Ltd)。AbM编号系统使用知识数据库和从头开始方法的组合，从基本序列建模抗体的三级结构(参见Samudrala等，1999，在PROTEINS，Structure，Function and Genetics Suppl.，3：194-198中的“Ab Initio Protein Structure Prediction Using a CombinedHierarchicalApproach”描述的那些)。接触定义基于可用复杂晶体结构的分析(参见例如MacCallum等，1996，J.Mol.Biol.，5：732-45)。构象定义中，CDR的位置可鉴定为对抗原结合做出焓贡献的残基(参见例如Makabe等，2008，Journal ofBiological Chemistry，283：1156-1166)。另外其它的CDR边界定义可能不严格遵循上述方法之一，但仍然与Kabat CDR的至少一部分重叠，尽管根据特定残基或残基组不显著影响抗原结合的预测或实验结果，它们可缩短或延长。如本公开使用的，CDR可指通过本领域已知的任何方法(包括方法的组合)定义的CDR。
本公开的抗体或抗原结合片段的VL区和VH区的CDR氨基酸残基在数量和位置符合已知的Kabat或AbM编号系统。
“单克隆抗体”或“单抗”指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即除了可能以少量存在的可能天然存在的突变之外，群体包含的各个抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，针对单个抗原位点。此外，与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。修饰语“单克隆”指示如从基本上同质的抗体群体获得的抗体的特征，并且不被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本公开使用的单克隆抗体可通过首先由Kohler和Milstein，1975，Nature256：495描述的杂交瘤方法来制备，或者可通过例如美国专利号4,816,567中所述的重组DNA方法来制备。例如，单克隆抗体也可从使用McCafferty等，1990，Nature 348：552-554中描述的技术，从所生成的噬菌体文库中分离。
“全人抗体”或“重组全人抗体”包括通过重组方法制备、表达、创建或分离的全人抗体，所涉及的技术和方法在本领域中是熟知的，诸如：
(1)从人免疫球蛋白基因的转基因、转染色体动物(例如小鼠)或由其制备的杂交瘤中分离的抗体；
(2)从经转化以表达抗体的宿主细胞如转染瘤中分离的抗体；
(3)从重组组合全人抗体文库中分离的抗体；以及
(4)通过将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列等方法制备、表达、创建或分离的抗体。
此类重组全人抗体包含可变区和恒定区，这些区域利用特定的由种系基因编码的人种系免疫球蛋白序列，但也包括随后诸如在抗体成熟过程中发生的重排和突变。
术语“鼠源抗体”在本公开中为根据本领域知识和技能制备的针对人FcRn或其表位的单克隆抗体。制备时用FcRn抗原注射试验对象，然后分离表达具有所需序列或功能特性的抗体的杂交瘤。在本公开一个具体的实施方案中，所述的鼠源抗人FcRn抗体或其抗原结合片段，可进一步包含鼠源κ、λ链或其变体的轻链恒定区，或进一步包含鼠源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的重链恒定区。
术语“全人抗体”包括具有人种系免疫球蛋白序列的可变和恒定区的抗体。本公开的全人抗体可包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(如通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变所引入的突变)。然而，术语“全人抗体”不包括这样的抗体，即其中已将衍生自另一种哺乳动物物种(诸如小鼠)种系的CDR序列移植到人骨架序列上(即“人源化抗体”)。
术语“人源化抗体(humanized antibody)”，也称为CDR移植抗体(CDR-graftedantibody)，是指将非人CDR序列移植到人的抗体可变区框架中产生的抗体。可以克服嵌合抗体由于携带大量非人蛋白成分，从而诱导的强烈的免疫应答反应。为避免在免疫原性下降的同时引起活性的下降，可对所述的全人抗体可变区可进行最少反向突变，以保持活性。
术语“嵌合抗体(chimeric antibody)”，是将第一物种抗体的可变区与第二物种抗体的恒定区融合而成的抗体，可以减轻第一物种抗体诱发的免疫应答反应。作为一个示例，建立嵌合抗体，要选建立分泌鼠源性特异性单抗的杂交瘤，然后从小鼠杂交瘤细胞中克隆可变区基因，再要据需要克隆全人抗体的恒定区基因，将小鼠可变区基因与人恒定区基因连接成嵌合基因后插入人载体中，最后在真核工业系统或原核工业系统中表达嵌合抗体分子。全人抗体的恒定区可选自人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的重链恒定区，优选包含人源IgG2或IgG4重链恒定区，或者使用氨基酸突变后无ADCC(antibody-dependentcell-mediated cytotoxicity，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用)毒性的IgG1。
“抗原结合片段”包括：单链抗体(即全长重链和轻链)；Fab、修饰的Fab、Fab’、修饰的Fab’、F(ab’)2、Fv、Fab-Fv、Fab-dsFv、单结构域抗体(例如VH或VL或VHH)、scFv、二价或三价或四价抗体、Bis-scFv、diabody、tribody、triabody、tetrabody和上述任意一种的表位结合片段(参见例如Holliger and Hudson，2005，Nature Biotech.23(9)：1126-1136；Adair and Lawson，2005，Drug Design Reviews-Online 2(3)，209-217)。产生和制备这些抗体片段的方法在本领域是公知的(参见例如Verma等人，1998，Journal ofImmunologicalMethods，216，165-181)。Fab-Fv形式首先公开于WO2009/040562，其二硫键稳定化形式Fab-dsFv首先公开于WO2010/035012。本公开的抗原结合片段还包括描述于WO2005/003169、WO2005/003170和WO2005/003171中的Fab和Fab’片段。多价抗体可包含多特异性例如双特异性或可以是单特异性的(参见例如WO92/22583和WO05/113605)，后者的一个示例是描述于WO 92/22583中的Tri-Fab(或TFM)。
本公开的术语“与FcRn结合”，指能与FcRn或其表位相互作用，所述FcRn或其表位可以是人源的。本公开的术语“抗原结合位点”指抗原上不连续的，由本公开抗体或抗原结合片段识别的三维空间位点。
“抗原”指用于免疫接种免疫活性的脊椎动物的分子，以产生识别抗原的抗体，或筛选表达文库(例如尤其是噬菌体、酵母或核糖体展示文库)。在本公开中，抗原被更广义地定义，包括由抗体特异性识别的靶分子，以及包括用于产生抗体的免疫接种过程或用于选择抗体的文库筛选中使用的分子的一部分或模拟物。对于本公开的与人FcRn结合的抗体，人FcRn的单体和多聚体(例如二聚体、三聚体等)，以及人FcRn的截短变体和其它变体均被称为抗原。
术语“表位”是指抗原上与免疫球蛋白或抗体结合的位点。表位可以由相邻的氨基酸、或通过蛋白质的三级折叠而并列的不相邻的氨基酸形成。由相邻的氨基酸形成的表位通常在暴露于变性溶剂后保持，而通过三级折叠形成的表位通常在变性溶剂处理后丧失。表位通常以独特的空间构象包括至少3-15个氨基酸。确定什么表位由给定的抗体结合的方法在本领域中是熟知的，包括免疫印迹和免疫沉淀检测分析等。确定表位的空间构象的方法包括本领域中的技术和本公开所述的技术，例如X射线晶体分析法和二维核磁共振等。
“特异性结合”、“选择性结合”是指抗体与预定的抗原上的表位结合。通常，当使用人FcRn或其表位作为分析物并使用抗体作为配体，在仪器中通过表面等离子体共振(SPR)技术测定时，抗体以大约低于10-7M或甚至更小的平衡解离常数(KD)与预定的抗原或其表位结合，并且其与预定抗原或其表位结合的亲和力是其与预定抗原(或其表位)或紧密相关的抗原之外的非特异性抗原(如BSA等)结合的亲和力的至少两倍。术语“识别抗原的抗体”在本公开中可以与术语“特异性结合的抗体”互换使用。
“结合亲和力”或“亲和力”在本公开中用作两个分子(例如抗体或其部分与抗原)之间的非共价相互作用的强度量度。两个分子之间的结合亲和力可通过确定解离常数(KD)来量化。可通过使用例如表面等离子共振(SPR)方法(Biacore)测量复合物形成和解离的动力学来确定KD。对应于单价复合物的结合和解离的速率常数分别被称为结合速率常数ka(或kon)和解离速率常数kd(或koff)。KD通过方程KD＝kd/ka与ka和kd有关。解离常数的值可通过众所周知的方法直接确定，并且可通过方法例如Caceci等人(1984，Byte 9：340-362)中所述的那些甚至对于复杂混合物进行计算。例如，可使用双重过滤硝化纤维素滤器结合测定如Wong&Lohman(1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5428-5432)中公开的那种来确定KD。评估抗体针对靶抗原的结合能力的其它标准测定是本领域已知的，包括例如ELISA、蛋白质印迹、RIA和流式细胞术分析、以及本公开其它地方例举的其它测定。抗体的结合动力学和结合亲和力也可通过本领域已知的标准测定，例如表面等离子共振(SPR)，例如通过使用BiacoreTM系统或KinExA来评价。可通过比较各个抗体/抗原复合物的KD值来比较与不同分子相互作用相关的结合亲和力，例如，不同抗体对于给定抗原的结合亲和力的比较。类似地，相互作用的特异性可通过确定和比较目的相互作用(例如抗体和抗原之间的特异性相互作用)的KD值与非目的相互作用(例如已知不结合FcRn的对照抗体)的KD值进行评价。
“保守性置换”指置换为具有与原始氨基酸残基相似的特性的另一个氨基酸残基。例如，赖氨酸、精氨酸和组氨酸具有相似的特性，在于它们具有碱性侧链，并且天冬氨酸和谷氨酸具有相似的特性，在于它们具有酸性侧链。此外，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸和色氨酸具有相似的特性，在于它们具有不带电荷极性侧链，并且丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和甲硫氨酸具有相似的特性，在于它们具有非极性侧链。另外，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和组氨酸具有相似的特性，在于它们具有芳族侧链。因此，本领域技术人员将显而易见，甚至当置换如上文所述的显示相似特性的组中的氨基酸残基时，它将不显示特性的特定变化。
“交叉反应”是指本公开的抗体与来自不同物种的FcRn结合的能力。例如，结合人FcRn的本公开的抗体也可以结合另一物种的FcRn。交叉反应性是通过在结合测定(例如SPR和ELISA)中检测与纯化抗原的特异性反应性，或与生理表达FcRn的细胞的结合或功能性相互作用来测量。确定交叉反应性的方法包括如本公开所述的标准结合测定，例如表面等离子体共振分析，或流式细胞术。
“抑制”或“阻断”可互换使用，并涵盖部分和完全抑制/阻断这两者。对FcRn的抑制/阻断优选地降低或改变无抑制或阻断的情况下发生FcRn结合时出现活性的正常水平或类型。抑制和阻断也旨在包括与抗FcRn抗体接触时，与未与抗FcRn抗体接触的FcRn相比，任何可测量的FcRn结合亲和力降低。
“抑制生长”(例如涉及细胞)旨在包括细胞生长任何可测量的降低。
生产和纯化抗体和抗原结合片段的方法在现有技术中熟知和能找到，如冷泉港的抗体实验技术指南(5-8章和15章)。如，可以用人FcRn或其片段免疫小鼠，所得到的抗体能被复性、纯化，并且可以用常规的方法进行氨基酸测序。抗原结合片段同样可以用常规方法制备。本公开所述的抗体或抗原结合片段用基因工程方法在非人源的CDR区加上一个或多个人FR区。人FR种系序列可以从ImMunoGeneTics(IMGT)网站得到。
本公开工程化的抗体或抗原结合片段可用常规方法制备和纯化。比如，编码重链和轻链的cDNA序列，可以克隆并重组至表达载体。重组的免疫球蛋白表达载体可以稳定地转染细胞。哺乳动物类表达系统会导致抗体的糖基化，特别是在Fc区的高度保守N端。通过表达与人源抗原特异性结合的抗体得到稳定的克隆。阳性的克隆在生物反应器的无血清培养基中扩大培养以生产抗体。分泌了抗体的培养液可以用常规技术纯化、收集。抗体可用常规方法进行过滤浓缩。可溶的混合物和多聚体，也可以用常规方法去除，比如分子筛，离子交换。得到的产物需立即冷冻，如-70℃，或者冻干。
可使用本领域技术人员已知的常规技术，就与相同表位的结合竞争性筛选抗体。例如，可进行竞争和交叉竞争研究，以获得彼此竞争或交叉竞争与抗原结合的抗体。基于它们的交叉竞争来获得结合相同表位的抗体的高通量方法描述于国际专利公开WO03/48731中。因此，可使用本领域技术人员已知的常规技术，获得与本公开的抗体分子竞争结合FcRn上的相同表位的抗体及其抗原结合片段。
“给予”、“施用”和“处理”当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，是指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。“给予”、“施用”和“处理”可以指例如治疗、药物代谢动力学、诊断、研究和实验方法。细胞的处理包括试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中所述流体与细胞接触。“给予”、“施用”和“处理”还意指通过试剂、诊断、结合组合物或通过另一种细胞体外和离体处理例如细胞。“处理”当应用于人、兽医学或研究受试者时，是指治疗处理、预防或预防性措施，研究和诊断应用。
“治疗”意指给予受试者内用或外用治疗剂，诸如包含本公开的任一种抗体或其抗原结合片段或其偶联物的组合物，所述受试者已经患有、疑似患有、倾向于患有一种或多种疾病或其症状，而已知所述治疗剂对这些症状具有治疗作用。通常，在受治疗受试者或群体中以有效缓解一种或多种疾病症状的量给予治疗剂，无论是通过诱导这类症状退化还是抑制这类症状发展到任何临床右测量的程度。有效缓解任何具体疾病症状的治疗剂的量(也称作“治疗有效量”)可根据多种因素变化，例如受试者的疾病状态、年龄和体重，以及药物在受试者产生需要疗效的能力。通过医生或其它专业卫生保健人士通常用于评价该症状的严重性或进展状况的任何临床检测方法，可评价疾病症状是否已被减轻。尽本公开的实施方案(例如治疗方法或制品)在缓解某个受试者中目标疾病症状方面可能无效，但是根据本领域已知的任何统计学检验方法如Student t检验、卡方检验、依据Mann和Whitney的U检验、Kruskal-Wallis检验(H检验)、Jonckheere-Terpstra检验和Wilcoxon检验确定，其在统计学显著数目的受试者中应当减轻目标疾病症状。
“有效量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定受试者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、受试者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
“同源性”或“同一性”是指两个多核苷酸序列之间或两个多肽之间的序列相似性。当两个比较序列中的位置均被相同核苷酸或氨基酸单体亚基占据时，例如如果两个DNA分子的每一个位置都被相同核苷酸占据时，那么所述分子在该位置是同源的。两个序列之间的同源性百分率是两个序列共有的匹配或同源位置数除以比较的位置数×100％的函数。例如，在序列最佳比对时，如果两个序列中的10个位置有6个匹配或同源，那么两个序列为60％同源。一般而言，当比对两个序列而得到最大的同源性百分率时进行比较。
“细胞”、“细胞系”和“细胞培养物”可互换使用，并且所有这类名称都包括其后代。还应当理解的是，由于故意或非有意的突变，所有后代在DNA含量方面不可能精确相同。包括具有与最初转化细胞中筛选的相同的功能或生物学活性的突变后代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选包含1-3个抗体重链可变区”意味着特定序列的抗体重链可变区可以但不必须存在。
本公开的“FcRn结合蛋白”以最大化解释，包含本公开的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，只要能够实现与FcRn结合的均在该术语范围内。例如，FcRn结合蛋白可以包含一个或多个效应分子，以例如缀和的方式。所述“效应分子”包括：例如抗肿瘤剂、药物、毒素、生物活性蛋白(例如酶)、其它抗体或抗体片段、合成或天然存在的聚合物、核酸及其片段例如DNA、RNA及其片段、放射性核素(特别地放射性碘化物)、放射性同位素、螯合金属、纳米颗粒和报道基团(例如荧光化合物)、或可通过NMR或ESR光谱分析检测的化合物。当效应分子是聚合物时，其通常可以是合成或天然存在的聚合物，例如任选地取代的直链或支链聚亚烷基、聚亚烯基或聚氧化亚烷基聚合物或分支多糖或未分支多糖，例如同聚或异聚多糖。可存在于上述合成聚合物上的具体的任选取代基包括一个或多个羟基、甲基或甲氧基。合成聚合物的具体示例包括任选地取代的直链或支链聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙烯醇)或其衍生物，特别地任选地取代的聚(乙二醇)例如甲氧基聚(乙二醇)或其衍生物。具体的天然存在的聚合物包括乳糖、直链淀粉、葡聚糖、糖原或其衍生物。在一个实施方案中，聚合物是白蛋白或其片段，例如人血清白蛋白或其片段。聚合物与本公开抗FcRn抗体或其抗原结合片段的缀和方式可以通过常规方法实现。
实施例
以下结合实施例用于进一步描述，但这些实施例并非限制的范围。
实施例或测试例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。参见Sambrook等，分子克隆，实验室手册，冷泉港实验室；当代分子生物学方法，Ausubel等著，Greene出版协会，Wiley Interscience，NY。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1.人FcRn抗原及检测用蛋白的制备
1、蛋白设计及表达
以人FcRn(Uniprot登录号：P55899)胞外区-β2M(Uniprot登录号：P61769)复合物作为FcRn的模板，设计FcRn抗原及检测用蛋白的氨基酸序列(以下FcRn抗原未特殊说明的均指人FcRn-β2M复合物)。
＞人FcRn胞外区：
Figure SMS_1
＞带His标签的人β2M：
Figure SMS_2
Figure SMS_3
(注：斜体部分为His标签)。
全长人FcRn在细胞膜表面会发生内吞作用，无法进行正常的细胞结合与阻断实验。因此，制备人FcRn的突变体人FcRnmut(L320A，L321A)胞外区与跨膜区，与人β2M共同转染，此突变体可较好的维持FcRn-β2M复合物在细胞膜表面的定位，以用于构建检测用稳定细胞株。
＞人FcRnmut(L320A，L321A)：
Figure SMS_4
(注：斜体部分为跨膜区，下划线部分为胞内区)。
2、FcRn重组蛋白纯化
对带His标签的FcRn重组蛋白的纯化。用20mM磷酸缓冲液，pH 8.0平衡Ni-Sepharose亲和柱5个柱体积。将样品高速离心去除杂质，上柱结合。用20mM磷酸缓冲液冲洗柱子直至A280读数降至基线，用20mM磷酸缓冲液，0-500mM咪唑梯度洗脱，收集蛋白并鉴定目的蛋白。将第一步纯化得到样品换液至PBS并浓缩体积至2mL，利用PBS平衡好的凝胶层析Superdex200(GE)进一步纯化，收集目的峰分装备用。经检测，获得了纯化的FcRn重组蛋白。
实施例2.抗人FcRn鼠源单克隆抗体的筛选
实验步骤如下：
1)小鼠免疫和血清效价检测
取4只SJL白小鼠，5只Balb/c白小鼠，用25-50μg抗原与佐剂混合免疫。时间为第0、14、35天。第0天腹膜内(IP)注射50μg/只的乳化后抗原。第14、35天注射25μg/只。于第21、42天取血，用ELISA方法确定小鼠血清中的抗体滴度。在第4-5次免疫以后，选择血清中抗体滴度高并且滴度趋于平台的小鼠进行脾细胞融合。在进行脾细胞融合前3天加强免疫，腹膜内(IP)注射50μg/只的生理盐水配制的抗原溶液。
2)脾细胞融合
采用PEG介导的融合步骤将脾淋巴细胞与骨髓瘤细胞Sp2/0-Ag14细胞进行融合得到杂交瘤细胞。融合好的杂交瘤细胞以每孔细胞数1×104-1×105种于96孔板中，37℃，5％CO2孵育并补充HAT完全培养基100μL/孔，10-14天后进行ELISA检测。
3)杂交瘤细胞筛选
根据杂交瘤细胞生长密度，用结合ELISA方法进行杂交瘤培养上清检测。并将结合ELISA检测的阳性孔细胞上清进行纯化、细胞结合实验和细胞阻断实验。结合和阻断均为阳性的孔细胞及时进行扩增冻存保种和测序。
所筛选到的阳性克隆hybri11对应的抗体可变区氨基酸序列如下所示：
＞hybri11-VH氨基酸序列：
Figure SMS_5
＞hybri11-VL氨基酸序列：
Figure SMS_6
4)小鼠免疫库构建与筛选
免疫小鼠脾脏及淋巴结细胞中加入Trizol试剂重悬(1×107个细胞/mL Trizol)，以裂解细胞，冰上放置5min；13000rpm离心3min，取上清，弃沉淀；加入1/5体积的氯仿，剧烈震荡30-60s，冰浴静置2min；13000rpm离心10min，吸取上层水相层至新的1.5mL管中；加入等体积的异丙醇，混匀，-20℃静置30min；13000rpm离心10min，去掉上清，保留沉淀；加入预冷的75％乙醇洗涤沉淀，室温放置5-10min；加入RNA酶去除的去离子水600μL，复溶，得到RNA，逆转录得到cDNA，进行单链抗体噬菌体文库的构建。
通过小鼠免疫单链抗体噬菌体库的筛选来获得与FcRn具有高亲和力的抗体。用10μg随机生物素化的FcRn蛋白结合1mg Dynabeads MyOne链霉亲和素T1，室温1小时。PBST(0.05％Tween-20)洗3遍，将人白蛋白(Sigma，126658)溶于1×PBS(pH 6.0)，终浓度1mg/mL作为封闭剂，加入体系，室温封闭1小时。加入用2％的牛奶室温封闭1小时的全人源单链抗体噬菌体展示文库，在室温下作用1小时。PBST(0.05％Tween-20)，pH 7.4溶液洗8遍，去除不结合的噬菌体，白蛋白及与之结合的噬菌体。先用100μg/mL与IgG竞争性结合FcRn抗原的蛋白0.5mL洗脱，再用1mg/mL的0.5mL的胰蛋白酶将与FcRn特异性结合的剩余噬菌体洗脱，分别感染处于对数期生长的大肠杆菌TG1，产生并纯化噬菌体用于下一轮筛选。相同筛选过程重复2-3轮后，阳性的克隆被富集。
从筛选富集的克隆中挑取380(4×96孔板)个单克隆菌落包装成单链抗体噬菌体，用于噬菌体ELISA测试。ELISA板上分别包被2μg/mL的FcRn的蛋白，4度放置过夜，PBST(0.05％Tween-20)洗3遍，用2％脱脂牛奶室温封闭1个小时，PBST(0.05％Tween-20)洗3遍后，加入封闭液稀释的噬菌体上清，室温反应1小时，PBST(0.05％Tween-20)洗6遍，加入抗M13HRP(义翘神州，11973-MM05T-H)，室温反应1小时，PBST(0.05％Tween-20)洗3遍，加入100μL TMB显色底物，并用100μL 1M硫酸终止反应，用SpectraMax M5酶标仪在450nm处读取吸收值检测。将ELISA结合测试中OD450值大于0.5的克隆进行测序，得到58个特异性序列。
实施例3.全人源单链抗体噬菌体库筛选特异性结合人FcRn的阳性抗体
通过全人源单链抗体噬菌体库的筛选来获得与FcRn具有高亲和力的抗体。
用10μg随机生物素化的FcRn蛋白结合1mg Dynabeads MyOne链霉亲和素T1，室温1小时。PBST(0.05％Tween-20)洗3遍，将人白蛋白(Sigma，126658)溶于1×PBS(pH 6.0)，终浓度1mg/mL作为封闭剂，加入体系，室温封闭1小时。加入用2％的牛奶室温封闭1小时的全人源单链抗体噬菌体展示文库，在室温下作用1小时。PBST(0.05％Tween-20)，pH 7.4溶液洗8遍，去除不结合的噬菌体，白蛋白及与之结合的噬菌体。先用100μg/mL与IgG竞争性结合FcRn抗原的蛋白0.5mL洗脱，再用1mg/mL的0.5mL的Trypsin将与FcRn特异性结合的剩余噬菌体洗脱，分别感染处于对数期生长的大肠杆菌TG1，产生并纯化噬菌体用于下一轮筛选。相同筛选过程重复2-3轮后，阳性的克隆被富集。
从筛选富集的克隆中挑取2185(33×96)个单克隆菌落包装成单链抗体噬菌体，用于噬菌体ELISA测试。ELISA板上分别包被2μg/mL的FcRn的蛋白，4度放置过夜，PBST(0.05％Tween-20)洗3遍，用2％脱脂牛奶室温封闭1个小时，PBST(0.05％Tween-20)洗3遍后，加入封闭液稀释的噬菌体上清，室温反应1小时，PBST(0.05％Tween-20)洗6遍，加入抗M13HRP(义翘神州，11973-MM05T-H)，室温反应1小时，PBST(0.05％Tween-20)洗3遍，加入100μLTMB显色底物，并用100μL 1M硫酸终止反应，用SpectraMax M5酶标仪在450nm处读取吸收值检测。将ELISA结合测试中OD450值大于0.5的克隆进行测序，得到43个特异性序列。
实施例4.构建完整抗人FcRn单克隆抗体
从实施例2小鼠免疫噬菌体文库筛选得到的58个特异性序列中挑选25个，从实施例3人源噬菌体文库筛选得到的43个特异性序列中挑选39个，构建完整重组抗体。
纯化重组抗体的方法为：收集表达上清，高速离心去除杂质，并用0.45μm的PVDF滤膜过滤，用Protein A或Protein G柱进行亲和层析。用1×PBS(pH 7.4)缓冲体系作为平衡缓冲液对层析柱平衡3-5倍柱体积；细胞上清利用低流速上样结合，控制流速使保留时间约1min或更长时间；利用1×PBS(pH 7.4)洗涤层析柱3-5倍柱体积至紫外吸收回落至基线；利用0.1M甘氨酸(pH 3.0)缓冲液进行样品洗脱，根据紫外检测收集洗脱峰，洗脱产物利用1MTris-HCl(pH 9.0)快速调节pH至5-6暂存。洗脱样品适当稀释至电导＜2mS/cm，与阴离子柱结合，用20mM Tris-HCl pH 8.0-9.0冲洗去除杂质，20mM Tris-HCl、NaCl 0-1M梯度洗脱。收集峰换液至PBS分装备用。
对于获得的抗体，通过ELISA结合实验、ForteBio蛋白相互作用实验和细胞水平上与IgG竞争实验，确定其中7个抗体结合力强并能抑制FcRn与IgG的相互作用。
其完整可变区序列如表1所示：
表1.抗人FcRn单克隆抗体序列
Figure SMS_7
Figure SMS_8
本公开筛选获得的抗人FcRn抗体的CDR编号系统为Kabat编号系统或AbM编号系统。Kabat编号系统CDR区用下划线表示，AbM编号系统CDR区用斜体表示。以上序列中，顺序为FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，序列中下划线或斜体部分分别为CDR1、CDR2、CDR3序列。
各抗体的重链及轻链CDR序列总结如表2。
表2.重链及轻链CDR序列
Figure SMS_9
Figure SMS_10
表2中，h22的编号系统有两种，当HCDR1-3为SEQ ID No：38-40、LCDR1-3为SEQ IDNo：41-43时，为Kabat编号系统；当HCDR1-3为SEQ ID No：68、69、40，LCDR1-3为SEQ ID No：41-43时，为AbM编号系统。其他抗体的编号系统均为Kabat。
以上各重链可变区与对应的人源CH1(SEQ ID No：70)或小鼠抗体重链CH1(SEQ IDNo：71)和小鼠IgG1的Fc(SEQ ID No：75)融合，轻链可变区与人源kappa(SEQ ID No：72)或lamda的恒定区CL1(SEQ ID No：73)或CL2(SEQ ID No：74)融合，组成重组抗体，再进行后续检测。
＞全人抗体重链CH1：
Figure SMS_11
＞小鼠抗体重链CH1：
Figure SMS_12
＞全人抗体轻链Cκ：
Figure SMS_13
＞全人抗体轻链CL1：
Figure SMS_14
＞全人抗体轻链CL2：
Figure SMS_15
＞小鼠IgG1Fc：
Figure SMS_16
实施例5.抗人FcRn单克隆抗体的基因改造
1、抗FcRn单克隆抗体h22的亲和力成熟
将抗体分子进行三维模拟结构与已知抗原结构(PDB ID：4N0U Chain A&B)进行结合模拟。参考人种系基因突变热点，三维结构与结合模拟结果，选定框架区和CDR区部分关键氨基酸残基，建立若干随机突变噬菌体文库。利用噬菌体文库展示技术，筛选出亲和力有所提高的功能性抗体。对不同文库获得新氨基酸残基进行组合与验证，获得亲和力与功能均有提高的功能性抗体。得到的抗体分子轻链可变区和重链可变区序列分别如表3、表4所示。CDR组合分别如表5、表6、表7所示。
表3.抗人FcRn单克隆抗体h22的亲和力成熟后的轻链可变区序列
Figure SMS_17
Figure SMS_18
表4.抗人FcRn单克隆抗体h22的亲和力成熟后的重链可变区序列
Figure SMS_19
Figure SMS_20
Figure SMS_21
表3、表4筛选获得的抗FcRn抗体的CDR编号系统为Kabat编号系统(下划线)或AbM编号系统(斜体)。以上序列中，顺序为FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，序列中下划线或斜体分别为CDR1、CDR2、CDR3序列。
表5.抗人FcRn单克隆抗体h22的亲和力成熟后的轻链CDR序列
Figure SMS_22
Figure SMS_23
表6.抗人FcRn单克隆抗体h22的亲和力成熟后的重链CDR序列(Kabat编号系统)
Figure SMS_24
Figure SMS_25
Figure SMS_26
Figure SMS_27
表7.抗人FcRn单克隆抗体h22的亲和力成熟后的重链CDR序列(AbM编号系统)
Figure SMS_28
Figure SMS_29
Figure SMS_30
表5的CDR编号系统为AbM或Kabat编号系统，表6的CDR编号系统为Kabat编号系统，表7的CDR编号系统为AbM编号系统。
2、抗人FcRn单克隆抗体的人源化改造(Germlining)
通过对选定的全人源特异性抗体分子进行三维结构同源建模，结合与V-base人种系序列数据库、IMGT人类抗体重链可变区种系基因数据库进行比对的结果，挑选与筛选出来的抗体同源性高的重链和轻链可变区种系基因作为模板，将原单克隆抗体FR区与CDR区进行改造，在保留功能的同时使其序列更接近人种系基因。对移植后的单域抗体再次进行三维结构模拟并分析，将FR区中影响CDR区结构形态的特定位点进行回复突变。其中氨基酸残基由Kabat编号系统确定并注释。改造后的抗体具有更高的稳定性，更低的免疫原性。
以抗人FcRn单克隆抗体h22为例的种系基因架构选择：
经分析，抗体h22的重链模板选用IMGT数据库中人源种系基因IGHV5-51*01，轻链模板选用IMGT数据库中人源种系基因IGLV6-57*02。
对抗体h22进行基因改造，其可变区序列如表8。
表8.种系基因改造结合亲和力成熟改造后的h22单克隆抗体分子序列
Figure SMS_31
表8的CDR编号系统为Kabat编号系统(下划线所示)或AbM编号系统(斜体所示)。以上序列中，顺序为FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，下划线或斜体分别为CDR1、CDR2、CDR3序列。
经分析，经人源化改造(Germlining)后，有部分抗体的CDR发生变化，如表9所示。
表9.种系基因改造结合亲和力成熟改造后的单克隆抗体分子CDR序列
Figure SMS_32
表9的CDR编号系统为Kabat编号系统。
实施例6.抗人FcRn抗体的制备
将筛选得到抗体重链可变区与人CH1和IgG4(S241P)Fc融合并克隆到哺乳动物细胞表达载体。将抗体轻链可变区克隆到含有人源抗体轻链lamda或kappa恒定区的哺乳动物细胞表达载体。IgG4(S241P)简称为IgG4P。
＞人CH1序列：
Figure SMS_33
＞人IgG4(S241P)序列：
Figure SMS_34
将所述载体转染至HEK293E细胞或expiCHO细胞，方法分别如下：
转染至HEK293E细胞：
按照1μg DNA/ml转染细胞的量比采用脂质体293FectinReagent(Invitrogen，Cat.No.12347019)进行转染，按试剂说明书进行。转染后细胞密度为1.0X106细胞/ml，放置于37度摇床震荡培养(5％CO2)，第6天收取细胞培养液，4000rpm离心，取上清并使用0.45μM的滤膜过滤。
转染至expiCHO细胞，方法：
按照1μg DNA/ml转染细胞的量比使用ExpiCHO Expression System(Cat.no.A29133)进行转染，按试剂说明书进行。采用标准方法，转染后细胞密度为6.0X106细胞/ml，放置于37度摇床震荡培养(8％CO2)，第8天收取细胞培养液，4000rpm离心，取上清并使用0.45μM的滤膜过滤。
经检测，获得目标抗体。
实施例7.抗人FcRn抗体与抗原的亲和力检测
1、抗FcRn抗体结合FcRn的ELISA实验
为检测筛选到的FcRn抗体对于人FcRn蛋白的体外结合能力，随机生物素化的人FcRn-β2M复合物(生物素-hFcRn)被用于进行体外结合检测。本测试例的阴性对照为PBS，阳性对照使用HEK293瞬时转染表达的Argx-113。阳性对照的Argx-113的序列来自WO2015/100299A1中的序列2。
用pH 6.0的PBS缓冲液将NeutrAvidin Protein(Thermo Scientific，Lot：31000)稀释至2μg/mL，以100μL/孔的体积加入96孔酶标板(Corning，901825)中，于4℃放置过夜16-20小时。弃去液体后，用PBST(pH 6.0，0.05％Tween-20)缓冲液洗板三次后，加入100μL/孔用PBS缓冲液稀释至3μg/mL的生物素-hFcRn或生物素-cynoFcRn，37℃孵育箱孵育1小时。弃去液体后，用PBST缓冲液洗板三次后，加入用PBS缓冲液稀释的4％BSA封闭液(300μL/孔)，37℃孵育箱孵育1小时进行封闭。封闭结束后，弃去封闭液，并用PBST缓冲液洗板3次后，加入初始浓度为40μg/mL的FcRn抗体蛋白，用PBS缓冲液三倍比稀释7个梯度，置于37℃孵育箱孵育1小时。孵育结束后，弃去酶标板中的反应液，用PBST洗板6次，每孔加入100μLHRP标记的抗鼠Fc的二抗(Abcam ab197780，1∶5000稀释)，37℃孵育1小时。用PBST洗板6次后，加入100μL TMB显色底物，室温孵育3-5min，加入50μL 1M硫酸终止反应，用SpectraMaxM5酶标仪在450nm处读取吸收值，计算抗体对抗原的结合EC50值。部分抗体的EC50结果见图1与表10。
表10.抗人FcRn抗体与FcRn抗原的结合力EC50
抗体编号 结合人FcRn的EC50(μg/mL)
h30 0.54
h33 0.42
m14 0.15
hybri11 0.15
阳性对照Argx-113 0.90
阴性对照PBS N/A
2、抗人FcRn抗体与FcRn过表达HEK293细胞的结合实验
FcRn抗体与细胞表面FcRn的结合能力通过测量抗体与稳定过表达hFcRn突变体(人FcRnmut(L320A，L321A))的HEK293细胞表面上的hFcRn结合实验检测。将稳定过表达人FcRnmut(L320A，L321A)的HEK293细胞固定于96孔板底后，抗体及相应二抗加入后信号的强弱被用于判断抗体和hFcRn过表达HEK293细胞的结合活性。具体实验方法如下：
将稳定转染人FcRnmut(L320A，L321A)的HEK293细胞用PBS清洗两次后，在U型孔96孔板中每孔加入5×105细胞。离心并去上清后，每孔加入100μL以样品稀释液稀释的FcRn抗体(样品稀释液为PBS中加入1％BSA)，在冰上孵育40分钟。以200μL样品稀释液清洗两次后，每孔加入100μL以样品稀释液稀释的抗体Fc相应二抗(小鼠Fc：Thermo Fisher，CatNo.A16085，1∶500；人Fc：Jackson Immuno Research，Cat No.109-095-008，1∶200)，在冰上孵育40分钟。以200μL样品稀释液清洗两次后，每孔加入200μL样品稀释液，用流式细胞仪(BD Biosciences，BD Accuri C6)与FL1通道测量荧光值，并使用Flowjo软件对数据进行分析，用Prism6软件对分析结果进行绘制。阴性对照为PBS，阳性对照使用HEK293瞬时转染表达的Argx-113。部分抗体测试结果见下图2A、图2B及表11。
结果显示，本公开的抗体在中性条件(pH 7.4，图2B)和酸性条件(pH 6.0，图2A)下，细胞水平上与FcRn均有很好的结合活性，亲和力优于阳性对照Argx-113。
表11.抗人FcRn抗体与过表达FcRn的细胞的结合力
Figure SMS_35
3、Biacore测定
用Biacore，GE仪器测定待测人源化抗FcRn抗体与人FcRn的亲和力。
用ProteinA生物传感芯片(Cat.#29127556，GE)亲和捕获一定量的待测抗体，然后于芯片表面流经一系列浓度梯度下的人FcRn抗原，利用Biacore仪器(Biacore T200，GE)实时检测反应信号从而获得结合和解离曲线。在每个循环解离完成后，用人抗捕获试剂盒里配置的再生溶液或pH 1.5的甘氨酸-盐酸再生溶液(Cat.#BR-1003-54，GE)将生物芯片洗净再生。实验中用到的缓冲液为HBS-EP+10×缓冲溶液(Cat.#BR-1006-69，GE)，用D.I.Water稀释至1×(pH为7.4)，或稀释至1×并用3M HCl调节pH至5.5或6.0。
实验得到的数据用BIAevaluation version 4.1，GE软件以(1∶1)Langmuir模型进行拟合，得出亲和力数值，结果见表12、表13。
结果显示，抗体h22及其基因改造分子在中性条件(pH 7.4)和酸性条件(pH6.0或5.5)下均与FcRn有很好的结合活性，酸性环境下亲和力略高于中性环境。
将亲和力成熟筛选得到的重链轻链突变体序列进行交叉组合，SPR筛选得到与FcRn亲和力增强的抗体分子。部分分子亲和力测定结果如下：
表12.部分抗FcRn亲和力成熟抗体的亲和力测定(pH 5.5)
Figure SMS_36
Figure SMS_37
结合人源化设计和亲和力成熟，得到的分子在酸性和中性条件下进行亲和力测定，如下。
表13.抗FcRn抗体的亲和力测定
Figure SMS_38
结果显示，改造后的抗体分子，在降低免疫原性的同时，维持了与亲本分子h22相当的亲和力。
经鉴定，上述维持抗体亲和力、降低免疫原性的重要氨基酸残基包括X1-X10，具体如下：
HCDR1：如GYX1F X2(SEQ ID No：182)或GYX1F X2X3X4X5IA(SEQ ID No：173)所示，其中，X1可以选自S、N、D、V、A、P，X2可以选自T、N、K、R、S、A，X3可以选自G、N、K、S、E，X4可以选自Y、H、S、N、T，X5可以选自W、Y、F、M；
HCDR2：如X6IX7PDX8SNTI(SEQ ID No：174)或X6IX7PDX8SNTIYSPSFRG(SEQ ID No：175)所示，其中，X6可以选自I、L、V，X7可以选自Y、S、T、G、A，X8可以选自N、R、K、A、F；
HCDR3的氨基酸序列如FGGPTFAQWYFDY(SEQ ID No：40)所示。
LCDR1的氨基酸序列如TGSSGSIASNYVX9(SEQ ID No：176)所示，其中，X9可以选自Q、S、N、A、V、T；
LCDR2的氨基酸序列如X10DNQRAS(SEQ ID No：177)所示，其中，X10可以选自E、S、A、W、C；
LCDR3的氨基酸序列如QSYDSSSHNWV(SEQ ID No：43)所示。
部分抗体的全长序列如下：
＞h22-0011的重链全长：
Figure SMS_39
Figure SMS_40
＞h22-0014的重链全长：
Figure SMS_41
＞h22-0015的重链全长：
Figure SMS_42
＞h22-0011/0014/0015的轻链全长：
Figure SMS_43
实施例8.抗人FcRn抗体阻断IgG与FcRn结合的检测实验
本实施例对抗人FcRn抗体在体外过表达hFcRn细胞中对生物素-hIgG结合FcRn的阻断进行检测。
抗人FcRn抗体对IgG与FcRn结合的阻断效果通过在过表达hFcRn突变体(人FcRnmut(L320A，L321A))的HEK293细胞中测量抗体降低细胞表面结合随机生物素化人IgG(Sigma货号：I4506)的荧光量的方式检测。本实验使用过表达人FcRn mut(L320A，L321A)的HEK293细胞(即293-hFcRn-mut)，该hFcRn突变体可较好地维持细胞膜表面定位。将表达hFcRn突变的细胞以稀释好的不同浓度FcRn抗体孵育后，再先后加入生物素-hIgG及SA-FITC二抗孵育，以二抗荧光信号的减弱程度作为衡量FcRn抗体对于生物素-hIgG与FcRn结合阻断作用的强弱。具体实验方法如下：
将293-hFcRn-mut细胞用pH 6.0PBS清洗两次后，在U型孔96孔板中每孔加入5×105细胞。离心并去上清后，每孔加入100μL以样品稀释液稀释的FcRn抗体(样品稀释液为pH6.0PBS中加入1％BSA)，在冰上孵育40分钟。以200μL样品稀释液清洗两次后，每孔加入100μL以样品稀释液稀释的生物素-hIgG(终浓度100μg/mL)，在冰上孵育40分钟。以200μL样品稀释液清洗两次后，每孔加入100μL以样品稀释液稀释的链霉亲和素-FITC二抗(eBioscience，Cat No.11-4317-87)，稀释比例1∶200，在冰上孵育40分钟。以200μL样品稀释液清洗两次后，每孔加入200μL样品稀释液，用流式细胞仪(BD Biosciences，BD AccuriC6)与FL1通道测量荧光值，并使用Flowjo软件对数据进行分析，用Prism6软件对分析结果进行绘制。部分抗体的抑制作用测试结果见图3及表14、表15。
结果显示，本公开获得的抗体在细胞水平上有良好的阻断IgG与FcRn结合的效果。
表14.抗人FcRn抗体对FcRn过表达细胞与hIgG结合的阻断实验
候选抗体 阻断活性IC50(nM)
hybri11 8.39
h3 N/A
h4 3.15
h22 3.73
h33 33.55
h35 8.60
m14 27.15
阳性对照(Argx-113) 9.77
阴性对照mIgG N/A
(注：N/A代表未检测到或无法拟合出具体数值)
表15.抗人FcRn抗体对FcRn过表达细胞与hIgG结合的阻断实验
抗体 阻断活性IC50(nM)
h22 13.0
h22-AM-5 6.22
h22-0011 12.6
h22-0014 12.8
h22-0015 11.4
实施例9.抗FcRn抗体对FcRn过表达细胞与人血清白蛋白(HSA)结合的阻断实验
IgG和HSA均通过与FcRn结合实现体内循环，但是结合的FcRn表位不同。只阻断FcRn与IgG结合而不影响FcRn与HSA结合的抗体能够特异性地降低病理性IgG的体内循环而不影响HSA，从而具有更好的特异性与安全性。
为检测抗FcRn抗体特异性结合FcRn-IgG结合表位，并检测是否抗FcRn抗体同时不影响FcRn-HSA的结合，本实施例通过在过表达hFcRn突变体的HEK293细胞中测量抗体对细胞表面结合随机生物素化HSA(Sigma货号：126658)的荧光量的方式检测。
本实验使用过表达hFcRn突变体(人FcRnmut(L320A，L321A))的HEK293细胞株，该hFcRn突变体可较好地维持细胞膜表面定位。将表达hFcRn突变的细胞以稀释好的FcRn抗体及生物素-HSA共同孵育后，再加入SA-FITC二抗孵育，以二抗荧光信号的增强或减弱程度作为衡量FcRn抗体对于生物素-HSA与FcRn结合阻断作用的强弱。具体实验方法如下：
将293-hFcRn-mut细胞用pH 6.0PBS清洗两次后，在U型孔96孔板中每孔加入5×105细胞。离心并去上清后，每孔加入100μL以样品稀释液稀释的FcRn抗体(终浓度200μg/mL)和生物素-HSA(终浓度250μg/mL)混合物，在冰上孵育40分钟。以200μL样品稀释液清洗两次后，每孔加入100μL以样品稀释液稀释的链霉亲和素-FITC二抗(eBioscience，CatNo.11-4317-87)，稀释比例1∶200，在冰上孵育40分钟。以200μL样品稀释液清洗两次后，每孔加入200μL样品稀释液，用流式细胞仪(BD Biosciences，BD Accuri C6)与FL1通道测量荧光值，并使用Flowjo软件对数据进行分析，用Prism6软件对分析结果进行绘制。将未加抗体的对照组作为零点，若抗体使平均荧光强度降低则抗体阻断生物素-HSA与FcRn结合。此实验阳性对照为HSA(Sigma货号：126658)，阴性对照为人IgG(Sigma货号：I4506)。
部分抗体的测试结果见图4。结果显示，HSA展现出了对HSA结合的阻断，而h22及其基因改造获得抗体对生物素-HSA与hFcRn结合的影响与阴性对照IgG类似，不影响FcRn与HSA的结合。
实施例10.在人FcRn转基因小鼠中检验抗FcRn抗体的作用
本实验将人IVIG静脉注射至表达人FcRn的转基因小鼠(C57BL/6-Fcgrttm1(FCGRT)/Bcgen，百奥赛图)中，24小时后静脉注射抗FcRn抗体，给药后不同时间点采血，目的是检查抗体是否影响人IgG的代谢。
将hFcRn转基因小鼠随机分组，每组三只，静脉注射500mpk IVIG。24小时后，静脉注射待检测抗FcRn抗体或对照组人IgG1同种型对照(BioXcell货号：BE0297)，剂量30mpk。给药前，即0小时，及给药后8，24，48小时采血。样品采用人IgG检测试剂盒(Cisbio)检测IgG浓度。所得数据用GraphPad Prism 9处理，使用单因素ANOVA方法分析。与阴性对照hIgG1同种型相比，抗体h22-0011、h22-0014、h22-0015均显著加快hIgG在hFcRn转基因鼠体内的代谢。分析曲线下面积(AUC)得到候选抗体h22-0011、h22-0014、h22-0015对比hIgG1同种型能够显著降低人IgG在小鼠体内的潴留。由以上数据得出结论候选抗体能够通过阻断FcRn的结合使体内的IgG分解代谢增加。部分测试结果见图5A、图5B。
虽然以上描述了本公开的具体实施方案，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本公开的原理和实质的前提下，可以对这些实施方案做出多种变更或修改。
序列表
<110> 北京拓界生物医药科技有限公司
<120> 抗FcRn抗体、其抗原结合片段及其医药用途
<130> PCT2021-3BJTJ3
<150> CN202010083892.1
<151> 2020-02-10
<160> 182
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 274
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Ala Glu Ser His Leu Ser Leu Leu Tyr His Leu Thr Ala Val Ser Ser
1 5 10 15
Pro Ala Pro Gly Thr Pro Ala Phe Trp Val Ser Gly Trp Leu Gly Pro
20 25 30
Gln Gln Tyr Leu Ser Tyr Asn Ser Leu Arg Gly Glu Ala Glu Pro Cys
35 40 45
Gly Ala Trp Val Trp Glu Asn Gln Val Ser Trp Tyr Trp Glu Lys Glu
50 55 60
Thr Thr Asp Leu Arg Ile Lys Glu Lys Leu Phe Leu Glu Ala Phe Lys
65 70 75 80
Ala Leu Gly Gly Lys Gly Pro Tyr Thr Leu Gln Gly Leu Leu Gly Cys
85 90 95
Glu Leu Gly Pro Asp Asn Thr Ser Val Pro Thr Ala Lys Phe Ala Leu
100 105 110
Asn Gly Glu Glu Phe Met Asn Phe Asp Leu Lys Gln Gly Thr Trp Gly
115 120 125
Gly Asp Trp Pro Glu Ala Leu Ala Ile Ser Gln Arg Trp Gln Gln Gln
130 135 140
Asp Lys Ala Ala Asn Lys Glu Leu Thr Phe Leu Leu Phe Ser Cys Pro
145 150 155 160
His Arg Leu Arg Glu His Leu Glu Arg Gly Arg Gly Asn Leu Glu Trp
165 170 175
Lys Glu Pro Pro Ser Met Arg Leu Lys Ala Arg Pro Ser Ser Pro Gly
180 185 190
Phe Ser Val Leu Thr Cys Ser Ala Phe Ser Phe Tyr Pro Pro Glu Leu
195 200 205
Gln Leu Arg Phe Leu Arg Asn Gly Leu Ala Ala Gly Thr Gly Gln Gly
210 215 220
Asp Phe Gly Pro Asn Ser Asp Gly Ser Phe His Ala Ser Ser Ser Leu
225 230 235 240
Thr Val Lys Ser Gly Asp Glu His His Tyr Cys Cys Ile Val Gln His
245 250 255
Ala Gly Leu Ala Gln Pro Leu Arg Val Glu Leu Glu Ser Pro Ala Lys
260 265 270
Ser Ser
<210> 2
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 带His标签的人β2M
<400> 2
Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg His Pro Ala Glu
1 5 10 15
Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro
20 25 30
Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys
35 40 45
Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu
50 55 60
Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys
65 70 75 80
Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp
85 90 95
Arg Asp Met His His His His His His
100 105
<210> 3
<211> 342
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人FcRn的突变体人FcRn mut（L320A，L321A）
<400> 3
Ala Glu Ser His Leu Ser Leu Leu Tyr His Leu Thr Ala Val Ser Ser
1 5 10 15
Pro Ala Pro Gly Thr Pro Ala Phe Trp Val Ser Gly Trp Leu Gly Pro
20 25 30
Gln Gln Tyr Leu Ser Tyr Asn Ser Leu Arg Gly Glu Ala Glu Pro Cys
35 40 45
Gly Ala Trp Val Trp Glu Asn Gln Val Ser Trp Tyr Trp Glu Lys Glu
50 55 60
Thr Thr Asp Leu Arg Ile Lys Glu Lys Leu Phe Leu Glu Ala Phe Lys
65 70 75 80
Ala Leu Gly Gly Lys Gly Pro Tyr Thr Leu Gln Gly Leu Leu Gly Cys
85 90 95
Glu Leu Gly Pro Asp Asn Thr Ser Val Pro Thr Ala Lys Phe Ala Leu
100 105 110
Asn Gly Glu Glu Phe Met Asn Phe Asp Leu Lys Gln Gly Thr Trp Gly
115 120 125
Gly Asp Trp Pro Glu Ala Leu Ala Ile Ser Gln Arg Trp Gln Gln Gln
130 135 140
Asp Lys Ala Ala Asn Lys Glu Leu Thr Phe Leu Leu Phe Ser Cys Pro
145 150 155 160
His Arg Leu Arg Glu His Leu Glu Arg Gly Arg Gly Asn Leu Glu Trp
165 170 175
Lys Glu Pro Pro Ser Met Arg Leu Lys Ala Arg Pro Ser Ser Pro Gly
180 185 190
Phe Ser Val Leu Thr Cys Ser Ala Phe Ser Phe Tyr Pro Pro Glu Leu
195 200 205
Gln Leu Arg Phe Leu Arg Asn Gly Leu Ala Ala Gly Thr Gly Gln Gly
210 215 220
Asp Phe Gly Pro Asn Ser Asp Gly Ser Phe His Ala Ser Ser Ser Leu
225 230 235 240
Thr Val Lys Ser Gly Asp Glu His His Tyr Cys Cys Ile Val Gln His
245 250 255
Ala Gly Leu Ala Gln Pro Leu Arg Val Glu Leu Glu Ser Pro Ala Lys
260 265 270
Ser Ser Val Leu Val Val Gly Ile Val Ile Gly Val Leu Leu Leu Thr
275 280 285
Ala Ala Ala Val Gly Gly Ala Leu Leu Trp Arg Arg Met Arg Ser Gly
290 295 300
Leu Pro Ala Pro Trp Ile Ser Leu Arg Gly Asp Asp Thr Gly Val Ala
305 310 315 320
Ala Pro Thr Pro Gly Glu Ala Gln Asp Ala Asp Leu Lys Asp Val Asn
325 330 335
Val Ile Pro Ala Thr Ala
340
<210> 4
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> hybri11-VH氨基酸序列
<400> 4
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Ser Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile His Pro Ser Asn Ser Asp Ser Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Met Lys Arg Asp Gly Tyr Tyr Glu Gly Phe Pro His Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120
<210> 5
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> hybri11-VL氨基酸序列
<400> 5
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 6
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> m14的VH序列
<400> 6
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Pro Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Tyr Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Tyr Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asn Gly Tyr Asp Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 7
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> m14的VL序列
<400> 7
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Asp Ser Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Thr
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
<210> 8
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h3的VH序列
<400> 8
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Leu Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 9
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h3的VL序列
<400> 9
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 10
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h4的VH序列
<400> 10
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Gly Ser Ser Ser Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 11
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h4的VL序列
<400> 11
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 12
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22的VH序列
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 13
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22的VL序列
<400> 13
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Phe Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Ser His Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 14
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h30的VH序列
<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Gln Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser His Asp Gly Ser Val Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Arg Gly Arg Gly Asn Gly Gly His Phe Asp Phe Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 15
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h30的VL序列
<400> 15
Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn
20 25 30
Gln Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys His Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Gly Gly Ser Pro
85 90 95
Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg
100 105
<210> 16
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h33的VH序列
<400> 16
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asn Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Phe Cys Ser Thr Thr Ser Cys Asn His Asp Ala Phe Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 17
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h33的VL序列
<400> 17
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Arg Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Val
35 40 45
Leu Ile Phe Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser Asn
85 90 95
Leu Arg Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Val
100 105
<210> 18
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h35的VH序列
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Asn Val Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Cys Ser Ser Thr Arg Cys Ser Ala Asp Asn Tyr Ser Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 19
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h35的VL序列
<400> 19
Asp Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Asn Gln Gly Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 20
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> hybri11-HCDR1
<400> 20
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 21
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> hybri11-HCDR2
<400> 21
Arg Ile His Pro Ser Asn Ser Asp Ser Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> hybri11-HCDR3
<400> 22
Lys Arg Asp Gly Tyr Tyr Glu Gly Phe Pro His
1 5 10
<210> 23
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> hybri11-LCDR1
<400> 23
Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> hybri11-LCDR2
<400> 24
Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp
1 5
<210> 25
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> hybri11-LCDR3
<400> 25
Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 26
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h3-HCDR1
<400> 26
Ser Tyr Ser Met Asn
1 5
<210> 27
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h3-HCDR2
<400> 27
Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h3-HCDR3
<400> 28
Asp Gly Leu Pro Leu Asp Tyr
1 5
<210> 29
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h3-LCDR1
<400> 29
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 30
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h3-LCDR2
<400> 30
Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1 5
<210> 31
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h3-LCDR3
<400> 31
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 32
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h4-HCDR1
<400> 32
Asp Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 33
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h4-HCDR2
<400> 33
Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 34
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h4-HCDR3
<400> 34
Ala Gly Gly Ser Ser Ser Gly Glu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 35
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h4-LCDR1
<400> 35
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 36
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h4-LCDR2
<400> 36
Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr
1 5
<210> 37
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h4-LCDR3
<400> 37
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 38
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-HCDR1
<400> 38
Gly Tyr Trp Ile Ala
1 5
<210> 39
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-HCDR2
<400> 39
Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 40
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-HCDR3
<400> 40
Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 41
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-LCDR1
<400> 41
Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Gln
1 5 10
<210> 42
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-LCDR2
<400> 42
Glu Asp Asn Gln Arg Ala Ser
1 5
<210> 43
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-LCDR3
<400> 43
Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Ser His Asn Trp Val
1 5 10
<210> 44
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h30-HCDR1
<400> 44
Ser Phe Gly Met Gln
1 5
<210> 45
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h30-HCDR2
<400> 45
Val Ile Ser His Asp Gly Ser Val Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 46
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h30-HCDR3
<400> 46
Ala Arg Gly Arg Gly Asn Gly Gly His Phe Asp Phe
1 5 10
<210> 47
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h30-LCDR1
<400> 47
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Asn Gln Leu Ala
1 5 10
<210> 48
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h30-LCDR2
<400> 48
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 49
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h30-LCDR3
<400> 49
Gln Gln Phe Gly Gly Ser Pro Pro Tyr Thr
1 5 10
<210> 50
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h33-HCDR1
<400> 50
Asn Tyr Trp Ile Gly
1 5
<210> 51
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h33-HCDR2
<400> 51
Ile Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 52
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h33-HCDR3
<400> 52
Arg Phe Cys Ser Thr Thr Ser Cys Asn His Asp Ala Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 53
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h33-LCDR1
<400> 53
Thr Gly Ser Asn Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His
1 5 10
<210> 54
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h33-LCDR2
<400> 54
Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 55
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h33-LCDR3
<400> 55
Gln Ser Tyr Asp Ser Asn Leu Arg Val
1 5
<210> 56
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h35-HCDR1
<400> 56
Thr Tyr Gly Ile Ser
1 5
<210> 57
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h35-HCDR2
<400> 57
Arg Ile Ile Pro Ile Leu Asn Val Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h35-HCDR3
<400> 58
Tyr Cys Ser Ser Thr Arg Cys Ser Ala Asp Asn Tyr Ser Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 59
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h35-LCDR1
<400> 59
Arg Ala Asn Gln Gly Ile Gly Thr Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 60
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h35-LCDR2
<400> 60
Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser
1 5
<210> 61
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h35-LCDR3
<400> 61
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Arg Thr
1 5
<210> 62
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> m14-HCDR1
<400> 62
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 63
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> m14-HCDR2
<400> 63
Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Tyr Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 64
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> m14-HCDR3
<400> 64
Arg Asn Gly Tyr Asp Asp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 65
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> m14-LCDR1
<400> 65
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn Leu His
1 5 10
<210> 66
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> m14-LCDR2
<400> 66
Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser
1 5
<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> m14-LCDR3
<400> 67
Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro His Thr
1 5
<210> 68
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-HCDR1（AbM编号）
<400> 68
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Trp Ile Ala
1 5 10
<210> 69
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-HCDR2（AbM编号）
<400> 69
Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile
1 5 10
<210> 70
<211> 98
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 全人抗体重链CH1
<400> 70
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val
<210> 71
<211> 97
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 小鼠抗体重链CH1
<400> 71
Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala
1 5 10 15
Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
50 55 60
Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
85 90 95
Ile
<210> 72
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 全人抗体轻链Cκ
<400> 72
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 73
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 全人抗体轻链CL1
<400> 73
Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 74
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 全人抗体轻链CL2
<400> 74
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 75
<211> 227
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 小鼠IgG1 Fc
<400> 75
Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu
1 5 10 15
Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr
20 25 30
Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys
35 40 45
Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val
50 55 60
His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe
65 70 75 80
Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu
145 150 155 160
Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro
165 170 175
Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val
180 185 190
Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu
195 200 205
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 76
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-1
<400> 76
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Ser Asp Asn Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Phe Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Ser His Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 77
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-2
<400> 77
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Phe Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Ser His Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 78
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-3
<400> 78
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Asn Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Phe Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Ser His Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 79
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-4
<400> 79
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Phe Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Ser His Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 80
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-5
<400> 80
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Ser Asp Asn Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Phe Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Ser His Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 81
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-6
<400> 81
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Trp Asp Asn Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Phe Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Ser His Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 82
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-7
<400> 82
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Ser Asp Asn Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Phe Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Ser His Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 83
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-8
<400> 83
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Val Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Phe Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Ser His Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 84
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-9
<400> 84
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Trp Asp Asn Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Phe Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Ser His Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 85
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-10
<400> 85
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Thr Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Cys Asp Asn Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Phe Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Ser His Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 86
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-11
<400> 86
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Thr Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ala Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Trp Asp Asn Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Phe Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Ser His Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 87
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-1
<400> 87
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Ser Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 88
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-2
<400> 88
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Ser Pro Asp Lys Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 89
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-3
<400> 89
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Ser Pro Asp Ala Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 90
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-4
<400> 90
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Thr Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 91
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-5
<400> 91
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Thr Pro Asp Phe Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 92
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-6
<400> 92
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Gly Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 93
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-7
<400> 93
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Ile Ala Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 94
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-8
<400> 94
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Ser Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 95
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-9
<400> 95
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Asn Asn His
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 96
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-10
<400> 96
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asp Phe Lys Lys Ser
20 25 30
Phe Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 97
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-11
<400> 97
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asp Phe Asn Asn Asn
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 98
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-12
<400> 98
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Arg Ser His
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 99
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-13
<400> 99
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Asn Lys His
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 100
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-14
<400> 100
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Ser Lys Thr
20 25 30
Phe Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 101
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-15
<400> 101
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Arg Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 102
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-16
<400> 102
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ala Phe Asn Glu Asn
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 103
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-17
<400> 103
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Lys Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 104
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-18
<400> 104
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Val Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 105
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-19
<400> 105
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ala Phe Lys Lys His
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 106
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-20
<400> 106
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Ser Lys Ser
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 107
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-21
<400> 107
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Lys Thr
20 25 30
Met Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 108
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-22
<400> 108
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Asn Lys Thr
20 25 30
Met Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 109
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-23
<400> 109
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Lys Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 110
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-24
<400> 110
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asp Phe Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Val Ser Ser Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 111
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-1 LCDR1
<400> 111
Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 112
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-1 LCDR2
<400> 112
Ser Asp Asn Gln Arg Ala Ser
1 5
<210> 113
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-2 LCDR2
<400> 113
Glu Asp Asn Gln Arg Ala Ser
1 5
<210> 114
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-3 LCDR2
<400> 114
Ala Asp Asn Gln Arg Ala Ser
1 5
<210> 115
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-4 LCDR1
<400> 115
Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Asn
1 5 10
<210> 116
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-6 LCDR2
<400> 116
Trp Asp Asn Gln Arg Ala Ser
1 5
<210> 117
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-7 LCDR1
<400> 117
Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Ala
1 5 10
<210> 118
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-8 LCDR1
<400> 118
Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Val
1 5 10
<210> 119
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-10 LCDR1
<400> 119
Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Thr
1 5 10
<210> 120
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VL-10 LCDR2
<400> 120
Cys Asp Asn Gln Arg Ala Ser
1 5
<210> 121
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-1 HCDR2
<400> 121
Leu Ile Ser Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 122
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-2 HCDR2
<400> 122
Leu Ile Ser Pro Asp Lys Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 123
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-3 HCDR2
<400> 123
Leu Ile Ser Pro Asp Ala Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 124
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-4 HCDR2
<400> 124
Leu Ile Thr Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 125
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-5 HCDR2
<400> 125
Leu Ile Thr Pro Asp Phe Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 126
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-6 HCDR2
<400> 126
Leu Ile Gly Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 127
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-7 HCDR2
<400> 127
Leu Ile Ala Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 128
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-8 HCDR2
<400> 128
Val Ile Ser Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 129
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-9 HCDR1
<400> 129
Asn His Tyr Ile Ala
1 5
<210> 130
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-10 HCDR1
<400> 130
Lys Ser Phe Ile Ala
1 5
<210> 131
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-11 HCDR1
<400> 131
Asn Asn Tyr Ile Ala
1 5
<210> 132
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-12 HCDR1
<400> 132
Ser His Tyr Ile Ala
1 5
<210> 133
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-13 HCDR1
<400> 133
Lys His Tyr Ile Ala
1 5
<210> 134
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-14 HCDR1
<400> 134
Lys Thr Phe Ile Ala
1 5
<210> 135
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-15 HCDR1
<400> 135
Gly Tyr Tyr Ile Ala
1 5
<210> 136
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-16 HCDR1
<400> 136
Glu Asn Tyr Ile Ala
1 5
<210> 137
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-17 HCDR1
<400> 137
Asn Tyr Tyr Ile Ala
1 5
<210> 138
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-18 HCDR1
<400> 138
Lys Tyr Tyr Ile Ala
1 5
<210> 139
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-20 HCDR1
<400> 139
Lys Ser Tyr Ile Ala
1 5
<210> 140
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-21 HCDR1
<400> 140
Lys Thr Met Ile Ala
1 5
<210> 141
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-24 HCDR1
<400> 141
Ser Asn Tyr Ile Ala
1 5
<210> 142
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-1 HCDR2（AbM编号）
<400> 142
Leu Ile Ser Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile
1 5 10
<210> 143
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-2 HCDR2（AbM编号）
<400> 143
Leu Ile Ser Pro Asp Lys Ser Asn Thr Ile
1 5 10
<210> 144
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-3 HCDR2（AbM编号）
<400> 144
Leu Ile Ser Pro Asp Ala Ser Asn Thr Ile
1 5 10
<210> 145
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-4 HCDR2（AbM编号）
<400> 145
Leu Ile Thr Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile
1 5 10
<210> 146
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-5 HCDR2（AbM编号）
<400> 146
Leu Ile Thr Pro Asp Phe Ser Asn Thr Ile
1 5 10
<210> 147
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-6 HCDR2（AbM编号）
<400> 147
Leu Ile Gly Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile
1 5 10
<210> 148
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-7 HCDR2（AbM编号）
<400> 148
Leu Ile Ala Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile
1 5 10
<210> 149
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-8 HCDR2（AbM编号）
<400> 149
Val Ile Ser Pro Asp Arg Ser Asn Thr Ile
1 5 10
<210> 150
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-9 HCDR1（AbM编号）
<400> 150
Gly Tyr Asn Phe Asn Asn His Tyr Ile Ala
1 5 10
<210> 151
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-10 HCDR1（AbM编号）
<400> 151
Gly Tyr Asp Phe Lys Lys Ser Phe Ile Ala
1 5 10
<210> 152
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-11 HCDR1（AbM编号）
<400> 152
Gly Tyr Asp Phe Asn Asn Asn Tyr Ile Ala
1 5 10
<210> 153
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-12 HCDR1（AbM编号）
<400> 153
Gly Tyr Asn Phe Arg Ser His Tyr Ile Ala
1 5 10
<210> 154
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-13 HCDR1（AbM编号）
<400> 154
Gly Tyr Asn Phe Asn Lys His Tyr Ile Ala
1 5 10
<210> 155
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-14 HCDR1（AbM编号）
<400> 155
Gly Tyr Asn Phe Ser Lys Thr Phe Ile Ala
1 5 10
<210> 156
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-15 HCDR1（AbM编号）
<400> 156
Gly Tyr Asn Phe Arg Gly Tyr Tyr Ile Ala
1 5 10
<210> 157
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-16 HCDR1（AbM编号）
<400> 157
Gly Tyr Ala Phe Asn Glu Asn Tyr Ile Ala
1 5 10
<210> 158
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-17 HCDR1（AbM编号）
<400> 158
Gly Tyr Ser Phe Lys Asn Tyr Tyr Ile Ala
1 5 10
<210> 159
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-18 HCDR1（AbM编号）
<400> 159
Gly Tyr Val Phe Asn Lys Tyr Tyr Ile Ala
1 5 10
<210> 160
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-19 HCDR1（AbM编号）
<400> 160
Gly Tyr Ala Phe Lys Lys His Tyr Ile Ala
1 5 10
<210> 161
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-20 HCDR1（AbM编号）
<400> 161
Gly Tyr Pro Phe Ser Lys Ser Tyr Ile Ala
1 5 10
<210> 162
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-21 HCDR1（AbM编号）
<400> 162
Gly Tyr Asp Phe Thr Lys Thr Met Ile Ala
1 5 10
<210> 163
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-22 HCDR1（AbM编号）
<400> 163
Gly Tyr Asn Phe Asn Lys Thr Met Ile Ala
1 5 10
<210> 164
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-23 HCDR1（AbM编号）
<400> 164
Gly Tyr Lys Phe Asn Lys Tyr Tyr Ile Ala
1 5 10
<210> 165
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> H22-AM-VH-24 HCDR1（AbM编号）
<400> 165
Gly Tyr Asp Phe Ala Ser Asn Tyr Ile Ala
1 5 10
<210> 166
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-0011 VH
<400> 166
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 167
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-0011 VL
<400> 167
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Ser His Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 168
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-0014 VH
<400> 168
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 169
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-0015 VH
<400> 169
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Asn Lys His
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 170
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-0014 HCDR2
<400> 170
Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 171
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 171
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val
<210> 172
<211> 229
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 人IgG4（S241P）序列
<400> 172
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
1 5 10 15
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
20 25 30
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
35 40 45
Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
50 55 60
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
65 70 75 80
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
85 90 95
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser
100 105 110
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
115 120 125
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
130 135 140
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
165 170 175
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
195 200 205
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
210 215 220
Leu Ser Leu Gly Lys
225
<210> 173
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HCDR1通式
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa选自S、N、D、V、A、P、K
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> Xaa选自T、N、K、R、S、A
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> Xaa选自G、N、K、S、E
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> Xaa选自Y、H、S、N、T
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> Xaa选自W、Y、F、M
<400> 173
Gly Tyr Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Ile Ala
1 5 10
<210> 174
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HCDR2通式
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa选自I、L、V
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa选自Y、S、T、G、A
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> Xaa选自N、R、K、A、F
<400> 174
Xaa Ile Xaa Pro Asp Xaa Ser Asn Thr Ile
1 5 10
<210> 175
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HCDR2通式2
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa选自I、L、V
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa选自Y、S、T、G、A
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> Xaa选自N、R、K、A、F
<400> 175
Xaa Ile Xaa Pro Asp Xaa Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe Arg
1 5 10 15
Gly
<210> 176
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LCDR1通式
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa选自Q、S、N、A、V、T
<400> 176
Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr Val Xaa
1 5 10
<210> 177
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> LCDR2通式
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa选自E、S、A、W、C
<400> 177
Xaa Asp Asn Gln Arg Ala Ser
1 5
<210> 178
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-0011的重链全长
<400> 178
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Arg Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 179
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-0014的重链全长
<400> 179
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 180
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-0015的重链全长
<400> 180
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Asn Lys His
20 25 30
Tyr Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asn Ser Asn Thr Ile Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Phe Gly Gly Pro Thr Phe Ala Gln Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 181
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> h22-0011/0014/0015的轻链全长
<400> 181
Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Asn Gln Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Ser Ser His Asn Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
115 120 125
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
130 135 140
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro
145 150 155 160
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
165 170 175
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
180 185 190
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
195 200 205
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 182
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> HCDR1通式
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> Xaa选自S、N、D、V、A、P 、K
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> Xaa选自T、N、K、R、S、A
<400> 182
Gly Tyr Xaa Phe Xaa
1 5

Claims (17)

1.抗FcRn抗体或其抗原结合片段，包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：
(a)VH包含分别如SEQ ID No：38-40所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3，VL包含分别如SEQ IDNo：41-43所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
(b)VH包含分别如SEQ ID No：68、69、40所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3，VL包含分别如SEQID No：41-43所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
(c)VH包含分别如SEQ ID No：38、170、40所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3，VL包含分别如SEQID No：41-43所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
(d)VH包含分别如SEQ ID No：133、170、40所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3，VL包含分别如SEQ ID No：41-43所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
(e)VH包含分别如SEQ ID No：151、69、40所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3，VL包含分别如SEQID No：41-43所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
(f)VH包含分别如SEQ ID No：154、69、40所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3，VL包含分别如SEQID No：41-43所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
(g)VH包含分别如SEQ ID No：158、69、40所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3，VL包含分别如SEQID No：41-43所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
(h)VH包含分别SEQ ID No：159、69、40所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3，VL包含分别如SEQID No：41-43所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
(i)VH包含分别如SEQ ID No：162、69、40所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3，VL包含分别如SEQID No：41-43所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
(j)VH包含分别如SEQ ID No：38、123、40所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3，VL包含分别如SEQID No：111、112、43所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
(k)VH包含分别如SEQ ID No：38、127、40所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3，VL包含分别如SEQID No：111、112、43所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
(l)VH包含分别如SEQ ID No：38、128、40所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3，VL包含分别如SEQID No：111、112、43所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
(m)VH包含分别如SEQ ID No：38、124、40所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3，VL包含分别如SEQID No：117、112、43所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3；
(n)VH包含分别如SEQ ID No：38、121、40所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3，VL包含分别如SEQID No：41、116、43所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3。
2.如权利要求1所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其中：
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：12所示或与之具有至少90％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：13所示或与之具有至少90％同一性；
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：96、99、103、104、107之一所示或与之具有至少90％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：13所示或与之具有至少90％同一性；
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：89、93、94之一所示或与之具有至少90％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：76所示或与之具有至少90％同一性；
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：87所示或与之具有至少90％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：84所示或与之具有至少90％同一性；
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：90所示或与之具有至少90％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：81所示或与之具有至少90％同一性；或
VH的氨基酸序列如SEQ ID No：166、168、169之一所示或与之具有至少90％同一性，VL的氨基酸序列如SEQ ID No：167所示或与之具有至少90％同一性。
3.如权利要求1所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其中：
重链氨基酸序列如SEQ ID No：178-180任一所示，或与之具有至少80％同一性；轻链氨基酸序列如SEQ ID No：181所示，或与之具有至少80％同一性。
4.如权利要求1所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其为鼠源抗体、嵌合抗体、全人抗体、人源化抗体或其片段。
5.如权利要求1所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其为IgG抗体或其抗原结合片段。
6.如权利要求1所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其为IgG1、IgG4抗体或其抗原结合片段。
7.如权利要求1所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，所述抗原结合片段为scFv、Fv、Fab或Fab’片段。
8.如权利要求1-7任一项所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其阻断人IgG与人FcRn的结合。
9.如权利要求1-7任一项所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段，其不结合β2微球蛋白。
10.FcRn结合蛋白，其含有权利要求1-9任一项所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段。
11.经分离的多核苷酸，其编码权利要求1-9任一项所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段或权利要求10所述的FcRn结合蛋白。
12.载体，其含有如权利要求11所述经分离的多核苷酸。
13.宿主细胞，其包含权利要求12所述的载体或权利要求11所述经分离的多核苷酸。
14.制备抗FcRn抗体或其抗原结合片段的方法，包括：
在权利要求13所述的宿主细胞中表达抗FcRn抗体或其抗原结合片段，以及
从所述宿主细胞中分离所述抗FcRn抗体或其抗原结合片段。
15.药物组合物，其含有权利要求1-9任一项所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段、权利要求10所述的FcRn结合蛋白或权利要求11所述经分离的多核苷酸；以及，可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
16.选自以下的任一项或其任意组合在制备药物或药物组合物中的用途：
权利要求1-9任一项所述的抗FcRn抗体或其抗原结合片段、权利要求10所述的FcRn结合蛋白或权利要求11所述经分离的多核苷酸，其中：
所述药物或药物组合物用于治疗自身免疫疾病或延缓自身免疫疾病进展。
17.如权利要求16所述的用途，其中所述自身免疫疾病选自：免疫中性粒细胞减少症、Guillain-Barre综合征、癫痫、自身免疫脑炎、Isaac综合征、痣综合征、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、妊娠性类天疱疮、粘膜类天疱疮、抗磷脂综合征、自身免疫贫血、自身免疫Grave病、Goodpasture综合征、重症肌无力、多发性硬化、类风湿性关节炎、狼疮、特发性血小板减少性紫癜、狼疮性肾炎和膜性肾病。
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