KR101656540B1 - 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 처치 및/또는 치료에 유용한 펩티드 그리고 이의 화장품 또는 약학 조성물로의 사용 - Google Patents
피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 처치 및/또는 치료에 유용한 펩티드 그리고 이의 화장품 또는 약학 조성물로의 사용 Download PDFInfo
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Abstract
일반식(I)을 갖는 펩티드:
R1-AA1-AA2-AA3-AA4-R2
이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 그리고 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이들을 포함하는 화장품 또는 약학 조성물, 그리고 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 질환, 장애 및/또는 이상을 처치 및/또는 치료하기 위한 이의 사용.
R1-AA1-AA2-AA3-AA4-R2
이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 그리고 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 이들을 포함하는 화장품 또는 약학 조성물, 그리고 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 질환, 장애 및/또는 이상을 처치 및/또는 치료하기 위한 이의 사용.
Description
본 발명은 반응성 카보닐 종(RCS)의 활성을 제한하고, 상기 펩타이드를 함유하는 화장품과 약학 조성물 그리고 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 치치 및/또는 치료, 바람직하게는 RCS 발생의 결과인 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 질환, 장애 및/또는 이상을 처치 및/또는 치료하기 위한 펩티드의 사용에 관한 것이다.
세포의 노화, 특히 피부 세포의 노화는 광범위하게 연구되어왔다. 세포의 노화에서 가장 중요한 요소는 세포 안에서 자유 라디칼의 형성과 축적이다. 세포의 노화는 보통 UVA/UVB 복사선에 대항하여, 태양광 및 산소에 노출 되어서 생성되는 산소 종(ROS) 또는 산소 자유 라디칼에 대항하여, 차단 메커니즘에 의해 피부를 보호하기 위해 싸우며, 이들의 형성은 오염 물질에 의해 촉진되고 극미량의 오존 존재에 의해 강화된다. 자유 라디칼의 중요한 기는 촉진된 피부 노화, UV 복사선에 의한 피부노화 그리고 피부의 홍반에 의한 피부 노화와 관련된 지방의 과산화와 같은 산화의 생물학적 과정 중에 생성된 반응성 카보닐 종(RCS)이다. 본 발명과 관련하여, 용어 "노화(aging)"는 나이(세월에 따른 노화) 또는 태양에 노출(광 노화) 또는 담배 연기, 매우 추운 조건의 날씨 또는 바람, 화학적 오염 물질 또는 오염 물질과 같은 환경 물질에 의해 일어나는 피부에서의 변화, 그리고 외부로 보이고 또한 접촉으로 인지할 수 있는 모든 변화, 예컨대, 주름, 잔주름, 갈라짐, 울퉁불퉁 또는 거친, 모공의 확장, 탄력의 감소, 견고함의 감소, 부드러움의 감소, 변형으로부터 재생의 감소와 같은 피부의 불연속적 성장, 볼의 늘어짐, 눈 밑 처진 살의 외관 또는 턱 아래 늘어진 살의 외관과 같은 피부의 늘어짐, 발진, 발적, 다크서클, 눈 밑의 처진 살과 같은 피부 색의 변화, 또는 검버섯 또는 주근깨와 같은 색소침착 영역의 발생, 비정상 분화, 극성각질화, 탄력섬유증, 각화증, 탈모, 오렌지-껍질 같은 피부 또는 셀룰라이트의 외관, 콜라겐 구조의 감소, 그리고 피부 각질층, 피부, 상피, 스파이더 베인(spider vein) 또는 모세혈관확장과 같은 혈관계의 다른 조직학적 변화 또는 피부, 또는 피부에 근접한 조직의 다른 조직의 다른 조직학적 변화(이에 제한되지 않음)를 포함하는 것을 의미한다.
여러 공정들 중에서, 상기 RCS는 분자 수준에서 DNA 손상, 단백질분해효소복합체의 열화 그리고 내부 및 외부세포 단백질의 변화의 원인이 된다[Degenhardt TP , Brinkmann -Frye SR , Thorpe SR and Baynes J.W. (1998) in The Maillard Reaction in Foods and Medicine , J. O'Brien , Nursten HE , Crabbe MJC and Arnes JM, eds , pp 3-10, The Royal Society of Chemistry , Cambridge , UK]. 이러한 종은 불포화 알데히드 및 다가 불포화 지방산의 과산화물을 α-알데히드, β-불포화물, 유해하고 유독성의 세포 형태로 포함한다. 알데히드는 당화 반응 및 다른 오염 물질의 영향에 의해 또한 형성된다. 지방 과산화물에 의해 형성된 몇 개의 주요한 알데히드는 말론디알데히드(MDA), 아크롤레인(acrolein), 4-히드록시 2-노넨알(HNE), 2-노넨알(NE), 글리옥살 및 메틸글리옥살, 다른 오염 물질의 영향에 의해 형성된 물질, 포름알데히드, 아크롤레인 및 크로톤알데히드(crotonaldehyde)이다. 이러한 알데히드는 그들의 친전자성 성질 때문에 글루타티온(glutathione), 시스테인 단백질의 측쇄, 리신 및 히스티딘과 같은 세포의 친핵체 및 핵산과의 반응성이 크다[Liu Q, Raina AK , Smith MA , Sayre LM 및 Perry G. (2003) " Hydroxynonenal , toxic ccarbonyls , and Alzheimer disease " Mol. Aspexts Med 24:305-313]. 이러한 알데히드는 세포 DNA와 같은 중요한 성분을 분해하는 것뿐만 아니라, 내생의 DNA 치료 메커니즘과 관련된 단백질 또한 손상시켜, 이의 기능을 상실시키기 때문에, 이의 효과를 더 악화시킨다.
특히, HNE는 생물학적 조직에 상대적으로 높은 농도로 존재하는 준안정성 종으로, 이들의 근원지로부터 쉽게 퍼져나갈 수 있고, 따라서 2차의 유독성 전달자로서 수행하여 산화 손상을 전달할 수 있다[Uchida K., Shiraishi M., Naito Y., Torii Y., Nakamura Y. 및 Osawa T. (1999) " Activation of stress signaling pathways by the end product of lipid peroxidation . 4- hydroxynonenal is a potential inducer of intracellular peroxide production " J. Biol Chem 274:2234-2242]. 결국, 아크롤레인은 유기물의 과열에 따른 원하지 않고 불안정한 부산물이고, 이는 플라스틱의 불완전 연소 및 담배의 소비에 의해 형성되는 주변 환경 오염물질로 존재한다[Uchida K., Kanematsu M., Morimitsu Y., Osawa T., Noguchi N. 및 Niki E. (1998) " Acrolein is a product of lipid peroxidation reaction . Formation of free acrolein and its conjugate with lysine residues in oxidized low density lipoproteins ," J. Biol Chem 273:16058-16066]. 세포의 자연적인 방어 메커니즘에서, 상기 RCS는 세포상의 유독한 또는 유해한 효과를 피하기 위해, 특히 단백질 및 세포상의 DNA를 손상시키는 것을 피하기 위해서, 특정 세포안에 있는 글루타티온과 같은 포집 성분에 의하여 포집된다. 그러나, 세포가 UV 복사선을 받는 경우에는 자연적인 메커니즘에 의한 RCS 세포의 포집이 제대로 일어나지 않으며; 이러한 상황은, 예컨대 피부 세포에서 흔하다. 자연적인 방어 메커니즘의 변화는 DNA 치료 메커니즘의 효험의 감소를 또한 수반한다, 왜냐하면 치료 과정과 관련된 상기 단백질이 손상되었기 때문이다. 그러므로, UV 복사선에 노출된 세포 내의 RCS의 포집을 도와줄 필요가 있다. 이런 점에서, 세포 생존에 필수적 구성 성분인 단백질 및 DNA 세포의 열화를 막고, RCS의 포집을 돕기 위하여, 또한 DNA 치료 메커니즘의 효험을 증대시키기 위하여 봉쇄 물질의 투여가 제안되어왔다. 그러므로, 상기 포집은 노화 및/또는 광노화 증상을 감소, 연기 및/또는 예방할 수 있다.
지방세포 분해물질로 셀룰라이트 치료의 2차적 효과는 피부에서 RCS 증가를 제공하는데 그친 지방산 산화물의 급속한 생성이다. 이러한 RCS의 유독성 효과는 치료에도 불구하고 치료된 부분 중 셀룰라이트-영향받은 부위가 귤-껍질 외관으로 지속되는 것과 관련하여, 탄력의 감소와 함께 조로를 유발한다. 이런 점에서, 이들의 유해하거나 해로운 효과를 방지하기 위한 RCS의 포집을 돕기 위하여 금속이온봉쇄 물질(sequestering substance)의 투여가 제안되어 왔다. 따라서, 이러한 포집은 셀룰라이트-영향받은 피부의 외관을 개선하고 셀룰라이트를 예방 및/또는 처치하도록 돕는다.
세포에서, 특히 카르노신 및 글리실-히스티딜-리신(GHK)트리펩티드에서, RCS 포집 능력과 관련하여 특정 물질의 투여에 대한 몇몇의 연구가 있다. 카르노신은 두개의 알데히드(HNE 및 아크롤린)에 대해 긍정적인 포집 효율을 보여준다. 그러나, 카르노신은, 카르노신과 같은 특정 효소의 효소화 작용에 극도로 불안정하다는 단점을 갖는다[Pegova A., Abe H. and Boldyrev A. (2000) " Hydrolysis of carnosine and related compounds by mammalian carnocine " Comp . Biochem . Physiol. B. Biochem . Mol . Bio . 127:443-446]. 게다가, 카르노신의 직접 분해 생성물 중 하나는 히스티딘이며, 히스티딘은 신체 내에서 히스타민으로 쉽게 전환될 수 있고, 히스타민은 알레르기 과정을 수반한다.
GHK트리펩티드와 관련하여, 몇몇의 출원서에서는 금속 특히, 구리를 포함하는 착물 형성에 대하여 기술하고 있다. 따라서, 상기 착물은 포유동물에서 어떤 유형의 조직의 재생 및 회복, 특히 상처 회복 촉진, 피부의 재상피형성의 증가, 피부 두께의 증가, 피하 지방층의 증가, 모낭 크기의 증가, 위궤양의 경화 등에 수반된다고 발견되었다. 기술된 RCS 포집 효율뿐만 아니라, RCS에 노출됨에 따른 세포 죽음의 억제에 대하여 설명되고[Cebrian J., Messeguer A., Facino RM and Garcia Anton J.M. (2005) " New anti - RNS and - RCS products for cosmetic treatment " Int J. Cosmet . Sci 27:271-278], 셀룰라이트의 처치 및/또는 예방에 부가물로써 이의 이점에 대하여 설명된다.[EP1611898 B1 Lipotec]. 반면에, 트리펩티드의 화학적 안정도는 낮으며, 용액에서 급속히 분해되어서, 화장품 및 약학 제제에서 활성 안정화 계획서가 요구된다.
그러므로, 카르노신 및 GHK보다 더 안정하고, 새로운 RCS 포집제를 찾을 필요가 있다.
체취(
body
odor
)
신체에서 나오는 자연스러운 냄새는 유전적 성질 또는 신체에 존재하는 이상과 같은 내생의 요소뿐만 아니라, 생활방식, 음식 섭취, 흡연 및 목욕 횟수와 같은 요소에 의해서도 영향받는다[Labows JN (1979) " Human Odors " Perf . 4:12-17 flavor , Senol M. and Fireman P. (1999) " Body odor in dermatologic diagnosis " Cutis 63:107-111]. 신체로부터 배출되는 냄새의 구성 성분은 지방산 및 신체의 다양한 기관 및/또는 세포에 의해 분비되는 에스테르로부터 형성된 대부분의 휘발성 알데히드라고 확인되었다. 체취의 구성성분은 삶의 다양한 시기를 통틀어서 일정하지 않다. 특히, 중년과 고령인의 냄새는 중년과 고령인의 피지 분비물에서 최초로 발견되는 9-헥사세덴산(9-hexacedenoic acid)으로부터 형성된, 2-노넨알 또는 2-옥텐알과 같은 불포화 지방산의 알데히드가 대부분이기 때문이고, 이는 노화와 연관된 불쾌한, 지방 및 썩은 체취의 원인이다[S. Haze , Y. Gozu , S. Nakamura, Y. Kohno , K. Sawano , H. Ohta 및 K. Yamazaki (2001) "2- Nonenal newly found in human body odor tends to increase with aging, " J. Invest . Dermatol . 116:520-524]. 이러한 α 및 β 불포화 알데히드는 산화 스트레스 환경에서 지방산에 의해 지방 과산화 과정 중에서 지방 및 피부에서 생성되는 반응성 카보닐 종(RCS)이다.
화장품 공장은 체취를 향기 또는 향수로 차폐하거나 냄새의 확산을 막기 위해 물리적 흡수제를 사용하는 것을 기초로 하여, 체취를 경감시키기 위한 다양한 전략을 사용한다. 그들은 냄새 자체의 형성을 억제하지 않을 뿐만 아니라, 향수의 사용은 다른 방향족 화합물이 혼합될 때 더 좋은 냄새를 생성하는 것을 병립하여 수반하지 않고, 시클로덱스트린 또는 숯과 같은 흡수제의 사용은 즉각적 결과를 내지 않기 때문에, 이러한 전략중 어떤 것도 체취 문제를 해결하지 못하였다. 다른 전략은 체취 발생의 억제를 기초로 하고, 항산화제 및/또는 항균성제의 사용을 동반하는 것이다. 이러한 물질은 냄새 발생을 억제하는데 효과적이지만, 지속적인 사용은 알레르기를 유발할 수 있다고 알려져 있다.
따라서, 체취, 특히 RCS의 발생에 의한 체취 및 노화와 관련된 체취를 억제할 수 있는 새로운 물질이 필요하다. 공개된 특허 출원 DE 102 37 458은 RCS의 발생에 의한 체취의 억제제로 카르노신의 사용에 대하여 설명하고 있다. 등록된 특허 EP 0 955 035 B1는 RCS 발생에 의해 유발된 체취를 차폐할 수 있는 물질을 갖는 항산화제, 리폭시게나아제 억제제 및/또는 항균성제의 사용에 대하여 설명하고 있다. 공개된 특허 출원 JP 2001254274는 RCS에 의해 유발된 체취를 억제하는 물질을 갖는 기능화된 조직을 설명하고 있다. 등록된 미국 특허 6,497,862는 RCS 발생에 의해 유발된 체취를 억제하기 위한 물질로서 트리할로오스(trehalose) 및/또는 말티톨(maltitol)의 사용에 대해 설명하고 있다. GHK 트리펩티드 및 카르노신, 그리고 이들의 유도체는 RCS를 포집할 수 있는 유일한 펩티드이어서 강력한 노화 방지 물질 및 체취 억제제이다. 반면에, 두개의 펩티드는 상술하였듯이 안정성에 대한 문제를 가지고 있다.
따라서, RCS를 포집하고 당해 기술 분야에서 알려진 안정성 문제를 해결할 수 있는 새로운 효과적인 펩티드와 가 필요하다.
본 발명의 목적은 RCS를 포집할 수 있는 새로운 효과적인 펩티드를 제공하는데 있다.
본 발명은 상기 문제에 대하여 해결책을 제공한다. 놀랍게도, 본 발명의 출원인은 천연물로부터 유도되지 않으며, 반응성 카보닐 종(RCS)를 포집하는데 중대한 효험을 보이고, 따라서 RCS 발생으로부터 초래된 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 질환, 장애 및/또는 이상을 처치 및/또는 치료하는데 유용한 특정 펩티드를 발견하였다.
정의
본 발명의 이해를 돕기 위하여, 본 발명과 관련하여 사용된 용어의 뜻을 본 명세서에 포함하였다.
본 명세서에서, 아미노산에 대하여 사용된 약어는 Eur J. Biochem. (1984) 138:9-37 및 J. Chem (1989) 264:-633-673에서 특정된 IUPAC-IUB의 Commission on Biochemical Nomenclature 규칙을 따른다.
따라서, 예컨대, Gly는 NH2-CH2-COOH를, Gly-는 NH2-CH2-CO-를, -Gly는 -NH-CH2-COOH를, -Gly-는 -NH-CH2-CO-를 각각 나타낸다. 그러므로, 하이픈은 펩티드 결합을 나타내는데, 기호의 오른쪽에 위치하면 1-카복실에서(비이온화 형태로 여기서는 통례적으로 나타냄)아미노산 군의 OH가 제거된 것이고, 기호의 왼쪽에 위치하면 2-아미노에서 아미노산 군의 H가 제거된 것이며; 양쪽의 변형은 동일한 기호에 적용될 수 있다(표 1 참조).
표 1
약어 "Ac-"는 아세틸기(CH3-CO-)을 지시하기 위하여 본 명세서에서 사용되었고, 약어 "Palm-"은 팔미토일기(CH3-(CH2)14-CO-)를 지시하기 위하여 사용되었다.
용어 "비-고리형 지방족기"은 예컨대, 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐, 및 알키닐 군에 제한되지 않고 많은 것을 아우르는 용어로 본 발명에서 사용된다.
용어 "알킬기"는 1 내지 24개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 14개 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 12개 탄소 원자, 이보다 더 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 기, 선형 또는 분지형, 그리고 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 헵틸, 옥틸, 데실(decyl), 도데실, 라우릴(lauryl), 헥사데실, 옥타데실, 아밀(amyl), 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 5-메틸헥실기 및 유사기(이에 제한되지 않음)가 단일 결합 방식으로 나머지 분자에 결합된 것을 지칭한다.
용어 "알케닐기"는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 바람직하게는 1 ,2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 2 내지 24개 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 16개 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 14개 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 12개 탄소 원자, 이보다 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자인 선형 또는 분지형 기, 예컨대, 비닐(vinyl), 올레일(oleyl), 리놀레일(linoleyl)기 및 유사기(이에 제한되지 않음)가 단일 결합 방식으로 나머지 분자에 결합된 콘주게이션된(conjugated) 또는 비콘주게이션된(unconjugated) 것을 지칭한다.
용어 "알키닐기"는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 2 내지 24개 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 16개 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 14개 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 12개 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자인 선형 또는 분지형 군, 예컨대, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2- 부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐과 같은 펜티닐기, 및 유사기(이에 제한되지 않음)가 단일 결합 방식으로 나머지 분자에 결합된 콘쥬게이션된 또는 비콘쥬게이션된 것을 지칭한다.
용어 "알리시클릴기(Alicyclyl group)"은 예컨대 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐기에 제한되지 않고 많은 것을 아우르는 용어로 본 발명에서 사용된다.
용어 "시클로알킬"은 3 내지 24개 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 16개 탄소 원자, 더 바람직하게는 3 내지 14개 탄소 원자, 더 바람직하게는 3 내지 12개 탄소 원자, 가장 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자를 갖는 포화 단일- 또는 다중고리 지방족 기, 그리고 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 메틸 시클로헥실, 디메틸 시클로헥실, 옥타히드로인딘, 데카히드로나프탈렌, 도데카히드로페날렌(dodecahydrophenalene) 및 유사기(이에 제한되지 않음)가 단일 결합 방식으로 나머지 분자에 결합된 것을 지칭한다.
용어 "시클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 5 내지 24개 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 16개 탄소 원자, 더 바람직하게는 5 내지 14개 탄소 원자, 더 바람직하게는 5 내지 12개 탄소 원자, 가장 바람직하게는 5 또는 6개 탄소 원자인 비-방향족성 단일- 또는 다중고리 지방족 기, 예컨대, 시클로펜트-1-엔-1-일 군 및 유사기(이에 제한되지 않음)가 단일 결합 방식으로 나머지 분자에 결합된 콘쥬게이션된 또는 비콘주게이션된 것을 지칭한다.
용어 "시클로알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 5 내지 24개 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 16개 탄소 원자, 더 바람직하게는 5 내지 14개 탄소 원자, 더 바람직하게는 5 내지 12개 탄소 원자, 가장 바람직하게는 5 또는 6개 탄소 원자인 비-방향족성 단일- 또는 다중고리 지방족 기, 예컨대, 시클로헥스-1-인-1-일 기 및 유사기(이에 제한되지 않음)가 단일 결합 방식으로 나머지 분자에 결합된 콘쥬게이션된 또는 비콘주게이션된 것을 지칭한다.
용어 "아릴기"는 1, 2, 3 또는 4개의 방향족 고리를 포함하는 6 내지 30개 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 18개 탄소 원자, 더 바람직하게는 6 내지 10개 탄소 원자, 가장 바람직하게는 6 또는 10개 탄소 원자를 갖는 방향족 기, 예컨대, 페닐, 나프틸, 디페닐, 인데닐(indenyl), 펜안트릴(phenanthryl) 또는 안트라닐기(이에 제한되지 않음)를 포함하여 탄소-탄소결합의 방식으로 결합 또는 융합되거나 아르알킬(aralkyl)기와 탄소-탄소결합의 방식으로 결합 또는 융합된 것을 지칭한다.
용어 "아르알킬기"은 알킬기가 7 내지 24 탄소 원자를 갖고, 예컨대, -(CH2)1-6-페닐, -(CH2)1-6-(1-나프틸), -(CH2)1-6-(2-나프틸), -(CH2)1-6-CH(페닐)2 및 유사기(이에 제한되지 않음)를 포함하는 방향족 기로 치환된 것을 지칭한다.
용어 "헤테로시크릴(heterocyclyl)기"는 고리의 하나 이상의 원자, 바람직하게는 고리의 1, 2 또는 3개의 원자가 탄소 이외의 원자 예컨대, 질소, 산소 또는 황이고, 포화 또는 불포화일 수 있는 3 내지 10각의 탄화수소 고리를 지칭한다. 본 발명의 목적에서, 헤테로고리는 단일고리, 이중고리 또는 삼중고리계일 수 있고, 융합된 고리계를 포함할 수 있으며; 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 헤테로시크릴 라디칼에서 산화될 수 있고; 상기 질소 원자는 선택적으로 4차화 될 수 있고; 상기 헤테로시크릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화 또는 방향족화될 수 있다. 선호도의 증가와 함께, 상기 용어 헤테로시크릴은 5 또는 6각 고리를 갖는 고리를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬기"는 치환된 또는 비치환된 방향족성 헤테로시크릴 기, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬기 및 2 내지 24개 탄소 원자와 1 내지 3개 원자가 탄소 대신에 예컨대, -(CH2)1-6-이미다졸일, -(CH2)1-6-트리아졸일, -(CH2)1-6-티에닐, -(CH2)1-6-퓨릴, -(CH2)1-6-피롤리디닐 및 유사기(이에 제한되지 않음)을 포함하는 방항족 헤테로시크릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본 기술 분야에서 사용되듯이, 상기 정의된 기(group)에는 치환도가 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 임의의 기에서 치환이 일어날 수 있다. 참조문헌에 따르면, 본 발명의 군 안에서 치환된 치환기는 특정 라디칼이 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3개 위치, 더 바람직하게는 1 또는 2개 위치, 이보다 더 바람직하게는 1개 위치에서 치환될 수 있는 것임을 보여준다. 이런 치환기들은 예컨대, C1-C4 알킬; 히드록실; C1-C4 알콕시; 아미노; C1-C4 아미노알킬; C1-C4 카보닐옥실; C1-C4 옥시카보닐; 불소,염소,브롬 및 요오드와 같은 할로겐; 시아노; 질소; 아지도(azido); C1-C4 알킬설포닐; 티올; C1-C4 알킬티오; 페녹실(phenoxyl)과 같은 아릴옥실; -NRb(C=NRb)NRbRc(이에 제한되지 않음)이며, 상기 Rb 및 Rc는 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C18 아릴, C7-C17 아르알킬, 3 내지 10각의 헤테로시크릴 또는 아미노기의 보호기로 형성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 일반식(I)의 펩티드, 이의 입체 이성질체, 이의 혼합물, 또는 이들의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염이며:
R1-AA1-AA2-AA3-AA4-R2
(I)
상기 식에서, AA1은 -Lys-, -Orn-, -Dab-, -Dpr-, Agl-, -3,4-디히드롤리신 및 -4,5-디히드롤리신으로 형성된 군으로부터 선택되는 것;
AA2는 -Ala-인 것;
AA3은 -Asp-, -Ala-, -Asn-, -Glu- 및 -Pro- 로 구성된 군으로부터 선택되는 것;
AA4는 -His-인 것;
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 비고리형 지방족기, 치환 또는 비치환된 알리시크릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시크릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 및 R5-CO로 구성된 군으로부터 선택되는 것; 및
R2는 -NR3R4, -OR3 및 -SR3로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
상기 R3 및 R4는 수소, 치환 또는 비치환된 비-고리형 지방족 기, 치환 또는 비치환된 알리시크릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시크릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 아르알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이며;
상기 R5는 수소, 치환된 또는 비치환된 비-고리형 지방족 기, 치환된 또는 비치환된 알리시크릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아르알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시크릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것이다.
상기 R1 및 R2기는 펩티드 시퀀스(sequence)의 아미노-말단(N-말단) 및 카복시-말단(C-말단) 각각에 결합 된다.
본 발명의 선호하는 실시예에 따르면, R1은 수소 또는 R5-CO-로 구성되는 군으로부터 선택되는데, 상기 R5는 치환된 또는 비치환된 C1-C24 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C24 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C24 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C24 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C24 시클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 C5-C24 시클로알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C30 아릴, 치환된 또는 비치환된 C7-C24 아르알킬, 3 내지 10각 고리를 갖는 치환된 또는 비치환된 헤테로시크릴, 및 2 내지 24개 탄소 원자와 탄소가 아닌 1 내지 3개 원자 그리고 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬 사슬을 갖는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이다. 더 바람직하게는, R1은 수소, 아세틸, tert-부타노일(butanoyl), 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 시클로헥산카복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일(myristoyl), 팔미토일(palmitoyl), 스테아로일(stearoyl), 올레오일(oleoyl) 및 리놀레오일(linoleoyl)로부터 선택되는 것이다. 더욱더 바람직하게는, R1은 수소, 아세틸, 라우로일, 또는 팔미토일 미리스토일로부터 선택되는 것이다. 이보다 더욱더 바람직한 실시예로, 라디칼 R1은 수소이다.
또 다른 선호되는 실시예에 따르면, R2는 -NR3R4, OR3 또는 -SR3이며, 상기 R3 및 R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C24 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C24 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C24 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C3-C24 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C24 시클로알케닐, 치환된 또는 비치환된 C5-C24 시클로알키닐, 치환된 또는 비치환된 C6-C30 아릴, 치환된 또는 비치환된 C7-C24 아르알킬, 3 내지 10각 고리를 갖는 치환된 또는 비치환된 헤테로시크릴, 및 2 내지 24개 탄소 원자와 탄소가 아닌 1 내지 3개 원자 그리고 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬 사슬을 갖는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬로 구성되는 기로부터 독립적으로 선택되는 것이다. 선택적으로, 질소 원자를 갖는 고리를 형성하기 위하여, R3 및 R4는 탄소-탄소 결합, 포화된 또는 불포화된 방식에 의해 결합될 수 있다. 더 바람직하게는, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1-C24 알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C24 알케닐, 치환된 또는 비치환된 C2-C24 알키닐, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6-C15 아릴 및 3 내지 10각의 치환된 또는 비치환된 헤테로시크릴, 그리고 3 내지 10각 및 1 내지 6개 탄소의 알킬 사슬을 갖는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이다. 더 바람직하게는 R3 및 R4는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실(dodecyl) 또는 헥사데실(hexadecyl)로 구성된 군으로부터 선택되는 것이다. 이보다 더 바람직하게는, R3는 수소이고 R4는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 또는 헥사데실에 의해 형성되는 군으로부터 선택되는 것이다. 더 선호되는 실시예에 따르면, R2는 -OH 및 -NH2로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, AA1은 -Dpr-이고 AA3은 -Ala- 및 -Pro-로 구성되는 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, R1은 수소, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되는 것이며, AA1은 -L-Dpr-, AA2는 -D-Ala-, AA3는 -L-Ala-, AA4는 -L-His- 그리고 R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되는 것이며, 바람직하게 R2는 -OH 또는 NH2이다. 이보다 더 바람직하게, R1은 수소이고 R2는 -NH2이다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, R1은 수소, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되는 것이며, AA1은 -L-Dpr-, AA2는 -D-Ala-, AA3는 -L-Pro-, AA4는 -L-His- 그리고 R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되는 것이며, 바람직하게 R2는 -OH 또는 NH2이다. 이보다 더 바람직하게, R1은 수소이고 R2는 -OH이다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, R1은 수소, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일에 의해 형성된 군으로부터 선택되는 것이며, AA1은 -L-Dpr-, AA2는 -L-Ala-, AA3는 -L-Pro-, AA4는 -L-His- 그리고 R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되는 것이며, 바람직하게 R2는 -OH 또는 NH2이다. 이보다 더 바람직하게, R1은 수소이고 R2는 -OH이다.
바람직하게는, 화학식(I) 화합물은:
H-Dpr-Ala-Ala-His-OH,
H-Dpr-Ala-Ala-His-NH2,
H-Dpr-Ala-Asn-His-OH,
H-Dpr-Ala-Asn-His-NH2,
H-Dpr-Ala-Asp-His-OH,
H-Dpr-Ala-Asp-His-NH2,
H-Dpr-Ala-Glu-His-OH,
H-Dpr-Ala-Glu-His-NH2,
H-Dpr-Ala-Pro-His-OH,
H-Dpr-Ala-Pro-His-NH2,
Palm-Dpr-Ala-Ala-His-OH,
Palm-Dpr-Ala-Ala-His-NH2,
Palm-Dpr-Ala-Asn-His-OH,
Palm-Dpr-Ala-Asn-His-NH2,
Palm-Dpr-Ala-Asp-His-OH,
Palm-Dpr-Ala-Asp-His-NH2,
Palm-Dpr-Ala-Glu-His-OH,
Palm-Dpr-Ala-Glu-His-NH2,
Palm-Dpr-Ala-Pro-His-OH,
Palm-Dpr-Ala-Pro-His-NH2,
H-Orn-Ala-Pro-His-OH,
H-Lys-Ala-Pro-His-OH,
H-Dab-Ala-Pro-His-OH,
H-Agl-Ala-Pro-His-OH,
H-Orn-Ala-Ala-His-OH,
H-Lys-Ala-Ala-His-OH,
H-Dab-Ala-Ala-His-OH,
H-Agl-Ala-Ala-His-OH,
H-Dpr-Ala-Pro-His-CONH-(CH2)15-CH3,
H-Dpr-Ala-Ala-His-CONH-(CH2)15-CH3,
H-4,5-dehydroLys-Ala-Pro-His-OH,
H-3,4-dehydroLys-Ala-Pro-His-OH,
Ac-Dpr-Ala-Pro-His-OH, 및
Ac-Dpr-Ala-Ala-His-OH; 로 구성되는 군으로부터 선택되는 것의 입체 이성질체, 이들의 혼합물 또는 이들의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 펩티드는 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물 예컨대, L-, D- 배열, 또는 상호 독립적인 라세미 화합물을 가질 수 있는 형성물인 아미노산으로 존재할 수 있다. 그러므로 이성질화 화합물과 더불어 라세미 화합물 또는 부분 입체 이성질체 또는 순수한 부분 입체 이성질체 또는 거울상체를 얻는 것이 가능한데, 어떤 이성질체 또는 이성질화 화합물이 존재하는지는 비대칭 탄소의 수에 의존된다. 본 발명에서 펩티드의 상기 선호되는 구조는 순수한 이성질체, 즉 거울상체 또는 부분 입체 이성질체이다.
예컨대, AA1이 -Dpr-일 수 있다고 말하면, 이는 AA1이 -L-Dpr, -D-Dpr- 또는 이들의 혼합물, 라세미 화합물 또는 비-라세미 화합물로부터 선택되는 것이라고 이해된다. 동등하게, AA2가 -Ala-일 수 있다고 말하면, 이는 AA2가 -L-Ala, -D-Ala- 또는 이들의 혼합물, 라세미 화합물 또는 비-라세미 화합물로부터 선택되는 것이라고 이해된다. 여기서 설명된 제조 과정은 당업자가 적절한 배열을 갖는 아미노산을 선택하여 본 발명의 펩티드의 입체 이성질체를 각각 얻을 수 있게 한다.
본 발명의 범위는, 본 발명에 의해 생산되는 펩티드의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염을 또한 포함한다. 용어 "화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염"은 동물에게 그리고 특히 인간에게 사용하는 것이 허용되는 염, 그리고 이는 염기성 부가 염 또는 산성 부가 염을 형성하기 위해 사용되는 염을 포함하는데, 이때 염기성 부가 염을 형성하기 위해 사용되는 염의 예로, 무기 염으로 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 망간, 구리, 아연 또는 알루미늄(이에 제한되지 않음)을 사용하거나 유기염로 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 아르기닌, 리신, 히스티딘 또는 피페라진(이에 제한되지 않음)을 사용하고, 산성 부가 염을 형성하기 위해 사용되는 염의 예로, 유기 염으로 아세트산염, 시트르산염, 젖산염, 말론산염, 말레산염, 타르타르산염, 퓨마르산염(fumarate), 벤조산염, 아스파르산염, 글루탐산염, 숙신산염, 올레산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 파모산염(pamoate) 또는 글루코산염(이에 제한되지 않음)을 사용하거나 유기염으로 염소, 황산염, 붕산염 또는 탄산염(이에 제한되지 않음)을 사용하는 것을 포함한다. 상기 염의 성질은 나쁘지 않으며, 생산된 것은 화장용 또는 약학적으로 허용가능하다. 본 발명의 펩티드의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염은 선행문헌에서 공지된 통상의 방법에 의해 얻어질 수 있다[SM Berge, LD Bighley 및 Monkhouse D.C. (1977) "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci 66:1-19].
본 발명의 또 다른 양태로, 본 발명에서 설명했듯이, 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 처치 및/또는 치료를 위한 일반 화학식(I), 이의 입체 이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 펩티드를 지칭한다.
특히 일 양태로, 본 발명에서 설명했듯이, 본 발명은 반응성 카보닐 종(RCS)의 발생, 특히 피부, 점막, 두피 및/또는 모발에서 생성되는 RCS에 따른 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 질환, 장애 및/또는 이상을 처치 및/또는 치료하기 위한 일반 화학식(I), 이의 입체 이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염과 관련이 있다.
특히 일 양태로, 본 발명에서 설명했듯이, 본 발명은 RCS의 포집, 바람직하게는 피부, 점막, 두피 및/또는 모발에서 생성된 RCS의 포집을 위한 일반 화학식(I), 이의 입체 이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염과 관련이 있다.
특히 일 양태로, 본 발명의 처치 및/또는 치료는 광보호, DNA 세포의 보호 및/또는 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 DNA 세포의 회복으로 구성된다.
특히 일 양태로, 본 발명의 처치 및/또는 치료는 국소 또는 경피 적용에 의해 수행되며; 바람직하게는, 국소 또는 경피 적용은 이온삼투요법, 초음파 치료, 전지천공, 삼투압 경도, 폐색성 치료, 미세주입법, 무바늘 주사(needle-free injection)에 의해서 압력방식, 미세전자 패치 또는 상기의 임의의 조합방식에 따라서 수행된다.
또 다른 양태로, 더욱 특별하게, 상기 처치 및/또는 치료는 구강 투여에 의한다.
특히 또 다른 양태로, 본 발명에서 설명했듯이, 본 발명은 노화의 신호, 광노화, 셀룰라이트 및/또는 체취를 감소, 지연 및/또는 차단하기 위한 목적을 갖는 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 처치 및/또는 치료를 위한 일반 화학식(I), 이의 입체 이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염과 관련이 있다.
특히 또 다른 양태로, 본 발명에서 설명했듯이, 본 발명은 모발 처치 또는 모발 위생을 위한 일반 화학식(I), 이의 입체 이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염과 관련이 있다.
특히 또 다른 양태로, 본 발명에서 설명했듯이, 본 발명은 신체 피부 또는 신체 위생의 처치 및/또는 치료를 위한 일반 화학식(I), 이의 입체 이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염과 관련이 있다.
제조과정
본 발명의 펩티드의 합성은, 이의 입체이성질체 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염이 선행 문헌, 예컨대 고체상 펩티드의 합성[Stewart JM 및 Young J.D. (1984) "Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition" Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. 및 Bodanzsky A. (1984) "The practice of Peptide Synthesis" Springer Verlag, New York, Lloyd Williams P., Albericio F. 및 Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton, FL, USA], 용액에서 합성, 고체상 합성 및 효소에 의한 합성 용액을 위한 방법의 조합 또는 문헌 [Kullmann W. (1980) "Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides" J.Biol.Chem. 255:8234-8238]에 의하여 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있다. 또한, 상기 펩티드는 요구되는 서열을 생산하기 위하여 유전공학에 의해 생성된 또는 생성되지 않은 박테리아 균주의 발효에 의하거나, 적어도 요구되는 서열을 함유하는 펩티드 조각을 방출하기 위하여 동물 또는 식물 단백질, 바람직하게는 식물의 가수분해를 조절함으로 상기 펩티드를 얻을 수 있다.
예컨대, 본 발명의 화학식(I)의 펩티드를 함유하기 위한 방법으로는:
- N-말단이 보호되고 C-말단이 비보호된 아미노산을, N-말단이 비보호되고 C-말단이 보호된 아미노산에 결합시키거나 고체 지지체에 결합시키는 단계;
- N-말단의 보호기를 제거시키는 단계;
- 요구되는 펩티드 시퀀스를 얻기 위하여 결합 및 N-말단 보호기를 제거하는 일련의 단계를 반복하는 단계;
- C-말단의 보호기를 제거하는 단계 또는 고체 지지체로부터 분열되는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 상기 C-말단은 고체 지지체에 결합하고 고체상에서 공정이 수행되고, 따라서, N-말단이 보호되고 C-말단이 비보호된 아미노산이, N-말단이 비보호되고 C-말단이 폴리머 지지체에 결합된 아미노산과 연결되는 단계, N-말단의 보호기의 제거단계; 그리고 4차 펩티드를 얻기 위해 필요한 만큼 일련의 단계를 반복하는 단계, 이후에 최종적으로 본래의 폴리머 지지체로부터 합성된 펩티드를 분열 시키는 단계를 포함한다.
아미노산 측쇄의 작용기는 합성과정에서 일시적 또는 영구적 보호기로 충분히 보호되고, 폴리머 지지체로부터 펩티드의 분열과정과 동시에 또는 직교하여 비보호될 수 있다.
이러한 단계 대신에, 고체상 합성은 디펩티드 또는 트리펩티드가 폴리머 지지체에 연결되거나 디펩티드 또는 사전에 연결된 아미노산을 폴리머 지지체에 연결하는 수렴 전략에 의해 수행된다. 수렴 합성 전략은 전문가에게 널리 공지되었고, 문헌 [Lloyd Williams P., Albericio F. 및 Giralt E. (1993) " Convergent solid phase peptide synthesis " Tetrahedron 49:11065-11133]에 설명되어 있다.
상기 공정은 N-말단의 비보호화 단계 그리고 표준 조건과 공지된 공정을 사용하여 폴리머 지지체로부터 불명료한 순서로 C-말단 및/또는 펩티드가 분리되는 단계를 부가적으로 포함할 수 있으며, 이후에 작용기는 극단적으로 바뀔 수 있다. N-말단 및 C-말단의 선택적 개질은 폴리머 지지체에 고정된 펩티드 또는 폴리머 지지체로부터 분리된 이후의 펩티드에 의해 수행될 수 있다.
그 대신에, R1은 본 발명의 펩티드의 N-말단이 화합물 R1-X와 반응하여 개시될 수 있으며, 상기 R1은 상술한 의미와 같고, 상기 X는 토실기, 메실기 및 할로겐기로 제한되지 않는 이탈기이며; 염기와 적합한 용매의 존재하에서 친핵성 치환반응에 의하고, 단편은 N-C결합 형성에 관여하지 않으며 일시적 또는 영구적 보호기로 충분히 보호되는 작용기를 갖는다.
선택적 및/또는 부가적으로, R2 라디칼은 R2가 -OR3, NR3R4 또는 -SR3인 화합물 HR2를 일반식(I)의 펩티드에 해당하는 부가적인 단편과 반응하는 것에 의해 도입되거나 아실 할라이드와 예컨태 티오닐 클로라이드의 사전 형성(prior formation)에 의해 도입될 수 있는데, 이때, R2는 적절한 용매 및 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 또는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-히드록시아자벤조트리아졸(HOAt)와 같은 첨가제 및 카보디이미드, 우로늄 염(uronium salt), 포스포늄 염, 또는 아미디늄 염과 같은 탈수제의 존재 하에서 -OH이고, 이에 의하여 일반식(I)의 본 발명에 따른 펩티드를 얻었으며, 여기서 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적절히 보호된 N-C 결합 형성에 관여하지 않는 작용기를 갖거나, 그렇지 않으면 다른 R2 라디칼이 폴리머 지지체로부터 펩티드 분열 과정의 동시적 통합에 의해 도입될 수 있다.
당해 분야의 기술자는 C-말단과 N-말단의 비보호화/분열 단계 및 이후의 유도체화가 불명료한 순서로 수행될 수 있다는 것을 공개문헌[Smith , M. B. 및 March , J. (1999) " March's Advanced Organic Chemistry Reactions , Mechani 는 andStructure", 5 th Edition , John Wiley & Sons , 2001]의 공정에 따르면 쉽게 이해할 수 있을 것이다.
용어 "보호기"는 유기 작용기를 차단하고 통제된 조건하에서 제거될 수 있는 것을 지칭한다. 보호기, 이의 상대적 반응성 및 비활성으로 존재하기 위한 반응 조건은 당해 분야의 기술자에게 알려져 있다.
아미노기를 위한 보호기의 대표적인 예로는 아미드 아세트산염, 아미드 벤조산염, 아미드 피발산염과 같은 아미드와; 벤질옥시카보닐(Cbz 또는 Z), 2-클로로벤질(CIZ), 파라-니트로벤질옥시카보닐(pNZ), tert-부틸옥시카보닐(BOC), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카보닐(Teoc), 9-플루오렌일메틸옥시카보닐(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)(Fmoc) 또는 알릴옥시카보닐(Alloc)과 같은 카르밤산염, 트리틸(Trt), 메톡시트리틸(Mtt), 2,4-디니트로페닐(Dnp), N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)에틸(N-[1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohey-1-ylidene)ethyl)(Dde), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-메틸-부틸(ivDde), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시-카보닐(1-(1-adamantyl)-1-methylethoxy-carbonyl)(Adpoc), 그 중에서도 특히 바람직하게는 Boc 또는 Fmoc가있다.
tert-부틸에스테르(tBu), 알릴에스테르(All), 트리페닐메틸에스테르(트리틸에스테르, Trt), 시클로헥실에스테르(cHx), 벤질에스테르(Bzl), 오쏘-니트로벤질에스테르, 파라-니트로벤질에스테르, 파라-메톡시벤질에스테르, 트리메틸실릴에티닐에스테르, 2-페닐이소프로필에스테르, 플루오렌일메틸에스테르(Fm), 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질에스테르(Dmab)와 같은 카복실-에스테르를 위한 보호기의 대표적인 예로, 그 중에서도 특히 본 발명의 선호되는 보호기는 All, tBu, cHex, Bzl 및 Trt 에스테르가 있다.
3작용성의 아미노산은 일시적 또는 영구적인 수직방향의 보호기로 N-말단 및 C-말단기가 보호되어 합성과정 중에 보호될 수 있다.
리신 측쇄, 오르니틴, 디아미노부티르산, 디아미노프로피온산, 아미노글리신(aminoglycine), 3,4-디히드롤리신(3,4-dehydrolysine) 및 4,5,-디히드롤리신아미드의 아미노기를 보호하기 위하여 아미드 아세트산염, 아미드 벤조산염, 아미드 피발산염과 같은 것, 벤질옥시카보닐(Cbz 또는 Z), 2-클로로벤질(CIZ), 파라-니트로벤질옥시카보닐(pNZ), tert-부틸옥시카보닐(BOC), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카보닐(Teoc), 9-플루오렌일메틸옥시카보닐(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)(Fmoc) 또는 알릴옥시카보닐(Alloc)과 같은 카르밤산염, 트리틸(Trt), 메톡시트리틸(Mtt), 2,4-디니트로페닐(Dnp), N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)에틸(N-[1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohey-1-ylidene)ethyl)(Dde), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-메틸-부틸(ivDde), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-메틸-부틸(ivDde), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시-카보닐(1-(1-adamantyl)-1-methylethoxy-carbonyl)(Adpoc)이 사용될 수 있다. 아스파르트산 및 글루탐산 측쇄의 카복실기의 보호를 위하여 에스테르로 tert-부틸에스테르(tBu), 알릴에스테르(All), 트리페닐메틸에스테르(트리틸에스테르, Trt), 시클로헥실에스테르(cHx), 벤질에스테르(Bzl), 오쏘-니트로벤질에스테르, 파라-니트로벤질에스테르, 파라-메톡시벤질에스테르, 트리메틸실릴에티닐에스테르, 2-페닐이소프로필에스테르, 플루오렌일메틸에스테르(Fm), 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질(Dmab)이 사용될 수 있다. 히스티딘 이미다졸릴기는 토실기(Tos), tert-부틸옥시카보닐기(Boc), 벤질기(B키, 벤질옥시메틸기(Bom), 트리틸기(Trt), 메틸트리틸기(Mtt), 2-메시틸렌설포닐기(Mts) 또는 2,4-디니트로페닐(Dnp)로 보호될 수 있고; 아스파라진 아미드기는 트리틸기(Trt), 메틸트리틸기(Mtt) 또는 잔틸기(xantyl)(Xan)로 보호될 수 있거나, 아미드기의 보호 없이 사용된다.
선호되는 실시예로, 사용되는 보호기의 전략은 아미노기가 Boc에 의해 보호되고, 카복실기가 Bzl, Chex 또는 All에 의해 보호되고, 아스파라진의 측쇄가 보호되지 않고 히스티딘이 Tos 또는 Dnp로 보호되는 계획이다.
선호되는 또 다른 실시예로, 사용되는 보호기의 전략은 아미노기가 Fmoc에 의해 보호되고, 카복실기가 tBu, All 또는 Trt에 의해 보호되고, 아스파라진의 측쇄가 Trt에 의해 보호되고 히스티딘이 Trt 또는 Mtt로 보호되는 계획이다.
이러한 그리고 다른 부가적인 보호기의 예로, 이들의 도입과 이들의 제거는 문헌[Greene TW 및 PGM Wuts , (1999) " Protective groups in Organic Synthesis " John Wiley & Sons , New York , Atherton B. 및 Sheppard R. C. (1989) " Solid Phase Peptide Synthesis : A practical approach " IRL Oxford University Press]에서 알 수 있다. 상기 용어 "보호기"는 고체상 합성에 사용되는 중합 지지체를 또한 포함한다.
만약 합성이 고체상에서 전부 또는 일부가 이루어진다면, 본 발명의 방법에 사용되기 위한 고체 지지체로 사용할 수 있을 것이며, 이와 같은 고체 지지체로 폴리스티렌 지지체, 폴리스티렌상에 폴리에틸렌글리콜이 접합된 것 및 유사한 것, 예컨대, 파라-메틸벤즈히드릴아민 수지(MBHA)[Matsueda GR 및 Stewart JM. (1981) "A p- methylbenzhydrylamine resin for improved solid phase synthesis of peptide amides" Peptides 2:45-50], 수지 2-클로로트리틸[Bahos K., Gatos D., Kallitsis J. Papaphotiu G., Sotiriu P., Wenqing Y . 및 W. Schafer (1989) "Darstellung geschuetzter Peptid substituierter Fragmente unter Einsatz Triphenylmethyl Harze" Tetrahedron Lett. 30:3943-3946; Barlos K., Gatos D., Kapolos S., Papaphotiu G., Schafer W. 및 Wenqing Y. (1989) " Veresterung von partiell geschutzten Peptid fragment mit Harz. Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1-Gastrin I" Tetrahedron Lett. 30:3947-3951] 텐타겔라 수지(TentaGela resins) (Rapp Polymere GmbH), ChemMatrix® 수지 (Matrix Innovation, Inc) 및 유사한 것(이에 제한되지 않음), 상기 수지는 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시-페녹시)-발레르산(PAL)[Albericio F., Kneib Cordonier N., Biancalana S., Gera L., Masada Rl, Hudson D. 및 Barany G. (1990) "Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonytyaminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)-valeric acid (PAL) handle for the solid phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions" J. Org. Chem 55:3730 3743], 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)]페녹시아세트산(AM)[Rink H. (1987) "Solid phase synthesis of protected peptide fragments using a diphenyl trialkoxy-methylester-resin" Tetrahedron Lett. 28:3787 3790], 왕(Wang)[Wang S.S. (1973) "p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments" J.Am.Chem.Soc. 95:1328-1333] 및 유사한 것과 같은 불안정한 스페이서(spacer)를 포함하거나 안 할 수 있으며, 이들은 폴리머 지지체로부터 지속적으로 비보호되고 펩티드 분열을 수행할 수 있다.
화장용 또는 약학 조성물
본 발명의 펩티드는 포유류, 바람직하게는 인간의 몸안의 작용 부위에 펩티드가 접촉하게 하는 임의의 방식에 의해 RCS를 포집하기 위해 투여될 수 있고, 이들을 함유하는 조성물의 형태로 투여될 수 있다
이 점과 관련하여, 본 발명의 또 다른 양태는 일반식(I)을 포함하는 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 적어도 하나의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 보강제와 함께 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화장품 또는 약학 조성물이다. 상기 조성물은 당해 분야의 기술자에게 알려진 통상적인 방법에 의하여 제조될 수 있다["Harry's Cosmeticology", 8판 (2000) Rieger MM, ed., New York Chemical Pub, NY, U.S.; "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20판 (2003) Gennaro AR, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, U.S.].
본 발명의 펩티드는 이들이 갖는 N-말단 및/또는 C-말단에서 서열의 성격 또는 가능한 변형에 따라 물에서 가변적인 용해도를 갖는다. 그러므로, 본 발명의 펩티드는 수용액의 형태로 조성물에 포함될 수 있고, 물에 용해되지 않는 펩티드는 예컨대 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌, 글리콜, 글리세린, 부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 임의의 조합(이에 제한되지 않음)과 같은 통상적인 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 용매에 용해될 수 있다.
투여된 본 발명의 펩티드의 화장용 또는 약학적으로 효과적인 양(1회분의 투여량)은 나이, 환자의 상태, 장애 또는 이상의 정도, 투여의 경로와 빈도 그리고 사용된 펩티드의 특수한 성질을 포함하여 많은 인자에 의존한다.
"화장용 또는 약학적으로 효과적인 양"은 비-독성이며, 소정의 효과를 제공하기 위해 충분한 양의 펩티드 또는 본 발명의 펩티드를 의미한다. 본 발명의 펩티드는 소정의 효과를 달성하기 위해 화장용 또는 약학적으로 효과적인 농도로 본 발명의 화장품 또는 약학 조성물에 사용되며; 조성물의 총 중량에 대하여 선호되는 형태는, 0.00000001 중량% 내지 20 중량%이고, 바람직하게는 0.000001 중량% 내지 20 중량%이고, 더 바람직하게는 0.0001 중량% 내지 10 중량%이고, 이보다 더 바람직하게는 0.0001 중량% 내지 5 중량%이다.
본 발명의 펩티드는 화장료 또는 약학적 전달 시스템 및/또는 서방형 시스템에 또한 포함될 수 있다.
상기 용어 "전달 시스템"은 본 발명의 펩티드가 투여된 희석제, 보강제, 부형제 또는 캐리어와 함께 투여되는 것을 지칭한다. 이러한 화장료 또는 약학적 캐리어는 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래 석유를 포함하는 물, 기름 또는 계면활성제, 예컨대 땅콩 기름, 콩기름, 광유, 참기름, 피마자유, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 에테르 설페이트, 설페이트, 베타인(betaines), 글루코시드, 말토시드, 지방 알콜, 논옥시놀(nonoxynol), 폴록사머(poloxamer), 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 클리콜, 덱스트로오스, 글리세롤, 디기토닌(digitonin) 및 유사한 것(이에 제한되지 않음)과 같은 액체일 수 있다. E.W. Martin에 의한 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에서는 적합한 캐리어로서 희석제, 보강제 또는 부형제에 대하여 서술하고 있다.
상기 용어 "서방성"은 일정 시간 동안에 화합물의 점진적 방출을 제공하는 화합물의 전달 시스템을 지칭하는 통상적인 의미로 사용되고, 바람직하게는, 일정 시간동안 계속해서 화합물의 방출수준이 일정해야만 하는 것은 아니다.
전달 시스템 또는 서방성 시스템의 예로는 리포솜, 혼합된 리포솜, 올레오좀, 밀리입자, 마이크로입자, 나노입자 및 고체 지질 나노입자, 해면(sponge), 시클로덱스트린, 소낭, 미셀, 혼합된 계면활성제의 미셀, 계면활성-인지질 혼합된 미셀, 밀리스피어(millisphere), 마이크로스피어 및 나노스피어, 리포스피어, 밀리캡슐(millicapsules), 마이크로캡슐 및 나노캡슐, 뿐만 아니라 마이크로 에멀션 및 나노 에멀션이 있으며, 상기 물질은 보다 큰 유효성분의 침투를 달성하기 위해 및/또는 이것의 약물 동력학과 약역학의 성질을 향상시키기 위하여 첨가될 수 있다.
서방성 시스템은 통상의 기술자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있고, 그것을 함유하는 조성물은, 예컨대 접착 패치, 비-접착 패치 및 마이크로전자 패치를 포함하는 국부 투여에 의하거나, 예컨대 비강, 직장 또는 피하 주입 또는 주사를 포함하는 비경구 또는 구강을 통해, 또는 신체의 특정 부위에 직접 피하 주입 또는 주사에 의한 침투성 투여에 의해 투여될 수 있고, 바람직하게는 비교적 일정한 양의 본 발명의 펩티드를 방출하여야 한다. 서방성 시스템에 함유된 펩티드의 양은 예컨대, 투여의 장소, 본 발명의 펩티드의 방출 동역학 및 지속기간, 뿐만 아니라 질환, 장애 및/또는 이상의 성격에 의존하여 치료되거나 예방된다.
본 발명의 펩티드는, 예컨대 활석, 벤토나이트, 실리카, 녹말 또는 말토덱스트린와 같은 고체 유기 폴리머 또는 고체 미네랄 지지체에 흡수될 수도 있다.
그들은 조직에서 직물 또는 부직포로의 생물학적 분해 또는 의료 장비(신체의 수분, 피부의 pH 또는 신체 온도에 따른 의료 장비와의 마찰) 중 어느 하나에 의하여 본 발명의 펩티드를 방출하기 위해 본 발명의 펩티드를 함유하는 조성물은 직물, 부직포 및 피부, 점막 및/또는 두피와 직접 접촉하는 의료 장비에 또한 포함될 수 있다. 더 나아가, 직물 및 부직포는 신체와 직접적으로 접촉하는 옷을 만드는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 펩티드를 함유하는 직물, 부직포 및 의료 장비는 RCS의 발생의 결과인 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 질환, 장애 및/또는 이상을 처치 및/또는 치료하기 위해 사용된다.
직물, 부직포, 옷, 의료 장비 그리고 상술한 전달 시스템 및/또는 서방성 시스템에 고정된 펩티드의 예는 문헌에서 찾을 수 있고 문헌[Schaab CK . (1986) "Impregnating Fabrics With Microcapsules ", HAPPI May 1986; Nelson G. (2002) "Application of microencapsulation in textiles " Int . J. Pharm . 242:55-62; "Biofunctional Textiles and the Skin " (2006) Curr . Probl . Dermatol , v.33, Hipler U.C. 및 Eisner P., eds . S. Karger AG , Basel , Switzerland ; Malcom R. K.; McCullagh S. D., Woolfson A.D., Gorman S.P., Jones D.S. 및 Cuddy J. (2004) " Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self -lubricating silicone biomaterial " J. Cont . Release 97:313-320]에서 알 수 있다. 선호되는 직물, 부직포, 옷 및 의료 장비는 붕대, 거즈, 셔츠, 양말, 스타킹, 속옷, 거들, 장갑, 기저귀, 위생 타월, 드레싱(dressing), 침대보, 물수건,히드로겔(hydrogels), 접착용 패치, 비-접착용 패치, 마이크로전자 패치 및/또는 얼굴 마스크이다.
본 발명의 펩티드를 함유하는 화장품 또는 약학 조성물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염은, 소정의 제형을 만들기 위해 필요한 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택적으로 포함하는 국부 또는 경피 투여용 조성물의 다른 종류에 사용될 수 있다[Fauli i Trillo C. (1993) in "Tratado de Farmacia Galenica", Luzan 5, S.A. Ediciones, Madrid].
국부 또는 경피 투여용 조성물은, 예컨대 크림(이에 제한되지 않음), 예컨대 수중유(oil in water) 및/또는 수중실리콘(silicone in water) 에멀션, 유중수(water in oli) 및/또는 실리콘중수(water in silicone)의 에멀션, 수/유/수 종류 또는 수/실리콘/수 유형의 에멀션 그리고 유/수/유 유형 또는 실리콘/수/실리콘 유형의 에멀션과 같은 다수의 에멀션, 무수의 조성물, 수성 분산액, 기름, 우유, 발삼(balsams), 폼, 로션, 젤, 크림 젤, 히드로알콜 용액, 히드로글리콜릭 용액, 도포제, 장액(sera), 비누, 샴푸, 유연제, 장액(serum), 다당류막, 연고, 무스, 포마드, 파우더, 막대기, 연필, 스프레이(이에 제한되지 않음)와 같은 다수의 에멀션과 같은 "잔류성"구조 및 "린스-오프"구조를 포함하는 임의의 고체, 액체 또는 반-고체 제제로 제시될 수 있다. 국부 또는 경피 투여용 제제는, 예컨대 물수건, 히드로겔, 접착용 패치, 비-접착용 패치, 마이크로전자 패치 또는 얼굴 마스크(이에 제한되지 않음)와 같은 다른 종류의 고체 용구에 당해 분야의 기술자에게 알려진 사용 기술을 사용하여 포함될 수 있거나, 메이크업 파운데이션, 예컨대 유체 파운데이션 및 콤팩트 파운데이션, 메이크업 제거용 로션, 메이크업 제거용 우유, 컨실러, 아이섀도, 립스틱, 립 프로텍터, 립 글로스 및 파우더와 같은 다른 메이크업 생산물에 포함될 수 있다.
본 발명의 화장품 또는 약학 조성물은 본 발명의 펩티드의 경피 흡수를 증가시키는 물질, 예컨대 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 계면활성제, 아존(azone)(1-도데실아자시클로헵탄-2-온), 알콜, 요소, 에톡시디글리콜, 아세톤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜(이에 제한되지 않음)을 포함할 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 화장품 및 약학 조성물은 본 발명의 펩티드의 보다 큰 침투를 위하여 이온삼투요법, 초음파 치료, 전기천공, 마이크로전자 패치, 기계적 압력, 삼투압 경도, 폐색성 치료, 미세주입법 또는 예컨대, 산소압에 의한 주사와 같은 압력 방식에 의한 무바늘주사 또는 이들의 임의의 조합과 같은 방식에 의하여 치료되는 인접 부위에 적용될 수 있다. 적용 범위는 질환, 기능장애 및/또는 병리의 성격에 의해 결정되어서 예방 또는 치료될 것이다.
더 나아가, 본 발명의 펩티드를 함유하는 화장품 조성물, 이의 입체이성질체 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염은 구강 투여용 제제의 다른 종류로, 바람직하게는 구강용 화장품의 형태로, 예컨대 젤라틴 캡슐을 포함하는 캡슐, 당 코팅한 알약을 포함하는 알약, 파우더, 과립형태, 껌, 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽, 다당류 막, 젤리 또는 젤라틴, 및 본 과제에 전문가에게 알려진 임의의 다른 개시물(이에 제한되지 않음)로 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 펩티드는 다이어트용 바 또는 조밀하거나 조밀하지 않은 파우더(이에 제한되지 않음)와 같은 기능성 식품 또는 보강식품의 임의의 형태에 포함될 수 있다. 이러한 파우더는 물, 소다수, 유제품, 콩 유도체에 용해될 수 있거나 다이어트용 바에 포함될 수 있다. 본 발명의 펩티드는 식품 산업에서 사용되는 지방 성분, 수성 성분, 습윤제, 방부제, 조직화제, 향신료, 방향제, 항산화제 및 착색제(이에 제한되지 않음)와 같은 식품 보충물 또는 구강 조성물을 위한 보통의 부형제 및 보강제와 함께 형성될 수 있다.
본 발명의 펩티드를 함유하는 화장품 및 약학 조성물, 이들의 입체이성질체, 이들의 혼합물이거나 이들의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염은 국부 또는 경피 경로에 의해, 또 임의의 다른 적절한 경로, 예컨대 구강 또는 비경구 경로에 의해 투여될 수 있으며, 이러한 투여 목적을 위해, 소정의 제형의 제제를 위하여 필요한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 것이다. 본 발명의 내용에서, 용어 "비경구"는 코, 귀, 눈, 직장(rectal) 경로, 피하 주사, 피내 주사, 정맥 주사, 근육내 주사, 유리질내(intravitreous), 척추내 주사, 뇌혈관용 주사, 관절 주사, 척수강내 주사 및 복강 주사와 같은 혈관내 주사 그리고 임의의 또 다른 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 활성 성분의 다른 약학적 제형과 이들을 얻기 위해 필요한 부형제에 대한 평가는 예컨대, 문헌["Tratado de Farmacia Galenica", C. Fauli i ThIIo, 1993, Luzan 5, S. A. Ediciones, Madrid]에서 찾을 수 있다.
본 발명에서 설명한 화장품 및 약학 조성물 중에서 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 보강제를 함유한 것은 피부, 점막 및/또는 두피의 처치 및/또는 치료를 위한 조성물에 흔히 사용되는, 예컨대 다른 RCS 포집제, NMP 억제제, 멜라닌 합성 촉진 또는 억제제, 미백 또는 탈색제, 항색소침착제, 셀프 태닝제, 노화방지제, NO-신타아제의 억제제, 5α환원효소의 억제제, 리실- 및/또는 프롤릴-히드록실라제의 억제제, 항산화제, 자유 라디칼 포집제 및/또는 대기오염에 대항하는 물질, 당화결합저해제, 항히스타민제, 진토제, 항바이러스성제, 구충제, 유화제, 유기 용매, 액체 추진제와 같은 것, 수분, 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 보습제, 상피의 가수분해 효소, 비타민, 색소 또는 염색제, 염료, 겔 중합체, 농축제, 연화제, 주름 방지제, 눈 밑의 처진살을 줄이거나 치료하는 물질, 박락제, 향균제, 향진균제, 균발육 저지제, 살균제, 세균 발육 저지제, 피부 또는 상피 고분자의 합성 촉진 및/또는 이들의 열화를 억제하거나 예방하는데 적합한 물질, 예컨대 콜라겐의 합성을 촉진하는 물질, 엘라스틴의 합성을 촉진하는 물질, 데코린의 합성을 촉진하는 물질, 라미닌의 합성을 촉진하는 물질, 디펜신의 합성을 촉진하는 물질, 샤페론의 합성을 촉진하는 물질, 아쿠아포린의 합성을 촉진하는 물질, 히알루론산의 합성을 촉진하는 물질, 피브로넥틴의 합성을 촉진하는 물질, 시루투인의 합성을 촉진하는 물질, 지질과 각질층의 성분의 합성을 촉진하는 물질(세라미드, 지방산, 등), 콜라겐 열화를 억제하는 다른 물질, 엘라스틴 열화를 억제하는 물질, 백혈구 엘라스타제 또는 카텝신 G와 같은 세린 프로테아제를 억제하는 물질, 섬유아세포 증식을 촉진하는 물질, 각질세포 증식을 촉진하는 물질, 지방세포 증식을 촉진하는 물질, 멜라노사이트 촉진 물질, 각질세포 분화를 촉진하는 물질, 지방세포 분화를 촉진하는 물질, 아세틸콜린스테라제를 억제하는 물질, 피부 이완제, 글리코사미노클리칸의 합성을 촉진하는 물질, 안티하이퍼케라토시스제(antihyperkeratosis agents), 여드름 예방제(comedolytic agents), 항건선제, DNA 치료제, DNA-보호제, 안정제, 항양진제, 민감성 피부의 치료 및/또는 보호를 위한 물질, 고화제, 항임신선제(anti-stretch mark agent), 결합제, 피지생성을 조정하는 물질, 지방분해제 또는 지방분해 촉진제, 항셀룰라이트제, 발한방지제, 치유 촉진제, 공보조 치유제(coadjuvant healing agents), 재상피화 촉진제(agent stimulating reepithelialization), 공보조 재상피화 촉진제, 시토긴 성장인자, 진정제, 항-염증제, 마취제, 모세혈관 순환 및/또는 미소순환에 작용하는 물질, 혈관형성 촉진제, 혈관 투과를 억제하는 물질, 베노토닉제(venotonic agents), 피부-상피 접합의 향상을 위하여 세포 대사제로 작용하는 물질, 모발 성장을 유도하는 물질, 모발 성장 억제 또는 지연제, 방부제, 향수, 킬레이트제, 생약제 추출물(plant extracts), 필수 기름, 해조류 추출물(marine extracts), 생물학적 발효 과정으로부터 얻은 물질, 무기물염, 세포 추출물 및 선크림 (A 및/또는 B 자외선에 대항하여 활성을 갖는 유기 또는 무기물 광방어제)을 함유하는 물질, 습윤제와 같은 피부 컨디셔너를 부가적인 구성성분으로 포함하며, 제공된 것은 물리적으로 그리고 화학적으로 조성물의 다른 구성성분과 양립하고, 특히 본 발명의 조성물안에 일반식(I)을 갖는 펩티드와 양립한다. 더 나아가, 이러한 부가적인 구성성분의 성질은 본 발명의 펩티드의 효과를 예상할 수 없을 정도로 바꾸는 것은 허용될 수 없다. 부가적인 구성성분의 성질은 식물추출물 같은 또는 생물학적 발효 과정으로부터 나온 천연 또는 합성물 일 수 있다. 부가적인 예는 문헌[CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12 판, (2008)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 부가적인 양태는 본 발명의 적어도 하나의 펩티드를 화장용 또는 약학적으로 효과적인 양으로 함유하는 화장품 또는 약학 조성물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염과 관련이 있고, 더 나아가 화장용 또는 약학적으로 효과적인 적어도 하나의 합성 또는 천연 화합물, 천연 추출물 또는 생물학적 발효 과정에 의해 얻은 자유 라디칼 포집제 및/또는 당화결합저해제, 예컨대 카르노신 및 이의 유도체, GHK[INCI: 트리펩티드-1] 및 이의 염 및/또는 유도체, 또는 Lipotec이 판매하는 Aldenine® [INCI: 밀 단백질을 가수분해한함, 콩 단백질을 가수분해함, 트리펩티드-1]인 반응성 카보닐 종(RCS) 포집제와 관련이 있다.
본 발명의 부가적인 양태는 화장용 또는 약학적으로 효과적인 일반식(I), 이의 입체이성질체, 이의 혼합물이거나 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염에 따른 적어도 하나의 일정량, 그리고 또한 화장용 또는 약학적으로 효과적인주름 방지제 및/또는 노화방지제(예를 들어, 유럽종 포도, 로사 캐니아(Rosa canina), 강황의 뿌리, 유럽산 붓꽃(Iris pallida), 카카오나무, 은행나무, 에델바이스 또는 두날리에라 살리나(Dunaliella salina) 추출물(이에 제한되지 않음)), 중 적어도 하나의 추출물을 일정량으로 포함하는 화장품 또는 약학 조성물, 또는 주름 방지제 및/또는 노화방지제인 적어도 하나의 합성 화합물 또는 생물학적 발효 생성물, 예컨대 Sederma에 의해 판매되는 Matrixyl® [INCI: 팔미토일 펜타펩티드-3] 또는 Matrixyl 3000® [INCI: 팔미토일 테트라펩티드-3 팔미토일 올리고펩티드], Pentapharm/DSM에 의해 판매되는 Vialox® [INCI: 펜타펩티드-3], Syn-ake® [INCI: 디펩티드 디아미노부티로일 벤질아미드 이아세테이트] 또는 Preregen® [INCI: 클리신 소자(대두(Soybean))프로테인, 옥시도 리덕테이즈], Laboratoires Serobiologiques/Cognis에 의해 판매되는 Myoxinol™ [INCI: 가수분해된 하비스쿠스 추출물] 또는 DN-AGE™ LS [INCI: 카시아 알라타(Cassia Alata)잎 추출물], Exsymol에 의해 판매되는 Algisum C® [INCI: 메틸실라놀 만누로네이트(Methylsilanol Mannuronate)] 또는 히드록시프롤리실레인(Hydroxyprolisilane) CN® [INCI: 메틸실라놀 히드록시프롤린 아스파르테이트(Methylsilanol Hydroxyproline Aspartate)], Lipotec에 의해 판매되는 Argireline® [INCI: 아세틸 헥사펩티드-8], SNAP-7 [INCI: 아세틸 헵타펩티드-4], SNAP-8 [INCI: 아세틸 옥타펩티드-3], Leuphasyl® [INCI: 펜타펩티드-18], Aldenine® [INCI: 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩티드-1] Trylagen™ [INCI: 수도알터로모나스(Pseudoalteromonas) 발효 추출물, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩티드-10 시트룰린(Citrulline), 트리펩티드-1]; Eyeseryl® [INCI: 아세틸 테트라펩티드-5], 리포크로만-6(Lipochroman-6) [INCI: 디메틸메톡시 크로마놀(Dimethylmethoxy Chromanol)], Chromabright™ [ INCI: 디메틸메톡시 크로마닐 팔미테이트(dimethylmethoxy chromanyl Palmitate)] 또는 Antarcticine® [INCI: 수도알터로모나스 발효 추출물], lnstitut Europeen de Biologie Cellulaire에 의해 판매되는 Kollaren® [INCI: 트리펩티드-1 , 덱스트란], Vincience에 의해 판매되는 Collaxyl® IS [INCI: 헥사펩티드-9], Orsirtine™ GL [INCI: 오리자 사티바(Oryza Sativa) (쌀) 추출물], D'Orientine™ IS [INCI: 피닉스 닥티리페라(대추열매) 씨앗 추출물 (Phoenix Dactylifera (Date) Seed Extract)] Phytoquintescine™ [INCI: 외알밀(트리티컴 모노코껌) 추출물(Einkorn (Triticum monococcum) Extract)] 또는 Quintescine™ IS [INCI: 디펩티드-4], lnfinitec Activos에 의해 판매되는 BONT-L-펩티드 [제안된 INCI: 팔미토일 헥사펩티드](이에 제한되지 않음), 예컨대, 알버린(alverine), 망간 또는 마그네슘 염, 특정 이차 또는 삼차 아민, 레티놀 및 이의 유도체, 이데베논(idebenone) 및 이의 유도체, 코엔자임 Q10 및 이의 유도체, 보즈웰 산(boswellic acid) 및 이의 유도체, GHK 및 이의 유도체 및/또는 염, 캐모사인(camosine) 및 이의 유도체(이에 제한되지 않음)와 같은 Ca2+ 채널 길항제, 예컨대, 포토라이에이즈(photolyase) 또는 T4 엔도뉴클레아제 V(endonuclease V), 또는 클로라이드 채널 효능제와 같은 DNA 치료 효소인 적어도 하나의 합성 화합물 또는 생물학적 발효 생성물을 포함하는 화장품 또는 약학 조성물과 관련이 있다.
일반식(I), 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염에 따른 적어도 하나의 펩티드를 화장용 또는 약학적으로 효과적인 양으로 포함하는 화장품 또는 약학 조성물을 지칭하고, 더 나아가 적어도 하나의 합성 또는 천연 추출물의 화장용 또는 약학적으로 효과적인 양을 포함하며, 상기 합성 또는 천연 추출물은, 항-셀룰라이트제, 지질 분해제 및/또는, 예컨대 시호 추출물(Bupleurum Chinensis), 세크로피아 오브투시폴리아 추출물(Cecropia Obtusifolia), 맨드라미 추출물, 병풀 추출물(Centella Asiatica), 퀴노아씨오일 추출물(Chenopodium Quinoa), 감국 추출물(Chrysanthellum Indicum), 페티그레인 추출물(Citrus Aurantium Amara), 커피나무 추출물(Coffea Arabica), 콜레우스 포스콜리 추출물(Coleus Forskohlii), 몰약나무 추출물(Commiphora Myrrha), 바위회향풀 추출물(Crithmum Maritimum), 클로브 버드 추출물(Eugenia Caryophyllus), 은행나무 추출물, 헤데라헬릭스 추출물(Hedera Helix) (아이비 추출물), 히비커스 사브다리파 추출물(Hibiscus Sabdariffa), 일렉스 파라구이리엔시스 추출물(Ilex Paraguariensis), 호스테일켈프 추출물(Laminaria Digitata), 연꽃 추출물, 과라나학명 추출물(Paullinia Cupana), 볼도나무 추출물(Peumus Boldus), 필라칸타 피브로사 추출물(Phyllacantha Fibrosa), 꿀풀 추출물(Prunella Vulgaris), 스위트아몬드 추출물(Prunus Amygdalus Dulcis), 루스쿠스 아쿨레아투스 추출물(Ruscus Aculeatus) (부처스 브룸 추출물), 엘더꽃추출물 추출물(Sambucus Nigra), 스피룰리나 플래테니스 조류 추출물(Spirulina Platensis Algae), 운카리아 토멘토사 추출물(Uncaria Tomentosa) 또는 베르베나 오피시날스 추출물(Verbena Officinalis) 또는 추출물의 가수분해물(이에 제한되지 않음), 또는 부가적으로 합성 화합물, 생물학적 발효 추출물 또는 항-셀룰라이트제, 지방분해제 및/또는 베노토닉 물질과 같은 생성물이며, 이의 예로 디하이드로미리세틴(dihydromyricetin), 코엔자임 A, 리파아제, 글라우신(glaucin), 에스쿨린(esculin), 비스나딘(visnadine), Pentapharm/DSM에 의해 판매되는 Regu®-Shape [INCI: 이성질화된 리놀레산, 레시틴(Lecithin), 글리세린, 폴리소르베이트 80], Vincience/ISP에 의해 판매되는 UCPeptide™ V [INCI: 펜타펩티드] 또는 AT Peptide™ IS [INCI: 트리펩티드-3], SEPPIC에 의해 판매되는 Adiposlim [ INCI: 솔비탄 라우레이트, 라우로일 프롤린(Lauroyl Proline)], 카페인, 카르니틴, 에스신(escin) 및/또는 트리에탄올아민 아이오다이드(이에 제한되지 않음)가 있다.
응용
본 발명의 또 다른 양태는 일반식(I), 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 또는 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 처치 및/또는 치료를 위한 화장품 또는 약학 조성물의 제조에 있어서, 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 적어도 하나의 펩티드의 사용과 관련이 있다.
부가적으로, 본 발명은 RCS의 포집, 바람직하게는 피부, 점막, 두피 및/또는 모발에서 생성된 RCS의 포집용 화장품 또는 약학 조성물의 제조에 있어서, 일반식(I), 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 적어도 하나의 펩티드의 사용과 관련이 있다.
더 나아가, 본 발명의 또 다른 양태는 RCS의 발생의 결과인 피부의 기능장애 및/또는 병리, 점막, 두피 및/또는 모발의 질환을 처치 및/또는 치료하기 위한 화장품 또는 약학 조성물에 있어서, 일반식(I), 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 적어도 하나의 펩티드의 사용과 관련이 있다. 바람직하게는, 화장품 또는 약학 조성물은 노호의 신호를 보이는 피부, 점막, 두피 및/또는 모발, 광노화, 셀룰라이트 및/또는 체취를 처치 및/또는 치료하기 위해 제조된다. 이보다 더 선호되는 방식으로, 상기 처치 및/또는 치료는 광보호, DNA 세포의 보호 및/또는 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 DNA 세포의 회복으로 구성된다.
바람직하게, RCS의 생성에 따른 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 장애 및/또는 이상과 같은 질환 중에서 노화, 광노화, 셀룰라이트 및 체취를 처치 및/또는 치료하기 위함이다.
바람직하게, 본 발명은 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 노화 및/또는 광노화의 신호를 감소, 연기 및/또는 예방하기 위한 치료용 화장품 또는 약학 조성물의 제조에 있어서, 화학식(I)을 갖는 펩티드의 사용과 관련이 있다.
또 다른 선호되는 실시예에 따르면, 본 발명은 모발 치료 또는 모발 위생용 화장품 또는 약학 조성물의 제조에 있어서, 일반식(I), 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 적어도 하나의 펩티드의 사용과 관련이 있다. 모발 처치 또는 모발 위생용 화장품 또는 약학 조성물의 예로는 샴푸, 컨디셔너, 헤어 로션, 양모제 및 두피 마스크를 포함한다.
또 다른 선호되는 실시예에 따르면, 본 발명은 신체 위생용 또는 신체 피부용 화장품 또는 약학 조성물의 제조에 있어서, 일반식(I), 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 펩티드의 적어도 하나의 사용과 관련이 있다. 신체 피부 또는 신체 위생용 화장품 또는 약학 조성물의 예로 크림(이에 제한되지 않음), 예컨대, 수중유 및/또는 수중실리콘의 에멀션, 유중수 및/또는 실리콘중수의 에멀션, 수/유/수 유형 또는 수/실리콘/수 유형의 에멀션 그리고 유/수/유 유형 또는 실리콘/수/실리콘 유형의 에멀션과 같은 다수의 에멀션, 무수의 조성물, 수성 분산액, 기름, 우유, 발삼, 폼, 로션, 젤, 크림 젤, 히드로알콜 용액, 히드로글리콜릭 용액, 도포제, 장액, 비누, 장액, 다당류막, 연고, 무스, 포마드, 파우더, 막대기, 연필, 스프레이 또는 "잔류성"구조 및 "린스-오프"구조를 포함하는 스프레이, 물수건, 히드로겔, 접착용 패치, 비-접착용 패치, 마이크로전자 패치 또는 얼굴 마스크, 유체 및 콤팩트 파운데이션, 메이크업 제거 로션, 메이크업 제거 우유, 컨실러, 아이섀도, 립스틱, 립 프로텍터, 립글로스 및 파우더과 같은 메이크업 파운데이션과 같은 화장품 업계 생산품(이에 제한되지 않음)을 포함한다.
본 발명의 펩티드를 함유하는 조성물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염은 피부, 점막, 두피 및/또는 모발에 적용될 수 있거나, 질환, 장애 및/또는 이상를 처치 및/또는 치료하기 위해 필요하다면 구강을 통해 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명에서 고려되는 화장품 또는 약학 조성물은 본 발명의 펩티드의 보다 큰 침투를 달성하기 위하여 이온삼투요법, 초음파 치료, 전기천공, 마이크로전자 패치, 기계적 압력, 삼투압 경도, 폐색성 치료, 미세주입법 또는 산소압에 의한 주사와 같은 압력 방식에 의한 무바늘주사, 또는 이들의 임의의 조합과 같은 방식에 의하여 피부 및/또는 두피에 적용될 수 있다.
본 발명의 부가적인 양태는 질환, 장애 및/또는 포유류의 이상, 바람직하게는 신체 이상의 처치 및/또는 치료하는, 화장품 또는 제약 방법과 관련이 있으며, 이는 RCS 포집으로 이익을 얻고, 일반식(I), 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 또는 이의 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 이들을 함유하는 화장품 또는 약학 조성물의 형태로 적어도 하나의 펩티드의 효과적인 양을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 RCS, 바람직하게는 피부, 점막, 두피 및/또는 모발에서 생성된 RCS 포집용 화장품 또는 약학 조성물을 또한 제공한다.
나아가, RCS 생성의 결과인 피부, 점막, 두피 및/또는 모발의 장애 및/또는 이상을 처치 및/또는 치료용 화장품 또는 제약을 제조하기 위한 방법(본 발명은 피부, 점막, 두피 및/또는 모발 상의 국부 또는 경피에 적용, 또는 본 발명의 적어도 하나의 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 또는 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 화장품 또는 약학 조성물의 비경구 투여를 포함)을 제공한다.
적용 또는 투여의 빈도는 각각 대상마다 도포 또는 투여의 범위가 한 달에 한번 내지 하루에 10번, 바람직하게는 일주에 한번 내지 하루에 4번, 더 바람직하게는 일주에 3번 내지 하루에 3번, 이보다 더 바람직하게는 하루에 한번 또는 두 번을 권장하고 필요에 따라 상당히 다를 수 있다.
본 발명의 특징은 하기 실시예로 설명하였다. 이러한 실시예의 기재는 발명을 설명하기 위한 목적일 뿐, 본 발명의 청구항은 실시예로 한정하여 해석되지 않는다.
실시예
일반적인 방법론
모든 시약 및 용매는 합성물이고 부가적인 처리없이 사용된다.
약어(
abbreviation
)
아미노산에 대하여 사용된 약어는 Eur J. Biochem. (1984) 138:9-37 및 J. Chem (1989) 264:-633-673에서 특정된 IUPAC-IUB의 Commission on Biochemical Nomenclature 규칙을 따른다.
Ac, 아세틸; DNA, 디옥시리보뉴클레산; Adpoc, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시-카보닐; AgI, 아미노글리신 또는 디아미노산성 산; Ala, 알라닌; All, 알릴; Alloc, 알릴옥시카보닐; AM, 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹시아세트산; Asn, 아스파라진; Asp, 아스파르트산; Boc, tert-부틸옥시카보닐; Bom, 벤질옥시메틸; Cbz, 벤질옥시카보닐; cHx, 시클로헥실; ClTrt-®, 수지 2-클로로트리틸; CLZ, 2-클로로벤질; cps, 센티푸아즈(centipoise); C-terminal, 카복시 말단; Dab, 1,4-디아미노부티르산; DCM, 디클로로메탄; Dde, N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)에틸; DIEA, N,N-디이소프로필에틸아민; DIPCDI, N,N'-디이소프로필카르보디이미드; Dmab, 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질; DMF, N,N-디메틸포름아미드; DMSO, 디메틸설폭사이드; DNP, 2,4-디니트로페닐; DPPC, 디팔미토일포스파티딜콜린; Dpr, 1,3-디아미노프로판산; equiv, 당량; ESI-MS, 전자스프레이 이온화 질량 분광법; Fm, 플루오렌일메틸(fluorenylmethyl); Fmoc, 9-플루오렌일메틸옥시카보닐; Glu, 글루탐산; His, 히스티딘; HNE, 4-히드록시-2-노넨알; HOAt, 1-히드록시아자벤조트리아졸; HOBt, 1-히드록시벤조트리아졸, HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; INCI, 화장품 성분의 국제 명칭(International Nomenclature of Cosmetic Ingredients); ivDde, 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-시클로헥실리덴)-3-메틸-부틸; Lys, 리신; MBHA, 파라-메틸벤즈히드릴아민; MDA, 말론디알데히드; MeCN, 아세토니드릴; MeOH, 메탄올; MLV, 다층상 소낭(multilaminar vesicles); MMP, 기질금속단백질가수분해효소; Mts, 2-메시틸렌설포닐(Mts); Mtt, 메틸트리틸 또는 메톡시트리틸; NE, 2-노넨알; N-terminal, 아미노-말단; Orn, 오르니틴; PAL, 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시) 발레르산; Palm, 팔미토일; PBS, 포스페이트 완충제 살린; pNZ 파라-니트로벤질옥시카보닐; Pro, 프롤린; RCS, 반응성 카보닐 종; ®, 수지; ROS, 반응성 산소 종; tBu, tert-부틸; Teoc, 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카보닐; TFA, 트리플루오로아세트산; THF, 테트라히드로퓨란; TIS, 트리이소프로필실란; Tos, 토실; Troc, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐; Trt, 트리틸; ULV, 단층상 소낭(Unilaminar vesicles); UV, 자외선; Xan, 잔틸; Z, 벤질옥시카보닐;
화학적 합성
모든 합성 과정은 다공성 폴리에틸렌의 둥근판(disc) 또는 다공판이 구비된 Pyrex® 반응기를 구비한 폴리프로필렌 주사기에서 수행된다. 용매 및 수용성 시약은 석션에 의해 제거된다. 상기 Fmoc기는 피페리딘-DMF (2:8, v/v) (1 x 1분, 1 x 5뷴, 5 mL/g 수지)으로 제거된다[Lloyd Williams P., Albericio F. 및 Giralt E. (1997) " Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins " CRC , Boca Raton , FL , USA]. 비보호, 결합, 및 다시 비보호하는 단계 사이에서 세척은 매번 10 mL 용매/g 수지를 사용하여 DMF (3 x 1분)으로 수행된다. 결합 반응은 3 mL 용매/g으로 수행된다. 결합의 조절은 닌하이드린 시험(ninhydrin test)[E. Kaiser, RL Colescott , CD Bossing 및 Cook P.I. (1970) " Color test for detection of free terminal amino groups in the solid phase synthesis of peptides," Anal . Biochem . 34:595-598] 또는 클로라닐 ( chloranil )[ Christensen T. (1979) "A qualitative test for monitoring coupling completeness in solid - phase peptide synthesis using Chloranil " Acta Chem Scand . 33B:763-766]에 의하여 이루어진다. 모든 합성전환 및 세척은 실온에서 수행된다.
실시예
1
Fmoc-AA1-AA2-AA3-AA4-O-2-ClTrt-®의 수득.
5.45 g Fmoc-L-His(Trt)-OH 또는 5.45 g Fmoc-D-His(Trt)-OH (8.8 mmol; 1당량)는 2-클로로트리틸 건조한 수지(5.5 g, 8.8 mmol)상에 1.3 ml DIEA (7.6 mmol, 0.86 당량)가 첨가된 55 ml DCM에 도입하여, 용해시켰다. 이것을 5분간 교반 하였고, 그 후 2.5 mL IDEA(14.6 mmol, 1.66 당량)을 첨가하였다. 이것을 40분 동안 반응하도록 방치하였다. 염소기는 남아있는 4.4 mL MeOH로 처리하여 보호하였다.
상기 Fmoc N-말단기는 통상의 방법으로 비보호 되고, 1 시간 동안 용매로 DMF를 사용한 DIPCDI (3.39 mL, 22 mmol, 2.5 당량)와 HOBt(3.37 g; 22 mmol, 2.5 당량)의 존재하에서 펩티딜 수지 7.25 g Fmoc-L-Ala-OH, 13.13 g Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, 9.05 g Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH, 9.05 g Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH, 9.76 g Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH 및 7.42 g Fmoc-L-Pro-OH (22 mmol, 2.5 당량) 상에 포함된다. 상기 수지는 이후에 일반적인 방법으로 세척되고 Fmoc기의 비보호 처리는 다음의 아미노산을 도입하기 위해 반복된다. 계획서의 따라, 우리는 각각의 결합의 경우에, 3.37 g HOBt (22 mmol, 2.5 당량) 및 3.39 mL DIPCDI (22 mmol, 2.5 당량)존재 하에서 순차적으로 7.25 g Fmoc-L-Ala-OH 또는 7.25 g Fmoc-D-Ala-OH (22 mmol, 2.5 당량) 및 10.31 g Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, 10.00 g Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, 9.69 g Fmoc-L-Dab(Boc)-OH, 9.38 g Fmoc-L-Dpr(Boc)-OH, 9.07 g Fmoc-L-Agl(Boc)-OH, 10.26 g Fmoc-L-3,4-dehydroLys(Boc)-OH 또는 10.26 g Fmoc-L-4,5-dehydroLys(Boc)-OH (22 mmol, 2.5 당량)를 결합시켰다.
합성 후에, 상기 펩티딜 수지는 DCM(5 x 3 분)으로 세척했고 질소 증기에 의해 건조하였다.
실시예
2
Fmoc-AA1-AA2-AA3-AA4-AM-MBHA-®의 수득.
기능화 수지 6.85 g Fmoc-AM-MBHA 0.73 mmol/g (5mmol)는 Fmoc기를 제거하기 위한 일반적인 계획서의 설명에 따라 피페리딘-DMF로 처리했다. 비보호된 수지상에, 1시간 동안 용매로 DMF를 사용한 DIPCDI (3.85 mL, 25 mmol; 5 당량) 및 HOBt (3.85 g, 25mmol; 5 당량) 존재하에서 15.49 g Fmoc-L-His(Trt)-OH 또는 15.49 g Fmoc-D-His(Trt)-OH (25 mmol; 5 당량)를 도입했다.
상기 수지는 이후에 일반적인 방법으로 세척되고 Fmoc기의 비보호 처리는 다음의 아미노산을 도입하기 위해 반복된다. 계획서에 서술된 바에 따라, 그들은 각각의 결합에 있어서, 3.85 g HOBt (25 mmol; 5 당량) 및 3.85 mL DIPCDI (25 mmol; 5 당량)의 존재하에서 순차적으로 8.23 g Fmoc-L-Ala-OH, 14.92 g Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, 10.29 g Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH, 10.29 g Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH, 11.09 g Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH 또는 8.44 g Fmoc-L-Pro-OH (25 mmol; 5 당량), 8.23 g Fmoc-L-Ala-OH 또는 8.23 g Fmoc-D-Ala-OH (25 mmol; 5 당량) 및 11.72 g Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, 11.36 g Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, 11.01 g Fmoc-L-Dab(Boc)-OH, 10.66 g Fmoc-L-Dpr(Boc)-OH, 10.31 g Fmoc-L-Agl(Boc)-OH, 11.67 g Fmoc-L-3,4-dehydroLys(Boc)-OH 또는 11.67 g Fmoc-L-4,5-dehydroLys(Boc)-OH (25 mmol; 5 당량)을 결합했다.
합성 후에, 상기 펩티딜 수지는 DCM(5 x 3 분)으로 세척했고 질소 증기에 의해 건조하였다.
실시예
3
N-말단 Fmoc 보호기를 절단하기 위한 일반적인 방법.
실시예 1 및 2에서 수득한 상기 펩티딜 수지의 Fmoc N-말단기를 일반적으로 설명되는 방법으로 비보호화 했다(20% 피페리딘을 포함하는 DMF, 1 x 5분 + 1 x 20분). 상기 펩티딜 수지를 DMF(5 x 1분), DCM(4 x 1분), 디에틸에테르(4 x 1분)로 세척했고 진공하에서 건조했다.
실시예
4
R1 팔미토일기의 도입을 위한 과정: Palm-AA1-AA2-AA3-AA4-O-2-ClTrt® 및 Palm-AA1-AA2-AA3-AA4-AM-MBHA-®의 수득.
실시예 3에서 수득한 펩티딜 수지의 약 1 mmol을 1.53 g HOBt(10 mmol; 10 당량) 및 .154 mL DIPCDI(10 mmol; 10 당량)의 존재하에서 DMF(1 mL)에 기용해된 2.56 g 팔미트산(10 mmol; 10 당량)에 첨가했다. 이것을 15시간 동안 반응하도록 방치하였고, 그 이후에 상기 수지를 THF(5 x 1분),DCM(5 x 1분), DMF(5 x 1분), MeOH(5 x 1분), DMF(5 x 1분) THF(5 x 1분), DMF(5 x 1분), DCM(4 x 1분), 에테르(3 x 1분)로 세척했고, 진공하에서 건조했다.
실시예
5
아세틸기 R1의 도입을 위한 과정: Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-O-2-ClTrt-® 및 Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-AM-MBHA-®의 유래.
실시예 3에서 수득한 펩티딜 수지의 1 mmol을 용매로 5 mL DMF를 사용하는 25 당량 IDEA의 존재하에서 25 당량의 무수 아세트산으로 처리했다. 이것을 30분 동안 반응하도록 방치하였고, 그 이후에 상기 펩티딜 수지를 DMF(5 x 1분), DCM(4 x 1분), 디에틸 에테르(4 x 1분)로 세척했고, 진공하에서 건조했다.
실시예
6
고분자 지지체로부터의 절단을 위한 과정: AA1-AA2-AA3-AA4-OH, Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-OH, Palm-AA1-AA2-AA3-AA4-OH, H-AA1-AA2-AA3-AA4-NH2, Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-NH2 및 Palm-AA1-AA2-AA3-AA4-NH2의 수득.
실시예 3, 4 및 5에서 수득한 건조된 펩티딜 수지의 200 mg을 실온에서 교반하며 2시간 동안 5 mL TFA-TIS-H2O(90:5:5)로 처리했다. 여과물은 50 mL 차가운 디에틸에테르상에 모았고, 다공성 플리에틸렌 둥근판이 있는 폴리프로필렌 주사기를 통해서 여과했고, 50 mL 디에틸에테르로 5회 세척했다. 최종 침전물을 진공하에서 건조했다.
H20(+0.1% TFA)에서 MeCN(+0.07% TFA)의 변화도안에서, 수득은 펩티드의 HPLC 분석은 모든 경우에 85 %를 넘는 순도를 보였다. 수득한 펩티드의 종류는 ES-MS에 의해 확인되었다.
실시예
7
고분자 지지체 및 R2 치환된 아민으로 기능화된 것으로부터 절단하기 위한 과정: Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-NH-(CH2)15-CH3의 수득.
측쇄가 완벽히 보호된 펩티드 Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-OH는 KOH 존재하에서 5분 동안 진공하에서 미리 건조된, 실시예 6으로부터의 150 mg 펩티딜 수지 Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-O-2-ClTrt-®를 3 mL 3 %용액의 TFA를 함유한 DCM으로 처리하여 수득했다. 상기 여과물을 50 mL 차가운 디에틸에테르상에 모았고 상기 처리를 3회 반복했다. 상기 에테르 용액을 실온에서 건조하기 위해 진공에서 증발시켰고; 침전물은 50 % MeCN을 함유한 H2O안에 재현탁시키고, 동결건조시켰다. 수득한 조질 펩티드의 10 mg을 무게를 달아 플라스크에 넣고, 3 당량 헥사데실아민 및 25 mL 무수의 DMF를 첨가하였다. 2 당량의 DIPCDI를 첨가했고, 47 ℃에서 자석교반기로 반응하도록 방치했다. 24 내지 48 시간 이후에 완료되는 초기 생성물의 소멸 동안에 반응은 HPLC에 의해 모니터링 하였다. 용매는 건조되기 위해 증발시켰고 DCM으로 2회 공증발시켰다. 수득한 잔여물[측쇄가 완벽히 보호된 Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-NH-(CH2)15-CH3]을 25 mL의 TFA-DCM-아니솔(49:49:2)에 재현탁 시켰고, 실온에서 30분 동안 반응하도록 방치하였다. 이것을 250 mL 차가운 디에틸에테르에 첨가하였으며, 용매는 감압하에서 증발시켰고 두번의 부가적인 공증발을 에테르로 수행했다. 잔여물은 50 % MeCN 혼합물을 함유하는 H2O에 용해 시키고 동결건조시켰다.
H20(+0.1% TFA)에서 MeCN(+0.07% TFA)의 변화도안에서, 수득한 펩티드의 HPLC 분석은 모든 경우에 70 %를 넘는 순도를 보였다. 수득한 펩티드의 종류는 ES-MS에 의해 확인되었다.
실시예
8
4-히드록시-2-노넨알 포집 분석시험.
용액은 2 mM 농도에서 10 mM PBS 완충제안에 펩티드뿐만 아니라, 100μM 농도에서 아세토니트릴안에 알데히드의 용액으로부터 제조되었다. 펩티드 용액 및 알데히드의 동등한 부피가 혼합되었고, 24시간 동안 37 ℃에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물에 남은 알데히드의 함량의 HPLC 분석에 의해 RCS의 포집 능력을 측정하였다.
표 2는 85 %보다 큰 HNE 알데히드 포집 수준을 보이는 펩티드를 열거한다.
실시예
9
2-노넨알 포집 분석시험.
용액은 2 mM 농도에서 10 mM PBS 완충제안에 펩티드뿐만 아니라, 100μM 농도에서 아세토니트릴안에 알데히드의 용액으로부터 제조되었다. 펩티드 용액 및 알데히드의 동등한 부피가 혼합되었고, 24시간 동안 37 ℃에서 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물에 남은 알데히드의 함량의 HPLC 분석에 의해 RCS의 포집 능력을 측정하였다.
표 3은 65 %보다 큰 NE 알데히드 포집 수준을 보이는 펩티드를 열거한다.
실시예
10
배양된 인간 케라티노사이트에서 H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH, H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH 및 H-L-Dp-L-Ala-L-Pro-L-His-OH의 광보호 효과의 시험.
단일층을 형성하기 위하여 인간 케라티노사이트를 96 well plate상에서 24시간 동안 유지했고, 세포는 1 mg/ml의 H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH, H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH, H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH 또는 황산 버퍼 식염수(대조군)로 37 ℃ 어둠속에 한 시간 동안(조절) 선-배양 되었고, 5 % CO2를 갖는 공기로 축였다. 그 뒤에, 세포를 실온에서 150분 동안 37 J/cm2의 에너지를 갖는 솔라 시뮬레이션 램프(solar simulation lamp)로 조사하였다. 동시에 대조군 판(control plate)을 실온에서 어둠 속에 두었다. 빛을 조사한 후에, 세포 매질을 새로운 매질로 교환했고, 세포를 부가적인 24시간 동안 배양했다.
세포의 생존능력은 분광광도계에서 540nm에서 흡광도를 측정한 Neutral Red dye에 의해 결정되었다.
광보호 효율은 H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH, H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH 또는 H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH로 처리된 세포의 생존력을 조사 및 비-조사 대조군 세포의 반응과 비교하여 알아냈다.
실시예
11
DNA 열화의 보호 능력의 시험.
인간 멜라노사이트(105 세포/판)의 1차 배양 조직을 37 ℃에서 2시간 동안 1.0 μg/mL의 H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 또는 H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH로 처리했다. 그 다음에, 배양 조직을 4 ℃에서 3분 이하의 시간 동안 1.0 J/cm2인 UVA로 조사했고, DNA에 유발된 손상의 정도는 alkaline comet assay에 의해 결정된다[De Meo M., Laget M., Castegnaro M. 및 Dumenil G. (1991) " Genotoxic activity of potassium permanganate in acidic solutions " Mutat . Res 260:295-306].
표 5는 H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 및 H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH에 대하여 결정된 DNA 열화에 대한 보호 효율 값을 보여준다.
실시예
12
DNA 열화의 회복 능력의 시험.
인간 섬유아세포(105 세포/판)의 일차 배양 조직을 30초 동안 0.4 J/cm2 UVB로 조사했다. 그 다음에, 배양 조직을 37 ℃에서 3시간 동안 0.25 mg/mL 또는 0.5 mg/mL의 H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH로 처리했고, DNA를 손상한 범위는 alkaline comet assay에 의해 결정되었다.
표 6은 세포의 교유한 보호 능력에 대비하여 H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH로 치료하여 유도된 DNA 열화의 회복 능력 값을 보여준다.
실시예
13
Palm-L-Dpr-Ala-L-Pro-L-His-OH를 함유하는 화장품 조성물의 제조.
다음의 제제는 본 발명에서 기술된 것으로 준비된다.
충분히 큰 반응기안에서, 상 A 성분을 계량하였고, 혼합물을 왁스로 녹이기 위해 80 ℃로 가열했다. 총 함량에 대해 적합한 용기 안에서, 상 B 성분을 계량하였고, 70 ℃로 가열했다. 상 A를 상 B에 격렬한 교반 하에서 천천히 첨가하였고, 그 다음에 상 C를 선행 혼합물에 교반 하에서 첨가하였다. 첨가가 일단 끝났으면, 온화한 교반 하에서 냉각하였고, 혼합물의 온도가 실온이 되었을 때, 수성 용액 Palm-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 및 레시틴을 첨가했고, pH는 트리에탄올아민으로균질하고 적절하게 조절했다.
수득한 크림의 pH는 6.7이었고 점도는 10,000 내지 15,000 cps였다(6/50).
실시예
14
H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH를 함유하는 리포솜의 제조.
이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)를 계량하였고, 클로로포름에 용해시켰다. 용매는 얇은 막의 인지질을 얻을 때까지 진공하에서 증발시켰고, 이런 막은 요구되는 농도(Phenonip® 함유)를 위해 펩티드의 수성 용액과 함께 55 ℃에서 가수분해 처리시켰고, MLV 리포솜을 수득하였다. ULV 리포솜은 2분간 8 순환하는 55 ℃인 초음파 용기에 MLV 리포솜을 5분 간격으로 침지시켜서 수득했다. ULV 리포솜의 크기는 UVL 리포솜을 고압에서 압출 시스템을 통과시켜서 감소시켰다.
실시예
15
H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH를 함유하는 얼굴용 크림 조성물.
제조:
- 상 A의 구성 성분을 혼합하고, 70 ℃로 가열한다.
- 상 B의 구성 성분을 혼합하고, 70 ℃로 가열한다.
- 5분 동안 균질기(Silverson)로 교반하며 상 C를 상 B에 첨가한다.
- 상 및 C의 혼합물에 균질화를 갖는 상 A를 천천히 첨가하고, 15분 동안 균질화를 유지한다.
- 온화한 교반하에서 30 내지 35 ℃로의 냉각을 시작한다. 50 ℃에서 상 D를 첨가한다. 계속 교반한다. 35 내지 38 ℃에서 이미 용해된 상 E 및 F를 첨가한다.
실시예
16
H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH를 함유하는 리포솜 겔 형태인 조성물의 제조.
실시예 14의 리포솜을 온화한 교반하에서 보존제(EDTA, 이미다졸리디닐 요소(urea) 및 Phenonip®)와 함께 물에서 분산시켰다. Hispagel® 200을 첨가[INCl: 물, 글리세린, 글리세릴 폴리아크릴레이트]하였고, 균질 혼합물을 수득할 때까지 온화하게 교반시켰다.
실시예
17
H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH를 함유하는 바디로션 조성물.
제조:
- 상 A의 구성 성분을 혼합하고 70 ℃로 가열한다.
- 상 B의 구성 성분을 혼합하고 70 ℃로 가열한다.
- 5분 동안 균질기(Silverson)로 교반하며 상 C를 상 B에 첨가한다.
- 상 B 및 상 C의 혼합물에 균질화를 갖는 상 A를 서서히 첨가하고, 15분 동안 균질화를 유지한다.
- 온화한 교반하에서 30 내지 35 ℃로의 냉각을 시작한다. 50 ℃에서 상 D를 첨가한다. 계속 교반한다. 35 내지 38 ℃에서 이미 용해된 상 E 및 F를 첨가한다.
실시예
18
H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-CONH-(CH2)15-CH3를 함유하는 헤어로션 조성물.
제조:
- 상 A의 구성 성분을 혼합한다.
- 상 B의 구성 성분을 혼합한다.
- 천천히 균질화가 완료될 때까지 교반하에서 상 B를 상 A에 첨가한다.
실시예
19
알데히드 2-노넨알에 의해 방출되는 악취의 감소.
우리는 0.05 % H-L-Dpr-L-Ala-L-Ala-L-His-OH를 함유하는 용액을 첨가한 후 알데히드 2-노넨알에 의해 생성되는 악취의 감소를 3명의 독립된 전문가 패널에 의해 수행되는 olfactory test("sniff test")를 통해서 평가했다.
우리는 동일한 부피의 황산 완충제 10mM pH 7-7.5가 첨가된 아세토니트릴에 0.00089%로 2-노넨알을 함유한 용액 또는 H-L-Dpr-L-Ala-L-Ala-L-His-OH을 황산 완충제 10mM pH 7-7.5에 가 0.05%로 첨가된 을 제조하였다. 우리는 알데히드 및 펩티드의 혼합물이 만들어진 후에 0 시간 및 24시간 동안 나타나는 악취 강도를 평가했으며, 이는 24 ℃로 가열되고 습도가 60 %로 조절된 공간에서 측정될 수 있고, 통계상으로 Wilcoxon Matched Paired 시험을 사용하여 얻은 값이 분석되었다.
상기 펩티드 H-L-Dpr-L-Ala-L-Ala-L-His-OH는 2-노넨알에 의해 생성되는 악취를 감소시킬 수 있다.
Claims (40)
- 일반식(I)의 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 화장품학적으로 허용가능한 염:
R1-AA1-AA2-AA3-AA4-R2
(I)
상기 식에서, AA1은 -Lys-, -Orn-, -Dab-, -Dpr-, -Agl-, -3,4-디히드롤리신 및 -4,5-디히드롤리신으로 구성된 군으로부터 선택되며;
AA2는 -Ala-이며;
AA3은 -Asp-, -Ala-, -Asn-, -Glu- 및 -Pro-로 구성된 군으로부터 선택되며;
AA4는 -His-이며;
R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 비-고리형 지방족기, 치환된 또는 비치환된 알리시크릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시크릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아르알킬 및 R5-CO-로 구성된 군으로부터 선택되며; 및
R2는 -NR3R4, -OR3 및-SR3로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 R3 및 R4는 수소, 비치환된 비-고리 지방족기, 치환된 또는 비치환된 알리시크릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시크릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 아르알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
상기 R5는 수소, 치환된 또는 비치환된 비-고리 지방족기, 치환된 또는 비치환된 알리시크릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아르알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시크릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다. - 제 1항에 있어서, R1은 수소, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일이며, AA1은 -L-Dpr-, AA2는 -D-Ala-, AA3은 -L-Ala-, AA4는 -L-His-, 및 R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 화장품학적으로 허용가능한 염.
- 제 1항에 있어서, R1은 수소, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일이며, AA1은 -L-Dpr-, AA2는 -D-Ala-, AA3은 -L-Pro-, AA4는 -L-His-, 및 R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 화장품학적으로 허용가능한 염.
- 제 1항에 있어서, R1은 수소, 아세틸, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일이며, AA1은 -L-Dpr-, AA2는 -L-Ala-, AA3은 -L-Pro-, AA4는 -L-His-, 및 R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 수소, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 화장품학적으로 허용가능한 염.
- 피부, 점막, 두피 또는 모발의 처치(care)를 위한, 일반식(I)의 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 화장품학적으로 허용가능한 염:
R1-AA1-AA2-AA3-AA4-R2
(I)
상기 식에서, AA1은 -Lys-, -Orn-, -Dab-, -Dpr-, -Agl-, -3,4-디히드롤리신 및 -4,5-디히드롤리신으로 구성된 군으로부터 선택되며;
AA2는 -Ala-이며;
AA3은 -Asp-, -Ala-, -Asn-, -Glu- 및 -Pro-로 구성된 군으로부터 선택되며;
AA4는 -His-이며;
R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 비-고리 지방족기, 치환된 또는 비치환된 알리시크릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시크릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아르알킬 및 R5-CO-로 구성된 군으로부터 선택되며; 및
R2는 -NR3R4, -OR3 및-SR3로 구성된 군으로부터 선택되고;
상기 R3 및 R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 비-고리 지방족기, 치환된 또는 비치환된 알리시크릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시크릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 아르알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
상기 R5는 수소, 치환된 또는 비치환된 비-고리 지방족기, 치환된 또는 비치환된 알리시크릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아르알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로시크릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다. - 제 5항에 있어서, 상기 처치는 반응성 카보닐 종(RCS)의 생성으로 초래된 피부, 점막, 두피 또는 모발의 이상을 처치하기 위한 것을 특징으로 하는, 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 화장품학적으로 허용가능한 염.
- 제 5항에 있어서, 상기 처치는 피부, 점막, 두피 또는 모발의 광보호, 세포 DNA의 보호 또는 세포 DNA의 회복인 것을 특징으로 하는, 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 화장품학적으로 허용가능한 염.
- 제 5항에 있어서, 상기 피부 처치는 노화의 신호, 광노화, 셀룰라이트 또는 체취를 감소, 지연 또는 차단하는 것을 특징으로 하는, 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 화장품학적으로 허용가능한 염.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 화장품학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 있어서, 상기 제조하는 방법은 고체상 또는 용액상에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 방법.
- 적어도 하나의 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 화장품학적으로 허용가능한 염의 효과적인 양, 그리고 적어도 하나의 화장품학적으로 허용가능한 부형제 또는 보강제를 포함하는, 피부, 점막, 두피 또는 모발의 처치(care)를 위한 화장품 조성물.
- 제 10항에 있어서, 일반식(I)의 펩티드 또는 이의 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물, 또는 이들의 화장품학적으로 허용가능한 염은 리포솜, 혼합된 리포솜, 올레오솜, 밀리캡슐, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 해면, 시클로덱스트린, 소낭, 미셀, 계면활성제 미셀의 혼합물, 계면활성-인지질 혼합된 미셀, 밀리스피어, 마이크로스피어, 나노스피어, 리포스피어, 마이크로 에멀션, 나노 에멀션, 밀리입자, 마이크로입자, 나노입자 및 고체 지질 나노입자로 구성된 군으로부터 선택되는 전달 시스템 또는 화장품학적으로 허용가능한 서방성 시스템에 포함되거나, 또는 화장품학적으로 허용가능한 고체 유기 폴리머 또는 활석, 벤토나이트, 실리카, 전분 및 말토덱스트린으로 구성된 군으로부터 선택되는 고체 지지체상에 흡착되는 것을 특징으로 하는, 피부, 점막, 두피 또는 모발의 처치를 위한 화장품 조성물.
- 제 10항에 있어서, 상기 조성물은 크림, 다수의 에멀션, 무수의 조성물, 수성 분산액, 기름, 우유, 발삼, 폼, 로션, 젤, 크림 젤, 히드로알콜 용액, 히드로글리콜릭 용액, 도포제, 장액(sera), 비누, 샴푸, 유연제, 장액(serums), 연고, 무스, 포마드(pomades), 파우더, 막대기(bars), 연필, 스프레이, 캡슐, 젤라틴 캡슐, 알약, 당 코팅된 알약, 과립형태, 씹는검, 용액, 현탄액, 에멀션, 시럽, 다당류막, 젤리 및 젤라틴으로 구성되는 군으로부터 선택되는 제형으로 되는 것을 특징으로 하는, 피부, 점막, 두피 또는 모발의 처치를 위한 화장품 조성물.
- 제 10항에 있어서, 상기 조성물은 컨실러, 메이크업 파운데이션, 메이크업 제거 로션, 메이크업 제거 우유, 아이섀도, 립스틱, 립글로스, 립프로텍터 및 파우더로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제품 안에 포함되는 것을 특징으로 하는, 피부, 점막, 두피 또는 모발의 처치를 위한 화장품 조성물.
- 제 10항에 있어서, 일반식(I)을 갖는 펩티드, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 또는 화장용 또는 약학적으로 허용가능한 염이 직물, 부직포 또는 의료 장비에 포함되는 것을 특징으로 하는, 피부, 점막, 두피 또는 모발의 처치를 위한 화장품 조성물.
- 제 10항에 있어서, 다른 RCS 포집제, NMP 억제제, 멜라닌 합성 촉진 또는 억제제, 미백 또는 탈색제, 항색소 침착제, 셀프 태닝제, 노화방지제, NO-신타아제의 억제제, 5α환원효소의 억제제, 리실- 또는 프롤릴-히드록실라제의 억제제, 항산화제, 자유 라디칼 포집제 또는 대기오염에 대항하는 물질, 당화 결합 저해제, 항히스타민제, 진토제, 항바이러스제, 구충제, 유화제, 유기 용매, 액체 추진제, 피부 컨디셔너, 습윤제, 수분, 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 보습제, 상피의 가수분해 효소, 비타민, 색소 또는 염색제, 염료, 겔 중합체, 농축제, 연화제, 주름 방지제, 눈 밑의 처진살을 줄이거나 치료하는 물질, 박락제, 향균제, 향진균제, 균발육 저지제, 살균제, 세균 발육 저지제, 피부 또는 상피 고분자의 합성 촉진 또는 이들의 열화를 억제하거나 예방하는데 적합한 물질, 콜라겐의 합성을 촉진하는 물질, 엘라스틴의 합성을 촉진하는 물질, 데코린의 합성을 촉진하는 물질, 라미닌의 합성을 촉진하는 물질, 디펜신의 합성을 촉진하는 물질, 샤페론의 합성을 촉진하는 물질, 아쿠아포린의 합성을 촉진하는 물질, 히알루론산의 합성을 촉진하는 물질, 피브로넥틴의 합성을 촉진하는 물질, 시루투인의 합성을 촉진하는 물질, 지질과 각질층의 성분의 합성을 촉진하는 물질, 콜라겐 열화를 억제하는 다른 물질, 엘라스틴 열화를 억제하는 물질, 백혈구 엘라스타제 또는 카텝신 G와 같은 세린 프로테아제를 억제하는 물질, 섬유아세포 증식을 촉진하는 물질, 각질세포 증식을 촉진하는 물질, 지방세포 증식을 촉진하는 물질, 멜라노사이트 촉진 물질, 각질세포 분화를 촉진하는 물질, 지방세포 분화를 촉진하는 물질, 아세틸콜린스테라제를 억제하는 물질, 피부 이완제, 글리코사미노클리칸의 합성을 촉진하는 물질, 안티하이퍼케라토시스제(antihyperkeratosis agents), 여드름 예방제(comedolytic agents), 항건선제, DNA 치료제, DNA-보호제, 안정제, 항양진제, 민감성 피부의 보호를 위한 물질, 고화제, 항임신선제(anti-stretch mark agent), 결합제, 피지생성을 조정하는 물질, 지방분해제 또는 지방분해 촉진제, 항셀룰라이트제, 발한방지제, 치유 촉진제, 공보조 치유제(coadjuvant healing agents), 재상피화 촉진제(agent stimulating reepithelialization), 공보조 재상피화 촉진제, 시토긴 성장인자, 진정제, 항-염증제, 마취제, 모세혈관 순환 또는 미소순환에 작용하는 물질, 혈관형성 촉진제, 혈관 투과를 억제하는 물질, 베노토닉제(venotonic agents), 피부-상피 접합의 향상을 위하여 세포 대사제로 작용하는 물질, 모발 성장을 유도하는 물질, 모발 성장 억제 또는 지연제, 방부제, 향수, 킬레이트제, 생약제 추출물(plant extracts), 필수 기름, 해조류 추출물(marine extracts), 생물학적 발효 과정으로부터 얻은 물질, 무기물염, 세포 추출물 및 선크림, 자외선 A 또는 B 자외선에 대항하여 활성을 갖는 유기 또는 무기물 광보호제, 또는 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 보강제의 화장품학적으로 효과적인 양을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 피부, 점막, 두피 또는 모발의 처치를 위한 화장품 조성물.
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