NO342061B1 - Forbindelse for behandling, forebygging eller håndtering av Duchenne muskulær dystrofi - Google Patents

Forbindelse for behandling, forebygging eller håndtering av Duchenne muskulær dystrofi Download PDF

Info

Publication number
NO342061B1
NO342061B1 NO20091826A NO20091826A NO342061B1 NO 342061 B1 NO342061 B1 NO 342061B1 NO 20091826 A NO20091826 A NO 20091826A NO 20091826 A NO20091826 A NO 20091826A NO 342061 B1 NO342061 B1 NO 342061B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dose
administered
benzoic acid
oxadiazol
phenyl
Prior art date
Application number
NO20091826A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20091826L (no
Inventor
Samit Hirawat
Langdon Miller
Original Assignee
Ptc Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39102963&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342061(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ptc Therapeutics Inc filed Critical Ptc Therapeutics Inc
Publication of NO20091826L publication Critical patent/NO20091826L/no
Publication of NO342061B1 publication Critical patent/NO342061B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til spesifikke doser av og doseringsregimer for å benytte en 1,2,4-oksadiazolbenzosyreforbindelse i behandling eller forebygging av sykdommer assosiert med nonsense-mutasjoner. Spesielt er oppfinnelsen relatert til spesifikke doser og doseringsregimer for anvendelsen av 3-[5-(2-fluorfenyl)-[1,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre i pattedyr som har sykdommer assosiert med nonsense-mutasjoner.

Description

1. Oppfinnelsens fagområde
Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til spesifikke doser av, og doseringsregimer for, å benytte en 1,2,4-oksadiazol benzosyreforbindelse i behandling eller forebyggingav sykdommer assosiert med nonsense mutasjoner som Duchennes muskeldystrofi. Spesielt er oppfinnelsen relatert til spesifikke doser og doseringsregimer for anvendelse av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre i pattedyr som har Duchennesmuskeldystrofi .
2. Bakgrunn for oppfinnelsen
En ny klasse av 1,2,4-oksadiazolforbindelser og deres anvendelse for å behandle,forebygge eller håndtere sykdommer forbedret ved modulering av prematur translasjonsterminering eller nonsense-mediert mRNA svekkelse er beskrevet i USpatent nr. 6,992,096 Bl, utstedt 31. januar 2006, med tittel "1,2,4-Oxadiazole BenzoicAcid Compounds and Their Use For Nonsense Suppression and the Treatment of Disease".
WO 2004/091502 A2 beskriver nye 1,2,4-oksadiazolbenzosyreforbindelser og deresanvendelse ved behandling eller forebygging av en sykdom forbedret ved modulering av tidlig translasjonsterminering eller nonsense-mediert mRNA svekkelse, eller lindringav en eller flere symptomer assosiert dermed. Også US 2006/0148863 Al beskriver 1,2,4-oksadiazolbenzoidsyreforbindelser og deres bruk i behandling eller forebyggingav en sykdom forbedret ved modulering av tidlig translasjonsterminering eller nonsense-mediert mRNA svekkelse, eller lindring av en eller flere symptomer forbundetdermed. WO 2006/110483 Al beskriver spesifikke doser av og doseringsregimer for bruk av en 1,2,4-oksadiazolbenzosyreforbindelse, spesielt 345- (2-fluor-fenyl) - [1,2,4]oksadiazol-3-yl ) -benzoesyre, ved behandling eller forebygging av sykdommerassosiert med nonsense-mutasjoner
En slik forbindelse er 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3- yl]-benzosyre. Som medalle medikamenter, er korrekte doser og doseringsregimer for behandling av pasienter som har sykdommer slik som cystisk fibrose og Duchennes muskeldystrofi essensielle for å oppnå en ønsket eller optimal terapeutisk effekt uten ugunstige eller uønskede effekter.
Derfor eksisterer et behov for trygge, effektive og ikke-toksiske doser ogdoseringsregimer som enten forebygger eller reduserer alle ugunstige eller uønskede
effekter eller tilveiebringer en optimal terapeutisk effekt, eller begge deler, det betyr å tilveiebringe en ønskelig terapeutisk profil.
3. Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse for behandling, forebygging eller håndtering av en sykdom assosiert med mangel på ekspresjon av et gen resulterende fra et prematurt stoppkodon, der forbindelsen er 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, hvorisykdommen er Duchennes muskeldystrofi, ved administrering av forbindelsen i tre daglige doser, hvor en første dose, en andre dose og en tredje dose administreres i løpet av en 24-timers periode ifølge formelen IX, IX, 2X der X er 18-22 mg/kg, der hverdose opprettholder et plasmanivå av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyre som er større enn 2 pg/ml i minst 2 timer.
Det beskrives også doseringsregimer hvor spesifikke doser av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav er administrert ved spesifikke tidsintervaller for å modulere prematur translasjonsterminering eller nonsense-mediert mRNA svekkelse, eller forbedring av etteller flere symptomer assosiert dermed, imens ugunstige effekter eller uønskede effekter er redusert eller unngått. Videre beskrives spesifikke doser og enhetsdoseringsformer av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabeltsalt, solvat eller hydrat derav.
Det beskrives fremgangsmåter for å administrere til en pasient med behov derav en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre, eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, en, to eller tre ganger i løpet av en 24-timers periode. Det beskrives ogsåfremgangsmåter for å administrere til enpasient med behov derav en farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytiskakseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, en, to eller tre ganger i løpet av en 24-timersperiode. Dosen ved hver administrasjon under en 24-timers periode kan være densamme eller forskjellig. Som beskrevet heri, når administrert tre ganger i løpet av en 24timers periode, er dosen av de to første administrasjonene den samme og den tredje dosen er to ganger den første dosen. Alternativt er alle tre dosene like.
Det beskrives fremgangsmåter for behandling, forebygging eller håndtering av en sykdom forbedret ved å modulere prematur translasjonsterminering eller nonsensemediert mRNA svekkelse omfattende å administrere til en pasient med behov derav en effektiv mengde av 3-[5-(2-fLuoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, en, to eller tre ganger i løpet av en 24-timers periode. Fortrinnsvis er administrasjonen gjort tre ganger per dagkontinuerlig, eller med en hvileperiode, i et antall dager, uker, måneder eller år.
Det beskrives fremgangsmåter for behandling, forebygging eller håndtering av en sykdom forbedret ved modulering av prematur translasjonsterminering eller nonsensemediert mRNA svekkelse omfattende å administrere til en pasient med behov derav en farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)
[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav, en, to eller tre ganger i løpet av en 24-timers periode. Fortrinnsvis eradministrasjonen gjort tre ganger per dag kontinuerlig, eller med en hvileperiode, i et antall dager, uker, måneder eller år.
Det beskrives en fremgangsmåte for behandling, forebygging eller redusering av hoste, omfattende å administrere en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)
[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav til en pasient med behov derav.
Det beskrives også en fremgangsmåte for å øke dystrofinekspresjon i muskel, omfattende å administrere en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)
[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav til en pasient med behov derav.
Det beskrives også en fremgangsmåte for å administrere 3-[5-(2-fluoro-fenyl)
[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav, hvor det aktive midlet er administrert til pasient med behov derav en, to eller tre ganger i en 24-timers periode, hvor hver administrasjon fortrinnsvis er separertved omkring 4-14 timer. I en bestemt utføreIsesform er dosen av aktivt middeloppskalert fra den første til den tredje dosen.
Det beskrives også kontinuerlig terapi hvor 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav er
4 administrert til en pasient med behov derav for en bestemt tidsperiode (f. eks. 5,7, 10, 14, 20, 24, 28, 60 eller 120 dager eller lengre).
Det beskrives også administrasjon av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav i enkle eller oppdelte (f. eks. tre ganger daglig) doser mellom 0,1 mg/kg og 500 mg/kg, 1 mg/kg og 250 mg/kg, 1 mg/kg og 150 mg/kg, 1 mg/kg og 100 mg/kg, 1 mg/kg og 50 mg/kg, 1 mg/kg og 25 mg/kg, 1 mg/kg og 10 mg/kg eller 2 mg/kg og 10 mg/kg til en pasient med behov derav. I særdeleshet er 3-[5-(2-fluoro-fenyl)- [l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyreeller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav administrert i en dose på omkring 4 mg/kg, omkring 7 mg/kg, omkring 8 mg/kg, omkring 10 mg/kg, omkring 14 mg/kg eller omkring 20 mg/kg. Alternativt er enhver dose av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)
[1.2.4] oksadiazol-3-yl]-benzosyren eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat beskrevet i den foregående utførelsesformen administrert en, to eller tre ganger i 24-timers periode.
Det beskrives også enhetsdoseringsformuleringer som omfatter mellom omkring 35 mg og omkring 1400 mg, omkring 125 mg og omkring 1000 mg, omkring 250 mg og omkring 1000 mg, eller omkring 500 mg og omkring 1000 mg av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)
[1.2.4] oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav.
Det beskrives også enhetsdoseringsformuleringer som omfatter 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg eller 1400 mg av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)- [l,2,4]oksadiazol-3yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. Isærdeleshet beskrives enhetsdoseringsformuleringer som omfatter 125 mg, 250 mg eller 1000 mg av 3-[5-(2-fLuoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]- benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. Alternativt beskrives en fremgangsmåte for å opprettholde en plasmakonsentrasjon på 3-[5-(2-fluoro-fenyl)
[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav på større enn omkring 0,1 pg/ml, 0,5 pg/ml, 1 pg/ml, 2 pg/ml, omkring 5 pg/ml, omkring 10 pg/ml, omkring 20 pg/ml, omkring 25 pg/ml, omkring 40 pg/ml, omkring 50 pg/ml, 100 pg/ml, 200 pg/ml, 300 pg/ml, 400 pg/ml eller 500 pg/ml i en pasient i minst omkring 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 eller 24 timer eller lengre, omfattende administrering av en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)
[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav til en pasient med behov derav.
4. Detaljert beskrivelse
4.1 Kort beskrivelse av figurene
FIG. 1 tilveiebringer plasma 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyrekonsentrasjonstidsprofilene og PK-parametrene fra 37 av 38 pasienter i en Fase 2Duchennes muskeldystrofi studie ved 4-, 4- og 8-mg/kg; 10-, 10- og 20-mg/kg; og 20-,20- og 40-mg/kg dosenivåer. Dataene fra en pasient ble ekskludert fra analyse på grunnav utilstrekkelige data.
FIG. 2 tilveiebringer effekten av gjennomsnittlig hostefrekvens over 24 timer ved administrasjon av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre til et individ.Disse dataene indikerer at administrasjonen av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3yl]-benzosyre tilveiebringer en initiell forbedring i gjennomsnittlig hostefrekvens,etterfulgt av midlertidig økning i gjennomsnittlig hostefrekvens, etterfulgt av en total forbedring i gjennomsnittlig hostefrekvens.
4.2 Definisjoner
Som benyttet her refererer "prematur translasjonsterminering" til resultatet av en mutasjon som endrer et kodon korresponderende til en aminosyre til et stoppkodon.
Som benyttet her refererer "nonscnsc-mcdicrt mRNA svekkelse" til enhver mekanismesom medierer svekkelsen av mRNA’er inneholdende et prematurt translasjonstermineringskodon. I en bestemt utførelsesform resulterer den nonsense-mediertemRNA-svekkelsen fra en nonsense mutasjon av DNA.
Som benyttet her refererer et "prematurt termineringskodon" eller "prematurt stoppkodon" til forekomsten av et stoppkodon hvor et kodon korresponderende til en aminosyre burde være.
Som benyttet her refererer er en "nonsense mutasjon" en punktmutasjon som endrer et kodon korresponderende til en aminosyre til et stoppkodon. I en bestemt utførelsesform er nonsense-mutasjonen en mutasjon som forekommer i DNA og er så transkribert tilmRNA.
Som benyttet her refererer "nonscnsc suppresjon" til inhiberingen eller suppresjonen av prematur translasjonsterminering og/eller nonsense-mediert mRNA svekkelse. I enbestemt utførelsesform resulterer mRNA-svekkelsen fra en nonsense mutasjon av DNA.
Som benyttet her refererer "modulering av prematur translasjonsterminering og/eller nonsense-mediert mRNA-svekkelse" til reguleringen av genekspresjon ved å endrenivået av nonsense suppresjon. Om det for eksempel er ønskelig å øke produksjon av et defekt protein kodet ved et gen med et prematurt stoppkodon, dvs. å tillate gjennomlesning av det premature stoppkodonet av sykdoms genet slik at translasjon av genet kan forekomme, så muliggjør modulering av prematur translasjonsterminering og/eller nonsense-mediert mRNA-svekkelse oppregulering av nonsense suppresjon.
Som benyttet her inkluderer betegnelsene "ugunstig(e) effekt(er)" eller "bieffekt(er)" kvalme, oppkast, diaré, hodepine, forhøyet serum alanin-aminotransferase (ALT),forhøyet serum aspartat-aminotransferase (AST), skjelvenhet, forhøyet serumkreatinkinase (CK), abdominal smerte, abdominal gass, øyesmerte, hevelse i øyet, svie i øyet, sensitivitet i brystvortene, ømhet i brystene, musculoskeletal brystsmerte, utslett, kløe, smertefull lymfeknute i underkjeven, forhøyet serum laktat- dehydrogenase(LDH), forhøyet serum aldolase og forhøyede serum triglycerider.
Som benyttet her refererer betegnelsene "aktivt middel", "medikament" og "mcdikamcntsubstans" til 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre elleret farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
Som benyttet her betyr betegnelsen "dose(r)" en mengde av aktivt middel som skal bli administrert om gangen.
Som benyttet her inkluderer betegnelsen "enhetsdoseringsform(er)" tabletter; kapletter; kapsler, slik som myke elastiske gelatinkapsler; poser; segl; trokéer; drops; dispersjoner; pulvere; løsninger; geler; flytende doseringsformer egnet for oral eller mukosal administrasjon til en pasient, inkludert suspensjoner (f. eks. vannholdige eller ikkevannholdige flytende suspensjoner), emulsjoner (f. eks. olje-i-vann emulsjoner eller envann-i-olje flytende emulsjon), løsninger og eliksirer; og sterile faste stoffer (f. eks.krystallinske eller amorfe faste stoffer) som kan bli rekondisjonert for å tilveiebringe flytende doseringsformer egnet for oral eller parenteral administrasjon til en pasient. Enhetsdoseringsformen trenger ikke nødvendigvis bli administrert som en enkel dose.
Som benyttet her betyr betegnelsene "doseringsregime" og "dosering(er)" mengden av aktivt middel gitt per tidsenhet og varigheten av administrasjon.
Som benyttet her betyr betegnelsen "pasient" et dyr (f. eks. ku, hest, sau, gris, kylling, kalkun, vaktel, katt, hund, mus, rotte, kanin, marsvin, osv.), fortrinnsvis et pattedyr slik som en ikke-primat og en primat (f. eks. ape og menneske), mest foretrukket etmenneske. Pasienten kan være et foster, embryo, spebarn, barn, ungdom eller voksen. I særdeleshet må det bli bestemt gjennom pre-screening at pasienten har en nonsensemutasjon. Mer spesifikt må det bli bestemt gjennom pre-screening hvilken nonsensemutasjon pasienten har (dvs. UAA, UGA eller UAG).
Som benyttet her refererer en "effektiv mengde" til den mengden av 3-[5-(2-fluorofenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvateller hydrat derav som er tilstrekkelig til å tilveiebringe en terapeutisk nytte i behandlingen eller håndteringen av sykdommen eller til å forsinke eller minimalisere symptomer assosiert med sykdommen. I en utførelsesform refererer betegnelsen "effektiv mengde" til den mengden av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav som er tilstrekkelig til å oppnå et ønsket plasmanivå for en bestemt varighet av tid. Foretrukne effektive mengder er spesifikt beskrevet her.
Som benyttet her refererer betegnelsene "håndtere" og "håndtering" til de fordelaktige effektene som en pasient oppnår fra administrasjonen av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav, som ikke resulterer i en kurering av sykdommen.
Som benyttet her refererer betegnelsene "forebygge" og "forebygging" til forebyggingen av starten, tilbakekomsten, spredningen eller forverringen av sykdommen eller et symptom derav i en pasient resulterende fra administrasjonen av 3[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabeltsalt, solvat eller hydrat derav. Fordi sykdommer assosiert med en nonsense mutasjon kan være genetiske, kan en pasient bli screenet for nærværet av en nonsense mutasjon. I tilfeller hvor det er bestemt gjennom screening at en pasient har en nonsense mutasjon, kan en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre elleret farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav bli administrert til pasienten
for å hindre start, tilbakekomst, spredning eller forverringen av sykdommen eller et symptom derav.
Som benyttet her refererer betegnelsene "behandle" og "behandling" til utryddingen eller forbedringen av sykdommen eller symptomene assosiert med sykdommen. I særdeleshet refererer slike betegnelser til minimalisering av spredning eller forverring av sykdommen resulterende fra administrasjonen av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav til en pasient med en slik sykdom.
Som benyttet her refererer betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer eller baser inkludert uorganiskesyrer og baser og organiske syrer og baser. Egnede farmasøytisk akseptable basiskeaddisjonssalter for 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyreinkluderer metallsalter fra aluminum, kalsium, litium, magnesium, kalium, natrium og sink eller organiske salter laget fra lysin, N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprocain,cholin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin (N-metylglukamin) og procain. Egnedeikke-toksiske syrer inkluderer uorganiske og organiske syrer slik som eddiksyre,alginsyre, antranilinsyre, benzensulfonsyre, benzosyre, kamfersulfonsyre, citronsyre, etensulfonsyre, maursyre, fumarsyre, furonsyre, galakturonsyre, glukonsyre, glukuronsyre, glutaminsyre, glykolsyre, hydrobromsyre, saltsyre, isetionsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, mandelsyre, metansulfonsyre, slimsyre, salpetersyre, pamosyre, pantotensyre, fenyleddiksyre, fosforsyre, propionsyre, salicylsyre, stearinsyre, ravsyre, sulfanilinsyre, svovelsyre, vinsyre og p-toluensulfonsyre.Spesifikke ikke-toksiske syrer inkluderer saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre,svovelsyre og metansulfonsyre. Eksempler på spesifikke salter inkluderer derfor hydroklorid- og mesylatsalter. Andre eksempler på salter er godt kjent innen fagfeltet,se for eksempel Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing, Easton PA (1990).
Som benyttet her betyr betegnelsen "hydrat" 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som videre inkluderer enstøkiometrisk eller ikke-støkiometrisk mengde av vann bundet ved ikke-kovalenteintermolekylære krefter.
Som benyttet her betyr betegnelsen "solvat" 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som videre inkluderer en
9 støkiometrisk eller ikke-støkiometrisk mengde av løsningsmiddel bundet ved ikkekovalente intermolekylære krefter.
4.3 Sykdommer assosiert med prematur translasjonsterminering
Det beskrives heri fremgangsmåter for behandling, forebygging eller håndtering av sykdommer eller lidelser forbedret ved undertrykkelsen av prematur translasjonsterminering og/eller nonsense-mediert mRNA-svekkelse i en pasient som omfatter åadministrere til en pasient med behov derav en effektiv mengde av en oralt biotilgjengelig forbindelse (dvs. 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyreeller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav) i henhold til doseringene og/eller doseringsregimene beskrevet her.
Det beskrives heri behandling, forebygging eller håndtering av enhver sykdom som er assosiert med et gen som viser prematur translasjonsterminering og/eller nonsensemediert mRNA-svekkelse. I særdeleshet er sykdommen delvis på grunn av mangelen påekspresjon av genet resulterende fra et prematurt stoppkodon. Spesifikke eksempler på gener som kan vise prematur translasjonsterminering og/eller nonsense-mediert mRNAsvekkelse og sykdommer assosiert med prematur translasjonsterminering og/eller nonsense-mediert mRNA-svekkelse er funnet i US patentsøknad nr. 60/390.747, medtittel "Mcthods For Identifying Small Molecules That Modulate Premature Translation Termination And Nonsense Mediated mRNA Decay", inngitt 21. juni 2002.
I særdeleshet er fremgangsmåtene, sammensetningene, dosene, enhetsdoseringsformene og doseringsregimene tilveiebrakt her nyttige for behandlingen, forebyggingen eller håndteringen av en sykdom assosiert med en nonsense-mutasjon i et gen i et embryoeller foster som har, eller er predisponert eller mottakelig for, en sykdom assosiert med nonsense-mutasjon i et gen, slik som dem beskrevet her. Et gravid hunndyradministreres med en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav som passerer gjennom placenta til embryoet eller fosteret. I en bestemt utførelsesform er en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytiskakseptabelt salt, solvat eller hydrat derav administrert oralt til den gravide hunnen.
Sykdommer eller lidelser assosiert med eller forbedret ved undertrykkelsen av prematur translasjonsterminering og/eller nonsense-mediert mRNA-svekkelse inkluderer engenetisk sykdom, cancer, en autoimmun sykdom, en blodsykdom, en kollagensykdom, diabetes, en neurodegenerativ sykdom, en proliferativ sykdom, en kardiovaskulær
sykdom, en pulmonal sykdom, en inflammatorisk sykdom eller en sentralnervesystemsykdom.
Spesifikke genetiske sykdommer innenfor rekkevidden av fremgangsmåtene som beskrives heri inkluderer multippel endokrin neoplasi (type 1, 2 og 3), amyloidose, mukopolysakkaridose (type I og III), medfødt binyrehypoplasi, adenomatøs poliposis coli, Von Hippel Landau sykdom, Menkes syndrom, hemofili A, hemofili B, kollagen VII, Alagille syndrom, Townes-Brocks syndrom, rabdoid tumor, epidermolysis bullosa,Hurlers syndrom, Coffm-Lowry syndrom, aniridi, Charcot-Maria-Tooth sykdom,myotubular myopati, X-forbundet myotubular myopati, X-forbundet kondrodysplasi, Xforbundet agammaglobulinemi, polycystisk nyresykdom, spinal muskelatrofi, familiær adenomatøs poliposis, pyruvat dehydrogenase mangel, fenylketonuri, neurofibromatose 1, neurofibromatose 2, Alzheimers sykdom, Tay Sachs sykdom, Rett syndrom, Hermansky-Pudlak syndrom, ektodermal dysplasi/hudskjørhets- syndrom, Leri-Weilldyskondrosteose, engelsk syke, hypofosfatemi, adrenoleukodystrofi, gyrat atrofi, aterosklerose, sensorineural døvhet, dystoni, Dent sykdom, akutt tilbakevendende porfyri, Cowden sykdom, Berlitz epidermolysis bullosa, Wilson sykdom, TreacherCollins syndrom, pyruvatkinasemangel, gigantisme, dvergvekst, hypothyroidisme, hyperthyroidisme, aldring, fedme, Parkinsons sykdom, Niemann Picks sykdom C, cystisk fibrøse, muskeldystrofi, hjertesykdom, nyresteiner, ataxia-telangiectasia,familiær hyperkolesterolemi, retinitis pigmentosa, lysosomal lagringssykdom, tuberøs sklerose, Duchennes muskeldystrofi og Marfan syndrom.
I særdeleshet er den genetiske sykdommen en autoimmun sykdom. I en foretrukket utførelsesform er den autoimmune sykdommen reumatoid artritt eller graft-versus-hostsykdom.
Alternativt er den genetiske sykdommen en blodsykdom. Fortrinnsvis er blodsykdommen hemofili A, Von Willebrand sykdom (type 3), ataxia telangiectasia, bthalassemi eller nyresteiner.
Alternativt er den genetiske sykdommen en kollagensykdom. Fortrinnsvis er kollagensykdommen osteogenesis imperfecta eller cirrhose.
Alternativt er den genetiske sykdommen diabetes.
Alternativt er den genetiske sykdommen en inflammatorisk sykdom. Fortrinnsvis er den inflammatoriske sykdommen artritt.
Alternativt er den genetiske sykdommen en sykdom av sentralnervesystemet. Fortrinnsvis er sykdommen av sentralnervesystemet en neurodegenererende sykdom. Fortrinnsvis er sykdommen av sentralnervesystemet multippel sklerose, muskeldystrofi, Duchennes muskeldystrofi, Alzheimers sykdom, Tay Sachs sykdom, sen bameneuronal ceroid lipofuscinosis (LINCL) eller Parkinsons sykdom.
Alternativt er den genetiske sykdommen cancer. Fortrinnsvis er canceren av hode og hals, øye, hud, munn, svelg, esophagus, bryst, bein, lunge, colon, sigmoid, rectum, mage, prostata, bryst, ovarier, nyre, lever, pancreas, hjerne, tarm, hjerte eller binyrer. Canceren kan være primær eller metastatisk. Cancere inkluderer solide tumorer, hematologiske cancere og andre neoplasier.
Fortrinnsvis er canceren assosiert med tumorsuppressorgener (se f. eks. Garinis et al. 2002, Hum Gen 111:115-117; Meyers et al. 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:15587-15591; Kung et al. 2000, Nature Medicine 6(12): 1335-1340. Sliketumorsuppressorgener inkluderer APC, ATM, BRAC1 , BRAC2, MSH1, pTEN, Rb, CDKN2, NF1, NF2, WT1 og p53.
I særdeleshet er tumorsuppressorgenet p53-genet. Nonsense mutasjoner har blittidentifisert i p53-genet og har blitt implisert i cancer. Flere nonsense mutasjoner i p53genet har blitt identifisert (se f. eks. Masuda et al, 2000, Tokai J Exp Clin Med. 25(2):69-77; Oh et al, 2000, Mol Cells 10(3):275-80; Li et al, 2000, Lab Invest.80(4):493-9; Yang et al, 1999, Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 21(2): 114-8; Finkelsteinet al, 1998, Mol Diagn. 3(l):37-41; Kajiyama et al, 1998, Dis Esophagus. 11 (4):279-83;Kawamura et al, 1999, Leuk Res. 23(2): 115-26; Radig et al, 1998, Hum Pathol.
29(11): 1310-6; Schuyer et al, 1998, Int J Cancer 76(3):299-303; Wang-Gohrke et al.,1998, Oncol Rep. 5(l):65-8; Fulop et al, 1998, J Reprod Med. 43(2): 119-27; Ninomiyaet al., 1997, J Dermatol Sci. 14(3): 173-8; Hsieh et al, 1996, Cancer Lett. 100(1-2): 10713; Rall et al., 1996, Pancreas. 12(1): 10-7; Fukutomi et al., 1995, Nippon Rinsho.
53(11):2764-8; Frebourg et al., 1995, Am J Hum Genet. 56(3):608-15; Dove et al.,1995, Cancer Surv. 25:335-55; Adamson et al., 1995, Br J Haematol. 89(1):61 -6;Grayson et al., 1994, Am J Pediatr Hematol Oncol. 16(4):341 -7; Lepelley et al., 1994,Leukemia. 8(8): 1342-9; Mclntyre et al., 1994, J Clin Oncol. 12(5):925-30; Horio et al.,1994, Oncogene. 9(4): 1231 -5; Nakamura et al., 1992, Jpn J Cancer Res. 83(12): 1293-8;
Davidoff et al., 1992, Oncogene. 7(1): 127-33; og Ishioka et al, 1991, Biochem BiophysRes Commun. 177(3):901 -6).
Sykdommer som skal bli behandlet, førebygget eller håndtert ved å administrere til en pasient med behov derav en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav solidtumor, sarkom, karcinomer, fibrosarkom, myksosarkom, liposarkom, kondrosarkom, osteogen sarkom, chordoma, angiosarkom, endoteliosarkom, lymfangiosarkom, lymfangioendoteliosarkom, synoviom, mesoteliom, Ewings tumor, leiomyosarkom, rabdomyosarkom, colon karcinom, pankreascancer, brystcancer, ovariecancer, prostatacancer, plateepitelcelle- karcinom, basalcellekarcinom, adenokarcinom,svettekjertelkarcinom, sebasiøs kjertel- karcinom, papillær karcinom, papillæreadenokarcinomer, cystadenokarcinom, medullær karcinom, bronkogen karcinom, nyrecellekarcinom, hepatom, gallegangskarcinom, choriokarcinom, seminom, embryonal karcinom, Wilms' tumor, livmorhalscancer, testikkeltumor, lungekarcinom, småcellet lungekarcinom, blærekarcinom, epitelialkarcinom, gliom, astrocytom, medulloblastom, kraniofaryngiom, ependymom, Kaposis sarkom, pinealom, hemangioblastom, akustisk neurom, oligodendrogliom, menangiom, melanom, neuroblastom, retinoblastom, en blodfødt tumor, akutt lymfoblastisk leukemi, akutt lymfoblastisk B-celle leukemi, akutt lymfoblastisk T-celle leukemi, akutt myeloblastiskleukemi, akutt promyelocytisk leukemi, akutt monoblastisk leukemi, akutt erytroleukemisk leukemi, akutt megakaryoblastisk leukemi, akutt myelomonocytisk leukemi, akutt ikke-lymfocytisk leukemi, akutt udifferensiert leukemi, kroniskmyelocytisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, hårcelleleukemi eller multippel myelom. Se f. eks. Harrison 's Principles of Internat Medicine, Eugene Braunwald et al, red., s. 491-762 (15. utg. 2001).
Det beskrives heri en fremgangsmåte for behandling, forebygging eller reduksjon av hoste, omfattende å administrere en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav til en pasient med behov derav. I særdeleshet har pasienten cystisk fibrøse. Alternativt er hosten kronisk hoste. Alternativt er 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav administrert som en doseringsform tilveiebrakt her eller i henhold til et doseringsregime tilveiebrakt her.
Det beskrives også heri en fremgangsmåte for å øke dystrofinekspresjon i muskel, omfattende å administrere en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav til en pasient med behov derav. Det beskrives også heri en fremgangsmåte for å øke dystrofinekspresjon i muskelceller, omfattende å kontakte muskelcellene med en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. I en utførelsesform er muskelcellene kontaktet in vitro. I særdeleshet har pasienten Duchennes muskeldystrofi. Alternativt er 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav administrert som en doseringsform tilveiebrakt her eller i henhold til et doseringsregime tilveiebrakt her.
4.4 Doser og doseringsregimer
I særdeleshet beskrives heri spesifikke doser og doseringsregimer for 3-[5-(2-fluorofenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvateller hydrat derav som optimaliserer suppresjonen av prematur translasjonsterminering og/eller nonsense-mediert mRNA-svekkelse. Fortrinnsvis resulterer den nonsensemedierte mRNA-svekkelsen fra en nonsense-mutasjon av DNA.
Det beskrives også heri behandling, forebygging og håndtering av sykdommer som kan behandles eller forebygges ved suppresjonen av prematur translasjonsterminering og/eller nonsense-mediert mRNA-svekkelse eller symptomer derav imens ugunstigeeller uønskede effekter unngås, f. eks. toksisiteter eller bieffekter. Den foretrukne ruten for administrasjon for dosene og doseringsregimene beskrevet her er oral (dvs. inntak av en løsning, en kolloid løsning eller en løsning med ytterligere aktivt middel, over metningskonsentrasjonen av aktivt middel).
Dosene og doseringsregimene beskrevet her er tenkt til å være nyttige på grunn av deres evne til å oppnå og opprettholde en ønskbar plasmakonsentrasjon av det aktive midlet. Det er tenkt at å oppnå og opprettholde en relativt konstant plasmakonsentrasjon av aktivt middel (slik som dem beskrevet i avsnitt 4.4) over for eksempel en 24-timersperiode eller lengre, tilveiebringer en fordelaktig terapeutisk effekt for pasienten. Dosene og doseringsregimene beskrevet her er nyttige for å oppnå og opprettholde slike terapeutiske plasmakonsentrasjoner av aktivt middel.
Det beskrives heri en fremgangsmåte for å administrere 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller
hydrat derav, hvor det aktive midlet er administrert til pasienten med behov derav en gang i en 12- eller 24-timers periode.
Det beskrives heri en fremgangsmåte for å administrere 3-[5-(2-fluoro-fenyl)
[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav, hvor det aktive midlet er administrert til en pasient med behov derav to ganger i en 12- eller 24-timers periode, hvor hver administrasjon fortrinnsvis er separertved omkring 4-14 timer, i en utførelsesform 12 timer. I særdeleshetkan det aktive midletbli administrert for eksempel ved måltider, slik som frokost og middag.
Det beskrives også heri en fremgangsmåte for å administrere 3-[5-(2-fluoro-fenyl)
[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav, hvor det aktive midlet er administrert til en pasient med behov derav tre ganger i en 12- eller 24-timers periode, hvor hver administrasjon fortrinnsvis er separertved omkring 4-14 timer. I særdeleshet er det aktive midlet administrert en gang ommorgenen, en gang om ettermiddagen og en gang om kvelden. Foretrukne intervaller mellom doser inkluderer 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14 timer.
I særdelesheter dosen av aktivt middel oppskalert gjennom en 24-timers periode.Alternativt er den andre dosen administrert oppskalert (f. eks. fordoblet). Alternativt er den første og andre dosen administrert holdt konstant og den tredje dosen administrert er oppskalert (f. eks. fordoblet). I særdeleshet er de tre dosene i en 24-timers periodeadministrert i henhold til formelen: IX, IX, 2X, hvor X er en bestemt initiell dose (f. eks. 4 mg/kg, 7 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg eller 50 mg/kg). Alternativt er det aktive midlet administrert innenfor (dvs. før eller etter) omkring 10, 15, 30, 45 eller 60 minutter at pasienten har fått mat. Alternativt er en effektiv mengde av det aktive midlet drysset på eller blandet i maten. Alternativt er det aktive midlet administrert uten mat.
Et spesielt foretrukket doseringsregime er det hvor en pasient er administrert det aktive midlet innenfor 30 minutter etter et måltid ved omtrentlig 6-, 6- og 12-timers intervaller(f. eks. ved ~7:00 om morgenen etter frokost, -13:00 etter lunch og ved -19:00 ettermiddag).
Alternativt er oppfinnelsen relatert til administrasjonen av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)
[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav i enkle eller oppdelte (f. eks. tre ganger i en 24-timers periode) dosermellom 0,1 mg/kg og 500 mg/kg, 1 mg/kg og 250 mg/kg, 1 mg/kg og 150 mg/kg, 1
mg/kg og 100 mg/kg, 1 mg/kg og 50 mg/kg, 1 mg/kg og 25 mg/kg, 1 mg/kg og 10 mg/kg eller 2 mg/kg og 10 mg/kg til en pasient med behov derav. I en spesiell utførelsesform er 3-[5-(2- fluoro-fenyl)-[l ,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav administrert i en dose på omkring 2-6 mg/kg, omkring 5-9 mg/kg, omkring 6-10 mg/kg, omkring 8-12 mg/kg,omkring 12-16 mg/kg eller omkring 18-22 mg/kg. I særdeleshet er 3-[5-(2-fluorofenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvateller hydrat derav administrert i en dose på omkring 4 mg/kg, omkring 7 mg/kg, omkring 8 mg/kg, omkring 10 mg/kg, omkring 14 mg/kg, omkring 20 mg/kg, omkring 25 mg/kg, omkring 30 mg/kg, omkring 35 mg/kg, omkring 40 mg/kg eller omkring 50 mg/kg. Alternativt er enhver dose av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyren eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat beskrevet i den foregående utførelsesformen administrert tre ganger i en 24-timers periode.
Det beskrives også heri kontinuerlig terapi hvor 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav eradministrert daglig til en pasient med behov derav for en bestemt tidsperiode (f. eks. 5, 7, 10, 14, 20, 24, 28, 60 eller 120 dager eller mer). I særdeleshet er det aktive midlet kontinuerlig administrert tre ganger per 24 timers periode. Altenativt er det aktive midlet administrert kontinuerlig daglig, ukentlig, månedlig eller årlig. I særdeleshet er det aktive midlet kontinuerlig administrert tre ganger per 24 timers periode ved doser på omkring 4 mg/kg, omkring 4 mg/kg og omkring 8 mg/kg i dager, uker, måneder eller år. I særdeleshet er det aktive midlet kontinuerlig administrert tre ganger per 24 timers periode ved doser på omkring 7 mg/kg, omkring 7 mg/kg og omkring 14 mg/kg i dager, uker, måneder eller år. I særdeleshet er det aktive midlet kontinuerlig administrert tre ganger per 24 timers periode ved doser på omkring 10 mg/kg, omkring 10 mg/kg og omkring 20 mg/kg i dager, uker, måneder eller år. I særdeleshet er det aktive midlet kontinuerlig administrert tre ganger per 24 timers periode ved doser på omkring 30 mg/kg, omkring 30 mg/kg og omkring 60 mg/kg i dager, uker, måneder eller år. I særdeleshet er det aktive midlet kontinuerlig administrert tre ganger per 24 timers periode ved doser på omkring 10 mg/kg, omkring 10 mg/kg og omkring 20 mg/kg i dager, uker, måneder eller år. I særdeleshet er det aktive midlet kontinuerlig administrert tre ganger per 24 timers periode ved doser på omkring 40 mg/kg, omkring 40 mg/kg og omkring 80 mg/kg i dager, uker, måneder eller år. I hver 24 timers periode som det aktive midlet er administrert, er det fortrinnsvis administrert tre ganger ved omtrentlig 6-, 6- og 12-timers intervaller (f. eks. ved -7:00 etter frokost, -13:00 etterlunsj og ved -19:00 etter middag). Kontinuerlig terapi er fortrinnsvis benyttet for
behandlingen, forebyggingen eller håndteringen av cystisk fibrøse og Duchennes muskeldystrofi.
Behandlingsperioder for et forløp av terapi kan spenne over en uke, to uker, tre uker, fire uker, fem uker, seks uker, syv uker, åtte uker, ni uker, ti uker, elleve uker, tolv uker, tretten uker, fjorten uker, fire måneder, fem måneder, seks måneder, syv måneder, åtte måneder, ni måneder, ti måneder, elleve måneder, ett år, to år, tre år, fire år, fem år eller lengre. Behandlingsperioden kan bli avbrutt ved hvileperioder som kan spenne over en dag, en uke, to uker, tre uker, fire uker, fem uker, seks uker, syv uker, åtte uker, ni uker, ti uker, elleve uker, tolv uker, tretten uker, fjorten uker, fire måneder, fem måneder, seks måneder, syv måneder, åtte måneder, ni måneder, ti måneder, elleve måneder, ett år, to år, tre år, fire år, fem år eller lengre. Slike bestemmelser kan bli gjort ved en fagperson (f. eks. en lege).
I særdeleshet er behandling kontinuerlig i 14 dager, etterfulgt ved ingen behandling i 14 dager, etterfulgt ved kontinuerlig behandling i ytterligere 14 dager. I særdeleshet er dosen gitt under de andre 14 dagene av behandling større enn den gitt under de første 14 dagene av behandling. Som eksempel er en pasient med behov derav administrert tre doser av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytiskakseptabelt salt, solvat eller hydrat derav (f. eks. 4 mg/kg, 4 mg/kg og 8 mg/kg) i en 24timers periode i 14 etterfølgende dager, fulgt av 14 dager uten behandling, fulgt av administrasjon av tre doser av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyreeller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav (f. eks. 10 mg/kg, 10 mg/kg og 20 mg/kg) i en 24-timers periode i ytterligere 14 påfølgende dager.
I særdeleshet er behandling kontinuerlig i 28 dager. Kontinuerlig behandling kan bli avbrutt ved en eller flere dager, måneder, uker eller år. Kontinuerlig behandling kan også bli etterfulgt ved en hvileperiode som varer en eller flere dager, måneder, uker eller år, med kontinuerlig behandling som fortsetter etter hvileperioden.
I særdeleshet er 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav administrert i henhold til dosene og doseringsplanene beskrevet her i kombinasjon med et annet aktivt middel ( f. eks. samtidig eller sekvensielt). I særdeleshet er 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat deravadministrert i henhold til dosene og doseringsplanene beskrevet her i kombinasjon med et aminoglykosid, et kortikosteroid, et pankreatisk enzym, et antibiotikum, insulin, et
17 hypoglykemisk middel, en omega-3 fettsyre, et kjemoterapeutisk middel eller enenzymerstatningsterapi. Administrasjonen av det andre aktive midlet kan være topikal, enteral (f. eks. oral, duodenal, rektal), parenteral (f. eks. intravenøs, intraarteriell, intramuskulær, subkutan, intradermal eller interperitoneal) eller intratekal. I særdeleshet er 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytiskakseptabelt salt, solvat eller hydrat derav administrert i henhold til dosene og doseringsplanene beskrevet her i kombinasjon med strålingsterapi.
Det vil bli forstått at mengdene av aktivt middel administrert til en pasient med behov derav er eller kan bli kalkulert basert på den virkelige vekten av pasienten det dreier seg om eller den gjennomsnittlige vekten i pasientpopulasjonen det dreier seg om (f. eks. hvite menn, hvite kvinner, afrikansk-amerikanske menn, afrikansk-amerikanskekvinner, asiatiske menn eller asiatiske kvinner, inkludert voksne og barn).
4.5 Plasmakonsentrasi oner
1 særdeleshet en fremgangsmåte for å opprettholde en plasmakonsentrasjon av 3-[5-(2fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt,solvat eller hydrat derav på større enn: omkring 0,1 pg/ml, omkring 0,5 pg/ml, omkring
2 pg/ml, omkring 5 pg/ml, omkring 10 pg/ml, omkring 20 pg/ml, omkring 25 pg/ml, omkring 40 pg/ml, omkring 50 pg/ml, omkring 100 pg/ml, omkring 150 pg/ml, omkring 200 pg/ml, omkring 250 pg/ml eller omkring 500 pg/ml i en pasient i minst omkring 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 eller 24 timer eller lengre, omfattende å administrere en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro- fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav til en pasient med behov derav. I en bestemt utførelsesform er administrasjonen oral. Nivåer av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav i plasma kan bli målt ved for eksempel ved høy-ytelses væskekromatografi(HPLC).
I særdeleshet er oppfinnelsen relatert til en fremgangsmåte for å opprettholde en plasmakonsentrasjon av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav på omkring 0,1 pg/ml til omkring 500 pg/ml eller omkring 2 pg/ml til omkring 10 pg/ml i en pasient i minst omkring 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 eller 24 timer eller lengre, omfattende å administrere en effektiv mengde av 3-[5-(2- fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav til en pasient med behov derav
en, to eller tre ganger per dag ved de samme eller oppskalerende doser (f. eks. IX, IX, 2X som beskrevet her). I en bestemt utførelsesform er administrasjonen oral.
I særdeleshet er en pasients plasmanivå av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav opprettholdt over omkring 2 pg/ml i minst omkring 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 eller 24 timer eller lengre ved administrasjon av det aktive midlet en, to eller tre ganger per dag til en pasient med behov derav. I særdeleshet er en pasients plasmanivå av 3-[5-(2-fluorofenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvateller hydrat derav opprettholdt mellom omkring 2 pg/ml til omkring 10 pg/ml i minst omkring 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 eller 24 timer eller lengre ved administrasjon av det aktive midlet en, to eller tre ganger per dag til en pasient med behov derav. I særdeleshet er en pasients plasmanivå av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav opprettholdt over omkring 10 pg/ml i minst omkring 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 8, 12 eller 24 timer eller lengre ved administrasjon av det aktive midlet en, to eller tre ganger per dag til en pasient med behov derav. I en bestemt utførelsesform er administrasjonen oral.
I særdeleshet er det her tilveiebrakt fremgangsmåter for å oppnå en Cmax på 1 pg/mL til 1000 pg/mL, 1 pg/mL til 750 pg/mL, 1 pg/mL til 500 pg/mL, 1 pg/mL til 400 pg/mL, 1 pg/mL til 300 pg/mL, 1 pg/mL til 250 pg/mL, 1 pg/mL til 200 pg/mL, 1 pg/mL til 150 pg/mL, 1 pg/mL til 100 pg/mL, 1 pg/mL til 50 pg/mL, 1 pg/mL til 40 pg/mL, 1 pg/mL til 30 pg/mL, 1 pg/mL til 20 pg/mL, 1 pg/mL til 10 pg/mL eller 10 pg/mL til 30 pg/mL av 3- [5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytiskakseptabelt salt, solvat eller hydrat derav i en pasient omfattende å administrere en effektiv mengde av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav en, to eller tre ganger per dag til en pasient med behov derav.
I særdeleshet er det her tilveiebrakt fremgangsmåter for å oppnå en AUCo-24 på 50pg-time/mL til 1000 pg-time/mL, 50 pg-time/mL til 750 pg-time/mL, 50 pg-time/mL til500 pg-time/mL, 50 pg-time/mL til 400 pg-time/mL, 50 pg-time/mL til 300 pg-time/mL,50 pg-time/mL til 250 pg-time/mL, 50 pg-time/mL til 200 pg-time/mL, 50 pg-time/mLtil 150 pg-time/mL eller 50 pg-time/mL til 100 pg-time/mL av 3-[5-(2-fluoro- fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydratderav i en pasient omfattende å administrere en effektiv mengde av 3-[5-(2- fluoro
19 fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvateller hydrat derav en, to eller tre ganger per dag til en pasient med behov derav.
Det beskrives også heri en fremgangsmåte for å administrere 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav til en pasient med behov derav som tilveiebringer en in vivo plasmaprofil med et 90% konfidensintervall (Cl) for et naturlig-log transformert forhold innenfor80% til 125%, 90% til 115% eller 95% til 110% for minst en av de følgende biotilgjengelighetsparameteme for 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[ 1,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav:
(a) en gjennomsnittlig AUCo-24 på 87 pg-timc/mL ved dag 1 av administrasjon eller 91pg-timc/mL ved dag 28 av administrasjon;
(b) en gjennomsnittlig Cmax på 10 pg/mL ved dag 1 av administrasjon eller 11 pg/mL ved dag 28 av administrasjon; og
(c) en gjennomsnittlig Cmin på 0,5 pg/mL ved dag 1 av administrasjon eller 0,6 pg/mL ved dag 28 av administrasjon.
Det beskrives også heri en fremgangsmåte for å administrere 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav til en pasient med behov derav som tilveiebringer en in vivo plasmaprofil med et 90% konfidensintervall for et naturlig-log transformert forhold innenfor 80% til125%, 90% til 115% eller 95% til 110% for minst en av følgende
biotilgjengelighetsparameteme for 3-[5-(2- fluoro-fenyl)- [1,2,4] oksadiazol-3-yl]benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav:
(a) en gjennomsnittlig AUCo-24 på 291 pg-time/mL ved dag 1 av administrasjon eller235 pg-time/mL ved dag 28 av administrasjon;
(b) en gjennomsnittlig Cmax på 27 pg/mL ved dag 1 av administrasjon eller 22 pg/mL ved dag 28 av administrasjon; og
(c) en gjennomsnittlig Cmin på 3,8 pg/mL ved dag 1 av administrasjon eller 3,4 pg/mL ved dag 28 av administrasjon.
Det beskrives også heri en fremgangsmåte for å administrere 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav til en pasient med behov derav som tilveiebringer en in vivo plasmaprofil med et 90% konfidensintervall for et naturlig-log transformert forhold innenfor 80% til125%, 90% til 115% eller 95% til 110% for minst en av de følgende biotilgjengelighetsparameteme for 3-[5-(2- fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav:
(a) en gjennomsnittlig AUCo-24 på 866 pg-time/mL ved dag 1 av administrasjon eller490 pg-timc/mL ved dag 28 av administrasjon;
(b) en gjennomsnittlig Cmax på 76 pg/mL ved dag 1 av administrasjon eller 46 pg/mL ved dag 28 av administrasjon; og
(c) en gjennomsnittlig Cmin på 9,6 pg/mL ved dag 1 av administrasjon eller 6,7 pg/mL ved dag 28 av administrasjon.
4.6 Pasientpopulasi oner
Bestemte pasientpopulasjoner hvor fremgangsmåtene og sammensetningene beskrevet heri er nyttige inkluderer voksne og barn som har eller er mottakelige for å få (f eks. på grunn av omgivelsesmessige eller genetiske faktorer) en sykdom assosiert med en nonsense-mutasjon, slik som dem beskrevet her.
Det har blitt bestemt gjennom pre-screening at pasienten eller en slektning av pasientenhar en nonsense-mutasjon (dvs. UAA, UGA eller UAG).
4.7 Farmasøytiske sammensetninger og enhetsdoseringsformuleringer
Farmasøytiske sammensetninger og enkle enhetsdoseringsformer omfattende 3-[5-(2fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt,solvat eller hydrat derav er også beskrevet heri. Individuelle doseringsformer beskrevet heri kan være egnet for oral, mukosal (inkludert sublingual, bukkal, rektal, nasal eller vaginal) eller parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær, bolusinjeksjon, intraarteriell eller intravenøs) administrasjon. Foretrukne farmasøytiske sammensetninger og enkle enhetsdoseringsformer er egnet for oral administrasjon.
Som beskrevet heri er den farmasøytiske sammensetningen en fast oral doseringsform. I en utførelsesform er den farmasøytiske sammensetningen en flytende oral doseringsform. Det beskrives også heri, enhetsdoseringsformuleringer og farmasøytiske sammensetninger hvori 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav er oralt biotilgjengelig. Fordeler av oral administrasjon kan inkludere letthet ved administrasjon, høyere overholdelse hos pasient med doseringsregimen, klinisk virkeevne, færre komplikasjoner, kortere sykehusopphold og totale kostnadsbesparelser.
Det beskrives også heri enhetsdoseringsformuleringer som omfatter mellom omkring 35 mg og omkring 1400 mg, omkring 125 mg og omkring 1000 mg, omkring 250 mg og omkring 1000 mg, eller omkring 500 mg og omkring 1000 mg av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav. I særdeleshet omfatter enhetsdoseringsformuleringen 3-[5-(2-fluorofenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvateller hydrat derav og en eller flere bærere eller tilsetninger egnet for suspensjon i et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f. eks. vann, melk, en drikkevare med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller babyformulering) i en flaske.
Det beskrives også heri enhetsdoseringsformuleringer som omfatter 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg eller 1400 mg av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.Foretrukne enhetsdoseringformuleringer omfatter omkring 125 mg, omkring 250 eller omkring 1000 mg av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. I særdeleshet omfatter enhetsdoseringsformuleringen 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyreeller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav og en eller flere bærere eller tilsetninger egnet for suspensjon i et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f. eks. vann, melk, en drikkevare med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller babyformulering) i en flaske. Foretrukne enhetsdoseringsformuleringer er pulvere og poser.
Det beskrives også heri en fast doseringsform omfattende 250 mg, 500 mg, 750 mg eller 1000 mg av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav som, når administrert til en pasient med behov derav i tre daglige doser på henholdsvis 4 mg/kg, 4 mg/kg og 8
mg/kg, tilveiebringer en in vivo plasmaprofil med et 90% konfidensintervall for et naturlig-log transformert forhold innenfor 80% til 125%, 90% til 115% eller 95% til110% for minst en av de følgende biotilgjengelighetsparameteme for 3-[5-(2-fluorofenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvateller hydrat derav:
(a) en gjennomsnittlig AUCo-24 på 87 pg-timc/mL ved dag 1 av administrasjon eller 91pg-timc/mL ved dag 28 av administrasjon;
(b) en gjennomsnittlig Cmax på 10 pg/mL ved dag 1 av administrasjon eller 11 pg/mL ved dag 28 av administrasjon; og
(c) en gjennomsnittlig Cmin på 0,5 pg/mL ved dag 1 av administrasjon eller 0,6 pg/mL ved dag 28 av administrasjon.
Det beskrives også heri en fast doseringsform omfattende 250 mg, 500 mg, 750 mg eller 1000 mg av 3-[5-(2-fLuoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav som, når administrert til en pasient med behov derav i tre daglige doser på henholdsvis 10 mg/kg, 10 mg/kg og 20 mg/kg, tilveiebringer en in vivo plasmaprofil med et 90% konfidensintervall for et naturlig-log transformert forhold innenfor 80% til 125%, 90% til 115% eller 95% til110% for minst en av de følgende biotilgjengelighetsparameteme for 3-[5-(2-fluorofenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvateller hydrat derav:
(a) en gjennomsnittlig AUCo-24 på 291 pg-time/mL ved dag 1 av administrasjon eller235 pg-time/mL ved dag 28 av administrasjon;
(b) en gjennomsnittlig Cmax på 27 pg/mL ved dag 1 av administrasjon eller 22 pg/mL ved dag 28 av administrasjon; og
(c) en gjennomsnittlig Cmin på 3,8 pg/mL ved dag 1 av administrasjon eller 3,4 pg/mL ved dag 28 av administrasjon.
Det beskrives også heri en fast doseringsform omfattende 250 mg, 500 mg, 750 mg eller 1000 mg av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav som, når administrert til en
pasient med behov derav i tre daglige doser på henholdsvis 20 mg/kg, 20 mg/kg og 40 mg/kg, tilveiebringer en in vivo plasmaprofil med et 90% konfidensintervall for et naturlig-log transformert forhold innenfor 80% til 125%, 90% til 115% eller 95% til110% for minst en av de følgende biotilgjengelighetsparameteme for 3-[5-(2-fluorofenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvateller hydrat derav:
(a) en gjennomsnittlig AUCo-24 på 866 pg-timc/mL ved dag 1 av administrasjon eller490 pg-timc/mL ved dag 28 av administrasjon;
(b) en gjennomsnittlig Cmax på 76 pg/mL ved dag 1 av administrasjon eller 46 pg/mL ved dag 28 av administrasjon; og
(c) en gjennomsnittlig Cmin på 9,6 pg/mL ved dag 1 av administrasjon eller 6,7 pg/mL ved dag 28 av administrasjon.
Mens det er anbefalt at enhetsdoseringsformuleringene beskrevet her er lagret ved mellom omkring 2°C og omkring 8°C, kan enhetsdoseringsformuleringene bli lagret ved romtemperatur i omkring 48 timer før rekondisjonering. I særdeleshet er rekondisjonering av en 250 mg enhetsdoseringsformulering av 3-[5-(2-fLuoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav utført ved tilsetningen av omkring 10 ml vann direkte i en flaske inneholdende 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav for å oppnå en konsentrasjon på omkring 25 mg/mL i det totale volumet av suspensjon. For en 1000 mg enhetsdoseringformulering av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, er omkring 20 ml vann tilsatt direkte i flasken inneholdende 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyreeller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav for å oppnå en konsentrasjon på omkring 50 mg/mL i det totale volumet av suspensjon. Øyeblikkelig etter at vannet er tilsatt, blir flasken korket og ristet forsiktig ved hånd i minst omkring 30 sekunder for å oppnå en homogen suspensjon. Selv om den rekondisjonerte suspensjonen kan forbli i den opprinnelig plastikkflasken i opp til 24 timer før inntak, er det anbefalt at medikamentet blir tatt kort tid etter rekondisjonering. Om det er en forsinkning på mer enn omkring 15 minutter mellom rekondisjonering og dosering, er det anbefalt at flasken blir forsiktig ristet om igjen ved hånd i minst omkring 30 sekunder. Det er anbefalt at suspensjonen blir administrert direkte fra flasken. Om hele
24 enhetsdoseringsformen skal bli administrert, er det videre anbefalt at flasken blir renset en gang med vann og dette rensevannet blir inntatt for å sikre at ikke noe pulver blir etterlatt i flasken. Om en partiell mengde av enhetsdoseringsformen skal bli administrert, kan en skje eller sprøyte bli benyttet for å oppnå den hensiktsmessige dosen.
Enkle enhetsdoseringsformer av oppfinnelsen egnet for oral administrasjon til en pasient inkluderer poser; segl; tabletter; kapletter; kapsler, slik som bløte, elastiske gelatinkapsler; trokéer; drops; dispersjoner; pulvere; løsninger; flytende doseringsformer, inkludert suspensjoner (f. eks. vannholdige eller ikke-vannholdigesuspensjoner); emulsjoner (f. eks. olje-i-vann emulsjoner eller en vann-i-olje flytendeemulsjon); og eliksirer. Det beskrives også heri en kolloid løsning eller en løsning med ytterligere aktivt middel, over metningskonsentrasjonen. Disse og andre måter hvori spesifikke doseringsformer omsluttet av denne oppfinnelsen vil variere fra hverandre vil enkelt bli forstått av fagpersoner. Se f. eks. Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Videre beskrives heri vannfrie farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer omfattende 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytiskakseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. Vannfrie farmasøytiske sammensetninger og doseringsformer av oppfinnelsen kan bli fremstilt ved å benytte vannfrie ingredienser eller ingredienser med lavt fuktighetsinnhold og forhold av lav fuktighet eller damp.
Typiske orale doseringsformer beskrevet heri er fremstilt ved å kombinere de(n) aktive ingrediensen(e) i en tett blanding med minst en bærer eller tilsetning i henhold til konvensjonelle farmasøytiske sammensettende teknikker. Tilsetninger kan ha et bredt utvalg av former avhengig av formen av fremstilling ønsket for administrasjon. For eksempel inkluderer tilsetninger egnet for anvendelse i orale flytende eller aerosol doseringsformer vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer (f. eks. vaniljeekstrakt), konserveringsmidler og fargestoffer. Eksempler på tilsetninger egnet for anvendelse i faste orale doseringsformer (f. eks. pulvere, tabletter, poser, kapsler og kapletter) inkluderer stivelser, sukkere, mikrokrystallinsk cellulose, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler og desintegrasjonsmidler.
Spesielt foretrukne enhetsdoseringsformuleringer er pulverformuleringer omfattende en effektiv mengde av det aktive midlet som er egnet for rekondisjonering i et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f. eks. vann, melk, en drikkevare med kullsyre, juice,
eplesaus, babymat eller babyformulering) og påfølgende oral administrasjon. I særdeleshet kan pulveret eventuelt inneholde en eller flere bærere eller tilsetninger i kombinasjon med det aktive midlet. Alternativt kan pulveret bli lagret i en forseglet beholder før administrasjon eller rekondisjonering. Alternativt kan pulveret være innkapslet (f. eks. i en gelatinkapsel).
5. Eksempler
5.1 Eksempel 1: Fremstilling av 3-[5-(2-fluoro-fenvl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]
benzosyre
V"N'
Fremgangsmåter for fremstillingen av 3-[5-(2-fluorofenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyre er beskrevet i US patent nr. 6,992,096 B2, utstedt 31. januar 2006, og US patentsøknad nr. 11/899,813, inngitt 9. september 2007. Et representativt eksempel på en fremgangsmåte for fremstillingen av 3-[5-(2-fluorofenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyre er presentert nedenfor.
Til en løsning av 3-cyanobenzosyre (44,14 g, 300 mmol) i DMF (0,6 L) ble det tilsattK2CO3 (62,19 g, 450 mmol) og så omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Til suspensjonen ble det tilsatt metyljodid (28 mL, 450 mmol) over 20 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt videre i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 1,2 L isvann og omrørt i 30 min, og presipitatet ble filtrert fra. Den hvite kaken ble løst opp i metanol (70 mL), og så re-presipitert i kaldt vann. Detønskede produktet ble oppnådd som et hvitt pulver med 79% utbytte (38 g, 99% renhet ved LC/UV).
^-NMR (CDCI3) 6 8,85 (2H), 8,28 (1H), 8,02 (1H), 4,17 (3H).
Til en løsning av 3-cyanobenzosyremetylester (50 g, 310 mmol) i etanol(500 mL) ble det tilsatt 50% vannholdig hydroksylamin (41 mL, 620 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 100°C og løsningsmidlene ble
fjernet under redusert trykk. Den oljeholdige resten ble løst opp i 20/80 etanol/toluen (50 mk x 2) og så konsentrert igjen. Den ønskede esteren (61 g, kvant, utbytte) ble oppnådd som et hvitt pulver med 98% renhet (LC/UV).
^-NMR (CDCh) 6 9,76 (1H), 8,24 (1H), 7,82 (2H), 7,51 (1H), 5,92 (2H), 3,82 (3H).
Til en løsning av 3-(N-hydroksykarbamimidoyl)-benzosyremetylester
(60 g, 310 mmol) i vannfri THF (200 mk) ble det tilsatt diisopropyletylamin (75 mk, 434 mmol) ved 5°C, og så ble det til blandingen tilsatt 2-fluorobenzoylklorid (48,1 mk,403 mmol) over 20 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk.
Konsentrasjonsresten ble løst opp i etylacetat (400 mk) og så vasket med vann (200 mk x 2). køsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det ønskede produktet ble krystallisert i 60% etylacetat i heksan for å gi det ønskede produktet (81 g, 83% utbytte) som et hvitt faststoff.
^-NMR (CDCI3) 6 8,18 (1H), 8,03 (3H), 7,48 (2H), 7,18 (2H), 5,61 (2H), 3,82 (3H).
44 g av 3-(N-2-fluorobenzoylkarbamimidoyl)-benzosyremetylester i toluen (500 mk)ble satt under refluks i 4 timer ved 130°C ved å benytte Dean-Stark apparat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5°C i 18 timer. Det hvite presipitatet ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert, krystallisert igjen i toluen. Den ønskede oksadiazolen (38 g, 92% utbytte) ble oppnådd som et hvitt fast stoff med 99% renhet (kC/UV).
^-NMR (CDCI3) 6 8,91 (1H), 8,38 (1H), 8,15 (2H), 7,62 (2H), 7,35 (2H), 3,95 (3H).
Til en løsning av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyremetylester (3,3g, 11 mmol) i THF (40 mk) ble det tilsatt 1,5M vannholdig NaOH (10 mk, 14 mmol). Reaksjonsblandingen ble satt under refluks i 2 timer ved 100°C. Det organiske løsningsmidlet ble fjernet og den vannhoIdige løsningen ble fortynnet med vann (50 mk), og så gjort sur med vannholdig HC1. Det hvite presipitatet ble filtrert fra og den hvite kaken ble vasket med kaldt vann og så tørket ved å benytte lyofilisator. Den ønskede syren (3,0 g, 96% utbytte) ble oppnådd som et hvitt pulver med 98% renhet (kC/UV). Smeltepunkt 242°C; IR 3000 (aromatisk C-H), 1710 (C=O);
^-NMR (De-DMSO) 6 8,31 (1H), 8,18 (2H), 8,08 (1H), 7,88 (2H), 7,51 (2H);13C-NMR (De-DMSO) 6 172,71, 167,38, 166,48, 161,25, 135,80, 132,24, 131,79,131,79, 131,08, 130,91, 129,81, 127,76, 125,48, 117,38, 111,70;
19F-NMR (De-DMSO) 6 109,7.
Farmasøytisk akseptable salter av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol
3-yl]-benzosyre kan bli fremstilt ved å benytte fremgangsmåter kjent for fagpersoner.Natriumsaltet kan bli fremstilt som følger. Til en løsning av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyremetylester (33 g, 111 mol) i THF (400 mk) ble dettilsatt 1,5M vannholdig NaOH (100 mk, 144 mmol). Reaksjonsblandingen ble satt under refluks i 2 timer ved 100°C. Det organiske løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og den vannholdige løsningen ble omrørt i 2 timer ved 5°C. Det hvite presipitatet ble filtrert av og filtratet ble konsentrert og presipitert igjen i vann. Den hvite kaken ble vasket med kaldt vann og så tørket ved å benytte lyofilisator. Det ønskede saltet (33 g, 96% utbytte) ble oppnådd som et hvitt pulver med 98,6% renhet (kC/UV).
5.2 Eksempel 2: Oral behandling av nonsense-mutasjon-mediert cystisk fibrose
Den foreliggende oppfinnelsen presenterer en illustrativ doseringsregime nyttig for behandlingen av nonsense-mutasjon-mediert cystisk fibrose.
3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabeltsalt, solvat eller hydrat derav er tilveiebrakt som et pulver med vaniljesmak for suspensjon. Medikamentet er fremstilt under nåværende "Good Manufacturing Practice conditions" (cGMP). Formuleringen kan inkludere bindemidler og suspensjonsmidler, overflateaktive stoffer og ulike mindre tilsetninger som bistår i ffemstillingsprosesen. Blandingen kan bli pakket i 40 mk plastikk (høy-tetthet polyetylen [HDPE]) flaskerforseglet med en folieforsegling og en hvit, bamesikker plastikkork. Hver flaske kan inneholde 125, 250 eller 1000 mg av medikamentsubstansen, som er 25,0% av den totale formuleringsvekten. Alternativt kan blandingen bli tilveiebrakt i en poseformulering, slik som presentert i Eksempel 6. Tilsetninger (og deres proporsjoner av den totale formuleringsvekten) inkluderer et suspensjonsmiddel (Litesse® Ultra [raffinert polydekstrose] - 25,7%), et bindemiddel som også kan tilveiebringe smaksmaskering (mannitol - 25,0%), overflateaktive midler (polyetylenglykol 3350 - 12,8%og Lutrol® micro F127 [poloksamer 407 pulver] - 3,7%), et desintegrasjonsmiddel(crospovidon - 5,0%) og andre tilsetninger, hver mindre enn 2% (hydroksyetylcellulose,vaniljesmak, magnesiumstearat [ikke-bovin], og kolloidal silika) kan være til stede.Flaskemerker indikerer identiteten av medikamentsubstansen, partinummeret, mengden av medikamentsubstans og lagringsforholdene (f. eks. romtemperatur eller avkjølt ved 5° til 8°C).
Dosering av medikamentsubstans er basert på milligram av medikament per kilogram pasientkroppsvekt. Dosen av medikamentsubstans kan bli avrundet for å være samsvarende med de tilgjengelige flaskestørrelsene. Doseringsplanen sikrer at den totale aktuelle dosen gitt aldri er <50 mg under eller >250 mg over den tiltenkte dosen (dvs. at den alltid er innenfor 5 mg/kg av det bestemte dosenivået). For eksempel vil en pasient som veier 40 kg og som blir behandlet med 4 mg/kg dosen ha en kalulert dose på 160 mg. Denne pasienten vil motta en 250 mg flaske (250 mg totalt) eller 6,25 mg/kg/dose. Den samme pasienten, når behandlet med 8 mg/kg dosen om kvelden, vil ha en kalkulert dose på 320 mg og vil motta to 250 mg flasker (500 mg totalt) eller 12,5 mg/kg. Den samme pasienten behandlet med 10 mg/kg dosen vil ha en kalkulert dose på 400 mg og vil motta to 250 mg flasker (500 mg totalt) eller 12,5 mg/kg. Den samme pasienten når behandlet med 20 mg/kg dosen om kvelden vil ha en kalkulert dose på 800 mg og vil motta en 1000 mg flaske (1000 mg totalt) eller 25 mg/kg.
Rekondisjoneringen og doseringen av medikamentproduktet er gjort ved romtemperatur. Ingen spesifikk oppvarming av medikamentproduktet er nødvendig før rekondisjonering. Medikamentproduktet kan bli rekondisjonert med ethvert farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f. eks. vann, melk, en drikkevare med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller babyformulering). For hver 250 mg flaske tilveiebrakt cr ~l0 ml vann eller annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel tilsatt for å oppnå en konsentrasjon på omkring 25 mg/ml i det totale volumet av suspensjon. For hver 1000 mg flaske tilveiebrakt er ~20 ml vann eller annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel tilsatt for å oppnå en konsentrasjon på omkring 50 mg/ml i det totale volumet av suspensjon. Øyeblikkelig etter at vann eller annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel er tilsatt til den tørre studiemedisineringen, er flasken(e) korket og ristet kraftig ved hånd i omkring 60 sekunder for å oppnå homogenitet av suspensjon. Selv om suspensjonen kan forbli i den opprinnelige plastikkflasken i opp til 24 timer før inntak, er det anbefalt at medikamentet blir tatt kort tid etter rekondisjonering. Om det er en forsinkelse på mer enn 15 minutter mellom rekondisjonering og dosering, burde flasken bli ristet om igjen kraftig ved hånd i omkring 60 sekunder.
Behandling er administrert kontinuerlig så lenge som nødvendig til en pasient som har eller som er mistenkt for å ha cystisk fibrose. Tabell 1 presenterer illustrative daglige doseringsregimer for 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav hvor administrasjon forekommer tre ganger per dag ved 6-, 6- og 12-timers intervaller (f. eks. ~7:00, ~l 3:00 og ~l 9:00)
med mat. I en bestemt utførelsesform er pasienten administrert 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav som presentert i Tabell 1 kontinuerlig i 14 dager, etterfulgt ved 14 dager uten behandling, etterfulgt ved ytterligere 14 dager med administrasjon, etterfulgt ved ytterligere 14 dager uten behandling. Alternativt er pasienten administrert 3-[5-(2fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt,solvat eller hydrat derav som presentert i Tabell 1 kontinuerlig i 14 dager ved tre daglige doser på 4 mg/kg, 4 mg/kg og 8 mg/kg, etterfulgt ved 14 dager uten behandling, etterfulgt ved ytterligere 14 dagers administrasjon ved tre daglige doser på 10 mg/kg, 10 mg/kg og 20 mg/kg, etterfulgt ved ytterligere 14 dager uten behandling. Alternativt er en enkel daglig doseringsregime presentert i Tabell 1 fulgt hver dag. Alternativt kan ulike doseringsregimer presentert i Tabell 1 bli fulgt på forskjellige dager.
Tabell 1_Doseringsplan
1 (referanse)
2 (referanse)
3 (referanse)
Regime
TID dosering med mat
TID dosering med mat
TID dosering med mat
TID dosering med mat
Plan
Kontinuerlig daglig administrasjon
Kontinuerlig daglig administrasjon
Kontinuerlig daglig administrasjon
Kontinuerlig daglig administrasjon
Tid
Dose
-7:00
4 mg/kg
7 mg/kg
10 mg/kg
20 mg/kg
-13:00
4 mg/kg
7 mg/kg
10 mg/kg
20 mg/kg
-19:00
8 mg/kg
14 mg/kg
20 mg/kg
40 mg/kg
Forkortelser: TID = tre ganger per dag
Pasienter tar fortrinnsvis medikamentet innen 30 minutter etter et måltid; ideelt vil medikamentet bli tatt ved o mtrentlig 6-, 6- og 12-timers intervaller (f. eks. ved -7:00etter frokost, -13:00 etter lunsj og ved -19:00 etter middag. Pasienter inntarmedikamentet ved å fylle hver flaske med den nødvendige mengden vann eller annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel, korke og riste hver flaske i omkring 60 sekunder, inntar så innholdet av det nødvendige antallet og størrelsen flaske per dose. Hele dosen av rekondisjonert medikament skal bli tatt ved ett tidspunkt. Etter inntak, er hver doseringsflaske fylt halvfull med vann eller et annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel, korket og ristet, og dette vannet eller annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel fra flasken er inntatt av pasienten. Denne renseprosedyren er utført en gang. I særdeleshet er medikamentet tilveiebrakt som en pose. I særdeleshet kan den
30 hensiktssmessige mengden av medikamentet bli veid eller målt og kombinert med et hensiktsmessig farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel før administrasjon.
5.3 Eksempel 3: Oral behandling av nonsense-mutasjon-mediert Duchennesmuskeldystrofi
Den foreliggende oppfinnelsen presenterer en illustrativ doseringsregime nyttig for behandlingen av nonsense-mutasjon-mediert Duchennes muskeldystrofi.
3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabeltsalt, solvat eller hydrat derav er tilveiebrakt som et pulver med vaniljesmak for suspensjon. Medikamentet er fremstilt under nåværende Good Manufacturing Practice forhold (cGMP). Formuleringen kan inkludere bindemidler og suspensjonsmidler, overflateaktive stoffer og ulike mindre tilsetninger som bistår i ffemstillingsprosessen. Blandingen kan bli pakket i 40 ml plastikk (høytetthets polyetylen [HDPE]) flasker forseglet med en folieforsegling og med en hvit bamesikker plastikkork. Hver flaske kan inneholde 125, 250 eller 1000 mg av medikamentsubstansen, som er 25,0% av den totale formuleringsvekten. Alternativt kan blandingen bli tilveiebrakt i en poseformulering, slik som presentert i Eksempel 6. Tilsetninger (og deres proporsjoner av den totale formuleringsvekten) inkluderer et suspensjonsmiddel (Litesse® Ultra [raffinert polydekstrose] - 25,7%), et bindemiddel som også kan tilveiebringe smaksmaskering (mannitol - 25,0%), overflateaktive stoffer (polyetylenglykol 3350 - 12,8%og Lutrol® micro F127 [poloksamer 407 pulver] - 3,7%), et disintegrasjonsmiddel(crospovidon - 5,0%) og andre tilsetninger, hver mindre enn 2% (hydroksyetylcellulose,vaniljesmak, magnesiumstearat [ikke-bovin] og kolloidal silika), kan være til stede.Flaskemerker indikerer identiteten av medikamentsubstansen, partinummeret, mengden av medikamentsubstans og lagringsforholdene (f. eks. romtemperatur eller avkjøling ved 5° til 8°C).
Dosering av medikamentet er basert på milligram av medikament per kilogram av pasient kroppsvekt. Det totale volum korresponderende til den totale milligrammengden av medikament som skal bli administrert til en pasient burde bli kalkulert. For eksempel, hvis en 30 kg pasient skal få 4 mg/kg, så vil dosen som skal bli levert være 30x4= 120 mg. Denne pasienten burde bli dosert ved å benytte 250 mg doseflasken. Siden hver ml av suspensjonen i 250 mg doseflasken inneholder 250:10 = 25 mg av medikamentet, burde denne pasienten få 120:25 = ~5 ml av suspensjonen for hver 4 mg/kg dose. Den samme pasienten når behandlet med 8 mg/kg dosen om kvelden vil ha
en kalkulert dose på 240 mg og vil motta en 250 mg flaske (10 ml suspensjon). Disse volumer av suspensjonene for de respektive dosene burde bli trukket ut fra medikamentflasken ved å benytte en doseringssprøyte av plastikk for oral bruk. For overføring av fraksjonelle volumer på <10 (for 250 mg flaske) eller <20 ml (for 1000 mg flaske), burde den ønskede mengden bli trukket ut fra studie medisineringsflasken til en doseringssprøyte av en hensiktsmessig type og størrelse (f. eks. en Baxa, ExactaMed, kalibrert, lateksfri, plastikk, oral doseringssprøyte) og dosert ved å benytte den samme sprøyten. Under de samme 24 timene etter rekondisjonering kan >1 dose bli tatt fra den samme flasken av suspensjon; imidlertid burde rekondisjonert medikament ikke bli lagret utover 24 timer i den hensikt å benytte dette materiale igjen for multiple doser i den samme pasienten. Om den totale mengden av medikament som skal bli tatt på 1 dag overskrider 10 ml (for 250 mg flaske) eller 20 ml (for 1000 ml flaske) av det rekondisjonerte medikamentet, så burde en ny flaske av medikament bli benyttet for hver dosering.
Rekondisjoneringen og doseringen av medikamentproduktet er gjort ved romtemperatur. Ingen spesifikk oppvarming av medikamentproduktet er nødvendig før rekondisjonering. Medikamentet kan bli rekondisjonert med ethvert farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f. eks. vann, melk, en drikkevare med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller baby formulering). For hver 250 mg flaske tilveiebrakt er ~10 ml vann eller annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel tilsatt for å oppnå en konsentrasjon på omkring 25 mg/ml i det totale volumet av suspensjon. For hver 1000 mg flaske tilveiebrakt er ~20 ml vann eller annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel tilsatt for å oppnå en konsentrasjon på omkring 50 mg/ml i det totale volumet av suspensjon. Øyeblikkelig etter at vann eller annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel er tilsatt til den tørre studiemedisineringen, er flasken(e) korket og ristet kraftig ved hånd i omkring 60 sekunder for å oppnå homogenitet av suspensjon. Selv om suspensjonen kan forbli i den opprinnelige plastikkflasken i opp til 24 timer før inntak, er det anbefalt at medikamentet blir tatt kort tid etter rekondisjonering. Om det er en forsinkelse på mer enn 15 minutter mellom rekondisjonering og dosering, burde flasken bli ristet om igjen kraftig ved hånd i omkring 60 sekunder.
Behandling er administrert kontinuerlig så lenge som nødvendig til en pasient som har eller som er mottakelig for å få Duchennes muskeldystrofi. Tabell 2 presenterer illustrative daglige doseringsregimer for 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav hvor administrasjon foregår tre ganger per dag ved 6-, 6- og 12-timers intervaller (f. eks.
~7:00, ~l 3:00 og ~19:00) med mat. I en bestemt utførelsesform er pasienten administrert 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav i en av doseringsregimene presentert i Tabell 2 kontinuerlig i 28 dager. I bestemte utførelsesformer er en enkelt daglig doseringsregime presentert i Tabell 2 fulgt hver dag. I andre utførelsesformer kan ulike doseringsregimer presentert i Tabell 2 bli fulgt på forskjellige dager. I enkelte utførelsesformer er medikamentet tilveiebrakt som en pose. I disse utførelsesformene kan den hensiktsmessige mengden av medikamentet bli veid eller målt og kombinert med et hensiktsmessig farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel før administrasjon.
Tabell 2_Doseringsplan
1 (referanse)
2 (referanse)
3 (referanse)
Regime
TID dosering med mat
TID dosering med mat
TID dosering med mat
TID dosering med mat
Plan
Kontinuerlig daglig administrasjon
Kontinuerlig daglig administrasjon
Kontinuerlig daglig administrasjon
Kontinuerlig daglig administrasjon
Tid
Dose
-7:00
4 mg/kg
7 mg/kg
10 mg/kg
20 mg/kg
-13:00
4 mg/kg
7 mg/kg
10 mg/kg
20 mg/kg
-19:00
8 mg/kg
14 mg/kg
20 mg/kg
40 mg/kg
Forkortelser: TID = tre ganger per dag
Pasienter er administrert medikamentet innen 30 minutter etter et måltid; ideelt vil medikamentet bli tatt ved omtrentlig 6-, 6- og 12-timers intervaller (f. eks. ved -7:00etter frokost, -13:00 etter lunsj og ved -19:00 etter middag. Pasienter inntarmedikamentet ved å fylle hver flaske med den nødvendige mengden vann eller annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel, korke og riste hver flaske i omkring 60 sekunder, trekker ut den hensiktsmessige mengden av volum fra flasken ved å benytte en oral doseringssprøyte og inntar innholdet direkte fra doseringssprøyten. Hele det kalkulerte volumet av rekondisjonert medikament korresponderende til dosen skal bli tatt ved ett tidspunkt. Etter inntak av medikamentet, burde doseringssprøyten bli fylt med samme volum vann eller annet farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel som dosevolumet, og burde bli inntatt av pasienten. Denne renseprosedyren burde bli utført en gang.
Virkeevne av behandling kan bli bestemt ved å måle endringen fra en grunnlinjemåling av dystrofinnivåer i en biopsi av fotstrekkmuskelen digitorum brevis (EDB).
5.4 Eksempel 4: Fremstilling av ikke-smaksatte doser av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l.,2.,4]oksadiazol-3-vl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt,solvat eller hydrat derav
3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabeltsalt, solvat eller hydrat derav er tilveiebrakt som et pulver for suspensjon.
Medikamentet er fremstilt under nåværende Good Manufacturing Practice forhold (cGMP). Medikamentet kan bli tett blandet med bindemidler og suspensjonsmidler, overflateaktive stoffer og ulike mindre tilsetninger som bistår i fremstillingsprosessen. Blandingen er pakket i 40 ml plastikk (høytetthets polyetylen [HDPE]) flaske forseglet med en folieforsegling og med en hvit, bamesikker plastikkork. Hver flaske kan inneholde omkring 35 mg, omkring 70 mg, omkring 125 mg, omkring 140 mg, omkring 175 mg, omkring 250 mg, omkring 280 mg, omkring 350 mg, omkring 560 mg, omkring 700 mg, omkring 1000 mg eller omkring 1400 mg av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat ellerhydrat derav. Tilsetninger (og deres proporsjoner av den totale formuleringsvekten) inkluderer eventuelt et suspensjonsmiddel (Litesse® Ultra [raffinert polydekstrose] 25,7%), et bindemiddel som også kan tilveiebringe smaksmaskering (mannitol 25,0%), overflateaktive midler (polyetylenglykol 3350 - 12,8% og Lutrol® micro F127[poloksamer 407 pulver] - 3,7%), et disintegrasjonsmiddel (crospovidon - 5,0%) ogandre tilsetninger, hver mindre enn 2% (cab-o-sil, hydroksyetylcellulose, magnesiumstearat [ikke-bovin] og kolloidal silika), kan være til stede. Flasken er så merket for åindikere identiteten av medikamentsubstansen, partinummeret, mengden av medikamentsubstans og lagringsforholdene (f. eks. avkjøling ved 5° til 8°C). Før administrasjon, er medikamentproduktet rekondisjonert i et hensiktsmessig volum av et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f. eks. vann, melk, en drikkevare med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller babyformulering).
5.5 Eksempel 5: Fremstilling av smaksatte doseringer av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)[l.,2.,4]oksadiazol-3-vl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt,solvat eller hydrat derav
3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabeltsalt, solvat eller hydrat derav er tilveiebrakt som et pulver med vaniljesmak (f. eks. ved
tilsetning av vaniljeekstrakt) for suspensjon. Medikamentet er fremstilt under nåværende Good Manufacturing Practice forhold (cGMP). Medikamentet kan bli tett blandet med bindemidler og suspensjonsmidler, overflateaktive stoffer og ulike mindre tilsetninger som bistår i fremstillingsprosessen. Blandingen er pakket i en 40 ml plastikk (høytetthets polyetylen [HDPE]) flaske forseglet med en folieforsegling og med en hvit, bamesikker plastikkork. Hver flaske kan inneholde omkring 35 mg, omkring 70 mg, omkring 125 mg, omkring 140 mg, omkring 175 mg, omkring 250 mg, omkring 280 mg, omkring 350 mg, omkring 560 mg, omkring 700 mg, omkring 1000 mg eller omkring 1400 mg av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. Tilsetninger (og deres proporsjoner av den totale formuleringsvekten) inkluderer eventuelt et suspensjonsmiddel (Litesse® Ultra [raffinert polydekstrose] - 25,7%), et bindemiddel som også kantilveiebringe smaksmaskering (mannitol - 25,0%), overflateaktive midler(polyetylenglykol 3350 - 12,8% og Lutrol® micro F127 [poloksamer 407 pulver] 3,7%), et disintegrasjonsmiddel (crospovidon - 5,0%) og andre tilsetninger, hver mindreenn 2% (cab-o-sil, hydroksyetylcellulose, vaniljesmak, magnesiumstearat [ikke-bovin]og kolloidal silika), kan være til stede. Flasken er så merket for å indikere identiteten av medikamentsubstansen, partinummeret, mengden av medikamentsubstans og lagringsforholdene (f. eks. avkjøling ved 2° til 8°C). Før administrasjon, er medikamentproduktet rekondisjonert i et hensiktsmessig volum av et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel (f. eks. vann, melk, en drikkevare med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller babyformulering). Medikamentproduktet kan bli lagret ved romtemperatur i opp til 48 timer før rekondisjonering.
5.6 Eksempel 6: Poseformulering av 3-[5-(2-fluoro-fenvl)-[l,2,4]oksadiazol-3yl]-benzosyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydratderav (kun som referanse)
Blandingen er pakket ved å benytte en lomme eller pose som består av multiple laminerte lag som kan inkludere et papirlag, et lag av aluminiumfolie og et "surlyn" lag. Hver pose kan inneholde omkring 125 mg, omkring 250 mg, omkring 500 mg eller omkring 1000 mg av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre eller etfarmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav. Tilsetninger (og deres proporsjoner av den totale formuleringsvekten) inkluderer eventuelt enhver av de følgende som presentert i Tabell 3 og Tabell 4.
Tabell 3_Formulering
Ingrediens
Vekt-%
3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3yl]-benzosyre eller et farmasøytiskakseptabelt salt, solvat eller hydrat derav
25,0
Litesse® Ultra
24,75
Polyetylenglykol
12,8
Lutrol® Micro
3,7
Mannitol
25,0
Hydroksyetylcellulose
1,5
Vaniljesmak
0,75
Crospovidon
5,0
Cab-o-sil
0,5
Magnesiumstearat
0,5
Talkum
0,5
Tabell 4_Formulering
Ingrediens
Vekt-%
3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3yl]-benzosyre eller et farmasøytiskakseptabelt salt, solvat eller hydrat derav
25,0
Litesse® Ultra
25,65
Polyetylenglykol
12,8
Lutrol® Micro
3,7
Mannitol
25,0
Hydroksyetylcellulose
1,5
Vaniljesmak
0,75
Crospovidon
5,0
Cab-o-sil
0,1
Magnesiumstearat
0,5
Posen er så merket for å indikere identiteten av medikamentsubstansen, partinummeret, mengden av medikamentsubstans og lagringsforholdene (f. eks. avkjøling ved 2°C til 8°C). Før administrasjon, er en hensiktsmessig mengde av medikamentproduktet rekondisjonert i et hensiktsmessig volum av et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel
(f. eks. vann, melk, en drikkevare med kullsyre, juice, eplesaus, babymat eller babyformulering). Medikamentproduktet kan bli lagret ved romtemperatur i opp til 48 timer før rekondisjonering.
5.7 Eksempel 7: Transepitelial potensiell differanse (TEPD) test (kun som referanse)
Målingen av transepitelial potensiell differanse (TEPD), også kjent som nasal potensiell differanse, tilveiebringer en sensitiv evaluering av natrium- og kloridtransport direkte isekretoriske epitelceller via bestemmelse av transepiteliale bioelektriske egenskaper (Knowles et al, 1981, N. Engl. J. Med. 305(25): 1485-95; Knowles et al., 1995, Hum.Gene Ther. 6:445). TEPD er utført i hvert nesebor ved å benytte standardiserte teknikker (Standaert et al., 2004, Ped. Pulm. 57:385-92). I prosedyren er et lite plastikkkateter benyttet for å bestemme elektriske forskjeller over den ytre cellemembranen av nasale mukosale celler i neseboret. TEPD-verdier er uttrykt i millivolt, eller mV. Enkloridkonduktans lik eller mer elektrisk negativ enn -5,0 mV er generelt betraktet å værei det normale område. TEPD-bestemmelser er gjort på de nasale epitelcellene som klerden nedre del av nesen fordi disse cellene er lettere å nå enn de respiratoriske epitelcellene som kler de nedre luftveiene, og har blitt vist å ha de samme ionetransportegenskapene (Knowles et al, 1981, Am. Rev. Respir. Dis. 124(4):484-90).TEPD-bestemmelser kan også bli gjort på rektale epitelceller og nedre respiratoriskeepitelceller. På grunn av rollen til CFTR-proteinet i transport av kloridioner overcellemembraner, og på grunn av fraværet av dette proteinet, har cystisk fibrosepasienter en unormal TEPD-kloridkonduktans. Som en endepunkt, har TEPD den fordelat den kan detektere kloridtransportendringer som er en kvantitativ integrasjon av nærværet, den funksjonelle aktiviteten og apikale lokaliseringen av CFTR i luftveisceller. Videre er det et direkte mål for CFTR-aktivitet som sannsynligvis ikkeblir rammet ved støttende eller lindrende behandlinger for CF (mulig med unntak av systemisk administrert aminoglykosidantibiotika). Av viktighet er bevis for at TEPDverdier kan korrelere med graden av pulmonal dysfunksjon og radiografisk abnormitet (Ho et al., 1997, Eur. Respir. J. 10(9):2018-22; Fajac et al., 1998, Eur. Respir. J.
12(6): 1295-300; Sermet-Gaudelus et al., 2005, Am. J. Respit. Crit. Care Med. 171(9):1026-1031). Spesielt har TEPD-bestemmelse av isoproterenol-indusert CFTR-kloridaktivitet demonstrert bedre prediktiv verdi enn genotype i bestemmelse av FEV1 og radiologisk scoring (Ho et al., 1997, Eur. Respir. J. 10(9):2018-22). Under grunnlinjeforhold vil TEPD-bestemt kloridkanalaktivitet lite trolig normaliseres spontant ipasienter med CF; alle observerte forbedringer i TEPD-bestemt kloridkanalaktivitet er
forventet til spesifikt å angi farmakologisk aktivitet av CFTR-korrigerende terapier.Følgelig har det blitt det primære endepunktet i Fase 1-2 farmakologiske oggenerstatningsstudier med hensikt å korrigere CFTR dysfunksjon (Peckham et al., 1995, AJ. Clin Sci (London). 89(3):277-84; Wilschanski et al., 2003, N. Engl. J. Med. 349(15):1433-41).
5.8 Eksempel 8: CFTR immunfluorescens (kun som referanse)
Samlingen og prosesseringen av den nasale mukosale curetten fra hvert nesebor hos en pasient for måling av CFTR protein ved immunfluorescens og kvantifisering av CFTR mRNA er utført ved å benytte standardiserte teknikker (Clancy et al., 2001, Am. J. Respir. Crit. CareMed. 163(7):1683-92; Amaral et al., 2004, J. Cyst. Fibros. 3 Suppl2:17-23). Immunfluorescensfargingen av normale epitelceller (for eksempel fra nesemukosale utskrapninger) viser nærværet av det meste av CFTR-proteinet ved denapikale overflaten. I dyremodeller av nonsense-mutasjon-mediert CF eller i pasientermed nonsense-mutasjon-mediert CF er CFTR-farging fraværende (f. eks. i pasienterhomozygote for en prematur stoppmutasjon) eller er hovedsakelig observert i den perinukleære regionen (f. eks. i pasienter med en AF508 mutasjon som hindrer normal CFTR intracellulær trafikkering). Vellykket produksjon av funksjonelt villtype eller ikke-villtype CFTR-protein i både dyremodeller og pasienter har blitt assosiert medtilbakekomst av apikalt epitelialt CFTR-protein som bestemt ved immunfluorescens(Clancy et al., 2001, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163(7): 1683-92; Wilschanski et al.,2003, N. Engl. J. Med. 349(15): 1433-41).
5.9 Eksempel 9: Pulmonale funksjonstester (kun som referanse)
Pulmonale funksjonstester, inkluderende FEVi, FVC og MEF25-75, er målt ved å benyttestandard spirometriprosedyrer. Bestemmelser av pulmonal funksjon (inkluderende MEF25-75, FVC og spesielt FEVi) har blitt anerkjent som endelige kliniske endepunkter ipasienter med CF (Food and Drug Administration, 62nd Anti-Infective Drugs AdvisoryCommittee. Discussion of NDA for tobramycin solution for inhalation (Tobi®) for the management of cystic fibrosis patients, november 1997; Tiddens, 2002, Pediatr. Pulmonol. 34(3): 228-31). FEVi og andre pulmonale funksjonstestmålinger har blitt vistå korrelere med sykdomskraftighet, beregne sykelighet på vilkår av benyttelse av helseomsorg og IV antibiotikabruk og indikere risikoen for CF-relatert dødelighet (Foodand Drug Administration, 62nd Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Discussionof NDA for tobramycin solution for inhalation (Tobi®) for the management of cystic
fibrosis patients, november 1997). Pulmonal funksjonstesting er enkel å administrere (til og med i pasienter så unge som 7 år gamle) og benytter standardisert utstyr og teknikker som er bredt tilgjengelig. Fortolkning er utført ved å benytte veletablerte normative ligninger som oppveier for pasientens alder, høyde og kjønn. Forbedring i FEVi har blitt anerkjent som kvantitativt å demonstrere betydningsfull klinisk nytte i CF, og har tjent som basis for regulatorisk godkjenning av domase alfa og inhalert tobramycin (Food and Drug Administration, 62nd Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Discussionof NDA for tobramycin solution for inhalation (Tobi®) for the management of cystic fibrosis patients, november 1997).
5.10 Eksempel 10: Fase 2 studie av 3-[5-(2-fluoro-fenvl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyre som en oral behandling for nonsense-mutasjon-mediert cystiskfibrose
Pasienter må tilfredsstille alle de følgende forholdene for å være kvalifisert for innrullering i studien:
1. Diagnose av CF basert på dokumentert bevis fra en konkluderende unormal svettetest (svetteklorid >60 mEq/liter ved pilocarpin jontoforese (LeGrys, Sweat testing: Sample collection and quantitative analysis: Approved guidelines Second edition. National Committee for Clinical Laboratory Standards 2000; Vol 20:14));
2. Unormal kloridsekresjon som målt ved TEPD (en mer positiv enn -5 mV TEPDbestemmelse av kloridsekresjon med kloridfri amilorid og isoproterenol);
3. Nærvær av nonsense-mutasjon i ett av allelene av c/ir-genet;
4. Dokumentering at c/ir-gensekvensering har blitt utført;
5. Alder >18 år;
6. Kroppsvekt >40 kg;
7. FEVi >40% av beregnet for alder, kjønn og høyde (Knudson standarder) (Knudson, 1983, Am. Rev. Respir. Dis. 127: 725-734);
8. Oksygenmetning (som målt ved pulsoksimetri) >92% ved romluft;
9. Villighet av mannlige og kvinnelige pasienter, om ikke kirurgisk sterile, til å avstå fra seksuell omgang eller benytte en barriere eller medisinsk metode for prevensjon under studiemedikamentadministrasjonen og oppfølgingsperidoder;
10. Negativ graviditetstest (for kvinner med potensiale til å bære frem barn);
11. Villighet og mulighet til å overholde planlagte visitter, medikamentadministrasjonsplan, studieprosedyrer (inkludert TEPD-målinger, kliniskelaboratorietester og PK-prøvetaking) og studierestriksjoner;
12. Evne til å tilveiebringe skrevet informert samtykke; og
13. Bevis for personlig signert og datert informasjonsdokument for samtykke som indikerer at pasienten har blitt informert om alle aktuelle aspekter av forsøket.
Nærværet av ethvert av de følgende forhold ekskluderer en pasient fra innrullering i studien:
1. Tidligere eller pågående medisinsk tilstand (f. eks. medvirkende sykdom, psykiatrisk tilstand, alkoholisme, medikamentmisbruk), medisinsk historie, fysiske funn, ECG-funn eller laboratorieabnormiteter som etterundersøkerens mening ugunstig kan påvirke sikkerheten til pasienten, som gjør det usannsynlig at forløpet av behandlingen eller oppfølging vil bli fullført eller som kan svekke bestemmelsen av studieresultatene;
2. Pågående akutt sykdom inkludert akutt øvre eller nedre respiratoriske infeksjoner innenfor 2 uker før start av studiebehandling;
3. Historie av større komplikasjoner av lungesykdom (inkludert nylig massiv hemoptyse eller pneumothorax) innenfor 2 måneder før start av studiebehandling;
4. Abnormiteter ved screening av bryst ved røntgen som antyder klinisk signifikant aktiv pulmonal sykdom annen enn CF, eller nye, signifikante abnormiteter slik som atelektasi eller pleural effusjon som kan indikere klinisk signifikant aktiv pulmonal involvering sekundært til CF;
5. Positiv hepatitt B overflateantigen, hepatitt C antistofftest eller human immunsviktvirus (HIV) test;
6. Hemoglobin <10 g/dl;
7. Serumalbumin <2,5 g/dl;
8. Unormal leverfunksjon (total serum bilirubin > den øvre grensen av normalen, eller serum ALT, AST eller GGT >2,0 ganger den øvre grensen av normalen);
9. Unormal nyrefunksjon (serum kreatinin >1,5 ganger den øvre grense av normalen);
10. Graviditet eller amming;
11. Historie av solid organ- eller hematologisk transplantasjon;
12. Eksponering for et annet undersøkende medikament innenfor 14 dager før start av studiebehandling;
13. Pågående deltakelse i ethvert annet terapeutisk klinisk forsøk;
14. Pågående bruk av tiazolidindion-peroksisomproliferatoraktivert reseptorgamma (PPARy) agonister, f. eks. rosiglitazon (Avandia® eller ekvivalent) eller pioglitazon (Actos® eller ekvivalent);
15. Endring i intranasale medisineringer (inkludert bruk av kortikosteroider, cromolyn, ipratropiumbromid, fenylefrin eller oksymetazolin) innenfor 14 dager før start av studiebehandling;
16. Endring i behandling med systemiske eller inhalerte kortikosteroider innenfor 14 dager før start av studiebehandling;
17. Bruk av eller nødvendighet for inhalert gentamicin eller amikacin innenfor 14 dager før start av studiebehandling eller under studiebehandling; eller
18. Nødvendighet for systemiske aminoglykosidantibiotika innenfor 14 dager før start av studiebehandling.
3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre ble tilveiebrakt i en formuleringbeskrevet her. 15 pasienter (12 fra et Fase 2 forsøk som ble utført i Israel og 3 fra et Fase 2 forsøk som ble utført i USA; 7 pasienter var menn og 8 var kvinner; pasientene hadde en median alder på 22 år; og alle pasientene hadde multiple tegn og symptomer på cystisk fibrøse, inkludert noen grad av lungedysfunksjon) ble oralt administrert 3-[5(2-fLuoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre i henhold til den følgende 56 dagersplan: Administrasjon av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre treganger per dag (TID) ved 4 mg/kg, 4 mg/kg og 8 mg/kg i 14 dager, etterfulgt ved ingen behandling i 14 dager (syklus 1, bestående av 28 dager), etterfulgt ved administrasjon av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre tre ganger per dag (TID) ved10 mg/kg, 10 mg/kg og 20 mg/kg i 14 dager, etterfulgt ved ingen behandling i 14 dager (syklus 2, bestående av 28 dager).
Kliniske endepunkter ble evaluert ved å benytte prosedyrene presentert ovenfor. TEPDmålinger ble gjort før behandling på dager 14 og 28 av syklus 1 og syklus 2. Nasal mukosal curette ble samlet fra hvert nesebor på hver pasient før behandling på dager 14 og 28 av syklus 1 og syklus 2. Pulmonale tester, inkludert FEVi, FVC og MEF25-75, blemålt før behandling, på dag -1 av syklus 2, på dag 13 eller 14 av syklus 1 og på dag 13eller 14 av syklus 2, i studien som ble utført i Israel og de samme parametrene ble målt før behandling på dag 13 og 14 av syklus 2 i studien som ble utført i USA.
Gjennomsnittlig endring i TEPD kloridkonduktans. Dette er gjennomsnittet av endringene fra starten til slutten av behandlingsperioden i TEPD kloridkonduktans i hver studiedeltaker. Om for eksempel endringene i TEPD kloridkonduktans i hver av tre deltakere var -7,0 mV, -2,0 mV og -9,0 mV, ville den gjennomsnittlige endringen iTEPD kloridkonduktans blant disse deltakerne være -6,0 mV.
Prosentandel av pasienter med en kloridkonduktansrespons. Dette er prosentandelen av pasienter som demonstrerte en TEPD kloridkonduktansrespons ved slutten av behandling med 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre. For formåletmed forsøkene er en kloridkonduktansrespons definert som en TEPD kloridkonduktansforbedring på minst -5 mV. I en pasient med for eksempel en TEPD kloridkonduktansverdi på +1,0 mV ved grunnlinje og en TEPD kloridkonduktansverdi på -6,0 mV vedslutten av behandling, ville TEPD kloridkonduktansforbedringen være -7,0 mV, somrepresenterer en kloridkonduktansrespons.
Prosentandel pasienter med forbedring av TEPD kloridkonduktansverdier til det normale område. Som bemerket ovenfor, er en kloridkonduktans lik eller mer elektrisk negativ enn -5,0 mV generelt betraktet å være i det normale område. En pasient med enTEPD kloridkonduktansverdi på +1,0 mV ved grunnlinje ville derfor bli betraktet å ha en unormal verdi fordi verdien er mer elektrisk positiv enn -5,0 mV. Om pasientensTEPD kloridkonduktansverdi ved slutten av behandling forbedret seg til -6,0 mV, villedette representere en forbedring til det normale område fordi den forbedrede verdien er mer elektrisk negativ enn -5,0 mV.
Basert på pasientens kjønn, alder og høyde, var den gjennomsnittlige FEVi-verdien vedinngang i studien 66% av normalen og den gjennomsnittlige FVC-verdien ved inngang istudien var 80% av normalen. 14 av de 15 pasientene inkludert i analysen hadde luftveiskolonisering med Pseudomonas aeruginosa, en alminnelig bakteriell infeksjon i
cystisk fibrosepasienter som kan føre til kraftig pneumoni. 14 av de 15 pasientene hadde også pankreatisk utilstrekkelighet og krevde kronisk pankreatisk enzymerstatningsterapi. Pasientene hadde lav kroppsvekt, med en gjennomsnittlig vekt på 58,3 kg ved inngang i studien.
Tabell 5 representerer TEPD-resultatene for de 5 pasientene. For hver måling erresultatene presentert på en beste-av-nesebor og middelverdi-av-begge-nesebor basis.Historisk har resultater av TEPD-tester vanligvis blitt presentert på en beste-av-neseborbasis. Imidlertid anbefalte nylig retningslinjer etablert ved Cystic Fibrosis Therapeutics Development Network at TEPD-resultater skal bli presentert på begge basiser.Forbedringer i TEPD kloridkonduktans i pasienter med forskjellige typer av nonsensemutasjoner i CFTR-genet ble notert.
Tabell 5
Lavere dosenivå Høyere dosenivå
TEPD-resultat
Resultat
p-verdi
Resultat
p-verdi
Gjenomsnittlig endring i TEPD kloridkonduktans:
Beste av nesebor
-9,0 mV
<0,001
-6,4 mV
0,010
Gjennomsnitt av begge nesebor
-6,7 mV
<0,001
-4,4 mV
0,023
Antall pasienter med >-5 mVforbedring i TEPD kloridkonduktans:
Beste av nesebor
Gjennomsnitt av begge nesebor
9/15 (60%) <0,001 8/15 (53%)
6/15 (40%) 0,005 7/15 (47%)
<0,001
<0,001
Antall pasienter med forbedring i
TEPD kloridkonduktans til normal:
Beste av nesebor
8/15 (53%)
0,008
8/15 (53%)
0,008
Gjennomsnitt av begge nesebor
6/15 (40%)
0,032
7/15 (47%)
0,016
Behandlingseffektene av de lavere og de høyere 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol3-yl]-benzosyre dosenivåene var ikke statistisk signifikante, som antyder at ytterligeredoseeskalering ikke kan være nødvendig og at til og med lavere doser av 3-[5-(2-fluorofenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre kan være effektive i forbedring av TEPDkloridkonduktans. Statistisk signifikante resultater og positive trender for sekundære endepunkter ble også observert. Selv om forsøkene ikke ble styrt til å detektere statistisk signifikante endringer i sekundære endepunkter, ble nærmere bestemt statistisk
signifikante forbedringer fra inngang av studien til slutten av høyere-dosebehandlingssyklusen i pasientenes gjennomsnittlige FEVi, FVC og vekt observert. Tabell 6 presenterer resultatene. For endringene i lungefunksjon ble en pasient ikke inkludert fordi pasienten ikke hadde lungefunksjon målt ved slutten av høyere-dosebehandlingssyklusen.
Tabell 6
Inngang i Slutt av høyere
Endepunkt
studie
dose behandling
Endring
p-verdi
Lungefunksjon (uttrykt som en prosentandel av normal for kjønn, alder og høyde):
Gjennomsnittlig FEVi
65,8%
69,1%
3,3%
0,015
Gjennomsnittlig FVC
80,2%
85,1%
4,9%
0,037
Vekt
58,3 kg
59,0 kg
0,7 kg
0,012
Selv om endringer i pasientsymptomer ikke formelt ble målt gjennom anvendelsen av spørsmål om livskvalitet, ble i tillegg forskerne anmodet om å spørre om endringer i pasientens cystiske fibrosesymptomer. I de 15 pasientene inkludert i den foreløpige analysen rapporterte 6 generelle forbedringer i velvære, 6 rapporterte reduksjon av hoste og 10 rapporterte redusert slimfortykning og lettere fjerning av slim.
5.11 Eksempel 11: Dystrofin-, sarcoglykan- og dystroglvkanekspresion vedimmun fluorescens og Western blotting (kun som referanse)
Biopsi av EDB-muskelen og overliggende hud fra en fot er utført under lokal anestesiog sedasjon ved bevissthet (i noen tilfeller kan generell anestesi være nødvendig) før behandling, og fra den andre foten på den siste dag av behandling. Biopsiprosedyren er utført ved å benytte standardiserte teknikker (Stedman, 2000, Human Gene Therapy 11:777-90). Hele muskelinnmaten (når mulig) er ijemet i prosedyren. Ved tidspunktetfor samling av biopsien før behandling er muskelbiten delt opp i minst 3 fragmenter og biopsibiten samlet på den siste dagen av behandling er delt opp i minst 2 fragmenter. Biopsibiten er plassert på en telfa gasbindsvamp fuktet med Ringers salt. Biopsibiten er sett på ved lav effekt under et stereo disseksjonsmikroskop for å etablere
fiberorientering. Muskelen er så kuttet ved å benytte en skarp skalpell på en krysssnittmåte (perpendikulært for orienteringen av fibrene) når mulig og tillatt å hvile i 2 minutter for å tillate opphøret av spasmer. Prøven er så frosset i flytende nitrogenavkjølt isopentan, overført til et flytende nitrogenreservoar og holdt 1 inch over væske/dampgrenseflaten i 2 minutter med sakte avkjøling og isopentanfordampning før nedsenking i den flytende nitrogenen, og pakket i på forhånd avkjølt (i flytende nitrogen og lagret på tørris) folie merket med studienummer, stedsnummer, pasientnummer, dato, pasientinitialer og side av fot (høyre fot eller venstre fot).
Alle prøvebeholdere er tydelig merket på en måte som identifiserer individet og samlingsdato. Merkene er festet til prøvebeholdeme på en måte som hindrer at merket faller av. Prøvene er sendt for analyse/dyrkning/sentral gjennomgåelse øyeblikkelig etter at prosedyren er utført. For deteksjon av dystrofin er 3 kommersielt tilgjengelige antistoffer som gjenkjenner den C-terminale enden, den N-terminale enden ogstavdomenet av proteinet benyttet. For deteksjon av sarcoglykan og dystroglykankomplekset, er kommersielt tilgjengelige antistoffer mot a-, P-, y- og 6-sarcoglykan ogP-dystroglykan benyttet når mulig. Epifluorescensmikroskopi er benyttet i analysen;avbildninger er fanget ved CCD kamera, etter normalisering av fluorescensintensiteten mot en normal muskelbit. Avbildninger er lagret digitalt og konservert for ytterligere gjennomgåelse og endelig evaluering ved fullføringen av studien. Vev er også prosessert for deteksjon av dystrofin, sarcoglykanene og P-dystroglykan med Westernblotting ved å benytte de samme antistoffene. Mikroskopiske avbildninger er fanget og konservert for ytterligere gjennomgåelse og for endelig evaluering ved fullføringen av studien. Resten av muskelvevsprøvene er konservert for bekreftende tester av mRNA og proteiner involvert i DMD. Immunfarging og Western blotting er benyttet for proteindeteksj on.
Muskelbiopsi er alminnelig utført på DMD-individer som en komponent av diagnostikkog som målinger for terapeutisk effekt i sammenhengen av forskningsstudier. EDB har blitt valgt fordi den ikke er en essensiell muskel for daglige aktiviteter og prøvetaking av denne muskelen har derfor ingen ugunstig funksjonell konsekvens for individet. Fordi den er lite benyttet, vil sannsynligvis ikke EDB-muskelen demonstrere vesentligfibrotisk erstatning av muskel og tilveiebringer derfor et hensiktsmessig vev for deteksjon av dystrofinproduksjon. Prøvetaking av EDB-muskelen tilbyr ytterligerepraktiske fordeler fordi den er lett å identifisere, kan bli kuttet ut under lokal anestesi og tilveiebringer tilstrekkelige mengder av vev for å utføre de nødvendige analysene. Immunfluorescens og Western blotting er rutinemessige tester utført på muskelbiopsi
biter for å bekrefte nærværet eller fraværet av fullengde dystrofin. Et fravær av dystrofin er sett på som bekreftelse av diagnosen av DMD. Gjenreisning av dystrofin, med lokalisering til muskelmembranen, har blitt betraktet som et direkte mål for preklinisk og klinisk farmakodynamisk aktivitet (Barton-Davis, 1999, J. Clin. Znvest. 104(4):37581; Politano, 2003, Acta Myol. 22(1): 15-21).
5.12 Eksempel 12: Myometri av øvre og nedre ekstremiteter (kun som referanse)
Myometri av øvre og nedre ekstremiteter er utført ved å benytte et håndholdt myometer ved å følge standardiserte prosedyrer (Beenakker, 2001, Neuromuscul. Disord.
11 (5):441 -6; Hyde, 2001, Neuromuscul. Disord. 11(2): 165-70). Det er anbefalt(avhengig av individets grunnlinje funksjonelle status) at evaluerte muskelgrupper inkluderer hofte abduktorer, kne strekkmuskler, albue bøyemuskler og strekkmuskler og håndgrep. Bilaterale bestemmelser kan bli gjort, og tre målinger kan bli registrert fra hver muskelgruppe på hver side. Disse parametrene er monitorert før behandling, på den nest siste dagen av behandling og under en oppfølgingsperiode etter behandling. Under pre-behandlings- og behandlingsperiodene er myometriprosedyrene utført muskelbiopsien.
Myometribestemmelser ved å benytte et håndholdt dynamometer er et sensitivt og reproduserbart mål for muskelstyrke i oppegående og ikke-oppegående individer(Beenakker, 2001, Neuromuscul. Disord. 11(5):441-6; Hyde, 2001, Neuromuscul.Disord. 11(2): 165-70). Inter-rate pålitelighet i individer med muskeldystrofi er høy(Stuberg, 1988, Phys. Ther. 1988 68(6):977-82; Hyde, 2001, Neuromuscul. Disord.11(2): 165-70). Sammenlignet med manuell muskelstyrketesting, er myometri et mersensitivt og mindre komplekst mål for muskelfunksjon (McDonald, 1995, Am. J. Phys. Med. Rehabil. (5 Suppl):S70-92). Testen kan enkelt bli administrert ved undersøkeren(f. eks. lege eller fysikalsk terapeut).
5.13 Eksempel 13: Tidsfunksjonstester (kun som referanse)
Tidsfunksjonstester inkluderer tid tatt for å stå fra en liggende posisjon, tid tatt for å gå 10 meter og tid tatt for å klatre 4 trapper av standard størrelse (Mendell, 1989, N. Engl.
J. Med. 320(24): 1592-7; Griggs, 1991, Arch. Neurol. 48(4):383-8). Disse parametreneer monitorert før behandling, på nest siste dag av behandling og under en oppfølgingsperiode etter behandling. Under pre-behandlings- og behandlingsperioder ertids funksjonstestene utført før muskelbiopsien.
Disse testene (tid tatt for å stå fra liggende posisjon, tid tatt for å gå 10 meter og tid tatt for å klatre 4 trappetrinn av standard størrelse) tilveiebringer et ytterligere mål for funksjonell dyktighet hos oppegående individer. Testene er reproduserbare, alminnelig benyttet, enkle å administrere og har dokumentert respons på terapeutisk intervensjon med steroider (Mendell, 1989, N. Engl. J. Med. 320(24): 1592-7; Griggs, 1991, Arch.Neurol. 48(4):383-8).
5.14 Eksempel 14: Serum CK-nivåer (kun som referanse)
Serum CK-aktivitet er bestemt ved å benytte en kommersielt tilgjengelig NADHforbundet kinetisk test (Diagnostic Chemicals Ltd., Oxford, CT). Serum CK-nivåer ermålt før behandling, på dag 1 (før første dose), dag 7, dag 14, dag 21 og dag 27 under behandlingsperioden, og på dag 42 og dag 56 etter behandling. Serum CK er økt i Duchennes muskeldystrofi og er derfor en enkelt målbar diagnostisk markør for sykdommen og kan tjene som en potensiell biomarkør for den farmakologiske aktiviteten av medikamentet (Mendell et al., 1989, New Eng. J. Med. 320(24): 15921597).
Serum CK tilveiebringer et mål for muskelintegritet av hel kropp. Konsentrasjoner av dette enzymet i serumet er økt 50 til 100 ganger i individer med DMD og målinger av dets nivåer er benyttet i å gjøre en tidlig diagnose av sykdommen (Worton, The muscular dystrophies, In: Scriver C.R. , Beaudet A. L., Sly W. S., Valle D., eds. The metabolic and molecular basis of inherited disease. 8th ed. Vol. 4. New York: McGrawHill, 2001:5493-523). Nivåene av serum CK er målt for å monitorere progresjonen avsykdommen og tjener som en markør for muskelskade. Mens treningsinduserte endringer introduserer variabilitet (Politano, 2003, Acta. Myol. 22(1): 15-21), harmarkøren fordeler fordi den kan bli lett, repetert og hyppig bestemt med en utstrakt tilgjengelig og pålitelig test. Tidligere kliniske studier har vist reduksjoner i serum CK sammenfallende med forbedringer i muskelstyrke under behandling med steroider (Reitter, 1995, Brain Dev. 17 Suppl:39-43).
5.15 Eksempel 15: Dermal fibroblast og muskelcellekultur (kun som referanse)
Studier er utført på muskelvev og hud fra pasienter for å bestemme hvorvidt dystrofinproduksjon i primære muskelkulturer fra pasientene korresponderer med dystrofinproduksjon in vivo. Disse eksperimentene evaluerer hvorvidt dermale
fibroblaster fra pasientene, når differensiert til muskelceller in vitro ved transfeksjon med en Myo-D-produserende ekspresjonskonstruksjon (Wang, 2001, Development 128:4623-33), demonstrerer dystrofinproduksjon i respons til behandling. Korrelasjoner avhudcellerespons med klinisk aktivitet kan tilby en lett oppnåelig prediktiv test i å selektere fremtidige pasienter for terapi eller for screening av nye midler for behandlingen av DMD. Celler er dyrket som følger: Biopsimateriale er lagret under transport i humant proliferasjonsmedium (eller PBS), og på is for lengre tidsperioder om nødvendig. Om vevet ikke er preparert innen 24 timer, kan materialet bli frosset i humant proliferasjonsmedium inneholdende 10% DMSO og lagret i flytende nitrogen (eller tørris). Ved det tidspunkt vevet skal bli preparert for å sette opp myoblastkulturen, blir biopsimaterialet vasket i PBS. PBS tilstrekkelig til å holde vevet fuktig er tilsatt til en dyrkningsskål. Biopsimaterialet er kuttet grundig med barberblader, mot en nesten homogen suspensjon. Omtrentlig 2 ml av kollagcnasc/dispasc/CaCh løsning per gram vev er tilsatt og kutting er fortsatt i flere minutter (f. eks. for en muskelbiopsi på 5 x 5 x 5 mm benytt 1 ml av enzymløsning). Suspensjonen er overført til et sterilt rør og inkubert ved 37°C i et vannbad inntil blandingen er en fin slurry (f. eks. omkring 20 til 30 minutter). Suspensjonen er ytterligere homogenisert ved å pipettere opp og ned flere ganger under inkubering. Ytterligere resuspensjonssykluser ved pipettering opp og ned med en sprøyte kan bli utført om nødvendig. 8 ml av humant proliferasjonsmedium er tilsatt til suspensjonen og blandet. Blandingen er sentrifugert i 10 minutter ved 1200 rpm. Cellepelleten er resuspendert i 3 ml humant proliferasjonsmedium. Cellene er platet i en brønn av en kollagenbelagt 6-brønners plate eller, avhengig av mengden avmateriale, i en T25 kollagenbelagt flaske. Cellene er dyrket i 48 timer ved 37°C og 5% CO2. Ikke-festede celler er fjernet og overført til en annen kollagenbelagt brønn (somreserve). Frisk proliferasjonsmedium er tilsatt til den første brønnen (3 ml). Cellene er dyrket fra den første brønnen til konfluens og inntil to konfluente T25-flasker har blittoppnådd. For lagring kan celler bli frosset fra en T75-flaske til 4 kryorør med 1 mlfrysemedium. Det myogene celleinnholdet av kulturen er bestemt ved å utføre en desminfargin. Pre-plating av kulturene er nødvendig om prosentandelen av desminpositive celler er for lav.
5.16 Eksempel 16: Fase 2 studie av 3-[5-(2-fluoro-fenvl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyre som en oral behandling for Duchennes muskeldystrofi
Individer må ha tilfredsstilt de følgende forholdene for å være kvalifisert for innrullering i studien:
1. Diagnose av Duchennes muskeldystrofi (DMD) basert på en klinisk fenotype som presenteres ved alder 5, med økt serum CK og fravær av dystrofin på en muskelbiopsi (negativ sarcolemmal farging med et antistoff til den Cterminale delen av dystrofinproteinet);
2. Nærvær av nonsense-mutasjon i dystrofingenet;
3. Dokumentasjon for at dystrofingensekvensering har blitt utført eller, om sekvensering ikke allerede har blitt utført, at en blodprøve har blitt sendt for den bekreftende dystrofingensekvenseringen;
4. Fysikalsk undersøkelse eller radiografisk avbildningsbevis for EDB-muskel ibegge føtter;
5. Evne til å gå;
6. Mannlig kjønn;
7. Alder >5 år;
8. Villighet til å avstå fra seksuell omgang eller benytte en barriere eller medisinsk metode for prevensjon under studien under medikamentadministrasjon og oppfølgingsperioder hos individer kjent for å være seksuelt aktive;
9. Villighet og mulighet til å overholde de planlagte visitter, medikamentadministrasjonsplan, laboratorietester, studierestriksjoner og studieprosedyrer (inkludert muskelbiopsier, myometri og PK prøvetaking);
10. I stand til å tilveiebringe skrevet informert samtykke om >18 år av alder, eller skrevet informert samtykke (med foreldre/verge samtykke) om >7 år gammel. Om individet er <7 år gammelt, vil foreldre/lovlig verge samtykke alene bli oppnådd; og
11. Bevis for personlig signert og datert informert samtykkedokument (samtykke også nødvendig for barn >7 år gamle) som indikerer at individet/foreldre/verge har blitt informert om at alle aktuelle aspekter av forsøket skal bli fulgt.
Nærværet av ethvert av de følgende forholdene vil ekskludere et individ fra studieinnrulleringen:
1. Tidligere eller pågående medisinsk tilstand (f. eks. medvirkende sykdom, psykiatrisk tilstand, alkoholisme, medikamentmisbruk), medisinsk historie, fysiske funn, ECG-funn eller laboratorieabnormiteter som etterundersøkerens mening ugunstig kan påvirke tryggheten til individet, som
gjør det lite sannsynlig at forløpet av behandling eller oppfølging vil bli fullført eller som kan svekke bestemmelsen av studieresultatene;
2. Kliniske symptomer og tegn på kongestiv hjertesvikt (American College of Cardiology/American Heart Association Stage C or Stage D) (Hunt, 2001, J. Am. Coil. Cardiol. 38:2101-13);
3. Positiv hepatitt B overflateantigen, hepatitt C antistofftest eller human immunsviktvirus (HIV) test;
4. Hemoglobin <10 g/dl;
5. Serumalbumin <2,5 g/dl;
6. Unormal GGT eller total bilirubin (>laboratoriets øvre grense for normalt);
7. Unormal nyrefunksjon (serum kreatinin >1,5 ganger laboratoriets øvre grense for normalt);
8. Historie av solid organ- eller hematologisk transplantasjon;
9. Pågående immunundertrykkende terapi (annen enn kortikosteroider);
10. Eksponering for et annet undersøkende medikament innenfor 28 dager før start av studiebehandling;
11. Pågående deltakelse i ethvert annet terapeutisk klinisk forsøk;
12. Pågående bruk av tiazolidindionperoksisomproliferator-aktivert reseptorgamma (PPAR y) agonister, f. eks. rosiglitazon (Avandia® eller ekvivalent) eller pioglitazon (Actos® eller ekvivalent);
13. Endring i systemisk kortikosteroidterapi (f. eks. initiering av behandling; opphør av behandling; endring i dose, plan eller type av steroid) innenfor 3 måneder før start av studiebehandling; eller
14. Behandling med systemiske aminoglykosidantibiotika innenfor 3 månder før start av studiebehandling.
3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre ble tilveiebrakt i en formuleringbeskrevet her. Behandling ble administrert over 28 dager for hver behandlings-kohorte.En initiell kohorte av pasienter (n=6) ble behandlet daglig i 28 dager med 3-[5-(2fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre ved 4-, 4- og 8- mg/kg TID. Ettergjennomgåelse av de kliniske trygghetsresultatene, ble en andre kohorte av pasienter (n=20) behandlet daglig i 28 dager med 3-[5-(2-fIuoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]benzosyre ved 10-, 10- og 20- mg/kg TID. Hver pasient mottok derfor en total på 84doser av 3-[5-(2-fLuoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre.
Partiell gjenoppbygging eller økning i digitorum brevis strekkmuskel membrandystrofin ved farging for det C-terminale domene av proteinet ble demonstrert i noen pasienter
ved begge dosenivåer på dag 28 relativt til grunnlinjen. De gjennomsnittlige farmakokinetiske parametrene oppnådd fra studien er presentert nedenfor i Tabell 7 og er også vist i FIG. 1.
Tabell 7
Parameter
4,4,8 mg/kg
10,10,20 mg/kg
20,20,40 mg/kg
Beregnet3
n=6
Beregnet3
n=20
Beregnet3
n=llb
Dagl
Dag 28
Dag 1
Dag 28
Dag 1
Dag 28
AUCo-24jig -time/ml
c '■"ymax
pg/ml
c .
vmiii
|ig/ml
7,9
0,5
0,6
19,8
3,8
3,4
* ;9,6 ;6,7 ;aBeregnede verdier basert på kompartmental modell derivert fra resultater av tidligere Fase 1 multippeldose studie. ;H Pasient 002-010 ekskludert fra analyse på grunn av utilstrekkelige data. ;Forkortelser: AUC = areal under konsentrasjonstidskurven; = maksimal konsentrasjon; Cmin = minimal konsentrasjon ;Blod for 3-[5-(2-fLuoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre konsentrasjoner ersamlet øyeblikkelig før dose og ved 3 timer etter administrasjon av den første daglige dosen av studiemedikament på den andre dagen av hver visitt. ;Studiemedikamentdoseringen og prøvetakingstidspunkter er registrert. Om et heparinisert venøst kateter er benyttet for prøvesamling for å unngå repeterte nålestikk, er minst 2 ml blod fjernet og kastet før hver samling av prøve for å unngå heparinkontaminering av prøven. Alle forsøk er gjort for å samle blodprøvene ved, eller innenfor ±5 minutter av, den planlagte tiden. Timingen av bloduttrekkingen er i forhold til doseringstidspunktet for studiemedikament. ;Hver prøve omfatter 2 ml av venøst blod trukket i en 5 ml Vacutainer® eller ekvivalent rør med K3-EDTA som antikoagulanten. Øyeblikkelig etter samling er røret forsiktiginvertert 8 til 10 ganger for å blande antikoagulanten med blodprøven. Røret er lagret stående på is inntil sentrifugering; sentrifugering og prøveprosessering er utført innenfor ;I time av samling av prøver. Plasmaffaksjonen er separert ved å plassere prøverøret i en avkjølt sentrifuge (4 til 8°C) i en horisontal rotor (med et utsvingende hode) i minimum 15 minutter ved 1500 til 1800 relativ sentrifugalkraft (RCF). Plasmafraksjonen er ;trukket ut ved pipette og delt i 2 polypropylen fryserør (hvert rør mottar omtrentlig like alikvoter). Alle prøvesamlings- og fryserør er tydelig merket på en måte somidentifiserer individet, studieperioden og prøvetakingsdato og -tid. Merkene er festet tilfryserørene på en måte som vil hindre merket fra å falle av etter frysing. Etter prosessering er prøvene plassert i en fryser ved omtrentlig -20°C (eller lavere). ;For å beskytte prøver mot tap, er prøvene delt inn i 2 leveringer, hver inneholdende 1 alikvot av plasma for hvert tidspunkt (1 pre-dose alikvot og 1 post-dose alikvot). Deførste alikvotene av prøvene er sendt i løpet av 28 til 30 dager av samling. Prøver fra flere individer kan bli sendt sammen som del av en enkel levering. Før sending er prøvene pakket i termiske isolerte beholdere med tilstrekkelig tørris for å sikre at de forblir frosne og er beskyttet fra ødeleggelse under sending. Prøvene er sendt over natt via ilbud. ;Prøver er lagret for analyse av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyreved slutten av studien ved å benytte en validert høy-ytelses væskekromatografi medtandem massespektrometri (HPEC/MS-MS) metode. Deretter er prøver beholdt forpotensielle senere analyser. ;Det primære endepunktet i forsøket var forholdet av pasienter som hadde en økning i dystrofinekspresjon i muskel under 28 dagers behandling med 3-[5-(2-fluoro-fenyl) ;[1.2.4] oksadiazol-3-yl]-benzosyre. Pre- og post-behandling immunfluorescensdata fraEDB-musklene var tilgjengelig fra alle 38 pasienter. Som vist i Tabell 8, indikertedataene at, ved begge dosenivåer, demonstrerte pasientene kvalitetsforbedring i fargingen for dystrofin. Totalt demonstrerte 4 av de 6 (67%) (90% konfidensintervall 27-94%) pasientene behandlet ved 4-, 4-, 8- mg/kg dosenivået, 10 av de 20 (50%) (90%konfidensintervall 30-70%) pasientene behandlet ved 10-, 10-, 20- mg/kg dosenivået og6 av de 12 (50%) (90% konfidensintervall 50-75%) pasientene behandlet ved 20-, 20-,40- mg/kg dosenivået en økning i ekspresjonen av dystrofin etter behandling. Responsviste seg ikke å være avhengig av pre-behandling dystrofinekspresjon (fraværendeversus minimal), alder, steroidbruk eller lokalisering eller type av nonsense-mutasjon. ;Pre-behandling av primære muskelceller fra 24 av de 26 guttene i de første 2 kohortenevar tilgjengelig for in vitro myotube dyrkning. Når dyrket i nærværet av 3-[5-(2-fluorofenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre, viste myotubekulturene bevis for en doseavhengig økning i dystrofinekspresjon i respons til 3-[5-(2-fluoro-fenyl) ;[1.2.4] oksadiazol-3-yl]-benzosyre behandling. Ved en konsentrasjon på 10 ug/ml, viste ;24 av 24 (100%) produksjon av fullengde dystrofin, som antyder potensiale for nonsense-mutasjonsuppresjon i alle individer om tilstrekkelige konsentrasjoner eroppnådd. Størsteparten av individene som mottok 4-, 4-, 8- mg/kg; 10-, 10-, 20- mg/kg;eller 20-, 20-, 40- mg/kg dosenivået hadde reduksjoner i CK under sammenligning av ;5 verdier ved slutt-på-behandling mot pre-behandlingsverdier. Disse endringene varstatistisk signifikante (p=0,03, p=0,002, p=0,001 for henholdsvis lav, middels og høy dose). Returneringen av gjennomsnittlige verdier mot grunnlinje ved opphør av behandling tilveiebrakte ytterligere støtte for farmakologisk aktivitet. ;io Tabell 8 ;Pasient nr. ;Alder (år) ;Steroidbruk ;Mutasjon ;Stoppkodontype ;In vivo ekspresjonsrespons ;In vitro ekspresjonsrespons ;Lav dosea ;n=6 ;ja ;W1268X ;UGA ;nei ;ja ;ja ;E2035X ;UAG ;ja ;ja ;ja ;S3127X ;UGA ;ja ;ja ;ja ;W1075X ;UAG ;ja ;ja ;ja ;R3381X ;UGA ;nei ;NDb ;ja ;R3034X ;UGA ;ja ;NDb ;Midde ;s dosec ;n=20 ;nei ;E2286X ;UAA ;ja ;ja ;nei ;E2035X ;UAG ;ja ;ja ;ja ;E1182X ;UAG ;nei ;ja ;nei ;R3391X ;UGA ;nei ;ja ;ja ;Q1885X ;UGA ;nei ;ja ;ja ;Q2574X ;UAG ;nei ;ja ;nei ;E2894X ;UGA ;ja ;ja ;ja ;R145X ;UGA ;ja ;ja ;ja ;W1879X ;UGA ;ja ;ja ;ja ;R1844X ;UGA ;nei ;ja ;ja ;Q555X ;UAA ;ja ;ja ;ja ;W2925X ;UGA ;nei ;ja ;ja ;W1956X ;UAG ;nei ;ja ;ja ;Y1882X ;UAA ;ja ;ja ;ja ;R539X ;UGA ;nei ;ja ;nei ;Q194X ;UAA ;ja ;ja ;ja ;R145X ;UGA ;ja ;ja ;ja ;R1967X ;UGA ;nei ;ja ;nei ;K871X ;UGA ;ja ;ja ;nei ;Q267X ;UAG ;nei ;ja ;Høy dose'1 ;n=20 ;ja ;Q2526X ;UGA ;ja ;ja ;ja ;R2905X ;UGA ;ja ;ja ;ja ;R3034X ;UGA ;nei ;ja ;nei ;Q555X ;UAA ;nei ;NAe ;nei ;Q555X ;UAA ;nei ;NAe ;ja ;K2791X ;UGA ;nei ;NAe ;ja ;R2870X ;UGA ;ja ;ja ;nei ;L654X ;UGA ;ja ;ja ;nei ;R1967X ;UGA ;ja ;ND ;ja ;S147X ;UGA ;ja ;ja ;ja ;R3034X ;UGA ;nei ;ja ;ja ;R195X ;UGA ;nei ;ja ;a 4 mg/kg om morgenen, 4 mg/kg midt på dagen og 8 mg/kg om kvelden ;b biopsier tatt under transport ;c 10 mg/kg om morgenen, 10 mg/kg midt på dagen og 20 mg/kg om kvelden ;d 20 mg/kg om morgenen, 20 mg/kg midt på dagen og 40 mg/kg om kvelden ;e biopsier ikke analysert ennå ;£ ;biopsiprøve ikke konservert hensiktsmessig; celler kunnne derfor ikke bli dyrket ;Forkortelser: ND = ikke gjort ;For variasjoner av denne protokollen er det ved hvert dosenivå anbefalt at 3-[5-(2fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre blir tatt TID ved 6-, 6- og 12-timers (±~30 minutter) intervaller. Ideelt er hver dose tatt innenfor ~30 minutter etter et måltid (f eks. ~7:00 etter frokost, ~l 3:00 etter lunsj og —19:00 etter middag). Mens det er forstått at variasjoner i doseringsplan kan forekomme i settingen av den polykliniske pasienten, er det anbefalt at den preskriberte regimen (inkludert doseringsintervaller og forholdet av dosering til måltider) blir fulgt tett på dagene av PK prøvetakning. Kliniske endepunkter er evaluert ved å benytte prosedyrene presentert ovenfor. ;5.17 Eksempel 17: Kvantitativ hoste bestemmelse ;Det er alminnelig kjent at overdreven hosting går på bekostning av hvordan mennesker føler seg og fungerer. Blant de mest hyppige årsaker for hvilke pasienter søker primær omsorgsbehandling i USA er hosting (Hing et al., 2006, Adv. Data 374: 1-33). Pasientermed kronisk hoste beskriver frustrasjon, irritabilitet, sinne med den ødeleggende natur av hosting og negativ innvirking på søvn og sosiale interaksjoner (Kuzniar et al., 2007, Mayo Clin. Proc. 82(1): 56-60). I pasienter med cystisk fibrøse (CF) er hoste blant demest utpregede av sykdomsrelaterte symptomer, og økning i hoste under dagen og natten, sammen med økning i sputumproduksjon, er de mest alminnelige årsakene for å ;søke ikke-planlagt medisinsk omsorg (Sawicki et al., 2006, Ped. Pulm., Suppl.29:344(#388)). Hosting i CF er sannsynligvis relatert til luftveisobstruksjon med mukopurulente sekresjoner og til kronisk luftveisinflammasjon; vesentlig økt hosting melder vanligvis en pulmonal forverring og er assosiert med reduksjoner i FEVi og økning i inflammatoriske markører (Smith et al., 2006, Thorax 61 (5):425-9). Kroniskhoste hyppighet på dagtid på 2 til 5 host per time har blitt dokumentert hos CF pasienter rett etter at de har fullført behandling for en pulmonal forverring (Id.}, men er sannsynligvis høyere i en setting av polykliniske pasienter; normale individer har generelt færre host på en hel dag (Hsu et al., 1994, Eur. Respir. J. 1(1}; 1246-53).Subjektiv bestemmelse av hoste er ofte avslørt ved pasienttilpasningen til den kroniske egenskapen av begivenheten og derav følgende manglende evne til å huske hvor mye hosting som har forekommet; pasientene har en tendens til å underrapportere hosteepisoder og det er ofte liten korrelasjon mellom objektiv og subjektiv hostebestemmelse Id.; (Coyle et al., 2005, Cough 7:3; Smith et al., 2006, Thorax 61(5):425-9). ;VivoMetrics, Inc. LifeShirt® inkorporerer bevegelsesfølende omformere, elektroder, en halsmikrofon, kalibreringspose og et 3-akse akselerometer i en vaskbar vest med litenvekt som er tilgjengelig for pasienter >5 år gamle (se LifeShirt® Monitoring System QuickStart Guide). Ved å benytte integrert informasjon fra bevegelsessensorene og mikrofonen, kan hyppigheten og intensiteten av hoste bli målt. Tidsstemplede data er lagret på et "compact flash card" i opptakeren og kan bli lastet opp til produsenten, VivoMetrics, Inc., for analyse ved å benytte spesialisert programvare. Data kan bli overført til Excel, Oracle eller SAS. ;Anordningen har vist seg sterkt nøyaktig i å bestemme hoste når sammenlignet med video/audio evalueringer av pasienter med kronisk obstruktiv pulmonal sykdom (Coyle et al., 2005, Cough 1:3). Anordningen ble benyttet for å oppnå dataene presentert i FIG. ;2 og vil bli benyttet for å gi hovedsakelig supplementære data med hensyn på de kliniske fordelene av 3-[5-(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre under Fase ;3 testing i CF. Eksisterende uformelt samlede symptomdata fra Fase 2 studiene av 3-[5(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyre støtter dette konseptet. Særligbeskrev flere pasienter i studien reduksjoner i hosting. Basert på hypotesen om at 3-[5(2-fluoro-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-3-yl]-benzosyremediert induksjon av CFTR-funksjonvil redusere luftveisobstruksjon og inflammasjon, kan en reduksjon i hostehyppighet tjene som en symptomatisk integrasjon av disse farmakologiske effektene og kanskje tilby en mer presis og kvantitativ bestemmelse enn verbal pasientrapportering. *
NO20091826A 2006-10-12 2009-05-08 Forbindelse for behandling, forebygging eller håndtering av Duchenne muskulær dystrofi NO342061B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85145006P 2006-10-12 2006-10-12
PCT/US2007/021921 WO2008045566A1 (en) 2006-10-12 2007-10-11 Methods for dosing an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20091826L NO20091826L (no) 2009-07-08
NO342061B1 true NO342061B1 (no) 2018-03-19

Family

ID=39102963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20091826A NO342061B1 (no) 2006-10-12 2009-05-08 Forbindelse for behandling, forebygging eller håndtering av Duchenne muskulær dystrofi

Country Status (24)

Country Link
US (7) US9226919B2 (no)
EP (2) EP2073805B1 (no)
JP (4) JP2010506840A (no)
KR (4) KR101758341B1 (no)
CN (2) CN101553226B (no)
AU (1) AU2007308067B2 (no)
BR (2) BRPI0719276A2 (no)
CA (1) CA2675518C (no)
CL (1) CL2007002923A1 (no)
DK (1) DK2073805T3 (no)
ES (1) ES2538359T3 (no)
HK (2) HK1136214A1 (no)
HR (1) HRP20150590T1 (no)
IL (2) IL198147A (no)
MX (1) MX2009003909A (no)
NO (1) NO342061B1 (no)
PE (4) PE20120670A1 (no)
PL (1) PL2073805T3 (no)
PT (1) PT2073805E (no)
RS (1) RS54025B1 (no)
RU (1) RU2462247C2 (no)
SI (1) SI2073805T1 (no)
TW (1) TWI405570B (no)
WO (1) WO2008045566A1 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE031794T2 (en) 2003-04-11 2017-08-28 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiol-benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and disease treatment
EP2007365A2 (en) * 2006-03-30 2008-12-31 PTC Therapeutics, Inc. Methods for the production of functional protein from dna having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith
JP2010506840A (ja) * 2006-10-12 2010-03-04 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド ナンセンス突然変異抑制治療用の経口的に活性な１，２，４−オキサジアゾールの投与方法
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
KR102497273B1 (ko) * 2014-03-06 2023-02-07 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 1,2,4-옥사디아졸 벤조산의 약학 조성물 및 염
RS63559B1 (sr) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Man Co Ltd Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
MX2018005361A (es) 2015-10-30 2018-06-07 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar epilepsia.
AR113780A1 (es) 2017-10-19 2020-06-10 Cipla Usa Inc Síntesis de análogos de aminoglicósidos antibacterianos
WO2019101709A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Universita' Degli Studi Di Palermo Oxadiazole derivatives for the treatment of genetic diseases due to nonsense mutations
US20240139183A1 (en) * 2021-02-16 2024-05-02 Ribotech Co., Ltd. Compound for suppressing nonsense-mediated mrna decay
KR102378381B1 (ko) * 2021-08-23 2022-03-24 라이보텍(주) 넌센스-매개 mRNA 분해를 억제하기 위한 화합물
EP4337267A1 (en) * 2021-05-11 2024-03-20 RegenxBio Inc. Treatment of duchenne muscular dystrophy and combinations thereof
KR102665711B1 (ko) * 2021-12-21 2024-05-14 재단법인 아산사회복지재단 Ras 활성도를 이용한 신경섬유종증 치료제에 대한 감수성 예측용 바이오마커 조성물 및 Ras 활성 억제제를 포함하는 신경섬유종증 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004091502A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Ptc Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds
WO2006110483A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Ptc Therapeutics, Inc. Compositions of an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
CA2449544A1 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs
MY151199A (en) 2001-11-02 2014-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection
CN1691944A (zh) 2002-08-09 2005-11-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的噁二唑
GB0303503D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
US20050075375A1 (en) 2003-05-14 2005-04-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for treating hepatitis C virus
CA2550866A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Alza Corporation Methods and dosage forms for increasing solubility of drug compositions for controlled delivery
US20070010553A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Astrazeneca Ab New use
CA2662749C (en) 2006-09-08 2015-01-20 Ptc Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of 1,2,4-oxadiazole benzoic acids
AU2007300542B2 (en) 2006-09-25 2012-05-17 Ptc Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[5-(2-fluorophenyl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoic acid
JP2010506840A (ja) 2006-10-12 2010-03-04 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド ナンセンス突然変異抑制治療用の経口的に活性な１，２，４−オキサジアゾールの投与方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004091502A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Ptc Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds
US20060148863A1 (en) * 2003-04-11 2006-07-06 Ptc Therapeutics, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles, compositions and methods of use
WO2006110483A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Ptc Therapeutics, Inc. Compositions of an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy

Also Published As

Publication number Publication date
TWI405570B (zh) 2013-08-21
CA2675518A1 (en) 2008-04-17
US20170304275A1 (en) 2017-10-26
AU2007308067B2 (en) 2013-05-30
EP2460520A1 (en) 2012-06-06
BR122019020961B1 (pt) 2021-03-09
DK2073805T3 (da) 2015-06-15
US10172836B2 (en) 2019-01-08
JP2014058533A (ja) 2014-04-03
JP6333227B2 (ja) 2018-05-30
WO2008045566A1 (en) 2008-04-17
EP2073805B1 (en) 2015-03-04
ES2538359T3 (es) 2015-06-19
PE20212245A1 (es) 2021-11-24
PE20120670A1 (es) 2012-06-01
JP2017081946A (ja) 2017-05-18
US20190099405A1 (en) 2019-04-04
KR101758341B1 (ko) 2017-07-14
PL2073805T3 (pl) 2015-08-31
JP2010506840A (ja) 2010-03-04
CL2007002923A1 (es) 2008-06-06
KR20170100072A (ko) 2017-09-01
US9522137B2 (en) 2016-12-20
AU2007308067A1 (en) 2008-04-17
IL198147A0 (en) 2009-12-24
IL198147A (en) 2016-02-29
PT2073805E (pt) 2015-07-13
HK1170690A1 (zh) 2013-03-08
CN101553226A (zh) 2009-10-07
NO20091826L (no) 2009-07-08
CN103211766B (zh) 2015-03-11
RU2462247C2 (ru) 2012-09-27
RS54025B1 (en) 2015-10-30
MX2009003909A (es) 2009-05-25
US10849885B2 (en) 2020-12-01
US20210038572A1 (en) 2021-02-11
KR20160128468A (ko) 2016-11-07
EP2460520B1 (en) 2015-09-30
US9877952B2 (en) 2018-01-30
HK1136214A1 (en) 2010-06-25
JP2016029078A (ja) 2016-03-03
KR20090074231A (ko) 2009-07-06
US9226919B2 (en) 2016-01-05
RU2009117590A (ru) 2010-11-20
PE20160947A1 (es) 2016-09-26
US20080114039A1 (en) 2008-05-15
JP6129713B2 (ja) 2017-05-17
HRP20150590T1 (hr) 2015-07-03
SI2073805T1 (sl) 2015-10-30
CN103211766A (zh) 2013-07-24
EP2073805A1 (en) 2009-07-01
US20170049752A1 (en) 2017-02-23
US20180140583A1 (en) 2018-05-24
IL236519A0 (en) 2015-02-26
KR20150064244A (ko) 2015-06-10
CA2675518C (en) 2017-11-14
PE20080982A1 (es) 2008-07-19
WO2008045566B1 (en) 2008-06-19
IL236519A (en) 2017-03-30
US20160101087A1 (en) 2016-04-14
CN101553226B (zh) 2015-05-13
US9737513B2 (en) 2017-08-22
BRPI0719276A2 (pt) 2014-04-29
TW200820968A (en) 2008-05-16
BR122019020961B8 (pt) 2021-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11497736B2 (en) Compositions for an orally active 1,2,4-oxadiazole for the treatment of disease
US10849885B2 (en) Methods for dosing an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy
AU2016262645B2 (en) Methods for dosing an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy
AU2013219243B2 (en) Methods for dosing an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy