BR122019020961B1 - uso do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

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Abstract

A presente invenção se refere a doses específicas e regimes de dosagem para usar um composto de ácido 1,2,4- oxadiazol benzóico no tratamento ou prevenção de doenças associadas com mutações sem sentido. Em particular, a invenção se refere a doses específicas e regimes de dosagem para o uso de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico em mamíferos tendo doenças associadas com mutações sem sentido.

Description

[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório U.S. no 60/851.450, depositado em 12 de outubro de 2006, que é aqui incorporado como referência em sua totalidade.
1. Campo da invenção
[0002] A presente invenção diz respeito a doses específicas e a regimes de dosagem para o usar um composto de ácido 1,2,4-oxadiazol benzóico no tratamento ou prevenção de doenças associadas com mutações sem sentido. Em particular, a invenção diz respeito a doses específicas e a regimes de dosagem para o uso do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico em mamíferos tendo doenças associadas com mutações sem sentido.
2. Fundamentos da invenção
[0003] Uma nova classe de compostos de 1,2,4-oxadiazol e seu uso para tratar, prevenir ou controlar doenças melhoradas pela modulação de terminação prematura da translação ou deterioração do mRNA mediado por sem sentido, é descrita na Patente U.S. no 6.992.096 B1, emitida em 31 de janeiro de 1006, intitulada “Compostos de Ácido 1,2,4-Oxadiazol Benzóico e Seu Uso para Supressão Sem sentido e o Tratamento da Doença”, a qual é aqui incorporada como referência em sua totalidade. Um tal composto é o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico. Como ocorre com todos os medicamentos, doses e regimes de dosagem apropriados para tratar de pacientes com doenças tais como a Fibrose Cística e Distrofia Muscular Duchenne são essenciais para se obter um efeito terapêutico desejado ou ótimo sem efeitos adversos ou indesejáveis.
[0004] Portanto, existe a necessidade de doses seguras, eficazes e não tóxicas e de regimes de dosagem que ou previnam ou reduzam quaisquer efeitos adversos ou indesejáveis ou proporcionem um efeito terapêutico ótimo, ou ambos, isto é, que proporcionem um perfil terapêutico desejável.
3. Sumário da invenção
[0005] A invenção inclui regimes de dosagem em que doses específicas de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis sejam administradas em intervalos de tempo específicos para modular o término da translação prematura ou a deterioração do mRNA mediado por sem sentido, ou melhorar um ou mais sintomas com ele associado, ao mesmo tempo em que reduz ou evita efeitos adversos ou efeitos indesejáveis. A invenção ainda inclui doses específicas e formas de dosagem unitária do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis.
[0006] Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a métodos para administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, por uma, duas ou três vezes no decurso de um período de 24 horas. A invenção também dia respeito a métodos para administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, uma, duas ou três vezes no decurso de um período de 24 horas. A dose, em cada administração durante um período de 24 horas, pode ser a mesma ou diferente. Em uma forma de realização, quando administrada três vezes em um período de 24 horas, a dose nas primeiras duas administrações é a mesma, e a terceira dose é duas vezes a primeira dose. Em outra forma de realização, todas as três doses são as mesmas.
[0007] Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a métodos para tratar, prevenir ou controlar uma doença melhorada pela modulação do término da translação prematura ou da deterioração do mRNA mediado por sem sentido, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, uma, duas ou três vezes no decurso de um período de 24 horas. Preferivelmente, a administração é feita três vezes por dia continuamente, ou com um período de repouso, por vários dias, semanas, meses ou anos.
[0008] A invenção também diz respeito a métodos para tratar, prevenir ou controlar uma doença melhorada pela modulação do término prematuro da translação ou da deterioração do mRNA mediado por sem sentido, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do ácido 3-[5- (2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, uma, duas ou três vezes no decurso de um período de 24 horas. Preferivelmente, a administração é feita três vezes por dia continuamente, ou com um período de repouso, por vários dias, semanas, meses ou anos.
[0009] Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a um método de tratar, prevenir ou reduzir a tosse, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, a um paciente em necessidade do mesmo.
[0010] Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a um método de aumentar a expressão da distrofina no músculo, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, a um paciente em necessidade do mesmo.
[0011] Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a um método de administrar o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, em que o agente ativo seja administrado a um paciente em necessidade do mesmo, uma, duas ou três vezes em um período de 24 horas, em que cada administração seja preferivelmente separada em cerca de 4 a 14 horas. Em uma forma de realização, particular, a dose do agente ativo é incrementada gradativamente da primeira à terceira dose.
[0012] Em outra forma de realização, a invenção diz respeito à terapia contínua em que o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, sejam administrados a um paciente em necessidade do mesmo, por um certo período de tempo (por exemplo, 5, 7, 10, 14, 20, 24, 28, 60 ou 120 dias ou mais).
[0013] Em outra forma de realização a invenção diz respeito à administração de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, em doses únicas ou divididas (por exemplo, três vezes por dia) entre 0,1 mg/kg e 500 mg/kg, 1 mg/kg e 250 mg/kg, 1 mg/kg e 150 mg/kg, 1 mg/kg e 100 mg/kg, 1 mg/kg e 50 mg/kg, 1 mg/kg e 25 mg/kg, 1 mg/kg e 10 mg/kg ou 2 mg/kg e 10 mg/kg, a um paciente em necessidade do mesmo. Em uma forma de realização particular, o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, são administrados em uma dose de cerca de 4 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 14 mg/kg ou cerca de 20 mg/kg. Em outra forma de realização, qualquer dose do ácido 3- [5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, descrita na forma de realização precedente, é administrada uma, duas ou três vezes em um período de 24 horas.
[0014] Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a formulações de dosagem unitária que compreendem entre cerca de 35 mg e cerca de 1400 mg, cerca de 125 mg e cerca de 1000 mg, cerca de 250 mg e cerca de 1000 mg, ou cerca de 500 mg e cerca de 1000 mg de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis.
[0015] Em outra forma de realização a invenção diz respeito a formulações de dosagem unitária que compreendem 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ou 1400 mg de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, Em uma modalidade preferida, a invenção diz respeito a formulações de dosagem unitária quecompreendem 125 mg, 250 mg ou 1000 mg de ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis. Em outra forma de realização a invenção diz respeito a um método de manter uma concentração de plasma de ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis de mais do que cerca de 0,1 mg/ml, 0,5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, cerca de 5 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, 100 mg/ml, 200 mg/ml, 300 mg/ml, 400 mg/ml ou 500 mg/ml em um paciente por pelo menos cerca de 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 ou 24 horas ou mais, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, a um paciente em necessidade do mesmo.
4. descrição detalhada
[0016] 4.1 Breve Descrição Dos Desenhos
[0017] A Figura 1 fornece os perfis do tempo de concentração do ácido 3-[5- (2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico do plasma e os parâmetros PK de 37 dentre 38 pacientes em um estudo da distrofia muscular de Duchenne de Fase 2 em níveis de dose de 4-, 4-, e 8-mg/kg; 10-, 10-, e 20-mg/kg; e 20-, 20- e 40- mg/kg. Os dados de um paciente foram excluídos da análise, por causa de dados insuficientes.
[0018] A Figura 2 fornece o efeito ou a frequência média de tosse durante 24 horas, pela administração de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico a um paciente. Estes dados indicam que a administração do ácido 3- [5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico proporciona um melhoramento inicial na frequência média de tosse, seguido por aumento temporário na frequência média de tosse, seguido por um melhoramento total na frequência média de tosse.
[0019] 4.2 Definições
[0020] Como aqui usado, “terminação prematura da translação” refere-se ao resultado de uma mutação que troca um códon correspondente a um aminoácido por um códon de parada.
[0021] Como aqui usado, “deterioração do mRNA mediado por sem sentido” refere-se a qualquer mecanismo que medeia a deterioração dos mRNAs contendo um códon de terminação prematura da translação. Em uma forma de realização particular, a deterioração do mRNA mediado por sem sentido resulta de uma mutação de DNA sem sentido.
[0022] Como aqui usado, um “códon de terminação prematura” ou “códon de parada prematura” referem-se à ocorrência de um códon de parada em que um códon correspondente a um aminoácido deve ser.
[0023] Como aqui usado, uma “mutação sem sentido” é uma mutação pontual mudando um códon correspondente a um aminoácido em uma códon de parada. Em uma forma de realização particular, a mutação sem sentido é uma mutação que ocorre em um DNA e é depois transcrita em mRNA.
[0024] Como aqui usado, “supressão sem sentido” refere-se à inibição ou supressão de terminação de translação prematura e/ou deterioração do mRNA mediado por sem sentido. Em uma forma de realização particular, a deterioração do mRNA resulta de uma mutação sem sentido de DNA.
[0025] Como aqui usado, “modulação da terminação de translação prematura e/ou deterioração do mRNA mediado por sem sentido” refere-se à regulagem da expressão do gene pela alteração do nível de supressão sem sentido. Por exemplo, se for desejável aumentar a produção de uma proteína deficiente codificada por um gene com um códon de parada prematura, isto é, para permitir a leitura completa do códon de parada prematura do gene da doença de modo que a translação do gene possa ocorrer, depois a modulação da terminação da translação prematura e/ou a deterioração do mRNA mediado pelo sem sentido vincula a regulagem positiva da supressão sem sentido.
[0026] Como aqui usadas, as expressões “efeito(s) adverso(s)” ou “efeito(s) colateral(is)” incluem, porém sem limitar, náusea, vômito, diarréia, cefaléia, alanina aminotransferase sérica elevada (ALT), aspartato aminotransferase (AST) sérica elevada, vertigem, creatina cinase sérica elevada (CK), dor abdominal, gases abdominais, dor nos olhos, tumefação dos olhos, queimação nos olhos, sensibilidade nos mamilos, sensibilidade das mamas, dor do tórax musculoesqulético, erupção cutânea, coceira, linfonodo submaxilar doloroso, lactato desidrogenase sérica elevada (LDH), adolase sérica elevada e triglicerídeos séricos elevados.
[0027] Como aqui usados, as expressões “agente ativo”, “medicamento” e “substância medicamentosa” referem-se ao ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis,,
[0028] Como aqui usado, o termo “dose(s)” significa uma quantidade de agente ativo a ser administrada de uma vez.
[0029] Como aqui usada, a expressão “forma(s) de dosagem unitária(s)” inclui tabletes, capselas, cápsulas tais como cápsulas de gelatina elástica macia, sachês, selos, trocisco, balas, dispersões, pós, soluções, géis, formas de dosagem líquidas adequadas para administração oral ou mucosa a um paciente, incluindo suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não aquosas), emulsões (por exemplo emulsões de óleo-em-água, ou uma emulsão líquida de água-em-óleo), soluções e elixires, e sólidos estéreis (por exemplo, sólidos cristalinos ou amorfos) que possam ser reconstituídos para prover formas de dosagem líquidas adequadas para administração oral ou parenteral a um paciente. A forma de dosagem unitária não tem de ser necessariamente administrada como uma dose única.
[0030] Como aqui usadas, as expressões “regime de dosagem” e “dosagem(ns)” significam a quantidade de agente ativo administrada por unidade de tempo e a duração da administração.
[0031] Como aqui usado, o termo “paciente” significa um animal (por exemplo, vaca, cavalo, carneiro, porco, galinha, peru, codorna, gato, cão, camundongo, rato, coelho, porquinho-da-índia, etc.), preferivelmente um mamífero tal como um não primata e um primata (por exemplo, macaco e ser humano), mais preferível um ser humano. Em certas formas de realização, o paciente é um feto, embrião, bebê, criança, adolescente ou adulto. Em uma forma de realização, foi determinado através de pré-triagem que o paciente possua uma mutação sem sentido. Em outra forma de realização, foi determinado através de pré-triagem que o paciente tenha mutação sem sentido (isto é, UAA, UGA ou UAG).
[0032] Como aqui usado, uma “quantidade eficaz” refere-se àquela quantidade de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, suficientes para prover um benefício terapêutico no tratamento ou controle da doença ou para retardar ou minimizar sintomas associados com a doença. Em uma forma de realização, a expressão “quantidade eficaz” refere-se à quantidade de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis suficiente para se obter um nível de plasma desejado para uma certa duração de tempo. Quantidades eficazes preferidas são especificamente descritas neste relatório descritivo.
[0033] Como aqui usados, os termos “controlar”, “controlando” e “controle” referem-se aos efeitos benéficos que um paciente colhe da administração do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, os quais não resultam em uma cura da doença.
[0034] Como aqui usados, os termos “prevenir”, “prevenindo” e “prevenção” referem-se à prevenção do começo, da recorrência, da dispersão ou da piora da doença ou de um seu sintoma em um paciente, resultante da administração do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis. Tendo em vista que as doenças associadas com uma mutação sem sentido possam ser genéticas, um paciente pode ser testado quanto à presença de uma mutação sem sentido. No caso em que seja determinado através de triagem que um paciente tem uma mutação sem sentido, uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis pode ser administrada ao paciente para impedir o começo, a recorrência, a dispersão ou a piora da doença ou de um sintoma da mesma.
[0035] Como aqui usados, os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” referem-se à erradicação ou à melhora da doença ou dos sintomas associados com a doença. Em certas formas de realização, tais termos referem-se a minimizar a dispersão ou a piora da doença resultante da administração do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, a um paciente com uma tal doença.
[0036] Como aqui usada, a expressão “sais farmaceuticamente aceitáveis”refere-se a sais preparados de ácidos ou bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos e bases inorgânicas e ácidos e bases orgânicas. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados para o ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico incluem, porém sem limitar, os sais metálicos produzidos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco, ou sais orgânicos produzidos de lisina, N,N’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N- metilglucamina) e procaína. Ácidos não tóxicos adequados incluem, porém sem limitar, os ácidos inorgânicos e orgânicos tais como os ácidos acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico,etenossulfônico, fórmico, fumárico, furóico, galacturônico, glucônico, glucurônico, glutâmico, glicólico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, e p-toluenossulfônico. Ácidos não tóxicos específicos incluem o ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico e metanossulfônico. Exemplos de sais específicos assim incluem o os sais de cloridreto e de mesilato. Outros exemplos de sais são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing, Easton PA (1990).
[0037] Como aqui usado, o termo “hidrato” significa o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que ainda inclui uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
[0038] Como aqui usado, o termo “solvato” significa o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que ainda inclui uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes.
[0039] 4.3 Doenças Associadas Com A Terminação Da Translação Prematura
[0040] A invenção inclui métodos de tratar, prevenir ou controlar doenças oudistúrbios melhorados pela supressão da terminação da translação prematura e/ou deterioração do mRNA mediado por sem sentido em um paciente, que compreendem administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto oralmente biodisponível (isto é, o ácido 3-[5- (2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis) de acordo com as dosagens e/ou regimes de dosagem descritos neste relatório.
[0041] Em uma forma de realização, a presente invenção inclui o tratamento, a prevenção ou o controle de qualquer doença que seja associada com um gene apresentando terminação da translação prematura e/ou deterioração do mRNA mediado por sem sentido. Em uma forma de realização, a doença é devida, em parte, à falta de expressão do gene resultante de um códon de parada prematura. Exemplos específicos de genes que podem apresentar terminação da translação prematura e/ou deterioração do mRNA mediado por sem sentido e doenças associadas com a terminação da translação prematura e/ou deterioração do mRNA mediado por sem sentido, são encontrados no Pedido de Patente U.S. no 60/390.747, intitulado: Métodos para Identificar Moléculas Pequenas Que Modulam a Terminação da Translação Prematura e a Deterioração do mRNA Mediado por sem sentido, depositado em 21 de junho de 2002, o qual é aqui incorporado como referência em sua totalidade.
[0042] Em uma forma de realização específica, os métodos, composições, doses, formas de dosagem unitárias e regimes de dosagem aqui fornecidos, são úteis para o tratamento, prevenção ou controle de uma doença associada com uma mutação sem sentido em um gene em um embrião ou feto que tenha, ou seja predisposto ou suscetível a uma doença associada com uma mutação sem sentido em um gene, tal como aquelas aqui descritas. De acordo com esta forma de realização, uma fêmea prenhe recebe a administração de uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, que passa através da placenta para o embrião ou feto. Em uma forma de realização particular, uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis é administrada oralmente à fêmea prenhe.
[0043] As doenças e distúrbios associados com, ou melhorados pela, supressão da terminação da translação prematura e/ou deterioração do mRNA mediado por sem sentido, incluem, porém sem limitar: uma doença genética, câncer, uma doença autoimune, uma doença do sangue, uma doença de colágeno, diabete, uma doença neurodegenerativa, uma doença proliferativa, uma doença cardiovascular, uma doença pulmonar, uma doença inflamatória ou uma doença do sistema nervoso central.
[0044] Doenças genéticas específicas dentro do escopo dos métodos da invenção incluem, porém sem limitar, a neoplasia endócrina múltipla (tipos 1, 2 e 3), amiloidose, mucopolissacaridose (tipos I e III), hipoplasia adrenal congênita, polipose coli adenomatosa, Doença de Von Hippel Landau, Síndrome de Menkes, hemofilia A, hemofilia B, colágeno VII, Síndrome de Alagille, Síndrome de Townes-Brocks, tumor rombóide, epidermólise bolhosa, Síndrome de Hurler, Síndrome de Coffin-Lowry, aniridia, Doença de Charcot-Marie-Tooth, miopatia miotubular, miopatia miotubular ligada ao X, condrodisplasia ligada ao X, agamablobulinemia ligada ao X, doença do rim policístico, atrofia muscular espinhal, polipose adenomatosa familial, deficiência de piruvato desidrogenase, fenilcetonúria, neurofibromatose 1, neurofibromatose 2, doença de Alzheimer, doença de Tay-Sachs, Síndrome de Rett, Síndrome de Hermansky-Pudlak, síndrome da displasia ectodérmica/fragilidade cutânea, discondrosteose, raquitismo, hipofosfatêmico, adrenoleucodistrofia, atrofia girada, aterosclerose, surdez sensorineural, distonia, Doença de Dent, porfiria intermitente aguda, Doença de Cowden, epidermólise bolhosa de Herlitz, Doença de Wilson, Síndrome de Treacher-Collins, deficiência de piruvato cinase, gigantismo, nanismo, hipotireodismo, envelhecimento, obesidade, doença de Parkinson, doença C de Niemann Pick, Fibrose Cística, distrofia muscular, doença coronária, cálculos renais, ataxia-telangiectasia, hipercolesterolemia, retinite pigmentosa, doença de armazenagem lipossômica, esclerose tuberosa, Distrofia Muscular de Duchenne e Síndrome de Marfan.
[0045] Em outra forma de realização, a doença genética é uma doença autoimune. Em uma forma de realização preferida, a doença autoimune é a artrite reumatóide ou a doença do enxerto versus hospedeiro.
[0046] Em outra forma de realização, a doença genética é uma doença do sangue. Em uma forma de realização preferida, a doença do sangue é hemofilia A, doença de Von Willebrand (tipo 3), ataxia-telangiectasia, b-talassemia ou cálculos renais.
[0047] Em outra forma de realização a doença genética é doença do colágeno. Em uma forma de realização, a doença do colágeno é osteogênese imperfeita ou cirrose.
[0048] Em outra forma de realização a doença genética é o diabete.
[0049] Em outra forma de realização a doença genética é uma doençainflamatória. Em uma modalidade preferida, a doença inflamatória é artrite.
[0050] Em outra forma de realização, a doença genética é uma doença dosistema nervoso central. Em uma modalidade a doença do sistema nervoso central é uma doença neurodegenerativa. Em uma modalidade preferida, a doença do sistema nervoso central é esclerose múltipla, distrofia muscular, distrofia muscular de Duchenne, doença de Alzheimer, doença de Tay-Sachs, lipofuscinose ceróide neuronal (LINCL) infantil tardia ou a doença de Parkinson.
[0051] Em outra forma de realização a doença genética é câncer. Em uma modalidade preferida, o câncer é da cabeça e do pescoço, dos olhos, da pele, da boca, da garganta, esôfago, tórax, ossos, pulmões, cólon, sigmóide, reto, estômato, próstata, mamas, ovários, rins, fígado, pâncreas, cérebro, intestinos, coração ou adrenais. O câncer pode ser primário ou metastático. Os cânceres incluem os tumores sólidos, os cânceres hematológicos e outras neoplasias.
[0052] Em outra forma de realização preferida, o câncer é associado com os genes supressores de tumores (ver, por exemplo, Garinis et al. 2002, Hum Gen 111: 115-117; Meyers et al. 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15587-15591; Kung et al. 2000, Nature Medicine 6(12): 1335-1340. Tais genes supressores de tumores incluem, porém sem limitar, APC, ATM, BRAC1, BRAC2, MSH1, pTEN, Rb, CDKN2, NF1, NF2, WT1 e p53.
[0053] Em uma forma de realização particularmente preferida, o gene supressor de tumores é o gene p53. Mutações sem sentido foram identificadas no gene p53 e foram implicadas no câncer. Várias mutações sem sentido no gene p53 foram identificadas (ver, por exemplo, Masuda et al, 2000, Tokai J Exp Clin Med. 25(2): 69-77; Oh et al., 2000, Mol Cells 10(3): 275-280; Li et al., 2000, Lab Invest. 80(4): 493-499; Yang et al., 1999, Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 21(2): 114118; Finkelstein et al., 1998, Mol Diagn. 3(1): 37-41; Kajiyama et al., 1998, Dis Esophagus. 11(4): 279-283; Kawamura et al., 1999, Leuk Res. 23(2): 115-126; Radig et al., 1998, Hum Pathol. 29(11): 1310-1316; Schuyer et al., 1998, Int J Cancer 76(3): 299-303; Wang-Gohrke et al., 1998, Oncol Rep. 5(l): 65-68; Fulop et al., 1998, J Reprod Med. 43(2): 119-127; Ninomiya et al., 1997, J Dermatol Sci. 14(3): 173-178; Hsieh et al., 1996, Cancer Lett. 100(1-2): 107-113; Rall et al., 1996, Pancreas. 12(1): 10-17; Fukutomi et al., 1995, Nippon Rinsho. 53(11): 27642768; Frebourg et al., 1995, Am J Hum Genet. 56(3): 608-615; Dove et al., 1995, Cancer Surv. 25: 335-355; Adamson et al., 1995, Br J Haematol. 89(l): 61-66; Grayson et al., 1994, Am J Pediatr Hematol Oncol. 16(4): 341 -347; Lepelley et al., 1994, Leukemia. 8(8): 1342-1349; McIntyre et al., 1994, J Clin Oncol. 12(5): 925930; Horio et al., 1994, Oncogene. 9(4): 1231-1235; Nakamura et al., 1992, Jpn J Cancer Res. 83(12): 1293-1298; Davidoff et al., 1992, Oncogene. 7(1): 127-‘33; e Ishioka et al., 1991, Biochem Biophys Res Commun. 177(3): 901 -906; cujos conteúdos são por este meio incorporados como referência em sua totalidade.
[0054] Em outras formas de realização, as doenças a serem tratadas,prevenidas ou controladas pela administração a um paciente em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, incluem, sem limitar, tumor sólido, sarcoma, carcinomas, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma do cólon, câncer pancreático, câncer de mamas, câncer ovariano, câncer da próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinoma de glândulas sudoríparas, carcinoma de glândulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequenas, carcinoma da bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, sarcoma de Kaposi, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, um tumor sanguíneo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia de células B linfoblásticas aguda, leucemia de células T linfoblásticas agudas, leucemia mieloblástica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia não linfocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células pilosas, ou mieloma. Ver, por exemplo, Harrison’s Principles of Internal Medicine, Eugene Braunwald et al., eds., pp. 491-762 (15a edição 2001).
[0055] Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a um método de tratar, prevenir ou reduzir a tosse, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, a um paciente em necessidade do mesmo. Em uma forma de realização particular, o paciente tem fibrose cística. em outra forma de realização, a tosse é tosse crônica. Em outra forma de realização, o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, são administrados como uma forma de dosagem aqui fornecida ou de acordo com um regime de dosagem aqui fornecido.
[0056] Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a um método de aumentar a expressão da distrofina no músculo, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, a um paciente em necessidade do mesmo. Em uma forma de realização particular, a invenção diz respeito a um método de aumentar a expressão da distrofina nas células musculares, compreendendo a colocação em contato das células musculares com uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis. Em uma forma de realização, as células musculares são colocadas em contato in vitro. Em uma forma de realização específica, o paciente tem distrofia muscular de Duchenne. Em outra forma de realização, o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, são administrados como uma forma de dosagem aqui provida, ou de acordo com um regime de dosagem aqui fornecido.
[0057] 4.4 Doses e regimes de dosagem
[0058] Sem que se esteja limitados pela teoria, a presente invenção inclui, em parte, doses específicas e regimes de dosagem para o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, que otimizam a supressão da terminação da translação prematura e/ou desintegração do mRNA mediado por sem sentido. Em uma forma de realização preferida, a desintegração do mRNA mediado por sem sentido resulta de uma mutação sem sentido de DNA.
[0059] Os novos métodos da invenção incluem o tratamento, prevenção e controle de doenças tratáveis ou evitáveis pela supressão da terminação da translação prematura e/ou desintegração do mRNA mediado por sem sentido ou seus sintomas, ao mesmo tempo em que reduzem ou evitam efeitos adversos ou indesejáveis, por exemplo toxicidades ou efeitos colaterais. A via preferida de administração para as doses e os regimes de dosagem aqui descritos, é a oral (isto é, a ingestão de uma solução, uma solução colóide ou uma solução com agente ativo adicional, acima da concentração de saturação do agente ativo).
[0060] As doses e os regimes de dosagem aqui descritos são julgados serem úteis por causa de sua capacidade de obter e manter uma concentração desejável de plasma do agente ativo. Sem que se fique limitados pela teoria, julga-se que a obtenção e a manutenção de uma concentração de plasma relativamente constante do agentes ativo (tal como aquelas descritas na seção 4.4) durante, por exemplo, um período de 24 horas ou mais, proporcionem um efeito terapêutico benéfico ao paciente. As doses e os regimes de dosagem aqui descritos são úteis para se obter e manter tais concentrações terapêuticas de plasma do agente ativo.
[0061] Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a um método de administrar o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, em que o agente ativo seja administrado a um paciente em necessidade do mesmo uma vez em um período de 12 a 24 horas.
[0062] Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a um método de administrar o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis em que o agente ativo seja administrado a um paciente em necessidade do mesmo duas vezes em um período de 12 ou 24 horas, em que cada administração seja preferivelmente separada por cerca de 4 a 14 horas, em uma modalidade de 12 horas. Nestes formas de realização, o agente ativo pode ser administrado, por exemplo, no horário das refeições, tais como no desjejum e no jantar.
[0063] Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a um método de administrar o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, em que o agente ativo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo três vezes em um período de 12 ou 24 horas, em que cada administração é preferivelmente separada por cerca de 4 a 14 horas. Em uma forma de realização particular, o agente ativo é administrado uma vez pela manhã, uma vez à tarde e uma vez à noite. Os intervalos preferidos entre as doses incluem 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14 horas.
[0064] Em uma forma de realização, a dose do agente ativo é progressiva no total de um período de 24 horas. Em outra forma de realização, a segunda dose administrada é aumentada gradativamente (por exemplo, duplicada). Em uma forma de realização particular, as três doses em um período de 24 horas são administradas de acordo com a fórmula: 1X, 1X, 2X, em que X é uma dose inicial particular (por exemplo, 4 mg/kg, 7 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg oU 50 mg/kg). Em outra forma de realização, o agente ativo é administrado dentro (isto é, antes ou depois) de cerca de 10, 15, 30, 45 ou 60 minutos após o paciente ter recebido o alimento. Em uma forma de realização, uma quantidade eficaz do agente ativo é salpicada ou misturada no alimento. Em outra forma de realização, o agente ativo é administrado sem alimento.
[0065] Um regime de dosagem particularmente preferido é aquele em que um paciente recebe a administração do agente ativo dentro de 30 minutos após uma refeição, em intervalos de aproximadamente 6, 6 e 12 horas (por exemplo, aproximadamente às 7 horas da manhã após o desjejum, aproximadamente à 1 hora da tarde após o almoço, e aproximadamente às 7,00 da noite após o jantar).
[0066] Em ainda outra forma de realização, a invenção diz respeito à administração do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, em doses individuais ou divididas (por exemplo, em três vezes em um período de 24 horas), entre 0,1 mg/kg e 500 mg/kg, 1 mg/kg e 250 mg/kg, 1 mg/kg e 150 mg/kg, 1 mg/kg e 100 mg/kg, 1 mg/kg e 50 mg/kg, 1 mg/kg e 25 mg/kg, 1 mg/kg e 10 mg/kg ou 2 mg/kg e 10 mg/kg, a um paciente em necessidade do mesmo. Em uma forma de realização particular, o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, é administrado em uma dose de cerca de 2 a 6 mg/kg, cerca de 5 a 9 mg/kg, cerca de 6 a 10 mg/kg, cerca de 8 a 12 mg/kg, cerca de 12 a 16 mg/kg ou cerca de 18 a 22 mg/kg. Em uma forma de realização particular, o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiol-3-il]- benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis são administrados em uma dose de cerca de 4 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 10 mg/kg, cerca de 14 mg/kg, cerca de 20 mg/kg, cerca de 25 mg/kg, cerca de 30 mg/kg, cerca de 35 mg/kg, cerca de 40 mg/kg ou cerca de 50 mg/kg. Em outra forma de realização, qualquer dose do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, descritos na forma de realização precedente, são administrados três vezes em um período de 24 horas.
[0067] Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a terapia contínua em que o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, são administrados diariamente a um paciente em necessidade do mesmo por um certo período de tempo (por exemplo, 5, 7, 10, 14, 20, 24, 28, 60 ou 120 dias ou mais). Em uma modalidade, o agente ativo é continuamente administrado três vezes durante o período de 24 horas. Em outra forma de realização, o agente ativo écontinuamente administrado diariamente, semanalmente, mensalmente ou anualmente. Em uma forma de realização específica, o agente ativo écontinuamente administrado três vezes por um período de 24 horas nas doses de cerca de 4 mg/kg, cerca de 4 mg/kg e cerca de 8 mg/kg por dias, semanas, meses ou anos. Em uma forma de realização específica, o agente ativo é continuamente administrado por três vezes no período de 24 horas, nas doses de cerca de 7 mg/kg, cerca de 7 mg/kg e cerca de 14 mg/kg, por dias, semanas, meses ou anos. Em uma forma de realização específica, o agente ativo é continuamente administrado por três vezes no período de 24 horas, nas doses de cerca de 10 mg/kg, cerca de 10 mg/kg e cerca de 20 mg/kg, por dias, semanas, meses ou anos. Em uma forma de realização específica, o agente ativo é continuamente administrado por três vezes no período de 24 horas, nas doses de cerca de 30 mg/kg, cerca de 30 mg/kg e cerca de 60 mg/kg, por dias, semanas, meses ou anos. Em uma forma de realização específica, o agente ativo é continuamente administrado por três vezes no período de 24 horas, nas doses de cerca de 10 mg/kg, cerca de 10 mg/kg e cerca de 20 mg/kg, por dias, semanas, meses ou anos. Em uma forma de realização específica, o agente ativo é continuamente administrado por três vezes no período de 24 horas nas doses de cerca de 40 mg/kg, cerca de 40 mg/kg e cerca de 80 mg/kg por dias, semanas, meses ou anos. Em cada período de 24 horas em que o agente ativo é administrado, ele é preferivelmente administrado três vezes em intervalos de aproximadamente 6, 6 e 12 horas (por exemplo aproximadamente às 7 horas da manhã após o desjejum, aproximadamente à 1 hora da tarde após o almoço, e aproximadamente às 7 horas da noite após o jantar). A terapia contínua é preferivelmente usada para o tratamento, a prevenção ou o controle da Fibrose Cística e da Distrofia Muscular de Duchenne.
[0068] Os períodos de tratamento no decurso de uma terapia podem abranger uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas, seis semanas, sete semanas, oito semanas, nove semanas, dez semanas, onze semanas, doze semanas, treze semanas, quatorze semanas, quatro meses, cinco meses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, dez meses, onze meses, um ano, dois anos, três anos, quatro anos, cinco anos ou mais. Os períodos de tratamento podem ser interrompidos por períodos de repouso, que podem abranger um dia, uma semana, duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas, seis semanas, sete semanas, oito semanas, nove semanas, dez semanas, onze semanas, doze semanas, treze semanas, quatorze semanas, quatro meses, cinco meses, seis meses, sete meses, oito meses, nove meses, dez meses, onze meses, um ano, dois anos, três anos, quatro anos, cinco anos ou mais. Tais determinações podem ser feitas por uma pessoa habilitada na técnica (por exemplo, um clínico).
[0069] Em uma forma de realização particular, o tratamento é contínuo por 14 dias, seguidos por nenhum tratamento por 14 dias, seguidos por tratamento contínuo por um adicional de 14 dias. Em uma forma de realização, a dose dada durante os segundos 14 dias de tratamento, é maior do que aquela dada durante os primeiros 14 dias de tratamento. Como um exemplo não limitativo, um paciente em necessidade do mesmo recebe a administração de três doses de ácido 3-[5- (2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, 4 mg/kg, 4 mg/kg e 8 mg/kg) em um período de 24 horas por 14 dias contínuos, seguidos por 14 dias sem tratamento, seguidos pela administração de três doses de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, (por exemplo, 10 mg/kg, 10 mg/kg e 20 mg/kg) em um período de 24 horas por um adicional de 14 dias seguidos.
[0070] Em outra forma de realização, o tratamento é contínuo por 28 dias. O tratamento contínuo pode ser interrompido por um ou mais dias, meses, semanas ou anos. O tratamento contínuo também pode ser seguido por um período de repouso durando um ou mais dias, meses, semanas ou anos, com o tratamento contínua então recomeçando após o período de repouso.
[0071] Em certas formas de realização, o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, são administrados de acordo com as doses e programas de dosagem aqui descritos, em combinação com um segundo agente ativo (por exemplo, simultânea ou sequencialmente). Nas formas de realização particulares, o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, são administrados de acordo com as doses e programas de dosagem aqui descritos, em combinação com um aminoglicosídeo, um corticosteróide, uma enzima pancreática, um antibiótico, insulina, um agente hipoglicêmico, um ácido graxo ômega-3, um agente quimioterápico, ou uma terapia de substituição de enzimas. A administração do segundo agente ativo pode ser tópica, enteral (por exemplo oral, duodenal, retal), parenteral (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intramuscular, subcutânea, intradérmica ou intraperitoneal) ou intratecal.
[0072] Em certas formas de realização, o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, são administrados de acordo com as doses ou os esquemas de dosagem aqui descritos, em combinação com a terapia de radiação.
[0073] Será entendido que as quantidades do agente ativo administradas a um paciente em necessidade do mesmo são, ou podem ser, calculadas com base no peso real do paciente em questão ou no peso médio da população de pacientes em questão (por exemplo, pacientes brancos do sexo masculino, pacientes brancas do sexo feminino, africanos americanos do sexo masculino, africanas americanas do sexo feminino, asiáticos do seco masculino ou asiáticos do sexo feminino, incluindo adultos e crianças.
[0074] 4.5 Concentrações Plasmáticas
[0075] Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a um método de manter uma concentração plasmática de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, maior do que: cerca de 0,1 mg/ml, cerca de 0,5 mg/ml, cerca de 2 mg/ml, cerca de 5 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 150 mg/ml, cerca de 200 mg/ml, cerca de 250 mg/ml ou cerca de 500 mg/ml em um paciente, por pelo menos cerca de 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 ou 24 horas ou mais, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis a um paciente em necessidade do mesmo. Em uma forma de realização particular, a administração é oral. Os níveis de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).
[0076] Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a um método de manter uma concentração de plasma de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 500 mg/ml ou de cerca de 2 mg/ml a cerca de 10 mg/ml em um paciente por pelo menos cerca de 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 ou 24 horas ou mais, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, a um paciente em necessidade de uma, duas ou três vezes por dia nas mesmas doses progressivas (por exemplo, IX, IX, 2X como aqui descrito). Em uma forma de realização particular, a administração é oral.
[0077] Em uma forma de realização particular, o nível plasmático de umpaciente, de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, é mantido acima de cerca de 2 mg/ml por pelo menos cerca de 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 ou 24 horas ou mais, pela administração do agente ativo uma, duas ou três vezes por dia a um paciente em necessidade do mesmo. Em outra forma de realização, o nível plasmático de um paciente, de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, é mantido entre cerca de 2 mg/ml a cerca de cerca de 10 mg/ml por pelo menos cerca de 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 ou 24 horas ou mais horas, pela administração do agente ativo uma, duas ou três vezes por dia, a um paciente em necessidade do mesmo. Em uma forma de realização particular, o nível plasmático de um paciente, de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, é mantido acima de cerca de 10 mg/ml por pelo menos cerca de 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 ou 24 horas ou mais, pela administração do agente ativo uma, duas ou três vezes por dia a um paciente em necessidade do mesmo. Em uma forma de realização particular, a administração é oral.
[0078] Em uma forma de realização particular, são aqui fornecidos métodos para se obter uma Cmáx de 1 mg/ml a 1000 mg/ml, 1 mg/ml a 750 mg/ml, 1 mg/ml a 500 mg/ml, 1 mg/ml a 400 mg/ml, 1 mg/ml a 300 mg/ml, 1 mg/ml a 250 mg/ml, 1 mg/ml a 200 mg/ml, 1 mg/ml a 150 mg/ml, 1 mg/ml a 100 mg/ml, 1 mg/ml a 50 mg/ml, 1 mg/ml a 40 mg/ml, 1 mg/ml a 30 mg/ml, 1 mg/ml a 20 mg/ml, 1 mg/ml a 10 mg/ml, ou 10 mg/ml a 30 mg/ml de a3\ em um paciente, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, uma, duas ou três vezes por dia, a um paciente em necessidade do mesmo.
[0079] Em uma forma de realização particular, são aqui fornecidos métodos para se obter uma AUC0-24- de 50 mgxhora/ml a 1000 mgxhora/ml, 50 mgxhora/ml a 750 mgxhora/ml, 50 mgxhora/ml a 500 mgxhora/ml, 50 mgxhora/ml a 400 mgxhora/ml, 50 mgxhora/ml a 300 mgxhora/ml, 50 mgxhora/ml a 250 mgxhora/ml, 50 mgxhora/ml a 200 mgxhora/ml, 50 mgxhora/ml a 150 mgxhora/ml, ou 50 mgxhora/ml a 100 mgxhora/ml, de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, em um paciente, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, uma, duas ou três vezes por dia, a um paciente em necessidade do mesmo.
[0080] Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a um método de administrar o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, a um paciente em necessidade do mesmo, que fornece um perfil plasmático in vivo com um intervalo de confiança de 90 % (CI) para uma relação transformada em log natural dentro de 80 % a 125 %, 90 % a 115 % ou 95 % a 110 % para pelo menos um dos seguintes parâmetros de biodisponibilidade para o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis:(a) uma AUC0-24 média de 87 mgxhora/ml no dia 1 da administração, ou de 91 mgxhora/ml no dia 28 da administração;(b) um Cmáx de 10 mg/ml no dia 1 da administração, ou de 11 mg/ml no dia 28 da administração; e(c) um Cmín médio de 0,5 mg/ml no dia 1 da administração, ou de 0,6 mg/ml no dia 28 da administração.
[0081] Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a um método de administrar o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, a um paciente em necessidade do mesmo, que fornece um perfil plasmático in vivo com um CI de 90 % para uma relação transformada em log natural dentro dos 80 % a 125 %, 90 % a 115 % ou 95 % a 110 % para pelo menos um dos seguintes parâmetros de biodisponibilidade para ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis:(a) uma AUC0-24 média de 291 mgxhora/ml no dia 1 da administração ou 235 mgxhora/ml, no dia 28 da administração;(b) uma Cmáx de 27 mg/ml no dia 1 da administração ou de 22 mg/ml no dia 28 da administração; e(c) uma Cmín média de 3,8 mg/ml no dia 1 da administração ou de 3,4 mg/ml no dia 28 da administração.
[0082] Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a um método de administrar o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, a um paciente em necessidade do mesmo, que proporciona um perfil plasmático in vivo com um CI de 90 % para uma relação transformada em log natural dentro de 80 % a 125 %, 90 % a 115 % ou 95 % a 110 % para pelo menos um dos seguintes parâmetros de biodisponibilidade para o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis:(a) um AUC0-24 de 866 mgxhora/ml no dia 1 da administração, ou de 490 mgxhora/ml no dia 28 da administração;(b) um Cmáx médio de 76 mg/ml no dia 1 da administração, ou de 46 mg/ml no dia 28 da administração; e(c) um Cmín médio de 9,6 mg/ml no dia 1 da administração, ou de 6,7 mg/ml no dia 28 da administração.
[0083] 4.6 populações de pacientes
[0084] As populações particulares de pacientes, às quais os métodos ecomposições da presente invenção são úteis por incluir adultos e crianças que tenham ou sejam suscetíveis de ter (por exemplo, por causa de fatores ambientais ou genéticos) uma doença associada com uma mutação sem sentido, tal como aquelas descritas neste relatório descritivo.
[0085] Em uma forma de realização, foi determinado, através de pré-triagem, que o paciente ou um parente do paciente tem uma mutação sem sentido (isto é, UAA, UGA ou UAG).
[0086] 4.7 composições farmacêuticas e formulações de dosagem unitária
[0087] As composições farmacêuticas e as formas de dosagem unitárias únicas compreendendo ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, acham-se também incluídas na invenção. As formas de dosagem individuais da invenção podem ser adequadas para administração oral, mucosa (incluindo a sublingual, bucal, retal, nasal ou vaginal) ou parenteral (incluindo a subcutânea, intramuscular, de injeção de bolo, intra-arterial ou intravenosa). As composições farmacêuticas preferidas e as formas de dosagem unitária única são adequadas para administração oral.
[0088] Em uma forma de realização, a composição farmacêutica é uma forma de dosagem oral sólida. Em uma forma de realização, a composição farmacêutica é uma forma de dosagem oral líquida. Em uma forma de realização particular, a presente invenção fornece doses, formulações de dosagem unitária e composições farmacêuticas em que o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, é oralmente biodisponível. As vantagens da administração oral podem incluir a facilidade de administração, a aquiescência superior do paciente para com o regime de dosagem, a eficácia clínica, menores complicações, permanências mais curtas no hospital, e economia global nos custos.
[0089] Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a formulações de dosagem unitária, que compreendem entre cerca de 35 mg e cerca de 1400 mg, cerca de 125 mg e cerca de 1000 mg, cerca de 250 mg e cerca de 1000 mg, ou cerca de 500 mg e cerca de 1000 mg de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis. Em uma forma de realização, a formulação de dosagem unitária compreende o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, e um ou mais portadores ou excipientes adequados para suspensão em um solvente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, água, leite, uma bebida carbonatada, suco, molho de maçã, alimento infantil ou fórmula infantil) em uma garrafa.
[0090] Em outra forma de realização, a invenção diz respeito a formulações de dosagem unitária que compreendem 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg ou 1400 mg de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis. As formulações de dosagem unitária preferidas compreendem cerca de 125 mg, cerca de 250 ou cerca de 1000 mg ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiol-3- il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, a formulação de dosagem unitária compreende o ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[1,2,4]oxadiol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, e um ou mais portadores ou excipientes adequados para suspensão em um solvente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, água, leite, uma bebida carbonatada, suco, molho de maçã, alimento infantil ou fórmula infantil) em uma garrafa. As formulações de dosagem unitária preferidas são pós e sachês.
[0091] Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a uma forma de dosagem sólida compreendendo 250 mg, 500 mg, 750 mg ou 1000 mg de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, que, quando administrada a um paciente em necessidade do mesmo em três doses diárias de 4 mg/kg, 4 mg/kg e 8 mg/kg, respectivamente, fornece um perfil plasmático in vivo com 90 % de intervalo de confiança (CI) para uma relação transformada em log natural dentro dos 80 % a 125 %, 90 % a 115 % ou 95 % a 110 % para pelo menos um dos seguintes parâmetros de biodisponibilidade para o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,[4] adiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis:(a) um AUC0-24 média de 87 mgxhora/ml no dia 1 da administração, ou de 91 mgxhora/ml no dia 28 da administração;(b) um Cmáx médio de 10 mg/ml no dia 1 da administração, ou de 11 mg/ml no dia 28 da administração; e(c) um Cmín médio de 0,5 mg/ml no dia 1 da administração, ou de 0,6 mg/ml no dia 28 da administração.
[0092] Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a uma forma dedosagem sólida compreendendo 250 mg, 500 mg, 750 mg ou 1000 mg de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, que, quando administrados a um paciente em necessidade do mesmo em três doses diárias de 10 mg/kg, 10 mg/kg e 20 mg/kg, respectivamente, fornece um perfil plasmático in vivo com um CI de 90 % para uma relação transformada em log natural dentro dos 80 % a 125 %, 90 % a 115 % ou 95 % a 110 %, para pelo menos um dos seguintes de biodisponibilidade para o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis:(a) um AUC0-24 de 291 mgxhora/ml no dia 1 da administração, ou de 235 mgxhora/ml no dia 28 da administração; (b) um Cmáx médio de 27 mg/ml no dia 1 da administração, ou de 22 mg/ml no dia 28 da administração; e(c) um Cmín médio de 3,8 mg/ml no dia 1 da administração, ou de 3,4 mg/ml no dia 28 da administração.
[0093] Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a uma forma de dosagem sólida compreendendo 250 mg, 500 mg, 750 mg ou 1000 mg de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, que, quando administrada a um paciente em necessidade do mesmo em três doses diárias de 20 mg/kg, 20 mg/kg e 40 mg/kg, respectivamente, proporciona um perfil plasmático in vivo com um CI de 90 % para uma relação transformada em log natural dentro de 80 % a 125 %, 90 % a 115 % ou 95 % a 110 % para pelo menos um dos seguintes parâmetros de biodisponibilidade para o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis:(a) um AUC0-24- médio de 866 mgxhora/ml no dia 1 da administração, ou de 490 mgxhora/ml, no dia 28 da administração;(b) um Cmáx de 76 mg/ml no dia 1 da administração, ou de 46 mg/ml no dia 28 da administração; e(c) um Cmín médio de 9,6 mg/ml no dia 1 da administração, ou de 6,7 mg/ml no dia 28 da administração.
[0094] Embora seja recomendado que as formulações de dosagem unitária aqui descritas sejam armazenadas entre cerca de 2°C a cerca de 8°C, as formulações de dosagem unitária podem ser armazenadas na temperatura ambiente por cerca de 48 horas antes da reconstituição. Em uma forma de realização, a reconstituição de uma formulação de dosagem unitária de 250 mg, do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, é realizada pela adição de cerca de 10 ml de água diretamente em uma garrafa contendo ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, até que se obtenha uma concentração de cerca de 25 mg/ml no volume total da suspensão. Para uma formulação de dosagem unitária de 1000 mg, do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, cerca de 20 ml de água são adicionados diretamente na garrafa contendo o ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, até se obter uma concentração de cerca de 50 mg/ml no volume total da suspensão. Imediatamente após a água ter sido adicionada, a garrafa é tampada e sacudida suavemente à mão, por pelo menos cerca de 30 segundos, para se obter uma suspensão homogênea. Embora a suspensão reconstituída possa permanecer na garrafa plástica original por até 24 horas antes da ingestão, é recomendado que o medicamento seja tomado logo após a reconstituição. Se houver uma demora de mais do que cerca de 15 minutos entre a reconstituição e a dosagem, é recomendado que a garrafa seja de novo sacudida suavemente à mão, por pelo menos cerca de 30 segundos. É recomendado que a suspensão seja administrada diretamente da garrafa. Se a forma de dosagem unitária inteira tiver de ser administrada, é ainda recomendado que a garrafa seja lavada uma vez com água e que esta água de lavagem seja ingerida, para garantir que nenhum pó seja deixado na garrafa. Se uma quantidade parcial da forma de dosagem unitária tiver de ser administrada, uma colher ou seringa pode ser usada para se obter a dose apropriada.
[0095] Formas de dosagem unitária únicas da invenção, adequadas para administração oral a um paciente, incluem, sem limitar: sachês, selos, tabletes, capselas, cápsulas, tais como as cápsulas de gelatina elástica macia, trociscos, balas, dispersões, pós, soluções, formas líquidas de dosagem, incluindo as suspensões (por exemplo as suspensões líquidas aquosas ou não aquosas), emulsões (por exemplo, emulsões de óleo-em-água, ou uma emulsão líquida de água-em-óleo); e elixires. Em uma forma de realização, a invenção diz respeito a uma solução colóide ou uma solução com agente ativo adicional, acima da concentração de saturação. Estes e outros meios em que as formas de dosagem específicas incluídas por esta invenção variarão entre si, serão facilmente evidentes àqueles habilitados na técnica. Ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing, Easton PA (1990).
[0096] Esta invenção ainda inclui composições farmacêuticas anidras e formas de dosagem compreendendo o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas anidras e as formas de dosagem da invenção, podem ser preparadas com o uso de ingredientes anidros ou contendo baixo teor de umidade, ou condições de baixa umidade.
[0097] As formas de dosagem oral típicas da invenção são preparadas pela combinação do(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma mistura íntima com pelo menos um portador ou excipiente de acordo com as técnicas convencionais de composição farmacêutica. Os excipientes podem tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Por exemplo, excipientes adequados para uso nas formas de dosagem líquidas ou em aerossol incluem, porém sem limitar, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes (por exemplo, extrato de baunilha), preservativos e agentes colorantes. Exemplos de excipientes adequados para uso nas formas sólidas de dosagem oral (por exemplo, pós, tabletes, sachês, cápsulas e capselas) incluem, sem limitar, amidos, açúcares,celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes desintegrantes.
[0098] Formulações de dosagem unitária particularmente preferidas são as formulações em pó contendo uma quantidade eficaz do agente ativo, as quais são adequadas para reconstituição em um solvente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, água, leite, uma bebida carbonatada, suco, molho de maçã, alimento infantil ou fórmula infantil) e subsequente administração oral. Em uma forma de realização particular, o pó pode opcionalmente conter um ou mais portadores ou excipientes em combinação com o agente ativo. Em outra forma de realização, o pó pode ser armazenado em um recipiente selado antes da administração ou da reconstituição. Em ainda outra forma de realização, o pó pode ser encapsulado (por exemplo, em uma cápsula de gelatina).
[0099] 5. exemplos
[0100] Os seguintes exemplos são oferecidos como ilustração, e não como limitação.
[0101] 5.1. exemplo 1: preparação do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico
[0102] Os processos para o preparo do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico são descritos na Patente U.S. no 6.992.096 B2, emitida em 31 de janeiro de 2006, e no pedido de patente U.S. no 11/899.813, depositado em 9 de setembro de 2007, ambos os quais ficando incorporados neste relatório como referência em sua totalidade. Um exemplo representativo de um processo para o preparo do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico é apresentado abaixo.
[0103] A uma solução do ácido 3-cianobenzóico (44,14 g, 300 mmoles) em DMF (0,6 litros) foi adicionado K2CO3 (62,19 g, 450 mmol) e agitou-se por 30 minutos na temperatura ambiente. À suspensão foi acrescentado iodeto de metila (28 ml, 450 mmol) durante 20 minutos, e a mistura de reação foi agitada por mais 4 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi escoada em 1,2 litros de água gelada e agitada por 30 minutos, e o precipitado foi separado por filtração. O bolo branco foi dissolvido em metanol (70 ml), e depois precipitado novamente em água fria. O produto desejado foi obtido como um pó branco com 79 % de rendimento (38 g, 99 % de pureza por LC/UV). 1H-RMN (CDCl3) d 8,85 (2H), 8,28 (1H), 4,17 (3H).
[0104] A uma solução de éster metílico de ácido 3-cianobenzóico (50 g, 310 mmoles) em etanol (500 ml) foram adicionados 50 % de hidroxilamina aquosa (41 ml, 620 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora em 100°C e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi dissolvido em etanol/tolueno a 20/80 (50 ml x 2) e depois concentrado novamente. O éster desejado (61 g, rendimento quantitativo) foi obtido como um pó branco com 98 % de pureza (LC/UV). 1H-RMN (CDCl3) d 9,76 (1H), 8,24 (1H), 7,82 (2H), 7,51 (1H), 5,92 (2H), 3,82 (3H).
[0105] A uma solução de éster metílico de ácido 3-(N-hidroxicarbamimidoil)- benzóico (60 g, 310 mmol) em THF anidro (200 ml) foi adicionadodiisopropiletilamina (75 ml, 434 mmoles) em 5°C, e depois à mistura foiadicionado cloreto de 2-fluorobenzoíla (48 l ml, 403 mmoles) durante 20 minutos. A mistura de reação foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etilacetato (400 ml) e depois lavado com água (200 ml x 2). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto desejado foi cristalizado em 60 % de etilacetato em hexano para produzir o produto desejado (81 g, 83 % de rendimento) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCl3) d 8,18 (1H), 8,03 (3H), 7,48 (2H), 7,18 (2H), 5,61 (2H), 3,82 (3H).
[0106] 44 g de éster metílico de ácido 3-(N-2-fluorobenzoilcarbamimidoil)-benzóico em tolueno (500 ml) foram submetidos a refluxo por 4 horas em 130°C com o uso do aparelho de Dean-Stark. A mistura de reação foi agitada em 5°C por 18 horas. O precipitado branco foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado, cristalizado novamente em tolueno. O oxadiazol desejado (38 g, 92 % de rendimento) foi obtido como um sólido branco com 99 % de pureza (LC/UV). 1H-RMN (CDCl3) d 8,91 (1H), 8,38 (1H), 8,15 (2H), 7,62 (2H), 7,35 (2H), 3,95 (3H).
[0107] A uma solução de éster metílico de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico (3,3 g, 11 mmoles) em THF (40 ml) foi adicionado NaOH aquoso 1,5M (10 ml, 14 mmoles). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 2 horas em 100°C. O solvente orgânico foi removido e a solução aquosa foi diluída com água (50 ml), e depois acidificada com HCl aquoso. O precipitado branco foi removido por filtração e o bolo branco foi lavado com água fria e depois secado com o uso de liofilizador. O ácido desejado (3,0 g, 96 % de rendimento) foi obtido como um pó branco com 98 % de pureza (LC/UV). Ponto de fusão: 242°C; IR 3000 (C-H aromático), 1710 (C=O); 1H-RMN (D6-DMSO) d 8,31 (1H), 8,18 (2H), 8,08 (1H), 7,88 (2H), 7,51 (2H); 13C-RMN (D6-DMSO) d 172,71, 167,38, 166,48, 161,25, 135,80, 132,24, 131,79, 131,79, 131,08, 130,91, 129,81, 127,76, 125,48, 117,38, 111,70; 19F-RMN (D6-DMSO) d 109,7.
[0108] Os sais farmaceuticamente aceitáveis do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico podem ser preparados com o uso de métodos conhecidos daqueles habilitados na técnica. O sal sódico pode ser preparado como segue. A uma solução de éter metílico de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico (33 g, 111 mol) em THF (400 ml) foi adicionado NaOH aquoso 1,5 M (100 ml, 144 mmol). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 2 horas em 100°C. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e a solução aquosa foi agitada por 2 horas em 5°C. O precipitado branco foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado e precipitado novamente em água. O bolo branco foi lavado com água fria e depois secado com o uso de liofilizador. O sal desejado (33 g, 96 % de rendimento) foi obtido como um pó branco com 98,6 % de pureza (LC/UV).
[0109] 5.2 exemplo 2 tratamento oral da fibrose cística mediada pela mutaçãosem sentido.
[0110] O ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis são fornecidos como um pó aromatizado com baunilha para suspensão. O medicamento é fabricado sob condições correntes de Práticas de Boa Fabricação (Good Manufacturing Practice conditions - cGMP). A formulação pode incluir agentes de ligação e de suspensão, tensoativos e vários excipientes secundários que auxiliam no processo de fabricação. A mistura pode ser embalada em garrafas plásticas (polietileno de alta densidade [HDPE]) seladas com uma tampa à prova de criança com lacre de folha metálica e plástico branco. Cada garrafa pode conter 125, 250 ou 100 mg da substância medicamentosa, a qual constitui 25,0 % do peso total de formulação. Alternativamente, a mistura pode ser fornecida em uma formulação de sachê, tal como apresentado no Exemplo 6. Os excipientes (e suas proporções do peso total da formulação) incluem um agente de suspensão [Litesse® Ultra (polidextrose refinada) - 25,7 %], um agente de ligação que também pode fornecer omascaramento do sabor (manitol - 25,0 %), agentes tensoativos [polietileno glicol 3350 - 12,8 % e Lutrol® micro F127 (pó de poloxâmero 407) - 3,7 %], um desintegrante (crospovidona - 5,0 %), e outros excipientes, cada um menos do que 2 % [hidroxietil celulose, sabor de baunilha, estearato de magnésio (não bovino) e sílica coloidal] podem estar presentes. Os rótulos da garrafa indicam a identidade da substância medicamentosa, o número do lote, a quantidade da substância medicamentosa, e as condições de armazenagem (por exemplo, temperatura ambiente ou refrigeração em 5° a 8°C).
[0111] A dosagem da substância medicamentosa baseia-se em miligramas do medicamento por quilograma do peso corporal do paciente. A dose da substância medicamentosa pode ser arredondada de modo a ficar consistente com os tamanhos das garrafas disponíveis. O esquema de dosagem garante que a dose real total dada nunca seja abaixo dos 50 mg ou acima dos 250 mg da dose pretendida (isto é, se situe sempre dentro de 5 mg/kg do nível de dose prescrita). Por exemplo, um paciente pesando 40 kg sendo tratado com a dose de 4 mg/kg deve ter uma dose calculada de 160 mg. Este paciente deve receber uma garrafa de 250 mg (total de 250 mg) ou 6,25 mg/kg/dose. O mesmo paciente, quando tratado com a dose de 8 mg/kg à noite, deve ter uma dose calculada de 320 mg e deve receber duas garrafas de 250 mg (500 mg no total) ou 12,5 mg/kg. O mesmo paciente tratado com a dose de 10 mg/kg deve ter uma dose calculada de 400 mg e deve receber duas garrafas de 250 mg (500 mg no total) ou 12,5 mg/kg. O mesmo paciente, quando tratado com a dose de 20 mg/kg à note deve ter uma dose calculada de 800 mg e deve receber uma garrafa de 1000 mg (total de 1000 mg) ou 25 mg/kg.
[0112] A reconstituição e dosagem do produto medicamentoso são feitas na temperatura ambiente. Nenhum aquecimento específico do produto medicamentoso é necessário antes da reconstituição. O produto medicamento pode ser reconstituído com qualquer solvente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, água, leite, uma bebida carbonatada, suco, molho de maçã, alimento infantil ou fórmula infantil). Para cada garrafa de 250 mg fornecida, ~10 ml de água ou de outro solvente farmaceuticamente aceitável são adicionados para se obter uma concentração de cerca de 25 mg/ml no volume total da suspensão. Para cada garrafa de 1000 mg fornecida, ~20 ml de água ou outro solvente farmaceuticamente aceitável são adicionados para se obter uma concentração de cerca de 50 mg/ml no volume total da suspensão. Imediatamente após a água ou outro solvente farmaceuticamente aceitável sejam adicionados ao medicamento seco em estudo, a(s) garrafa(s) é(são) tampadas e sacudidas vigorosamente à mão por cerca de 60 segundos, para se obter homogeneidade da suspensão. Não obstante a suspensão possa permanecer na garrafa plástica original por até 24 horas antes da ingestão, recomenda-se que o medicamento seja tomado logo após a reconstituição. Se houver um retardamento de mais do que 15 minutos entre a reconstituição e a dosagem, a garrafa deve ser novamente vigorosamente sacudida manualmente por cerca de 60 segundos.
[0113] O tratamento é administrado continuamente por tanto tempo quanto necessário a um paciente tendo ou suscetível de ter Fibrose Cística. A Tabela 1 apresenta regimes de dosagem diária ilustrativos para o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, em que a administração ocorre três vezes por dia, em intervalos de 6, 6 e 12 horas (por exemplo, ~7,00 horas da manhã, ~1,00 hora da tarde e ~7,00 horas da noite, com alimento. Em uma forma de realização particular, o paciente recebe a administração do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, como apresentado na Tabela 1, continuamente por 14 dias, seguidos por 14 dias sem tratamento, seguidos por um adicional de 14 dias de administração, seguido por um adicional de 14 dias sem tratamento. Em outra forma de realização particular, o paciente recebe a administração de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis como apresentado na Tabela 1, continuamente por 14 dias em três doses diárias de 4 mg/kg, 4 mg/kg e 8 mg/kg, seguidos por 14 dias sem tratamento, seguidos por um adicional de 14 dias de administração em três doses diárias de 10 mg/kg, 10 mg/kg e 20 mg/kg, seguidos por um adicional de 14 dias sem tratamento. Em certas formas de realização, um regime de dosagem diária única apresentado na Tabela 1 é seguido a cada dia. Em outrasformas de realização, os diferentes regimes de dosagem apresentados na Tabela1 podem ser seguidos em dias diferentes.Tabela 1 Esquema De Dosagem
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[0114] Os pacientes preferivelmente tomam o medicamento dentro dos 30 minutos após a refeição; é ideal que o medicamento seja tomado em intervalos de aproximadamente 6, 6 e 12 horas (por exemplo, ~7,00 horas da manhã após o desjejum, ~1,00 hora após o almoço, e ~7,00 horas da noite após o jantar). Os pacientes ingerem o medicamento enchendo cada garrafa com a quantidade necessária de água ou outro solvente farmaceuticamente aceitável, tampando e sacudindo cada garrafa por cerca de 60 segundos, e depois ingerindo os conteúdos da quantidade e do tamanho necessários das garrafas, por dose. A dose inteira do medicamento reconstituído deve ser tomada de uma vez. Após a ingestão, cada garrafa de dosagem é enchida com água pela metade ou outro solvente farmaceuticamente aceitável, tampada e sacudida, e esta água ou outro solvente farmaceuticamente aceitável da garrafa é ingerido pelo paciente. Este procedimento de lavagem é realizado uma vez. Em certas formas de realização, o medicamento é fornecido como um sachê. Nestas formas de realização, a quantidade apropriada do medicamento pode ser pesada ou medida e combinada com um solventes apropriado farmaceuticamente aceitável antes da administração.
[0115] 5.3 Exemplo 3 Tratamento Oral Da Distrofia Muscular De DuchenneMediada Pela Mutação Sem Sentido
[0116] A presente exemplo apresenta um regime de dosagem ilustrativo útil para o tratamento da Distrofia Muscular de Duchenne mediada pela mutação sem sentido.
[0117] O ácido 3-[5-(2-fluorofenil)[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, é fornecido como um pó aromatizado de baunilha para suspensão. O medicamento é fabricado sob condições correntes de Práticas de Boa Fabricação (cGMP). A formulação pode incluir agentes de ligação e de suspensão, tensoativos e vários excipientes secundários que auxiliam no processo de fabricação. A mistura pode ser embalada em garrafas de plástico de 40 ml [polietileno de alta densidade (HDPE)] e uma tampa à prova de criança de lacre de folha metálica e plástico branco. Cada garrafa pode conter 125, 250 ou 1000 mg da substância medicamentosa, o que é 25,0 % do peso da formulação total. Alternativamente, a mistura pode ser fornecida em uma formulação de sachê, tal como apresentada no Exemplo 6. Excipientes (e suas proporções do peso total da formulação) incluem um agente de suspensão [Litesse® Ultra (polidextrose refinada) - 25,7 %], um agente de ligação que também pode fornecer o mascaramento do sabor (manitol - 25,0 %), agentes tensoativos [polietileno glicol 3350 - 12,8 % e Lutrol® micro F127 (pó de poloxâmero 407) - 3,7 %], um desintegrante (crospovidona - 5,0 %), e outros excipientes, cada um menos do que 2 % [hidroxietil celulose, sabor de baunilha, estearato de magnésio (não bovino) e sílica coloidal] podem estar presentes. Os rótulos da garrafa indicam a identidade da substância medicamentosa, o número do lote, a quantidade da substância medicamentosa, e as condições de armazenagem (por exemplo, temperatura ambiente ou refrigeração em 5° a 8°C).
[0118] A dosagem do medicamento baseia-se em miligramas do medicamento por quilograma do peso corporal do paciente. O volume total correspondente à quantidade total em miligramas do medicamento a ser administrado a um paciente, deve ser calculado. Por exemplo, se um paciente de 30 kg deve obter 4 mg/kg, então a dose a ser liberada será de 30 X 4 = 120 mg. Este paciente deve ser dosado com o uso da garrafa de dose de 250 mg. Uma vez que cada mililitro da suspensão na garrafa de dose de 250 mg contém 250/10 = 25 mg do medicamento, este paciente deve receber 120/25 = ~5 ml da suspensão para cada 4 mg/kg de dose). O mesmo paciente, quando tratado com a dose de 8 mg/kg à noite, deve ter uma dose calculada de 240 mg e deve receber uma garrafa de 250 mg (10 ml de suspensão). Estes volumes das suspensões para as doses respectivas devem ser retirados da garrafa de medicamento com o uso de uma seringa plástica de dosagem oral. Para a transferência dos volumes fracionários < 10 ml (para a garrafa de 250 mg) ou < 20 ml (para a garrafa de 1000 mg), a quantidade desejada deve ser retirada da garrafa de medicamento de estudo em uma seringa de dosagem de um tipo e tamanho apropriados (Por exemplo, uma seringa de dosagem oral, Baxa, Exacta-Med, calibrada, isenta de látex, de plástico) e dosada com o uso da mesma seringa. Durante as mesmas 24 horas após a reconstituição, mais do que 1 dose pode ser retirada da mesma garrafa de suspensão; entretanto, o medicamento reconstituído não deve ser armazenado além das 24 horas com a intenção de usar de se usar este material novamente para doses múltiplas no mesmo paciente. Se a quantidade total do medicamento a ser retirado no dia 1 exceder os 10 ml (para garrafa de 250 mg) ou 20 ml (para garrafa de 1000 mg) do medicamento reconstituído, então uma nova garrafa de medicamento deve ser usada para cada dosagem.
[0119] A reconstituição e a dosagem do produto medicamentoso são feitas na temperatura ambiente. Nenhum aquecimento específico do produto medicamentoso é necessário antes da reconstituição. O medicamento pode ser reconstituído com qualquer solvente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, água, leite, uma bebida carbonatada, suco, molho de maçã, alimento infantil ou fórmula infantil). Para cada garrafa de 250 mg fornecida, ~10 ml de água ou de outro solvente farmaceuticamente aceitável são adicionados para se obter uma concentração de cerca de 25 mg/ml no volume total da suspensão. Para cada garrafa de 1000 mg fornecida, ~20 ml de água ou de outro solvente farmaceuticamente aceitável são adicionados para se obter uma concentração de cerca de 50 mg/ml no volume total da suspensão. Imediatamente após a água ou outro solvente farmaceuticamente aceitável ter sido adicionado ao medicamento de estudo seco, a(s) garrafa(s) é(são) tampadas e sacudidas vigorosamente à mão por cerca de 60 segundos, para se obter homogeneidade da suspensão. Não obstante a suspensão possa permanecer na garrafa plástica original por até 24 horas antes da ingestão, recomenda-se que o medicamento seja tomado logo após a reconstituição. Se houver um retardamento de mais do que 15 minutos entre a reconstituição e a dosagem, a garrafa deve ser vigorosamente sacudida novamente à mão, por cerca de 60 segundos.
[0120] O tratamento é administrado continuamente por tanto tempo quanto necessário a um paciente tendo ou sendo suscetível de ter Distrofia Muscular de Duchenne. A tabela 2 apresenta regimes ilustrativos de dosagem diária para o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, em que a administração ocorre três vezes por dia em intervalos de 6, 6 e 12 horas (por exemplo, ~7 horas da manhã, ~1 hora da tarde e ~7,00 da noite) com alimento. Em uma forma de realização particular, o paciente recebe a administração do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis, em um dos regimes de dosagem apresentados na Tabela 2 continuamente por 28 dias. Em certas formas de realização, um regime de dosagem diária única apresentado na Tabela 2 é seguido a cada dia. Em outras formas de realização, diferentes regimes de dosagem apresentados na Tabela 2 podem ser seguidos em dias diferentes. Em certas formas de realização, o medicamento é fornecido como um sachê. Nestas formas de realização, a quantidade apropriada do medicamento pode ser pesada ou medida e combinada com um solvente apropriado farmaceuticamente aceitável antes da administração. Tabela 2 Esquema De Dosagem
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[0121] Os pacientes recebem a administração do medicamento dentro de 30 minutos após uma refeição; é ideal que o medicamento seja tomado em intervalos de aproximadamente 6, 6 e 12 horas (por exemplo aproximadamente às 7 horas da manhã após o desjejum, aproximadamente à 1 hora da tarde após o almoço, e aproximadamente às 7 horas da noite após o jantar). Os pacientes ingerem o medicamento mediante o enchimento de cada garrafa com a quantidade necessária de água ou outro solvente farmaceuticamente aceitável, tampando e sacudindo cada garrafa por cerca de 60 segundos, retirando a quantidade apropriada do volume da garrafa com o uso de uma seringa de dosagem oral e ingerindo os conteúdos diretamente da seringa de dosagem. O volume inteiro calculado de medicamento reconstituído correspondente à dose, deve ser retirado de uma vez. Após a ingestão do medicamento, a seringa de dosagem deve ser enchida com o mesmo volume de água ou outro solvente farmaceuticamente aceitável como o volume da dose, e deve ser ingerido pelo paciente. Este procedimento de lavagem deve ser realizado uma vez.
[0122] A eficácia do tratamento pode ser determinada medindo-se a troca de uma medição de linha de referência de níveis de distrofina em uma biópsia do extensor do músculo do pé digitorum brevis (EDB).
[0123] 5.4 Exemplo 4 Preparação Das Dosagens Não Aromatizadas De Ácido3-[5-(2-Fluorofenil)-[1,2,4]Oxadiazol-3-Il]Benzóico Ou Um Seu Sal, Solvato Ou Hidrato Farmaceuticamente Aceitáveis
[0124] O ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis é fornecido como um pó para suspensão. O medicamento é fabricado sob condições correntes de Práticas de Boa Fabricação (cGMP). O medicamento pode se intimamente misturado com agentes de ligação e suspensão, tensoativos, e vários excipientes secundários que auxiliam no processo de fabricação. A mistura é acondicionada em uma garrafa de 40 ml de plástico [polietileno de alta densidade (HDPE)] selada com uma tampa à prova de criança de lacre de folha metálica e plástico branco. Cada garrafa pode conter cerca de 35 mg, cerca de 70 mg, cerca de 125 mg, cerca de 140 mg, cerca de 175 mg, cerca de 250 mg, cerca de 280 mg, cerca de 350 mg, cerca de 560 mg, cerca de 700 mg, cerca de 1000 mg ou cerca de 1400 mg de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes (e suas proporções do peso total da formulação) opcionalmente incluem um agente de suspensão [Litesse® Ultra (polidextrose refinada) - 25,7 %], um agente de ligação que também pode fornecer o mascaramento do sabor (manitol - 25,0 %), agentes tensoativos [polietileno glicol 3350 - 12,8 % e Lutrol® micro F127 (pó de poloxâmero 407) - 3,7 %], um desintegrante (crospovidona - 5,0 %), e outros excipientes, cada um menos do que 2 % [cab-o-sil, hidroxietil celulose, estearato de magnésio (não bovino) e sílica coloidal] podem estar presentes. A garrafa é então rotulada para indicar a identidade da substância medicamentosa, o número do lote, a quantidade da substância medicamentosa e as condições de armazenagem (por exemplo, refrigeração em 5°C a 8°C). Antes da administração, o produto medicamentoso é reconstituído em um volume apropriado de um solvente farmaceuticamente aceitável (água, leite, uma bebida carbonatada, suco, molho de maçã, alimento infantil ou fórmula infantil).
[0125] 5.5 Exemplo 5 Preparação De Dosagens Aromatizadas De Ácido 3-[5-(2-Fluorofenil)-[1,2,4]Oxadiazol-3-Il]Benzóico Ou Um Seu Sal, Solvato Ou Hidrato Farmaceuticamente Aceitáveis
[0126] O ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis são fornecidos como um pó para suspensão aromatizado de baunilha (por exemplo, pela adição do extrato de baunilha). O medicamento é fabricado sob condições correntes de Práticas de Boa Fabricação (cGMP). O medicamento pode ser intimamente misturado com agentes de ligação e suspensão, tensoativos e vários excipientes secundários que auxiliem no processo de fabricação. A mistura é acondicionada em uma garrafa de 40 ml de plástico [polietileno de alta densidade (HDPE)] selada com uma tampa à prova de criança de lacre de folha metálica e plástico branco. Cada garrafa pode conter cerca de 35 mg, cerca de 70 mg, cerca de 125 mg, cerca de 140 mg, cerca de 175 mg, cerca de 250 mg, cerca de 280 mg, cerca de 350 mg, cerca de 560 mg, cerca de 700 mg, cerca de 1000 mg ou cerca de 1400 mg de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes (e suas proporções do peso total da formulação) opcionalmente incluem um agente de suspensão [Litesse® Ultra (polidextrose refinada) - 25,7 %], um agente de ligação que também pode fornecer o mascaramento do sabor (manitol - 25,0 %), agentes tensoativos [polietileno glicol 3350 - 12,8 % e Lutrol® micro F127 (pó de poloxâmero 407) - 3,7 %], um desintegrante (crospovidona - 5,0 %), e outros excipientes, cada um menos do que 2 % [cab-o-sil, hidroxietil celulose, savor de baunilha, estearato de magnésio (não bovino) e sílica coloidal] podem estar presentes. A garrafa é então rotulada para indicar a identidade da substância medicamentosa, o número do lote, a quantidade da substância medicamentosa e as condições de armazenagem (por exemplo, refrigeração em 2°C a 8°C). Antes da administração, o produto medicamentoso é reconstituído em um volume apropriado de um solvente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, água, leite, uma bebida carbonatada, suco, molho de maçã, alimento infantil ou fórmula infantil). O produto medicamentoso pode ser armazenado na temperatura ambiente por até 48 horas antes da reconstituição.
[0127] Várias referências foram citadas, cujos teores totais ficam aquiincorporados como referência em sua totalidade.
[0128] 5.6 Exemplo 6 Formulação Em Sachê De Ácido 3-[5-(2-Fluorofenil)-[1,2,4]Oxadiazol-3-Il]Benzóico Ou Um Seu Sal, Solvato Ou Hidrato Farmaceuticamente Aceitáveis
[0129] A mistura é embalada com o uso de uma bolsa ou sachê que são constituídos de múltiplas camadas laminadas que podem incluir uma camada de papel, uma camada de folha de alumínio e uma camada de surlyn. Cada sachê pode conter cerca de 125 mg, cerca de 250 mg, cerca de 500 mg ou cerca de 1000 mg de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes (e suas proporções do peso da formulação total) opcionalmente incluem qualquer dos seguintes apresentados na Tabela 3 e na Tabela 4. Tabela 3 Formulação Ingrediente % em peso ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxa-diazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis 25,0 Litesse® Ultra 24,75 Polietileno Glicol 12,8 Lutrol® Micro 3,7 Manitol 25,0 Hidroxietil celulose 1,5 Sabor de Baunilha 0,75 Crospovidona 5,0 Cab-o-sil 0,5 Estearato de magnésio 0,5 Talco 0,5 Tabela 4 Formulação Ingrediente % em peso ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxa-diazol-3-il]benzóico ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitáveis 25,0 Litesse® Ultra 25,65 Polietileno Glicol 12,8 Lutrol® Micro 3,7 Manitol 25,0 Hidroxietil celulose 1,5 Sabor de Baunilha 0,75 Crospovidona 5,0 Cab-o-sil 0,1 Estearato de magnésio 0,5
[0130] O sachê é então rotulado para indicar a identidade da substância medicamentosa, o número do lote, a quantidade da substância medicamentosa e as condições de armazenagem (por exemplo, refrigeração em 2°C a 8°C). Antes da administração, uma quantidade apropriada do produto medicamentoso é reconstituída em um volume apropriado de um solvente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, água, leite, uma bebida carbonatada, suco, molho de maçã, alimento infantil ou fórmula infantil). O produto medicamentoso pode ser armazenado na temperatura ambiente por até 48 horas antes da reconstituição.
[0131] 5.7 Exemplo 7: Ensaio da diferença potencial transepitelial (tepd)
[0132] A medição da diferença potencial transepitelial (TEPD), também conhecida como diferença potencial nasal, fornece uma avaliação sensível do transporte de sódio e de cloreto diretamente nas células epiteliais secretoras através da avaliação das propriedades bioelétricas transepiteliais (Knowles et al., 1981, N. Engl. J. Med. 305(25): 1489-1495; Knowles et al., 1995, Hum. Gene Ther. 6: 445). A TEPD é realizada em cada narina com o uso de técnicas padronizadas (Standaert et al., 2004, Ped. Pulm. 37: 385-392). No procedimento, um pequeno cateter de plástico é usado para avaliar diferenças elétricas através da membrana celular externa das células da mucosa nasal nas narinas. Os valores da TEPD são expressos em milivolts, ou mV. Uma condutância de cloreto igual ou mais eletricamente negativa do que -5,0 mV é geralmente considerada como estando na faixa normal. As avaliações da TEPD são feitas sobre as células do epitélio nasal que revestem o turbinado inferior, porque estas células são mais fáceis de acessar do que as células epiteliais respiratórias que revestem as vias aéreas inferiores, e foi observado terem as mesmas características de transportes de íons (Knowles et al., 1981, Am. Rev. Respir. Dis. 124(4): 484-490). As avaliações da TEPD podem também ser feitas sobre as células epiteliais retais e as células epiteliais respiratórias inferiores. Por causa do papel da proteína CFTR no transporte dos íons de cloreto através das membranas celulares, e por causa da ausência desta proteína, os pacientes com fibrose cística têm uma condutância de cloreto de TEPD anormal. Como um ponto final, a TEPD tem a vantagem de que ela pode detectar as mudanças de transporte do cloreto que são uma integração quantitativa da presença, atividade funcional e localização apical da CFTR nas células das vias aéreas. Além disso, ela é uma medida direta da atividade da CFTR que não é provável de ser afetada por tratamentos sustentadores ou paliativos para CF (com a exceção possível de anticorpos de aminoglicosídeos sistemicamente administrados). De importância é a prova de que os valores da TEPD podem correlacionar-se com o grau de disfunção pulmonar e de anormalidade radiográfica (Ho et al., 1997, Eur. Respir. J. 10(9): 2018-2022; Fajac et al., 1998, Eur. Respir. J. 12(6): 1295-1300; Sermet-Gaudelus et al., 2005, Am. J. Respit. Crit. Care Med. 171(9): 1026-1031). Em particular, a avaliação da TEPD da atividade cloreto da CFTR induzida pelo isoproterenol tem demonstrado melhor valor predizível do que o genótipo em determinar FEV1 e a classificação radiológica (Ho et al., 1997, Eur Respir J. 10(9): 2018-2022). Sob as condições da linha de referência, a atividade do canal de cloreto avaliada pela TEPD é muito improvável de se normalizar espontaneamente em pacientes com CF; espera-se que quaisquer melhoramentos observados na atividade do canal de cloreto avaliada pela TEPD denotem especificamente atividade farmacológica das terapias de correção da CFTR. Consequentemente, isso se tornou-se o ponto final principal nos estudos farmacológicos de Fase 1-2 e de substituição de genes objetivados em corrigir a disfunção da CFTR (Peckham et al., 1995, AJ. Clin Sci (London). 89(3): 277-284; Wilschanski et al., 2003, N. Engl. J. Med. 349(15): 1433-1441).
[0133] 5.8 Exemplo 8 Imunofluorescência Da Cftr
[0134] A coleta e o processamento da curetagem mucosa nasal de cada narina de um paciente para medição da proteína da CFTR mediante imunofluorescência e mediante quantificação do mRNA da CFTR, são realizados com o uso de técnicas padronizadas (Clancy et al., 2001, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163(7): 1683-1692; Amaral et al., 2004, J. Cyst. Fibros. 3 Supl. 2: 17-23). A coloração de imunofluorescência das células epiteliais normais (por exemplo, das raspagens mucosas nasais) revela a presença da maior parte da proteína da CFTR na superfície apical. Em modelos de animais de CF mediado por mutação sem sentido ou em pacientes com CF mediado por mutação sem sentido, a coloração de CFTR acha-se ausente (por exemplo, em pacientes homozigotos para a mutação de parada prematura) ou é principalmente observada na região perinuclear (por exemplo em pacientes com uma mutação DF508 que impede o movimento intracelular da CFTR). A produção bem sucedida da proteína de CFTR funcional do tipo selvagem ou do tipo não selvagem tanto nos modelos de animais quanto de pacientes, foi associada com o reaparecimento da proteína de CFTR epitelial apical avaliado por imunofluorescência (Clancy et al., 2001, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163(7): 1683-1692; Wilschanski et al., 2003, N. Engl. J. Med. 349(15): 1433-1441).
[0135] 5.9 Exemplo 9: Testes da função pulmonar
[0136] Os testes da função pulmonar, incluindo FEV1, FVC e MEF25-75, sãomedidos com o uso de procedimentos padrão de espirometria. As avaliações da função pulmonar (incluindo MEF25-75, FVC e, particularmente, FEV1) foram conhecidos como pontos finais clínicos definitivos em pacientes com CF (Food and Drug Administration, 62o Comitê Consultivo de Medicamentos Anti- Infecciosos. Exame da NDA quanto à solução de tobramicina para inalação (Tobi®) para o controle de pacientes de fibrose cística. Novembro, 1997; Tiddens, 2002, Pediatr. Pulmonol. 34(3): 228-231). FEVi e outras medidas de testes da função pulmonar foram mostrados correlacionarem-se com a gravidade da doença, predizerem a morbidez em termos de utilização no tratamento da saúde e utilização antibiótica IV, e indicarem o risco de mortalidade relacionado com CF (Food and Drug Administration, 62o Comitê Consultivo de Medicamentos Anti- Infecciosos. Exame da NDA quanto à solução de tobramicina para inalação (Tobi®) para o controle de pacientes de fibrose cística. Novembro, 1997). O teste da função pulmonar é simples de se administrar (mesmo em pacientes tão jovens quanto 7 anos de idade), e usa equipamento e técnicas padronizadas que são amplamente disponíveis. A interpretação é realizada com o uso de equações normativas bem estabelecidas que respondem quanto à idade, altura e sexo do paciente. O melhoramento em FEV1 é conhecido como benefício clínico significativo de demonstração quantitativa em CF, e tem servido como a base para aprovação reguladora da dornase alfa e da tobramicina inalada (Food and Drug Administration, 62o Comitê Consultivo de Medicamentos Anti-Infecciosos. Exame da NDA quanto à solução de tobramicina para inalação (Tobi®) para o controle de pacientes de fibrose cística. Novembro, 1997).
[0137] 5.10 Exemplo 10: Estudo De Fase 2 Do 3-[5-(2-Fluorofenil)-[1,2,[4] adiazol-3-Il]Benzóico Como Um Tratamento Oral Para A Fibrose Cística Mediada Pela Mutação Sem Sentido
[0138] Os pacientes devem ter atendido a todas a condições a seguir, para serem qualificados para inscrever-se no estudo: 1. Diagnóstico do CF com base na prova documentada de um teste de transpiração conclusivamente anormal [cloreto da transpiração > 60 mEq/litro por iontoforese de pilocarpiuna (LeGrys, Sweat testing: Sample collection and quantitative analysis: Approved guidelines - Segunda edição. National Committee for Clinical Laboratory Standards 2000; Volume 20: 14)]; 2. Secreção de cloreto anoamal medida por TEPD (uma avaliação de TEPD mais positiva do que -5, da secreção de cloreto com amilorida isenta de cloreto e isoproterenol); 3. Presença de uma mutação sem sentido em um dos alelos do gene cftr; 4. Documentação de que a sequenciação do gene de cftr tenha sido realizada; 5. Idade 3 18 anos; 6. Peso corporal 3 40 kg; 7. FEV1 3 40 % do previsto para idade, sexo e peso (padrões de Knudson) (Knudson, 1983, Am. Rev. Respir. Dis. 127: 725-734); 8. Saturação de oxigênio (medido por oximetria de pulso) 3 92 % no ar ambiente; 9. Espontaneidade dos pacientes do sexo masculino e do sexo feminino, se não cirurgicamente estéreis, de absterem-se do intercurso sexual ou de empregarem uma barreira ou método médico de contracepção durante a administração do medicamento de estudo e nos períodos de acompanhamento; 10. Teste de gravidez negativo (para mulheres de potencial de gravidez e parto); 11. Espontaneidade e capacidade de aquiescer com relação às visitas programadas, ao plano de administração de medicamentos, aos procedimentos de estudo (incluindo as medições de TEPD, os testes clínicos de laboratório, e a amostragem de PK), e às restrições do estudo; 12. Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito; e 13. Prova documentada de consentimento informado pessoalmente assinado e datado indicando que o paciente foi informado de todos os aspectos pertinentes aos testes.
[0139] A presença de qualquer uma das seguintes condições excluía um paciente do registro no estudo: 1. As condições médicas anteriores ou seguintes (por exemplo, as doenças concomitantes, a condição psiquiátrica, alcoolismo, vício de drogas), a história médica, as averiguações físicas, as averiguações do ECG, ou as anormalidades laboratoriais que, na opinião do pesquisador, devam afetar adversamente a segurança do paciente, tornam improvável que o transcorrer do tratamento ou o prosseguimento devam ser completados, ou podem prejudicar a avaliação dos resultados do estudo; 2. Progresso da doença aguda incluindo as infecções respiratórias agudas superiores ou inferiores, dentro das 2 semanas anteriores ao início do tratamento de estudo; 3. História das complicações principais da doença pulmonar (incluindo a hemoptise massiva recente ou o pneumotórax) dentro dos dois meses antes do início do tratamento do estudo; 4. Anormalidades no raio-X de triagem do tórax sugerindo doença pulmonar ativa clinicamente significativa outra que não CF, ou novas anormalidades significativas tais como a atelectasia ou a efusão pleural, que podem ser indicativas de envolvimento pulmonar ativo clinicamente significativo secundário a CF; 5. Antígeno superficial da hepatite B positivo, teste de anticorpo da hepatite C, ou teste do vírus da imunodeficiência humana (HIV); 6. Hemoglobina < 10 g/dl; 7. Albumina sérica < 2,5 g/dl; 8. Função hepática anormal (bilirrubina total sérica > o limite superior de ALT, AST ou GGT normal ou sérico > 2,0 vezes o limite superior do normal); 9. Função renal anormal (creatinina sérica > 1,5 vezes o limite superior do normal); 10. Gravidez ou alimentação mamária; 11. História de órgão sólido ou transplantação hematológica; 12. Exposição a outro medicamento de pesquisa dentro dos 14 dias antes do início do tratamento de estudo; 13. Participação contínua em qualquer outro teste clínico terapêutico; 14. Uso contínuo de agonistas do receptor gama ativado pelo proliferador da tiazolidinadiona peroxissomo (PPAR-g), por exemplo rosiglitazona (Avandia® ou equivalente) ou pioglitazona (Actos® ou equivalente); 15. As mudanças nas medicações intranasais (incluindo o udo de corticosteróides, cromolina, brometo de ipratrópio, fenilefrina ou oximetazolina) dentro dos 14 dias antes do início do tratamento de estudo; 16. Mudanças no tratamento com corticosteróides sistêmicos ou inalados dentro dos 14 dias antes do início do tratamento de estudo; 17. Uso ou exigência de gentamicina ou amicacina dentro dos 14 dias antes do início do tratamento de estudo ou durante o tratamento de estudo; ou 18. Exigência de antibióticos de aminoglicosídeos sistêmicos dentro dos 14 dias antes do início do tratamento de estudo.
[0140] O ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico foi fornecido em uma formulação aqui descrita. 15 pacientes (12 de uma prova de Fase 2 sendo conduzida em Israel, e 3 de uma prova de Fase 2 sendo conduzida nos Estados Unidos; sete pacientes eram do sexo masculino e 8 pacientes eram do sexo feminino; os pacientes tinham uma idade média de 22 anos; e todos os pacientes tinham sinais e sintomas múltiplos de fibrose cística, incluindo algum grau de disfunção pulmonar) foram receberam por via oral a administração do ácido 3-[5- (2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico de acordo com o seguinte programa de 56 dias: administração do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico três vezes por dia (TID) em 4 mg/kg, 4 mg/kg e 8 mg/kg por 1 4 dias, seguida por nenhum tratamento por 14 dias (Ciclo 1, consistindo de 28 dias), seguida pela administração do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico três vezes por dia (TID) em 10 mg/kg, 10 mg/kg e 20 mg/kg por 14 dias, seguida por nenhum tratamento por 14 dias (Ciclo 2, consistindo de 28 dias).
[0141] Os pontos finais clínicos foram avaliados com o uso dos procedimentos apresentados acima. As medições da TEPD foram feitas antes do tratamento e nos dias 14 e 28 do Ciclo 1 e do Ciclo 2. A curetagem mucosa nasal foi coletada de cada narina de cada paciente antes do tratamento e nos dias 14 e 28 do Ciclo 1 e do Ciclo 2. Os testes pulmonares, incluindo FEV1, FVC e MEF25-75, foram medidos antes do tratamento, no dia -1 do Ciclo 2, no dia 13 do Ciclo 1 e no dia 13 ou 14 do Ciclo 2 no estudo sendo conduzido em Israel, e os mesmos parâmetros foram medidos antes do tratamento e no dia 13 ou 14 do Ciclo 2 no estudo sendo conduzido nos Estados Unidos.
[0142] Mudança Média na condutância de cloreto de TEPD. Esta é a média das mudanças do início ao fim do período de tratamento na condutância de cloreto de TEPD dentro de cada participante do estudo. Por exemplo, se as mudanças na condutância de cloreto de TEPD dentro de cada um dentre três participantes fosse, de -7,0 mV, -2,0 mV e -9,0 mV, a mudança média na condutância de cloreto de TEPD entre estes participantes seria de -6,0 mV.
[0143] Percentual de pacientes com uma resposta de condutância de cloreto. Este é o percentual de pacientes que demonstraram uma resposta de condutância de cloreto de TEPD no fim do tratamento com o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico. Para fins das provas, uma resposta de condutância de cloreto é definida como um melhoramento na condutância de cloreto de TEPD de pelo menos -5 mV. Por exemplo, em um paciente com um valor da condutância de cloreto de TEPD de +1,0 mV na linha de referência e um valor da condutância de cloreto de TEPD de -6,0 mV no final do tratamento, o melhoramento na condutância de cloreto de TEPD deve ser de -7,0 mV, representando uma resposta da condutância de cloreto.
[0144] Percentual de pacientes com melhoramentos dos valores da condutância de cloreto de TEPD dentro da faixa normal. Como observado acima, uma condutância de cloreto igual ou mais eletricamente negativa do que -5,0 mV, é geralmente considerada como estando na faixa normal. Como tal, um paciente com um valor de condutância de cloreto de TEPD de +1,0 mV na linha de referência deve ser considerado como tendo um valor anormal porque o valor é mais eletricamente positivo do que -5,0 mV. Se, no final do tratamento, esse valor da condutância de cloreto de TEPD do paciente tiver melhorado para -6,0 mV, isto deve representar um melhoramento na faixa normal, porque o valor melhorado é mais eletricamente negativo do que -5,0 mV.
[0145] Com base no sexo, na idade e na altura do paciente, o valor de FEV1 médio na entrada do estudo foi de 66 % do normal, e o valor médio de FVC na entrada do estudo foi de 80 % do normal. Quatorze dos 15 pacientes incluídos na análise tiveram a colonização das vias aéreas com Pseudomonas aeruginosa, uma infecção bacteriana comum em pacientes de fibrose cística que pode levar a pneumonia séria. Quatorze dos 15 pacientes também tiveram insuficiência pancreática e necessitaram de terapia de substituição de enzima pancreática crônica. Os pacientes tiveram baixos pesos corporais, com um peso médio de 58,3 kg na entrada do estudo.
[0146] A Tabela 5 apresenta os resultados de TEPD para os 5 pacientes. Para cada medição, os resultados são apresentados em uma base melhor-das-narinas e média-de-ambas-as-narinas. Historicamente, os resultados dos testes de TEPD foram tipicamente apresentados em uma base de melhor-das-narinas. Entretanto, diretrizes recentes estabelecidas pela Cystic Fibrosis Therapeutics DevelopmentNetwork recomendaram que os resultados da TEPD sejam apresentados em ambas as bases. Melhoramentos na condutância de cloreto de TEPD em pacientes com diferentes tipos de mutações sem sentido dentro do gene de CFTR, foram observados. Tabela 5 Resultado da TEPD (a) Nível de Dose Inferior (b) Resultado Valor-p Nível de Dose Superior ResultadoValor-p Mudança média na condutância de cloreto de TEPD: Melhor das narinas -9,0 mV < 0,001 -6,4 mV 0,010 Média de ambas as narinas.. -6,7 mV < 0,001 -4,4 mV 0,023 Número de pacientes com melhora de 3 -5 mV na condutância de cloreto de TEPD: Melhor das narinas 9/15 (60 %) < 0,001 8/15 (53 %) < 0,001 Média de ambas as narinas.. 6/15 (40 %) 0,005 7/15 (47 %) < 0,001 Número de pacientes com melhora na condutância de cloreto de TEPD até normal: Melhor das narinas 8/15 (53 %) 0,008 8/15 (53 %) 0,008 Média de ambas as narinas.. 6/15 (40 %) 0,032 7/15 (47 %) 0,016
[0147] Os efeitos dos tratamentos nos níveis de dose inferiores e superiores do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico não foramestatisticamente significativos, sugerindo que outro aumento progressivo da dose pode não ser necessário e que, mesmo as doses inferiores do ácido 3-[5(2- fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico podem ser eficazes em melhorar a condutância do cloreto de TEPD. Resultados estatisticamente significativos e tendências positivas para os pontos finais secundários também foram observados. Em particular, embora as provas não tenham sido eficazes para detectar mudanças estatísticas significativas nos pontos finais secundários, melhoramentos estatisticamente significativos desde a entrada do estudo até o final do ciclo de tratamento de dose mais elevada nos FEV1, FVC e no peso médios dos pacientes foram observados. A Tabela 6 apresenta os resultados. Quanto às mudanças na função dos pulmões, um paciente não foi incluído porque esse paciente não teve função pulmonar medida no final do ciclo de tratamento de dose mais elevada. Tabela 6 (a) Final do (b) Tratamento Ponto final Entrada de Dose (c) do Estudo Mais Elevada Mudança Valor-p Função pulmonar (expressa como um percentual normal para sexo, idade e altura) FEV1 média 65,8 % 69,1 % 3,3 % 0,015 FVC média 80,2 % 85,1 % 4,9 % 0,037 Peso 58,3 kg 59,0 kg 0,7 kg 0,012
[0148] Além disso, embora as mudanças nos sintomas do paciente não tenham sido formalmente medidas através do uso de um questionário de qualidade de vida, os pesquisadores da prova foram solicitados a perguntar acerca das mudanças nos sintomas da fibrose cística dos pacientes. Nos 15 pacientes incluídos na análise provisória, 6 melhoramentos gerais relatados em bem estar, 6 relatados com redução na tosse e 10 relatados como espessura do muco reduzida e expulsão do muco mais fácil.
[0149] 5.11 Exemplo 11 Expressão Da Distrofina, Sarcoglicano E DistroglicanoPor Imunofluorescência E Western Blotting
[0150] A biópsia do músculo EDB e da pele excessiva de um pé, é realizada sob anestesia local e sedação consciente (em alguns casos a anestesia geral pode ser necessária) antes do tratamento, e do outro pé no último dia do tratamento. O procedimento de biópsia é realizado com o uso de técnicas padronizadas (Stedman, 2000, Human Gene Therapy 11: 777-790). O músculo ventral inteiro (sempre que possível) é removido no procedimento. No momento da coleta da biópsia antes do tratamento, o espécime do músculo é dividido em pelo menos 3 fragmentos e o espécime da biópsia coletado no último dia do tratamento é dividido em pelo menos 2 fragmentos. O espécime da biópsia é colocado sobre uma esponja de gaze telfa umedecida com solução salina de Ringer. O espécime de biópsia é observado em baixa potência sob um estereomicroscópio de dissecção para estabelecer a orientação das fibras. O músculo é então cortado transversalmente com o uso de um escalpelo afiado de uma forma em seção transversal (perpendicular à orientação das fibras) sempre que possível e deixado em repouso por 2 minutos para levar em conta a cessação do espasmo. A amostra é então congelada em isopentano esfriado em nitrogênio líquido, transferida para um reservatório de nitrogênio líquido e mantida 1 polegada (2,54 cm) acima da interface de líquido/vapor por 2 minutos de esfriamento lento e evaporação do isopentano antes da imersão no nitrogênio líquido, envolvida em folha de metal pré-esfriada (em nitrogênio líquido e armazenada em gelo seco) rotulada com o número do estudo, o número do lugar, o número do paciente, a data, as iniciais do paciente, e o lado do pé (pé direito ou pé esquerdo).
[0151] Todos os recipientes de amostras são claramente rotulados de uma forma que identifique o paciente e a data da coleta. Os rótulos são fixados aos recipientes das amostras de uma maneira que impeça que eles de soltem dos recipientes. As amostras são enviadas para análise/cultura/exame central imediatamente após o procedimento ter sido realizado. Para a detecção da distrofina, 3 anticorpos comercialmente disponíveis que reconhecem o término C, o término N e o domínio de bastonete da proteína são empregados. Para a detecção do complexo de sarcoglicano e distroglicano, anticorpos comercialmente disponíveis contra a-, b-, g- e d-sacroglicano, e b-distroglicano são usados quando possível. A microscopia de epifluorescência é usada na análise; as imagens são capturadas por câmara CCD, após a normalização da intensidade de fluorescência contra um espécime muscular normal. As imagens são armazenadas digitalmente e preservadas para exame futuro e avaliação final na conclusão do estudo. Os tecidos são também processados para detecção da distrofina, dos sarcoglicanos e do b-distroglicano por Western blotting com o uso dos mesmos anticorpos. As imagens microscópicas são capturadas e preservadas para futuro exame, e para avaliação final na conclusão do estudo. As amostras de tecido muscular remanescentes são preservadas para ensaios confirmatórios do mRNA e das proteínas envolvidas em DMD. O imunoblotting e o Western blotting são empregados para detecção da proteína.
[0152] As biópsias musculares são comumente realizadas em pacientes de DMD como um componente do diagnóstico e como medidas do efeito terapêutico no contexto dos estudos de pesquisa.
[0153] O EDB foi escolhido porque ele não é um músculo essencial para as atividades diárias e, portanto, a amostragem deste músculo não tem consequência funcional adversa para o paciente. Tendo em vista que ele é pouco usado, o músculo EDB é improvável de apresentar substituição fibrótica substancial do músculo e, assim, fornece um tecido apropriado para detecção da produção da distrofina. A amostragem do músculo EDB oferece vantagens práticas adicionais porque ele é fácil de se identificar, pode ser dissecado sob anestesia local, e fornece quantidades suficientes de tecido para realizar as análises necessárias. A imunofluorescência e a Western blotting são testes de rotina realizados sobre espécimes de biópsia muscular para confirmar a presença ou a ausência de distrofina de comprimento completo. Uma ausência de distrofina é observada como confirmação do diagnóstico de DMD. A restauração da distrofina, com localização na membrana muscular, foi considerada uma medida direta da atividade farmacodinâmica pré-clínica e clínica (Barton-Davis, 1999, J. Clin. Invest.104(4): 375-381; Politano, 2003, Acta Myol. 22(l): 15-21).
[0154] 5.12 Exemplo 12: Miometria Das Extremidades Superior E Inferior
[0155] A miometria das extremidades superior e inferior é realizada com o uso de um miômetro portátil, seguindo procedimentos padronizados (Beenakker, 2001, Neuromuscul. Disord 11(5): 441-446; Hyde, 2001, Neuromuscul. Disord. 11(2): 165-170). É recomendado (dependendo do estado funcional da linha de referência do paciente) que os grupos musculares avaliados incluam abdutores dos quadris, extensores dos joelhos, flexores e extensores dos cotovelos, e o aperto da mão. Avaliações bilaterais podem ser feitas. e três medições podem ser registradas de cada grupo de músculos em cada lado. Estes parâmetros são monitorados antes do tratamento, do segundo ao último dia do tratamento, e durante um período após o tratamento. Durante o pré-tratamento e os períodos de tratamento, os procedimentos de miometria são realizados antes da biópsia muscular.
[0156] As avaliações de miometriz com o uso de um dinamômetro portátil são uma medida sensível e reprodutível da resistência muscular em pacientes de ambulatório e não de ambulatório (Beenakker, 2001, Neuromuscul. Disord. 11(5): 441-446; Hyde, 2001, Neuromuscul. Disord. 11(2): 165-170). A confiabilidade entre avaliações em pacientes com distrofia muscular é elevada (Stuberg, 1988, Phys. Ther. 1988 68(6): 977-982; Hyde, 2001, Neuromuscul. Disord. 77(2): 165170). Em comparação com o teste de resistência muscular manual, a miometria é uma medida mais sensível e menos complexa da função muscular (McDonald, 1995, Am. J. Phys. Med. Rehabil. (Supl 5): S70-92). O teste pode ser facilmente administrado pelo avaliador (por exemplo, o médico ou o fisioterapeuta).
[0157] 5.13 Exemplo 13 Testes De Função Sincronizada
[0158] Os testes de função sincronizada incluem o tempo levado para sair de uma posição supina, o tempo levado para caminhar 10 metros, e o tempo levado para subir 4 degraus de tamanho padrão (Mendell, 1989, N. Engl. J. Med. 320(24): 1592-1597; Griggs, 1991, Arch. Neurol. 48(4): 383-388). Estes parâmetros são monitorados antes do tratamento, no segundo ao último dia de tratamento, e durante um período seguido após o tratamento. Durante os períodos de pré- tratamento e de tratamento, os testes de função cronometrada são realizados antes da biópsia muscular.
[0159] Estes testes (tempo levado para sair de uma posição supina, o tempo levado para caminhar 10 metros, e o tempo levado para subir 4 degraus de tamanho padrão) fornecem uma medida adicional de capacidade funcional nos pacientes ambulatoriais. Os testes são reprodutíveis, comumente empregados, simples de se administrar, e têm resposta documentada à intervenção terapêutica com esteróides (Mendell, 1989, N. Engl. J. Med. 320(24): 1592-1597; Griggs, 1991, Arch. Neurol. 48(4): 383-388).
[0160] 5.14 Exemplo 14: Níveis De Ck Sérica
[0161] A atividade da CK sérica é avaliada com o uso de um ensaio cinético ligado a NADH comercialmente disponível (Diagnostic Chemicals Ltd., Oxford, CT). Os níveis de CK sérica são medidos antes do tratamento, no dia 1 (antes da primeira dose), no dia 7, no dia 14, no dia 21 e no dia 27, durante o período de tratamento, e no dia 42 e no dia 56 após o tratamento. A CK sérica é aumentada na distrofia muscular de Duchenne e, portanto, é um marcador diagnóstico facilmente mensurável para a doença e pode servir como um biomarcador potencial para a atividade farmacológica do medicamento (Mendell et al., 1989, New Eng. J. Med. 320(24): 1592-1597).
[0162] A CK sérica fornece uma medida da integridade muscular de todo o corpo. As concentrações desta enzima no soro são aumentadas 500 a 100 vezes nos pacientes com DMD, e as medições dos seus níveis são usadas para fazer um diagnóstico prematuro da doença (Worton, The muscular dystrophies, em: Scriver, C. R., Beaudet, A. L., Sly, W. S., Valle, D, editores. The metabolic and molecular basis of inherited disease. 8a edição, Volume 4. New York: McGraw- Hill, 2001: 5493-523). Os níveis da CK sérica são medidos para monitorar o desenvolvimento da doença e serve como um marcador para o dano muscular. Embora as mudanças induzidas pelos exercícios introduzam variabilidade (Politano, 2003, Acta. Myol. 22(1): 15-21), o marcador tem vantagens porque ele pode ser fácil, repetida e frequentemente avaliado com um ensaio amplamente disponível e confiável. Estudos clínicos anteriores apresentaram reduções na CK sérica coincidentes com os melhoramentos na resistência muscular durante o tratamento com esteróides (Reitter, 1995, Brain Dev. 17 Supl.: 39-43).
[0163] 5.15 Exemplo 15 :Cultura Do Fibroblasto Dérmico E Da Célula Muscular
[0164] Os estudos são realizados no tecido muscular e na pele dos pacientes para determinar se a produção da distrofina nas culturas primárias dos músculos dos pacientes corresponde com a produção da distrofina in vivo. Estas experiências avaliam se os fibroblastos dérmicos dos pacientes, quando diferenciados nas células musculares in vitro por transfecção com uma construção de expressão produtora de Myo-D (Wang, 2001, Development 128: 4623-4633), demonstram produção da distrofina em resposta ao tratamento. As correlações da resposta das células cutâneas com a atividade clínica podem oferecer um testes prenunciadores fáceis-de-obter na seleção de futuros pacientes para a terapia ou para a triagem de novos agentes para o tratamento de DMD. As células são cultivadas como segue. O material de biópsia é armazenado durante o transporte no meio de proliferação humano (ou PBS), e sobre gelo por períodos de tempo mais longos se necessário. Se o tecido não estiver preparado dentro de 24 horas, o material pode ser congelado em meio de proliferação humano contendo 10 % de DMSO e armazenado em nitrogênio líquido (ou gelo seco). No momento em que o tecido deva ser preparado para estabelecer a cultura de mioblasto, o material de biópsia é lavado em PBS. PBS suficiente para manter o tecido úmido é adicionado em uma placa de cultura. O material de biópsia é picado completamente com lâminas de barbear, com vistas a uma suspensão quase homogênea. Aproximadamente 2 ml da solução de colegenase/dispase/CaCl2 por grama de tecido são acrescentados e o material prossegue sendo picado por vários minutos (por exemplo, para uma biópsia muscular de 5 x 5 x 5 mm usar 1 ml de solução enzimática). A suspensão é transferida para um tubo estéril e incubada em 37°C em um banho de água até que a mistura fique uma pasta fina (por exemplo, cerca de 20 a 30 minutos). A suspensão é ainda homogeneizada mediante pipetagem para cima e para baixo por várias vezes durante a incubação. Ciclos de ressuspensão adicionais por pipetagem para cima e para baixo com uma seringa podem ser realizados, se necessário. Oito mililitros de meio de proliferação humano são adicionados à suspensão e misturados. A mistura é centrifugada por 10 minutos em 1200 rpm. A pelota celular é recolocada em suspensão em 3 ml de meio de proliferação humano. As células são plaqueadas dentro de um reservatório de uma placa de 6 reservatórios revestida de colágeno, ou, dependendo da quantidade do material, em um frasco T25 revestido de colágeno. As células são cultivadas por 48 horas, em 37°C e 5 % de CO2. As células não ligadas são removidas e transferidas para outro reservatório revestido de colágeno (como sobressalentes). Meio de proliferação fresco é adicionado ao primeiro reservatório (3 ml). As células do primeiro reservatório são cultivadas até a confluência e até dois frascos T75 confluentes foram obtidos. Para armazenagem, as células de um frasco T75 podem ser congeladas dentro de 4 criotubos com 1 ml de meio de congelamento. O conteúdo de células miogênicas da cultura é determinado pela realização de uma marcação de desmina. O pré-plaqueamento das culturas é necessário se o percentual de células positivas pela desmina for muito baixo.
[0165] 5.16 Exemplo 16 Estudo De Fase 2 Do Ácido 3-[5-(2-Fluorofenil)-[1,2,[4] xadiazol-3-Il]Benzóico Como Um Tratamento Oral Para A Distrofia Muscular De Duchenne
[0166] Os pacientes devem ter atendido a todas as seguintes condições, para serem qualificados para ingressarem no estudo: 1. Diagnóstico da distrofia muscular de Duchenne (DMD) com base em uma apresentação de fenótipo clínico por 5 anos de idade, com CK sérica aumentada e ausência de distrofina em uma biópsia muscular (marcação sarcolêmica negativa com um anticorpo até a porção C- terminal da proteína distrofina); 2. Presença de uma mutação sem sentido no gene da distrofina; 3. Documentação de que a sequenciação do gene da distrofina tenha sido realizada ou, se a sequenciação ainda não tiver sido realizada, de que uma amostra de sangue tenha sido enviada para a sequenciação confirmadora do gene da distrofina; 4. Exame físico ou prova de formação de imagem radiográfica dos músculos de EDB em ambos os pés; 5. Capacidade de andar; 6. Sexo masculino; 7. Idade de 5 anos ou mais; 8. Disposição para abster-se de relações sexuais ou empregar uma barreira ou método médico contracepção durante a administração do medicamento de estudo e os períodos seguintes nos pacientes conhecidos como sendo sexualmente ativos; 9. Disposição e capacidade de obedecer às visitas programadas, ao plano de administração do medicamento, aos testes de laboratório, às restrições do estudo, e aos procedimentos do estudo (incluindo as biópsias musculares, a miometria e a amostragem de PK); 10. Capaz de fornecer consentimento informado escrito se 3 18 anos de idade, ou consentimento informado escrito (com consentimento dos pais/tutor) se 3 7 anos de idade. Se o paciente tiver < 7 anos de idade, o consentimento dos pais/tutor legal apenas será obtido; e 11. Documento de consentimento com prova da personalidade, assinado e datado (consentimento também exigido para crianças 3 7 anos de idade) indicando que o paciente/pai/tutor legal foi informado de que todos os aspectos pertinentes da prova devem ser seguidos.
[0167] A presença de qualquer das seguintes condições excluirá um paciente da inscrição no estudo: 1. As condições médicas anteriores ou seguintes (por exemplo, as doenças concomitantes, a condição psiquiátrica, alcoolismo, vício de drogas), a história médica, as averiguações físicas, as averiguações do ECG, ou as anormalidades laboratoriais que, na opinião do pesquisador, devam afetar adversamente a segurança do paciente, tornam improvável que o transcorrer do tratamento ou o prosseguimento devam ser completados, ou podem prejudicar a avaliação dos resultados do estudo; 2. Os sintomas clínicos e sinais de insuficiência cardíaca congestiva (American College of Cardiology/Estágio C ou Estágio D da American Heart Association Stage C or Stage D) (Hunt, 2001, J. Am. Coll. Cardiol. 38: 2101-2113); 3. Antígeno superficial da hepatite B positiva, teste de anticorpo da hepatite C, ou teste do vírus da imunodeficiência humana (HIV); 4. Hemoglobina < 10 g/dl; 5. Albumina sérica < 2,5 g/dl; 6. GGT anormal ou bilirrubina total (> limite normal superior de laboratório); 7. Função renal anormal (creatinina sérica > 1,5 vez o limite normal superior de laboratório); 8. História de órgão sólido ou transplantação hematológica; 9. Terapia imunossupressiva contínua (outros que não os corticosteróides); 10. Exposição a outro medicamento de pesquisa dentro dos 28 dias antes do início do tratamento de estudo; 11. Participação contínua em qualquer outra prova clínica terapêutica; 12. Uso contínuo dos agonistas do receptor gama ativado pelo proliferador da tiazolidinadiona peroxissomo (PPAR-g), por exemplo rosiglitazona (Avandia® ou equivalente) ou pioglitazona (Actos® ou equivalente); 13. Mudança na terapia sistêmica do corticosteróide (por exemplo, início do tratamento, interrupção do tratamento; mudança na dose, no programa ou no tipo de esteróide) dentro dos 3 meses antes de se iniciar o tratamento de estudo; ou 14. Tratamento com antibióticos aminoglicosídeos sistêmicos dentro dos três meses antes de se iniciar o tratamento de estudo.
[0168] O ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico foi fornecido em uma formulação aqui descrita. O tratamento foi administrado durante 28 dias para cada coorte de tratamento. Um coorte inicial de pacientes (n = 6) foi tratado diariamente por 28 dias com o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3- il]benzóico em 4, 4 e 8 mg/kg de TID. Após exame dos resultados de segurança clínica, um segundo coorte de pacientes (n = 20) foi tratado diariamente por 28 dias com o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]-oxadiazol-3-il]benzóico em 10, 10 e 20 mg/kg de TID. Assim, cada paciente recebeu um total de 84 doses de ácido 3- [5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico.
[0169] A restauração parcial ou aumento na distrofina da membrana musculardigitorum brevis extensora na marcação para o domínio C-terminal da proteína, foram demonstrados em alguns pacientes em ambos os níveis de dose no dia 28 em relação à linha de referência. Os parâmetros farmacocinéticos médios obtidos do estudo são apresentados abaixo na Tabela 7 e são também mostrados na Figura 1. TABELA 7
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a Valores previstos com base no modelo compartimental derivado dos resultados do estudo anterior de múltiplas doses de Fase 1. b Paciente 002-010 excluído da análise por causa de dados insuficientes.
[0170] As abreviaturas AUC = área sob a curva de tempo de concentração;Cmáx. = concentração máxima; Cmín. = concentração mínima
[0171] O sangue para concentrações de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico é colhido imediatamente na pré-dose e em 3 horas após a administração da primeira dose diária do medicamento de estudo no segundo dia de cada visita.
[0172] A dosagem do medicamento de estudo e os tempos de coleta de amostras são registrados. Se um cateter venoso heparinizado for usado para a coleta de amostras de modo a que se evite perfurações repetidas da agulha, pelo menos 2 ml de sangue são retirados e descartados antes de cada coleta de amostra de modo a se evitar a contaminação da heparina da amostra. Todas as tentativas são feitas para se colher as amostras de sangue em, ou dentro de, ± 5 minutos do tempo programado. O ajuste do tempo da coleta de sangue se acha em relação com o tempo de dosagem do medicamento de estudo.
[0173] Cada amostra compreende 2 ml de sangue venoso colhido em um Vacutainer® de 5 ml ou tubo equivalente com K3-EDTA como o anticoagulante. Imediatamente após a coleta, o tubo é suavemente invertido 8 a 10 vezes para misturar o anticoagulante com a amostra de sangue. O tubo é armazenado na vertical sobre gelo até a centrifugação; a centrifugação e o processamento da amostra são realizados dentro de 1 hora da coleta da amostra. A fração de plasma é separada pela colocação do tubo de coleta dentro de uma centrífuga refrigerada (4 a 8°C) em um rotor horizontal (com uma cabeça escamoteável) por um mínimo de 15 minutos em força centrífuga relativa de 1500 a 1800 (RCF). A fração de plasma é retirada por pipeta e dividida em dois tubos de congelamento de polipropileno (com cada tubo recebendo alíquotas aproximadamente iguais). Todos os tubos de coleta e de congelamento de amostras são claramente rotulados de uma forma que identifique o paciente, o período de estudo e a data e o momento da coleta. Os rótulos são fixados a tubos de congelamento de uma maneira que impeça que se destaque após o congelamento. Após o processamento, as amostras são colocadas em um congelador em aproximadamente -20°C (ou abaixo).
[0174] Para proteção contra a perda das amostras, estas são divididas em 2 embarques, cada um contendo 1 alíquota de plasma para cada ponto do tempo (1 alíquota de pré-dose e 1 alíquota de pós-dose). As primeiras alíquotas das amostras são embarcadas dentro de 28 a 30 dias da coleta. As amostras para pacientes múltiplos podem ser enviadas juntas como parte de um único embarque. Antes do embarque, as amostras são embaladas em recipientes térmicos isolados com suficiente gelo seco para garantir que elas permaneçam congeladas e sejam protegidas contra rompimento durante o embarque. As amostras são embarcadas durante a noite através de correio prioritário.
[0175] As amostras são armazenadas para análise do ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico no final do estudo, usando-se um método de cromatografia líquida de alto desempenho confirmada, com espectrometria de massa em tandem (HPLC/MS-MS). Depois disso, as amostras são retidas para análises potenciais posteriores.
[0176] O ponto final primário na prova foi a proporção de pacientes com um aumento de expressão de distrofina no músculo durante 28 dias de tratamento com o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico. Os dados da imunofluorescência de pré- e pós-tratamento dos músculos EDB ficaram disponíveis de todos os 38 pacientes. Como mostrado na Tabela 8, os dados indicaram que, em ambos os níveis de dose, os pacientes demonstraram melhora quantitativa na marcação quanto à distrofina. No total, 4 dos 6 (67 %) (90 % CI 27-94 %) pacientes tratados no nível de dose de 4, 4, 8 mg/kg, 10 dos 20 (50 %) (90 % CI 30-70 %) pacientes tratados no nível de dose de 10, 10, 20 mg/kg, e 6 dos 12 (50 %) (90 % CI 50-75 %) pacientes tratados com o nível de dose de 20, 20, 40 mg/kg, apresentaram um aumento na expressão de pós-tratamento da distrofina. A resposta não pareceu ser dependente da expressão da distrofina de pré-tratamento (ausente vs mínimo), da idade, do uso de esteróide, da localização ou do tipo de mutação sem sentido.
[0177] As células musculares primárias do pré-tratamento de 24 dos 26 rapazes nos primeiros 2 coortes, ficaram disponíveis para cultura dos miotubos in vitro. Quando cultivadas na presença do ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico, as culturas dos miotubos apresentaram evidência de um aumento dependente da dose na expressão da distrofina em resposta ao tratamento de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico. Em uma concentração de 10 mg/ml, 24 dos 24 (100 %) apresentaram produção de distrofina de comprimento completo, sugerindo o potencial quanto à supressão da mutação sem sentido em todos os pacientes, se concentrações suficientes fossem obtidas. A maioria dos pacientes que receberam o nível de dose de 4, 4, 8 mg/kg; 10, 10, 20 mg/kg; ou 20, 20, 40 mg/kg haviam abaixado em CK em comparação com os valores do fim do tratamento aos valores de pré-tratamento. Estas mudanças foram estatisticamente significativas (p = 0,03, p = 0,002, p = 0,001 para as doses baixas, médias e altas, respectivamente). O retorno dos valores médios em direção à linha de referência após a interrupção do tratamento, proporcionou um suporte adicional para a atividade farmacológica. TABELA 8
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a 4 mg/kg pela manhã, 4 mg/kg ao meio dia, e 8 mg/kg à noite. b Biópsia perdida durante o transporte. c 10 mg/kg pela manhã, 10 mg/kg ao meio dia, e 20 mg/kg à noite. d 20 mg/kg pela manhã, 20 mg/kg ao meio dia, e 40 mg/kg à noite. e Biópsias não analisadas ainda. f Amostra de biópsia não preservada apropriadamente; as células assim não puderam ser cultivadas.
[0178] Abreviaturas: ND = não feitos.
[0179] Quanto às variações deste protocolo, em cada nível de dose, é recomendado que o ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico seja tomado TID em intervalos de 6, 6 e 12 horas (± ~30 minutos). É ideal que cada dose seja tomada dentro de ~30 minutos após uma refeição (por exemplo, ~7,00 horas da manhã após o desjejum, ~1,00 hora da tarde após o almoço, e ~7,00 horas da noite, após o jantar). Embora se compreenda que variações no programa de dosagem possam ocorrer nos ajustes de pacientes de ambulatório, recomenda-se que o regime prescrito (incluindo os intervalos das dosagem e o relacionamento da dosagem com as refeições) seja intimamente seguido nos dias de coleta de amostras de PK. Os pontos finais clínicos são avaliados com o uso dos procedimentos apresentados acima.
[0180] 5.17 EXEMPLO 17
AVALIAÇÃO QUANTITATIVA DA TOSSE
[0181] É comumente conhecido o fato de que a tosse excessiva compromete o fato de como as pessoas se sentem e funcionam. Entre as razões mais frequentes quanto às quais os pacientes buscam tratamento de cuidados primários nos Estados Unidos, é a tosse (Hing et al., 2006, Adv. Data 374: 1 -33). Os pacientes com tosse crônica descrevem frustações, irritabilidade, fúria quando à natureza desintegradora da tosse, e o impacto negativo sobre o sono e as interações sociais (Kuzniar et al., 2007, Mayo Clin. Proc. 82(1): 56-60). Nos pacientes com fibrose cística (CF), a tosse situa-se entre os sintomas mais proeminentes relacionados à doença, e o aumento da tosse durante o dia e durante a noite, juntamente com os aumentos na produção de esputo, são as razões mais comuns para se buscar tratamento médico não programado [Sawicki et al., 2006, Ped. Pulm., Supl. 29: 344(#388)]. A tosse na CF é provavelmente relacionada à obstrução das vias aéreas com secreções mucopurulentas e à inflamação crônica das vias aéreas; a tosse substancialmente aumentada comumente anuncia uma exacerbação pulmonar e é associada com reduções em FEV1 e aumentos nos marcadores inflamatórios (Smith et al., 2006, Thorax 61(5): 425-429). As frequências da tosse crônica durante o dia, de 2 a 5 tossidelas por hora, têm sido documentadas em pacientes de CF logo após eles tenham completado o tratamento quanto a uma execerbação pulmonar (Id), mas são provavelmente mais elevadas em um ajuste de paciente de ambulatório; indivíduos normais geralmente têm menos tosses em um dia inteiro (Hsu et al., 1994, Eur. Respir. J. 7(7); 1246-1253). A avaliação da tosse subjetiva é frequentemente comprometida pela acomodação do paciente até à cronicidade do evento e à consequente incapacidade de relembrar quando a tosse havia ocorrido; os pacientes tendem a subestimar os episódios de tosse e existe frequentemente pouca correlação entre a avaliação da tosse objetiva e subjetiva Id; Coyle et al., 2005, Cough 1: 3; Smith et al., 2006, Thorax 61(5): 425-429).
[0182] A LifeShirt® da VivoMetrics, Inc. incorpora transdutores sensibilizadores do movimento, elétrodos, um microfone de pescoço, saco de calibração, e um aceletômetro de 3 eixos em um colete lavável de peso leve que se acha disponível para pacientes de 3 5 anos de idade (ver LifeShirt® Monitoring System QuickStart Guide, aqui incorporado como referência em sua totalidade). Com o uso integrado, a aplicação dos sensores do movimento e microfone, a frequência e a intensidade da tosse pode ser medida. Os dados gravados no decorrer do tempo são armazenados em um cartão instantâneo compacto alojado dentro do registrador e pode ser enviado para o fabricante, a VivoMetrics, Inc., para análise, com o uso de programa especializado. Os dados podem ser transferidos por Excel, Oracle ou SAS.
[0183] O dispositivo tem provado ser altamente preciso na avaliação da tosse em comparação com as avaliações de vídeo/áudio de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (Coyle et al., 2005, Cough 1: 3). O dispositivo foi usado para se obter os dados apresentados na Figura 2 e serão usados para oferecer dados suplementares substanciais com respeito aos benefícios clínicos do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-benzóico durante os testes da Fase 3 em CF. Os dados sintomáticos existentes informalmente coletados dos estudos da Fase 2 do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico apóiam este conceito. Notavelmente, vários pacientes descritos no estudo tiveram redução na tosse. Sem que se fique limitados pela teoria, com base na hipótese de que a indução da função de CFTR mediada pelo ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico deve reduzir a obstrução e a inflamação das vias aéreas, uma redução na frequência da tosse deve servir como uma integração sintomática destes efeitos farmacológicos e pode oferecer uma avaliação mais precisa e quantitativa do que o relato verbal do paciente.
[0184] Será observado que, embora formas de realização específicas da invenção tenham sido aqui descritas para fins de ilustração, a invenção ora descrita não fica limitada em escopo pelas formas de realização específicas aqui apresentadas. Estas formas de realização se destinam a ilustração dos vários aspectos da invenção. Quaisquer formas de realização equivalentes são pretendidas situarem-se dentro do escopo desta invenção. De fato, várias modificações da invenção, além daquelas aqui apresentadas e descritas, se tornarão evidentes àqueles habilitados na técnica, a partir do relatório descritivo acima.

Claims (5)

1. Uso do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar distrofia muscular de Duchenne associada a um códon de terminação prematuro em um paciente em necessidade do mesmo em que o medicamento compreende ainda polidextrose refinada, manitol, polietileno glicol 3350, pó de poloxâmero 407, crospovidona, hidroxietil celulose, extrato de baunilha, estearato de magnésio e sílica coloidal, em que o medicamento é distribuído ao paciente em um sachê e estando em uma quantidade do ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo selecionado de 125 mg, 250 mg ou 1000 mg,em que o medicamento compreende 25,0% de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]benzoico, 25,7% de polidextrose refinada, 25,0% de manitol, 12,8% polietileno glicol 3350 e 3,7% de pó de poloxâmero 407, 5,0% de crospovidona e hidroxietil celulose, extrato de baunilha, estearato de magnésio e sílica coloidal cada menos do que 2%.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento é reconstituído para formar uma suspensão tendo uma concentração de 25 mg/mL de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no volume total da suspensão.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento é reconstituído para alcançar uma concentração de 50 mg/mL de ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]benzoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no volume total da suspensão.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento é reconstituído usando água, leite, uma bebida carbonatada, suco, molho de maçã, alimento infantil ou fórmula infantil.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a distrofia muscular de Duchenne resulta de um códon de terminação prematuro em mRNA codificado pelo gene da distrofina.
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