KR20210042352A - 항-인자 xi 항체 - Google Patents
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Abstract
응고 인자 XI(FXI) 및/또는 이의 활성화 형태 인자인 XIa(FXIa) 또는 상기 FXI 및/또는 상기 FXIa의 절편에 결합하는 이의 항체, 및 상기 항체를 함유하는 조성물이 개시된다. 또한 항체의 제조 방법, 및 응고 관련 질환, 예컨대 혈전증 및 혈전증과 관련된 합병증 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 항체의 용도도 개시된다.
Description
본 개시 내용은 응고 인자(coagulation factor) XI(FXI) 및/또는 이의 활성화 형태 인자인 XIa(FXIa) 및 상기 FXI 및/또는 상기 FXIa의 절편에 결합할 수 있는 항체, 및 지혈을 약화시키지 않는 혈전증 치료용 항응고제로서의 용도를 포함하는 이의 용도에 관한 것이다.
혈전증(thrombosis)은 혈관 내의 혈병(blood clot)에 관여함으로써, 발병 부위의 혈류를 차단하거나 막는 질환이다. 이 질환은 혈병이 순환계를 따라 매우 중요한 신체 부위, 예컨대 심장, 뇌 및 폐로 이동하는 경우 심각한 합병증으로 이어질 수 있어서, 심근경색(heart attack), 뇌졸중(stroke), 폐색전(pulmonary embolism) 등을 유발한다. 혈전증은 대부분의 뇌졸중 및 심근경색(myocardial infarction), 심부 정맥 혈전증(DVT: deep vein thrombosis), 폐색전 및 다른 심혈관계 사례의 주요 원인이다.1,2 혈전증은 항응고제, 예컨대 저-분자량 헤파린(heparin), 와파린(warfarin), 및 인자 Xa의 직접 억제제에 의해 치료 또는 예방될 수 있다. 현재 이용가능한 이들 치료에 대한 가장 공통적인 부작용은, 지혈 장애이다.3-5 따라서, 환자들을 치료 후에도 면밀히 모니터링할 필요가 있으므로, 이 치료들은 용량 및 환자 순응도에 의해 제한된다.
부작용을 최소화한 효과적인 혈전증 치료 또는 예방에 대한 필요성이 있다. 본 개시 내용은 당업계의 상기 필요성을 만족시킨다.
특정 실시 형태에서, 응고 인자 XI(FXI) 및/또는 이의 활성화 형태 인자인 XIa(FXIa) 및 상기 FXI 및/또는 상기 FXIa의 절편에 결합하는 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 상기 항체는 단일클론 항체이다. 일부 실시 형태에서, 상기 항체는 재조합 항체이다. 일부 실시 형태에서, 상기 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시 형태에서, 상기 항체는 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 예를 들어, Fab, Fv 또는 scFv이다. 일부 실시 형태에서, 상기 항체는 FXI 및/또는 FXIa의 A3 도메인에 결합한다. 일부 실시 형태에서, 상기 항체는 서열 번호: 11-16, 27-32, 43-48, 59-64, 75-80, 91-96, 107-112, 123-128, 139-144, 155-160, 171-176, 및 187-192의 아미노산 서열로 이루어지거나, 이를 포함하는 하나 이상의 CDR을 포함한다.
혈전증 및/또는 혈전증과 관련된 합병증 또는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약학적 조성물이 본원에 기재된다. 상기 약학적 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 어주번트, 담체, 부형제, 방부제 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
본원에 개시된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체 또는 상기 항체들 중 어느 하나의 기능성 절편을 암호화하는 핵산, 뿐만 아니라 상기 핵산을 포함하는 벡터, 및 상기 벡터를 포함하는 숙주 세포가 본원에 기재된다. 일부 실시 형태에서, 상기 벡터는 숙주 세포 내에서 핵산에 의해 암호화되는 항체 또는 이의 기능성 절편을 생산할 수 있는 발현 벡터이다.
혈전증 및/또는 혈전증과 관련된 합병증 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 본원에 개시된 하나 이상의 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체를 포함하는 키트가 제공된다. 대안적으로, 상기 키트는 혈전증 및/또는 혈전증과 관련된 합병증 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 본원에 개시된 하나 이상의 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 상기 키트는 사용 설명서를 추가로 포함한다.
혈전증 및/또는 혈전증과 관련된 합병증 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 상기 방법은 치료 유효량의 본원에 개시된 하나 이상의 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체를, 이것이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 대안적으로, 상기 방법은 항-FXI 항체, 항-FXIa 항체, 또는 상기 항체들 중 어느 하나의 기능성 절편을 함유하는 치료 유효량의 약학적 조성물을, 이것이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
혈전증 및/또는 혈전증과 관련된 합병증 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는 의약을 제제화하기 위한, 본원에 개시된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체의 용도가 본원에 제공된다.
본원에 개시된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체를 생산하는 방법이 본원에 제공된다. 상기 방법은 숙주 세포를 항체를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터로 형질전환하는 단계, 및 상기 숙주 세포에서 상기 항체를 발현시키는 단계를 수반한다. 상기 방법은 발현된 항체를 숙주 세포로부터 정제하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 추가적으로, 상기 정제된 항체는, 변형된 재조합 항체가 상응하는 인간 항체의 활성을 보유하도록 변형될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시된 항체는 하이브리도마를 배양함으로써 생산될 수 있다.
도 1a 내지 도 1e는 인간 혈장에서 APTT 검정을 통한 5개의 항-FXI 항체들의 효과를 나타낸다. 0 nM 내지 400 nM 범위의 농도로 5개의 상이한 항체들이 보충된 인간 혈장을, 실시예 3에 기재된 바와 같이 APTT 검정에서 시험하였다. 상기 5개의 시험된 항체는 19F6(도 1a), 34F8(도 1b), 42A5(도 1c), 1A6(도 1d) 및 14E11(도 1e)을 포함한다. 항체 1A6 및 14E11은 이 실험에서 양성 대조군으로 사용되었다.
도 2a 내지 도 2c는 원숭이 혈장에서 APTT 검정에 대한, 항체 19F6(도 2a), 34F8(도 2b) 및 42A5(도 2c)의 효과를 나타낸다. 0 nM 내지400 nM 범위의 농도로 3개의 상이한 항체가 보충된 원숭이 혈장을, 실시예 4에 기재된 바와 같은 APTT 검정에서 시험하였다.
도 3a 내지 도 3f는 고정된 h-19F6(도 3a), h-34F8(도 3b) 및 h-42A5(도 3c)에 대한 FXI 결합의 SPR 센서그램(sensorgram), 뿐만 아니라 고정된 h-19F6(도 3d), h-34F8(도 3e) 및 h-42A5(도 3f)에 대한 FXIa 결합의 SPR 센서그램을 나타낸다. 데이터는 1:1 결합 모델에 대해 피팅되었고, FXI의 시험 농도(0.005 ng/mL ~ 1 ng/mL)에서의 곡선 피팅들은 센서그램 상에 겹쳐져서 나타나있다. 각각의 곡선은 상이한 시험 농도의 FXI 또는 FXIa를 나타낸다.
도 4a 내지 도 4c는 인간 FIXa 가 S-2366를 가수분해하는 것을 억제하는, 항체 h-19F6(도 4a), h-34F8(도 4b) 및 h-42A5(도 4c)의 농도-반응 곡선을 나타낸다.
도 5a 내지 도 5b는 FIX에서 FIXa 로의 FIXa-매개 활성화에 대한, 항체 h-19F6(도 5a) 및 h-42A5(도 5b)의 억제 효과를 나타낸다. 인간 FIX(200 nM)는, 5 mM CaCl2와 1 μM의 h-19F6 또는 h-42A5를 포함하는 PBS 중 FIXa (5 nM)와 함께 실온에서 배양하였다. 지정된 간격으로 샘플들을 채취하고, 염소 항-인간 FIX IgG(Affinity Biologicals)를 사용하여 웨스턴 블로팅함으로써, FIX 뿐만 아니라 FIXa를 결정하였다. 도 5c 내지 도 5d는 FXI에서 FIXa로의 FXIIa-매개 활성화에 대한, 항체 h-19F6(도 5c) 및 h-42A5(도 5d)의 억제 효과를 나타낸다. 인간 FXI(500 nM)를 1 μM의 h-19F6 또는 h-42A5의 존재 하에 FXIIa(50 nM)와 함께 배양하였다. 지정된 시점에서 웨스턴 블로팅에 의해, FXI, 뿐만 아니라 FXIa 생산을 나타내는 FXIa 경쇄를 결정하였다. 인간 IgG4(1 μM)는 대조군으로 사용하였다.
도 6a 내지 도 6c는 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)에서 APTT에 대한, 항체 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다. 원숭이에게 지정된 용량의 h-34F8(도 6a), h-19F6(도 6b) 및 h-42A5(도 6c)를 정맥내 투여하였다. 생체 외 응고 시간 APTT는 투여-전(0 시간), 및 투여-후 0.5시간, 1시간, 3시간, 6시간, 12시간 및 24시간에 결정하였다.
도 7a 내지 도 7c는 시노몰구스 원숭이에서 PT에 대한, 항체 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다. 원숭이에게 지정된 용량의 h-34F8(도 7a), h-19F6(도 7b) 및 h-42A5(도 7c)를 정맥내 투여하였다. 생체 외 응고 시간 PT는 투여-전(0 시간), 및 투여-후 0.5시간, 1시간, 3시간, 6시간, 12시간 및 24시간에 결정하였다.
도 8a 내지 도 8c는 시노몰구스 원숭이에서 AV 단락 혈전증(shunt thrombosis)에 대한, 항체 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다. 원숭이(h-34F8 및 h-19F6에 대해서는 n = 3; h-42A5에 대해서는 n = 4)에게 증가하는 수준의 h-34F8(도 8a), h-19F6(도 8b) 또는 h-42A5(도 8c)을 정맥내 투여하고, 투여-전으로부터의 혈전 중량의 변화를 AV 단락 혈전증의 원숭이 모델에서 결정하였다. 비히클 대비 *P < 0.05, **P < 0.01 및 ***P < 0.001.
도 9a 내지 도 9c는 시노몰구스 원숭이에서 출혈 시간에 대한, 항체 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다. 원숭이(34F8 및 h-19F6에 대해서는 n = 3; h-42A5에 대해서는 n = 4)에게 증가하는 수준의 h-34F8(도 9a), h-19F6(도 9b) 또는 h-42A5(도 9c)를 정맥내 투여하고, 출혈 시간을 투여-전 및 각각의 투여-후 30분에 평가하였다.
도 10a 내지 도 10b는 항체 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5의 항혈전증 효과를 나타낸다. 4개 그룹의 원숭이(n = 5)에게 2시간 동안 비히클, 0.3 mg/kg의 h-34F8, h-19F6 또는 h-42A5를 정맥내 투여하고, FeCl3를 각 동물의 좌측 대퇴 동맥에 적용하여 혈전증을 유발하였다. 80% 혈전증 폐색(도 10a) 및 100% 혈전증 폐색(도 10b)까지의 시간은, 혈류 속도를 모니터링함으로써 결정되었다. 비히클 대비 *P < 0.05 및 **P < 0.01.
도 11a 내지 도 11d는, 항체 h-34F8, h-19F6, 또는 h-42A5에 의한 처리가 원숭이에서 출혈 시간을 연장시키지 않음을 나타낸다. 4개 그룹의 원숭이(n = 5)에게 비히클, 0.3 mg/kg의h-34F8, h-19F6 또는 h-42A5를 정맥내 투여하고, 템플릿(template) 출혈 시간을 투여-전 및 투여-후 1-시간에 측정하였다. h-34F8, h-19F6 및 h-42A5 처리된 그룹의 개별적인 출혈 시간은, (도 11a), (도 11b) 및 (도 11c)에 각각 나타나있다. 비히클, h-34F8, h-19F6 또는 h-42A5 처리 시의 출혈 시간 변화는, (도 11d)에 나타나 있다.
도 12a 내지 도 12b는 원숭이 혈장의 응고 시간에 대한, 항체 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다. 4개 그룹의 원숭이(n = 5)에게 비히클, 0.3 mg/kg의 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5를 각각 정맥내 투여하고, 혈장 제조 및 응고 시간 APTT 및 PT 결정을 위해 투여-전 및 투여-후 약 3 시간에 혈액을 채취하였다. APTT 변화 및 PT 변화는 각각 (도 12a) 및 (도 12b)에 나타나있다. 비히클 대비 **P < 0.01 및 ***P < 0.001.
도 13은 인간 FXI의 아미노산 서열(서열번호 203)을 나타낸다.
도 14a 내지 도 14b는 시노몰구스 원숭이에서 APTT에 대한, 변형된 항체 h-19F6(도 14a) 및 h-42A5(도 14b)의 효과를 나타낸다. 원숭이에게 지정된 용량의 변형된 h-19F6 및 h-42A5를 정맥내 투여하였다. 생체 외 응고 시간 APTT는 투여-전(0 시간), 및 투여-후 0.5시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 96시간, 168시간, 240시간 및 336시간에 결정되었다.
도 15a 내지 도 15b는 시노몰구스 원숭이에서 PT에 대한, 변형된 항체 h-19F6(도 15a) 및 h-42A5(도 15b)의 효과를 나타낸다. 원숭이에게 지정된 용량의 변형된 h-19F6 및 h-42A5를 정맥내 투여하였다. 생체 외 응고 시간 PT는 투여-전(0 시간), 및 투여-후 0.5시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 96시간, 168시간, 240시간 및 336시간에 결정되었다.
도 16a 내지 도 16b는 인간 혈장에서 APTT 및 PT에 대한, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다. 도 16a는 인간 혈장에서 APTT에 대한, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다. 도 16b는 인간 혈장에서 PT에 대한, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다.
도 17은 인간 FXI에 대한 시험 항체의 결합 특이성을 나타낸다. 웨스턴 블로팅에서, 10 μL의 인간 표준 혈장 또는 FXI-결핍성 혈장은 FXI-양성 및 FXI-음성 대조군의 역할을 하였다.
도 18은 AV 단락 혈전증 모델에서 투여-전 및 투여-후 1-시간에 기록된, 출혈 시간에 대한 h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다.
도 19a 내지 도 19d는 인간 FXI에 대한 h-19F6 및 h-42A5의 결합 특성을 나타낸다. 도 19a는 지정된 농도의 FXI를 흘려준 센서 칩에 포획된 h-19F6에 대한 센서그램을 나타낸다. 도 19b는 지정된 농도의 FXI를 흘려준 센서 칩에 포획된 h-42A5에 대한 센서그램을 나타낸다. 도 19c는 A1, A2, A3 또는 A4 도메인이 프리칼리크레인(prekallikrein)으로부터의 상응하는 도메인으로 교체된 동량의 4개의 돌연변이 FXI가 고정된 센서 칩에, 시험 항체(5 μg/mL)를 흘려주었을 때, 포획된 항체를 나타낸다. 보고된 항-FXI 항체인 O1A6은 또한 양성 대조군으로 시험되었다. 도 19d는 FXI가 센서 칩에 고정된 것을 나타낸다. H-19F6 및 h-42A5(5 μg/ml)를 30 μl/분의 유속으로 센서 표면 상의 플로우 셀(flow cell)에 연속 주입하고, 반응 변화를 모니터링하였다. 실험을 2회 실시하였고, 대표적인 결과가 도시되어 있다.
도 20a 내지 도 20b는 인간 FXIa에 대한, h-19F6 및 h-42A5의 결합 특성을 나타낸다. 도 20a는 지정된 농도의 FXIa를 흘려준 센서 칩에 포획된 h-19F6에 대한 센서그램을 나타낸다. 도 20b는 지정된 농도의 FXIa를 흘려준 센서 칩에 포획된 h-42A5에 대한 센서그램을 나타낸다.
도 2a 내지 도 2c는 원숭이 혈장에서 APTT 검정에 대한, 항체 19F6(도 2a), 34F8(도 2b) 및 42A5(도 2c)의 효과를 나타낸다. 0 nM 내지400 nM 범위의 농도로 3개의 상이한 항체가 보충된 원숭이 혈장을, 실시예 4에 기재된 바와 같은 APTT 검정에서 시험하였다.
도 3a 내지 도 3f는 고정된 h-19F6(도 3a), h-34F8(도 3b) 및 h-42A5(도 3c)에 대한 FXI 결합의 SPR 센서그램(sensorgram), 뿐만 아니라 고정된 h-19F6(도 3d), h-34F8(도 3e) 및 h-42A5(도 3f)에 대한 FXIa 결합의 SPR 센서그램을 나타낸다. 데이터는 1:1 결합 모델에 대해 피팅되었고, FXI의 시험 농도(0.005 ng/mL ~ 1 ng/mL)에서의 곡선 피팅들은 센서그램 상에 겹쳐져서 나타나있다. 각각의 곡선은 상이한 시험 농도의 FXI 또는 FXIa를 나타낸다.
도 4a 내지 도 4c는 인간 FIXa 가 S-2366를 가수분해하는 것을 억제하는, 항체 h-19F6(도 4a), h-34F8(도 4b) 및 h-42A5(도 4c)의 농도-반응 곡선을 나타낸다.
도 5a 내지 도 5b는 FIX에서 FIXa 로의 FIXa-매개 활성화에 대한, 항체 h-19F6(도 5a) 및 h-42A5(도 5b)의 억제 효과를 나타낸다. 인간 FIX(200 nM)는, 5 mM CaCl2와 1 μM의 h-19F6 또는 h-42A5를 포함하는 PBS 중 FIXa (5 nM)와 함께 실온에서 배양하였다. 지정된 간격으로 샘플들을 채취하고, 염소 항-인간 FIX IgG(Affinity Biologicals)를 사용하여 웨스턴 블로팅함으로써, FIX 뿐만 아니라 FIXa를 결정하였다. 도 5c 내지 도 5d는 FXI에서 FIXa로의 FXIIa-매개 활성화에 대한, 항체 h-19F6(도 5c) 및 h-42A5(도 5d)의 억제 효과를 나타낸다. 인간 FXI(500 nM)를 1 μM의 h-19F6 또는 h-42A5의 존재 하에 FXIIa(50 nM)와 함께 배양하였다. 지정된 시점에서 웨스턴 블로팅에 의해, FXI, 뿐만 아니라 FXIa 생산을 나타내는 FXIa 경쇄를 결정하였다. 인간 IgG4(1 μM)는 대조군으로 사용하였다.
도 6a 내지 도 6c는 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)에서 APTT에 대한, 항체 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다. 원숭이에게 지정된 용량의 h-34F8(도 6a), h-19F6(도 6b) 및 h-42A5(도 6c)를 정맥내 투여하였다. 생체 외 응고 시간 APTT는 투여-전(0 시간), 및 투여-후 0.5시간, 1시간, 3시간, 6시간, 12시간 및 24시간에 결정하였다.
도 7a 내지 도 7c는 시노몰구스 원숭이에서 PT에 대한, 항체 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다. 원숭이에게 지정된 용량의 h-34F8(도 7a), h-19F6(도 7b) 및 h-42A5(도 7c)를 정맥내 투여하였다. 생체 외 응고 시간 PT는 투여-전(0 시간), 및 투여-후 0.5시간, 1시간, 3시간, 6시간, 12시간 및 24시간에 결정하였다.
도 8a 내지 도 8c는 시노몰구스 원숭이에서 AV 단락 혈전증(shunt thrombosis)에 대한, 항체 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다. 원숭이(h-34F8 및 h-19F6에 대해서는 n = 3; h-42A5에 대해서는 n = 4)에게 증가하는 수준의 h-34F8(도 8a), h-19F6(도 8b) 또는 h-42A5(도 8c)을 정맥내 투여하고, 투여-전으로부터의 혈전 중량의 변화를 AV 단락 혈전증의 원숭이 모델에서 결정하였다. 비히클 대비 *P < 0.05, **P < 0.01 및 ***P < 0.001.
도 9a 내지 도 9c는 시노몰구스 원숭이에서 출혈 시간에 대한, 항체 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다. 원숭이(34F8 및 h-19F6에 대해서는 n = 3; h-42A5에 대해서는 n = 4)에게 증가하는 수준의 h-34F8(도 9a), h-19F6(도 9b) 또는 h-42A5(도 9c)를 정맥내 투여하고, 출혈 시간을 투여-전 및 각각의 투여-후 30분에 평가하였다.
도 10a 내지 도 10b는 항체 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5의 항혈전증 효과를 나타낸다. 4개 그룹의 원숭이(n = 5)에게 2시간 동안 비히클, 0.3 mg/kg의 h-34F8, h-19F6 또는 h-42A5를 정맥내 투여하고, FeCl3를 각 동물의 좌측 대퇴 동맥에 적용하여 혈전증을 유발하였다. 80% 혈전증 폐색(도 10a) 및 100% 혈전증 폐색(도 10b)까지의 시간은, 혈류 속도를 모니터링함으로써 결정되었다. 비히클 대비 *P < 0.05 및 **P < 0.01.
도 11a 내지 도 11d는, 항체 h-34F8, h-19F6, 또는 h-42A5에 의한 처리가 원숭이에서 출혈 시간을 연장시키지 않음을 나타낸다. 4개 그룹의 원숭이(n = 5)에게 비히클, 0.3 mg/kg의h-34F8, h-19F6 또는 h-42A5를 정맥내 투여하고, 템플릿(template) 출혈 시간을 투여-전 및 투여-후 1-시간에 측정하였다. h-34F8, h-19F6 및 h-42A5 처리된 그룹의 개별적인 출혈 시간은, (도 11a), (도 11b) 및 (도 11c)에 각각 나타나있다. 비히클, h-34F8, h-19F6 또는 h-42A5 처리 시의 출혈 시간 변화는, (도 11d)에 나타나 있다.
도 12a 내지 도 12b는 원숭이 혈장의 응고 시간에 대한, 항체 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다. 4개 그룹의 원숭이(n = 5)에게 비히클, 0.3 mg/kg의 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5를 각각 정맥내 투여하고, 혈장 제조 및 응고 시간 APTT 및 PT 결정을 위해 투여-전 및 투여-후 약 3 시간에 혈액을 채취하였다. APTT 변화 및 PT 변화는 각각 (도 12a) 및 (도 12b)에 나타나있다. 비히클 대비 **P < 0.01 및 ***P < 0.001.
도 13은 인간 FXI의 아미노산 서열(서열번호 203)을 나타낸다.
도 14a 내지 도 14b는 시노몰구스 원숭이에서 APTT에 대한, 변형된 항체 h-19F6(도 14a) 및 h-42A5(도 14b)의 효과를 나타낸다. 원숭이에게 지정된 용량의 변형된 h-19F6 및 h-42A5를 정맥내 투여하였다. 생체 외 응고 시간 APTT는 투여-전(0 시간), 및 투여-후 0.5시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 96시간, 168시간, 240시간 및 336시간에 결정되었다.
도 15a 내지 도 15b는 시노몰구스 원숭이에서 PT에 대한, 변형된 항체 h-19F6(도 15a) 및 h-42A5(도 15b)의 효과를 나타낸다. 원숭이에게 지정된 용량의 변형된 h-19F6 및 h-42A5를 정맥내 투여하였다. 생체 외 응고 시간 PT는 투여-전(0 시간), 및 투여-후 0.5시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 96시간, 168시간, 240시간 및 336시간에 결정되었다.
도 16a 내지 도 16b는 인간 혈장에서 APTT 및 PT에 대한, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다. 도 16a는 인간 혈장에서 APTT에 대한, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다. 도 16b는 인간 혈장에서 PT에 대한, h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다.
도 17은 인간 FXI에 대한 시험 항체의 결합 특이성을 나타낸다. 웨스턴 블로팅에서, 10 μL의 인간 표준 혈장 또는 FXI-결핍성 혈장은 FXI-양성 및 FXI-음성 대조군의 역할을 하였다.
도 18은 AV 단락 혈전증 모델에서 투여-전 및 투여-후 1-시간에 기록된, 출혈 시간에 대한 h-19F6 및 h-42A5의 효과를 나타낸다.
도 19a 내지 도 19d는 인간 FXI에 대한 h-19F6 및 h-42A5의 결합 특성을 나타낸다. 도 19a는 지정된 농도의 FXI를 흘려준 센서 칩에 포획된 h-19F6에 대한 센서그램을 나타낸다. 도 19b는 지정된 농도의 FXI를 흘려준 센서 칩에 포획된 h-42A5에 대한 센서그램을 나타낸다. 도 19c는 A1, A2, A3 또는 A4 도메인이 프리칼리크레인(prekallikrein)으로부터의 상응하는 도메인으로 교체된 동량의 4개의 돌연변이 FXI가 고정된 센서 칩에, 시험 항체(5 μg/mL)를 흘려주었을 때, 포획된 항체를 나타낸다. 보고된 항-FXI 항체인 O1A6은 또한 양성 대조군으로 시험되었다. 도 19d는 FXI가 센서 칩에 고정된 것을 나타낸다. H-19F6 및 h-42A5(5 μg/ml)를 30 μl/분의 유속으로 센서 표면 상의 플로우 셀(flow cell)에 연속 주입하고, 반응 변화를 모니터링하였다. 실험을 2회 실시하였고, 대표적인 결과가 도시되어 있다.
도 20a 내지 도 20b는 인간 FXIa에 대한, h-19F6 및 h-42A5의 결합 특성을 나타낸다. 도 20a는 지정된 농도의 FXIa를 흘려준 센서 칩에 포획된 h-19F6에 대한 센서그램을 나타낸다. 도 20b는 지정된 농도의 FXIa를 흘려준 센서 칩에 포획된 h-42A5에 대한 센서그램을 나타낸다.
이하의 본 발명의 상세한 설명은 단지 본 발명의 다양한 실시 형태를 예시하는 의도로 기재되었다. 따라서, 논의된 특정한 변형들은 본 발명의 범위에 대한 제한으로 해석되지 않을 것이다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않고도 다양한 균등물, 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 점은 당업계의 숙련자에게 명백할 것이고, 이러한 균등한 실시 형태는 본원에 포함되는 것으로 이해된다.
내인성 경로 및 외인성 경로는 둘 다 생체 내 혈액 응고 케스케이드(cascade)에 관여한다. 내인성 경로는, 또한 접촉 활성화 경로라고도 불리는데, 표면 계면과 접촉함으로써 개시되어, FXII를 활성화시킨다. 내인성 경로는 또한 FXI, FIX 및 FVIII에도 관여한다. 외인성 경로는, 또한 조직 인자(TF) 경로라고도 불리는데, 혈관 손상에 의해 개시되어, TF-FVIIa의 활성화된 복합체를 형성한다. 이들 2개의 경로는 만나서 공통 경로를 활성화시켜서, 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키고, 교차-연결된 피브린 혈전을 영구적으로 형성시킨다. 이상적인 항응고제는 지혈의 약화 없이 혈전증을 예방하는데 효과적이어야 한다. 몇몇 계열의 증거들은, 내인성 응고 경로는 응고의 증폭 단계에서 중요한 반면, 외인성 및 공통 경로는 개시 및 전파 단계에 대해 더욱 크게 관여한다는 것을 암시한다.5-8 이 발견들은, 내인성 경로가 정상 지혈 과정에서는 미미한 역할을 하며, 내인성 경로의 억제로 항혈전성 이점에 더하여 낮은 출혈 위험을 제공할 수 있다는 것을 나타내었다. 내인성 경로의 요소인 FXI는, 출혈에 영향을 주지 않고도 항-혈전증 효과를 유도할 가능성을 가질 수 있으므로, 최근 매력적인 목표물이 되어 왔다.3,5,6
FXI는 내인성 경로를 통하여 인자 XIIa에 의해 FXIa로 활성화될 수 있고, 다음으로 인자 IX를 활성화한다. 역학 연구는, 인간에서 FXI 결핍은 정맥 혈전 색전증(venous thromboembolism) 및 뇌졸중의 위험 감소와 관련되지만, 반면 FXI 수준의 증가는 상기 위험의 증가와 관련된다는 것을 암시하였다.9-11 추가로, FXI-결핍성 인간은 출혈 경향이 매우 낮다.12,13 더구나, FXI가 결핍된 마우스는 출혈이 증가하지 않고도 많은 유형의 혈전증에 대해 보호되었다.14 게다가, FXI를 억제하는 소-분자 억제제, 항체 및 안티센스 올리고뉴클레오티드는 혈전증의 많은 동물 모델에서 출혈 위험이 없이 항혈전증 특성을 나타내었다.
본원에 개시된 항체는 FXI 및/또는 FXIa에 결합하며, 혈액 응고의 내인성 경로를 표적화한다. FXI의 구조 및 FXI의 혈액 응고에 대한 관여는 다양한 간행물에서 보고되어 왔다.33
동물 및 임상 연구는 FXI와 혈전증 간의 확고한 연관성을 제안하였다. FXI-결핍성 마우스는 많은 연구 팀이 연구해왔는데, 몇 개의 모델(FeCl3-유도된 동맥 및 심부 정맥 혈전증 모델, 폐색전 모델, 및 뇌동맥 폐색 모델 포함)에서 현저한 항혈전증 표현형을 나타내었다.14,17,22,23 인간의 역학 연구에서, 선천성 FXI 결핍 환자들은 정맥 혈전 색전증(VTE) 또는 허혈성 뇌졸중(ischaemic stroke)에 민감하지 않으며, FXI의 수준이 더 높은 대상체들은 수준이 더 낮은 대상체들보다 VTE 및 허혈성 뇌졸중에 대한 위험성이 높다.9-11 생리학적 지혈을 위한 FXI의 역할은 불필요한 것으로 보인다. FXI-결핍성 마우스는 과다 출혈을 보이지 않는데, 이는 이들의 꼬리-출혈 시간이 야생형 동물과 비슷하기 때문이다.23,24 추가로, 중증FXI-결핍 환자는 자연 출혈은 나타내지 않지만, 외과 수술 동안 다양한 출혈 경향을 나타낼 수 있다.12, 13 둘 이상의 항-혈전제의 조합이 임상적으로 널리 사용된다. 이전의 연구에서는, 아스피린이 야생형 및 FXI-결핍성 마우스에서 유사한 출혈 경향을 유발하는 것으로 나타났는데, 이는 심지어 다른 항-혈전증 치료를 받고 있을 때에도 FXI를 표적화하는 것이 여전히 안전할 수 있다는 것을 의미한다.14
상기-언급된 모든 발견들은, FXI/FXIa가 지혈을 약화시키지 않고 혈전증-관련 질병을 치료하기 위한 안전한 표적 약물이라는 것을 나타낸다. 따라서, 많은 접근법들은 혈전증 치료를 위한 치료제, 예컨대 항체, 올리고뉴클레오티드 및 소-분자 억제제를 개발하기 위해, FXI/FXIa를 표적화하는데 적용되었다.5 본원에 기재된 바와 같이, FXI/FXIa 항체-유형 차단제가 생성되었다. 항체의 장점은 속효성 특성 및 낮은 투여 빈도를 포함하며, 항체의 주요 약점은 이들의 잠재적인 면역원성이다.25 적어도 2개의 시험 항체들은 생체 내 연구를 수행하기 전에 인간화되었다. 2개의 인간화 항체인 h-19F6 및 h-42A5는, 인간 FXI/FXIa에 대해 매우 높은 친화성을 나타내었다. 흥미롭게도, 이들은 FXI의 동일한 도메인(A3)에, 그러나 상이한 부위들에 결합한다. 이론에 구속되지 않고, 항체들은 둘 다 FXIa 활성을 억제할 수 있지만, FXIIa 또는 트롬빈 중 하나에 의해 매개되는 FXI 활성화에 대한 효과는 갖지 않는다.
다양한 유형의 FXI/FXIa 억제제는 연장된APTT를 갖고, 상이한 모델들에서 항혈전증 효과를 나타내었다. 항-FXI 항체 14E11은 APTT를 대략 1.3-배 증가시켰고, 개코원숭이(baboon)의 외부에 노출된 대퇴 동정맥 단락에서 혈전증을 감소시켰다.17 FXI 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드는, 개코원숭이에서 혈장 FXI 수준을 대략 50% 감소시키고, 혈전 형성을 감소시켰다.26,27 추가로, 경구용 생체이용성 소-분자 FXIa 억제제인 ONO-5450598은, 혈전증의 원숭이 모델에서 혈전증 형성을 유의하게 억제하였다.28 더욱이, FXI/FXIa를 표적화하는 치료제의 항혈전증 효과는 또한 많은 비-영장류 동물 모델, 예컨대 마우스 및 토끼 혈전증 모델에서도 확인되었다.19,29-31 최근의 임상 시험에서, FXI를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 슬관절 치환술(knee arthroplasty)을 실시하는 환자에서 정맥 혈전증을 예방한다고 나타났다.32 작용예에서 입증된 바와 같이, 2개의 구별되는 영장류 혈전증 모델들을 사용하여, h-19F6 및 h-42A5의 항혈전증 효과를 평가하였다. AV 단락 혈전증 모델에서, 두 항체는 모두 용량-의존적 방식으로 혈전증 형성을 감소시켰다. FeCl3-유도된 혈전증 모델에서, 두 항체는 모두 혈전증-유발된 혈관 폐색까지의 시간을 연장시켰다. 이들 결과는 FXI/FXIa 억제제의 항-혈전증 역할에 대한 추가 증거를 제공한다. AV 단락 혈전증 모델에서 h-19F6 및 h-42A5에 대한 혈전증 형성의 용량-의존성 감소는, APTT 연장에 의해 나타날 수 있듯이, 혈전증 형성이 FXI의 억제 정도와 부정적으로 관련될 수 있다. h-42A5가 APTT를 연장시키는데 있어서 h-19F6보다 더욱 강력하기 때문에, FeCl3-유도된 혈전증 모델에서 h-42A5와 h-19F6 간의 항혈전증 효과를 비교하면 또한 이러한 내용이 나타날 수 있다. 따라서, FXI/FXIa 억제제에 의해 FXI/FXIa를 더욱 강렬하게 억제하면(더 긴 APTT로 나타남), 더 나은 항-혈전증 결과를 가져올 수 있다.
출혈 위험은 항혈전제의 개발 시 가장 우려되는 문제이다. 이전에 언급한 바와 같이, FXI-결핍성 환자는 수술 세팅 하에서 출혈 경향을 나타낼 수 있다. 혈장 FXI 활성 억제가 출혈 위험의 관점에서 어느 정도까지 여전히 안전한 지는 명확하지 않다. 작용예에서 입증된 바와 같이, h-19F6 및 h-42A5에 의한 FXI/FXIa의 집중적인 억제 시의 출혈 위험은, 혈전증 실험에서 사용된 것과 동일한 원숭이에서 시험되었다. AV 단락 혈전증 동물에서, h-19F6 또는 h-42A5의 치료 용량이 증가할 때 출혈 경향은 관찰되지 않았고, 이는 출혈 위험이 FXI 억제의 정도와는 무관할 수 있다는 것을 암시한다. FeCl3-유도된 혈전증 동물에서, h-19F6 및 h-42A5 처리는 둘 다는 과다 출혈을 유발하지 않았다. h-42A5 처리는 혈장 APTT를 대략 2-배 상승시켰고, 이는 99% 초과의 FXI 억제를 나타내었다. 이전의 연구에서는, 이러한 집중적인 APTT-연장 및 고-FXI-억제 조건 하에서의 출혈 위험을 결코 평가하지 않았다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 ISIS416856는, 이의 출혈 위험이 평가될 때, 단지 APTT의 30% 상승만을 유발하였다.26 영장류의 다른 출혈 위험-평가 연구에서, 매우 강력한 항-FXI 항체인 aXIMab는, APTT에서 (30.5초에서 65.6초로) 대략1-배 증가를 유발하였다.26 따라서, 본원에 기재된 결과는 FXI/FXIa의 집중적인 억제가 영장류에서 출혈 위험성을 높이지 않는다는 점을 입증한다. 따라서, FXI는 혈전증 치료를 위한 약물 표적으로 사용될 수 있다.
항-FXI 또는 항-FXIa 항체
FXI, FXIa, 및/또는 FXI 또는 FXIa의 절편에 결합하고, 혈병의 형성을 억제하는 항체가 본원에 제공된다. 이들 항체는 FXI, FXIa, 및/또는 FXI 또는 FXIa의 절편(예를 들어, A3 도메인을 포함하는 절편)에 결합할 수 있고, 최대 안전 용량보다 훨씬 낮은 농도에서도 억제 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서 정맥내 0.1 mg/kg 내지 정맥내 3 mg/kg의 항체 용량은, 시노몰구스 원숭이에서 FXI의 FXIa로의 전환에 대해 억제 효과를 나타내었다. 게다가, 본원에 개시된 항체는 이들이 출혈 유발에 대해 최소한의 위험성을 갖기 때문에, 종래의 항응고제, 예컨대 헤파린에 비해 안전성이 우수한 항응고제로 사용될 수 있다.
작용예에서 입증된 바와 같이, 많은 항-인간 FXI 항체는 래트를 인간 FXI로 면역화하여 항응고 특성을 갖는 항체를 식별함으로써 생성되었다. 다수의 이러한 항체들이 식별되었고, 이들 중 일부는 추가 개발을 위해 인간화되었다. 인간화 래트 항-인간 FXI 항체, 예컨대 h-19F6 및 h-42A5 항체는, 시험관 내 및 생체 내에서 특성화되었다. 시험관 내 연구에서, 인간화 항체는 인자 IX의 활성화된FXI(FXIa)-매개 가수분해를 억제하나, 인자 XIIa-유도된 FXI 활성화는 억제하지 않았다. FXI에 대한 항체의 결합 특성이 결정되었고, h-19F6 및 h-42A5에 대한 해리 상수(KD)는 각각 22 pM 및 35 pM였다. 이들 2개의 항체는 FXI의 A3 도메인의 상이한 부분들에 결합한다. 생체 내 연구에서는, 두 가지 구별되는 영장류 혈전증 모델을 사용하여, 인간화 항체의 항-혈전증 효과 및 출혈 위험을 평가하였다. 동정맥 (AV) 단락 혈전증 모델에서, 두 항체는 출혈을 유발하지 않고 혈전 형성을 용량-의존적으로 감소시켰다. FeCl3-유도된 혈전증 모델에서, 두 항체는 혈전증-매개 혈관 폐색까지의 시간을 연장시켰고, 어느 항체도 출혈을 증가시키지 않았다. 2개의 항체는 영장류에서 지혈을 약화시키지 않고도 항-혈전증 효능을 나타내었고, 추가로 FXI의 표적화가 혈전증 치료에 사용될 수 있음을 확인하였다.
조성물 또는 방법에 관하여 본원에 사용된 용어 "포함하는(comprising)"은, 그 조성물 또는 방법이 적어도 나열된 요소들을 포함한다는 것을 의미한다. 용어 "이를 필수적으로 포함하는(consisting essentially of)"은, 조성물 또는 방법이 나열된 요소들을 포함하고, 그 조성물 또는 방법의 신규하고 기본적인 특성들에 실질적으로 영향을 주지 않는 하나 이상의 추가적인 요소들을 추가로 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 나열된 요소들을 필수적으로 포함하는 조성물은, 이러한 나열된 요소들에 더하여, 단리 및 정제 방법에서 생성되는 하나 이상의 미량의 오염물, 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 인산 완충 식염수, 방부제 등을 포함할 수 있다. 용어 "이로서 이루어지는(consisting of)"은, 조성물 또는 방법이 단지 나열된 요소들만 포함한다는 것을 의미한다. 각각의 전환 용어에 의해 정의된 실시 형태는, 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "항체(antibody)"는, 특정 항원, 예를 들어, FXI, FXIa, 또는 상기 FXI 또는 상기 FXIa의 특정 도메인 또는 절편, 예를 들어, A3 도메인에 특이적으로 결합하거나, 이들과 면역학적으로 반응하는 면역글로불린 분자 또는 이의 면역학적 활성 부분을 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 방법, 조성물 및 키트에 사용하기 위한 항체는, 전장 면역글로불린 분자인데, 이는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하고, 각각의 중쇄 및 경쇄는 3개의 상보성 결정 부위(CDR: complementary determining region)를 함유한다. 용어 "항체"는, 천연 항체 외에, 또한 유전자 조작되거나, 그렇지 않으면 변형된 형태의 면역글로불린, 예컨대 합성 항체, 인트라바디(intrabody), 키메라 항체, 전체 인간 항체, 인간화 항체, 펩티바디(peptibody) 및 이종접합체(heteroconjugate) 항체 [예를 들어, 이중특이적(bispecific) 항체, 다중특이적 항체, 이종-특이적(dual-specific) 항체, 항-유전자형(anti-idiotypic) 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 및 테트라바디(tetrabody)]를 포함한다. 본원에 개시된 항체는, 단일클론 항체 또는 다중클론 항체일 수 있다. 항체가 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분인 이들 실시 형태에서, 항체는 예를 들어, Fab, Fab', Fv, Fab' F(ab')2, 디설파이드-결합된 Fv, 단쇄 Fv 항체(scFv), 단일 도메인 항체 (dAb) 또는 디아바디일 수 있다. 본원에 개시된 항체(면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분인 것들 포함)는, 특이적인 항원, 예를 들어 FXI 또는 FXIa에 결합하거나, FXI 또는 FXIa의 특이적인 절편, 예컨대 A3 도메인에 결합하는 능력을 보유한다.
일부 실시 형태에서는, 본원에 개시된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체에, 포유류 세포주(인간 또는 비-인간 숙주 세포 포함)에서 발현과 관련된 번역-후 변형, 예컨대 인산화, 메틸화, 아세틸화, 유비퀴틴화, 니트로실화, 당화, 또는 지질화가 실시된다. 재조합 항체의 생산과, 시험관 내 및 생체 내의 재조합 항체의 변형을 위한 기술들은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Liu et al., mAbs 6(5): 1145-1154 (2014)]을 참고하며, 상기 문헌의 내용은 인용되어 포함된다.
또한, 본원에 개시된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 핵산이 개시되어 있다. 일부 실시 형태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 DNA, mRNA, cDNA, 플라스미드 DNA를 포함한다. 본원에 개시된 항체 또는 이의 기능성 절편을 암호화하는 핵산은, 벡터, 예컨대 pTT5 포유류 발현 벡터에 클로닝될 수 있는데, 이는 프로모터 및/또는 다른 전사 또는 번역 조절 요소를 추가로 포함할 수 있어서, 핵산이 발현되어 항체 또는 이들의 기능성 절편을 생산할 수 있다.
본원에 개시된 항체들 중 일부 예의 핵산(DNA) 및/또는 아미노산(PRT) 서열(VH 및 VL 및 CDR의 서열 포함)은, 이하 표 1에 나열되어 있다.
본원의 특정 실시 형태에, 인간화 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체가 제공된다. 비-인간 종 유래의 항체를 인간화하기 위한 다양한 기술들이 당업계에 알려져 있는데, 항체들은 인간에서 자연 발생하는 항체에 대한 이들의 유사성이 증가하도록 변형된다. 자연적 항체의 항원 결합 도메인에는, 각각 6개의 CDR이 존재한다. 이들 CDR은 아미노산의 짧은 비연속 서열인데, 특이적으로 위치하여, 항체가 이의 3차원 구조를 취할 때 항원 결합 도메인을 형성한다. 항원 결합 도메인 내의 아미노산 잔여부는, "프레임워크(framework)" 부위라고 지칭되는데, 분자-간 가변성을 덜 나타내며, 골격을 형성하여 CDR의 정확한 위치 선정이 가능해진다. 일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항체 또는 절편은, CDR3 부위에 대해 보존된 서열을 갖는다.
예를 들어, 본원에 개시된 항체의 인간화는 마우스 또는 래트를 면역화하여 생산된 단일클론 항체를 CDR 그래프팅(grafting)시킴으로써 달성될 수 있다. 마우스 단일클론 항체의 CDR은 인간 프레임워크에 그래프팅될 수 있는데, 이후 인간 불변 부위에 연결되어 인간화 항체를 얻는다. 간략히, 인간 생식 계열 항체 서열 데이터베이스, 단백질 데이터 뱅크(PDB), INN(International Nonproprietary Names) 데이터베이스 및 다른 적합한 데이터베이스를 찾아볼 수 있고, 조사에 의해 항체에 가장 유사한 프레임워크를 식별할 수 있다. 추가로, 공여체 잔기에 대한 일부 복귀 돌연변이가 인간 수용체 프레임워크에 생긴다. 일부 실시 형태에서는, 가변 부위들이 인간 IgG 불변 부위에 연결된다. 예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 Fc 도메인이 사용될 수 있다. 기존의 기술을 기반으로 하여 비-인간 종으로부터 생산된 단일클론 항체를 인간화하는 것은, 당업계의 숙련자의 판단 내에 있다.
몇개의 예시적인 인간화 항체의 가변 부위들의 서열은 이하 표 2에 나타나있다.
본원에 제공된 항체는 이들의 아미노산 서열에 하나 이상의 돌연변이를 포함하나, FXI, FXIa, 및/또는 이들의 절편(예를 들어, A3 도메인을 포함하는 절편)에 대한 결합 친화성을 갖는, 본원에 개시된 서열들의 변이체를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 항체는 서열 번호: 9, 10, 25, 26, 41, 42, 57, 58, 73, 74, 89, 90, 105, 106, 121, 122, 137, 138, 153, 154, 169, 170, 185, 186, 및 197-209로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 가변 부위, 또는 FXI, FXIa 및/또는 이들의 절편에 대한 결합 친화성을 보유하는 이들의 절편을 포함한다.
또한, 본 개시 내용에는 FXI, FXIa, 및/또는 이들의 절편(예를 들어, A3 도메인을 포함하는 절편)에 결합하는 항체를 암호화하는 핵산의 변이체도 포함된다. 일부 실시 형태에서, 항체를 암호화하는 핵산은 서열 번호: 1, 2, 17, 18, 33, 34, 49, 50, 65, 66, 81, 82, 97, 98, 113, 114, 129, 130, 145, 146, 161, 162, 177, 및 178로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 핵산 서열을 갖는 가변 부위, 또는 FXI, FXIa 및/또는 이들의 절편에 대한 결합 친화성을 갖는 폴리펩티드를 암호화하는 이들의 절편을 포함한다.
일부 실시 형태에서는, 항체에 전략적인 화학, 제조 및 품질(CMC) 개발을 추가로 실시되어, 신규한 항체, 예컨대 본원에 개시된 단일클론 항체 또는 인간화 단일클론 항체를 발견부터 인간 임상 시험, 및 이후 의약품 시장까지 진행시킨다. 변형은 항체의 면역학적 기능을 약화시키지 않고 항체의 특성을 추가로 개선시킨다. 특정 실시 형태에서, CMC 변형된 항체는 비변형된 항체에 비해 다양한 온도(예를 들어, 4℃, 25℃ 및 37℃) 하에서 연장된 기간 동안(예를 들어, 3일, 7일, 14일 및 28일), 반복된 동결/해동 주기(예를 들어, 최대 5 주기 동안 -40℃/25℃) 하에서 더욱 안정될 수 있다. 추가적으로, CMC 변형된 항체는 허용가능한 용해성을 갖는다. 예를 들어, 소정의 서열의 경쇄 또는 중쇄에 대하여, 특정 아미노산들은 잠재적인 산화 및 당화 부위일 수 있다. 잠재적인 산화, 탈아미노화, 또는 당화 부위의 이 아미노산 잔기들은 돌연변이화될 수 있고, 인접한 추가 잔기들도 또한 돌연변이화되고/되거나, 최적화되어 특정 항체의 3D 구조 및 기능을 유지할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 산화, 탈아미노화, 또는 당화의 가능성을 갖는 CDR 부위 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는, 면역학적 기능을 약화시키지 않고도 항체 또는 이들의 절편의 안정성이 개선되도록 돌연변이화된다. 일부 실시 형태에서, 산화의 가능성을 갖는 CDR 부위 내 하나 이상의 Met 잔기가 돌연변이화된다. 일부 실시 형태에서, 탈아미노화의 가능성을 갖는 CDR 부위 내 하나 이상의 Asn 잔기가 돌연변이화된다.
몇 개의 예시적인 CMC 최적화된 인간화 항체의 가변 부위들의 서열이 이하의 표 3에 나타나 있다.
약학적 조성물
본원에 개시된 항체는 약학적 조성물로 제제화될 수 있다. 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 방부제 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 다양한 제제, 예를 들어, 주사용 제제, 동결건조화 제제, 액체 제제 등을 가질 수 있다. 제제 및 투여 경로에 따라서, 적합한 첨가제, 예컨대 어주번트, 담체, 부형제, 방부제를 선택할 것이다.34
약학적 조성물은 조성물을 사용하기 위한 설명서와 함께 키트 내에 포함될 수 있다.
치료 방법
혈전증을 앓고 있거나, 혈전증 발생의 위험성이 높아진 대상체에서 혈전증을 치료 및/또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 대상체에서 혈병의 형성을 억제하는 방법도 제공된다. 이들 방법은 내인성 경로에 간섭하기 위해 치료 유효량의 본원에 제공된 항-FXI 및/또는 FXIa 항체를 투여하는 단계를 수반한다. 일부 실시 형태에서, 이들 방법은 본원에 제공된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 개시된 방법은 혈전증과 관련된 합병증 또는 질환의 치료 및/또는 예방이 필요한 대상체에서 이를 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 혈전증은 다수의 합병증 또는 질환, 예컨대 색전성 뇌졸중, 정맥 혈전증, 예컨대 정맥 혈전 색전증(VTE), 심부 정맥 혈전증(DVT), 및 폐색전(PE), 동맥 혈전증, 예컨대 급성 관상동맥 증후군(ACS), 관상 동맥 질환(CAD) 및 말초 동맥 질환(PAD)을 유발하거나, 이와 관련된다. 혈전증과 관련된 다른 질환은, 예를 들어, 외과적 환자, 움직이지 못하는 환자, 암 환자, 심부전 환자, 임신한 환자, 또는 혈전증을 유발할 수 있는 다른 의학적 질환을 갖는 환자에서의 VTE의 고위험성을 포함한다. 본원에 개시된 방법은 예방적 항응고제 치료, 즉, 혈전 예방(thromboprophylaxis)에 관한 것이다. 이들 방법은 상기 개시된 혈전증-관련 합병증을 앓고 있는 대상체에게, 치료 유효량의 본원에 개시된 항-FXI 및/또는 FXIa 항체, 또는 상기 항-FXI 및/또는 상기 FXIa 항체를 포함하는 치료 유효량의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 수반한다. 항체 또는 약학적 조성물은 단독으로, 또는 혈전증-관련 합병증 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 임의의 다른 치료와 병행하여 투여될 수 있다.
또한, 패혈증(sepsis)의 치료 및/또는 예방이 필요한 대상체에게 이를 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 항응고제를 패혈증 환자에게 투여하여, 유병률 또는 사망률을 개선하려는 시도가 있었다. 그러나, 이 시도는 항응고제에 의해 유발된 원치않는 출혈 때문에 성공적이지 않았다. 본원에 개시된 항체는 패혈증을 치료하기 위한 다른 치료제, 예컨대 항생제와 병행하여, 2차 치료제로서 사용될 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "대상체(subject)"는, 포유류 대상체, 바람직하게는 인간을 지칭한다. "이것이 필요한 대상체(subject in need thereof)"는, 혈전증 또는 혈전증과 관련된 합병증 또는 질환으로 진단받았거나, 혈전증 또는 혈전증과 관련된 합병증 또는 질환의 발생 위험성이 높아진 대상체를 지칭한다. 문구 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
질환에 대해 본원에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는, 질환의 부분적 또는 전체적인 완화, 질환의 예방, 질환의 발생 또는 재발 가능성의 감소, 질환의 진행 또는 발달의 늦춤, 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 발달을 없애거나, 감소시키거나 늦추는 것을 지칭한다. 혈전증 및/또는 혈전증과 관련된 합병증 또는 질환에 대하여, " 치료하는"은 기존의 혈병이 더 크게 자라는 것을 예방하거나 늦추는 것, 및/또는 혈병의 형성을 예방하거나 늦추는 것을 지칭할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 대상체가 항체 또는 이의 기능성 절편을 투여받지 않은 대상체에 비해, 혈병의 수 또는 크기가 감소한 것을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 혈전증 및/또는 혈전증-관련 질환 또는 합병증의 하나 이상의 증상이, 본원에 개시된 항체 또는 약학적 조성물을 투여받은 대상체에서, 이러한 치료를 받지 않은 대상체에 비해 완화된 것을 의미한다.
본원에 사용된 항체 또는 약학적 조성물의 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은, 대상체에서 원하는 치료 효과, 예컨대 혈전증의 치료 및/또는 예방을 발생시키는 항체 또는 약학적 조성물의 양이다. 특정 실시 형태에서, 치료 유효량은 최대 치료 효과를 얻는 항체 또는 약학적 조성물의 양이다. 다른 실시 형태에서, 치료 유효량은 최대 치료 효과보다 더 적은 치료 효과를 얻는다. 예를 들어, 치료 유효량은 치료 효과를 발생시키지만, 최대 치료 효과를 얻는 투여량과 관련된 하나 이상의 부작용을 피하는 양일 수 있다. 특정 조성물에 대한 치료 유효량은 치료 조성물의 특징들(예를 들어, 활성, 약동학, 약력학, 및 생체이용성), 대상체의 생리학적 상태(예를 들어, 연령, 체중, 성별, 질병 유형 및 단계, 의료 내력, 전반적인 건강 상태, 주어진 용량에 대한 반응성, 및 다른 현재 복용중인 약물), 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 및 조성물 중 방부제의 특성, 및 투여의 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 인자들에 기초하여 달라질 것이다. 임상 및 약학 분야의 숙련자는 통상의 실험을 통해, 즉 항체 또는 약학적 조성물의 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터링하고, 투여량을 이에 맞게 조절함으로써 치료 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 추가적인 안내를 위해, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, 2012], 및 문헌[Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, McGraw-Hill, New York, NY, 2011]을 참고하며, 상기 문헌의 전체 개시 내용은 본원에 인용되어 포함된다.
일부 실시 형태에서, 본원에 개시된 항체의 치료 유효량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 범위이다.
적합한 투여 경로, 예컨대 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피내 투여, 척추강내 투여 또는 복강내 투여를 선택하는 것은, 당업계의 숙련자의 판단 내에 있다. 항체 또는 약학적 조성물이 필요한 대상체를 치료하기 위하여, 항체 또는 약학적 조성물은 즉시 방출, 조절 방출 또는 지연 방출을 위해 연속적으로 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. 추가적으로, 항체 또는 약학적 조성물은 3일, 5일, 7일, 10일, 2주, 3주, 또는 4주의 기간 동안, 1일 3회, 1일 2회 또는 1일 1회 투여될 수 있다. 항체 또는 약학적 조성물은 사전-결정된 기간 동안 투여될 수 있다. 대안적으로, 항체 또는 약학적 조성물은 특정 치료 기준점(therapeutic benchmark)에 도달할 때까지 투여될 수 있다. 특정 실시 형태에서, 본원에 제공된 방법은 항체 또는 약학적 조성물의 투여를 계속할지 여부를 결정하기 위하여, 하나 이상의 치료 기준점을 평가하는 단계를 포함한다.
항체의 생산 방법
또한, 본원에 개시된 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체의 생산 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시 형태에서, 이들 방법은 항-FXI 및/또는 항-FXIa 항체를 암호화하는 핵산을 벡터에 클로닝하는 단계, 숙주 세포를 상기 벡터로 형질전환시키는 단계, 및 상기 숙주 세포를 배양하여 항체를 발현시키는 단계를 수반한다. 발현된 항체는 임의의 알려진 기술을 사용하여 숙주 세포로부터 정제될 수 있다. 다양한 발현 벡터, 예컨대 pTT5 벡터, 및 pcDNA3 벡터, 뿐만 아니라 다양한 숙주 세포주, 예컨대 CHO 세포(예를 들어 CHO-K1 및 ExpiCHO), 및 HEK193T 세포가 사용될 수 있다.
또한, 상기 개시된 방법에 의해 제조된 항체도 본 개시 내용에 포함된다. 항체는 하나 이상의 번역-후 변형을 거칠 수 있다.
이하의 실시예들은 실시 형태를 더욱 잘 예시하기 위해 제공되며, 청구된 어떠한 실시 형태의 범위도 제한하지 않는 것으로 의도된다. 특정 물질이 언급되어 있는 경우, 이는 단지 예시의 목적을 위한 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 당업계의 숙련자는 독창적인 능력을 행사하지 않고 본 발명의 범주를 벗어나지 않고도 동등한 수단 또는 반응물을 개발할 수 있다. 본원에 기재된 과정에 많은 변형이 이루어질 수 있으나, 여전히 본 발명의 범위 내에 유지되는 것으로 이해될 것이다. 본 발명자들은 이러한 변경이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도한다.
실시예
실시예 1: 재료 및 방법
재료. 인간 FXI(카탈로그 번호, HFXI 1111), FXIa(카탈로그 번호, HFXIa 1111a), FXIIa(HFXIIa 1212a), 및 FIX(카탈로그 번호, HFIX 1009)는 Enzyme Research Laboratory(IN, USA)로부터 구입하였다.
항체 제조. 동물 면역화 및 하이브리도마 스크리닝은 Genscript Inc.(중국 난징 소재)에서 실시되었고, 이 프로토콜에서 동물에 적용된 과정은 Genscript 동물실험윤리보호위원회의 승인을 받았다. 실험은 승인된 가이드라인에 따라 실시하였다. 위스타(Wistar) 래트를 인간 FXI로 면역화하고, 하이브리도마의 제조를 위해 양호한 면역 반응을 하는 동물로부터의 비장 세포를 채취하여, 한계 희석법(limiting dilution)에 의해 서브클로닝하였다. 최종적으로, ELISA 및 기능성 스크리닝을 사용하여 원하는 항-FXI 항체를 발현하는 몇 개의 단일클론 하이브리도마 클론(19F6, h-34F8 및 42A5 포함)을 얻었다. 이들의 가변 부위의 아미노산 서열을 결정한 후, 19F6, h-34F8 및 42A5를 인간화하여, 3개의 인간화 항체인 h-19F6, h-34F8 및 h-42A5를 IgG4 형태로 생성하였다. 이들 3개의 인간화 항체는 일시적인 포유류 발현 시스템에서 생산되었고, G 단백질 크로마토그래피에 의해 정제되었다.
활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 및 프로트롬빈 시간(PT). Symens Inc.로부터 구입한 표준 인간 혈장을, CA600 분석기에서 시험하기 전에, 0 nM내지 400 nM의 다양한 농도로 동일 부피의 다양한 항체와 5분 동안 혼합하였다. APTT 검정에서, 50 μL의 상기 혈장-항체 혼합물 및 25 μL의 APTT 시약(SMN 10445709, Symens Inc.)을37℃에서 4분 동안 혼합하였다. 이후, 25 μL의 CaCl2 용액(25 mM, SMN 10446232, Symens Inc.)을 첨가하고, 혈전 형성까지의 시간을 결정하였다. PT 검정에서, 50 μL의 상기 혈장-항체 혼합물을 37℃에서 동일 부피의 PT 시약(SMN 10446442, Symens Inc.)과 혼합하고, 혈전 형성까지의 시간을 결정하였다.
원숭이 혈장에서 APTT 및 PT에 대한 항체의 효과도, 또한 인간 혈장에 적용된 것과 동일한 방법을 사용하여 평가하였다. 이들 검정에서, 동일 부피의 인산-완충 식염수(PBS)로 희석한 원숭이 혈장을, 상기 언급한 인간 혈장-항체 혼합물 대신 사용하였다.
FXIIa에 의한 FXI 활성화. 인간 FXI(500 nM)를 실온에서 PBS 중 1 μM의 대조군 IgG4 또는 h-19F6 또는 h-34F8 또는 h-42A5와 함께, 5분 동안 전배양하였다. 0시간에 FXIIa, HK 및 카올린(kaolin)을 첨가하여, 최종 농도가 FXI(250 nM), FXIIa(50 nM), HK(100 nM) 및 카올린(0.5 mg/mL)이 되었다. 0분, 30분, 60분, 120분 간격으로, 50-μL 샘플들을 도데실 설페이트 샘플 완충액에 모았다. 샘플들을 10% 비-환원 겔 상에서 크기-분별하고, 폴리비닐리덴 플루오라이드 막에 옮겼다. 마우스 항-인간 FXI IgG(1C5, FXI의 C-말단에 결합하는 내부 제조된(in-house made) 항체)를 사용하는 웨스턴 블로팅을 실시하여, FXI 뿐만 아니라 FXIa-경쇄 수준을 결정하였다. 이미지 Lab 소프트웨어(Bio-Rad)를 갖는 ChemiDocMP 영상 시스템을 사용하여, 이미지 결과를 얻었다.
FXIa-매개 FIX 활성화. 인간 FIX(200 nM)를, 실온에서 1 μM의 대조군 lgG4, h-19F6, h-34F8 또는 h-42A5의 존재 하에, 5 mM CaCl2를 함유하는 PBS 중 FXIa(5 nM)와 함께 배양하였다. 0분, 15분, 30분, 45분 및 60분의 간격으로, 50-μL 샘플들을 도데실 설페이트 샘플 완충액에 모았다. 샘플들을 10% 비-환원 겔 상에서 크기-분별하고, 폴리비닐리덴 플루오라이드 막에 옮겼다. 염소 항- 인간 FIX IgG(Affinity Biologicals)을 사용한 웨스턴 블로팅을 실시하여, FIX 뿐만 아니라 FIXa 수준을 결정하였다. 이미지 Lab 소프트웨어(Bio-Rad)를 갖는 ChemiDocMP 영상 시스템을 사용하여, 이미지 결과를 얻었다.
표면 플라스몬 공명(SPR). 항체와 FXI의 상호작용은 Biacore T200 시스템(Biacore, GE Healthcare)에서의 SPR 검정에 의해 결정하였다. 간략히, 인간 IgG 포획 항체(Biacore, GE Healthcare)를 CM5 센서 칩(GE Healthcare) 상에 사전-고정시키고, 시험 항체를 칩에 흘려줌으로써 포획하였다. 포획 시간을 조절함으로써, 포획된 시험 항체의 최종 양을 15 반응 단위(RU)의 등가량으로 조절하였다. 이후, 항원 FXI를 180 초 동안은 결합을 위해, 이후 1200초 동안은 해리를 위해 칩에 흘려주었다. FXI는 0.063 nM, 0.313 nM, 0.625 nM, 1.25 nM, 3.125 nM 및 6.25 nM의 농도에서 시험하였다. 데이터를 모으고, Biacore 평가 소프트웨어를 사용하여 시험 항체와 FXI 간의 친화성을 분석하였다.
FXI 상의 시험 항체의 결합 부위를 결정하기 위해, 먼저 각각의 애플 도메인(apple domain)(A1, A2, A3, 및 A4)을 인간 프리칼리크레인으로부터의 상응하는 도메인으로 대체함으로써, C 말단에 6×His 태그가 달린 FXI의 4개의 돌연변이를 생성하였다. 동량의 각각의 돌연변이를 CM5 센서 칩에 고정하고, 시험 항체(33.3 nM)를 180초 동안은 결합을 위해, 이후 1200초 동안은 해리를 위해 칩에 흘려주었다. 각각의 포획된 항체의 양을 Biacore 평가 소프트웨어를 사용하여 반응 단위(RU)로 기록하였다.
시험 항체의 에피토프 결합 결과도 또한 Biacore T200 시스템을 사용하여 분석하였다. 간략히, 6×His 태그를 갖는 야생형 FXI를 CM5 센서 칩(GE Healthcare)에 사전-고정시키고, h-19F6, h-34F8 또는 h-42A5(5 μg/ml)를 센서 표면 상의 플로우 셀(flow cell)에 30 μl/분의 유속으로 연속 주입하여, 반응의 변화를 모니터링하였다.
시노몰구스 원숭이에서의 약력학. 이 동물 실험 및 이하의 AV 혈전증 실험은 Wincon Inc.(중국 난닝 소재)에서 실시되었고, 이 프로토콜에서 동물에 적용된 과정은 Wincon 동물실험윤리보호위원회의 승인을 받았다. 실험은 승인된 가이드라인을 따라 실시되었다. 동물들에게 상이한 용량의 h-19F6, h-34F8 또는 h-42A5를 정맥내 볼러스 주사로 투여하였다. 투여-전 (0 시간) 및 투여-후 0.5 h, 1 h, 3 h, 6 h, 12 h 및 24 h 후에, 앞 다리의 표재-정맥으로부터 2 mL의 혈액을 채혈하여, 3.2% 소듐 시트레이트를 함유하는 채혈관에 모았다. 이후, 시험관을 실온에서 가볍게 10회 반전시킴으로써 혼합하였다. 라벨을 붙인 시험관에 혈장을 모아서, 응고 시간 분석이 있을 때까지 -20℃에서 보관하였다. 혈장 샘플들을 동일 부피의 인산 완충 식염수(pH 7.4)로 희석한 후, 자동 분석기(CA660, Sysmex Inc.)에서 APTT 및 PT 분석을 하였다.
AV 단락 혈전증 및 출혈 시간 시험. 시험 30-분 후 항체 처리는, 시노몰구스 원숭이에서 정맥내 볼러스를 통해 투여하였다. 꼬리 정맥 출혈 시간 시험을 실시한 후, 혈전증을 유발하였다. 사전-칭량된 10-cm-길이의 실을 함유하는 단락 장비를 대퇴 동맥과 대퇴 정맥 캐뉼라 사이에 연결함으로써, 혈전증을 유발하였다. 혈액을 10분 동안 단락을 통해 흘려주었다. 실에 형성된 혈전을 칭량하였다. 단락을 제거한 직후, 혈액 샘플들을 모으고, 다음으로 더 높은 수준의 시험 항체를 투여하였다. 이 출혈/혈전증 과정은 동일한 동물에서 비히클, 및 3개의 증가하는 수준(0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg)의 시험 항체를 투여하기 위해 4회 실시하였다.
출혈 시간을 평가하기 위해, 2-mL 주사기를 동물의 꼬리 정맥에 삽입하였다. 주사기 내 혈액 부피의 증가가 중단될 때, 경과 시간을 출혈 시간으로서 수기로 기록하였다.
염화제2철(FeCl 3 )-유도된 혈전증 및 출혈 시간 시험. 이 동물 실험은 PharmaLegacy Laboratories Inc.(중국 상하이 소재)에서 실시하였고, 이 프로토콜에서 동물에 적용된 과정은 PharmaLegacy 동물실험윤리위원회(Institutional animal Care and Use Committee)의 승인을 받았다. 실험은 승인된 가이드라인에 따라 실시하였다. 시노몰구스 원숭이를 1.5 mg/kg의 졸레틸(Zoletil)로 사전-마취하고, 삽관하고, 인공호흡기로 호흡을 유지하였다. 이소플루란(isoflurane)으로 마취를 유지하였다. 혈압, 심박수 및 체온을 전체 과정 동안 모니터링하였다. FeCl3을 적용하기 2 시간 전에, 비히클 또는 0.3 mg/kg의 h-19F6, h-34F8, 또는 h-42A5를 사지 정맥을 통해 투여하였다. 좌측 대퇴 동맥을 노출시키고, 비절개 박리를 통해 이를 단리하였다. 도플러 유동 프로브(Doppler flow probe)를 동맥에 셋업하고, 혈류를 연속적으로 기록하였다. FeCl3를 적용하기 전에, 혈류를 적어도 5분 동안 측정하였다. 이후, 40% FeCl3에 미리-적신 2조각의 필터지를 10분 동안 프로브 상류에 있는 혈관의 외막 표면에 적용하였다. 필터지를 제거한 후, 적용 부위를 식염수로 씻어내었다. 혈류가 0으로 감소할 때까지, 이를 연속적으로 측정하였다. 80% 폐색(혈류가 기준점 혈류의 20%로 감소함)될 때까지의 시간, 및 100% 폐색(혈류가 0으로 감소함)될 때까지의 시간을, 기록하였다. 동일한 동물에서, 서지컷(Surgicutt) 장비를 사용하여 지혈을 평가하고, 출혈 시간을 투여-전 및 투여-후 1-시간에 수기로 기록하였다. 연구의 종결 시(투여-후 대략 3 시간), 혈액 샘플들을 채취하였다.
혈장 중 인간 FXI에 대한 시험 항체의 결합 특이성. 먼저, EZ-LinkTM 설포-NHS-LC-비오틴화 키트(카탈로그 번호 21435, Thermo Fisher Inc.)를 사용하여, 시험 항체 (h-19F6, h-42A5, 및 14E11)를 비오틴화하였다. 이들 항체(각각 25 μg)를 200 μL의 인간 표준 혈장(Siemens Inc.) 또는 FXI-결핍성 혈장(Hyphen Biomed Inc.)과 함께 1시간 동안 배양하였다. 이후 50 μL의 스트렙타비딘-코팅된 비드(DynabeadsTM M-280 스트렙타비딘, Thermo Fisher Inc.)를 상기 혼합물에 첨가하여, 비오틴-함유 항원-항체 복합체를 추출하였다. PBS로 3회 씻어낸 후, 항원-항체 복합체를 이후 용출하고, 1차 항체로서 마우스 항-인간 FXI IgG(1C5, FXI의 C-말단에 결합하는 내부 제조된 항체)를 사용하여 웨스턴 블로팅하였다. 이미지 Lab 소프트웨어(Bio-Rad)를 갖는 ChemiDocMP 영상 시스템을 사용하여, 이미지 결과를 얻었다. 웨스턴 블로팅에서, 10 μL의 인간 표준 혈장 및 FXI-결핍성 혈장은 각각 FXI-양성 및 FXI-음성 대조군으로서 역할을 한다.
통계 분석. 다수의 실험들로부터의 수치 데이터를, 평균±평균의 표준 오차(SEM)로서 제시하였다. AV 단락 실험 및 출혈 시간 시험 둘 다에서 혈전 중량을 통계 분석하기 위해, 던넷의 다수 비교 시험(Dunnett's multiple comparisons test) 이후 단-방향 ANOVA를 사용하였다. FeCl3-유도된 혈전증 실험에서 폐색 시간의 통계 분석을 위해, 크루스칼-왈리스 순위 시험(Kruskal-Wallis rank test)을 실시하였다. P < 0.05의 값을 통계적으로 유의하다고 간주하였다.
실시예 2: 항-FXI 항체의 생성 및 서열분석
BALB/c 마우스 및 위스타 래트를 인간 FXI로 면역화하고, 하이브리도마 제조를 위해 양호한 면역 반응을 하는 동물로부터의 비장 세포를 채취하고, 이를 한계 희석법에 의해 서브클로닝하였다. 캡쳐 ELISA 및 기능성 스크리닝을 사용하여, 원하는 항-FXI 항체 3G12, 5B2, 7C9, 7F1, 13F4, 19F6, 21F12, 34F8, 38E4, 42A5, 42F4 및 45H1를 발현하는 12개의 단일클론 하이브리도마 클론을 얻었다.
이들 항체의 경쇄(VL) 및 중쇄(VH)의 가변 부위의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열을 결정하기 위해, 표준 RT-PCR 과정에 의해 상응하는 하이브리도마 세포로부터 VL 및 VH를 암호화하는 cDNA를 클로닝하였다. 예시적인 항체의 VL 및 VH 서열 (CDR의 서열 포함)은, 표 1에 나타나있다.
실시예 3: 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 검정 및 프로트롬빈 시간(PT) 검정을 사용하는, 인간 혈장 내 항-응고 활성의 결정
APTT 검정은 응고의 내인성 및 공통 경로의 활성을 측정하는 반면; PT 검정은 응고의 외인성 및 공통 경로의 활성을 측정한다. 이들 실험에서 시험된 항체는 19F6, 34F8, 42A5, 1A6 및 14E11였다. 항체 1A6 및 14E11은 이 실험에서 양성 대조군으로 사용되었다. 대조 항체의 가변 부위의 서열은, 미국 특허 제8,388,959호 및 미국 특허 출원 공개 제2013/0171144호로부터 얻었고, IgG4로 재포맷하였다. 이후, 이들 항체는 ExpiCHO 세포 시스템을 사용하여 발현시켰다. APTT 검정 및 PT 검정은 상기 기재한 바와 같이 실시하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, 모든 시험된 항체는 상대적으로 저농도, 예를 들어, 최대 100 nM (또는 14E11에 대해서는 최대 200 nM)에서 농도-의존적 방식으로 APTT를 증가시켰으나; 이 항체들 중 어느 것도 PT에 대해 유의한 효과를 갖지 않았다(데이터 표시안됨). 이 결과들은 모든 시험된 항체가 응고의 내인성 경로는 억제하나, 외인성 경로는 억제하지 않는다는 것을 나타낸다.
실시예 4: 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 검정을 사용하는, 비-인간 종 혈장 내의 항-응고 활성의 결정
응고에 대한 다양한 항체(19F6, 34F8 및 42A5 포함)의 효과를, 실시예 3에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 마우스, 래트 및 원숭이 혈장에서 평가하였다. 시험된 항체 중 어느 것도 마우스 및 래트 혈장에서 APTT에 대한 어떠한 효과도 갖지 않았으나, 도 2에 나타난 바와 같이 원숭이 혈장에서는 이들 모두가 상대적으로 저농도에서 APTT를 농도-의존적으로 증가시켰는데, 이는 시험된 항체가 원숭이 FXI/FXIa와는 교차-활성을 갖지만, 마우스 또는 래트 FXI/FXIa와는 교차 활성을 갖지 않는다는 것을 나타낸다.
실시예 5: 항-FXI 항체의 인간화
쥐과 단일클론 항체를 치료제로 직접 사용하는 것은, 짧은 반감기 및 인간 항-쥐과 항체 반응의 유도로 인해 저지되어 왔다. 이 문제에 대한 하나의 해결책은, 쥐과 항체를 인간화하는 것이다. 일부 항체를 CDR 그래프팅에 의해 인간화하였다. 각각의 쥐과 항체의 VL 및 VH 둘 다에 대해 적합한 인간 수용체 프레임워크를 식별하고, 선택된 인간 프레임워크에 다양한 수의 복귀 돌연변이(back mutation)를 도입하여, 생성되는 항체의 구조 및/또는 기능을 유지하였다. 이 인간화 항체들의 친화도 및 기능이 상응하는 비변형된 항체보다 실질적으로 열등하지 않은 경우, 변형된 항체를 성공적으로 인간화되었다고 간주하였다. 19F6, 34F8 및 42A5의 3개의 인간화 VH 및 VL 서열들은, 각각 h-19F6, h-34F8 및 h-42A5로 기재되는데, 표 2에 기재되어 있다.
실시예 6: 인간 FXI에 대한 항-FXI 항체의 친화도의 결정
FXI/FXIa에 대한 항-FXI/FXIa 항체의 친화도는, BIAcore T200 장치에서 실시된 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술을 사용하여 결정하였다. 인간화 항체는 본원에 개시된 항체의 가변 부위들을 인간 IgG4 Fc 도메인에 연결시킴으로써 제조하였고, 재조합체를 CHO 세포에서 발현시켰다. 항-인간 IgG 항체가 사전-고정된 Biacore CM5 센서 칩에, 이들 항체를 포획하였다.
이후, 상이한 농도의 정제된 항원 FXI 또는 FXIa(0.005 ~ 1 μg/mL)를, 180초 동안은 항-FXI/FXIa 항체와의 결합을 위해, 그 후 1800 초의 시간 동안은 해리를 위해 CM5 칩에 흘려주었다. 결합 데이터를 모으고, GE Healthcare에서 제공한 Biacore 평가 소프트웨어를 사용하여 FXI/FXIa와 시험 항체 간의 친화도를 분석하였다. 도 3에 h-19F6, h-34F8 및 h-42A5에 고정된 FXI/FXIa 결합의 SPR 센서그램들이 나타나 있다. 도 3에 나타난 바와 같이, 각각의 항체에 대한 반응(RU)은 FXI 또는 FXIa의 농도가 상승함에 따라 더 높아졌다. h-19F6, h-34F8 및 h-42A5의 FXI 및 FXIa에 대한 해리 상수(KD)들을 계산하고, 표 4에 상세히 나타내었다. FXI 및 FXIa에 대한 각각의 항체의 친화도는, 이들 간의 차이가 10배 미만이므로 동일하다고 간주하였다.
실시예 7: FXI에 대한 항-FXI 항체의 결합 부위의 결정
FXI 상의 19F6 및 42A5의 결합 부위는, SPR 기술을 사용하여 결정하였다. 간략히, 인간 IgG 포획 항체를 Biacore CM5 센서 칩에 사전-고정하고, 이를 재조합 h-19F6 또는 h-42A5를 칩에 흘림으로써 포획하였다. 동량(15 상대 단위)의 h-19F6 및 h-42A5는, 항체 유동 시간의 조절을 통해 포획하였다. 이후, 야생형 FXI, 또는 개별 애플 도메인이 인간 프리칼리크레인(FXI/PK 키메라)으로부터의 상응하는 도메인으로 대체된 키메라 FXI를, h-19F6 또는 h-42A5와의 결합을 위해 180초 동안, 그 후 해리를 위해 1800 초의 기간 동안 칩에 흘려주었다. 단 하나의 농도의 FXI, 야생형 또는 키메라가 SPR 검정에서 시험되었으므로, 결합 데이터는 고성능 동적 모드로 분석하였다. 결과에서, FXI의 A3 도메인이 상응하는 PK 도메인으로 대체될 때를 제외하고는, h-19F6 및 h-42A5는 둘 다 FXI 뿐만 아니라 FXI/PK 키메라에 결합된다고 나타났는데, 이는 FXI 상의 h-19F6 및 h-42A5의 일부 또는 전체 에피토프가 A3 도메인 내에 위치한다는 것을 나타낸다.
실시예 8: 항체에 의한 FXIa의 기능성 중화
인간 FXIa 활성은 특이적인 발색 기질인 S-2366(Diapharma Inc.)의 절단을 측정함으로써 결정하였다. 항체의 억제 활성을 시험하기 위해, 항체 h-19F6, h-34F8 및 h-42A5를 5분 동안 실온에서 PBS(인산 완충 식염수) 중 최종 농도 5 nM의 FXIa와 함께 전배양하였다. 이후, 동일 부피의 1 mM의 S-2366을 첨가하여 FXIa 절단 반응을 개시하고, M5e 플레이트 판독기(Molecular Devices Inc.)를 사용하여 405 nm에서의 흡광도 변화를 계속 모니터링하였다. 데이터를 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 분석하고, 이를 도 4에 나타내었다. h-19F6, h-34F8 및 h-42A5에 대한 계산된 겉보기 Ki는, 각각 0.67 nM, 2.08 nM 및 1.43 nM이었다. 따라서, 모든 3개의 시험된 항체들은 상대적으로 저농도에서 FXIa에 대해 만족스러운 억제 효과를 나타내었다.
실시예 9: 항체에 의한 FXIa-매개 FIX 활성화의 억제
상기 기재한 바와 같이, FXIa-매개 FIX 활성화를 실시하였다. 항-FXI 항체는 FXI 활성화를 억제하고/하거나, FXIa 활성을 억제함으로써, 내인성 경로를 조절할 수 있다. FXI의 FXIIa-매개 활성화에 대한 2개의 항체 h-19F6 및 h-42A5의 주요 효과를 시험하고, h-19F6 및 h-42A5 둘 다가 FXIIa에 의해 매개되는 FXI에서 FXIa로의 전환을 방해하지 않는다는 사실을 발견하였다(도 5C 및 5D). 이후, FXIa 활성에 대한 이들 2개의 항체의 효과는, 기질로서 FIX를 사용하여 시험하였다. 도 5a 및 도 5b에 나타난 바와 같이, h-19F6 및 h-42A5는 둘 다 농도-의존적 방식으로 FIX 활성화를 감소시켰다. FXIa 활성에 대한 이들 2개 항체의 억제 효과는, FXIa의 발색 기질인 S-2366을 사용하여 추가로 확인하였다. 두 항체는 모두 S-2366의 가수분해를 농도-의존적으로 억제하였다(도 4).
실시예 10: 시노몰구스 원숭이에서 응고 시간에 대한 항-FXI 항체의 효과의 평가
생체 내 실험에 적합한 동물 종을 찾기 위해, 마우스, 래트 및 원숭이 FXI에 대한 항체의 교차-재활성을, APTT 검정에 의해 시험하였다. 항체는 원숭이 혈장에서 APTT를 연장시켰으나, 마우스 또는 래트 혈장에서는 그렇지 않았다(데이터 표시안됨). 따라서, 생체 내 혈전증에 대한 효능 연구 이전에, 응고 시간에 대한 3개의 항체들의 약력학적 효과를 평가하기 위해 원숭이 모델을 선택하였다. 시노몰구스 원숭이에게 지정된 용량의 다양한 항체를 정맥내 투여하였다. 앞 다리의 표재-정맥으로부터의 혈액을 투여-전 및 투여-후 0.5시간, 1시간, 3시간, 6시간, 12시간, 및 24시간에 채취하고, APTT 및 PT 결정을 위해 시트르산화 혈장을 제조하였다. APTT 시험에서, 50 μL의 희석된 혈장 샘플 및 25 μL의 APTT 시약(SMN 10445709, Symens Inc.)을 혼합하고, 37℃에서 4분 동안 배양하였다. 이후, 25 μL의 CaCl2 용액(25 mM, SMN 10446232, Symens Inc.)을 첨가하고, 혈전 형성까지의 시간을 결정하였다. PT 시험에서, 50 μL의 희석된 혈장 샘플을 동일 부피의 PT 시약(SMN 10446442, Symens Inc.)과 혼합하고, 37℃에서 배양하여, 혈전 형성까지의 시간을 결정하였다. 모든 3개의 시험된 항체들은, 도 6에 나타난 바와 같이 용량-의존적으로 증가된 APTT를 나타내었고, 이들 중 어느 것도 도 7에 나타난 바와 같이 PT에 영향을 주지 않았다.
h-19F6 및 h-42A5는 둘 다 APTT를 용량-의존적으로 연장시켰다(도 6b 및 도 6c). 주목할만하게도, h-42A5는 h-19F6이 동일한 용량 수준(0.3 mg/kg 및 1 mg/kg)에서 증가시키는 것보다 더욱 강하게 APTT를 증가시켰고, 이는 인간 APTT에 대한 항체의 시험관 내 효과와 일관된다(도 16a). 추가로, 어느 항체도 생체 내 PT에 영향을 미치지 않았다(도 7b 및 도 7c).
실시예 11: 시노몰구스 원숭이의 동정맥(AV) 단락 혈전증 및 꼬리 정맥 출혈 모델에서의 항-FXI 항체의 효과의 평가
혈전증 및 출혈 시간 둘 다를, 동일한 동물에서 다수 용량의 각각의 시험된 항체에 대해 평가하였다. 이 실험에 포함된 항체는, h-34F8, h-19F6 및 h42A5였다. 간략히, 출혈 시간 및 혈전증을 투여-전, 및 항체를 각각 투여한 지 30분 후에 순차적으로 평가하였다. 출혈/혈전증 평가는 이하와 같이 4회 실시하였다: 투여-전, 및 투여-후의 3개의 증가하는 용량 수준(0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg 및 1 mg/kg)으로.
AV 단락 혈전증에 대해서는, 사전-칭량된 10-cm 길이의 실크사를 함유하는 단락 장비를 적용하여 대퇴 동맥과 대퇴 정맥 캐뉼라를 연결하였고, 10분 동안 혈액을 단락에 흘려주었다. 이후, 실을 단락으로부터 제거하고, 다시 칭량하였다. 실 위의 혈전 중량을, 혈류의 전후에 실 중량의 차이로서 계산하였다.
출혈 시간을 평가하기 위해, 2-mL 주사기를 동물의 꼬리 정맥에 삽입하였다. 주사기 내 혈액 부피의 증가가 중단될 때, 경과 시간을 출혈 시간으로서 수기로 기록하였다.
모든 항체는 도 8에 나타낸 바와 같이 혈전 중량을 용량-의존적으로 감소시켰고, 이들 중 어느 것도 도 9에 나타낸 바와 같이 꼬리 정맥 출혈 시간을 연장시키지 않았다. 혈전증 및 지혈에 대한 h-19F6 및 h-42A5의 효과는, AV 단락 혈전증 및 꼬리 정맥 출혈의 원숭이 모델에서 평가하였다. h-19F6를 정맥내 주사한 결과 혈전 중량이 용량-의존적으로 감소하였고, 유의한 감소는 1 mg/kg 용량에서 관찰되었다(도 8b). h-42A5-처리된 동물에 대하여, 혈전 중량은 모든 시험 용량 수준에서 용량-의존적 방식으로 유의하게 감소되었다(도 8C). h-19F6 또는 h-42A5로 처리한 후, 출혈 시간에서 유의한 변화는 나타나지 않았다(도 9b 및 도 9c).
실시예 12: 시노몰구스 원숭이에서 염화 제2철-유도된 동맥 혈전증 및 템플릿 출혈 시간에 대한 항-FXI 항체의 효과의 평가
시노몰구스 원숭이를 1.5 mg/kg의 졸레틸로 사전-마취하고, 삽관하고, 인공호흡기로 호흡을 유지하였다. 이소플루란으로 마취를 유지하였다. 혈압, 심박수 및 체온을 전체 과정 동안 모니터링하였다. 시험된 항체(h-34F8, h-19F6 및 h-42A5 포함), 또는 비히클 대조군을, FeCl3을 적용하기 2시간 전에 사지 정맥을 통해 주사로 투여하였다. 좌측 대퇴 동맥을 노출시키고, 비절개 박리를 통해 이를 단리하였다. 도플러 유동 프로브를 동맥에 셋업하고, 혈류를 계속적으로 기록하였다. FeCl3를 적용하기 전에, 혈류를 적어도 5분 동안 측정하였다. 이후, FeCl3로 미리-적신 두 조각의 필터지를 10분 동안 프로브로부터 상류에 있는 혈관의 외막 표면에 적용하였다. 필터지를 제거한 후, 적용 부위를 식염수로 씻어내었다. 혈류가 0으로 감소할 때까지, 이를 연속적으로 측정하였다. 80% 폐색(혈류가 기준점 혈류의 20%로 감소함)될 때까지의 시간, 및 100% 폐색(혈류가 0으로 감소함)될 때까지의 시간을, 기록하였다. 동일한 동물에서, 템플릿 출혈 시간을 투여-전 및 투여-후 1-시간에 평가하였다.
FeCl3-유도된 동맥 혈전증에 대한 모든 3개 항체들의 효과를 조사하였다. 4개 그룹의 원숭이들에게 각각 비히클 대조군, h-34F8, h-19F6 또는 h-42A5를 2시간 동안 처리하고, FeCl3을 각 동물의 좌측 대퇴 동맥에 적용하여, 혈전증을 유도하였다. 하류 혈류 속도를 모니터링하였다. 비히클 대조군에서 80% 및 100% 혈전성 폐색까지의 시간은, 각각 14.66 ± 1.30분 및 18.50 ± 1.76분이었다. 0.3 mg/kg의 h-34F8 또는 h-42A5을 사전 처리하면, 도 10에 나타낸 바와 같이 각각 80% 폐색까지의 시간을 59.53 ± 16.95분 및 40.80 ± 7.94분으로, 100% 폐색까지의 시간을 70.40 ± 20.76분 및 50.61 ± 9.48분으로 유의하게 연장시켰다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 80% 폐색까지의 시간(26.43 ± 5.72분) 및 100% 폐색까지의 시간(32.78 ± 5.09분)의 연장도 또한 h-19F6을 처리한 원숭이에서 관찰되었으나, 비히클 대조군에 비해 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.
지혈에 대한 항체의 효과를, 템플릿 출혈 시간에 대해 평가하였다. 투여-전 및 투여-후 1-시간에서, 각각의 시험 대상에 대해 유의한 차이는 나타나지 않았다(도 11a, 도 11b 및 도 11c). h-34F8, h-19F6 및 h-42A5 처리 이후의 출혈 시간 변화는, 비히클 대조군 처리 이후와 다르지 않았다(도 11d).
FeCl3-유도된 동맥 혈전증을 갖는 동일한 동물들(그룹당 n = 5)에서, 지혈에 대한 h-19F6 및 h-42A5 항체의 효과를, 피부 열상-유발된 출혈 시험에 의해 평가하였다. 출혈 시간은 투여-전 및 투여 1-시간 후에 기록하였다. 어느 하나의 항체, 또는 투여-후 1-시간된 3개의 그룹들에 대하여, 투여-전과 투여-후 1-시간 사이에 출혈 시간의 유의한 차이는 관찰되지 않았다(도 18).
원숭이 혈장의 생체 외 응고 시간에 대한 항체의 효과도, 또한 평가하였다. 예상된 바와 같이, 0.3 mg/kg의 h-34F8, h-19F6 및 h-42A5를 처리하면, 도 12a에 나타낸 바와 같이 APTT를 각각 3.29 ± 0.20 배, 1.67 ± 0.09 배 및 2.87 ± 0.10배 유의하게 연장시키는 반면, 비히클 대조군 처리 시 APTT의 증가는 관찰하지 못했다. 추가로, h-34F8, h-19F6 또는 h-42A5로 처리하면, 도 12b에 나타난 바와 같이 PT에 대한 효과가 없었다.
따라서, 예상치 못하게도 본원에 개시된 항체는 긴 출혈의 어떠한 부작용도 갖지 않으면서, 응고의 내인성 경로를 효과적으로 억제한다는 사실을 발견하였다.
실시예 13: 연장된 기간 동안 시노몰구스 원숭이에서 응고 시간에 대한 변형된 항-FXI 항체의 효과의 평가
2개의 추가적인 CMC 최적화된 인간화 항-FXI 항체들은, 도 14 및 도 15에서 "변형된 h-19F6" 및 "변형된 h-42A5"로 나타나 있는데, 연장된 기간 동안, 예를 들어, 최대 14 일 동안, 실시예 10에 기재된 바와 같은 APTT 및 PT 검정에 의해, 시노몰구스 원숭이에서 응고 시간에 대한 이들의 효과에 대한 평가를 받았다. 이들 2개 항체들의 중쇄 및 경쇄 서열은, 표 3에 나타나 있다. 시노몰구스 원숭이에 0.6 mg/kg 또는 2.0 mg/kg의 시험된 항체를 정맥내 투여하였다. 앞 다리의 표재-정맥으로부터 혈액을 투여-전, 및 투여-후 0.5시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 96시간, 168시간, 240시간, 336시간에 채취하였다. 변형된 시험된 항체는 둘 다 도 14에 나타난 바와 같이 용량-의존적으로 증가된APTT를 나타내었고, 도 15에 나타난 바와 같이 이들 중 어느 것도 PT에 영향을 주지 않았다. 변형된 항체는 둘 다 연장된 기간인 최대 7 일, 최대 10 일 또는 최대 14 일 동안 효능을 나타내었다.
따라서, 예상치 못하게도, 본원에 개시된 변형된 항체가 긴 출혈의 어떠한 부작용도 나타내지 않으면서, 연장된 기간인 최대 14 일 동안 응고의 내인성 경로를 효과적으로 억제한다는 사실을 발견하였다.
실시예 14: 표준 인간 혈장의 응고 시간에 대한 효과
항체 h-19F6 및 h-42A5를 정상 인간 혈장에 첨가한 후, APTT(도 16a) 및 PT(도 16b)를 결정하였다(N = 3). h-19F6 및 h-42A5 항체는 둘 다 표준 인간 혈장의 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)을 농도-의존적 방식으로 연장시켰다(도 16a). h-19F6 및 h-42A5에 대한 혈장 내 FXI 활성 억제의 최대 수준은, 혈장 FXI 수준과 확립된 APTT 간의 상관 곡선에 기초하여, 각각 대략 97% 및 99.5%였다(데이터 표시안됨). 둘 중 어느 항체도 인간 혈장의 PT에 영향을 주지 않았다(도 16b).
실시예 15: FXI에 대한 h-19F6 및 h-42A5의 결합 특성
FXI에 대한 h-19F6 및 h-42A5의 결합 특이성은, 먼저 이들이 표준 인간 혈장에서 FXI 와 반응하고, 인간 FXI-결핍성 혈장에서 반응이 탐지되지 않을 때 확인되었다(도 17). 비오틴화 시험 항체를 인간 정상 혈장 또는 FXI-결핍성 혈장과 함께 배양하였다. 혈장 내 FXI-항체 복합체를 용출하고, 1차 항체로서 마우스 항-인간 FXI IgG를 사용하여 웨스턴 블로팅하였다. 웨스턴 블로팅에서, 10 μL의 인간 표준 혈장 또는 FXI-결핍성 혈장은 FXI-양성 및 FXI-음성 대조군의 역할을 하였다. 이전에 보고된 항-FXI 항체인 14E1117은, 2개의 항체와 동일한 결합 특성을 나타내었다(도 17).
h-19F6 및 h-42A5의 FXI에 대한 친화성은, 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술을 사용하여 결정하였다. 시험 항체를 센서 칩에 포획시킨 후, 지정된 농도의 FXI를 칩에 흘려주었다. h-19F6(도 19a) 및 h-42A5(도 19b)에 대한 센서그램을 얻었다. h-19F6 및 h-42A5에 대한 해리 상수는, 각각 22 pM 및 36 pM이었다(도 19a 및 도19b).
이후, FXI 상의 이들 2개 항체의 결합 부위를 결정하였다. FXI는 4개의 나란한 애플 도메인(A1-4) 및 촉매 도메인으로 이루어진 동종이량체이다. 각각의 애플 도메인을 인간 프리칼리크레인으로부터의 상응하는 도메인으로 대체함으로써 FXI의 4개의 돌연변이를 생성하였고, SPR를 사용하여 FXI의 4개의 돌연변이에 대한 h-19F6 또는 h-42A5의 결합 특성을 시험하였다. A1, A2, A3 또는 A4 도메인이 프리칼리크레인으로부터의 상응하는 도메인으로 대체된 동량의 4개의 돌연변이 FXI를 센서 칩에 고정시키고, 결합을 위해 시험 항체(5 μg/mL)를 칩에 흘려주었다. 각각의 포획된 항체의 양을 기록하였다. 실험을 2회 실시하였고, 대표적인 결과가 도시되어 있다. 예상치 못하게도, 두 항체는 모두 FXI의 A3 도메인에 대부분 결합되었는데, 이는 다른 A3 도메인의 대체가 3개의 애플 도메인의 대체에 비해 상기 어느 하나의 항체의 결합을 훨씬 적게 하기 때문이다(도 19c). 다른 항체 O1A6(양성 대조군으로 사용된 보고된 항-FXI 항체)도, 또한 FXI의 A3 도메인에 특이적으로 결합되었는데, 이는 이전 연구와 일관된다.21 그러나, h-19F6 및 h-42A5가 FXI의 상이한 부분에 결합한다는 가설이 있는데, 이는 도 16에 기재된 바와 같이 이들이 FXI에 대해서는 견줄 수 있을만한 친화도를 갖지만, FXI 활성에 대해서는 매우 상이한 저해 효능을 갖기 때문이다. Biacore T200 시스템을 사용하여, 이 가설을 에피토프 결합에 대해 시험하였다. 정말로, FXI에 대한 h-19F6의 결합은, FXI에 대한 h-42A5의 이하의 결합을 방해하지 않았고, 이는 2개의 항체들이 FXI의 A3 도메인 내 상이한 부분에 결합한다는 것을 나타낸다(도 19d). 이후, 이 2개의 항체의 유동 순서를 바꾸었고, FXI에 대한 h-42A5의 결합이 FXI에 대한 h-19F6 이하의 결합을 방해하지 않는다는 사실을 발견하였다(데이터 표시안됨).
실시예 16: FXIa에 대한 h-19F6 및 h-42A5의 결합 특성
항체는 이들이 FXI에 결합하는 양호한 친화도로서 FXIa에 결합하였다(도 20a 및 도 20b). h-19F6 및 h-42A5의 FXI에 대한 친화성은, 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술을 사용하여 결정하였다. h-19F6 및 h-42A5에 대한 해리 상수는, 각각 26 및 81 pM이었다(도 20a 및 도 20b). 시험 항체를 센서 칩에 포획한 후, 지정된 농도의 FXIa를 칩에 흘려주었다. h-19F6(도 20a) 및 h-42A5(도 20b)에 대한 센서그램을 얻었다.
참고 문헌
이하에 나열된 참고 문헌, 특허 및 공개된 특허 출원, 및 상기 명세서에 인용된 모든 참고 문헌들은, 본원에 이들 전체가 제시된 것처럼, 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
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gctgcatcca acctaggatc c 21
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<213> Artificial Sequence
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acttctggta tgggtgtgag c 21
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gly Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Met Glu Glu Asp Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Lys
85 90 95
Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
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<213> Artificial Sequence
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Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Asn Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Asp
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Met Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Met Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Lys Gly Arg Gly Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Ala Ile Ser Phe Met Asn
1 5 10 15
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Ala Ala Ser Asn Leu Gly Ser
1 5
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Gln Gln Asp Lys Glu Val Pro Trp Thr
1 5
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Thr Ser Gly Met Gly Val Ser
1 5
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His Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Met Ser
1 5 10 15
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Lys Gly Arg Gly Pro Phe Ala Tyr
1 5
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cagttcacgc tgactcaacc aaagtccgtg tcaggatctt taagaagcac tatcaccatt 60
ccctgtgagc gcagcagtgg tgacattgga gatagctatg tgagctggta ccaacaacac 120
ttgggaagac cccccatcaa tgtgatctat gctgatgatc aaagaccatc tgaagtgtct 180
gctcggttct cgggctccat cgacagctcc tctaactcag cctcactgac catcactaat 240
ctacagatgg atgatgaggc cgactacttc tgtcagtctt acgatactta tatggatgtt 300
gtgttcggtg gtggaaccaa gctcaatgtc cta 333
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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gaggtgcagc tgaaggaatc aggacctggt ctggtgcagc cctcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggatt ctcattaacg gactacagtg tacactgggt tcgccagcct 120
ccaggaaaag gtctggagtg gatgggagta atgtggagtg gtggaagcac agcatataat 180
ccagctctca catcccgact gaccattagc agggacacct ccaagagcca agttttctta 240
aaaatgaaca gtctgcaaac tgaagataca gccatttact actgtaccag agcacctttt 300
aacaactggg gcaattggct tccttactgg ggccaaggca ctctggtcac tgtctcttca 360
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<212> DNA
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gagcgcagca gtggtgacat tggagatagc tatgtgagc 39
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gctgatgatc aaagaccatc t 21
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cagtcttacg atacttatat ggatgttgtg 30
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<213> Artificial Sequence
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gactacagtg tacac 15
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gtaatgtgga gtggtggaag cacagcatat aatccagctc tcacatcc 48
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<212> DNA
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gcacctttta acaactgggg caattggctt ccttac 36
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Gln Phe Thr Leu Thr Gln Pro Lys Ser Val Ser Gly Ser Leu Arg Ser
1 5 10 15
Thr Ile Thr Ile Pro Cys Glu Arg Ser Ser Gly Asp Ile Gly Asp Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Leu Gly Arg Pro Pro Ile Asn Val
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Asp Gln Arg Pro Ser Glu Val Ser Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Thr
85 90 95
Tyr Met Asp Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Asn Val Leu
100 105 110
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Glu Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr
20 25 30
Ser Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Met Trp Ser Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Asn Pro Ala Leu Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Ala Pro Phe Asn Asn Trp Gly Asn Trp Leu Pro Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 13
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Ala Asp Asp Gln Arg Pro Ser
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Asp Tyr Ser Val His
1 5
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Val Met Trp Ser Gly Gly Ser Thr Ala Tyr Asn Pro Ala Leu Thr Ser
1 5 10 15
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Ala Pro Phe Asn Asn Trp Gly Asn Trp Leu Pro Tyr
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 81
caattcacgc tgactcaacc aaagtccgtg tcaggctctt taagaagcac tatcaccatt 60
ccctgtgagc gcagcagtgg tgacattgga gatagctatg tgagctggta ccagcaacac 120
ttgggaagac cccccatcaa tgtgatctat gctgatgatc aaagaccatc tgaagtgtct 180
gatcggttct cgggctccat cgacacctcc tctaactcag cctcactgac catcactaat 240
ctgcagatgg atgatgcggc cgactacttc tgtcagtctt acgatagtaa tattgatttt 300
aaccctgttt tcggtggtgg aaccaagctc actgtccta 339
<210> 82
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 19F6-VH
<400> 82
gaggtgcagc tggtggagtc tggtggaggc ttagtgcagc ctggaaggtc tctgagactc 60
tcctgtacag cctcaggatt cactttcagt aaatatgtca tggcctgggt ccgccaggct 120
ccaacgaagg ggctggagtg ggtcgcatcc attaattatg atggtagtac cacttactat 180
cgagactccg tgcagggccg gttcactctc tccagagata atgcaaaaac caccctatac 240
ctgcaaatgg acagtctgag gtctgaggac acggccactt attactgtgc aaggcaccct 300
tttaacaact tcgggatttg gtttgcttac tggggccaag gcactctggt cactgtctct 360
tca 363
<210> 83
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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gagcgcagca gtggtgacat tggagatagc tatgtgagc 39
<210> 84
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 84
gctgatgatc aaagaccatc t 21
<210> 85
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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cagtcttacg atagtaatat tgattttaac cctgtt 36
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<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 19F6-CDR-H1
<400> 86
aaatatgtca tggcc 15
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<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 19F6-CDR-H2
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tccattaatt atgatggtag taccacttac tatcgagact ccgtgcaggg c 51
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 88
caccctttta acaacttcgg gatttggttt gcttac 36
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 19F6-VL
<400> 89
Gln Phe Thr Leu Thr Gln Pro Lys Ser Val Ser Gly Ser Leu Arg Ser
1 5 10 15
Thr Ile Thr Ile Pro Cys Glu Arg Ser Ser Gly Asp Ile Gly Asp Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Leu Gly Arg Pro Pro Ile Asn Val
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Asp Gln Arg Pro Ser Glu Val Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Thr Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Asp Ala Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
85 90 95
Asn Ile Asp Phe Asn Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
100 105 110
Leu
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<211> 121
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<213> Artificial Sequence
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Val Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Thr Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Pro Phe Asn Asn Phe Gly Ile Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Glu Arg Ser Ser Gly Asp Ile Gly Asp Ser Tyr Val Ser
1 5 10
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<211> 7
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<213> Artificial Sequence
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Ala Asp Asp Gln Arg Pro Ser
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gln Ser Tyr Asp Ser Asn Ile Asp Phe Asn Pro Val
1 5 10
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Lys Tyr Val Met Ala
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Ser Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 96
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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His Pro Phe Asn Asn Phe Gly Ile Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<400> 97
gatgtccgga tgacacagtc tccagcttcc ctgtctgcat ctctgggaga aactgtcaac 60
atcgaatgtc tagcaagtga ggacatttac agtgatttag catggtatca gcagaagcca 120
gggaaatctc ctcagctcct gatctataat gcaaatagtc tacaaaatgg ggtcccttca 180
cggtttagtg gcagtggttc tggcacgcag tattctctaa aaatatccac cctgcaatct 240
gaagatgtcg cgacttattt ctgtcaacaa tatagcaatt atcgtcggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa t 321
<210> 98
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 21F12-VH
<400> 98
gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctagtgcagc ctggaaggtc tctgaaacta 60
tcctgtgtag cctctggatt cacattcaac aaccactgga tgacctggat ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggttgcatcc attactgata atggtggtag cacttactat 180
ccagactctg tgaagggccg attcactatc tccagagata atgcaaaaag caccctatac 240
ctgcacatga acagtctgag gtctgaggac acggccactt attactgtac aagagatcgg 300
tatgactctg atggttatta ttacgtgagg tactatgttg tggacgcctg gggtcaagga 360
gcttcagtca ctgtctcctc a 381
<210> 99
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 99
ctagcaagtg aggacattta cagtgattta gca 33
<210> 100
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 100
aatgcaaata gtctacaaaa t 21
<210> 101
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 101
caacaatata gcaattatcg tcggacg 27
<210> 102
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 21F12-CDR-H1
<400> 102
aaccactgga tgacc 15
<210> 103
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 103
tccattactg ataatggtgg tagcacttac tatccagact ctgtgaaggg c 51
<210> 104
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 21F12-CDR-H3
<400> 104
gatcggtatg actctgatgg ttattattac gtgaggtact atgttgtgga cgcc 54
<210> 105
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 21F12-VL
<400> 105
Asp Val Arg Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Asn Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Ala Asn Ser Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Ser Thr Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Arg Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn
100 105
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<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 21F12-VH
<400> 106
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn His
20 25 30
Trp Met Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Asp Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu His Met Asn Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Asp Arg Tyr Asp Ser Asp Gly Tyr Tyr Tyr Val Arg Tyr Tyr
100 105 110
Val Val Asp Ala Trp Gly Gln Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Asp Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Asn Ala Asn Ser Leu Gln Asn
1 5
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic: 21F12-CDR-L3
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Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr Arg Arg Thr
1 5
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<211> 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 21F12-CDR-H1
<400> 110
Asn His Trp Met Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 21F12-CDR-H2
<400> 111
Ser Ile Thr Asp Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 112
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 21F12-CDR-H3
<400> 112
Asp Arg Tyr Asp Ser Asp Gly Tyr Tyr Tyr Val Arg Tyr Tyr Val Val
1 5 10 15
Asp Ala
<210> 113
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 34F8-VL
<400> 113
gatgttgtgt tgacacagac tccaggttcc ctgtctgtca cacttggaca gcaagtttct 60
atatcctgta ggtctagtca gagcctggaa agtcgtgatg ggaacactta tttggaatgg 120
tacctacaga agccaggcca gtctccacag gtcctcctct atggagtttc caaccgattg 180
tctggggtcc cagacaggtt ccttggcaga gggtcagggg cagatttcac cctcaagatc 240
agcagagtag agcctgagga cttgggagtt tattactgct tccaagctac acatggtcca 300
ttcacgttcg gctcagggac gaagttggaa atgaaa 336
<210> 114
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 34F8-VH
<400> 114
caggtgcagc tgaaggagtc aggacctggc ctggtgcagc cctcacagac cctgtctctc 60
acctgcactg tctctgggtt ctcattaacc acctatcatg tgcactgggt tcgacagcct 120
ccaggaaaag gtctggagtg gatgggaata atgtggagag atggagacac atcatataat 180
tcagttctca aatctcgact gagcatcagc agggacatct ccaagagcca agttttctta 240
aaaatgagca gtctgcaaac tgaagacaca gccacttact tctgtgccag aggggggact 300
cttacaactc cctttactta ctggggccaa ggcactctgg tcactgtctc ttca 354
<210> 115
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 34F8-CDR-L1
<400> 115
aggtctagtc agagcctgga aagtcgtgat gggaacactt atttggaa 48
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 34F8-CDR-L2
<400> 116
ggagtttcca accgattgtc t 21
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 34F8-CDR-L3
<400> 117
ttccaagcta cacatggtcc attcacg 27
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<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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acctatcatg tgcac 15
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<212> DNA
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ataatgtgga gagatggaga cacatcatat aattcagttc tcaaatct 48
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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ggggggactc ttacaactcc ctttacttac 30
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 121
Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Gly Ser Leu Ser Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Gln Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Ser Arg
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Val Leu Leu Tyr Gly Val Ser Asn Arg Leu Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Leu Gly Arg Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala
85 90 95
Thr His Gly Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys
100 105 110
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 34F8-VH
<400> 122
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr
20 25 30
His Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Met Trp Arg Asp Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Ser Val Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Ser Ser Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Thr Leu Thr Thr Pro Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<213> Artificial Sequence
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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Ser Arg Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
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Gly Val Ser Asn Arg Leu Ser
1 5
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<213> Artificial Sequence
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Phe Gln Ala Thr His Gly Pro Phe Thr
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Thr Tyr His Val His
1 5
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Ile Met Trp Arg Asp Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Ser Val Leu Lys Ser
1 5 10 15
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Gly Gly Thr Leu Thr Thr Pro Phe Thr Tyr
1 5 10
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 38E4-VL
<400> 129
gatatccgga tgacacagtc tccagcttcc ctgtctgcat ctctgggaga aactgtcaac 60
atcgaatgtc tagcaagtga ggacatttac agtgatttag catggtatca gcagaagcca 120
gggaaatctc cacaactcct gatctataat gcaaatagcg tgcaaaatgg ggtcccttca 180
cggtttagtg gcagtggatc tggcacacag tattctctaa aaataaacag cctgcaatct 240
gaagatgtcg cgacttattt ctgtcaacag tttaacagtt atccgaacac gtttggagct 300
gggaccaagc tggaaatcaa a 321
<210> 130
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 38E4-VH
<400> 130
gaggtgcaac ttcaggagtc aggacctggc cttgtgaaac cctcacagtc actctccctc 60
acctgttctg tctctggttt ctccatcact aataattact ggggctggat ccggaagttc 120
ccaagaaata aaatggagtg gattggacac ataagctaca gtggtagcac taactacaac 180
ccatctctca aaagtcgcat ctccattact agagactcat cgaagagtca gttcttcctg 240
cagttgaact ctttaactac tgaggacaca gccacatatt actgtgcaag aggatcttat 300
tactatagcg catcgggcta ctttgattat tggggccaag gaatcacggt cacagtctcc 360
tca 363
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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ctagcaagtg aggacattta cagtgattta gca 33
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<213> Artificial Sequence
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aatgcaaata gcgtgcaaaa t 21
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic: 38E4-CDR-L3
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caacagttta acagttatcc gaacacg 27
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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aataattact ggggc 15
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 38E4-CDR-H2
<400> 135
cacataagct acagtggtag cactaactac aacccatctc tcaaaagt 48
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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ggatcttatt actatagcgc atcgggctac tttgattat 39
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 38E4-VL
<400> 137
Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Asn Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asn Ala Asn Ser Val Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Asn
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 38E4-VH
<400> 138
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Asn Asn
20 25 30
Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Lys Phe Pro Arg Asn Lys Met Glu Trp Ile
35 40 45
Gly His Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Ser Ser Lys Ser Gln Phe Phe Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ala Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Ile Thr Val Thr Val Ser Ser
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 38E4-CDR-L1
<400> 139
Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Asp Leu Ala
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 38E4-CDR-L2
<400> 140
Asn Ala Asn Ser Val Gln Asn
1 5
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Asn Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 38E4-CDR-H1
<400> 142
Asn Asn Tyr Trp Gly
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 38E4-CDR-H2
<400> 143
His Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 144
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 38E4-CDR-H3
<400> 144
Gly Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ala Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 145
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42A5-VL
<400> 145
gacgtggtct tgacccaaac ccctggatca cttagcgtga cactgggcga tccagcatca 60
atgtcctgca gaagctccca gtccttggag agtagcgacg gcaacacata cctcgagtgg 120
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agcggggtgc ctgataggtt cgccggcagc gggtccggga cagattttac tctcaagatt 240
agccgcgtcg aacccgagga cctgggcgtg tactactgtt ttcaggccac tcgggacccc 300
tttactttcg ggagcgggac aaagctggag attaat 336
<210> 146
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42A5-VH
<400> 146
caggtccagc ttaaagagtc cggacctgga cttgtgcagc catcccagac cttgtccttg 60
acctgcaccg tgtcagggtt ctctctcacc agttaccacc tgcattggat caggcagcct 120
cccggcaagg ggctggaatg gatggggctg atgtggagag atggggatac atcttacaac 180
agcaggctga agagccggct gagcattaca cgggacacca gcaagtccca ggtgttcctc 240
aagatgagcg ggctccaaac tgaggacaca gctacatact actgtgcacg cggcatgaca 300
ctcgccactc cctttctgta ttggggccag ggcactctgg tcactgtgtc ctca 354
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<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42A5-CDR-L1
<400> 147
agaagctccc agtccttgga gagtagcgac ggcaacacat acctcgag 48
<210> 148
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42A5-CDR-L2
<400> 148
ggcgtgagta acaggttcag c 21
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42A5-CDR-L3
<400> 149
tttcaggcca ctcgggaccc ctttact 27
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42A5-CDR-H1
<400> 150
agttaccacc tgcat 15
<210> 151
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42A5-CDR-H2
<400> 151
ctgatgtgga gagatgggga tacatcttac aacagcaggc tgaagagc 48
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42A5-CDR-H3
<400> 152
ggcatgacac tcgccactcc ctttctgtat 30
<210> 153
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42A5-VL
<400> 153
Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Gly Ser Leu Ser Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Asp Pro Ala Ser Met Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Ser Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ala Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala
85 90 95
Thr Arg Asp Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn
100 105 110
<210> 154
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42A5-VH
<400> 154
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
His Leu His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Met Trp Arg Asp Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Ser Arg Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Ser Gly Leu Gln Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Met Thr Leu Ala Thr Pro Phe Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Ser Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 156
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42A5-CDR-L2
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Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 157
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42A5-CDR-L3
<400> 157
Phe Gln Ala Thr Arg Asp Pro Phe Thr
1 5
<210> 158
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Ser Tyr His Leu His
1 5
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<211> 16
<212> PRT
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<220>
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<400> 159
Leu Met Trp Arg Asp Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Ser Arg Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 160
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42A5-CDR-H3
<400> 160
Gly Met Thr Leu Ala Thr Pro Phe Leu Tyr
1 5 10
<210> 161
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42F4-VL
<400> 161
gatatccgga tgacacagtc gccagcttcc ctgtctgcat ctctgggaga aactgtcaac 60
atcgaatgtc tagcaagtga ggacattcac agtgatttag catggtatca gcagaagcca 120
gggaaatctc ctcagctcct gatctataat gcaaatagct tgcaaaatgg ggtcccttca 180
cggttcagtg gcagtggatc tggcacacag tattctctaa aaataaccag cctgcaatct 240
gaagatgtcg cgacttattt ctgtcaacaa tataccaact atccgaacac gtttggagcg 300
gggaccaagc tggaaatcaa t 321
<210> 162
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42F4-VH
<400> 162
gaggtgcagc ttcaggagtc aggacctggc cttgtgaaac cctcacagtc actctccctc 60
acctgttctg tcactggtta ctccatcact aatcattact ggggctggat ccggaaattc 120
ccaggaaata aaatggagtg gattggacac ataagcaaca gtggtggcac taactacaac 180
ccatcactca aaagtcgaat ctccattact agagacacat cgaagaatca gttcttcctg 240
cagttgaagt ctgtaactac tgaggacaca gccacatatt actgtacaag aggatcttat 300
tactatagcg catcgggcta ctttgattac tggggccaag gagtcctggt cacagtctcc 360
tcc 363
<210> 163
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42F4-CDR-L1
<400> 163
ctagcaagtg aggacattca cagtgattta gca 33
<210> 164
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42F4-CDR-L2
<400> 164
aatgcaaata gcttgcaaaa t 21
<210> 165
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42F4-CDR-L3
<400> 165
caacaatata ccaactatcc gaacacg 27
<210> 166
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42F4-CDR-H1
<400> 166
aatcattact ggggc 15
<210> 167
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42F4-CDR-H2
<400> 167
cacataagca acagtggtgg cactaactac aacccatcac tcaaaagt 48
<210> 168
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42F4-CDR-H3
<400> 168
ggatcttatt actatagcgc atcgggctac tttgattac 39
<210> 169
<211> 107
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 42F4-VL
<400> 169
Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Asn Ile Glu Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile His Ser Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Thr Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Thr Asn Tyr Pro Asn
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn
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<213> Artificial Sequence
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<400> 170
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Asn His
20 25 30
Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Lys Phe Pro Gly Asn Lys Met Glu Trp Ile
35 40 45
Gly His Ile Ser Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu
65 70 75 80
Gln Leu Lys Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Gly Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ala Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Val Leu Val Thr Val Ser Ser
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atttgttctg tcactggtta ctccatcact acaacttact ggggctggat ccggaagttc 120
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ccatctctca aaagtcgaat ctccgttact agagacacat cgacgaatca gttcttcctg 240
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
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Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
Ser Arg Ile Ser Val Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Gln Phe Phe Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Ser Tyr Tyr Tyr Ser Ala Ser Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
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His Ile Ser Asn Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
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Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Arg Leu Arg
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<213> Artificial Sequence
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Gln Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
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20 25 30
Gly Ile Tyr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Met Ile Trp Gly Asp Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Asp Tyr Tyr Gly Ser Lys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
100 105 110
Thr Val Ser
115
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
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Gly Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: 1A6-VH (control)
<400> 196
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Gln Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Arg Asn Gln Val
65 70 75 80
Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Lys Arg Ser Ser Val Val Ala His Tyr Tyr Ala Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser
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<400> 197
Gln Phe Gln Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Thr Cys Glu Arg Ser Ser Gly Asp Ile Gly Asp Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Asn Val
35 40 45
Ile Tyr Ala Asp Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Gly Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Ala Glu Asp Ala Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Ser Tyr Asp Ser
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Asn Ile Asp Phe Asn Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Val
100 105 110
Lys
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Asn Tyr Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Pro Phe Asn Asn Phe Gly Ile Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
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<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 199
Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Ser Arg
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Val Leu Leu Tyr Gly Val Ser Asn Arg Leu Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala
85 90 95
Thr His Gly Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr
<210> 200
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: h-34F8-VH
<400> 200
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr
20 25 30
His Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Met Trp Arg Asp Gly Asp Thr Tyr Tyr Asn Ser Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Thr Leu Thr Thr Pro Phe Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 201
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: h-42A5-VL
<400> 201
Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Ser Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala
85 90 95
Thr Arg Asp Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr
<210> 202
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: h-42A5-VH
<400> 202
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
His Leu His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Met Trp Arg Asp Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Ser Arg Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Val Leu
65 70 75 80
Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Met Thr Leu Ala Thr Pro Phe Leu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 203
<211> 625
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> misc_feature
<223> amino acid sequence of human FXI
<400> 203
Met Ile Phe Leu Tyr Gln Val Val His Phe Ile Leu Phe Thr Ser Val
1 5 10 15
Ser Gly Glu Cys Val Thr Gln Leu Leu Lys Asp Thr Cys Phe Glu Gly
20 25 30
Gly Asp Ile Thr Thr Val Phe Thr Pro Ser Ala Lys Tyr Cys Gln Val
35 40 45
Val Cys Thr Tyr His Pro Arg Cys Leu Leu Phe Thr Phe Thr Ala Glu
50 55 60
Ser Pro Ser Glu Asp Pro Thr Arg Trp Phe Thr Cys Val Leu Lys Asp
65 70 75 80
Ser Val Thr Glu Thr Leu Pro Arg Val Asn Arg Thr Ala Ala Ile Ser
85 90 95
Gly Tyr Ser Phe Lys Gln Cys Ser His Gln Ile Ser Ala Cys Asn Lys
100 105 110
Asp Ile Tyr Val Asp Leu Asp Met Lys Gly Ile Asn Tyr Asn Ser Ser
115 120 125
Val Ala Lys Ser Ala Gln Glu Cys Gln Glu Arg Cys Thr Asp Asp Val
130 135 140
His Cys His Phe Phe Thr Tyr Ala Thr Arg Gln Phe Pro Ser Leu Glu
145 150 155 160
His Arg Asn Ile Cys Leu Leu Lys His Thr Gln Thr Gly Thr Pro Thr
165 170 175
Arg Ile Thr Lys Leu Asp Lys Val Val Ser Gly Phe Ser Leu Lys Ser
180 185 190
Cys Ala Leu Ser Asn Leu Ala Cys Ile Arg Asp Ile Phe Pro Asn Thr
195 200 205
Val Phe Ala Asp Ser Asn Ile Asp Ser Val Met Ala Pro Asp Ala Phe
210 215 220
Val Cys Gly Arg Ile Cys Thr His His Pro Gly Cys Leu Phe Phe Thr
225 230 235 240
Phe Phe Ser Gln Glu Trp Pro Lys Glu Ser Gln Arg Asn Leu Cys Leu
245 250 255
Leu Lys Thr Ser Glu Ser Gly Leu Pro Ser Thr Arg Ile Lys Lys Ser
260 265 270
Lys Ala Leu Ser Gly Phe Ser Leu Gln Ser Cys Arg His Ser Ile Pro
275 280 285
Val Phe Cys His Ser Ser Phe Tyr His Asp Thr Asp Phe Leu Gly Glu
290 295 300
Glu Leu Asp Ile Val Ala Ala Lys Ser His Glu Ala Cys Gln Lys Leu
305 310 315 320
Cys Thr Asn Ala Val Arg Cys Gln Phe Phe Thr Tyr Thr Pro Ala Gln
325 330 335
Ala Ser Cys Asn Glu Gly Lys Gly Lys Cys Tyr Leu Lys Leu Ser Ser
340 345 350
Asn Gly Ser Pro Thr Lys Ile Leu His Gly Arg Gly Gly Ile Ser Gly
355 360 365
Tyr Thr Leu Arg Leu Cys Lys Met Asp Asn Glu Cys Thr Thr Lys Ile
370 375 380
Lys Pro Arg Ile Val Gly Gly Thr Ala Ser Val Arg Gly Glu Trp Pro
385 390 395 400
Trp Gln Val Thr Leu His Thr Thr Ser Pro Thr Gln Arg His Leu Cys
405 410 415
Gly Gly Ser Ile Ile Gly Asn Gln Trp Ile Leu Thr Ala Ala His Cys
420 425 430
Phe Tyr Gly Val Glu Ser Pro Lys Ile Leu Arg Val Tyr Ser Gly Ile
435 440 445
Leu Asn Gln Ser Glu Ile Lys Glu Asp Thr Ser Phe Phe Gly Val Gln
450 455 460
Glu Ile Ile Ile His Asp Gln Tyr Lys Met Ala Glu Ser Gly Tyr Asp
465 470 475 480
Ile Ala Leu Leu Lys Leu Glu Thr Thr Val Asn Tyr Thr Asp Ser Gln
485 490 495
Arg Pro Ile Cys Leu Pro Ser Lys Gly Asp Arg Asn Val Ile Tyr Thr
500 505 510
Asp Cys Trp Val Thr Gly Trp Gly Tyr Arg Lys Leu Arg Asp Lys Ile
515 520 525
Gln Asn Thr Leu Gln Lys Ala Lys Ile Pro Leu Val Thr Asn Glu Glu
530 535 540
Cys Gln Lys Arg Tyr Arg Gly His Lys Ile Thr His Lys Met Ile Cys
545 550 555 560
Ala Gly Tyr Arg Glu Gly Gly Lys Asp Ala Cys Lys Gly Asp Ser Gly
565 570 575
Gly Pro Leu Ser Cys Lys His Asn Glu Val Trp His Leu Val Gly Ile
580 585 590
Thr Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Gln Arg Glu Arg Pro Gly Val Tyr
595 600 605
Thr Asn Val Val Glu Tyr Val Asp Trp Ile Leu Glu Lys Thr Gln Ala
610 615 620
Val
625
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<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 204
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Ser Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala
85 90 95
Thr Arg Asp Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr
<210> 205
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: h-42A5-VH
<400> 205
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Lys Pro Thr Glu
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic: h-34F8-VL
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Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Val Leu Leu Tyr Gly Val Ser Asn Arg Leu Ser Gly Val Pro
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65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ala
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Thr His Gly Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
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Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
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Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Asn Val
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115 120
Claims (17)
- 인간 FXI 또는 FXIa에 특이적으로 결합하는 단리된 항-FXI 또는 항-FXIa 항체로서, 상기 항체는 서열 번호: 11-13, 27-29, 43-45, 59-61, 75-77, 91-93, 107-109, 123-125, 139-141, 155-157, 171-173, 187-189, 197, 199, 201, 204, 206, 및 208, 및 이들과 적어도 90%의 동일성을 공유하는 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 3개의 CDR 을 포함하는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인, 또는 서열 번호: 14-16, 30-32, 46-48, 62-64, 78-80, 94-96, 110-112, 126-128, 142-144, 158-160, 174-176, 190-192, 198, 200, 202, 205, 207, 및 209, 및 이들과 적어도 90%의 동일성을 공유하는 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된 3개의 CDR을 포함하는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인, 또는 이들의 면역학적 활성 부분을 포함하는, 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체는 인간 FXI 또는 FXIa의 A3 도메인에 특이적으로 결합하는, 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 9, 서열번호 25, 서열번호 41, 서열번호 57, 서열번호 73, 서열번호 89, 서열번호 105, 서열번호 121, 서열번호 137, 서열번호 153, 서열번호 169, 서열번호 185, 서열 번호; 197, 서열번호 199, 서열번호 201, 서열번호 204, 서열번호 206, 및 서열번호 208, 및 이들과 적어도 90%의 동일성을 공유하는 서열로 이루어지는 군으로부터 선택된 면역글로불린 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체는 서열번호 10, 서열번호 26, 서열번호 42, 서열번호 58, 서열번호 74, 서열번호 90, 서열번호 106, 서열번호 122, 서열번호 138, 서열번호 154, 서열번호 170, 서열번호 186, 서열번호 198, 서열번호 200, 서열 번호; 202, 서열번호 205, 서열번호 207, 및 서열번호 209, 및 이들과 적어도 90%의 동일성을 공유하는 서열로 이루어지는 군으로부터 선택된 면역글로불린 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 항체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체를 포함하는, 약학적 조성물.
- 대상체에서 혈병(blood clot)의 형성을 억제하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체에서 혈병의 형성을 억제하는 방법으로서, 치료 유효량의 제5항의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 혈전증(thrombosis), 또는 혈전증과 관련된 합병증 또는 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체를 대상체에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투여는 대상체의 지혈(hemostasis)을 약화시키지 않는, 방법.
- 혈전증, 또는 혈전증과 관련된 합병증 또는 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 제5항의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투여는 대상체의 지혈을 약화시키지 않는, 방법.
- 패혈증(sepsis)의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체를 대상체에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투여는 대상체의 지혈을 약화시키지 않는, 방법.
- 패혈증의 치료 또는 예방 방법으로서, 치료 유효량의 제5항의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투여는 대상체의 지혈을 약화시키지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 항체를 생산하는 방법으로서, 발현 벡터 내에 클로닝된 항체 암호화 핵산을 숙주 세포에서 발현시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 발현된 상기 항체를 상기 숙주 세포로부터 정제하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 발현 벡터는 pTT5 벡터 또는 pcDNA3 벡터인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 숙주 세포는 CHO 세포 또는 HEK193T 세포인, 방법.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항의 방법에 의해 생산된 항체 또는 이의 기능성 절편, 또는 이의 면역학적 활성 부분.
- 제16항에 있어서, 상기 항체는 번역-후 변형되었던, 항체.
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