KR101758341B1 - 넌센스 돌연변이 억제 치료를 위한 경구 활성 1,2,4-옥사디아졸의 투여 방법 - Google Patents

넌센스 돌연변이 억제 치료를 위한 경구 활성 1,2,4-옥사디아졸의 투여 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 넌센스 돌연변이(nonsense mutation)와 관련된 질병들의 치료 또는 예방에 있어 1,2,4-옥사디아졸 벤조익 산(1,2,4-oxadiazole benzoic acid) 화합물의 특정 투여량 및 이러한 화합물의 투여 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 넌센스 돌연변이와 관련된 질병을 가진 포유동물에 있어 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 사용에 있어 특정 투여량 및 투여 요법에 관한 것이다.

Description

넌센스 돌연변이 억제 치료를 위한 경구 활성 1,2,4-옥사디아졸의 투여 방법{Methods for dosing an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy}
본 발명은 넌센스 돌연변이(nonsense mutation)와 관련된 질병들의 치료 또는 예방에 있어 1,2,4-옥사디아졸 벤조익 산(1,2,4-oxadiazole benzoic acid) 화합물의 특정 투여량 및 이러한 화합물의 투여 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 넌센스 돌연변이와 관련된 질병을 가진 포유동물에 있어 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 사용에 있어 특정 투여량 및 투여 요법에 관한 것이다.
새로운 클래스의 1,2,4-옥사디아졸 화합물 및 성숙 전 번역 종결(premature translation termination) 또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴(nonsense-mediated mRNA decay)의 조절에 의해 경감되는 질병들을 치료, 예방 또는 관리하는 그들의 용도가 제목이 "1,2,4-Oxadiazole Benzoic Acid Compounds and Their Use For Nonsense Suppression and the Treatment of Disease"이며 2006년 1월 31일 발행된 미국특허 제6,992,096B1호에 개시되어 있다. 상기 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 그러한 화합물 중 하나는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산(3-[5-(2-fluoro-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoic acid)이다. 모든 약물에 있어, 낭성 섬유증 및 뒤시엔느 근위축증(Duchenne Muscular Dystrophy)과 같은 질병을 가진 환자들을 치료하기 위한 적당한 투여량 및 투여 요법은 부작용 또는 의도되지 않은 작용 없이 바람직한 또는 최적의 치료 효과를 달성하기 위하여 필수적이다.
그러므로, 어떠한 부작용 또는 의도되지 않은 작용을 예방 또는 줄이거나, 또는 최적의 치료 효과를 제공하거나, 또는 둘 모두를 달성하기 위하여, 즉, 바람직한 치료 프로파일을 제공하기 위하여 안전하고, 효과적이며, 비-독성인 투여량 및 투여 요법에 대한 필요성이 존재한다.
어떠한 부작용 또는 의도되지 않은 작용을 예방 또는 줄이거나, 또는 최적의 치료 효과를 제공하거나, 또는 둘 모두를 달성하기 위하여, 즉, 바람직한 치료 프로파일을 제공하기 위하여 안전하고, 효과적이며, 비-독성인 투여량 및 투여 요법에 대한 필요성이 존재한다.
본 출원은 2006년 10월 12일 출원된 미국 가출원 제60/851,450호의 이익을 주장하며, 상기 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
발명의 요약
본 발명은 부작용 또는 바람직하지 않은 효과를 줄이거나 피하면서, 성숙 전 번역 종결 또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴를 조절하기 위하여, 또는 이들과 관련된 하나 이상의 증상을 개선하기 위하여 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 특정 투여량을 특정 시간 간격으로 투여하는 것을 특징으로 하는 투여 요법을 포함한다. 본 발명은 또한 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 특정 투여량(specific dose)들 및 단위 투여 형태(unit dosage form)들을 포함한다.
일 구현에서, 본 발명은 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용해화물 또는 수화물을 그것이 필요한 환자에게 24시간 마다 1회, 2회 또는 3회 투여하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 용해화물 또는 수화물을 포함하는 약학 조성물을 그것이 필요한 환자에게 24시간 마다 24시간 내에 1회, 2회 또는 3회 투여하는 방법에 관한 것이다. 24시간 주기 동안 각 투여에 있어서의 투여량은 동일할 수도 있고 다를 수도 있다. 일 구현에서, 24시간 주기에서 3번 투여될 때, 처음의 2회 투여량은 동일하고 세 번째 투여량은 첫 번째 투여량의 2배이다. 다른 구현에서, 3회 투여량 모두 동일 용량이다.
다른 구현에서, 본 발명은 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 그것이 필요한 환자에게 24시간 주기로 24시간 내에 1회, 2회 또는 3회 투여하는 것을 포함하는 성숙 전 번역 종결 또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 조절에 의해 개선되는 질병을 치료, 예방 또는 관리하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 투여는 하루마다 세 번, 연속하여 또는 비투여 기간을 가지고, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 투여된다.
본 발명은 또한 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약학 조성물을 그것이 필요한 환자에게 24시간 주기로 24시간 내에 1회, 2회 또는 3회 투여하는 것을 포함하는 성숙 전 번역 종결 또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 조절에 의해 개선되는 질병을 치료, 예방 또는 관리하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 투여는 하루마다 세 번, 연속하여 또는 비투여 기간을 가지고, 수일, 수주, 수개월 또는 수년 동안 투여된다.
일 구현에서, 본 발명은 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기침을 치료, 예방 또는 감소하는 방법에 관한 것이다.
일 구현에서, 본 발명은 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 근육 내 디스트로핀(dystrophin) 발현을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
일 구현에서, 본 발명은 활성 성분이 그것이 필요한 환자에게 24시간 마다 24시간 내에 1회, 2회 또는 3회 투여되고, 각 투여는 바람직하게 약 4-14시간 분리된 것을 특징으로 하는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현에서, 활성 성분의 투여량은 첫 번째 투여로부터 세 번째 투여까지 단계적으로 증가된다.
다른 구현에서, 본 발명은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 그것이 필요한 환자에게 일정 기간 (예를 들어, 5, 7, 10, 14, 20, 24, 28, 60 또는 120일 또는 더 긴 기간) 동안 투여되는 것을 특징으로 하는 연속 치료(continuous therapy)에 관한 것이다.
다른 구현에서, 본 발명은 단회 투여량 또는 분할 (예를 들어, 하루 세 번) 투여량이 0.1 mg/kg 내지 500 mg/kg, 1 mg/kg 내지 250 mg/kg, 1 mg/kg 내지 150 mg/kg, 1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 1 mg/kg 내지 25 mg/kg, 1 mg/kg 내지 10 mg/kg 또는 2 mg/kg 내지 10 mg/kg인 것을 특징으로 하는 그것이 필요한 환자에게 투여하는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여에 관한 것이다. 특정 구현에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 약 4 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 14 mg/kg 또는 약 20 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 다른 구현에서, 앞선 구현에서 설명된 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 어떠한 투여량은 24시간 마다 24시간 내에 1회, 2회 또는 3회 투여된다.
다른 구현에서, 본 발명은 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 단위 투여 제형(unit dosage formulation)들에 관한 것이다.
다른 구현에서, 본 발명은 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 단위 투여 제형에 관한 것이다. 바람직한 구현에서, 본 발명은 125 mg, 250 mg 또는 1000 mg의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 단위 투여 제형들에 관한 것이다.
다른 구현에서, 본 발명은 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 적어도 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 12 또는 24시간 또는 더 오랫동안, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 환자 혈장 농도를 약 0.1 μg/ml, 0.5 μg/ml, 1 μg/ml, 2 μg/ml, 약 5 μg/ml, 약 10 μg/ml, 약 20 μg/ml, 약 25 μg/ml, 약 40 μg/ml, 약 50 μg/ml, 100 μg/ml, 200 μg/ml, 300 μg/ml, 400 μg/ml, 또는 500 μg/ml 이상으로 유지하는 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
정의
본 명세서에서 사용될 때, "성숙 전 번역 종결(premature translation termination)"은 아미노산에 대응하는 코돈이 정지 코돈(stop codon)으로 변경되는 돌연변이의 결과를 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, "넌센스-매개 mRNA 쇠퇴"는 성숙 전 번역 종결 코돈을 갖는 mRNA의 쇠퇴를 매개하는 어떠한 기전을 말한다. 특정 구현에서, 상기 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴(decay)는 DNA의 넌센스 돌연변이로부터 생성된다.
본 명세서에서 사용될 때, "성숙 전 종결 코돈" 또는 "성숙 전 정지 코돈"은 아미노산에 대응하는 코돈이 정지 코돈인 정지 코돈의 발생을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, "넌센스 돌연변이"는 아미노산에 대응하는 코돈을 정지 코돈으로 변경하는 포인트 돌연변이이다. 특정 구현에서, 상기 넌센스 돌연변이는 DNA에서 발생하고, 그 후 mRNA로 전사되는 돌연변이이다.
본 명세서에서 사용될 때, "넌센스 억제"는 성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 억제 또는 억압을 말한다. 특정 구현에서, 상기 mRNA 쇠퇴는 DNA의 넌센스 돌연변이로부터 발생한다.
본 명세서에서 사용될 때, "성순 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 조절"은 넌센스 억제의 레벨을 변경하는 유전자 발현의 조절을 말한다. 예를 들어, 성숙 전 정지 코돈을 가진 유전자에 의해 코딩되는 불완전한 단백질의 생성을 증가시키는 것이 바람직하다면, 즉, 질병 유전자의 성숙 전 정지 코돈의 판독(readthrough)을 허용하여 유전자의 번역이 일어나는 것이 바람직하다면, 성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 조절은 넌센스 억제의 상향조절(up-regulation)을 수반한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "부작용" 또는 "반작용"은 오심, 구토, 설사, 두통, 증가한 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 증가한 혈청 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 현기증, 증가한 혈청 크레아틴 키나제(CK), 복부 통증, 복부 가스, 안구 통증, 안구 팽윤, 안구 작열감, 유두 민감성(nipple sensitivity), 유방 압통(breast tenderness), 근골격 가슴 통증(musculoskeletal chest pain), 발진, 가려움, 통증성 아래턱 림프 결절(painful submaxillary lymph node), 증가한 혈청 락테이트 디하이드로게나제(LDH), 증가한 혈청 알도라제(aldolase) 및 증가한 혈청 트리글리세라이드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어들 "활성 성분", "약물" 및 "약물 물질"은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "투여량(dose)(들)"은 한번에 투여되는 활성 성분의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "단위 투여 형태"는 정제; 캐플릿(caplet); 연질 탄성 젤라틴 캅셀과 같은 캅셀제; 향낭(sachet); 카세제(cachet); 트로키제; 로젠지(lozenge); 분산제; 파우더; 용액제; 겔제; 현탁제(예를 들어, 수성 또는 비-수성 액상 현탁제), 유제(예를 들어, 수중유상 유제 또는 유중수상 액상 유제), 용액 및 엘릭실제를 포함하는 환자에게 경구 또는 점막 투여하기 위해 적당한 액상 투여 형태; 및 환자에게 경구 또는 비경구 투여하기에 적당한 액상 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체(예를 들어, 결정성 또는 무정형 고체)를 포함한다. 상기 단위 투여 형태는 반드시 일회량(single dose)으로서 투여되어야 하는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "투여 요법(dosing regimen)" 및 "투여량(들)"은 시간 단위당 주어지는 활성 성분의 양 및 투여의 지속시간을 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "환자"는 동물(예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 생쥐, 쥐, 토끼, 기니아 피그 등), 바람직하게는 비-영장류 및 영장류(예를 들어, 원숭이 및 인간)와 같은 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간을 의미한다. 일정 구현에서, 환자는 태아, 배아, 유아, 어린이, 청소년 또는 성인이다. 일 구현에서, 환자가 넌센스 돌연변이를 가지고 있는지 여부는 프리-스크리닝을 통하여 결정되어 진다. 다른 구현에서, 환자가 어떠한 넌센스 돌연변이(즉, UAA, UGA, 또는 UAG)를 가졌는지 여부는 프리-스크리닝을 통해 결정되어 진다.
본 명세서에서 사용될 때, "유효량"은 해당 질병과 관련된 증상을 지연 또는 감소하거나 해당 질병의 치료 또는 관리에 치료학적 이익을 제공하기에 충분한 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 양을 말한다. 일 구현에서, 용어 "유효량"은 시간의 일정 지속 동안 바람직한 혈장 레벨을 달성하기에 충분한 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 양을 말한다. 바람직한 유효량은 본 명세서에서 보다 명확히 개시된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "관리하다(manage)", "관리하기(managing)" 및 "관리(management)"는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여로부터 환자가 얻는 좋은 영향을 말하며, 이것은 질병의 치료를 가져오지는 않는다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "예방하다(prevent)", "예방하기(preventing)" 및 "예방(prevention)"은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여로부터 발생하는 환자 내의 질병 또는 그의 증상의 발병, 재발, 확산(spread) 또는 악화의 예방을 말한다. 넌센스 돌연변이와 관련된 질병은 유전학적일 수 있기 때문에, 환자는 넌센스 돌연변이의 존재에 대해 검사될 수 있다. 스크리닝을 통해 환자가 넌센스 돌연변이를 가졌다고 결정되는 경우, 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 해당 질병 또는 그의 증상의 발병, 재발, 확산 또는 악화를 예방하기 위하여 환자에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "치료하다(treat)", "치료하기(treating)" 및 "치료(treatment)"는 해당 질병 또는 그 질병과 관련된 증상의 박멸 또는 개선을 말한다. 일정 구현에서, 그러한 용어들은 해당 질병을 가진 환자에게 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것으로부터 발생하는 그러한 질병의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"들은 무기 산들 및 염기들 및 유기 산들 및 염기들을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 비-독성 산 또는 염기로부터 제조된 염들을 말한다. 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산에 대한 적당한 약학적으로 허용 가능한 염기 첨가 염(base addition salt)들은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 소디움 및 진크로부터 만들어진 금속 염들 또는 라이신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메킬글루카민) 및 프로카인(procaine)으로부터 제조된 유기 염들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적당한 비-독성 산들은 아세틱, 알지닉, 안쓰라닐릭(anthranilic), 벤젠설포닉, 벤조익, 캄포설포닉(camphorsulfonic), 시트릭, 에텐설포닉(ethenesulfonic), 포르믹(formic), 푸마릭, 푸로익(furoic), 갈락투로닉(galacturonic), 글루코닉, 글루쿠로닉(glucuronic), 글루타믹, 글리콜릭(glycolic), 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 이세티오닉(isethionic), 락틱, 말레익, 말릭, 만델릭, 메탄설포닉, 무씩(mucic), 니트릭, 파모익, 판토쎄닉(pantothenic), 페닐아세틱, 포스포익, 프로피오닉, 살리실릭, 스테아릭, 석시닉, 설파닐릭(sulfanilic), 설퓨릭(sulfuric), 타르타릭 산 및 p-톨루엔설포닉 산과 같은 무기 및 유기 산들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 비-독성 산은 하이드록클로릭, 하이드로브로믹, 포스포릭, 설퓨릭 및 메탄설포닉 산을 포함한다. 특정 염들의 예들은 따라서 하이드로클로라이드 및 메실레이트 염들을 포함한다. 염들의 다른 예들은 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) 참조.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "수화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매을 추가로 포함하는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 의미한다.
성숙 전 번역 종결과 관련된 질병들
본 발명은 본 명세서에서 설명된 투여량 및/또는 투여 요법에 따라 유효량의 경구 생체이용 가능한 화합물(즉, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물)을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 억제에 의해 개선되는 질병 또는 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법을 포함한다.
일 구현에서, 본 발명은 성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴를 나타내는 유전자와 관련된 어떠한 질병의 치료, 예방 또는 관리를 포함한다. 일 구현에서, 상기 질병은, 부분적으로, 성숙 전 정지 코돈으로부터 발생하는 유전자의 발현 부족에 기인한다. 성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴를 나타낼 수 있는 유전자들 및 성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴와 관련된 질병들의 특정 예들이 2002년 6월 21일 출원된 제목이 'Methods For Identifying Small Molecules That Modulate Premature Translation Termination And Nonsense Mediated mRNA Decay'인 미국 특허 출원 공개 제60/390,747호에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
특정 구현에서, 본 명세서에서 제공된 방법들, 조성물들, 투여량들, 단위 투여 형태들 및 투여 요법들은 본 명세서에서 설명된 것과 같은 유전자 내 넌센스 돌연변이와 관련된 질병이 있거나 이러한 질병에 민감하거나 걸리기 쉬운 배아 또는 태아 내 유전자의 넌센스 돌연변이와 관련된 질병의 치료, 예방 또는 관리에 유용하다. 이러한 구현에 따르면, 임신한 여성은 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받고, 이는 태반을 통하여 배아 또는 태아에게 전달된다. 특정 구현에서, 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 임신 여성에게 경구 투여된다.
성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 억제에 의해 개선되거나 성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴와 관련된 질병 또는 장애는 다음을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 유전 질환, 암, 자가면역 질환, 혈액 질환, 콜라겐 질환, 당뇨, 신경변성 질환, 증식성 질환, 심혈관 질환, 폐 질환, 염증 질환 또는 중추신경계 질환.
본 발명의 방법들의 범위 내의 특정 유전 질환들은 복합 내분비샘 신생물(타입 1, 2 및 3), 아밀로이드증, 점액다당류증(타입 I 및 III), 선천 부신 저형성(congenital adrenal hypoplasia), 선종성 결장 폴립증, Von Hippel Landau 질환, Menkes 신드롬, A형 혈우병, B형 혈우병, 콜라겐 VII, Alagille 신드롬, Townes-Brocks 신드롬, 횡문근양 종양(rhabdoid tumor), 수포성 표피박리증(epidermolysis bullosa), Hurler 신드롬, Coffin-Lowry 신드롬, 무홍채증, Charcot-Maria-Tooth 질환, 근세관성 근증, X-관련 근세관성 근증(X-linked myotubular myopathy), X-관련 연골형성장애, X-관련 무감마글로불린혈증, 다낭콩팥병(polycystic kidney disease), 척수근육위축증, 가족샘종폴립증, 파이루베이트 디하이드로게나제 결핍(pyruvate dehydrogenase deficiency), 페닐케톤뇨증, 심경섬유종증 타입 1, 신경섬유종증 타입 2, 알쯔하이머 병, Tay Sachs 질환, Rett 신드롬, Hermansky-Pudlak 신드롬, 외배엽 형성이상/피부 취약 신드롬(skin fragility syndrome), Leri-Weill 연골뼈형성이상, 구루병, 저인산혈증(hypophosphataemic), 부신백색질형성장애증, 우곡상 위축(gyrate atrophy), 죽상동맥경화증, 감각신경 난청(sensorineural deafness), 근육긴장이상, 치아 질환, 급성 간헐 포르피린증, Cowden 질환, Herlitz 수포성 표피박리증, Wilson 질환, Treacher-Collins 신드롬, 파이루베이트 키나제 결핍, 거인증(giantism), 왜소증, 갑상샘저하증, 갑상샘항진증(hyperthyroidism), 노화, 비만, 파킨슨 질환, Niemann Pick 질환 C, 낭성섬유증, 근육퇴행위축, 심장 질환, 신장 결석, 모세혈관확장성조화운동불능(ataxia-telangiectasia), 가족상 고콜레스테롤혈증, 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 리소솜 축적 병, 결절경화증, 뒤시엔느 근위축증(Duchenne Muscular Dystrophy) 및 Marfan 신드롬을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 구현에서, 유전 질환은 자가면역 질환이다. 바람직한 일 구현에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염 또는 이식 대 숙주 질환(graft versus host disease)이다.
다른 구현에서, 유전 질환은 혈액 질환이다. 바람직한 일 구현에서, 혈액 질환은 A형 혈우병, Von Willebrand 질환(타입 3), 모세혈관확장성 조화운동불능(ataxia-telangiectasia), 베타-지중해빈혈(b-thalassemia) 또는 신장 결석이다.
다른 구현에서, 유전 질환은 콜라겐 질환이다. 일 구현에서, 콜라겐 질환은 불완전골생성증(osteogenesis imperfecta) 또는 경화증(cirrhosis)이다.
다른 구현에서, 유전 질환은 당뇨이다.
다른 구현에서, 유전 질환은 염증성 질환이다. 바람직한 일 구현에서, 염증 질환은 관절염이다.
다른 구현에서, 유전 질환은 중추신경계 질환이다. 일 구현에서, 중추신경계 질환은 신경변성 질환(neurodegenerative disease)이다. 바람직한 일 구현에서, 중추신경계 질환은 다발 경화증, 근육퇴행위축, 뒤시엔느 근위축증, 알쯔하이머 병, Tay Sachs 질환, 후 영아 신경 세로이드 리포푸스신증(late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis, LINCL) 또는 파킨슨 병이다.
다른 구현에서, 유전 질환은 암이다. 바람직한 일 구현에서, 암은 머리(head), 목, 눈, 피부, 구강, 목, 식도, 흉부, 골, 폐, 대장. 시그모이드, 직장, 위, 전립샘, 유방, 난소, 신장, 간, 췌장, 뇌(brain), 소장, 심장 또는 부신의 암이다. 암은 원발암(primary) 또는 전이암이다. 암은 고형 종양(solid tumor), 혈액 암(hematological cancer) 및 다른 신생물(neoplasia)을 포함한다.
다른 바람직한 구현에서, 암은 종양 억제 유전자와 관련된다(예를 들어, Garinis et al. 2002, Hum Gen 111:115-117; Meyers et al.1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:15587-15591; Kung et al. 2000, Nature Medicine 6(12):1335-1340 참조). 그러한 종양 억제 유전자는 APC, ATM, BRAC1, BRAC2, MSH1, pTEN, Rb, CDKN2, NF1, NF2, WT1, 및 p53을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특정의 바람직한 일 구현에서, 종양 억제 유전자는 p53 유전자이다. 넌센스 돌연변이(nonsense mutation)가 p53 유전자에서 확인되어 왔고, 암과 관련되어 왔다. p53 유전자 내의 몇몇 넌센스 돌연변이는 확인되어 왔다(예를 들어, Masuda et al., 2000, Tokai J Exp Clin Med. 25(2):69-77; Oh et al ., 2000, Mol Cells 10(3):275-80; Li et al ., 2000, Lab Invest. 80(4):493-9; Yang et al ., 1999, Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 21(2):114-8; Finkelstein et al ., 1998, Mol Diagn. 3(1):37-41; Kajiyama et al ., 1998, Dis Esophagus. 11(4):279-83; Kawamura et al., 1999, Leuk Res. 23(2):115-26; Radig et al ., 1998, Hum Pathol. 29(11):1310-6; Schuyer et al ., 1998, Int J Cancer 76(3):299-303; Wang-Gohrke et al ., 1998, Oncol Rep. 5(1):65-8; Fulop et al ., 1998, J Reprod Med. 43(2):119-27; Ninomiya et al ., 1997, J Dermatol Sci. 14(3):173-8; Hsieh et al., 1996, Cancer Lett. 100(1-2):107-13; Rall et al ., 1996, Pancreas. 12(1):10-7; Fukutomi et al ., 1995, Nippon Rinsho. 53(11):2764-8; Frebourg et al., 1995, Am J Hum Genet. 56(3):608-15; Dove et al ., 1995, Cancer Surv. 25:335-55; Adamson et al ., 1995, Br J Haematol. 89(1):61-6; Grayson et al., 1994, Am J Pediatr Hematol Oncol. 16(4):341-7; Lepelley et al ., 1994, Leukemia. 8(8):1342-9; McIntyre et al ., 1994, J Clin Oncol. 12(5):925-30; Horio et al ., 1994, Oncogene. 9(4):1231-5; Nakamura et al ., 1992, Jpn J Cancer Res. 83(12):1293-8; Davidoff et al., 1992, Oncogene. 7(1):127-33; 및 Ishioka et al ., 1991, Biochem Biophys Res Commun. 177(3):901-6 참조; 이러한 개시에 의하여 상기 문헌들의 내용은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다).
다른 구현들에서, 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 그것이 필요한 환자에게 투여하여 치료, 예방 또는 관리될 질환들은 고형 종양, 육종, 암종, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관육종, 림프혈관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종, 중피종, Ewing 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립샘암, 편평세포암종, 기저세포암종, 샘암종, 한선암종(sweat gland carcinoma), 피지샘 암종, 유두암종, 유두모양 샘암종, 낭생암종, 속질암종(medullary carcinoma), 기관지원성 암종, 신장 세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막 암종, 고환종, 배아암종, Wilms 종양, 자궁경부암, 고환 종량, 폐 암종, 소세포 폐 암종(small cell lung carcinoma), 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 두개인두종(craniopharyngioma), 뇌실막세포종, Kaposi 육종, 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종, 청신경초종(acoustic neuroma), 희소돌기아교세포종, 수막종(menangioma), 악성흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 혈액-유래 종양(blood-born tumor), 급성 림프아구성 백혈병, 급성 림프아구성 B-세포 백혈병(acute lymphoblastic B-cell leukemia), 급성 림프아구성 T-세포 백혈병, 급성 골수모구 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 급성 모노분아형 백혈병(acute monoblastic leukemia), 급성 적모세포백혈병성 백혈병(acute erythroleukemic leukemia), 급성 거대모구성 백혈병, 급성 골수단핵구 백혈병, 급성 비림프성 백혈병(acute nonlymphocyctic leukemia), 급성 미분화 백혈병(acute undifferentiated leukemia), 만성 골수구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 유모세포 백혈병(hairy cell leukemia), 또는 다발 골수종을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, Harrison's Principles of Internal Medicine, Eugene Braunwald et al ., eds., pp. 491-762 (15th ed. 2001) 참조.
*일 구현에서, 본 발명은 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기침을 치료, 예방 또는 감소하게 하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현에서, 환자는 낭성 섬유증(cystic fibrosis) 환자이다. 다른 구현에서, 기침은 만성 기침이다. 다른 구현에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 본 발명에서 제공된 투여 요법에 따라 본 발명에서 제공된 투여 형태로 투여된다.
일 구현에서, 본 발명은 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 근육 내 디스트로핀 발현을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 특정 구현에서, 본 발명은 근육 세포를 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물과 접촉시키는 것을 포함하는 근육 세포 내 디스트로핀 발현을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 일 구현에서, 근육 세포는 in vitro 접촉된다. 특정 구현에서, 환자는 뒤시엔느 근위축증 환자이다. 다른 구현에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 본 발명에서 제공된 투여 요법에 따라 본 발명에서 제공된 투여 형태로 투여된다.
투여량 및 투여 요법
이론에 의해 제한됨 없이, 본 발명은, 일부분, 성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 억제를 최적화하는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 대한 특정 투여량 및 투여 요법을 포함한다. 바람직한 구현에서 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴는 DNA의 넌센스 돌연변이로부터 일어난다.
본 발명의 새로운 방법들은 예를 들어, 독성 또는 부작용과 같은 반작용 또는 원하지 않는 효과들을 줄이거나 피하는 동시에 일어나는 성숙 전 번역 종결 및/또는 넌센스-매개 mRNA 쇠퇴의 억제에 의해 치료 가능하거나 또는 예방 가능한 질병들 또는 그들의 증상들의 치료, 예방 및 관리를 포함한다. 본 발명에서 설명된 투여량 및 투여 요법에 대한 투여의 바람직한 경로는 경구(즉, 용액, 콜로이드 용액 또는 활성 성분의 포화 농도 이상의 추가적인 활성 성분을 가진 용액의 섭취)이다.
본 발명에서 설명된 투여량 및 투여 요법들은 활성 성분의 바람직한 혈장 농도를 달성하고 유지하는 그들의 능력 때문에 유용한 것으로 생각된다. 이론에 의해 한정됨 없이, 예를 들어, 24시간 또는 그 이상 시간에 걸쳐 활성 성분의 ('투여량 및 투여 요법' 항목에서 설명된 것과 같은) 상대적으로 일정한 혈장 농도를 달성하고 유지하는 것은 환자에게 이로운 치료 효과를 제공한다고 생각된다. 본 발명에서 설명된 투여량 및 투여 요법은 활성 성분의 그러한 치료 혈장 농도를 달성하고 유지하는데 유용하다.
일 구현에서, 본 발명은 활성 성분이 12 또는 24시간마다 한번 그것이 필요한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여 방법에 관한 것이다.
다른 구현에서, 본 발명은 활성 성분이 12 또는 24시간마다 12 또는 24시간 내에 두 번씩 그것이 필요한 환자에게 투여되고, 각 투여는 바람직하게는 약 4-14시간, 일 구현에서는 12시간, 떨어져 있는 것을 특징으로 하는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여 방법에 관한 것이다. 이러한 구현들에 있어, 상기 활성 성분은 예를 들어, 아침과 저녁과 같은 식사 시간에 투여될 수 있다.
다른 구현에서, 본 발명은 활성 성분이 12 또는 24시간마다 12 또는 24시간 내에 세 번씩 그것이 필요한 환자에게 투여되고, 각 투여는 바람직하게는 약 4-14시간 떨어져 있는 것을 특징으로 하는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 투여 방법에 관한 것이다. 특정 구현에서, 활성 성분은 아침에 한 번 투여되고, 오후에 한 번 투여되며, 저녁에 한 번 투여된다. 투여 사이의 바람직한 간격은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14시간을 포함한다.
일 구현에서, 활성 성분의 투여량은 24시간 주기를 통하여 단계적으로 증가한다. 다른 구현에서, 두 번째 투여되는 투여량은 증가된다(예를 들어, 두 배로 증가된다). 다른 구현에서, 첫 번째 및 두 번째 투여되는 투여량은 일정하게 유지되고, 세 번째 투여되는 투여량은 증가된다(예를 들어, 두 배로 증가된다). 특정 구현에서, 24시간 주기 내의 세 번의 투여량들은 다음의 식에 따라 투여된다: 1X, 1X, 2X, 여기에서 X는 특정 최초 투여량이다(예를 들어, 4 mg/kg, 7 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg 또는 50 mg/kg). 다른 구현에서, 활성 성분은 음식을 먹은 환자의 약 10, 15, 30, 45 또는 60분 이내(즉, 전 또는 후)에 투여된다. 일 구현에서, 유효량의 상기 활성 성분은 음식 위에 뿌려지거나 음식과 혼합된다. 다른 구현에서, 활성 성분은 음식 없이 투여된다.
특히 바람직한 투여 요법은 약 6-, 6-, 및 12-시간 간격(예를 들어, 아침식사 후 오전 약 7:00에, 점심 후 오후 약 1:00에, 및 저녁 식사 후 오후 약 7:00에)으로 식사 후 30분 내에 상기 활성 성분이 환자에게 투여되는 것이다.
또 다른 구현에서, 본 발명은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 단회 또는 분할하여 (예를 들어, 24시간 주기 내에 3회) 0.1 mg/kg 내지 500 mg/kg, 1 mg/kg 내지 250 mg/kg, 1 mg/kg 내지 150 mg/kg, 1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 1 mg/kg 내지 25 mg/kg, 1 mg/kg 내지 10 mg/kg 또는 2 mg/kg 내지 10 mg/kg의 용량으로 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것에 관한 것이다. 특정 구현에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 약 2-6 mg/kg, 약 5-9 mg/kg, 약 6-10 mg/kg, 약 8-12 mg/kg, 약 12-16 mg/kg 또는 약 18-22 mg/kg의 용량으로 투여된다. 특정 구현에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 약 4 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 14 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg 또는 약 50 mg/kg의 용량으로 투여된다. 다른 구현에서, 앞선 구현에서 설명된 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 상기 용량은 24시간 주기 내에 3번으로 투여된다.
다른 구현에서, 본 발명은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 일정 기간 동안 (예를 들어, 5, 7, 10, 14, 20, 24, 28, 60 또는 120일 또는 그 이상) 그것이 필요한 환자에게 매일 투여되는 연속 치료(continuous therapy)에 관한 것이다. 일 구현에서, 활성 성분은 24시간 주기 마다 3번씩 연속해서 투여된다. 다른 구현에서, 활성 성분은 매일, 매주, 매월 또는 매년 연속해서 투여된다. 특정 구현에서, 활성 성분은 약 4 mg/kg, 약 4 mg/kg 및 약 8 mg/kg의 용량으로 수일, 수주, 수월 또는 수년 동안 24시간 주기마다 세 번씩 연속해서 투여된다. 특정 구현에서, 활성 성분은 약 7 mg/kg, 약 7 mg/kg 및 약 14 mg/kg의 용량으로 수일, 수주, 수월 또는 수년 동안 24시간 주기마다 세 번씩 연속해서 투여된다. 특정 구현에서, 활성 성분은 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 및 약 20 mg/kg의 용량으로 수일, 수주, 수월 또는 수년 동안 24시간 주기마다 세 번씩 연속해서 투여된다. 특정 구현에서, 활성 성분은 약 30 mg/kg, 약 30 mg/kg 및 약 60 mg/kg의 용량으로 수일, 수주, 수월 또는 수년 동안 24시간 주기마다 세 번씩 연속해서 투여된다. 특정 구현에서, 활성 성분은 약 10 mg/kg, 약 10 mg/kg 및 약 20 mg/kg의 용량으로 수일, 수주, 수월 또는 수년 동안 24시간 주기마다 세 번씩 연속해서 투여된다. 특정 구현에서, 활성 성분은 약 40 mg/kg, 약 40 mg/kg 및 약 80 mg/kg의 용량으로 수일, 수주, 수월 또는 수년 동안 24시간 주기마다 세 번씩 연속해서 투여된다. 활성 성분이 투여되는 각 24시간 주기에서, 바람직하게는 약 6-, 6-, 및 12-시간 간격(예를 들어, 아침 식사 후 오전 약 7:00에, 점심 후 오후 약 1:00에, 및 저녁 식사 후 오후 약 7:00에)으로 세 번 투여된다. 연속 투여는 바람직하게는 낭성 섬유증 또는 뒤시엔느 근위축증의 치료, 예방 또는 관리를 위하여 사용된다.
치료 과정을 위한 치료 기간은 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 4달, 5달, 6달, 7달, 8달, 9달, 10달, 11달, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년 또는 그 이상일 수 있다. 치료 기간 사이에 휴식 기간이 있을 수 있으며, 휴식 기간은 1일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 4달, 5달, 6달, 7달, 8달, 9달, 10달, 11달, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년 또는 그 이상일 수 있다. 그러한 결정은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자(예를 들어, 의사)에 의해 결정될 수 있다.
특정 구현에서, 치료는 14일 동안 계속되고, 그 후 14일 동안 치료가 중단되며, 그 후 다시 14일 동안 연속 치료가 이루어진다. 일 구현에서, 치료의 두 번째 14일 동안 주어지는 투여량은 치료의 첫 번째 14일 동안 주어지는 투여량보다 많다. 비-한정적 실시예로서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 그것이 필요한 환자에게 14일 동안 연속해서 24시간 주기로 24시간 내에 세 번의 투여량(예를 들어, 4 mg/kg, 4 mg/kg 및 8 mg/kg)으로 투여되고, 그 후 14일 동안 치료가 없으며, 그 후 다시 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 그것이 필요한 환자에게 추가 14일 동안 연속해서 24시간 주기로 24시간 내에 세 번의 투여량(예를 들어, 10 mg/kg, 10 mg/kg 및 20 mg/kg)으로 투여된다.
다른 구현에서, 치료는 28일 동안 계속된다. 연속 치료는 수일 이상, 수개월 이상, 수주 이상 또는 수년 이상 중단될 수 있다. 연속 치료는 또한 수일 이상, 수개월 이상, 수주 이상 또는 수년 이상 지속되는 휴식기(rest period)와 휴식기 후에 재개되는 연속 치료가 동반될 수 있다.
일정 구현들에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 본 발명에서 설명된 투여량과 투여 계획에 따라 이차 활성 성분(second active agent)과 함께(예를 들어, 동시에 또는 순차적으로(sequentially)) 투여된다. 특정 구현들에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 본 발명에서 설명된 투여량과 투여 계획에 따라 아미노글리코사이드, 코르티코스테로이드, 췌장 효소, 항생제, 인슐린, 혈당강하제, 오메가-3 지방산, 화학요법제, 또는 효소 대체 치료제(enzyme replacement therapy)와 함께 투여된다. 이차 활성 성분의 투여는 국소, 소화관(예를 들어, 경구, 십이지장, 직장), 비경구(예를 들어, 정맥, 동맥, 근육 내, 피하, 피내 또는 복막 내) 또는 수막공간 내 투여일 수 있다. 일정 구현들에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 본 발명에서 설명된 투여량 및 투여 계획에 따라 방사선 치료와 함께 투여된다.
활성 성분이 필요한 환자에게 투여되는 활성 성분의 양들은 치료 중인 환자의 실제 체중 또는 치료 중인 환자 군(예를 들어, 성인 및 어린이를 포함하는 백인 남성, 백인 여성, 아프리카계 미국 남성, 아프리카계 미국 여성, 아시아 남성 또는 아시아 여성)의 평균 체중에 기초하여 계산되거나 계산될 수 있음이 이해될 것이다.
혈장 농도
일 구현에서, 본 발명은 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 적어도 약 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 12 또는 24시간 또는 더 오랫동안, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 환자 혈장 농도를 약 0.1 μg/ml, 약 0.5 μg/ml, 약 2 μg/ml, 약 5 μg/ml, 약 10 μg/ml, 약 20 μg/ml, 약 25 μg/ml, 약 40 μg/ml, 약 50 μg/ml, 약 100 μg/ml, 약 150 μg/ml, 약 200 μg/ml, 약 250 μg/ml 또는 약 500 μg/ml 이상으로 유지하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현에서, 상기 투여는 경우이다. 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 혈장 레벨은 예를 들어, HPLC(high performance liquid chromatography)에 의해 측정될 수 있다.
다른 구현에서, 본 발명은 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 그것이 필요한 환자에게 매일 1회, 2회 또는 3회 동일 용량으로 또는 단계적으로 증가하는 용량(예를 들어, 본 명세서에서 설명한 것과 같은 1X, 1X, 2X)으로 투여하는 것을 포함하는, 적어도 약 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 12 또는 24시간 또는 더 오랫동안, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 환자 혈장 농도를 약 0.1 μg/ml 내지 약 500 μg/ml 또는 약 2 μg/ml 내지 약 10 μg/ml로 유지하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현에서, 상기 투여는 경구이다.
특정 구현에서, 환자의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 혈장 레벨은 그것이 필요한 환자에게 매일 1회, 2회 또는 3회 활성 성분을 투여하여 적어도 약 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 12 또는 24시간 또는 그 이상 동안 약 2 μg/ml 이상으로 유지된다. 다른 구현에서, 환자의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 혈장 레벨은 그것이 필요한 환자에게 매일 1회, 2회 또는 3회 활성 성분을 투여하여 적어도 약 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 12 또는 24시간 또는 그 이상 동안 약 2 μg/ml 내지 약 10 μg/ml로 유지된다. 특정 일 구현에서, 환자의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 혈장 레벨은 그것이 필요한 환자에게 매일 1회, 2회 또는 3회 활성 성분을 투여하여 적어도 약 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 6, 8, 12 또는 24시간 또는 그 이상 동안 약 10 μg/ml 이상으로 유지된다. 특정의 일 구현에서, 상기 투여는 경구이다.
일 특정 구현에서, 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 그것이 필요한 환자에게 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하는 것을 포함하는, 환자 내에서 1 μg/mL 내지 1000 μg/mL, 1 μg/mL 내지 750 μg/mL, 1 μg/mL 내지 500 μg/mL, 1 μg/mL 내지 400 μg/mL, 1 μg/mL 내지 300 μg/mL, 1 μg/mL 내지 250 μg/mL, 1 μg/mL 내지 200 μg/mL, 1 μg/mL 내지 150 μg/mL, 1 μg/mL 내지 100 μg/mL, 1 μg/mL 내지 50 μg/mL, 1 μg/mL 내지 40 μg/mL, 1 μg/mL 내지 30 μg/mL, 1 μg/mL 내지 20 μg/mL, 1 μg/mL 내지 10 μg/mL, 또는 10 μg/mL 내지 30 μg/mL의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 Cmax를 달성하는 방법이 본 발명에서 제공된다.
일 특정 구현에서, 유효량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 그것이 필요한 환자에게 매일 1회, 2회 또는 3회 투여하는 것을 포함하는, 환자 내에서 50 μg·시간/mL 내지 1000 μg·시간/mL, 50 μg·시간/mL 내지 750 μg·시간/mL, 50 μg·시간/mL 내지 500 μg·시간/mL, 50 μg·시간/mL 내지 400 μg·시간/mL, 50 μg·시간/mL 내지 300 μg·시간/mL, 50 μg·시간/mL 내지 250 μg·시간/mL, 50 μg·시간/mL 내지 200 μg·시간/mL, 50 μg·시간/mL 내지 150 μg·시간/mL, 또는 50 μg·시간/mL 내지 100 μg·시간/mL의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 AUC0 -24를 달성하는 방법이 본 발명에서 제공된다.
다른 구현에서, 본 발명은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 대한 다음의 생체이용률(bioavailability) 파라미터들 중 적어도 하나에 대하여 자연-로그 변형 비율(natural-log transformed ratio)로 90% 신뢰 구간에서 80% 내지 125%, 90% 내지 115% 또는 95% 내지 110%의 in vivo 혈장 프로파일을 제공하는 것을 특징으로 하는, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다:
(a) 투여 1일째 87 μg·시간/mL 또는 투여 28일째 91 μg·시간/mL의 평균 AUC0 -24;
(b) 투여 1일째 10 μg/mL 또는 투여 28일째 11 μg/mL의 평균 Cmax; 및
(c) 투여 1일째 0.5 μg/mL 또는 투여 28일째 0.6 μg/mL의 평균 Cmin.
다른 구현에서, 본 발명은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 대한 다음의 생체이용률(bioavailability) 파라미터들 중 적어도 하나에 대하여 자연-로그 변형 비율(natural-log transformed ratio)로 90% 신뢰 구간에서 80% 내지 125%, 90% 내지 115% 또는 95% 내지 110%의 in vivo 혈장 프로파일을 제공하는 것을 특징으로 하는, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다:
(a) 투여 1일째 291 μg·시간/mL 또는 투여 28일째 235 μg·시간/mL의 평균 AUC0 -24;
(b) 투여 1일째 27 μg/mL 또는 투여 28일째 22 μg/mL의 평균 Cmax; 및
(c) 투여 1일째 3.8 μg/mL 또는 투여 28일째 3.4 μg/mL의 평균 Cmin.
다른 구현에서, 본 발명은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 대한 다음의 생체이용률(bioavailability) 파라미터들 중 적어도 하나에 대하여 자연-로그 변형 비율(natural-log transformed ratio)로 90% 신뢰 구간에서 80% 내지 125%, 90% 내지 115% 또는 95% 내지 110%의 in vivo 혈장 프로파일을 제공하는 것을 특징으로 하는, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다:
(a) 투여 1일째 866 μg·시간/mL 또는 투여 28일째 490 μg·시간/mL의 평균 AUC0 -24;
(b) 투여 1일째 76 μg/mL 또는 투여 28일째 46 μg/mL의 평균 Cmax; 및
(c) 투여 1일째 9.6 μg/mL 또는 투여 28일째 6.7 μg/mL의 평균 Cmin.
환자 군들
본 발명의 방법들 및 조성물들이 유용한 특정 환자 군들은 본 명세서에서 설명된 것과 같은 넌센스 돌연변이와 관련된 질병을 가지고 있거나 가지기 쉬운 (예를 들어, 환경적 또는 유전적 요인 때문에) 성인 및 어린이를 포함한다.
일 구현에서, 환자 또는 환자의 일가가 넌센스 돌연변이(즉, UAA, UGA, 또는 UAG)를 가졌는지는 사전-검사(pre-screening)을 통하여 결정되어 진다.
약학 조성물들 및 단위 투여 제형( Unit Dosage Formulation )들
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 약학 조성물들 및 단위 투여 형태들 또한 본 발명에 포함된다. 본 발명의 개별 투여 형태들은 경구, 점막 (설하, 버칼, 직장, 비강, 또는 질 내 투여를 포함) 또는 비경구 (피하, 근육 내, 일시 주사(bolus injection), 동맥 내, 또는 정맥 내 포함) 투여에 적합할 수 있다. 바람직한 약학 조성물들 및 단위 투여 형태들은 경구 투여에 적합하다.
일 구현에서, 상기 약학 조성물은 고체 경구 투여 형태이다. 일 구현에서, 상기 약학 조성물은 액상 경구 투여 형태이다. 일 특정 구현에서, 본 발명은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이 경구적으로 생체이용 가능한 것을 특징으로 하는 투여량, 단위 투여 제형 및 약학 조성물을 제공한다. 경구 투여의 이점은 복용의 편리함, 투여 요법에 있어 높은 환자 순응도, 임상 효과, 적은 합병증, 짧은 재원 기간(hospital stay), 및 총 비용 감소를 포함할 수 있다.
다른 구현에서, 본 발명은 약 35 mg 내지 약 1400 mg, 약 125 mg 내지 약 1000 mg, 약 250 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 단위 투여 제형에 관한 것이다. 일 구현에서, 상기 단위 투여 제형은 병(bottle) 내에 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및 약학적으로 허용 가능한 용매(예를 들어, 물, 우유, 탄산 음료수, 주스, 사과 소스, 유아식 또는 유아 처방) 내에서 현탁화되기 적당한 하나 이상의 캐리어 또는 첨가제를 포함한다.
다른 구현에서, 본 발명은 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg 또는 1400 mg의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 단위 투여 제형에 관한 것이다. 바람직한 단위 투여 제형들은 약 125 mg, 약 250 또는 약 1000 mg의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 일 구현에서, 상기 단위 투여 제형은 병(bottle) 내에 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및 약학적으로 허용 가능한 용매(예를 들어, 물, 우유, 탄산 음료수, 주스, 사과 소스, 유아식 또는 유아 처방) 내에서 현탁화되기 적당한 하나 이상의 캐리어 또는 첨가제를 포함한다. 바람직한 단위 투여 제형은 파우더 및 사쳇(sachet)이다.
일 구현에서, 본 발명은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 250 mg, 500 mg, 750 mg 또는 1000 mg을 포함하는 고체 투여 형태에 관한 것으로서, 이것은 그것이 필요한 환자에게 각각 4 mg/kg, 4 mg/kg 및 8 mg/kg의 매일 3회 투여량으로 투여될 때, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 대한 다음의 생체이용률(bioavailability) 파라미터들 중 적어도 하나에 대하여 자연-로그 변형 비율(natural-log transformed ratio)로 90% 신뢰 구간에서 80% 내지 125%, 90% 내지 115% 또는 95% 내지 110%의 in vivo 혈장 프로파일을 제공하는 것을 특징으로 한다:
(a) 투여 1일째 87 μg·시간/mL 또는 투여 28일째 91 μg·시간/mL의 평균 AUC0 -24;
(b) 투여 1일째 10 μg/mL 또는 투여 28일째 11 μg/mL의 평균 Cmax; 및
(c) 투여 1일째 0.5 μg/mL 또는 투여 28일째 0.6 μg/mL의 평균 Cmin.
일 구현에서, 본 발명은 250 mg, 500 mg, 750 mg 또는 1000 mg의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 고체 투여 형태에 관한 것으로서, 이것은 그것이 필요한 환자에게 각각 10 mg/kg, 10 mg/kg 및 20 mg/kg의 매일 3회 투여량으로 투여될 때, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 대한 다음의 생체이용률(bioavailability) 파라미터들 중 적어도 하나에 대하여 자연-로그 변형 비율(natural-log transformed ratio)로 90% 신뢰 구간에서 80% 내지 125%, 90% 내지 115% 또는 95% 내지 110%의 in vivo 혈장 프로파일을 제공하는 것을 특징으로 한다:
(a) 투여 1일째 291 μg·시간/mL 또는 투여 28일째 235 μg·시간/mL의 평균 AUC0 -24;
(b) 투여 1일째 27 μg/mL 또는 투여 28일째 22 μg/mL의 평균 Cmax; 및
(c) 투여 1일째 3.8 μg/mL 또는 투여 28일째 3.4 μg/mL의 평균 Cmin.
일 구현에서, 본 발명은 250 mg, 500 mg, 750 mg 또는 1000 mg의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 고체 투여 형태에 관한 것으로서, 이것은 그것이 필요한 환자에게 각각 20 mg/kg, 20 mg/kg 및 40 mg/kg의 매일 3회 투여량으로 투여될 때, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물에 대한 다음의 생체이용률(bioavailability) 파라미터들 중 적어도 하나에 대하여 자연-로그 변형 비율(natural-log transformed ratio)로 90% 신뢰 구간에서 80% 내지 125%, 90% 내지 115% 또는 95% 내지 110%의 in vivo 혈장 프로파일을 제공하는 것을 특징으로 한다:
(a) 투여 1일째 866 μg·시간/mL 또는 투여 28일째 490 μg·시간/mL의 평균 AUC0 -24;
(b) 투여 1일째 76 μg/mL 또는 투여 28일째 46 μg/mL의 평균 Cmax; 및
(c) 투여 1일째 9.6 μg/mL 또는 투여 28일째 6.7 μg/mL의 평균 Cmin.
본 발명에서 설명된 상기 단위 투여 제형은 약 2℃ 내지 약 8℃에서 보관되는 것이 추천되지만, 상기 단위 투여 제형들은 재구성(reconstitution) 전에 약 48시간 동안 실온에서 보관될 수 있다. 일 구현에서, 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 250 mg 단위 투여 제형의 재구성은 약 10 mL의 물을 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 병에 직접 첨가하여 총 부피의 현탁액에서 농도가 약 25 mg/mL가 되도록 함으로써 수행된다. 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 1000 mg 단위 투여 제형에 대해서는 약 20 mL의 물이 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 병에 직접 첨가되어 총 부피의 현탁액에서 농도가 약 50 mg/mL이 되도록 한다. 물이 첨가된 후 즉시 병은 뚜껑이 덮어지고, 균일한 현탁액을 얻기 위하여 적어도 약 30초 동안 부드럽게 손으로 흔든다. 비록 재구성된 현탁액은 복용 전 24시간까지 원래의 플라스틱 병에 보관될 수 있지만, 상기 약물은 재구성 후에 바로 복용하는 것이 바람직하다. 재구성과 투여 사이에 약 15분 초과의 공백이 있다면, 병은 적어도 약 30초 동안 손으로 부드럽게 다시 흔드는 것이 추천된다. 상기 현탁액은 병으로부터 직접 섭취하는 것이 추천된다. 해당 단위 투여 형태 전체가 섭취되기 위하여, 병은 물로 한번 세척되고 이 세척액을 복용하여 병 내에 분말이 남아있지 않도록 확실히 하는 것이 추가로 추천된다. 상기 단위 투여 형태의 일 부분 양이 복용 되어야 한다면, 해당량의 투여량을 얻기 위하여 스푼 또는 주사기가 사용될 수 있다.
환자에게 경구 투여하기에 적당한 본 발명의 단일 단위 투여 형태들은 사쳇(sachet); 카세제; 정제; 캐플릿(caplet); 연질 탄성 젤라틴 캅셀과 같은 캅셀제; 트로키제; 로젠지(lozenge); 분산제; 파우더; 용액제; 겔제; 현탁제(예를 들어, 수성 또는 비-수성 액상 현탁제)를 포함하는 액상 투여 형태; 유제(예를 들어, 수중유상 유제 또는 유중수상 액상 유제); 및 엘릭실제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구현에서, 본 발명은 포화 농도 이상의 콜로이드 용액 또는 추가 활성 성분을 가진 용액에 관한 것이다. 본 발명에 의해 포함되는 특정 투여 형태가 다양한 이러한 방식 및 다른 방법들은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 매우 분명할 것이다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1995) 참조.
본 발명은 또한 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 무수(anhydrous) 약학 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 무수 약학 조성물들 및 투여 형태들은 무수 또는 낮은 수분 함량의 원료들 및 낮은 습기 또는 낮은 습도의 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 전형적인 경구 투여 형태들은 활성 성분(들)과 적어도 하나의 캐리어 또는 첨가제를 통상적인 약학 화합물 기술에 따라 결합하여 밀접히 결합한 혼합물로 만들어 제조할 수 있다. 첨가제들은 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 액상 또는 에어로졸 투여 형태들에 사용하기에 적합한 첨가제들은 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제(예를 들어, 바닐라 추출물), 보존제, 및 착색제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고체 경구 투여 형태들(예를 들어, 분말, 정제, 사쳇, 캅셀, 및 캐플렛(caplet))에 사용하기에 적당한 첨가제들의 예들은 전분, 당, 미결정 셀룰로오스, 부형제, 과립화 성분, 활택제, 결합제, 및 붕해제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
특히 바람직한 단위 투여 제형들은 약학적으로 허용 가능한 용매(예를 들어, 물, 우유, 탄산 음료수, 주스, 사과 소스, 유아식 또는 유아 처방)에서 재구성하기에 적당하고, 계속된 경구 투여에 적당한 유효량의 활성 성분을 포함하는 분말 제형들이다. 일 특정 구현에서, 상기 분말은 선택적으로 하나 이상의 캐리어 또는 첨가제를 활성 성분과 함께 포함할 수 있다. 다른 구현에서, 상기 분말은 투여 또는 재구성 전에 밀봉된 용기 내에서 보관될 수 있다. 또 다른 구현에서, 분말은 캡슐화(예를 들어, 젤라틴 캡슐 내)될 수 있다.
본 발명은 넌센스 돌연변이(nonsense mutation)와 관련된 질병들의 치료 또는 예방에 있어 1,2,4-옥사디아졸 벤조익 산(1,2,4-oxadiazole benzoic acid) 화합물의 특정 투여량 및 이러한 화합물의 투여 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 넌센스 돌연변이와 관련된 질병을 가진 포유동물에 있어 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 사용에 있어 특정 투여량 및 투여 요법을 제공한다.
도 1은 뒤시엔느 근위축증 2상 시험 중인 38명의 환자들 중 37명의 혈장 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 농도-시간 프로파일 및 PK 파라미터들을 제공하며, 여기에서 투여 레벨은 4-, 4-, 및 8-mg/kg; 10-, 10-, 및 20-mg/kg; 및 20-, 20- 및 40-mg/kg이었다. 한 명 환자 데이터는 불충분하여 분석에서 제외하였다.
도 2는 개체에 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산을 투여함에 의한 24시간 동안 평균 기침 빈도(mean cough frequency)에 대한 효과를 나타낸다. 이 데이터는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 투여가 평균 기침 빈도에 있어 초기 개선, 이후의 평균 기침 빈도에 있어 일시적인 증가, 및 이후의 평균 기침 빈도에 있어서의 총 개선(overall improvement)을 제공함을 나타낸다.
다음의 실시예들은 예시적으로 제공되는 것이며 본 발명의 한정이 아니다.
실시예 1: 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 제 조
Figure 112015050480535-pat00001
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 제조 프로세스들은 2006년 1월 31일 발행된 미국특허 제6,992,096 B2호 및 2007년 9월 9일 출원된 미국 특허 출원 제11/899,813호에 개시되어 있으며, 이 두 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 제조 프로세스의 대표적 예는 아래에서 설명된다.
3-시아노벤조익 산(44.14g, 300mmol)의 DMF(0.6 L) 용액에 K2CO3(62.19g, 450mmol)가 첨가되었고, 그 후 실온에서 30분 동안 교반되었다. 제조된 현탁액에 메틸 아이오다이드(28 mL, 450 mmol)가 20분 동안 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 추가 교반되었다. 반응 혼합물은 1.2L의 얼음 물에 부어졌고, 30분 동안 교반되었으며, 침전물은 여과되었다. 백색 케이크는 메탄올(70 mL)에 용해되었고, 그 후 차가운 물에서 재-침전되었다. 목적하는 결과물이 백색 분말로 얻어졌고, 수율은 79%(38g, LC/UV 순도 99%)이었다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.85 (2H), 8.28 (1H), 8.02 (1H), 4.17 (3H).
3-시아노벤조익 산 메틸 에스테르(50g, 310 mmol)의 에탄올(500 mL) 용액에 50% 하이드록실아민 수용액(41 mL, 620 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 100℃에서 교반되었고, 용매는 감압으로 제거되었다. 오일상 잔류물은 20/80 에탄올/톨루엔(50 mL x 2)에 용해되었고, 그 후 다시 농축되었다. 목적하는 에스테르(61g, 정량 수율(quan. yield))가 백색 분말로 얻어졌고, 그 순도는 98%(LC/UV)이었다. 1H-NMR (CDCl3) δ 9.76 (1H), 8.24 (1H), 7.82 (2H), 7.51 (1H), 5.92 (2H), 3.82 (3H).
3-(N-하이드록시카르밤이미도일(carbamimidoyl))-벤조익 산 메틸 에스테르(60g, 310 mmol)의 무수 THF(200 mL) 용액에 디이소프로필에틸아민(75 mL, 434 mmol)이 5℃에서 첨가되었고, 그 후 상기 혼합물에 2-플루오로벤조일 클로라이드(48.1 mL, 403 mmol)가 20분 동안 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 침전물은 여과되었고, 여과액은 감압 하에서 농축되었다. 잔여물은 에틸아세테이트(400 mL) 내에 용해되었고, 그 후 물(200 mL x 2)로 세척되었다. 용매는 감압 하에서 제거되었고, 목적하는 생성물은 60% 에틸아세테이트 헥산에서 결정화되어 목적하는 결과물(81g, 83% 수율)을 백색 고체로 생성하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.18 (1H), 8.03 (3H), 7.48 (2H), 7.18 (2H), 5.61 (2H), 3.82 (3H).
톨루엔(500 mL) 내의 44 g의 3-(N-2-플루오로벤조일카르밤이미도일)-벤조익 산 메틸 에스테르가 Dean-Stark 기구를 사용하여 4시간 동안 130℃에서 환류되었다. 반응 혼합물은 5℃에서 18시간 동안 교반되었다. 백색 침전물은 여과되었고, 여과액은 농축되었고, 톨루엔에서 다시 결정화되었다. 목적하는 옥사디아졸(38g, 92% 수율)이 백색 고체로 얻어졌고, 순도는 99%(LC/UV)이었다. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.91 (1H), 8.38 (1H), 8.15 (2H), 7.62 (2H), 7.35 (2H), 3.95 (3H).
3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 메틸 에스테르(3.3g, 11 mmol)의 THF(40 mL) 용액에 1.5M NaOH 수용액(10 mL, 14 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 100℃에서 환류되었다. 유기 용매는 제거되었고, 수성 용액은 물(50 mL)로 희석되었고, 그 후 HCl 수용액으로 산성화되었다. 백색 침전물은 여과되었고, 백색 케이크는 차가운 물로 세척되었으며, 그 후 동결건조기로 건조되었다. 목적하는 산(3.0g, 96% 수율)이 백색 분말로 얻어졌고, 순도는 98%(LC/UV)이었다. 융점 242℃; IR 3000 (Aromatic C-H), 1710 (C=O); 1H-NMR (D6-DMSO) δ 8.31 (1H), 8.18 (2H), 8.08 (1H), 7.88 (2H), 7.51 (2H); 13C-NMR (D6-DMSO) δ 172.71, 167.38, 166.48, 161.25, 135.80, 132.24, 131.79, 131.79, 131.08, 130.91, 129.81, 127.76, 125.48, 117.38, 111.70; 19F-NMR (D6-DMSO) δ 109.7.
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 약학적으로 허용 가능한 염들은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게 알려진 방법들을 이용하여 제조될 수 있다. 소디움 염은 다음과 같이 제조될 수 있다. 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 메틸 에스테르(33g, 111 mol)의 THF(400 mL) 용액에 1.5M NaOH 수용액(100 mL, 144 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 100℃에서 환류되었다. 유기 용매는 감압 하에서 제거되었고, 수용액은 2시간 동안 5℃에서 교반되었다. 백색 침전물은 여과되었고, 여과액은 농축되었으며, 물에서 다시 침전되었다. 백색 케이크는 차가운 물로 세척되었고, 그 후 동결건조기로 건조되었다. 목적하는 염(33g, 96% 수율)이 백색 분말로 얻어졌고, 순도는 98.6%(LC/UV)이었다.
실시예 2: 넌센스 -돌연변이-매개 낭성 섬유증( Cystic Fibrosis )의 경구 치료
본 실시예는 넌센스-돌연변이-매개 낭성 섬유증의 치료에 유용한 예시적인 투여 요법을 설명한다.
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 현탁액용 바닐라-향 분말로 제공된다. 상기 약물은 cGMP(current Good Manufacturing Practice) 조건들 하에서 제조된다. 상기 제형은 결합제 및 현탁화제, 계면활성제, 및 제조 프로세스에 도움이 되는 다양한 중요치 않은 첨가제들을 포함할 수 있다. 혼합물은 40 mL 플라스틱(고-밀도 폴리에틸렌[HDPE]) 병에 충진될 수 있으며, 상기 병은 호일 밀봉으로 밀봉되고, 백색 플라스틱, 어린이-안전(childproof) 마개가 있다. 각 병은 125, 250 또는 1000 mg의 약물 물질을 포함하며, 약물 물질은 총 제형 중량의 25.0%이다. 대안적으로, 상기 혼합물은 실시예 6에서 설명되는 바와 같이 사쳇 제형으로 제공될 수 있다. 첨가제들(및 총 제형 중량 대비 그들의 비율들)은 현탁화제(Litesse® Ultra [정제된 폴리덱스트로즈] - 25.7%), 맛-차폐 효과 또한 제공할 수 있는 결합제(만니톨 - 25.0%), 계면활성제 성분들(폴리에틸렌 글리콜 3350 - 12.8% 및 Lutrol® micro F127 [폴록사머 407 분말] - 3.7%), 붕해제(크로스포비돈 - 5.0%), 및 다른 첨가제들을 포함하며, 다른 첨가제들은 각각 2% 미만(하이드록시에틸 셀룰로오스, 바닐라 향, 마그네슘 스테아레이트 [소 유래 아님], 및 콜로이드성 실리카)으로 존재할 수 있다. 병 라벨은 약물 물질의 정체, 롯트 번호, 약물 물질의 양, 및 보관 조건(예를 들어, 실온 또는 5 내지 8℃의 냉장)을 표시하고 있다.
약물 물질의 투여량은 환자 체중 킬로그램 당 약물의 밀리그램으로 계산된다. 약물 물질의 투여량은 이용 가능한 병 크기와 맞도록 라운드(round)될 수 있다. 투여 계획은 주어지는 총 실제 투여량이 의도된 투여량의 50 mg 아래 미만 또는 의도된 투여량의 250 mg 위 초과가 안 되도록 확실시한다(즉, 언제나 할당된 투여 레벨의 5 mg/kg 이내이다). 예를 들어, 4 mg/kg 투여량으로 치료받는 40 kg의 환자는 160 mg의 계산된 투여량을 복용할 것이다. 이 환자는 하나의 250 mg 병 (총 250 mg) 또는 6.25 mg/kg/dose을 받을 것이다. 저녁에 8 mg/kg 투여량으로 치료받는 동일한 환자는 320 mg의 계산된 투여량을 복용할 것이고, 두 개의 250 mg 병 (총 500 mg) 또는 12.5 mg/kg을 받을 것이다. 10 mg/kg 투여량으로 치료받는 동일한 환자는 400 mg의 계산된 투여량을 복용할 것이고, 두 개의 250 mg 병 (총 500 mg) 또는 12.5 mg/kg을 받을 것이다. 20 mg/kg 투여량으로 치료받는 동일한 환자는 800 mg의 계산된 투여량을 복용할 것이고, 한 개의 1000 mg 병 (총 1000 mg) 또는 25 mg/kg을 받을 것이다.
약물 제품의 재구성 및 투여는 실온에서 행해진다. 재구성 전에 약물 제품을 데울 필요는 없다. 약물 제품은 어떠한 약학적으로 허용 가능한 용매(예를 들어, 물, 우유, 탄산 음료수, 주스, 사과 소스, 유아식 또는 유아 처방)로 재구성될 수 있다. 제공된 각 250 mg 병에 있어, 약 10 mL의 물 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 용매가 첨가되어 현탁액의 총 부피에서 약 25 mg/mL 농도가 된다. 제공된 각 1000 mg 병에 있어, 약 20 mL의 물 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 용매가 첨가되어 현탁액의 총 부피에서 약 50 mg/mL 농도가 된다. 물 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 용매가 건조 시험 의약에 첨가된 직후, 병은 마개가 덮어지고 약 60초 동안 손으로 강하게 흔들어 균일한 현탁액을 얻는다. 비록 현탁액은 복용 전 24시간까지 원래의 플라스틱 병에 보관될 수도 있지만, 약물은 재구성 후에 바로 섭취될 것이 추천된다. 재구성과 투여 사이에 15분 초과의 지연이 있다면, 병은 약 60초 동안 손으로 강하게 다시 흔들어져야 한다.
치료제는 낭성 섬유증 환자 또는 낭성 섬유증 환자가 될 개연성이 높은 환자에게 필요한 한 계속 투여된다. 표 1은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 예시적 매일 투여 요법을 설명하며, 투여는 6-, 6-, 및 12-시간 간격(예를 들어, 약 7:00 AM, 약 1:00 PM 및 약 7:00 PM)으로 음식과 함께 매일 세 번씩 이루어졌다. 일 특정 구현에서, 환자는 표 1에 설명된 바와 같이 연속해서 14일 동안 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받고, 그 후 14일 동안 치료가 없으며, 그 후 다시 14일 동안 추가로 투여받고, 그 후 다시 14일 동안 치료가 없다. 다른 특정 구현에서, 환자는 표 1에 설명된 바와 같이 연속해서 14일 동안 연속해서 4 mg/kg, 4 mg/kg 및 8 mg/kg의 용량으로 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 매일 3회 투여받고, 그 후 14일 동안 치료가 없으며, 그 후 다시 14일 동안 10 mg/kg, 10 mg/kg 및 20 mg/kg의 용량으로 추가 투여받고, 그 후 다시 추가로 14일 동안 치료가 없다. 일정 구현들에서, 표 1에 설명된 단회 매일 투여 요법은 각 날짜에 수행된다. 다른 구현들에서, 표 1의 다른 투여 요법들이 다른 날들에 수행될 수 있다.
투여 계획
1 2 3 4
요법 음식과 함께 TID 투여 음식과 함께 TID 투여 음식과 함께 TID 투여 음식과 함께 TID 투여
스케줄 연속된 매일 투여 연속된 매일 투여 연속된 매일 투여 연속된 매일 투여
시간 투여량
~7:00 AM 4 mg/kg 7 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg
~1:00 PM 4 mg/kg 7 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg
~7:00 PM 8 mg/kg 14 mg/kg 20 mg/kg 40 mg/kg
약어들: TID = 하루 세 번
환자들은 바람직하게는 식사 후 30분 내에 약물을 섭취하며, 이상적으로는 상기 약물은 약 6-, 6, 및 12-시간 간격(예를 들어, 아침 식사 후 약 7:00 AM, 점심 식사 후 약 1:00 PM, 및 저녁 식사 후 약 7:00 PM)으로 복용될 것이다. 환자들은 각 병에 필요한 양의 물 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 용매를 채우고, 마개를 덮은 후, 각 병을 60초 동안 흔든 다음, 투여량에 따라 필요한 수 및 크기의 병의 내용물을 복용한다. 재구성된 약물의 총 투여량은 한 번에 섭취될 것이다. 복용 후에, 각 투여 병은 물 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 용매로 반쯤 채워지고, 마개가 덮어진 후, 흔들어지고, 병 내의 이 물 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 용매가 환자에 의해 복용된다. 이러한 헹굼 절차는 한 번 수행된다. 일정 구현들에서, 상기 약물은 사쳇 제형으로 제공된다. 이러한 구현들에서, 상기 약물의 적당한 양이 무게 달아지거나 측정되고, 복용 전에 적당한 약학적으로 허용 가능한 용매와 혼합된다.
실시예 3: 넌센스 -돌연변이-매개 뒤시엔느 근위축증의 경구 치료
본 실시예는 넌센스-돌연변이-매개 뒤시엔느 근위축증의 치료에 유용한 예시적인 투여 요법을 설명한다.
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 현탁액용 바닐라-향 분말로 제공된다. 상기 약물은 cGMP(current Good Manufacturing Practice) 조건들 하에서 제조된다. 상기 제형은 결합제 및 현탁화제, 계면활성제, 및 제조 프로세스에 도움이 되는 다양한 마이너한 첨가제들을 포함할 수 있다. 혼합물은 40 mL 플라스틱(고-밀도 폴리에틸렌[HDPE]) 병에 충진될 수 있으며, 상기 병은 호일 밀봉으로 밀봉되고, 백색 플라스틱, 어린이-안전(childproof) 마개가 있다. 각 병은 125, 250 또는 1000 mg의 약물 물질을 포함하며, 약물 물질은 총 제형 중량의 25.0%이다. 대안적으로, 상기 혼합물은 실시예 6에서 설명되는 바와 같이 사쳇 제형으로 제공될 수 있다. 첨가제들(및 총 제형 중량 대비 그들의 비율들)은 현탁화제(Litesse® Ultra [정제된 폴리덱스트로즈] - 25.7%), 맛-차폐 효과 또한 제공할 수 있는 결합제(만니톨 - 25.0%), 계면활성제 성분들(폴리에틸렌 글리콜 3350 - 12.8% 및 Lutrol® micro F127 [폴록사머 407 분말] - 3.7%), 붕해제(크로스포비돈 - 5.0%), 및 다른 첨가제들을 포함하며, 다른 첨가제들은 각각 2% 미만(하이드록시에틸 셀룰로오스, 바닐라 향, 마그네슘 스테아레이트 [소 유래 아님], 및 콜로이드성 실리카)으로 존재할 수 있다. 병 라벨은 약물 물질의 정체, 롯트 번호, 약물 물질의 양, 및 보관 조건(예를 들어, 실온 또는 5 내지 8℃의 냉장)을 표시하고 있다.
약물의 투여량은 환자 체중 킬로그램 당 약물의 밀리그램으로 계산된다. 환자에게 투여되는 약물의 총 밀리그램 양에 대응하는 총 부피는 계산되어야 한다. 예를 들어, 30-kg 환자가 4 mg/kg를 복용한다면, 전달될 투여량은 30 X 4 = 120 mg이 될 것이다. 이 환자는 250 mg 투여량 병으로 투여되어야 한다. 250 mg 투여량 병 내의 현탁액의 각 mL는 약물을 250/10 = 25 mg 함유하므로 이 환자는 각 4 mg/kg 투여를 위하여 현탁액을 120/25 = 약 5 mL 복용하여야 한다. 저녁에 8 mg/kg 투여량으로 치료받는 동일한 환자는 계산된 투여량은 240 mg이고, 하나의 250 mg 병(10 mL 현탁액)을 받을 것이다. 각 투여량에 대한 현탁액 부피들은 플라스틱 경구 투여용 주사기를 사용하여 약물 병으로부터 취해져야 한다. (250 mg 병에 있어) 10 mL 미만 또는 (1000 mg 병에 있어) 20 mL 미만의 작은 부피의 이동에 있어, 시험중인 의약 병으로부터 목적하는 양이 적당한 타입과 크기의 투여 주사기(예를 들어, Baxa, Exacta-Med, 눈금선이 표시된, 라텍스가 없는, 플라스틱, 경구 투여 주사기) 내로 취해져야 하고, 동일한 주사기를 통하여 투여된다. 재구성 후 동일한 24시간 동안, 1회 초과 투여가 동일한 현탁액 병으로부터 취해질 수도 있다. 그러나, 재구성된 약물은 동일한 환자에서 다회 투여의 목적으로 이러한 물질을 다시 사용할 의도를 가지고 24시간 넘게 보관되어서는 안 된다. 하루에 복용되는 약물의 총 양이 재구성된 약물의 (250 mg 병에 있어) 10 mL 또는 (1000 mg 병에 있어) 20 mL를 초과한다면, 그 후 약물의 새로운 병이 각 투여를 위해 사용되어야 한다.
약물 제품의 재구성 및 투여는 실온에서 행해진다. 재구성 전에 약물 제품을 데울 필요는 없다. 약물 제품은 어떠한 약학적으로 허용 가능한 용매(예를 들어, 물, 우유, 탄산 음료수, 주스, 사과 소스, 유아식 또는 유아 처방)로 재구성될 수 있다. 제공된 각 250 mg 병에 있어, 약 10 mL의 물 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 용매가 첨가되어 현탁액의 총 부피에서 약 25 mg/mL 농도가 된다. 제공된 각 1000 mg 병에 있어, 약 20 mL의 물 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 용매가 첨가되어 현탁액의 총 부피에서 약 50 mg/mL 농도가 된다. 물 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 용매가 건조 시험 의약에 첨가된 직후, 병(들)은 마개가 덮어지고 약 60초 동안 손으로 강하게 흔들어 균일한 현탁액을 얻는다. 비록 현탁액은 복용 전 24시간까지 원래의 플라스틱 병에 보관될 수도 있지만, 약물은 재구성 후에 바로 섭취될 것이 추천된다. 재구성과 투여 사이에 15분 초과의 지연이 있다면, 병은 약 60초 동안 손으로 강하게 다시 흔들어져야 한다.
치료제는 뒤시엔느 근위축증 환자 또는 뒤시엔느 근위축증 환자가 될 개연성이 높은 환자에게 필요한 한 계속 투여된다. 표 2는 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 예시적 매일 투여 요법을 설명하며, 투여는 6-, 6-, 및 12-시간 간격(예를 들어, 약 7:00 AM, 약 1:00 PM 및 약 7:00 PM)으로 음식과 함께 매일 세 번씩 이루어졌다. 일 특정 구현에서, 환자는 표 2에 설명된 투여 요법들 중 하나로 28일 동안 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 투여받는다. 일정 구현들에 있어, 표 2에 설명된 단회 매일 투여 요법(single daily dosing regimen)은 각 날짜에 수행된다. 다른 구현들에서, 표 2의 다른 투여 요법들이 다른 날들에 수행될 수 있다. 일정 구현들에서, 약물은 사쳇으로 제공된다. 이러한 구현들에서, 약물의 적당한 양은 무게 달아지거나 측정될 수 있으며, 복용 전에 적당한 약학적으로 허용 가능한 용매와 혼합될 수 있다.
투여 계획
1 2 3 4
요법 음식과 함께 TID 투여 음식과 함께 TID 투여 음식과 함께 TID 투여 음식과 함께 TID 투여
스케줄 연속된 매일 투여 연속된 매일 투여 연속된 매일 투여 연속된 매일 투여
시간 투여량
~7:00 AM 4 mg/kg 7 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg
~1:00 PM 4 mg/kg 7 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg
~7:00 PM 8 mg/kg 14 mg/kg 20 mg/kg 40 mg/kg
약어들: TID = 하루 세 번
환자들은 식사 후 30분 내에 약물을 섭취하며, 이상적으로는 상기 약물은 약 6-, 6, 및 12-시간 간격(예를 들어, 아침 식사 후 약 7:00 AM, 점심 식사 후 약 1:00 PM, 및 저녁 식사 후 약 7:00 PM)으로 복용될 것이다. 환자들은 각 병에 필요한 양의 물 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 용매를 채우고, 마개를 덮은 후, 각 병을 60초 동안 흔든 다음, 경구 투여용 주사기를 사용하여 병으로부터 알맞은 양의 부피를 취하고, 투여용 주사기로부터 직접 내용물을 복용한다. 투여량에 대응하는 재구성된 약물의 총 계산된 부피는 한 번에 섭취될 것이다. 약물의 복용 후에 투여용 주사기는 투여 부피와 동일한 부피의 물 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 용매로 채워지고, 환자에 의해 복용되어야 한다. 이러한 세척 절차는 한 번 수행된다.
치료의 효능은 발 근육 짧은 발가락 폄근(EDB, extensor digitorum brevis) 생검 내 디스트로핀 레벨의 기저선 측정 값의 변화를 검사하여 결정될 수 있다.
실시예 4: 3-[5-(2- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 향이 첨가되지 않은 투여제의 제조
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 현탁액용 분말(powder)로 제공된다. 상기 약물은 cGMP(current Good Manufacturing Practice) 조건들 하에서 제조된다. 상기 약물은 결합제 및 현탁화제, 계면활성제, 및 제조 프로세스에 도움이 되는 다양한 마이너한 첨가제들과 밀접하게 혼합될 수 있다. 혼합물은 40 mL 플라스틱(고-밀도 폴리에틸렌[HDPE]) 병에 충진되고, 상기 병은 호일 밀봉으로 밀봉되고, 백색 플라스틱, 어린이-안전(childproof) 마개가 있다. 각 병은 약 35 mg, 약 70 mg, 약 125 mg, 약 140 mg, 약 175 mg, 약 250 mg, 약 280 mg, 약 350 mg, 약 560 mg, 약 700 mg, 약 1000 mg 또는 약 1400 mg의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있다. 첨가제들(및 총 제형 중량 대비 그들의 비율들)은 선택적으로 현탁화제(Litesse® Ultra [정제된 폴리덱스트로즈] - 25.7%), 맛-차폐 효과 또한 제공할 수 있는 결합제(만니톨 - 25.0%), 계면활성제 성분들(폴리에틸렌 글리콜 3350 - 12.8% 및 Lutrol® micro F127 [폴록사머 407 분말] - 3.7%), 붕해제(크로스포비돈 - 5.0%), 및 다른 첨가제들을 포함하며, 다른 첨가제들은 각각 2% 미만(cab-o-sil, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트 [소 유래 아님], 및 콜로이드성 실리카)으로 존재할 수 있다. 병은 그 후 약물 물질의 정체, 롯트 번호, 약물 물질의 양, 및 보관 조건(예를 들어, 실온 또는 5 내지 8℃의 냉장)을 표시하고 있는 라벨이 부착된다. 복용 전에, 약물 제품은 적당한 양이 약학적으로 허용 가능한 용매(예를 들어, 물, 우유, 탄산 음료수, 주스, 사과 소스, 유아식 또는 유아 처방)으로 재구성된다.
실시예 5: 3-[5-(2- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 향 첨가된 투여제의 제조
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 바닐라향이 첨가된(예를 들어, 바닐라 추출물의 첨가에 의해) 현탁액용 분말(powder)로 제공된다. 상기 약물은 cGMP(current Good Manufacturing Practice) 조건들 하에서 제조된다. 상기 약물은 결합제 및 현탁화제, 계면활성제, 및 제조 프로세스에 도움이 되는 다양한 마이너한 첨가제들과 밀접하게 혼합될 수 있다. 혼합물은 40 mL 플라스틱(고-밀도 폴리에틸렌[HDPE]) 병에 충진되고, 상기 병은 호일 밀봉으로 밀봉되고, 백색 플라스틱, 어린이-안전(childproof) 마개가 있다. 각 병은 약 35 mg, 약 70 mg, 약 125 mg, 약 140 mg, 약 175 mg, 약 250 mg, 약 280 mg, 약 350 mg, 약 560 mg, 약 700 mg, 약 1000 mg 또는 약 1400 mg의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있다. 첨가제들(및 총 제형 중량 대비 그들의 비율들)은 선택적으로 현탁화제(Litesse® Ultra [정제된 폴리덱스트로즈] - 25.7%), 맛-차폐 효과 또한 제공할 수 있는 결합제(만니톨 - 25.0%), 계면활성제 성분들(폴리에틸렌 글리콜 3350 - 12.8% 및 Lutrol® micro F127 [폴록사머 407 분말] - 3.7%), 붕해제(크로스포비돈 - 5.0%), 및 다른 첨가제들을 포함하며, 다른 첨가제들은 각각 2% 미만(cab-o-sil, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 바닐라 향, 마그네슘 스테아레이트 [소 유래 아님], 및 콜로이드성 실리카)으로 존재할 수 있다. 병은 그 후 약물 물질의 정체, 롯트 번호, 약물 물질의 양, 및 보관 조건(예를 들어, 실온 또는 2 내지 8℃의 냉장)을 표시하고 있는 라벨이 부착된다. 복용 전에, 약물 제품은 적당한 양이 약학적으로 허용 가능한 용매(예를 들어, 물, 우유, 탄산 음료수, 주스, 사과 소스, 유아식 또는 유아 처방)로 재구성된다. 약물 제품은 재구성 전 48시간까지 실온에서 보관될 수 있다.
많은 참고문헌들이 언급되었으며, 그것들의 전체 내용은 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다.
* 실시예 6: 3-[5-(2- 플루오로페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]- 벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 사쳇(sachet) 제형
해당 혼합물은 종이 층, 알루미늄 호일 층 및 서린(surlyn) 층을 가질 수 있는 다중 라미네이트 층들로 이루어진 파우치 또는 사쳇을 사용하여 충진된다. 각 사쳇은 약 125 mg, 약 250 mg, 약 500 mg 또는 약 1000 mg의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함할 수 있다. 첨가제들(및 총 제형 중량 대비 그들의 비율들)은 선택적으로 표 3 및 표 4에 설명된 것들 중 어느 것을 포함할 수 있다.
처방
성분 중량 %
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 25.0
Litesse® Ultra 24.75
폴리에틸렌 글리콜 12.8
Lutrol® Micro 3.7
만니톨 25.0
하이드록시에틸 셀룰로오스 1.5
바닐라 향 0.75
크로스포비돈 5.0
Cab-o-sil 0.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
탈크 0.5
처방
성분 중량 %
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 25.0
Litesse® Ultra 25.65
폴리에틸렌 글리콜 12.8
Lutrol® Micro 3.7
만니톨 25.0
하이드록시에틸 셀룰로오스 1.5
바닐라 향 0.75
크로스포비돈 5.0
Cab-o-sil 0.1
마그네슘 스테아레이트 0.5
상기 사쳇은 그 후 약물 물질의 정체, 롯트 번호, 약물 물질의 양, 및 보관 조건(예를 들어, 실온 또는 2 내지 8℃의 냉장)을 표시하고 있는 라벨이 부착된다. 복용 전에, 약물 제품의 적당한 양이 알맞은 부피의 약학적으로 허용 가능한 용매(예를 들어, 물, 우유, 탄산 음료수, 주스, 사과 소스, 유아식 또는 유아 처방)로 재구성된다. 약물 제품은 재구성 전 48시간까지 실온에서 보관될 수 있다.
실시예 7: 상피통과 포텐셜 차이( Transepithelial Potential Difference , TEPD) 분석
비강 포텐셜 차이(nasal potential difference)라고도 알려진 상피통과 포텐셜 차이(TEPD)의 측정은 상피통과 생체전기 성질의 측정을 통하여 분비성 상피 세포에서 직접적으로 소디움 및 클로라이드 통과의 민감성 높은 평가를 제공한다(Knowles et al ., 1981, N. Engl . J. Med . 305(25):1489-95; Knowles et al ., 1995, Hum . Gene Ther . 6:445). TEPD는 표준화된 기술을 사용하여 각 콧구멍에서 수행된다(Standaert et al ., 2004, Ped . Pulm . 37:385-92). 상기 절차에서, 작은 플라스틱 카테터가 콧구멍 내 비강 점막 세포의 외부 세포 막을 가로지르는 전기 차이를 평가하기 위하여 사용된다. TEPD 값들은 밀리볼트 또는 mV로 표시된다. -5.0　mV에 동일하거나 -5.0　mV 보다 전기적으로 더 음전기인 클로라이드 컨덕턴스는 일반적으로 정상 범위로 생각된다. TEPD 측정은 하비갑개를 따라 정렬한 비강 상피 세포 위에서 수행되는데, 이는 이러한 세포가 하부 기도에 정렬한 호흡기 상피 세포보다 접근하기 쉽기 때문이며, 동일한 이온 통과 특성을 가지는 것으로 알려져 있다(Knowles et al ., 1981, Am . Rev . Respir . Dis . 124(4):484-90). TEPD 측정은 또한 직장 상피 세포 및 하부 호흡기 상피 세포 상에서 수행될 수 있다. 세포 막을 가로질러 클로라이드 이온을 통과시키는 데 있어 CFTR 단백질의 역할, 및 이러한 단백질의 부재 때문에, 낭성 섬유증 환자는 비정상적 TEPD 클로라이드 컨덕턴스를 가진다. 종료점으로서, TEPD는 기도 세포 내 CFTR의 존재, 기능 활성 및 꼭지 위치(apical location)의 정량적 집성(integration)인 클로라이드 통과 변화를 검출할 수 있다는 이점이 있다. 게다가, 그것은 (전신적으로 투여된 아미노글리코사이드 항생제의 가능성 있는 예외가 있는) CF의 지지(supportive) 또는 완화 치료에 의해 영향을 받기 쉽지 않은 CFTR 활성의 직접적 측정이다. TEPD 값들은 폐 기능장애 및 뢴트겐 촬영(radiographic) 이상의 정도과 상관성이 있을 수 있다는 증거는 중요하다(Ho et al ., 1997, Eur . Respir . J. 10(9):2018-22; Fajac et al ., 1998, Eur. Respir . J. 12(6):1295-300; Sermet-Gaudelus et al ., 2005, Am . J. Respit . Crit. Care Med . 171(9):1026-1031). 특히, 이소프로테레놀-유도 CFTR 클로라이드 활성의 TEPD 평가는 FEV1 및 방사능(radiological) 스코어를 측정함에 있어 유전형보다 더 낳은 예측 값을 나타내었다(Ho et al ., 1997, Eur Respir J. 10(9):2018-22). 기저선 조건 하에서, TEPD-측정된 클로라이드 채널 활성은 CF 환자에서 자발적으로 정상화될 가능성은 작고; TEPD-측정된 클로라이드 채널 활성 내 어떠한 관측된 개선은 CFTR-교정 치료의 약리학적 활성을 명확하게 표시하는 것으로 기대된다. 따라서, 그것은 CFTR 기능장애를 교정하는 목적의 1-2상 약리학적 및 유전자 대체 시험에서 주된 종료점이다(Peckham et al ., 1995, AJ . Clin Sci ( London ). 89(3):277-84; Wilschanski et al ., 2003, N. Engl . J. Med . 349(15):1433-41).
실시예 8: CFTR 면역형광
면역형광 및 CFTR mRNA의 정량화에 의한 CFTR의 측정을 위하여 환자의 각 콧구멍으로부터 비강 점막 소파(curettage)의 수집 및 처리가 표준화된 기술로 수행되었다(Clancy et al ., 2001, Am . J. Respir . Crit . Care Med . 163(7):1683-92; Amaral et al ., 2004, J. Cyst . Fibros . 3 Suppl 2:17-23). 정상 상피 세포(예를 들어, 비강 점막 찰과표본)의 면역형광 염색은 대부분의 CFTR 단백질이 정상 표면(apical surface)에 존재함을 나타낸다. 넌센스-돌연변이-매개 CF 동물 모델 또는 넌센스-돌연변이-매개 CF 환자에서, CFTR 염색은 없고(예를 들어, 성숙 전 정지 돌연변이 동종접합 환자에서) 주로 핵주위의 영역에서 관측된다(예를 들어, 정상적인 CFTR 세포 내 트래피킹을 억제하는 △F508 돌연변이를 가진 환자에서). 동물 모델 및 환자에 있어 해당 기능을 가진 야생형 또는 비-야생형 타입의 CFTR 단백질의 성공적인 생성은 면역형광에 의해 평가되는 것과 같은 정상 표피 CFTR 단백질의 재출현과 관련된다(Clancy et al ., 2001, Am . J. Respir . Crit . Care Med . 163(7):1683-92; Wilschanski et al ., 2003, N. Engl . J. Med . 349(15):1433-41).
실시예 9: 폐 기능 시험
FEV1, FVC, 및 MEF25-75를 포함하는 폐 기능 시험이 표준 폐활량측정법 절차를 이용하여 수행되었다. (MEF25-75, FVC, 및 특히 FEV1를 포함하는) 폐 기능의 측정은 CF 환자의 결정적인 임상 종료점으로 인식되어왔다(Food and Drug Administration, 62nd Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Discussion of NDA for tobramycin solution for inhalation (Tobi®) for the management of cystic fibrosis patients. November, 1997; Tiddens, 2002, Pediatr . Pulmonol . 34(3): 228-31). FEV1 및 다른 폐 기능 시험 측정은 질병 중증도와 관련이 있으며, 의료 이용 및 IV 항생제 사용의 측면에서 사망률(morbidity)을 예측하게 하고, CF-관련 사망의 위험성을 나타내는 것으로 밝혀졌다(Food and Drug Administration, 62nd Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Discussion of NDA for tobramycin solution for inhalation (Tobi®) for the management of cystic fibrosis patients. November, 1997). 폐 기능 시험은 수행하기 간단하며(심지어 7살 정도로 어린 환자에게도 가능), 널리 이용 가능한 표준화된 장치 및 기술을 사용한다. 해석은 환자 나이, 신장 및 성이 고려된 잘 만들어진 표준 식을 사용하여 수행된다. FEV1 개선은 CF에서 의미 있는 임상 효과를 정량적으로 나타내는 것으로 인식되며, 도나제 알파(dornase alfa) 및 흡입 토브라마이신의 허가에 있어 기초를 형성하였다(Food and Drug Administration, 62nd Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Discussion of NDA for tobramycin solution for inhalation (Tobi®) for the management of cystic fibrosis patients. November, 1997).
실시예 10: 넌센스 -돌연변이-매개 낭성 섬유증의 경구 치료제로서 3-[5-(2- 플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 임상 2상 평가
연구에 합류하기 위하여 환자들은 후술하는 조건들 모두를 만족하여야만 한다.
1. 결정적인 비정상 땀 테스트의 서류상 증거에 기초한 CF의 진단(필로카르핀 이온삼투요법에 의할 때 땀 클로라이드가 >60 mEq/리터(LeGrys, Sweat testing: Sample collection and quantitative analysis: Approved guidelines - Second edition. National Committee for Clinical Laboratory Standards 2000;Vol 20:14));
2. TFPD에 의해 측정될 때 비정상적 클로라이드 분비(클로라이드가 없는 아밀로라이드 및 이소프로테레놀을 이용한 클로라이드 분비의 TEFD 측정에서 -5 mV 보다 많은 양극);
3. cftr 유전자의 대립 유전자들 중 하나에서 넌센스 돌연변이의 존재;
4. cftr 유전자 시퀀싱이 수행된 서류;
5. 나이가 18세 이상;
6. 체중이 40 kg 이상;
7. 나이, 성, 및 키를 고려한 FEV1가 40% 이상(Knudson 표준)(Knudson, 1983, Am . Rev . Respir . Dis . 127: 725-734);
8. 실내 공기에서 산소 포화(펄스 산소측정법으로 측정될 때) 92% 이상;
*9. 외과적으로 불임이 아니라면, 연구 약물 투여 및 추적검사기간 동안 성교를 하지 않거나 피임 기구를 이용하거나 피임의 의학적 방법을 이용하겠다는 남성 및 여성 환자들의 의지;
10. 음성 임신 테스트(임신할 가능성이 있는 여성들의 경우);
11. 계획된 방문 스케줄, 약물 투여 계획, 연구 절차(TEPD 측정, 임상 실험실 테스트, 및 PK 샘플링 포함), 및 연구 제한을 따르겠다는 의지 및 따를 수 있는 능력;
12. 정보가 기재된 동의서에 서명하고 제공할 수 있는 능력; 및
13. 환자는 임상 시험과 관련된 모든 사항을 통지받았다고 표시하는 개인적으로 사인되고 날짜 기재된 동의서 서류의 증거.
다음의 조건들 중 어떠한 것에라도 해당하는 환자는 임상 연구로부터 제외되었다:
1. 조사자 의견에서 환자의 안전에 부정적인 영향을 미칠 수 있거나, 치료 과정 또는 추적검사가 완결되지 못할 우려가 있거나, 또는 연구 결과의 평가에 손상을 가할 수 있는 앞선 또는 진행중의 의학적 상태(예를 들어, 동반하는 질병, 정신과적 상태, 알코올 중독, 약물 남용), 의료 기록, 육체적 발견(physical finding), ECG 발견, 또는 실험실적 비정상;
2. 연구 치료의 시작 전 2주 내에 급성 상부 또는 하부 호흡기 감염을 포함하는 진행중인 급성 질병;
3. 연구 치료의 시작 전 2개월 내의 (최근의 다량의 객혈 또는 기흉을 포함하는) 폐 질환의 주 합병증의 병력;
4. CF 이외의 임상적으로 중요한 활성 폐 질환일 수 있는 흉부 x-레이 스트리닝 상의 비정상, 또는 CF에 2차적인 임상적으로 중요한 활성 폐 연루를 나타내는 것일 수 있는 무기폐 또는 흉막 유출과 같은 새로운 중요한 비정상;
5. B형 간염 표면 항원, C형 간염 항체 시험, 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 시험에서의 양성 방응;
6. 헤모글로빈 <10 g/dL;
7. 혈청 알부민 <2.5 g/dL;
8. 비정상적 간 기능(혈청 총 빌리루빈 > 정상 상한치, 또는 혈청 ALT, AST, 또는 GGT > 정상 상한치의 2.0배);
9. 비정상적 신 기능(혈청 크레아티닌 > 정상 상한치의 1.5배);
10. 임신 또는 모유수유(breast-feeding);
11. 고화 기관(solid organ) 또는 혈액 이식의 경험;
12. 연구 치료의 시작 전 14일 이내에 다른 조사 약물에 노출;
13. 다른 치료 임상 연구에의 참여 진행중;
14. 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 페록시솜 증식화제(proliferator)-활성화된 수용체 감마(PPARγ) 작용제, 예를 들어, 로시그리타존(rosiglitazone)(Avandia® 또는 이의 동등물) 또는 피오그리타존(Actos® 또는 이의 동등물)의 이용중;
*15. 연구 치료의 시작 전 14일 내에 비강 내 의약들의 변화(코르티코스테로이드, 크로모린(cromolyn), 이프라트로피움(ipratropium) 브로마이드, 페닐에프린, 또는 옥시메타졸린의 사용 포함);
*16. 연구 치료의 시작 전 14일 내에 전신 또는 흡입 코르티코스테로이드 치료의 변화;
17. 연치 치료 동안 또는 연구 치료의 시작 전 14일 내에 흡입 겐타마이신 또는 아미카신의 사용 또는 필요; 또는
18. 연구 치료의 시작 전 14일 내에 전신 아미노글리코사이드 항생제의 필요.
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산은 본 발명에서 설명된 제형으로 제공되었다. 15명의 환자들(이스라엘에서 수행된 임상 2상에서 12명과 미국에서 수행된 임상 2상에서 3명; 7명은 남성, 8명은 여성; 환자들의 평균 연령은 22세; 및 모든 환자들은 어느 정도의 폐 기능장애를 포함하는 낭성 섬유증의 여러 사인 및 증상들을 가짐)은 다음의 56일 계획에 따라 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산을 경구 투여받았다: 14일 동안 4 mg/kg, 4 mg/kg 및 8 mg/kg으로 하루 세 번(TID) 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 투여, 그 후 14일 동안 치료 없음(사이클 1, 28일로 구성), 그 후 14일 동안 10 mg/kg, 10 mg/kg 및 20 mg/kg으로 하루 세 번(TID) 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 투여, 그 후 치료 없음(사이클 2, 28일로 구성).
임상 종료점은 위에서 설명된 절차를 사용하여 평가되었다. TEPD 측정이 사이클 1 및 사이클 2의 14일과 28일에 치료에 앞서 수행되었다. 비강 점막 소파 시료가 사이클 1 및 사이클 2의 14일과 28일째에 치료 전에 각 환자의 각 콧구멍으로부터 수집되었다. FEV1, FVC 및 MEF25 -75을 포함하는 폐 테스트가 이스라엘에서 수행된 시험에서 사이클 2의 - 1일째, 사이클 1의 13일 또는 14일째 및 사이클 2의 13일 또는 14일째에 치료 전에 수행되었고, 미국에서 수행된 시험에서는 동일한 파라미터들이 사이클 2의 13일 또는 14일째에 치료 전에 측정되었다.
TEPD 클로라이드 컨덕턴스의 평균 변화. 이것은 치료 기간의 시작으로부터 끝까지 각 연구 참여자 내의 TEPD 클로라이드 컨덕턴스의 변화들의 평균이다. 예를 들어, 3명 참여자 각각의 TEPD 클로라이드 컨덕턴스 내 변화들이 -7.0 mV, -2.0 mV 및 -9.0 mV이라면, 이 참여자들 사이의 TEPD 클로라이드 컨덕턴스의 평균 변화는 -6.0　mV일 것이다.
클로라이드 컨덕턴스 반응이 있는 환자들의 퍼센트. 이것은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 치료의 끝에 TEPD 클로라이드 컨덕턴스 반응을 나타낸 환자들의 퍼센트이다. 임상시험의 목적상, 클로라이드 컨덕턴스 반응은 적어도 -5　mV의 TEPD 클로라이드 컨덕턴스 개선으로 정의된다. 예를 들어, 기저선에서 +1.0　mV의 TEPD 클로라이드 컨덕턴스 값을 갖는 환자가 치료 끝에 -6.0　mV의 TEPD 클로라이드 컨덕턴스 값을 가지면, TEPD 클로라이드 컨덕턴스 개선은 -7.0　mV일 것이고, 이것은 클로라이드 컨덕턴스 반응을 의미한다.
TEPD 클로라이드 컨덕턴스 값이 정상 범위로 개선된 환자들의 퍼센트. 앞서 언급된 바와 같이, -5.0 mV와 같거나, 또는 -5.0 mV보다 전기적으로 음성의 클로라이드 컨덕턴스는 일반적으로 정상 범위로 생각된다. 그러므로, 기저선에서 +1.0　mV의 TEPD 클로라이드 컨덕턴스 값을 갖는 환자는 그 값이 -5.0 mV보다 전기적으로 양성이므로 비정상적인 값을 갖는 것으로 생각될 것이다. 만약 치료의 끝에 상기 환자가 -6.0　mV의 TEPD 클로라이드 컨덕턴스 값을 가지면, 개선된 값은 -5.0　mV보다 전기적으로 음성이므로 이것은 정상 범위로의 개선을 의미할 것이다.
환자의 성, 나이 및 신장에 기초하여, 각 연구 시작에 있어 평균 FEV1 값은 정상인의 66%이었고, 연구 시작에 있어 평균 FVC 값은 정상인의 80%이었다. 분석에 포함된 15명 중 14명이 Pseudomonas aeruginosa, 기도 콜로니니를 가지고 있었고, 낭성 섬유증 환자에서 일반적인 세균 감염은 심각한 폐렴을 야기할 수 있다. 15명 중 14명은 또한 췌장기능부전이었으며, 만성적 췌장 효소 대체 치료가 필요하였다. 환자들의 체중은 낮았고, 연구 시작에 있어 평균 체중은 58.3 kg이었다.
표 5는 환자 5명의 TEPD 결과들이다. 각 측정에 있어, 결과들은 최적 콧구멍(best-of-nostrils) 결과 및 양 콧구멍의 평균(mean-of-both-nostrils) 결과에 기초하여 제시된다. 역사적으로, TEPD 시험들의 결과들은 일반적으로 최적 콧구멍 결과에 기초하여 제시되었다. 그러나, 최근 Cystic Fibrosis Therapeutics Development Network에 의해 정립된 가이드라인은 TEPD 결과들이 양쪽 결과에 기초하여 제시될 것을 추천한다. CFTR 유전자 내의 다른 타입의 넌센스 돌연변이를 가진 환자들에 있어 TEPD 클로라이드 컨덕턴스의 개선이 관측되었다.

TEPD 결과 		낮은 투여량 레빌 높은 투여량 레벨
결과 p-값 결과 p-값
TEPD 클로라이드 컨덕턴스의 평균 변화:
최적의 콧구멍 -9.0 mV <0.001 -6.4 mV 0.010
양 콧구멍의 평균 -6.7 mV <0.001 -4.4 mV 0.023
TEPD 클로라이드 컨덕턴스의 -5 mV 이상의 개선을 가진 환자들의 수:
최적의 콧구멍 9/15 (60%) <0.001 8/15 (53%) <0.001
양 콧구멍의 평균 6/15 (40%) 0.005 7/15 (47%) <0.001
TEPD 클로라이드 컨덕턴스가 정상으로 개선된 환자들의 수:
최적의 콧구멍 8/15 (53%) 0.008 8/15 (53%) 0.008
양 콧구멍의 평균 6/15 (40%) 0.032 7/15 (47%) 0.016
낮은 및 높은 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 투여량 레벨에서의 치료 효과들은 통계적 차이가 유의하지 않았으며, 이것은 추가적인 투여량 증가가 필요하지 않을 수 있다는 것을 암시하고, 낮은 투여량의 3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산도 TEPD 클로라이드 컨덕턴스의 개선에 효과적일 수 있다는 것을 암시한다. 2차 종료점에서 통계적으로 유의한 결과들과 양성 경향(positive trend)들이 또한 관측되었다. 특히, 비록 임상시험들은 이차 종료점들에서의 통계적으로 유의한 변화들이 관측하도록 수행된 것은 아니지만, 연구 시작으로부터 높은 용량 치료의 사이클 끝에 환자들의 평균 FEV1, FVC 및 체중에서 통계적으로 유의성 있는 개선이 관측되었다. 표 6은 해당 결과들을 제시한다. 폐 기능 변화에 있어, 한 환자는 높은 용량의 치료 사이클의 끝에 폐 기능이 측정되지 않아 포함되지 않았다.
종료점( Endpoint )
연구 시작 		높은 용량 치료의 끝 변화 p-값
(성, 나이 및 신장에 있어, 평균 퍼센트로서 표시된) 폐 기능:
평균 FEV1 65.8% 69.1% 3.3% 0.015
평균 FVC 80.2% 85.1% 4.9% 0.037
체줄 58.3 kg 59.0 kg 0.7 kg 0.012
첨가로, 비록 환자 증상의 변화들이 삶의 질 설문지를 사용하여 정식으로 측정되지 않았지만, 임상 시험 조사자들은 환자들의 낭성 섬유증 증상들에 대한 변화에 대해 묻도록 요청받았다. 임시 분석에 포함된 15명 환자들 중, 6명은 웰빙(well being) 측면에서 일반적인 개선을 보고하였고, 6명은 기침의 감소를 보고하였으며, 10명은 점액 두께가 감소하고 점액을 제거하기가 더 용이하다고 보고하였다.
실시예 11: 면역형광 및 웨스턴 블럿팅에 의한 디스트로핀 , 사르코글리 칸(Sarcoglycan), 및 디스트로글리칸 발현
치료 전에 한쪽 발로부터 EDB 근육 및 덮고 있는 피부의 생검이 국소 마취 및 의식 있는 상태의 진정(sedation)(몇 경우에 있어서는, 일반적인 마취가 필요할 수도 있음) 상태에서 수행되었고, 다른 쪽 발로부터는 치료의 마지막 날에 수행되었다. 생검 절차는 표준화된 기술(Stedman, 2000, Human Gene Therapy 11:777-90)을 사용하여 수행되었다. (가능할 때마다) 전체 근육 벨리(belly)가 해당 절차에서 제거되었다. 치료 전 생검의 수집 시에, 근육 표본은 적어도 3조각으로 나뉘고, 치료의 마지막 날에 수집된 생검 표본들은 적어도 2 조각으로 나누어진다. 생검 표본은 링거 생리식염수로 적셔진 텔파(telfa) 거즈 스펀지 위에 놓여졌다. 생검 표본은 섬유 방위(fiber orientation) 판정을 위하여 스테레오 절개 현미경의 낮은 파워에서 관측된다. 근육은 그 후 날카로운 외과용 메스를 사용하여 가능할 때마다 크로스 섹션 방식(섬유의 방위(orientation)에 수직)으로 가로 절개되고, 2분 동안 방치되어 경련(spasm)의 중지를 가능하게 한다. 샘플은 그 후 액체 질소로 냉각된 이소펜탄에서 얼려지고, 액체 질소 저장소로 옮겨지고, 액체/증기 접촉면 1인치 위에서 2분 동안 유지되어 느린 냉각과 이소펜탄을 증발시키고 액체 질소에 잠그고, 연구 번호, 사이트 번호, 환자 번호, 일자, 환자 이니셜, 및 어느 측 발인지 여부(오른발 또는 왼발)이 표시된 라벨이 붙은 (액체 질소 내 및 건조 얼음 위에서 보관되어) 미리 냉각된 호일로 포장된다.
모든 샘플 용기들은 개체 및 수집일이 식별가능한 방식으로 분명하게 표지된다. 라벨들은 라벨이 떨어지는 것을 방지할 수 있는 방법으로 샘플 용기들에 고정된다. 샘플들은 절차가 수행된 직 후 분석/배양/중심 관찰(central review)을 위해 이동된다. 디스트로핀의 검출을 위하여, 디스트로핀의 C-말단, N-말단 및 로드(rod) 도메인을 인식하는 3개의 상업적으로 이용 가능한 항체들이 적용된다. 사르코글리칸 및 디스트로글리칸 복합체의 검출을 위하여 α-, β-, γ-, 및 δ-사르코글리칸, 및 β-디스트로글리칸에 대한 상업적으로 이용 가능한 항체들이 가능할 때 사용되었다. 형광 현미경(epifluorescence microscopy)이 분석에 사용된다; 정상 근육 표본에 대해 형광 강도의 규격화(normalization) 후에 이미지는 CCD 카메라로 캡쳐된다. 이미지들은 디지털화되어 보관되고, 후일의 검토 및 연구의 완결 시의 최종 평가를 위하여 보존된다. 조직들 또한 디스트로핀, 사르코글리칸 및 베타-디스트로글리칸의 검출을 위하여 동일한 항체를 사용하는 웨스턴 블럿팅으로 처리된다. 현미경 이미지들이 캡쳐되고, 후일의 검토와 연구 완결 시의 최종 평가를 위하여 보존된다. 남은 근육 조직 샘플들은 DMD에 관여한 mRNA 및 단백질의 확증 분석을 위해 보존된다.
근육 생검들은 일반적으로 DMD 개체 상에서 진단의 구성 요소 및 연구 상황에서 치료 효과의 측정으로서 수행된다. EDB는 일상 활동상 필수적인 근육이 아니어서 선택되었고, 그러므로 이러한 근육의 샘플링은 개체에 나쁜 기능적 결과를 초래하지 않는다. 이것은 거의 사용되지 않으므로, EDB 근육은 근육의 실질적인 섬유적(fibrotic) 대체를 나타내지는 않을 것이고, 따라서 디스트로핀 생성의 검출에 있어 적합한 조직을 제공한다. EDB 근육의 샘플링은 추가적인 실제 이점을 제공하는데, 이는 그것이 확인하기 쉽고, 국소 마취로 절개될 수 있으며, 필요한 분석을 수행하기에 충분한 양의 조직을 제공하기 때문이다. 면역형광 및 웨스턴 블럿팅은 총-길이 디스트로핀의 존재 또는 부재를 확인하기 위하여 근육 생검 표본에서 일반적으로 수행되는 시험들이다. 디스트로핀의 결여는 DMD 진단 확인으로 여겨진다. 근육 막으로의 국지화(localization)을 수반하는 디스트로핀의 회복은 전임상 및 임상 약물동력학적 활성의 직접적인 측정으로서 여겨져 왔다(Barton-Davis, 1999, J. Clin . Invest .104(4):375-81; Politano, 2003, Acta Myol . 22(1):15-21).
실시예 12: 상부 및 하부 말단 근육기록( Extremity Myometry )
상부 및 하부 말단 근육기록이 표준화된 절차를 따르는 손으로 작동하는 근육기록계를 사용하여 수행된다(Beenakker, 2001, Neuromuscul . Disord . 11(5):441-6; Hyde, 2001, Neuromuscul . Disord . 11(2):165-70). (개체의 기저선 기능 상태에 의존하여) 평가되는 근육 그룹들이 엉덩이 외전근, 무릎 신근, 팔꿈치 굴근 및 신근, 및 손 그립 근을 포함할 것이 추천된다. 좌우 양측 측정이 행해질 수 있고, 각 측의 각 근육 그룹으로부터 세 번 측정들이 기록될 수 있다. 이러한 파라미터들은 치료 전에 모니터링되고, 치료의 마지막 날에 두 번째로 모니터링되며, 치료 후 추적검사기간 동안 모니터링된다. 치료-전 및 치료 기간 동안, 근육기록 절차는 근육 생검 전에 수행된다.
손으로 조작하는 검력계를 사용하는 근육기록 평가는 이동하는 및 이동하지 않는 개체의 근육 강도의 민감하고, 재현성 있는 측정이다(Beenakker, 2001, Neuromuscul. Disord . 11(5):441-6; Hyde, 2001, Neuromuscul . Disord . 11(2):165-70). 근위축증 개체의 평가자 간의 신뢰성은 높다(Stuberg, 1988, Phys . Ther . 1988 68(6):977-82; Hyde, 2001, Neuromuscul . Disord . 11(2):165-70). 손으로 하는 근육 강도 시험과 비교하여, 근육기록계는 매우 민감하고 근육 기능의 덜 복잡한 측정이다(McDonald, 1995, Am . J. Phys . Med . Rehabil . (5 Suppl ):S70-92). 상기 시험은 평가자(예를 들어, 의사 또는 물리치료사)에 의해 쉽게 적용될 수 있다.
실시예 13: 시간에 따른 기능 시험( Timed Function Test )들
시간에 따른 기능 시험은 반듯이 누운 위치로부터 일어나는데 걸리는 시간, 10미터를 걷는데 걸리는 시간, 및 표준화된 크기의 계단 4개를 오르는데 걸리는 시간을 포함한다(Mendell, 1989, N. Engl . J. Med . 320(24):1592- 7; Griggs, 1991, Arch. Neurol . 48(4):383-8). 이러한 파라미터들은 치료 전에 모니터링되고, 치료 마지막 날에 모니터링되며, 치료 후 추적검사기간 동안 모니터링된다. 치료-전 및 치료 기간 동안, 시간에 따른 기능 검사는 근육 생검 전에 수행된다.
이러한 시험들(반듯이 누운 위치로부터 일어나는데 걸리는 시간, 10미터를 걷는데 걸리는 시간, 및 표준화된 크기의 계단 4개를 오르는데 걸리는 시간)은 이동하는 개체에 있어 기능적 능력의 추가적인 평가를 제공한다. 이러한 시험들은 재현성이 있고, 용이하게 적용되며, 실시하기 쉽고, 스테로이드 치료 간섭에 대한 반응이 상세히 보고되어 있다(Mendell, 1989, N. Engl . J. Med . 320(24):1592- 7; Griggs, 1991, Arch . Neurol . 48(4):383-8).
실시예 14: 혈청 CK 레벨들
혈청 CK 활성이 상업적으로 이용 가능한 NADH-링크 키네틱 분석(Diagnostic Chemicals Ltd., Oxford, CT)을 사용하여 수행되었다. 혈청 CK 레벨은 치료 전에, 치료 기간 동안 1일째(첫 번째 투여 전에), 7일째, 14일째, 21일째, 및 27일째, 및 치료 후 42일째 및 56일째에 측정되었다. 혈청 CK는 뒤시엔느 근위측증에서 증가하고, 그러므로 해당 질병에 대한 쉽게 측정 가능한 진단 마커이며, 상기 약물의 약물학적 활성에 대한 유용한 생체마커로 기능할 수 있다(Mendell et al ., 1989, New Eng. J. Med . 320(24):1592-1597).
혈청 CK는 신체 전체 근육의 완전성(integrity) 평가를 제공한다. 혈청 내 이러한 효소의 농또는 DMD 개체 내에서 50- 내지 100-배 증가하고, 그것의 레벨의 측정이 상기 질병의 초기 진단을 위하여 사용된다(Worton, The muscular dystrophies, In: Scriver C.R. , Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D, eds. The metabolic and molecular basis of inherited disease. 8th ed. Vol. 4. New York: McGraw-Hill, 2001:5493-523). 혈청 CK의 레벨은 해당 질병의 진전을 모니터링하기 위하여 측정되고, 근육 손상의 마커로 사용된다. 운도-유래 변화가 변이성(variability)을 초래하는 반면(Politano, 2003, Acta . Myol . 22(1):15-21), 상기 마커는 다양하게 이용 가능하고 신뢰성 있는 분석으로 쉽고, 반복적으로, 및 빈번히 측정될 수 있기 때문에 유리한 점이 있다. 앞선 임상 연구에서 혈청 CK 감소는 스테로이드 치료 동안 근육 강도 개선과 부합한다는 것을 보여주었다(Reitter, 1995, Brain Dev . 17 Suppl:39-43).
실시예 15: 피부 섬유아세포 및 근육 세포 배양
환자로부터 유래한 주 근육 배양에서의 디스트로핀 생성이 in vivo 디스트로핀 생성과 대응하는지 여부를 결정하기 위하여 환자의 근육 조직 및 피부에 대한 연구가 수행되었다. 이러한 실험은 환자의 피부 섬유아세포가 Myo-D-생성 발현 구조물(Wang, 2001, Development 128: 4623-33)에 의해 in vitro 트랜스펙션되어 근육 세포로 분화될 때 치료에 반응하여 디스트로핀 생성을 나타내는지 여부를 평가한다. 임상적 약효와 피부 세포 반응의 상관성은 DMD의 치료를 위한 새로운 성분을 스크리닝하거나 치료를 위한 미래 환자의 선택에 있어 손쉽게 얻을 수 있는 예측 가능한 시험 방법을 제공할 수 있다. 세포들은 다음과 같이 배양된다. 생검 물질은 이송 동안 인간 증식 매질(human proliferation medium)(또는 PBS)에 보관되고, 필요한 경우 긴 시간 동안 얼음 위에서 보관된다. 조직이 24시간 이내에 처리되지 않는다면, 상기 물질은 10% DMSO를 함유하는 인간 증식 매질 내에서 얼려질 수 있고, 액체 질소(또는 드라이 아이스)에서 보관될 수 있다. 근육모세포 배양을 설치하기 위하여 조직이 처리될 때, 생검 물질은 PBS로 세척된다. 조직을 습윤 상태로 유지하기에 충분한 PBS가 배양 접시에 첨가된다. 상기 생검 물질은 면도칼 날로 철저히 다져지고, 거의 균질한 현탁액이 된다. 조직 그람 당 약 2 ml의 콜레게나제/디스파제/CaCl2 용액이 첨가되고 몇 분 동안 연속으로 다져딘다(예를 들어, 5x5x5mm 근육 생검에 1 ml의 효소 용액 사용). 현탁액은 멸균 튜브로 옮겨지고 상기 혼합물이 고운 슬러리가 될 때까지(예를 들어, 약 20 내지 30분) 37℃의 수조에서 배양된다. 상기 현탁액은 배양 동안 여러 번 빨아들였다 놓았다하는 피펫팅으로 추가적으로 균질화된다. 주사기를 이용하여 빨아들였다 놓았다하는 추가적인 재현탁 사이클들이 필요하다면 수행될 수 있다. 8 mL의 인간 증식 매질이 상기 현탁액에 첨가되고 혼합된다. 상기 혼합물은 10분 동안 1200 rpm으로 원심분리된다. 세포 펠렛은 3 3 ml의 인간 증식 매질에 재현탁된다. 세포들은 콜라겐-코팅된 6-웰 플레이트의 하나의 웰에 놓아지거나, 물질의 양에 따라, T25 콜라겐-코팅 플라스크에 놓아진다. 세포들은 48시간 동안 37℃, 5% CO2 조건으로 배양된다. 비-부착 세포들은 제거되어 다른 콜라겐-코팅 웰로 옮겨진다(예비용으로). 새로운 증식 매질이 첫 번째 웰에 첨가된다(3 ml). 세포들은 첫 번째 웰로부터 합류(confluency)하여 배양되고, 두 개의 합류 T75-플라스크가 얻어질 때까지 배양된다. 보관을 위하여, 세포들은 하나의 T75 플라스크에서 1 ml의 냉동용 매질을 가진 4개의 냉동튜브로 옮겨져 냉동될 수 있다. 배양물 중 근육성 세포 함량은 데스민(desmin)-염색을 수행하여 결정된다. 데스민-양성 세포들의 퍼센트가 너무 낮다면, 배양물의 프리플레이팅(preplating)이 필요하다.
실시예 16: 뒤시엔느 근위축증의 경구 치료제로서 3-[5-(2- 플루오로 - 페닐 )- [1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 임상 2상 연구
연구에 참여가 가능하기 위해서 피실험자들은 다음의 조건들 모두가 만족하여야 한다:
1. 증가된 혈청 CK 및 근육 생검 시 디스트로핀의 부재와 같은 5세까지 나타난 임상 표현형에 기초한 뒤시엔느 근위축증(DMD)의 진단(디스트로핀 단백질의 C-말단 부분에 대한 항체를 이용한 사르코레말(sarcolemmal) 염색시 음성);
2. 디스트로핀 유전자 내 넌센스 돌연변이의 존재;
3. 디스트로핀 유전자 시퀀싱이 수행되었거나, 또는 시퀀싱이 아직 수행되지 않았다면 혈액 샘플이 확증하는 디스트로핀 유전자 시퀀싱을 위해 송부되었다는 입증 증서;
4. 양 발 내 EDB 근육의 물리적 시험 또는 방사선 이미징 증거;
5. 걸을 수 있는 능력;
6. 남성;
7. 5세 이상;
8. 성교가 가능한 피실험자에 있어, 연구 약물 투여 및 추적검사기간 동안 성교를 하지 않거나 피임 기구를 이용하거나 피임의 의학적 방법을 이용하겠다는 의지;
9. 계획된 방문 스케줄, 약물 투여 계획, 실험실 테스트, 연구 제한, 및 연구 절차(근육 생검, 근육기록(myometry) 및 PK 샘플링 포함)를 따르겠다는 의지 및 따를 수 있는 능력;
10. 18세 이상의 경우 정보가 기재된 동의서에 서명하고 제공할 수 있는 능력, 또는 7세 이상의 경우 (부모/보호자 동의와 함께) 정보가 기재된 동의서에 서명하고 제공할 수 있는 능력. 피실험자가 7세 미만이면, 부모/법적 보호자 동의 단독이 얻어질 것이다; 및
11. 피실험자/부모/법적 보호자는 임상 시험과 관련된 모든 사항을 통지받았다고 표시하는 개인적으로 사인되고 날짜 기재된 동의서 서류의 증거가 제출되어야 함.
다음의 조건들 중 어떠한 것에라도 해당하는 환자는 임상 연구로부터 제외되었다:
1. 조사자 의견에서 환자의 안전에 부정적인 영향을 미칠 수 있거나, 치료 과정 또는 추적검사가 완결되지 못할 우려가 있거나, 또는 연구 결과의 평가에 손상을 가할 수 있는 앞선 또는 진행중의 의학적 상태(예를 들어, 동반하는 질병, 정신과적 상태, 알코올 중독, 약물 남용), 의료 기록, 육체적 발견(physical finding), ECG 발견, 또는 실험실적 비정상;
2. 충혈성 심장 기능장애의 임상적 증상 및 사인들(American College of Cardiology/American Heart Association Stage C or Stage D) (Hunt, 2001, J. Am . Coll. Cardiol . 38:2101-13);
3. B형 간염 표면 항원 양성, C형 간염 항체 테스트 양성, 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 시험 양성;
4. 헤모글로빈 <10 g/dL;
5. 혈청 알부민 <2.5 g/dL;
6. 비정상적 GGT 또는 총 빌리루빈 (실험실적 정상 상한치 초과);
7. 비정상적 신 기능(혈청 크레아티닌 > 정상 실험실 상한치의 1.5배);
8. 고화 기관(solid organ) 또는 혈액 이식의 경험;
9. 진행중인 면역억제 치료(코르티코스테로이드 제외);
10. 연구 치료의 시작 전 28일 이내에 다른 조사 약물에 노출;
11. 진행 중인 다른 치료 임상 연구에의 참여;
12. 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 페록시솜 증식화제(proliferator)-활성화된 수용체 감마(PPARγ) 작용제, 예를 들어, 로시그리타존(rosiglitazone)(Avandia® 또는 이의 동등물) 또는 피오그리타존(Actos® 또는 이의 동등물)의 이용중;
13. 연구 치료의 시작 전 3개월 내에 전신 코르티코스테로이드 치료의 변화(예를 들어, 치료의 개시; 치료의 중단; 투여량, 계획, 또는 스테로이드 타입의 변화); 또는
14. 연구 치료의 시작 전 3개월일 내에 전신 아미노글리코사이드 항생제 치료.
3-[5-(2-플루오로페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산은 본 발명에서 설명된 제형으로 제공되었다. 치료제는 각 치료 코호트(cohort)에 대해 28일 동안 투여되었다. 환자들의 초기 코호트(n=6)는 4-, 4-, 및 8-mg/kg TID로 28일 동안 매일 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산으로 치료받았다. 임상 안전성 결과의 검토 후에, 환자들의 두 번째 코호트(n=20)는 10-, 10-, 및 20-mg/kg TID로 28일 동안 매일 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산으로 치료받았다. 따라서, 각 환자는 총 84번 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산을 투여받았다.
단백질의 C-말단 도메인 염색을 통항 평가에서 짧은발가락폄근(extensor digitorum brevis muscle) 막 디스트로핀의 기저선 대비 부분적 회복 또는 증가가 양 투여량 레벨의 28일째에 몇몇 환자에서 나타났다. 연구로부터 얻은 평균 약물동력학 파라미터들이 하기 표 7에 개시되며, 또한 도 1로 나타낸다.
파라미터 4, 4, 8 mg / kg 10, 10, 20 mg / kg 20, 20, 40 mg / kg
예측 a N=6 예측 a N=20 예측 a N=11 b
1일 28일 1일 28일 1일 28일
AUC0 -24
μg·시간/mL		 176 87 91 439 291 235 470 866 490
Cmax
μg/mL		 18 10 11 47 27 22 44 76 46
Cmin
μg/mL		 7.9 0.5 0.6 19.8 3.8 3.4 ** 9.6 6.7
a 앞선 1상 다회-투여 연구 결과로부터 유래한 컴파트먼트 모델에 기초한 예측 값들
b 환자 002-010는 불충분한 데이터로 인하여 분석으로부터 제외됨.
약어들: AUC = 농도-시간 곡선 하 면적(area under the concentration-time curve); Cmax = 최고 농도(maximum concentration); Cmin　=　최소 농도(minimum concentration)
3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 농도 측정을 위한 혈액들이 투여-전 바로 및 각 방문의 두 번째 일에 연구 약물의 첫 번째 매일 투여 3시간 후에 모아졌다.
연구 약물 투여 및 샘플 수집 시간들은 기록되었다. 샘플 수집을 위하여 헤파린처리된 정맥 카테터가 반복된 주사바늘 침습을 피하기 위하여 사용된다면, 샘플의 헤파린 오염을 피하기 위하여 각 샘플 수집에 앞서 적어도 2　mL의 혈액이 제거 버려진다. 계획된 시간에 또는 계획된 시간 ±5분에 혈액을 수집하기 위한 모든 작업이 수행되었다. 혈액 채취 시간은 연구 약물 투여 시간과 연관된다.
각 샘플은 항응혈제로 K3-EDTA가 들어있는 5-mL Vacutainer® 또는 이의 동등물 내에 2 mL의 정맥 혈액을 포함한다. 수집 직후, 튜브는 혈액 샘플과 항응혈제를 혼합하기 위하여 8 내지 10번 부드럽게 뒤집어진다. 튜브는 원심분리까지 얼음 위에서 똑바로 보관되고; 원심분리 및 샘플 처리는 샘플 채취 1시간 이내에 수행된다. 수집물을 냉동 원심분리기(4 내지 8℃) 수평 로터(스윙-아웃 헤드를 가짐)에서 최소 15분 동안 1500 내지 1800 상대 원심분리력(relative centrifugal force (RCF))으로 처리하여 혈장 분획이 분리된다. 혈장 분획은 피펫으로 회수되고, 2개의 폴리프로필렌 동결 튜브(각 튜브는 거의 동일한 부분표본(aliquot)를 가짐)로 나뉜다. 모든 샘플 수집물 및 동결 튜브들은 피실험자, 연구 기간 및 수집일과 시간이 표시되는 방식으로 분명하게 라벨링된다. 라벨들은 라벨이 동결 후에 떨어지지 않도록 동결 튜브에 고정된다. 프로세싱 후에, 샘플들은 약 -20℃(또는 그 이하)의 동결기 내에 놓여진다.
샘플 손실을 방지하기 위하여, 샘플들은 2부분으로 나누어지고, 각각은 동일 시간 포인트에 있어 1 부분표본(aliquot) 혈장을 포함한다(1 투여 전 부분표본(aliquot) 및 1 투여 후 부분표본(aliquot)). 샘플들의 첫 번째 부분표본은 수집 28 내지 30일에 출하된다. 여러 환자들에 대한 샘플들이 단일 출하(shipment)의 일부로 함께 보내질 수 있다. 출하(shipping) 전에, 샘플들은 그들이 동결된 상태로 유지되기에 충분한 드라이 아이스가 포함된 열 차단 용기 내에 포장되고, 출하 동안 깨짐으로부터 보호된다. 샘플들은 특급 운송으로 하룻밤 동안 수송된다.
연구 종료 시에 검증된 HPLC/MS-MS(high performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry) 방법을 통하여 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산을 분석하기 위하여 샘플들은 보관된다. 그러므로, 샘플들은 잠재적 후 분석을 위하여 보관된다.
임상시험의 주된 종료점은 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 치료의 28일 동안 근육 내 디스트로핀 발현의 증가를 가진 환자들이 비율이었다. 모든 38명의 환자들에서 EDB 근육에서의 치료-전 및 치료-후 면역형광 데이터가 이용 가능하였다. 표 8에 나타나는 바와 같이, 상기 데이터는 양 투여 레벨에서 환자들이 디스트로핀 염색의 양적 개선을 나타내었음을 보여준다. 종합적으로, 4-, 4-, 8-mg/kg 투여량 레벨로 치료받은 6명 환자들 중 4명(67%)(90% CI 27-94%), 10-, 10-, 20-mg/kg 투여량 레벨로 치료받은 20명 환자들 중 10명(50%)(90% CI 30-70%), 및 20-, 20-, 40-mg/kg 투여량 레벨로 치료받은 12명 환자들 중 6명(50%)(90% CI 50-75%) 환자들이 치료 후 디스트로핀 발현이 증가함을 보여주었다. 반응은 치료-전 디스트로핀 발현(없음 대 최소), 나이, 스테로이드 사용, 또는 넌센스 돌연변이의 위치 또는 타입에 의존하는 것으로 보이지 않았다.
첫 번째 2 코호트 내 26명 소년들 중 24명으로부터의 치료-전 주 근육 세포가 in vitro 근육대롱세포(myotube) 배양을 위해 이용 가능하였다. 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 존재 하에서 배양될 때, 근육대롱세포 배양은 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 치료에 반응하여 농도 의존적으로 디스트로핀 발현이 증가하였다. 10　μg/mL의 농도에서, 24개 중 24개(100%)가 완전한-길이의 디스트로핀을 나타내었으며, 이것은 충분한 농도가 주어질 때 모든 피실험자에서 넌센스 돌연변이 억제에 대한 가능성을 암시한다. 상기 4-, 4-, 8-mg/kg; 10-, 10-, 20-mg/kg; 또는 20-, 20-, 40-mg/kg 투여량 레벨을 받은 대부분의 피실험자들은 치료 전 값들과 치료 끝의 값들을 비교할 때 CK가 감소하였다. 이러한 변화는 통계적으로 유의하였다(낮은-, 중간-, 및 고 용량 각각에 있어 p=0.03, p=0.002, p=0.001). 치료의 종결 시 기저선으로의 평균 값들의 복귀는 약리적 활성에 대한 추가적인 증명이었다.
환자 번호 연령
(년) 		스테로이드 사용 돌연변이 정지 코돈 타입 In Vivo 발현 반응 In Vitro 발현 반응
낮은 용량 a
N=6
001 11 예 W1268X UGA 아니오 예
002 10 예 E2035X UAG 예 예
001 9 예 S3127X UGA 예 예
002 9 예 W1075X UAG 예 예
001 6 예 R3381X UGA 아니오 NDb
002 5 예 R3034X UGA 예 NDb
중간 용량 c
N=20
003 10 아니오 E2286X UAA 예 예
004 6 아니오 E2035X UAG 예 예
005 10 예 E1182X UAG 아니오 예
006 9 아니오 R3391X UGA 아니오 예
007 9 예 Q1885X UGA 아니오 예
008 9 예 Q2574X UAG 아니오 예
009 8 아니오 E2894X UGA 예 예
010 8 예 R145X UGA 예 예
003 9 예 W1879X UGA 예 예
004 13 예 R1844X UGA 아니오 예
005 11 예 Q555X UAA 예 예
006 8 예 W2925X UGA 아니오 예
007 8 예 W1956X UAG 아니오 예
008 7 예 Y1882X UAA 예 예
003 8 예 R539X UGA 아니오 예
004 7 아니오 Q194X UAA 예 예
005 7 예 R145X UGA 예 예
006 12 예 R1967X UGA 아니오 예
007 7 아니오 K871X UGA 예 예
008 11 아니오 Q267X UAG 아니오 예
고 용량 d
N=20
011 6 예 Q2526X UGA 예 예
012 8 예 R2905X UGA 예 예
013 8 예 R3034X UGA 아니오 예
014 10 아니오 Q555X UAA 아니오 NAe
015 5 아니오 Q555X UAA 아니오 NAe
016 9 예 K2791X UGA 아니오 NAe
009 17 예 R2870X UGA 예 예
010 14 아니오 L654X UGA 예 예
011 14 아니오 R1967X UGA 예 ND
012 6 예 S147X UGA 예 예
009 9 예 R3034X UGA 아니오 예
010 9 예 R195X UGA 아니오 예
a 아침에 4 mg/kg, 정오에 4 mg/kg, 및 저녁에 8　mg/kg
b 이송 중 생검 시료 분실
c 아침에 10 mg/kg, 정오에 10 mg/kg, 및 저녁에 20　mg/kg
d 아침에 20 mg/kg, 정오에 20 mg/kg, 및 저녁에 40　mg/kg
e 생검 시료들이 아직 분석되지 않음
f 생검 시료들이 잘 보존되지 않아서 세포들이 배양될 수 없었음
약어들: ND = 수행안됨(not done)
프로토콜의 변동에 있어, 각 투여량 벨에서, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산은 6-, 6-, 및 12-시간 (±약 30분) 간격으로 TID 투여될 것이 추천된다. 이상적으로 각 투여량은 식사 후 약 30분 내에 섭취된다(예를 들어, 아침 식사 후 약 7:00 AM, 점심 식사 후 약 1:00 PM, 및 저녁 식사 후 약 7:00 PM). 투여 계획들의 변화들이 외래환자 세팅에서 발생할 수도 있다는 것이 인식되지만, PK 샘플 수집일에 처방된 요법(투여 간격 및 식사와 투여와의 관계를 포함)이 잘 지켜질 것이 충고되었다. 임상적 종료점은 위에서 설명된 절차를 사용하여 평가되었다.
실시예 17: 기침의 정량적 평가
과도한 기침이 사람들이 어떻게 느끼고 기능하게 하는지 잘 알려져 있다. 미국에서 환자들이 주된 케어 치료를 구하는 가장 빈도 높은 이유들 중 기침이 있다(Hing et al ., 2006, Adv . Data 374:1-33). 만성 기침을 가진 환자들은 좌절, 과민성, 기침의 파괴적 성질에 대한 분노, 및 수면 및 사회적 관계에 대한 부정적인 영향이 있다고 말한다(Kuzniar et al ., 2007, Mayo Clin . Proc . 82(1):56-60). 낭성 섬유증(CF) 환자에서, 기침은 질병-관련 주된 증상들 중 하나이고, 낮에 증가하며, 침 생성 증가를 수반하는 밤시간 기침은 계획하지 않았던 의료 치료를 구하는 주된 이유들이다(Sawicki et al ., 2006, Ped . Pulm ., Suppl . 29:344(#388)). CF에서의 기침은 점액고름 분비의 기도 폐색 및 만성 기도 염증과 관련이 있을 것이고; 실질적으로 증가된 기침은 일반적으로 폐 악화를 나타내고, FEV1 감소 및 염증성 마커들의 증가와 관련된다(Smith et al ., 2006, Thorax 61(5):425-9). 시간당 2 내지 5번 기침의 만성 낮시간 기침 빈도가 폐 악화 치료가 완료된 직후의 CF 환자들에서 보도되지만(상동 문헌), 외래환자 세팅에서 더 높을 것이고; 정상인은 일반적으로 하루 종일 더 적게 기침한다(Hsu et al ., 1994, Eur . Respir . J. 7(7);1246-53). 주관적 기침 평가는 종종 해당 이벤트의 만성화에 따른 환자의 익숙함 및 결과적으로 얼마나 많은 기침을 했는지 기억하는 것이 불가능함에 따라 손상 받게 되며; 환자들은 기침 횟수를 과소 보고하는 경향이 있고, 종종 객관적 및 주관적 기침 평가 사이에 상관성이 없게 된다(상동 문헌; Coyle et al ., 2005, Cough 1:3; Smith et al ., 2006, Thorax 61(5):425-9).
VivoMetrics, Inc.사의 LifeShirt®는 5세 이상의 환자들에게 이용 가능한 경량의 세척 가능한 조끼 형태이며, 동작-감지 트랜스듀서, 전극, 목 마이크로폰, 캘리브레이션 백, 및 3-축 가속도계를 포함한다(LifeShirt® Monitoring System QuickStart Guide, 본 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다). 모션 센서 및 마이크로폰으로부터 통합된 입력 데이터를 사용하여, 기침의 빈도 및 강도가 측정될 수 있다. 시간-표시되는 데이터가 기록기 내에 위치한 콤팩트 플래쉬 카드에 저장되고, 전문화된 소프트웨어를 사용한 분석을 위하여 제조자 VivoMetrics, Inc.에게 이러한 데이터가 업로딩될 수 있다. 데이터는 엑셀, 오라클 또는 사스(SAS)로 옮겨질 수 있다.
상기 장치는 만성 폐색성 폐 질환 환자의 비디오/오디오 평가와 비교 결과 기침을 평가하는 데 있어 매우 정확한 것으로 증명되었다(Coyle et al ., 2005, Cough 1:3). 상기 장치는 도 2에 개시된 데이터를 얻기 위하여 사용되었으며, CF 임상 3상 시험 동안 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 임상적 효과와 관련한 실질적인 보충 데이터를 제공하기 위하여 사용될 것이다. 존재하는 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산의 임상 2상 연구로부터 비공식적으로 수집된 증상 데이터들이 이러한 개념을 뒷받침한다. 두드러지게도, 연구 중인 몇몇 환자들은 기침이 감소하였다. 어떠한 이론에 제한됨 없이, 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산-매개 CFTR 기능의 유도는 기도 폐색 및 염증을 줄일 것이라는 가정에 기초하면, 기침 빈도의 감소는 이러한 약리학적 효과의 증상적 통합으로 인식될 수 있고, 환자의 구두 보고보다 더 정확하고 정량적인 평가를 제공할 수 있다.
비록 본 발명의 구체적 구현들이 본 명세서에서 예시의 목적으로 사용되었지만, 본 명세서에서 설명된 발명은 본 명세서에서 개시된 특정 구현들의 범위에 한정되지 않음이 이해될 것이다. 이러한 구현들은 본 발명의 몇몇 측면들의 예시를 위하여 의도된 것이다. 어떠한 균등한 구현들이 본 발명의 범위에 포함되도록 의도된다. 정말로, 본 명세서에서 설명되고 보여진 것들의 다양한 변형들이 앞선 설명으로부터 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.

Claims (14)

  1. 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 25 중량%; 현탁화제로서 정제된 폴리덱스트로즈 25.7 중량%; 결합제로서 만니톨 25 중량%; 폴리에틸렌 글리콜 3350 12.8 중량% 및 폴록사머 407 분말 3.7 중량%로부터 선택된 계면활성제; 붕해제로서 크로스포비돈 5 중량%; 및 하이드록시에틸 셀룰로오스, 바닐라 향, 논-보빈(non-bovine) 마그네슘 스테아레이트, 및 콜로이드성 실리카로부터 선택된 추가 첨가제 2 중량% 미만을 포함하는 미성숙 종결 코돈으로 인한 유전자 발현 결핍과 관련된 질병 치료용 경구 약학 조성물로서,
    상기 조성물은 분말 제형이고,
    상기 조성물은 1일당 3회 투여하도록 제조되며,
    24시간 주기 내에서 수회, 첫번째 투여량은 20 mg/kg이고, 두번째 투여량은 20 mg/kg이며, 세번째 투여량은 40 mg/kg이며,
    두번째 투여는 첫번째 투여 후 6시간 후에 투여하고, 세번째 투여는 두번째 투여 후 6시간 후, 다음 24시간 주기 동안의 첫번째 투여는 앞선 24시간 주기 동안의 세번째 투여가 있은 후 12시간 후에 투여되고,
    환자 내 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 혈장 농도가 24시간 동안 2㎍/mL 내지 20㎍/mL로 유지되며,
    상기 질병은 뒤시엔느 근위축증(Duchenne Muscular Dystrophy)인, 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 단위 용량 제형 내 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 35 mg 내지 1400 mg 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 단위 용량 제형 내 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 35, 50, 70, 100, 125, 175, 200, 250, 280, 350, 500, 560, 700, 750, 1000 또는 1400 mg 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 조성물은 플라스틱 병에 포장된 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 조성물은 사쳇 포장된 분말 제형인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 조성물은 총 부피 내 25 mg/mL 또는 50 mg/mL의 농도가 되도록 현탁액으로 재구성하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 조성물은 물, 우유, 탄산 음료수, 주스, 사과 소스, 유아식 또는 유아 제형을 사용해 재구성하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 유전자는 디스트로핀 유전자인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 인간에게 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 24시간 동안, 첫번째 투여량은 오전에 투여되고, 두번째 투여량은 오후에 투여되고, 그리고 세번째 투여량은 저녁에 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 첫번째 투여, 두번째 투여 또는 세번째 투여 각각은 식후 30분 후에 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 제1항 내지 제7항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물, 이의 용도에 관한 지침서를 포함하며,
    상기 지침서는 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조익 산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 1일당 3회 투여되어야 하며, 첫번째 및 두번째 투여량은 20 mg/kg이고 세번째 투여량은 40 mg/kg임을 제공하는,
    키트.
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