BRPI0913831B1 - peptídeo com a fórmula geral (i), seus estereoisômeros, suas misturas, ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, processo para a preparação de um peptídeo com a fórmula geral (i), seus estereoisômeros, suas misturas, ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis e composição cosmética ou farmacêutica - Google Patents

Abstract

PEPTÍDEOS ÚTEIS NO TRATAMENTO E/OU NOS CUIDADOS COM A PELE, COM AS MEMBRANAS MUCOSAS, COM O COURO CABELUDO E/OU OS CABELOS E SEU USO EM COMPOSIÇÕES COSMÉTTCAS OU FARMACÊUTICAS. Trata-se de peptídeos com a fórmula geral-: R1- AA1-AA2-AA3-AA4-R2, seus estereoisômeros, as suas misturas, e os seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, um método de preparação, composições coesméticas ou farmacêutícas contendo os mesmos, e seu uso para o tratamento e/ou o cuidado de condições, distúrbios e/ou patologias da pele, membranas mucosas e/ou cabelos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se aos peptídeos capazes de inibir a atividade das Espécies de Carbonila Reativas 10 (RCS) e às composições cosméticas e farmacêuticas que contêm esses peptídeos e ao seu uso no tratamento e/ou nos cuidados com a pele, as membranas mucosas, o couro cabeludo e/ou os cabelos, preferivelmente para o tratamento e/ou o cuidado das ditas condições, desordens e/ou doenças da pele, das 15 membranas mucosas, do couro cabeludo e/ou dos .cabelos, que -são- - - o resultado da geração das RCS.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O envelhecimento celular, especialmente envelhecimento das células da pele, tem sido extensiyamente ' 2 0 é"studado. Üm dos fatores mais importantes no envelhecimento celular é a formação e a acumulação de radicais livres dentro das células. O envelhecimento celular geralmente é combatido protegendo a pele ao bloquear os mecanismos contra a radiação UVA/UVB e contra as Espécies Reativas de Oxigênio (ROS) ou os 25 radicais livres de oxigênio, que são gerados pela exposição à luz solar e ao oxigênio, com sua formação sendo catalisada por poluentes e intensificada pela presença de traços de ozônio. Um grupo importante de radicais livres são as Espécies de Carbonila Reativas (RCS) geradas nos processos 30 biológicos oxidativos, tais como peroxidação de lipídeos, que são um dos fatores envolvidos no envelhecimento acelerado da pele, no envelhecimento da pele por radiação UV e no eritema de pele. No contexto da presente invenção, o termo "envelhecimento" refere-se às mudanças na pele que ocorrem com a idade (cronoenvelhecimento) ou com a exposição ao sol (fotoenvelhecimento) ou devido a agentes ambientes, tais como t fumo, condições de frio extremas do tempo ou do vento, 5 poluentes químicos ou poluição, e inclui todas as mudanças visíveis externas, assim como aquelas perceptíveis pelo toque, por exemplo, e sem ser a eles limitado, o desenvolvimento de descontinuidades na pele tais como rugas, linhas finas, rachaduras, irregularidades ou aspereza, poros 10 ampliados, perda de elasticidade, perda de firmeza, perda de maciez, perda da recuperação de deformação, caimento da pele tal como caimento das bochechas, aparência das bolsas sob os olhos ou aparência do queixo, inter alia, mudanças na cor da pele tais como manchas, vermelhidão, pontos escuros, bolsas 15 sob os olhos ou aparecimento de áreas hiperpigmentadas, tais como manchas da idade ou sardas, inter alia, diferenciação anormal, hipercornificação, elastose, querastose, perda de cabelos, aparência de casca de laranj_a da pele ou ^celulite,- perda da estrutura do colágeno e outras mudanças histológicas do stratum corneum, da derme, da epiderme, do sistema vascular, tais como o aparecimento de veias de aranha ou telangiectasia ou dos tecidos próximos da pele, inter alia.

No nível molecular, as RCS são responsáveis por, entre outros processos, danos do DNA, degradação de 25 proteassomas e alteração de proteínas intra e extracelulares [Degenhardt TP, Brinkmann-Frye SR, Thorpe SR and Baynes J.W. (1998) in the Maillard Reaction in Foods and Medicine, J. ii-

O'Brien, Nursten HE, Crabbe MJC and Ames JM, eds, pp 3-10, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK] . Essas 30 espécies incluem aldeídos insaturados e peroxidação de ácidos graxos poliinsaturados na forma de um α aldeído, β- insaturado, células prejudiciais e tóxicas. Os aldeídos também são formados nas reações de glicação e pela influência de diferentes poluentes. Alguns dos principais aldeídos formados pela peroxidação de lipídeos são o malondialdeído (MDA) , a acroleína, o 4-hidróxi 2-nonenal (HNE), o 2-nonenal (NE) , o glioxal e o metilglioxal, formados pela influência de 5 diferentes poluentes, formaldeído, acroleína e crotonaldeído.

Esses aldeídos, devido à sua natureza eletrofílica, são altamente reativos com nucleófilos celulares tais como glutationa, cadeias laterais de proteína de cisteína, lisina e histidina e ácidos nucléicos [Liu Q, Raina AK, Smith MA, 10 Sayre LM and Perry G. (2003) "Hidroxynonenal, toxic carbonyls, and Alzheimer disease" Mol. Aspects Med 24:305- 313] . Esses aldeídos não só degradam os componentes-chave tais como DNA celular, mas seus efeitos são complexos porque as proteínas envolvidas nos mecanismos de reparo do DNA 15 endógeno também são danificadas, perdendo a_ sua funcionalidade.

Em particular, a HNE é uma espécie metastável, presente em concentrações relativamente_ altas _nos_ tecidos, biológicos, que pode se espalhar facilmente de seu lugar de 20 origem e desse modo pode propagar danos oxidativos, agindo como um mensageiro tóxico secundário [Uchida K. , Shiraishi M. , Naito Y. , Torii Y. , Nakamura Y. and Osawa T. (1999) "Activation of stress signaling pathways by the end product of lipid peroxidation, 4-hidroxynonenal is a potential 25 inducer of intrecellular peroxide production" J. Biol Chem 274:2234-2242]. A acroleína, por sua vez, é um subproduto indesejado e instável causado pela matéria orgânica superaquecida, e está presente como um contaminante no ambiente, por exemplo, formado pela combustão incompleta do 3 0 plástico e o consumo de fumo [Uchida K. , Kanematsu M. , Morimitsu Y. , Osawa T. , Noguchi N. and Niki E. (1998) Acrolein is a product of lipid peroxidation reaction. Formation of free acrolein and its conjugate with lysine residues in oxidized low density lipoproteins, "J. Biol Chem 273:16058-16066] . Nos mecanismos de proteção natural das células, as RCS são capturadas por determinadas substâncias limpadoras nas células, tais como glutationa, a fim de evitar 5 efeitos tóxicos ou prejudiciais na célula, especificamente danos às proteínas e ao DNA celular. No entanto, esta limpeza das células de RCS por mecanismos naturais não ocorre corretamente quando a célula é submetida à radiação UV; esta circunstância é comum, por exemplo, nas células cutâneas.

Esta alteração dos mecanismos de proteção naturais também envolve uma diminuição na eficácia dos mecanismos de reparo do DNA, porque as proteínas envolvidas nos processos de reparo são danificadas. Portanto, há a necessidade de auxiliar na limpeza das RCS nas células expostas à radiação UV. Neste sentido, a administração substâncias sequestrantes ——r-=. === —:V - — -^5- ■=-- ■•■■■ XLJ :— ■ -■ -=-= — ' " — - - foi sugerida a fim de ajudar a capturar essas RCS para impedir a degradação das proteínas da .célula e do DNA, componentes essenciais para a viabilidade ^celular ,_ bem como. _ ., para realçar a eficácia dos mecanismos de reparo do DNA. A limpeza, portanto, irá reduzir, retardar e/ou impedir os sintomas do envelhecimento e/ou do fotoenvelhecimento.

Um efeito secundário do tratamento da celulite com agentes lipolíticos é a geração rápida da oxidação do ácido graxo, que termina produzindo um aumento da RCS da pele. O 25 efeito tóxico dessas RCS causa o envelhecimento precoce da pele tratada, com perda de elasticidade, que envolve uma aparência persistente de casca de laranja da área afetada pela celulite, apesar do tratamento. Neste sentido, a administração de substâncias sequestrantes tem sido sugerida a fim de ajudar na limpeza dessas RCS para impedir seus efeitos tóxicos ou prejudiciais. Esta limpeza, portanto, irá melhorar a aparência da pelé afetada pela celulite e ajudar a impedir e/ou tratar a celulite.

Há vários estudos na administração de certas substâncias no que diz respeito à sua capacidade de limpar as RCS nas células, especialmente da carnosina e do tripeptídeo de glicil-histidil-lisina (GHK). A carnosina demonstrou uma 5 eficiência de limpeza aceitável para dois aldeídos, HNE e acroleína. No entanto, a carnosina tem o inconveniente de ser extremamente instável na ação enzimática de enzimas específicas, tais como a carnosina [Pegova A., Abe H. and Boldyrev A. (2000) "Hidrolysis of carnosine and related compounds by mammalian carnosine". Comp Biochem. Physiol. B. Biochem. Mol. Bio. 127:443-446] . Além disso, um dos produtos diretos da decomposição da carnosina é a histidina, que pode facilmente transformar-se em histamina no corpo e que está envolvido nos processos alérgicos.

No que diz respeito ao tripeptídeo GHK, algumas de suas aplicações em sua forma de complexos com metais, especialmente cobre, têm sido descritas. Desse modo, foi descoberto -que tais complexos_estãq_ enyolyidosi_na_regeneração, e no reparo de alguns tipos de tecidos nos mamíferos, To especialmente no sentido de acelerar o reparo de ferimentos, no aumento da re-epitelização da pele, no aumento da espessura de pele, no aumento da camada de gordura subcutânea, no aumento do tamanho dos folículos capilares, na cura de úlceras de estômago, etc. Sua eficiência na limpeza de RCS também foi descrita, assim como a inibição da morte celular induzida pela exposição a RCS [Cebrian J. , Messeguer A., Pacino RM and Garcia Anton J.M. (2005) "New anti-RNS and- RCS products for cosmetic treatment" Int J. Cosmet. Sei 27:271-278] e seu benefício como um auxiliar no tratamento e/ou prevenção da celulite [EP1611898 Bl Lipotec] . No entanto, a estabilidade química do tripeptídeo é baixa, rapidamente se degradando em solução, o que requer um protocolo de estabilização ativo nas formulações cosméticas e farmacêuticas.

Portanto, há a necessidade de encontrar novos limpadores de RCS mais estáveis do que a carnosina e o GHK.

Odor corporal

A natureza do odor emitido pelo corpo humano é influenciada não só por fatores endógenos, tais como a composição genética ou as patologias apresentadas pelo corpo humano, mas também por fatores tais como estilo de vida, alimentação, frequência de fumo e de banhos [Labows JN (1979)

"Human odors" Perf 4:12-17 flavor, Senol M. and Fireman P. (1999) "Body odor in dermatologic diagnosis" Cutis 63:107- 111]. Os componentes do cheiro exalado pelo corpo humano foram identificados, na maior parte aldeídos voláteis formados de ácidos graxos e seus ésteres secretados por vários órgãos e/ou células humanos. Os componentes do_ odor corporal não são constantes durante todos os estágios diferentes da vida. Especificamente, o cheiro das pessoas de idade média e avançada deve-se, na maior parte,\aos aldeídos, de ácidos graxos insaturados tais como 2-nonenal ou 2- octenal, formados de ácido 9-hexacedenoico, que é encontrado principalmente nos secreções sebáceas das pessoas de idade média e avançada e que é responsável pelo odor corporal desagradável, gorduroso e rançoso que é associado com o envelhecimento [S. Haze, Y. Gozu, S. Nakamura, Y. Kohno, K.

Sawano, H. Ohta and K. Yamazaki (2001) "2-Nonenal newly found in human body odor tends to increase with aging", J. Invest. Dermatol. 116:520-524]. Esses aldeídos α e β insaturados são as Espécies de Carbonila Reativas (RCS) geradas na gordura e na pele durante o processo de peroxidação de lipídeos incorrido pelos ácidos graxos em situações de stress oxidativo.

A indústria cosmética empregou várias estratégias para abrandar esse odor, as quais são baseadas em mascarar o odor corporal com uma fragrância ou perfume ou empregar absorventes físicos para impedir a dispersão do cheiro. Nenhuma dessas estratégias resolve o problema do odor corporal porque não inibe a formação do odor per se e, além 5 disso, faz com que, colateralmente, o uso dos perfumes gere odores mais agressivos quando compostos aromáticos diferentes são misturados ou que o uso de absorventes, tais como ciclodextrinas ou carvão vegetal, não apresentem resultados imediatos. Uma estratégia diferente é baseada na inibição da 10 geração de odor corporal e envolve o uso de antioxidantes e/ou agentes antibacterianos. Esses agentes são eficazes ao inibir a geração de odor, mas sabe-se que seu uso contínuo pode causar alergias. — Desse modo, há a necessidade de novas substâncias capazes de inibir o odor corporal/ “elspecxf icamente--o-- odor corporal causado pela geração de RCS e associado com o - ■ - -envelhecimento. O pedido.de patente DE 102 37 458 Al descreve o uso de carnosina como um inibidor do odor' corporal -causado- . — pela geração de RCS . Ã~PãtênEê~EP~ 0~95S—03 5- Bl-descreve, .ouso de antioxidantes, inibidores ' de” lipoxigenase e/ou agentes . . . . antibacterianos com substâncias capazes de mascarar o odor corporal causado pela geração de RCS. O pedido de patente JP 2001254274 A descreve tecidos funcionalizados com agentes para inibição do odor corporal causado pelas RCS. A Patente

Norte-Americana 6,497,862 Bl descreve o uso da trealose e/ou do maltitol como agentes para inibir o odor corporal causado pela geração de RCS. O tripeptídeo GHK e a carnosina e seus A derivados são os únicos peptídeos capazes de limpar as RCS e desse modo são potentes agentes antienvelhecimento e 30 inibidores do odor corporal. No entanto, esses dois peptídeos apresentam os problemas de estabilidade mencionados acima.

Desse modo, há a necessidade de novos peptídeos eficazes capazes de limpar as RCS e resolver os problemas de estabilidade conhecidos no estado da técnica.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção apresenta uma solução ao problema acima. Surpreendentemente, o requerente da presente 5 invenção descobriu que determinados peptídeos, não derivados de produtos naturais, demonstraram uma eficácia significativa na limpeza das Espécies de Carbonila Reativas (RCS) e, portanto, são úteis para o tratamento e/ou os cuidados das condições, desordens e/ou doenças da pele, das membranas mucosas, do couro cabeludo e/ou dos cabelos resultantes da geração de RCS.

Definições

Para facilitar a compreensão da presente invenção, —™»_.. _._v_são ^incluídos os significados de alguns termos, tal como utilizados no contexto da invenção? — _ _

Na presente descrição, as abreviaturas utilizadas - -. _para‘ os . ’ aminoácidos seguem as regras da Comission of Biochemical Nomenclarure da IUPAC-IUB especificada'em ‘Eur- J. - ■ - - ™ Biochem. (1984) 13879-3 7 affd~~JT~Chem~ (1989-)—2-64 >633--£J3_,

Desse modo, por exemplo, Gly' representa -NH27CH2- COOH, Gly- representa NH2-CH2-CO-, -Gly representa -NH-CH2- COOH e -Gly- representa -NH-CH2-CO-. Portanto, o hífen, que representa a ligação do peptídeo, elimina o OH do grupo aminoácido 1-carboxil (aqui representado na forma não- ionizada convencional) quando colocado à direita do símbolo, e elimina o H do grupo aminoácido 2-amino quando colocado à esquerda do símbolo; ambas as modificações podem ser aplicadas ao mesmo símbolo (ver a Tabela 1).

Tabela 1

A abreviatura "AC-" é utilizada nesta descrição para designar o grupo de acetila (CH3-CO-) e a abreviatura a "Palm-" é utilizada para designar o grupo palmitoila (CH3- 5 (CH2) 14-C0-) .

O termo "grupo alifático não-cíclico" é utilizado na presente invenção para abranger, por exemplo e sem limitação aos mesmos, os grupos de alquila, alquenila e alquinila lineares ou ramificados.

O termo "grupo alquila" refere-se a um grupo saturado, linear ou ramificado, que tem entre 1 e 24, preferivelmente entre 1 e 16, mais preferivelmente entre 1 e 14, mais preferivelmente entre 1 e 12, e ainda mais 5 preferivelmente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e é u ligado ao restante da molécula por meio de uma única ligação, incluindo, por exemplo e sem limitação aos mesmos, metila, etila, isopropila, isobutila, tert-butila, heptila, octila, decila, dodecila, laurila, hexadecila, octadecila, amila, 210 etil-hexila, 2-metil-butila, o grupo de 5-metil-hexila e similar.

O termo "grupo alquenila" refere-se a um grupo, linear ou ramificado, que tem entre 2 e 24, preferivelmente ~ _ entre 2 e 16, mais preferivelmente entre 2 e 14, mais preferivelmente entre 2 e 12 7 e ainda'mais preferivelmente-2r - — _ _ 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono com uma ou mais ligações — — duplas de _carbono-carbono, preferivelmente com 1, 2 ou 3 ligações duplas de carbono-carbono, conjugadas^ *bu“ ~não” * — — - conjugadas,* que é ligado ao restante ~da~ -molécula—por- me.i.o_de 20 uma única ligação, incluindo, por exemplo e sem ■ limitação - aos . mesmos, vinila, oleíla, o grupo da linoleíla e similar.

O termo "grupo alquinila" refere-se a um grupo, linear ou ramificado, que tem entre 2 e 24, preferivelmente entre 2 e 16, mais preferivelmente entre 2 e 14, mais 25 preferivelmente entre 2 e 12, e ainda mais preferivelmente 2, - 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono com uma ou mais ligações triplas carbono-carbono, preferivelmente 1, 2 pu 3 ligações triplas carbono-carbono, conjugadas ou não-conjugadas, que é ligado ao restante da molécula por meio de uma única ligação, 30 incluindo, por exemplo e sem limitação aos mesmos, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, o grupo da pentinila, tal como 1-pentinila, e similar.

O termo "grupo aliciclila" é utilizado na presente invenção para abranger, por exemplo e sem limitação aos mesmos, os grupos de cicloalquila, de cicloalquenila ou de cicloalquinila.

O termo "cicloalquila" refere-se a um grupo 5 alifático mono ou policíclico saturado que tem entre 3 e 24, preferivelmente entre 3 e 16, mais preferivelmente entre 3 e 14, mais preferivelmente entre 3 e 12, ainda mais preferivelmente 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e é ligado ao restante da molécula por meio de uma única ligação, 10 incluindo, por exemplo e sem limitação aos mesmos, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, metil ciclohexila, dimetil ciclohexila, octaidroindeno, decaidronaftaleno, dodecaidronaftaleno e termo "cicloalquenila"' refere-se -a-um *grupo alifático mono ou policíclico não-aromático que tem entre 5 e 2j4, preferivelmente entre 5 e 16, mais preferivelmente entre 5 e 14, mais preferivelmente entre 5 e '127 ainda- mais preferivelmente “ 5 óu 6 átomos -de—carbono—com—uma. _o_u mais ligações duplas de carbono-carbono, “preferivelmente -1, 2-ou 3 ligações duplas de carbono-carbono, conjugadas ou não- conjugadas, que é ligado ao restante da molécula por meio de uma única ligação, incluindo, por exemplo e sem limitação aos mesmos, o grupo de ciclopent-l-en-l-ila e similar.

O termo "cicloalquinila" refere-se a um grupo alifático mono ou policíclico não-aromático que tem entre 5 e 24, preferivelmente entre 5 e 16, mais preferivelmente entre 5 e 14, mais preferivelmente entre 5 e 12, ainda mais preferivelmente 5 ou 6 átomos de carbono com uma ou mais 30 ligações triplas de carbono-carbono, preferivelmente 1, 2 ou 3 ligações triplas de carbono-carbono, conjugadas ou não- conjugadas, que é ligado ao restante da molécula por meio de uma única ligação, incluindo, por exemplo e sem limitação aos mesmos, o grupo ciclohex-l-in-l-ila e similar.

O termo "grupo arila" refere-se a um grupo aromático que tem entre 6 e 30, preferivelmente entre 6 e 18, máis preferivelmente entre 6 e 10, mais preferivelmente 6 ou 5 10 átomos de carbono, compreendendo 1, 2, 3 ou 4 anéis aromáticos, ligado por meio de uma ligação de carbono-carbono ou unido, incluindo, por exemplo e sem limitação aos mesmos, fenila, naftila, difenila, indenila, fenantrila ou antranila inter alia,- ou a um grupo aralquila.

O termo "grupo aralquila" refere-se a um grupo de alquila substituída por um grupo aromático que tem entre 7 e 24 átomos de carbono e inclui, por exemplo e sem limitação aos mesmos, - (CH2) i-ε-fθnila, - (CH2) i-G- (1-naftila) , -(CH2)1_6- (2-naftila) , - (CH2) I-G-CH (fenila) 2 e similar.

O termo "grupo hetéifociclila"'-refere-se a -um- anel de hidrocarboneto com 3-10 membros, em que um ou mais átomos do anel, preferivelmente 1, 2 ou 3 átomos do anel, são um elemento que não o carbono, por exemplo", “nitrogênio'; oxigênio— — ou enxofre, -e pode ser saturado ou- ins aturado.. Para as 2 0 finalidades da presente invenção',' o ‘heterociclo pode-ser.. um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, que pode incluir sistemas de anel unidos; átomos de nitrogênio, de carbono ou de enxofre e pode opcionalmente ser oxidado no radical de heterociclila; o átomo de nitrogênio pode ser 25 opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila pode ser parcial ou completamente saturado ou ser aromático. Com a maior preferência, o termo heterociclila refere-se a um anel com 5 ou 6 anéis de membro. O termo "grupo heteroarilalquila" refere-se a um 30 grupo alquila substituída por um grupo de heterociclila aromático substituída ou não-substituída, e o grupo alquila tem entre 1 e 6 átomos de carbono e o grupo heterociclila aromático entre 2 e 24 átomos de carbono e 1 a 3 átomos que não o carbono, incluindo, por exemplo e sem limitação aos mesmos, - (CH2) i-6-imidazolila, - (CH2) i-6-triazolila, -(CH2)I_6- tienila, - (CH2) i-6-furila, - (CH2) i-e-pirrolidinila e similar. Tal como utilizado nesta área técnica, pode haver um grau de substituição nos grupos definidos acima. Desse modo, pode haver uma substituição em qualquer um dos grupos da presente invenção. As referências aos grupos substituídas nos grupos da presente invenção indicam que o radical x especificado pode ser substituída em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais substituintes, preferivelmente em 1, 2 ou 3 posições, mais preferivelmente dentro de 1 ou 2 posições, ainda mais preferivelmente em 1 posição. Esses substituintes incluem, por exemplo e sem limitação aos — --* „_imesmos, alquila Ci-C4; hidroxila; alcóxi Ci-C4; amino; aminoalquila Ci-C4; cãrbÓniTôxila•- Ci-C4-;-_oxicarbonila Ci-C4; halogênio tal como fluorina, cloro, bromo e o iodo,- ciano; - ■ “ -\ nitrogênio; azido; alquil-sulfonila Ci~C4; tiol; alquiltiol Ci-C4; ariloxila tal como a f enoxilâ;' -NRb (-G=NRb)NRbi Rc, onde Rb e Rc são selecionadds'independentementedogrupo formado por 20 H, alquila Ci-C4, alquenila - C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-Ci0/ arila C6-Ci8, aralquila C7-Ci7, 3-10 membros de heterociclila ou um grupo protetor do grupo de amina.

Compostos da invenção

Os compostos da invenção são definidos pela fórmula - geral (I) Ri - AAi—AA2 - AA3 - AAuj — R2 (I) seus estereoisômeros, suas misturas ou ou seus sais 30 cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado em que: AAi é selecionado do grupo formado por -Lys-, -Orn-, -Dab-, -Dpr-, -Agl-, -3,4-deidrolisina e -4,5-deidrolisina,- AA2 é -Ala- ; AA3 é selecionado do grupo que consiste em -Asp-, - Ala-, -Asn-, -Glu- e -Pro-; . AA4 é -His-; 5 Ri é selecionado do grupo que consiste em H, grupo alifático não cíclico substituído ou não-substituído, aliciclila substituída ou não-substituída, heterociclila substituída ou não-substituída, heteroarilalquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, 10 aralquila substituída ou não-substituída e RS-CO-; e R2 é selecionado do grupo que consiste em - NR3R4, - 0R3 e - SR3; onde R3 e R4 são selecionados independentemente do ..grupo que consiste em H, grupo alifático não cíclico 15 substituído ou não-substfitüídoç ~ -aliciclila..substituída ou não-substituída, heterociclila substituída ou não- substituída, _ heteroarilalquila substituída ou não- substituída, arila substituída’ Õü "não-substituída. e_ aralquila substituída ou naõ^substituída-; - *• . ; . onde R5 é selecionado do grupo que. consiste em H, grupo alifático não-cíclico substituído ou não-substituído, aliciclila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, aralquila substituída ou não-substituída, heterociclila substituída ou não-substituída e 25 heteroarilalquila substituída ou não-substituída. Os grupos R3 e R2 são ligados às extremidades amino- terminal (N-terminal) e carboxi-terminal (C-terminal) das sequências de peptídeo, respectivamente. De acordo com uma realização preferida da presente 30 invenção, R3 é selecionado do grupo que consiste em H ou em R5-CO-, onde R5 é selecionado do grupo que consiste em alquila Ci-C24 substituída ou não-substituída, alquenila C2-C24 substituída ou não-substituída, alquinila C2-C24 substituída ou não-substituída, cicloalquila C3-C24 substituída ou não- substituída, cicloalquenila C5-C24 substituída ou não- substituída, cicloalquinila C5-C24 substituída ou não- substituída, arila Ce-C30 substituída ou não-substituída, 5 aralquila C7-C24 substituída ou não-substituída, heterociclila - substituída ou não-substituída com 3-10 membros de anel e heteroarilalquila substituída ou não-substituída com 2 a 24 átomos de carbono e 1 a 3 átomos que não o carbono e uma cadeia de alquila de 1 a 6 átomos de carbono. Mais 10 preferivelmente, Ri é selecionado de H, acetila, tert- butanoila, hexanoila, 2 metil-hexanoila, ciclohexancarboxila, octanoila, decanoila, lauroila, miristoila, palmitoila, estearoila, oleoila e linoleoila. Ainda mais preferivelmente, . _é selecionado de H, acetila, lauroila ou de palmitoila 15 miristoila. Em uma realização ainda mais preferida, q radical Ri é H. _ De acordo com outra realização preferida, R2 é - NR3R4, -OR3 OU -SR3, onde’ ~ RJ" ’e *R4 - - são -.selecionados . __ _ independentemente dõ grupo—que— consiste ernH, alquila CI-C24 20 substituída ou não-substituída, alquenila C2-C24 substituída ou não-substituída, alquinila C2-C24 substituída ou não- substituída, cicloalquila c3-c24 substituída ou não- substituída, cicloalquenila c5-c24 substituída ou não- substituída, cicloalquinila Cg-C24 substituída ou não- substituída, arila C6-C30 substituída ou não-substituída, aralquila C7-C24 substituída ou não-substituída, heterociclila substituída ou não-substituída com 3-10 membros de anel e heteroarilalquila substituída ou não-substituída com 2 a 24 átomos de carbono e 1 a 3 átomos que não o carbono e uma cadeia de alquila de 1 a 6 átomos de carbono. Opcionalmente, R3 e R4 podem ser ligados por meio de uma ligação de carbono- carbono, saturada ou insaturada, formando um ciclo com o átomo de nitrogênio. Mais preferivelmente, R2 é -NR3R4 ou -OR3, onde R3 e R4 são selecionados independentemente do' grupo que consiste em H, alquila CÍ-C24 substituída ou não-substituída, alquenila C2-C24 substituída ou não-substituída/ alquinila C2- C24 substituída ou não-substituída, cicloalquila C3-C10 5 substituída ou não-substituída, arila C6-Ci5 substituída ou ~ não-substituída e heterociclila substituída ou não- substituída com 3-10 membros de anel e heteroarilalquila substituída ou não-substituída com 3 a 10 membros e uma cadeia de alquila de 1 a 6 átomos de carbono. Mais 10 preferivelmente R3 e R4 são selecionados do grupo que consiste em H, metila, etila, hexila, dodecila ou hexadecila. Ainda mais preferivelmente R3 é H e R4 é selecionado do grupo formado por H, metila, etila, hexila, dodecila ou hexadecila. _ De acordo com uma realização mais preferida, R2 é selecionado 15 de -OH e -NH2, " De acordo com outra realização da invenção, AAX é - ppr-t e AA3 é selecionado do grupo que consiste de -Ala- e - “ “ “ * " ■ — — — Pro- . * ' * - —• _ _■ ■ . . _ De abordo com outra realização da presente 20 invenção, Rx é selecionado do grupo ■ formado por H, acetila, lauroila, miristoila ou palmitoila, AAX é -L-Dpr, AA2 é -D- Ala, AA3 é -L-Ala, AAj é -L-His- e R2 é -NR3R4 ou -OR3/ onde R3 e R4 são selecionados independentemente de H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila, preferivelmente R2 é -OH ou - 25 . NH2, Ainda mais preferivelmente, Rx é H e R2 é -NH2, a De acordo com outra realização da presente invenção, Rx é selecionado do grupo formado por H, acetila, lauroila, miristoila ou palmitoila, AAX é -L-Dpr-, AA2 é D- Ala-, AA3 é -L-Pro-, AAj é -L-His- e R2 é -NR3R4 ou -OR3, onde 3 0 R3 e R4 são selecionados independentemente de H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila, preferivelmente R2 é -OH ou -NH2, Ainda mais preferivelmente, Rx é H e R2 é -OH. De acordo com outra realização da presente invenção, Ri é selecionado do grupo formado por H, acetila, lauroila, miristoila ou palmitoila, AA3 é -L-Dpr-, AA2 é -L- Ala-, AA3 é -L-Pro-, AA4 é -L-His- e R2 é -NR3R4 ou -OR3, onde R3 e R4 são selecionados independentemente de H, metila, 5 etila, hexila, dodecila e hexadecila, preferivelmente R2 é -OH ou -NH2, Ainda mais preferivelmente, Ri é H e R2 é -OH.

Preferivelmente, os compostos da fórmula (I) são selecionados do grupo que consiste de: H-Dpr-Ala-Ala-His-OH, 10 H-Dpr-Ala-Ala-His-NH2, H-Dpr-Ala-Asn-His-OH, H-Dpr-Ala-Asn-His-NH2, H-Dpr-Ala-Asp-His-OH, _ H-Dpr-Ala-Asp-His-NH2, 15 H-Dpr-AÍa-GÍü-His-OH', ’ ... H-Dpr-Ala-Glu-His-NH2, ... . . H-Dpr-Ala-Pro-His-OH, H-Dpr-Ala-Pro-His-NH2’, Palm - Dpr - Ala-Al.a-Hi s - OH, 20 Palm-Dpr-Ala-Ala-His-NH2, • - Palma-Dpr-Ala-Asn-His-OH, Palm-Dpr-Ala-Asn-His-NH2, Palm-Dpr-Ala-Asp-His-OH, Palm-Dpr-Ala-Asp-His-NH2, 25 Palm-Dpr-Ala-Glu-His-OH, Palm-Dpr-Ala-Glu-His-NH2, Palm-Dpr-Ala-Pro-His-OH, Palm-Dpr-Ala-Pro-His-NH2, H-Orn-Ala-Pro-His-OH, 30 H-Lys-Ala-Pro-His-OH, H-Dab-Ala-Pro-His-OH, H-Agl-Ala-Pro-His-OH, H-Orn-Ala-Ala-His-OH, • H-Lys-Ala-Ala-His-OH, H-Dab-Ala-Ala-His-OH, H-Agl-Ala-Ala-His-OH, H-Dpr-Ala-Pro-His-CONH- (CH2) 15-CH3, 5 H-Dpr-Ala-Ala-His-CONH- (CH2) 15-CH3 , H-4,5-deidroLys-Ala-Pro-His-OH, H-3,4-deidroLys-Ala-Pro-His-OH, AC-Dpr-Ala-Pro-His-OH, e AC-Dpr-Ala-Ala-His-OH, 10 seus estereoisômeros, suas misturas ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

Os peptídeos da presente invenção podem existir como estereoisômeros ou misturas de estereoisômeros, por exemplo, os aminoácidos que os formam podem ter a 15 configuração’ L -, ’ D- - ou ser- racêmicos. independentemente um do outro. Portanto, é possível obter misturas isoméricas, bem como misturas racêmicas ou misturas diastereoméricas, ou diastereômerós "0u= enantiômeros■ puros,— dependendo do_número de carbonos assimétricos e_ _._de_quais isômeros ou misturas 2 0 isoméricas estão _ presentes.- As estruturas preferidas dos peptídeos da invenção são isômeros puros, isto é, enantiômeros ou diastereômerós.

Por exemplo, quando é indicado que AAX pode ser - Dpr-, deve ser compreendido que AAi é selecionado de -L-Dpr-, 25 de -D-Dpr- ou de uma mistura de ambos, racêmicos ou não racêmicos. Igualmente, quando se diz que AA2 pode ser -Ala-, deve ser compreendido que ele pode ser -L-Ala-, D-Ala- ou uma mistura de ambos, racêmicos ou não racêmicos. Os processos de preparação aqui descritos permitem que o elemento versado no 3 0 estado da técnica obtenha cada um dos estereoisômeros dos peptídeos da invenção escolhendo o aminoácido com a configuração apropriada.

O âmbito da presente invenção também inclui sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis dos peptídeos fornecidos pela presente invenção. O termo "sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis" significa um sal admitido para uso em animais e mais particularmente nos seres humanos, e 5 inclui os sais utilizados para formar os sais de adição de '*> base, tanto inorgânicos, tais como, sem limitação aos mesmos, lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, manganês, cobre, zinco ou alumínio, inter alia, quanto orgânicos, tais como, sem limitação aos mesmos, etilamina, dietilamina, do 10 etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, arginina, lisina, histidina ou piperazina, inter alia, ou sais de adição de ácido, tanto orgânicos, por exemplo, e sem limitação aos mesmos, acetato, citrato, lactato, malonato, maleato, _ tartrato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, 15 succinato, oleato, trif lUoroacetato, - -oxalato.,,__pamoato ou gluconato, inter alia, quanto inorgânicos, tais como, por exemplo, e sem limitação aos mesmos, cloreto, sulfato, borato ou carbonato inter alia. À‘ natureza “do- -sal não_ é. crucial, desde que ele seja cosmética—ou—farmaceuticamente aceitável.

Os sais cosmética óu ' farmaceuticamente . aceitáveis dos peptídeos da invenção podem ser obtidos pelos métodos convencionais bem conhecidos na técnica anterior [SM Berge, LD Bighley and Monkhouse D.C. (1977) "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci 66:1-19].

Outro aspecto da presente invenção refere-se a um peptídeo com a fórmula geral (I) , a seus estereoisômeros, misturas dos mesmos ou seus sais cosmética ou f armaceuticamente aceitáveis, tal como descrito na presente invenção, para o tratamento e/ou os cuidados com a pele, as 30 membranas mucosas, o couro cabeludo e/ou os cabelos.

Em um aspecto em particular, a presente invenção refere-se a um peptídeo com a fórmula geral (I) , a seus estereoisômeros, suas misturas ou seus sais cosmética ou f armaceutícamente aceitáveis, tal como descrito na presente invenção, para o tratamento e/ou os cuidados dessas condições, desordens e/ou patologias da pele, das membranas mucosas, do couro cabeludo e/ou dos cabelos que são o 5 resultado da geração de Espécies de Carbonila Reativas (RCS), * em particular das RCS que são geradas na pele, nas membranas mucosas, no couro cabeludo e/ou nos cabelos.

Em um aspecto em particular, esta invenção se refere a um peptídeo com a fórmula geral (I) , a seus 10 estereoisômeros, suas misturas ou seus sais cosmética ou f armaceuticamente aceitáveis, tal como descrito na presente invenção, para a limpeza das RCS, preferivelmente para a limpeza das RCS que são geradas na pele, nas membranas _ jnucosas, no couro cabeludo e/ou nos cabelos.

Em um aspectoem'particular,--o-tratamento e/ou os cuidados da presente invenção consistem na fotoproteção, na - - .proteção do DNA da célula e/ou no reparo do DNA das células da pele, das membranas mucosas ,* 'do* "couro ■- cabeludo .e/ou __ dos . . _ cabelos . ' ;—*

Em um aspecto em* particular, o tratamento e/ou os cuidados da presente invenção são realizados por aplicação tópica ou transdérmica; preferivelmente, a aplicação tópica ou transdérmica é executada por iontoforese, sonoforese, eletroporação, pressão mecânica, gradiente de pressão 25 osmótica, tratamento oclusivo, microinjeções, injeções livres * de agulha por meio de pressão, por meio de adesivos microelétricos ou qualquer combinação dos mesmos.

Em outro aspecto, mais particularmente, o tratamento e/ou o cuidado são feitos por administração oral. Em outro aspecto em particular, a presente invenção refere-se a um peptídeo com a fórmula geral (I) , a seus estereoisômeros, misturas dos mesmos ou a seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, tal como descrito na presente invenção, para o tratamento e/ou os cuidados com a pele, as membranas mucosas, o couro cabeludo e/ou os cabelos com o objetivo de reduzir, retardar e/ou impedir os sinais de envelhecimento, fotoenvelhecimento, celulite e/ou odor 5 corporal.

Em outro aspecto em particular, esta invenção refere-se a um peptídeo com a fórmula geral (I) , a seus estereoisômeros, suas misturas ou a seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, tal como descrito na presente 10 invenção, para o tratamento dos cabelos ou a higiene dos cabelos. Em outro aspecto em particular, esta invenção refere-se a um peptídeo com a fórmula geral (I) , a seus estereoisômeros, suas misturas ou a seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, tal como descrito na presente 15 invenção, para o tratamento- e/ou-os cuidados . com a pele do corpo ou para a higiene do corpo.

Processo de preparação

A síntese dos' ' peptídeos- -da- -invenção., ,de _^seus estereoisômeros ou de———seus.sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis pode- ser-realizada de acordo com os métodos convencionais conhecidos na técnica anterior, por exemplo, por métodos de síntese de peptídeo em fase sólida [Stewart JM and Young J.D. (1984) "Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition" Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. and Bodanzsky A. (1984) "The practice of Peptide Synthesis" Springer Verlag, New York, Lloyd Williams P., Albericio F. and Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton, FL, EUA] , síntese em solução, uma combinação de métodos para a síntese em fase sólida e solução de síntese enzimática ou [Kullmann W. (1980) "Proteases as catalysts for enzymic syntheses of apioid peptides" J. Biol. Chem 255:82348238]. Os peptídeos também podem ser obtidos pela fermentação de uma cepa bacteriana, projetada geneticamente ou não, a fim de produzir as sequências desejadas, ou por hidrólise controlada de proteínas de animais ou de plantas, preferivelmente de plantas, para liberar os fragmentos de 5 peptídeos que contêm pelo menos a sequência desejada. Por exemplo, um método para obter os peptídeos da invenção da fórmula (I) compreende as etapas de: - acoplamento de um aminoácido com a extremidade N- terminal protegida e a extremidade C-terminal livre, em um • 10 aminoácido com a extremidade N-terminal livre e a extremidade C-terminal protegida ou ligada a um suporte sólido; - eliminação do grupo de proteção da extremidade N- terminal; - repetição da sequência de acoplamento e remoção 15 do grupo de proteção“dó’N-terminal- -para- obteria jsequência de peptídeo desejada; - eliminação do grupo de proteção da extremidade C- terminal ou clivagem do suporte sólidor-- - - - _ PréfériveImente-,—a—extrjemidade^C- terminal é ligada 20 a um suporte sólido 'e o processo é realizado na fase sólida e inclui, portanto, o acoplamento de um aminoácido com a extremidade N-terminal protegida e a extremidade C-terminal livre em um aminoácido com a extremidade N-terminal livre e a extremidade C-terminal ligada a um suporte de polímero, a 25 eliminação do grupo de proteção da extremidade N-terminal; e a repetição dessa sequência tantas vezes quanto necessário para obter um tetrapeptídeo, seguida finalmente pela clivagem do peptídeo sintetizado do suporte de polímero original.

Os grupos funcionais das cadeias laterais dos 30 aminoácidos permanecem adequadamente com grupos de proteção provisórios ou permanentes durante a síntese e podem ser desprotegidos simultânea ou ortogonalmente ao processo de clivagem do peptídeo do suporte de polímero.

Alternativamente, a síntese em fase sólida pode ser executada por uma estratégia convergente que acopla um dipeptídeo ou um tripeptídeo no suporte de polímero ou um dipeptídeo ou aminoácido previamente ligado ao polímero de 5 suporte. As estratégias de síntese convergente são bem conhecidas por peritos e descritas em Lloyd Williams P., Albericio F. e Giralt E. em "Convergent solid phase peptide synthesis" (1993) Tetrahedron 49:11065-11133,

O processo pode compreender as etapas adicionais do 10 desproteção da extremidade N-terminal e da extremidade C- terminal e/ou a clivagem do peptídeo em uma ordem indistinta do suporte de polímero utilizando as condições e os processos padrão conhecidos no estado da técnica, e depois disso pode- se mudar os grupos funcionais extremos. A modificação “15"" opcional ’ ’da — extremidade - -N-.terminal e da extremidade C- terminal pode ser realizada no peptídeo com a fórmula (I) ancorado no suporte de polímero ou depois que o peptídeo . tiver“passado pela”clivagem -do-suporte. de polímero. __ — Alt ernatiy amente, Rj. pode ser inserido pela reação 2 0 da 'extremidade N-terminal do. .peptídeo da invenção com um composto RiX, onde Ri tem o significado descrito acima e X é um grupo nucleófugo tal como, e sem limitação aos mesmos, o grupo de tosila, o grupo de mesila e os grupos de halogênio inter alia; pela reação de substituição nucleofílica na 2 5 presença de uma base e de um solvente apropriado e onde os fragmentos têm grupos funcionais não envolvidos na formação da ligação N-C protegida adequadamente com os grupos de proteção provisórios ou permanentes.

Opcional e/ou adicionalmente, os radicais R2 podem 3 0 ser inseridos pela reação de um composto HR2, onde R2 é -OR3, -NR3R4 ou -SR3, com um fragmento adicional que corresponde ao peptídeo com a fórmula (I) em que R2 é -OH na presença de um solvente e de uma base tal como, por exemplo, N,N- diisopropiletilamina ou trietilamina ou um aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ou 1-hidroxiazabenzotriazol (HOAt) e um agente desidratante, tal como, por exemplo, uma carbodiimida, um sal de urônio, um sal de fosfônio ou sal de 5 amidínio, inter alia, ou pela formação prévia de um haleto de acila com, por exemplo, cloreto de tionila, e desse modo obter um peptídeo de acordo com a invenção com a fórmula geral (I) , onde os fragmentos apresentam grupos funcionais não envolvidos na formação da ligação N-C, adequadamente 10 protegida com os grupos de proteção provisórios ou permanentes, ou alternativamente outros radicais R2 podem ser inseridos pela incorporação simultânea do processo de divagem do peptídeo do suporte de polímero. Um elemento versado no assunto irá compreender — ''"IS- prontamente —que os estágios" de ' dêsproteção/clivagem" “da’ extremidade C-terminal e da extremidade N-terminal e a derivatização subsequente podem ser realizados em ordem indistinta, ~de acòrdo com-os processos conhecidos nõ” estado da—técnica [-Smithy—M-. B. and -March,—J (-1.9-9-9) "March—s— ' 20 Advanced Organic Chemistry" Reactions, * Mechanisms' 'and-- Structure", 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001] . O termo "grupo de proteção" refere-se a um grupo que bloqueia um grupo funcional orgânico e que pode ser eliminado sob condições controladas. Os grupos de proteção, 25 suas reatividades relativas e as condições sob as quais permanecem inertes são conhecidas por um elemento versado no assunto. Exemplos representativos de grupos de proteção para os aminogrupos são as amidas, tais como acetato de amida, 30 benzoato de amida, pivalato de amida; carbamatos tais como benziloxicarbonila (Cbz ou . Z) , 2-clorobenzila (CIZ) para- nitrobenziloxicarbonila (pNZ) , tert-butiloxicarbonila (Boc) , 2,2,2-tricloroetoxicarbonila (Troe), 2- (trimetilsilila)etiloxicarbonila (Teoc), 9- fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) ou aliloxicarbonila (Alloc), tritila (Trt) , metoxitritila (Mtt) , 2,4- dinitrofenila (Dnp), N- [1-(4,4-dimetila-2,6-dioxociclohex-l- 5 ilideno)etila (Dde) , 1-(4,4-dimetila-2,6-dioxo- ciclohexilideno) -3-metila-butila (ivDde) , 1- (1-adamantila) -1- metiletoxi-carbonila (Adpoc) , inter alia, preferivelmente Boc ou Fmoc. Exemplos representativos de grupos de proteção para 10 os ésteres de carboxila, tais como o éster de tert-butila (tBu), o éster de alila (All), o éster de trifenilmetila (éster de tritila, Trt), o éster de ciclohexila (cHx), o éster de benzila (Bzl), o éster de orto-nitrobenzila, o éster de para-metoxibenzila, o éster de trimetilsililaetinila, o ”~Í5 éster dé T^enilisopropílà, o éster “ de ” f luorenilmetiTa (Fm) , 4 - (N- [1- (4,4 -dimetil-2,6 -dioxociclohexilideno) -3 -metil- butila] amino) , o éster de benzila (Dmab) , inter alia; grupos de proteção preferidos da invenção são os ésteres ALT; tBu; cHex; Bzl e~Trt. 2 0 Os ’ aminoácidos trifüríciónais' podem ser protegidos durante o processo sintético com grupos de proteção ortogonal provisórios ou permanentes para os grupos de proteção da extremidade N-terminal e da extremidade C-terminal.

Para a proteção do aminogrupo de cadeias laterais 25 de lisina, a ornitina, o ácido diaminobutírico, o ácido diaminopropiônico, a aminoglicina, as amidas 3,4-deidrolisina e a 4,5-deidrolisina podem ser empregados, tais como o acetato de amida, o benzoato de amida, o pivalato de amida, os carbamatos tais como benziloxicarbonila (Cbz ou Z) , 2- 30 clorobenzila (C1Z) para-nitrobenzil oxicarbonila (pNZ), tert- butiloxicarbonila (Boc), 2,2,2-tricloroetoxicarbonila (Troe), 2-(trimetilsilil) etiloxicarbonila (Teocar), 9- f luorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) ou aliloxicarbonila (Alloc), Tritila (Trt) , metoxitritila (Mtt) , 2,4- dinitrofenila (Dnp), N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1- ilideno)etila (Dde) , 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo- ciclohexilideno)-3-metil-butila (ivDde) , 1-(4,4-dimetll-2,6- 5 dioxo-ciclohexilideno)-3-metil-butila (ivDde), 1- (1- adamantil)-1-metil etoxi-carbonila (Adpoc), inter alia. Para a proteção do grupo de carboxila das cadeias laterais dos ácido aspártico e glutâmico, podem ser empregados ésteres, tais como éster de tert-butila (tBu), éster de alila (All), 10 éster de trifenilmetila (éster de tritila, Trt), éster de ciclohexila (cHx), éster de benzila (Bzl), éster de ourto- nitrobenzila, éster de para-metoxibenzila, éster de trimetilsililetila, éster de 2-fenilisopropila, éster de f luorenilmetila (Fm) 4 -(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo 15 ’ — c i c 1ohexil i deno) - 3 - mé ti 1 - but i Ta] aminò)““ benzila- (Dmab) ter alia. O grupo de imidazolil histidina pode ser protegido com o grupo do tosila (Tos) , o grupo de tert-butiloxicarbonila —(Boe)', o' grupo de benzila” (Bzl) , o grupo de benziloximetila (-Bom)-; © grupo de fer-it-i-Ta- (Trt-)-? o grupo de~ 20 metiltritila (Mtt) , o grupo de 2-mesitilenosulfonila(Mts)' ou 2,4-dinitrof enila (Dnp), inter alia; e o grupo de amida asparagina pode ser protegido com o grupo de tritila (Trt) , o grupo de metiltritila (Mtt) ou o grupo de xantila (Xan) ou ser utilizado sem proteção do grupo de amida. 25 Em uma realização preferida, a estratégia dos grupos de proteção utilizada é a estratégia onde os aminogrupos são protegidos por Boc, os grupos de carboxila são protegidos por Bzl, Chex ou All, a cadeia lateral da asparagina não é protegida e a histidina é protegida com Tos 30 ou Dnp.

Em outra realização preferida, a estratégia dos grupos de proteção utilizada é a estratégia onde os aminogrupos são protegidos por Fmoc, os grupos de carboxila são protegidos por tBu, All ou Trt, a cadeia lateral de asparagina é protegida por Trt e a histidina por Trt ou Mtt. Exemplos desses e de outros grupos de proteção adicionais, sua introdução e sua remoção podem ser 5 encontrados na literatura [Greene TW and PGM Wuts, (1999) - "Protective groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York, Atherton B. and Sheppard R.C. (1989) "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach" IRL Oxford University Press] . O termo "grupos de proteção" também inclui 10 suportes poliméricos utilizados na síntese em fase sólida.

Quando a síntese ocorre completa ou parcialmente em fase sólida, é possível citar como suportes sólidos para uso no método da invenção os suportes de poliestireno, o polietilenoglicol enxertado no poliestireno e similar, tal _ .15-. .como,., per-exemplo,-e'-sem -ser a eles “limitado’,”às resinas-de p-metilbenzidrilamina (MBHA) [Matsueda GR and Stewart J.M. (1981) "A p -me thylbenzhydry lamine resin for improved solid ~ - •— phase- synthesis of “peptide' ami’dés"~Pêpfidês ~2.r45-5Ô] , resins 2 ch 1 orotrityl _[Barl.os_K..-, Gatos D-.-,— Kall-i-bsi-s -J --Papaphotru ..20 G.., . Sotiriu P. , Wenqing Y.- and W. ■ Schafer (1989)' "Darstellung' geschützter Peptid substituierter Fragmente unter Einsatz Triphenylmethyl Harze". Tetrahedron Lett 30:3943-3946; Barlos K. , Gatos D., Kapolos S., Papaphotiu G. , Schafer W. and Wenqing Y. (1989) "Veresterung von partiell geschützten 25 Peptid fragment mit Harz. Einsatz von 2 Chlorotritylchlorid * zur Synthese von Leul Gastrin I" Tetrahedron Lett 30:3947- 3951], TentaGelâ resins (Rapp Polymere GmbH), resinas ChemMatrix® (Matrix Innovation, Inc) e similares, que podem ou não incluir um espaçador instável, tal como 5- (4- 30 aminometila-3,5-dimetoxi-fenoxi) ácido valérico (PAL) [Albericio F. , Kneib Cordonier N. , Biancalana S. , Gera L. , Masada RI, Hudson D. and Barany G. (1990) "Preparation and application of the 5-(4-(9- fluorenylmethyloxycarbonil) aminomethyl -3, 5-dimethoxyphenoxy) -valeric acid (PAL,) handle for the solid phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions" J. Org. Chem 55:3730 3743], o ácido 2 - [4-aminometil-(2,4 - 5 dimetoxifenil)]fenoxiacético (AM) [Rink H. (1987) "Solid phase synthesis of protected peptide fragments using a diphenyl trialkoxy-methilester-resin" Tetrahedron Lett 28:3787 3790], Wang [Wang S.S. (1973) "p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid 10 Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments" J. Am. Chem. Soc. 95:1328-1333] e similares, que permitem a desproteção e a clivagem do peptídeo simultâneas do suporte de polímero.

Composições cosméticas ou farmacêuticas

Os peptídeos da invenção podem ser administrados 15_ para_ capturar ..as.. . RCS _por -quaisquer —meios ~que~ produzem ~ó contato dos peptídeos com seu local de ação no corpo de um mamífero, preferivelmente o ser humano, e na forma da _ .composição que os-contém- — — — — — - — — —

A esse respeito, outro aspecto -da—invenção—é—uma 20 composição. cosmética ou farmacêutica -que compreende pelo menos um peptídeo com a fórmula geral (I) , seus estereoisômeros, suas misturas ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis junto com pelo menos um auxiliar cosmética ou farmaceuticamente aceitável. Tais composições 25 podem ser preparadas pelos métodos convencionais conhecidos de um elemento versado no assunto ["Harry's Cosmeticology", Eight Edition (2000) Rieger MM, ed. , New York Chemical Pub, NY, US; "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Twentieth Edition (2003) Gennaro AR, ed. , Lippincott Williams 30 & Wilkins, Philadelphia, U.S],

Os peptídeos da presente invenção apresentam solubilidade variável em água, dependendo da natureza de sua sequência ou das possíveis modificações na extremidade N- terminal e/ou na extremidade C-terminal que eles possuem. Portanto, os peptídeos da presente invenção podem ser incorporados em composições por solução aquosa, e aqueles que não são solúveis em água podem ser solubilizados em solventes 5 convencionais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo, e sem limitação aos mesmos, etanol, propanol, isopropanol, propilenoglicol, glicerina, butilenoglicol ou polietilenoglicol ou qualquer combinação dos mesmos.

A quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz dos peptídeos da invenção a ser administrada, assim como sua dosagem, irá depender de muitos fatores, incluindo a idade, a condição do paciente, a gravidade da doença ou patologia, a via e a frequência de administração e a natureza particular 15_ . .dos_peptídeos~ a-ser-utilizados — -- — • ——■ — "Quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz" significa uma quantidade não-tóxica, mas suficiente, de — peptídeo- ou -peptídeos da -invenção' para "promover ”o~ efeito’ desejado. Os peptídeos _da_ _ invenção são—utilizados—nas — cosméticos ou farmacêuticos podem ser líquidos, tais como água, óleos ou tensoativos, incluindo aqueles de petróleo, de animais, de plantas ou de origem sintética, por exemplo e sem limitação aos mesmos, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo 5 mineral, óleo de gergelim, óleo de rícino, polisorbatos, ésteres de sorbitano, éter sulfatos, sulfatos, betaínas, glucosídeos, maltosídeos, alcoóis graxos, nonoxinóis, poloxâmeros, polioxietilenos, polietilenoglicóis, dextrose, glicerol, digitonina e similares. Em "Remington's 10 Pharmaceutical Sciences", de E.W. Martin, há a descrição de diluentes, auxiliares ou excipientes como veículos apropriados.

O termo "liberação sustentada" é utilizado no sentido convencional para se referir a um sistema de 15_ _aplicação .de _um -composto* que*-forneça-liberação 'gradual '"do composto por um período de tempo e preferivelmente, mas não necessariamente, com níveis de liberação constantes do _ .composto por- todo um período- de tempo r - - - Exemplos de__sistemas__cLe._ aplicação- -ou- -si-stemas- de- adesivos, curativos não-adesivos e adesivos microelétricos ou pela administração sistêmica, por exemplo e sem limitação aos mesmos, por via oral ou parenteral, incluindo nasal, retal ou implantação subcutânea ou injeção, ou implantação direta ou 5 injeção em uma parte do corpo específica, e preferivelmente devem liberar uma quantidade relativamente constante dos peptídeos da invenção. A quantidade de peptídeo contida no sistema de liberação sustentada irá depender, por exemplo, do local da administração, da cinética e da duração da liberação 10 do peptídeo da invenção, assim como da natureza da condição, da doença e/ou da patologia a ser tratadas ou prevenidas.

Os peptídeos da presente invenção também podem adsorvidos em polímeros orgânicos sólidos ou suportes minerais sólidos tais como, por exemplo, e sem limitação aos ■ ■ 1'5"“" mesmos,”* talco,’i“bentonitar, sílica, atnido~ ou ’ maltodextriria inter alia.

As composições que contêm os peptídeos da invenção também “podem ser incorporadas “em “tecidos, tecidos não- —trançados- e dispositivos médicos que ficam -em- contato direto ■ - :20' com a pele, as membranas "mucosas e/ou o ~ couro cabeludo; ’ de modo que liberem os peptídeos da invenção tanto por . biodegradação do sistema de fixação ao tecido ou tecido não- trançado ou dispositivo médico quanto pela fricção do último ao corpo, pela umidade do corpo, pelo pH da pele ou pela 25 temperatura de corpo. Além disso, os tecidos e tecidos não- 4 trançados podem ser utilizados para fazer as peças de roupa que ficam em contato direto com o corpo. Preferivelmente, os tecidos, os tecidos não-trançados e os dispositivos médicos que contêm os peptídeos da invenção são utilizados para o 30 tratamento e/ou os cuidados com as condições, doenças e/ou patologias da pele, das membranas mucosas, do couro cabeludo e/ou dos cabelos que resultam da geração de RCS. Exemplos de tecidos, de tecidos não-trançados, de peças de roupa, de dispositivos médicos e de meios de fixação de peptídeos aos mesmos, incluindo os sistemas de aplicação e/ou os sistemas de liberação sustentada descritos acima podem ser encontrados na literatura e são conhecidos no 5 estado da técnica Schaab C.K. (1986) "Impregnating Fabrics With Microcapsules", HAPPI May 1986; Nelson G. (2002) "Application of microencapsulation in textiles" Int. J. Pharm. 242:55-62; "Bio functional textiles and the Skin" (2006) Curr. Probl. Dermatol, v. 33, Hipler U.C. and Elsner 10 P. , eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcom R.K.;

McCullagh S.D., Woolfson A.D., Gorman S.P., Jones D.S. and Cuddy J. (2004) "Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial" J. Cont Release 97:313-320], Os tecidos preferidos, os tecidos _ _ 15 .—não-trançados», -as * peças ’ de'rõUpa” é "os “dispositivos médicos são as bandagens, as gazes, as camisas, as meias, as roupas íntimas, as cintas, as luvas, as fraldas, os absorventes — - ’femininos/ 'às” "vèstífhêntãsT as colchas, os lenços, os hi drogeis., os_ remendos - adesivos, — os - curativos " riãd-ãdèsivós, .20 os- adesivos-microelétricos e/óu'as máscaras faciais.

As composições cosméticas e farmacêuticas que contêm os peptídeos da presente invenção, seus estereoisômeros, suas misturas ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados em tipos 25 diferentes de composições para aplicação tópica ou transdérmica, incluindo opcionalmente excipientes cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis necessários para formular a forma desejada de dosagem [Faulí i Trillo C. (1993) in "Tratado de Farmacia Galénica", Luzán 5, S.A. Ediciones, 3 0 Madrid] .

As composições para aplicação tópica ou transdérmica podem ser apresentadas em qualquer formulação sólida, líquida ou semissólida, tais como, por exemplo, e sem limitação aos mesmos, cremes, emulsões múltiplas tais como, por exemplo, e sem limitação aos mesmos, emulsões de óleo e/ou silicone em água, emulsões de água em óleo e/ou silicone, emulsões do tipo de água/óleo/água ou do tipo de 5 água/silicone/água e emulsões do tipo de óleo/água/óleo ou do tipo de silicone/água/silicone, composições anídricas, dispersões aquosas, óleos, leites, bálsamos, espumas, loções, géis, géis de creme, soluções hidroalcoólicas, soluções hidroglicólicas, unguentos, soros, sabões, shampoos, 10 condicionadores, soros, películas de polissacarídeos, linimentos, mousses, pomadas, pós, barras, lápis, sprays, incluindo as formulações "sem remoção" e as formulações "sem enxágue". Essas formulações para a aplicação tópica ou transdérmica podem ser incorporadas utilizando as técnicas 15 conhecidas. , pelo- -elemento- versado’’ no“’estado 'da técnica em tipos diferentes de acessórios sólidos, tais como, por exemplo, e sem limitação aos mesmos, lenços, hidrogéis, \\ . „ remendos - * adesivos 7 ‘“curativos hão-adesivos, adesivos micros lét ricos .pu.jnáscaras faciais-,—ou -podem ser~incorporadas 20 em. produtos de maquiagem diferentes,' tais comò bases de maquiagem, por exemplo, bases fluidas e bases compactas, loções para remoção de maquiagem, leites para remoção de maquiagem, corretores, sombras de olhos, batons, protetores labiais, brilhos labiais e pós, inter alia.

As composições cosméticas ou farmacêuticas da invenção podem incluir agentes que aumentem a absorção percutânea dos peptídeos da presente invenção, por exemplo, e sem limitação aos mesmos, sulfóxido de dimetila, dimetilacetamida, dimetilformamida, tensoativos, azona (1- 30 dodecilazacicloheptano-2-um) , álcool, ureia, etoxidiglicol, acetona, propilenoglicol ou polietilenoglicol, inter alia. Além disso, as composições cosméticas e farmacêuticas da presente invenção podem ser aplicadas às áreas locais a ser tratadas, por exemplo, por meio de iontoforese, sonoforese, eletroporação, adesivos microelétricos, pressão mecânica, gradiente de pressão osmótica, tratamento oclusivo, microinjeções ou injeções livres de agulha por meio de 5 pressão, tais como injeções por pressão de oxigênio ou qualquer combinação dos mesmos, para conseguir uma maior penetração do peptídeo da invenção. A área de aplicação será determinada pela natureza da condição, da doença e/ou da patologia a ser prevenida ou tratada.

Além disso, as composições cosméticas que contêm os peptídeos da presente invenção, seus estereoisômeros ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizadas em tipos diferentes de formulação para administração oral, preferivelmente na forma de cosméticos orais ,^_por ... exemplo- e- -sem- i-imitação ’ ãos"“mê“smõs, cápsulas, incluindo cápsulas de gelatina, comprimidos, incluindo comprimidos revestidos de açúcar, pós, formas granuladas, _-.gomas.’_ dê. .mascar-,--soluções; ' suspensões, emulsões, xaropes, películas de pqlissaçarídeos_, geléias-ou— geiatinas-é~qualquer outra apresentação conhecida - por um elemento versado no assunto. Em particular, os peptídeos da invenção podem ser incorporados em qualquer forma de alimento funcional ou alimento fortificado, tais como e sem limitação aos mesmos, barras dietéticas ou pós compactos ou não compactos. Esses pós podem ser solubilizados em água, soda, produtos lácteos, derivados de soja ou ser incorporados em barras dietéticas. Os peptídeos da presente invenção podem ser formulados com excipients comuns e auxiliares para composições orais ou suplementos alimentares, tais como e sem limitação aos 30 mesmos, componentes graxos, componentes aquosos, umectantes, conservantes, agentes texturizantes, sabores, aromas, antioxidantes e colorantes comuns na indústria alimentícia.

As composições cosméticas e farmacêuticas que contêm os peptídeos da invenção, seus estereoisômeros, suas misturas ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis também podem ser administradas por via tópica ou transdérmica, por qualquer outra via apropriada, por exemplo, 5 via oral ou parenteral, para cuja finalidade incluirá os excipientes farmaceuticamente aceitáveis necessários para a formulação da forma de dosagem desejada. No contexto da presente invenção, o termo "parenteral" inclui a via nasal, auricular, oftálmica, retal, injeções subcutâneas, injeções 10 intradérmicas, injeções intravasculares, tais como injeções intravenosa, intramuscular, intravítrea, intraespinal, intracranial, intra-articular, intratecal e intraperitoneal e qualquer outra técnica de injeção ou de infusão similar. Uma revisão das diferentes formas de dosagens farmacêuticas dos J.5 _ ingredientes- ativos -e- excipientes "necessários para obtê-los pode ser encontrada, por exemplo, em "Tratado de Farmacia Galénica", C. Fauli i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, '~ Madrid.- - - - - ' ' ' - - * ’ * — ' Entre_—O_s_ auxiliares—cosmética—ou f arTnãcéuticamente 20 aceitáveis,contidos nas composições cosmética' e farmacêuticas descritas na presente invenção estão incluídos ingredientes adicionais geralmente utilizados nas composições para o tratamento e/ou os cuidados com a pele, as membranas mucosas e/ou o couro cabeludo, tais como, por exemplo, e sem 25 limitação aos mesmos, outros limpadores de RCS, agentes inibidores de MMP, agentes de estimulação ou de inibição da síntese de melanina, agentes clareadores ou despigmentadores, agentes pró-pigmentação, agentes autobronzeadores, agentes antienvelhecimento, agentes inibidores de NO-sintase, agentes 30 inibidores de 5 α reductase, agentes inibidores de lisil-e/ou propil hidroxilase, antioxidantes, limpadores de radicais livres e/ou agentes contra poluição atmosférica, agentes antiglicação, agentes anti-histamina, agentes antieméticos, agentes antivirais, agentes antiparasíticos, emulsificantes, emolientes, solventes orgânicos, propulsores líquidos, condicionadores de pele, tais como humectantes, substâncias que retêm umidade, ácidos alfa hidróxi, ácidos beta hidróxi, 5 cremes hidratantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas, vitaminas, pigmentos ou corantes, tinturas, polímeros gelificantes, espessantes, tensoativos, agentes emolientes, agentes antirrugas, agentes capazes de reduzir ou tratar as bolsas sob os olhos, agentes esfoliantes, agentes 10 microbicidas, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes que estimulam a síntese de macromoléculas dérmicas ou epidérmicas e/ou capazes de inibir ou impedir sua degradação, tais como, por exemplo, agentes que estimulam a síntese do colágeno, 15 agentes que estimulam • a--síntese * da*'élástinâ, agentes que estimulam a síntese de decorina, agentes que estimulam a síntese de laminina, agentes que estimulam a síntese das def ensinas,. agentes-que‘ estimulam" a’ síntese das chaperonas, agentes que estimulam,. a_ síntese— das - aquaporinas, ~agentes que estimulam a síntese do ácido - hialurônicò, agentes que estimulam a síntese da fibronectina, agentes que Í estimulam a síntese das sirtuinas, agentes que estimulam a síntese dos lipídeos e os componentes do stratum corneum (ceramidas. ácidos graxos, etc.), outros agentes que inibem a degradação do colágeno, agentes que inibem a degradação da elastina, agentes que inibem a serina protease, tais comc > elastase de leucócitos ou catepsina G, agentes que estimulam a proliferação de fibroblastos, agentes que estimulam a proliferação de queratinócitos, agentes que estimulam a proliferação de adipócitos, agentes que estimulam a proliferação de melanócitos, agentes que estimulam a diferenciação da queratinócitos, agentes que estimulam a diferenciação dos adipócitos, agentes que inibem a acetilcolinesterase, agentes relaxantes da pele, agentes que estimulam a síntese de glicosaminoglicanos, agentes anti- hiperqueratose, agentes comedolíticos, agentes antipsoríase, agentes reparadores de DNA, agentes protetores de DNA, 5 estabilizadores, agentes anticoceiras, agentes para o tratamento e/ou os cuidados com a pele sensível, agentes firmadores, agentes antiestrias, agentes de ligação, agentes que regulam a produção de sebo, agentes lipolíticos ou agentes que estimulam a lipólise, agentes anticelulite, 10 agentes antiperspirantes, agentes que estimulam a cura, agentes coadjuvantes da cura, agentes que estimulam a repitalização, agentes coadjuvantes da repitalização, fatores de crescimento de citoquinas, agentes calmantes, agentes anti-inflamatórios, agentes anestésicos, agentes que agem na 15 circulação capilar- - e/ou ■ na - microcifculação, agentes que estimulam a angiogênese, agentes que inibem a permeabilidade vascular, agentes venotônicos, agentes que agem nos agentes \ _ de. metabolismo celular para melhorar a junção derme-epiderme, agentes que_ induzem_ o crescimento--dos,~ cabeTõs, agentes que 20 inibem,, o.. . crescimento- dos cabelos "ou retardantes, conservantes, perfumes, agentes quelantes, extratos de plantas, óleos essenciais, extratos marinhos, agentes obtidos de um processo de biofermentação, sais minerais, extratos celulares e protetores solares (agentes de fotoproteção 25 orgânicos ou minerais ativos contra os raios ultravioleta de A e/ou B), inter alia, desde que sejam física e quimicamente compatíveis com os outros componentes da composição e especialmente com os' peptídeos da fórmula geral (I) contida na composição da presente invenção. Além disso, a natureza 30 desses ingredientes adicionais não deve, inaceitavelmente, alterar os benefícios dos peptídeos da presente invenção. A natureza desses ingredientes adicionais pode ser sintética ou natural, tais como extratos de plantas, ou pode vir de um processo de biofermentação. Exemplos adicionais podem ser encontrados descritos em CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12th Edition (2008).

Um aspecto adicional da presente invenção refere-se 5 a uma composição cosmética ou farmacêutica que contém uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um peptídeo da invenção, seus estereoisômeros, suas misturas ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, e além disso uma quantidade cosmética ou 10 farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto sintético ou natural, um extrato natural ou produto obtido por um processo de biofermentação que seja um limpador das Espécies de Carbonila Reativas, um limpador de radicais livres e/ou um agente de antiglicação, tais como, por exemplo, e sem 15 limitação aos mesmos, carnosinã e seus derivados, GHK [INCI: Tripeptídeo-1] e seus sais e/ou derivados, ou Aldenine® JINCI: Proteína, de trigo hidrolizada, Proteína de soja hidrolizada, Tripeptídeo-1] comercializado por Lipõtec, “inter alia. — —— 20 Um aspecto adicional dã presènte invenção refere-se a uma composição cosmética ou farmacêutica que inclui uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um peptídeo de acordo com a fórmula geral (I) , seus estereoisômeros, suas misturas ou seus sais cosmética ou 25 f armaceuticamente aceitáveis, e também uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um extrato que é um agente antirrugas e/ou um agente antienvelhecimento, por exemplo, e sem limitação aos mesmos, extratos de Vi tis vinifera, de Rosa canina, de Curcuma longa, 30 de íris pallida, de Theobroma cacao, de Ginkgo biloba, de Leontopodium Alpinum ou de Dunaliella salina inter alia, ou pelo menos um composto sintético ou produto de biofermentação que seja um agente antirrugas ou um antienvelhecimento, por exemplo e sem limitação aos mesmos, Matrixyl® [INCI: Palmitoil Pentapeptídeo-3] ou Matrixyl 3000® [INCI: Palmitoil Tetrapeptídeo-3 Palmitoil Oligopeptídeo] comercializado por Sederma, Vialox® [INCI: Pentapeptídeo-3], Syn-ake® [INCI: 5 Dipeptídeo diacetato de diaminobutiroil benzilamida] ou Preregen® [INCI: Proteína de Soja glicina (Soja), Oxidoreductases] comercializado por Pentapharm/DSM, Myoxinol™ [INCI: Extrato de Hibiscus esculentus hidrolizado] ou DN-AGE™ LS [INCI: Extrato da folha de Cassia Alata] comercializado 10 por Laboratoires Sérobiologiques/Cognis, Algisum C® [INCI: Manuronato de Metilsilanol] ou Hidróxiprolisilano CN® [INCI: Aspartato de Metilsilanol hidroxiprolina] comercializado por Exsymol, Argireline® [INCI: Acetil Hexapeptídeo-8 ], Snap-7 [INCI: Acetil Heptapeptídeo-4], Snap-8 [INCI: Acetil 15 Òctapeptídeo-SlV Leuphasyl®““’ [INCI: Pentapeptídeo-18] , Aldenine® [INCI: Proteína de trigo Hidrolizada, proteína de soja hidrolizada, Tripeptídeo-1], Trylagen™ [INCI: Extrato de Fermento de Pseudoalteromonas, Proteína de Trigo Hidrolizada, Proteína dê Soj a~ ^Hrdrotrzadav Citruni-la—^Tr-i-peptídeo-iO-,- 20 Tripeptídeo-1]; Eyéseryl® [INCI: ’Acetil Tetrapeptídeo-5]-, -- Lipochroman-6 [INCI: Dimetilmetoxi Cromanol], Chromabright™ [INCI: Palmitato de Dimetilmetoxi Cromanil] ou Antarcticine® [INCI: de Fermento de Pseudoalteromonas] comercializados por Lipotec, Kollaren® [INCI: Tripeptídeo-1, Dextran] 25 comercializado por Institut Europeen de Biologie Cellulaire, Collaxyl® IS [INCI: Hexapeptídeo-9 ], Orsirtine™ GL [INCI: Extrato de Oryza Sativa (Arroz)] , D1Orientine™ IS [INCI: Extrato da Semente de Phoenix Dactylifera (Tâmara)], PhytoquintescineiM [INCI: Extrato de Einkorn (Triticum 30 Monococcum) ] ou Quintescine™ IS [INCI: Dipeptídeo-4 ] comercializado por Vincience, BONT-L- Peptídeo [INCI proposto: Palmitoil Hexapeptídeo] comercializado por Infinitec Activos, antagonistas do canal de Ca2+ tais como, por exemplo e sem limitação aos mesmos, alverina, sais de manganês ou de magnésio, certas aminas secundárias ou terciárias, retinol e seus derivados, idebenona e seus derivados, Coenzima Q10 e seus derivados, ácido boswélico e 5 seus derivados, GHK e seus derivados e/ou sais, carnosina e seus derivados, enzima reparadoras de DNA tais como, por exemplo e sem limitação aos mesmos, fotoliase ou T4 endonuclease V, ou agonistas do canal de cloreto, inter alia.. Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a uma composição cosmética ou farmacêutica que inclui pelo menos uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um peptídeo de acordo com a fórmula geral (I) , seus estereoisômeros, suas misturas ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, e, além disso, uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de‘ ‘ pelo'~menos um —— extrato sintético ou natural que é um agente anticelulite, um agente lipolítico e/ou um agente venotônico, tal como, por exemplo, e sem limitação aos mesmos, extratos ou hidrolisãtos “ de extratos de Bupleurum chinensis, -Cecrop-ía—Obtusifolia,- -

Celosia Cristata, ’ Centêlla ' ásiaticá, Chenopodium quinoa, Chrysanthellum Indicum, Citrus Aurantium Amara, Coffea arabica, Coleus Forskohlii, Commiphora Myrrha, Crithmum Maritimum, Eugenia Caryophyllus, Ginkgo Biloba, Hedera Helix (extrato de hera), Hibiscus Sabdariffa, Ilex Paraguariensis, Laminaria Digitata, Nelumbium Speciosum, Paullinia Cupana, Peumus Boldus, Phyllacantha Fibrosa, Prunella vulgaris, Prunus Amygdalus Dulcis, Ruscus Aculeatus (extrato de gilbarbeira) , Sambucus Nigra, Spirulina Platensis Algae, Uncaria Tomentosa ou Verbena Officinalis inter alia, ou, além disso, pelo menos um composto sintético, um extrato de biofermentação ou produto que seja um agente anticelulite, um agente lipolítico e/ou um agente venotônico, por exemplo, e sem limitação aos mesmos, diidromiricetina, coenzima A, lipase, glaucina, esculina, visnadina, Regu®-Shape [INCI: Ácido linoleico isomerizado, Lecitina, Glicerina, Polisorbato 80] comercializado por Pentapharm/DSM, UCPeptide™ V [INCI: Pentapeptideo] ou AT Peptide™ IS [INCI: Tripeptideo-3] 5 comercializado por Vincience/ISP, Adiposlim [INCI: Laurato de >• sorbitano, Lauroil prolina] comercializados por SEPPIC, cafeína, carnitina, de escina e/ou trietanolamina, inter alia.

Aplicações

Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de pelo menos um dos peptídeos com a fórmula geral (I) , seus estereoisômeros, suas misturas ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para tratamento e/ou cuidados com a ' ' 15 - peley as membranas mucosas , o couro“cabeludo_e/ou os cabelos r —_ Adicionalmente, a presente invenção refere-se ao uso de pelo menos um dos peptídeos com a fórmula geral (I) , seus estereoisômeros, süãs ’misturas ou~seus "sãis cosmética~õu  envelhecimento, fotoenvelhecimento, celulite e/ou odor corporal. De uma maneira ainda mais preferida, o tratamento e/ou os cuidados consistem na fotoproteção, na proteção do DNA celular e/ou no reparo do DNA celular da pele, das 5 membranas mucosas, do couro cabeludo e/ou dos cabelos.

Preferivelmente, entre as condições, doenças e/ou patologias da pele, das membranas mucosas, do couro cabeludo e/ou dos cabelos a ser tratadas e/ou cuidadas devido à geração de RCS estão o envelhecimento, o fotoenvelhecimento, 10 a celulite e o odor corporal.

Preferivelmente, a presente invenção refere-se ao uso de um peptídeo com a fórmula (I) na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para o tratamento da pele, das membranas mucosas, do couro cabeludo e/ou dos 15 cabelos para reduzir, adiar e/õu imp'edir õs sinais dõ“ envelhecimento e/ou do fotoenvelhecimento.

De acordo com outra realização preferida, a presente invenção refere-se ao uso de pelo menos um dos peptídeos com a fórmula gérãl ~(T)“7 seus estereoisômeros;—suas— 20 misturas ou seus sais cosmética 'ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para o tratamento dos cabelos ou a higiene dos cabelos. Exemplos de composições cosméticas ou farmacêuticas para o tratamento dos cabelos ou a higiene dos cabelos 25 incluem shampoos, condicionadores, loções capilares, tônicos capilares e máscaras para o couro cabeludo, inter alia.

De acordo com outra realização preferida, esta invenção refere-se ao uso de pelo menos um dos peptídeos com a fórmula geral (I) , seus estereoisômeros, suas misturas ou 30 seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para o tratamento da pele do corpo ou a higiene do corpo. Exemplos da composição cosmética ou farmacêutica para o tratamento da pele do corpo ou da higiene do corpo incluem cremes, múltiplas emulsões tais como, por exemplo, e sem limitação às mesmas, emulsões de óleo e/ou de silicone em água, emulsões de água em óleo e/ou silicone, emulsões do tipo de 5 água/óleo/água ou do tipo de água/silicone/água e emulsões do tipo de óleo/água/óleo ou do tipo de silicone/água/silicone, composições anídricas, dispersões aquosas, óleos, leites, bálsamos, espumas, loções, géis, géis cremes, soluções hidroalcoólicas, soluções hidroglicólicas, unguentos, soros, 10 sabões, soros, películas de polissacarídeos, linimentos, mousses, pomadas, pós, barras, lápis, sprays ou sprays, incluindo formulações "sem remoção" e "sem enxágue", lenços, hidrogéis, remendos adesivos, curativos não-adesivos, _adesivos microelétricos ou máscaras faciais, produtos da “ “ ” --- ■ -— — — — . _ __ 15 linha de maquiagem, tais como bases de maquiagem tais como bases fluidas e compactas, loções para remoção da maquiagem, - - leites =-para .remoção _da_ maquiagem, ..corretores, sombras de olhos, batons, protetores labiais, brilhos labiais e pós, .inter alia. ’ ’

As composições que contêm os peptídeos da presente invenção, seus estereoisômeros, suas misturas ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis podem ser aplicadas à pele, às membranas mucosas, ao couro cabeludo e/ou aos cabelos ou ser administradas oral ou parenteralmente tal como 2 5 necessário para tratar e/ou cuidar de uma condição, uma doença e/ou uma patologia.

As composições cosméticas ou farmacêuticas apresentadas por esta invenção podem ser aplicadas à pele e/ou ao couro cabeludo por meio de iontoforese, de 30 sonoforese, de eletroporação, de adesivos microelétricos, de pressão mecânica, de gradiente de pressão osmótica, de tratamento oclusivo, de microinjeções ou injeções livres de agulha por meio de pressão, tal como injeções por pressão de oxigênio, ou qualquer combinação dos mesmos, para conseguir uma maior penetração do peptídeo da invenção.

Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um método cosmético ou farmacêutico para o tratamento e/ou 5 os cuidado de condições, doenças e/ou patologias dos mamíferos, preferivelmente dos seres humanos, que se beneficiam de um limpeza das RCS, o qual compreende a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um peptídeo com a fórmula geral (I), seus estereoisômeros, suas 10 misturas ou seus sais cosmética ou f armaceuticamente aceitáveis, preferivelmente na forma de uma composição cosmética ou farmacêutica que os contém. A presente invenção também apresenta um método cosmético ou farmacêutico para _.limpeza jdas, RCS, preferivelmente das RCS geradas na pele, nas 15 membranas mucosas, no couro cabeludo e/ou nos cabelos. ~ “ Além disso, a presente invenção descreve um método - -para.o tratamento cosmético ou farmacêutico e/ou cuidados com as condições, doenças e/ou patologias da pele, das membranas mucosas, do couro cabeludo e/ou dos cabelos que são—o 20 resultado de uma geração de RCS, incluindo a aplicação tópica’ ou transdérmica na pele, nas membranas mucosas, no couro cabeludo e/ou nos cabelos ou administração oral ou parenteral de uma composição cosmética ou farmacêutica que contém pelo menos um peptídeo da invenção, seus estereoisômeros, suas 25 misturas ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

A frequência da aplicação ou da administração pode variar bastante, dependendo das necessidades de cada indivíduo, com recomendação de uma faixa de aplicação ou 3 0 administração de uma vez ao mês a dez vezes ao dia, preferivelmente de uma vez na semana a quatro vezes ao dia, mais preferivelmente de três vezes na semana a três vezes ao dia, ainda mais preferivelmente de uma vez ou duas vezes ao dia.

Os exemplos específicos a seguir apresentados ilustram a natureza da presente invenção. Esses exemplos são incluídos somente para fins ilustrativos e não devem ser 5 interpretados como limitações da invenção aqui reivindicada.

EXEMPLOS Metodologia Geral

Todos os reagentes e solventes são do tipo de qualidade de síntese e são utilizados sem tratamento 10 adicional.

Abreviaturas

As abreviaturas utilizadas para os aminoácidos seguem as regras da Comission On Biochemical Nomenclature of - the JUPAC-IUB especificada em Eur J. Biochem. (1984) 138:9-37 15 and J. Chem (1989) 264:633-673, “ , Ac, acetila; DNA, ácido deoxirribonucleico; Adpoc, ■=- - - 1-(L-adamantil) tl-metj.letoxi-carbonil; Agl, aminoglicina ou ácido diaminoacidico; Ala, alanina; All, alila; Alloc, - . _ aliloxicarbonila; Ácido AM, 2- [4 ãminõmetil-~(2v4-— 20 dimetoxifenil) ] fenoxiacético; Asn, asparagina; Ásp, ácido aspártico; Boc, tert-butiloxicarbonila; Bom, benziloximetila; Cbz, benziloxicarbonila; CHx, ciclohexila; CITrt-®, resina 2- clorotritila; CLZ, 2-clorobenzila; cps, centipoise; C- terminal, carboxi terminal; Dab, ácido 1,4-diaminobutirico; 25 DCM, diclorometano; Dde, N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex- 1-ilideno)etila; DIEA, N,N-diisopropiletilamina; DIPCDI, N,N'-diisopropilcarbodiimida; Dmab, 4-(N- [1-(4,4-dimetil-2,6- dioxociclohexilideno)-3-metilbutila] amino) benzila; DMF, N, N- N-dimetilf ormamida; DMSO, dimetilsulf oxido; DNP, 2,4- 30 dinitrofenila; DPPC, dipalmitoilafosfatidilcolina; Dpr, ácido 1,3-diaminopropanoico; equiv, equivalente; ESI-MS, ionização por eletrospray em espectrometria de massa; Fm, f luorenilmetila; Fmoc, 9-f luorenilmet iloxicarbonila; Glu, ácido glutâmico; His, histidina; HNE, 4-hidróxi-2 nonenal; HOAt, 1-hidroxiazabenzotriazol; HOBt, 1-hidroxibenzotriazol, HPLC, cromatografia líquida de alta performance; INCI, Nomenclatura Internacional de Ingredientes Cosméticos; ivDde, 5 1- (4,4 -dimetil-2,6 -dioxo-ciclohexilideno) -3 -metil-butila; Lys, lisina; MBHA, p-metilbenzidrilamina; MDA, malondialdeído; MeCN, acetonitrilo; MeOH, metanol; MLV, vesículas multilaminares; MMP, matriz metaloproteinase; Mts, 2-mesitilenesulfonila (Mts) ; Mtt, metiltritila ou 10 metoxitritila, NE, 2-nonenal, N-terminal, aminoterminal; Orn, ornitina; Pal, ácido valérico 5-(4-aminometil-3,5- dimetoxifenoxi); Palm, palmitoila; PBS, solução salina tamponada com fosfato; pNZ para-nitrobenziloxicarbonila; Pro, prolina; RCS, Espécies de Carbonila Reativas; ®, resina; ROS, 15 Espécies Reativas de Oxigênio; tBü, ~ tertT-bütilã.’; TeocT 2~ (trimetilsilil)etiloxicarbonila; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetraidrofurano; TIS, triisopropilsilano; Tos, tosila; Troe, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonila; Trt, . Tritila; —ULV; Vesículas Uni laminares ,- UV, ultravioleta; Xan, xanti-l-a;—Z, 20 benziloxicarbonila. ’ ' " • “■

Síntese química

Todos os processos sintéticos são realizados em seringas de polipropileno equipadas com discos de polietileno poroso ou reatores Pyrex® equipados com placas porosas. Os 25 solventes e os reagentes solúveis são removidos por sucção. O grupo Fmoc é removido com piperidina-DMF (2:8, v/v) [1x1 min, 1x5 min, 5 ml/g de resina) [Lloyd Williams P. , Albericio F. and Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton, FL, 30 USA]. As lavagens entre os estágios de desproteção, acoplamento e, outra vez, desproteção, foram realizadas com DMF (3 x Imin) cada vez utilizando 10 ml de solvente/g de resina. As reações de acoplamento foram realizadas com 3 ml de solvente/g de resina. O controle dos acoplamentos é feito pelo teste de ninidrina [E. Kaiser, RL Colescott, CD Bossing and Cook P.I. (1970) Color test for detection of free terminal amino groups in the solid phase synthesis of 5 peptides, "Anal. Biochem. 34:595-598] ou de cloranil [Christensen T. (1979) "A qualitative test for monitoring coupling completeness in solid-phase peptide synthesis using Chloranil". 33B:763-766] . Todas as transformações sintéticas e lavagens foram realizadas em temperatura ambiente. 10 EXEMPLO 1 Obtenção de Fmoc-AA1.AA2^AA3-AA4.0-2-CITrt®. Foram incorporados 5,45 g de Fmoc-L-His (Trt)-OH ou 5,45 g de Fmoc-D-His (Trt)-OH (8,8 mmol; lequiv), dissolvidos em 55 ml de DCM, aos quais foi adicionado 1,3 ml de DIEA (7,6 15 mmol, 0,86” equiv) sobre a resina 2 clorotritilã” (5,5 g, 8,8 mmol) seca. Foram agitados por 5 minutos, e depois disso foram adicionados 2,5 ml de IDEA (14,6 mmol, 1,66 equiv) . Eles foram deixados para reagir por 4 0 min. Os grupos de cloreto foram bloqueados pelo tratamento com os 4,4 nr! de~ 20 MeOH restantes. O grupo da extremidade N-terminal de Fmoc foi desprotegido tal como descrito nos métodos gerais e incorporado na resina peptidil 7,25 g de Fmoc-L-Ala-OH, 13,13 g de Fmoc-L-Asn (Trt)-OH, 9,05 g de Fmoc-L-Asp (OtBu) --OH, 25 9,05 g de Fmoc-D-Asp (OtBu)-OH, 9,76 g de Fmoc-L-Glu (OtBu)-OH e 7,42 g de Fmoc-L-Pro-OH (22 mmol, 2,5 equiv) na presença de DIPCDI (3,39ml, 22 mmol, 2,5 equiv) e HOBt (3,37 g; 22 mmol, 2,5 equiv) utilizando DMF como solvente por 1 hora. A resina foi então lavada tal como descrito nos métodos gerais e o 3 0 tratamento de desproteção do grupo de Fmoc foi repetido para incorporar o aminoácido seguinte. De acordo com os protocolos descritos, foram acoplados sequencialmente 7,25 g de Fmoc-L- Ala-OH ou 7,25 g de Fmoc-D-Ala-OH (22 mmol, 2,5 equiv) e 10,31 g de Fmoc-L-Lys (Boc) -OH, 10,00 g de Fmoc-L-Orn (Boc) -OH, 9,69 g de Fmoc-L-Dab(Boc)-OH, 9,38 g de Fmoc-L-Dpr(Boc)-OH, 9,07 g de Fmoc-L-Agl(Boc)-OH, 10,26 g de Fmoc-L-3,4- deidroLys (Boc)-OH ou 10,26 g de Fmoc-L-4,5-deidroLys (Boc) -OH 5 (22 mmol, 2,5 equiv) na presença, em cada acoplamento, de 3,37 g de HOBt (22 mmol, 2,5 equiv) e 3,39 ml de DIPCDI (22 mmol, 2,5 equiv). Após a síntese, as resinas de peptidila foram lavadas com DOM (5 x 3min) e secadas por purga de nitrogênio. EXEMPLO 2 Obtenção de Fmoc-AA1-AA2-AA3-AA4.Ain-MBHA®. Foram tratados 6,85 g da resina Fmoc-AM-MBHA de funcionalização 0,73 mmol/g (5mmol) com piperidina-DMF de acordo com o protocolo geral descrito a fim de eliminar o T5“ grupode Fmoc. Nas resinas desprotegidas’ foram incorporados 15,49 g de Fmoc-L-His (Trt)-OH ou 15,49 g de Fmoc-D-His (Trt)-OH (25mmol; 5 equiv) na presença de DIPCDI (3,85 ml, 25 mmol; 5 equiv) e HOBt (3,85 g, 25 mmol; equiv), utilizando BMF—como—solvente- por l~ hora- : : 2 0 A resina foi então lavada tal como descrito nos métodos gerais e o tratamento de desproteção do grupo de Fmoc foi repetido para incorporar o aminoácido seguinte. Depois dos protocolos descritos, foram acoplados sequencialmente 8,23 g de Fmoc-L-Ala-OH, 14,92 g de Fmoc-L-Asn (Trt)-OH, 10,29 25 g de Fmoc-L-Asp (OtBu)-OH, 10,29 g de Fmoc-D-Asp (OtBu) -OH, 11,09 g de Fmoc-L-Glu (OtBu)-OH ou 8,44 g de Fmoc-L-Pro-OH (25 mmol; equiv), 8,23 g de Fmoc-L-Ala-OH ou 8,23 g de Fmoc-D- Ala-OH (25 mmol; 5 equiv) e 11,72 g de Fmoc-L-Lys (Boc)-OH, 11,36 g de Fmoc-L-Orn (Boc) -OH, 11,01 g de Fmoc-L-Dab (Boc)-OH, 30 10,66 g de Fmoc-L-Dpr (Boc)-OH, 10,31 g de Fmoc-L-Agl (Boc)-OH, 11,67 g de Fmoc-L-3,4-deidroLys (Boc)-OH ou 11,67 g de Fmoc-L- 4,5-deidroLys (Boc)-OH (25 mmol; 5 equiv) na presença, em cada acoplamento, de 3,85 g de HOBt (25 mmol; 5 equiv) e 3,8 5 ml de DIPCDI (25 mmol; 5 equiv). Após a síntese, as resinas de peptidila foram lavadas com DCM (5 x 3min) e secadas por purga de nitrogênio. EXEMPLO 3 5 Processo geral para divagem do grupo de proteção N-terminal Fmoc. O grupo de extremidade N-terminal Fmoc das resinas de peptidila obtidas nos Exemplos 1 e 2 foi desprotegido tal como descrito nos métodos gerais (20% de piperidina em DMF, 1 10 x 5 min + 1 x 20 min) . As resinas de peptidila foram lavadas com DMF (5x1 min) , DCM (4x1 min) , éter dietílico (4 x lmin) e secadas sob vácuo. ’ EXEMPLO 4 Processo para a introdução do grupo R3 palmitoila: 15 Obtenção de~. Pãlm-AA1-AA2-AA3-AA4-O-2-ClTrt® e Palm ÃA1-AA2-AA3- AA4-AM-MBHA-®. Aproximadamente 1 mmol das resinas de peptidila obtidas no Exemplo 3 foi adicionado a 2,56 g de ácido ; pa-lmfrt-ico— (10—mmoi;—jt0~equiv)~rpré^dissolv'ido“ ém DMF -(Tml“) na" 20 presença' de 1,53 g de HOBt (10 mmol; 10* equiv) e 1/54 mí de DIPCDI (10 mmol; 10 equiv). Eles foram deixados para reagir por 15 horas, e depois disso a resina foi lavada com THF (5 x 1 min) , DCM (5x1 min) , DMF (5x1 min) , MeOH (5x1 min) , DMF (5 x lmin) THF (5x1 min) , DMF (5x1 min) , DCM (4x1 25 min), éter (3x1 min), e secada sob vácuo. EXEMPLO 5 Processo para a introdução do grupo de acetila Ri Derivação de Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-O-2-ClTrt~® e Ac-AA1-AA2-AA3- AA4-AM-MBHA-®. 3 0 1 mmol das resinas de peptidila obtidas no Exemplo 3 foi tratado com 25 equiv de anidrido acético na presença de 25 equiv de IDEA utilizando 5 ml de DMF como solvente. Eles foram deixados para reagir por 30 min, e depois disso as resinas de peptidila foram lavadas com DMF (5x1 min) , DCM (4 x lmin) , éter dietílico (4x1 min) e secadas sob vácuo. EXEMPLO 6 Processo para clivagem do suporte polimérico: 5 Obtenção de AA1-AA2-AA3-AA4-Oh, Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-OHr Palm-AAt- AA2-AA3-AA4-OH, H-AAI-AA2-AA3-AA4-NH2, AC ~ AA3 ~ AA2 ~ AA3 ~ AA4 ~ HH2 e Palm~AAi ~AA2 ~AA3 -AA4 ~NH2 • 200 mg das resinas de peptidila secas obtidas nos Exemplos 3, 4 e 5 foram tratados com 5 ml de TFA-TIS-H2O 10 (90:5:5) por 2 horas em temperatura ambiente sob agitação. Os filtrados foram coletados em 50 ml de éter dietílico frio, filtrados através de seringas de polipropileno providas com discos de polietileno porosos e foram lavados 5 vezes com 50 ml de éter dietílico. Os precipitados finais foram secos sob 15 vácuo. A análise de HPLC dos peptídeos obtidos nos gradientes de MeCN ( + 0,07% TFA) em H2O ( + 0,1% TFA) mostrou uma pureza que excedeu 85% em todos os casos. A identidade dos ^peptídeos "õbfidos fõí cõnf frmadãT põr EA-MS. ———? 20 EXEMPLO 7 Processo para clivagem do suporte polimérico e funcionalização de amina substituída R2: Obtenção de Ac-AAr AA2-AA3-AA4 -NH- (CH2) IS - CH3 . Os peptídeos AC-AAI-AA2-AA3-AA4-OH com cadeias 25 laterais completamente protegidas foram obtidos com o tratamento de 150 mg da resina de peptidila Ac-AAi-AA2-AA3-AA4- O-2-ClTrt-® do Exemplo . 6, secos previamente sob vácuo na presença de KOH, com uma solução de 3ml a 3% de TFA em DCM por 5 min. Os filtrados foram coletados em 50 ml de éter 30 dietílico frio e o tratamento foi repetido três vezes. As soluções de éter foram evaporadas em vácuo para secagem em temperatura ambiente; os precipitados foram novamente suspensos em 50% de MeCN em H2O e liof ilizados. 10 mg do peptídeo bruto obtido foram pesados em um frasco, foram adicionados 3 equiv de hexadecilamina e 25 ml de DMF anídrico. 2 equiv de DIPCDI foram adicionados, e deixados para reagir com agitação magnética em 4 7 °C. As reações foram 5 monitoradas por HPLC com ©desaparecimento dos produtos iniciais, o que estava completo depois de 24-48h. Os solventes foram evaporados até a secagem e coevaporados duas vezes com DCM. Os resíduos obtidos [AC-AAI-AA2-AA3-AA4-NH- (CH2) 15-CH3 com as cadeias laterais inteiramente protegidas] 10 foram novamente suspensos em 25 ml de uma mistura de TFA-DCM- anisol (49:49:2) e deixados para reagir por 3 0 min em temperatura ambiente. Eles foram adicionados a 250 ml de éter dietílico frio, os solventes foram evaporados em pressão reduzida e duas coevaporações adicionais com éter foram 15 realizadas-.-’ Òs -resíduos foram dissolvidos em uma mistura de 50% de MeCN em H2O e liofilizados. A análise HPLC dos peptídeos obtidos nos gradientes de MeCN ( + 0,07% TFA) em H2O (+0,1% TFA) mostrou uma pureza que excedeu 70% em todos- õs casos. “ A identidade Tios peptTdêos- 20 -obtidos foi confirmada por ES-MS. EXEMPLO 8 Ensaio de limpeza, de 4-hidróxi-2-nonenal. Foi preparada uma solução de peptídeos em 10 mM de tamponador PBS em uma concentração de 2 mM, bem como uma 25 solução de aldeído em acetonitrilo em uma concentração de 100 μM. Volumes iguais das soluções do peptídeo e do aldeído foram misturados e deixados para reagir em 37° C por 24 horas. A eficiência de limpeza da RCS foi medida pela análise HPLC do teor de aldeído restante na mistura da reação. 30 A Tabela 2 detalha os peptídeos que mostraram níveis de captura de aldeído HNE maiores do que 85%. Tabela 2. Porcentagem de limpeza do aldeído HNE

EXEMPLO 9 Ensaio de limpeza de 2-nonenal. Foi preparada uma solução de peptídeos em 10 mM de tamponador PBS em uma concentração de 2 mM, bem como uma solução de aldeído em acetonitrila em uma concentração de 100 30 μM. Volumes iguais das soluções de peptídeo e aldeído foram misturados e deixados para reagir ém 37° C por 24 horas. A eficiência de limpeza da RCS foi medida pela análise HPLC do teor de aldeído restante na mistura da reação. A Tabela 3 lista os peptídeos que mostraram níveis de captura de aldeído NE maiores do que 65%. Tabela 3. Porcentagem de limpeza do aldeído NE

EXEMPLO 10 Teste da eficiência de fotoproteçao de H-L ,-Dpr-D- Ala-L-Pro-L-His-OH, de H-L-Dpr-D-Ala -L-Ala-L-His-OH e de H-L- 30 H-Dp-L-Ala-L-Pro-L-His-OH nos queratinócitos humanos cultivados.

Os queratinócitos humanos foram mantidos em cultura por 24 horas em 96 placas com cavidades para formar monocamadas e as células foram pré-incubadas no escuro com 1 mg/ml de H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH, H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L- His-OH, H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH ou solução salina 5 tamponada com fosfato (controle) por uma hora a 37°C e o ar foi umidif içado com 5% de CO2. Subsequentemente, as células foram irradiadas com uma lâmpada de simulação solar com uma energia de 37 J/cm2 em temperatura ambiente por 150 minutos. Uma placa de controle foi mantida no escuro durante o mesmo 10 tempo em temperatura ambiente. Após o período de irradiação, o meio celular foi substituído por um meio fresco e as células foram incubadas por mais 24 horas.

A viabilidade da célula foi determinada por tintura vermelha neutra, medindo a capacidade de absorção em 540nm em 15 “um 'espéctrõfófométrõ.

A eficiência de fotoproteção foi determinada pela comparação com a viabilidade obtida nas células tratadas.com H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH, H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH ou H^L=Dpr=fj-Ala*-L-Pro-L=His^OH — na "’resposta das" células de 20 controle irradiadas e não-irradiadas. Tabela 4. Eficiência de fotoproteção dos peptídeos da invenção

EXEMPLO ~Í1 Teste da capacidade protetora da degradação do DNA As culturas principais de melanócitoss humanos (105 célula/placa) foram tratadas com 1,0 μg/ml de H-L-Dpr-D-Ala- L-Pro-L-His-OH ou H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH por duas horas a 37°C. Subsequentemente, as culturas foram irradiadas com 5 UVA em 1,0 J/cm2 por não mais de 3 minutos a 4°C e a extensão dos danos induzidos no DNA foi determinada pelo ensaio em cometa alcalino [De Meo M. , Laget M. , Castegnaro M. and Dumenil G. (1991) "Genotoxic activity of potassium permanganate in acidic solutions" Mutat. Res 260:295-306]. 10 A Tabela 5 mostra os valores da eficiência protetora contra a degradação do DNA determinada para H-L- Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH e H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH. Tabela 5. Eficiência protetora contra a degradação do DNA

EXEMPLO 12 Teste da capacidade de reparo da degradação He DNA" ~ ' — - As culturas principais de"Tibfõblastos—humanos—(.LO-5 20 células/placa) foram irradiadas a 0,4 J/cm2 UVB por 30- segundos. Subsequentemente, as culturas foram tratadas com 0,25 mg/ml ou 0,5 mg/ml de H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH por 3h a 37°C e a extensão dos danos ao DNA foi determinada pelo ensaio em cometa alcalino. 25 A Tabela 6 mostra os valores da eficiência de reparo da degradação do DNA induzida por tratamentos com H-L- Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH contra a eficiência de reparo intrínseca das células. Tabela 6. Eficiência de reparo da degradação do DNA

EXEMPLO 13 Preparação de uma composição cosmética que contém Palm-L-Dpr-Ala-L-Pro-L-His-OH. A formulação a seguir foi preparada tal como 5 descrito na presente invenção:

Em um reator suficientemente grande, os componentes'"' 20 derreter a cera. Em um vaso apropriado para todo o conteúdo, os componentes da Fase B foram pesados e aquecidos a 70°C. A Fase A foi adicionada lentamente à Fase B sob agitação intensa, e subsequentemente a Fase C foi adicionada à mistura anterior sob agitação. Uma vez terminada a adição, ela foi 25 colocada em refrigeração sob agitação delicada, e quando foi verificado que a mistura estava na temperatura ambiente, uma solução aquosa de Palm-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH e lecitina foi adicionada, e o pH foi homogenizado e corrigido com trietanolamina. 30 O pH do creme obtido foi 6,7 e a viscosidade foi 10.000-15.OOOcps (6/50). EXEMPLO 14 Preparação de lipossomos que contêm H-L-Dpr-D-Ala- L-Pro-L-His-OH. A dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) foi pesada e dissolvida em clorofórmio. O solvente foi evaporado sob vácuo 5 até que uma camada fina de fosfolipídeos foi obtida, e esta camada foi hidratada por tratamento a 55 °C com uma solução aquosa de peptídeo até a concentração desejada (contendo Phenonip®) , e os lipossomos MLV foram obtidos. Os lipossomos ULV foram obtidos com a imersão dos lipossomos MLV em um 10 banho ultrassónico a 55°C por oito ciclos de dois minutos a intervalos de cinco minutos. O tamanho dos lipossomos ULV foi reduzido com sua passagem por um sistema de extrusão de alta pressão.

EXEMPLO 15 Composição de creme facial contendo H-L-Dpr-D-Ala- L-Ala-L-His-OH. Preparação - Mistura dos ingredientes da Fase A e aquecimento 25 a 70°C. - Mistura dos ingredientes da Fase B e aquecimento a 70°C. - Adição da Fase C à Fase B, agitando com homogeneizador (Silverson) por 5 minutos. 30 - Às misturas das Fases e C, adicionar lentamente a Fase A com homogeneização e manter a homogeneização por 15 minutos. - Início da refrigeração a 30-35°C sob agitação delicada. A 50°C, adicionar a Fase D. Continuar agitando. A 35-38°C, adicionar as Fases E e F previamente solubilizadas.

EXEMPLO 16 Preparação de uma composição na forma de um gel de 30 lipossomo que contém H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH. Os lipossomos do Exemplo 14 foram dispersados em água com conservantes (EDTA, imidazolidinil ureia e Phenonip®) sob agitação delicada. Hispagel® 2 00 foi . adicionado [INCI: Àgua, glicerina, gliceril poliacrilato] e foram agitados delicadamente até que uma mistura homogênea foi obtida.

EXEMPLO 17 15 Composição de uma loção corporal que cònEém “H-IP- -= - - - Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH.

Preparação - Mistura dos - Mistura dos ingredientes ingredientes da da Fase A e aquecimento Fase B e aquecimento 10 - Adição da Fase C à Fase B, agitando com homogeneizador (Silverson) por 5 minutos. - À mistura das Fases B e C, adicionar gradualmente a Fase A com homogeneizador e manter a homogeneização por 15 “ = -minutos.- — „ __ _ 15 - Início do resfriamento a 30-35°C sob agitação " ' - • delicada. A 50°C, adicionar a Fase D. Continuar agitando. A "35-3 8 °C,* adicionar. as_ Fases E e F previamente solubilizadas . EXEMPLO 18 - ----- . Composição de uma loção capilar que ~contém~H^Lr-Bpr 20 D-Ala-L-Ala-L-His-CONH- (CH2) 15-CH3

Preparação - Mistura dos ingredientes da Fase A. - Mistura dos ingredientes da Fase B. - Adicionar lentamente a Fase B à Fase A sob agitaçao até completa homogeneização. EXEMPLO 19 Redução do odor emitido pelo aldeído 2-nonenal. Foi avaliada a redução do odor conferido pelo aldeído 2-nonenal depois da adição de uma solução que contém 5 0,05% de H-L-Dpr-L-Ala-L-Ala-L-His-OH através de um teste olfativo ("teste da primeira impressão") feito por um painel de três peritos independentes. Foi preparada uma solução de 2-nonenal em 0,00089% em acetonitrilo, à qual foi adicionado um volume igual de 10 lOmM de tamponador de fosfato pH 7-7,5 ou H-L-Dpr-L-Ala-L- Ala-L-His-OH a 0,05% em lOmM de tamponador de fosfato pH 77,5. Foi avaliada a intensidade do odor ocorrida no tempo zero e 24 horas após a criação da mistura de aldeído e peptídeo, tomando as medidas em um quarto aquecido a 24°C e 15 com umidade controlada em 60%~ ^e‘ foram -analisados.. - . estatisticamente os valores obtidos utilizando o teste de . ■ _ Wilcoxon (Wilcoxon Paired Test). ' O peptídeo H-L-Dpr-L-Ala-L-Âla--L-His-*OH“ reduziu —o*- — — • - odor conferido pelol-nòíieríal emi5,6%y . ,

Claims (15)

1. PEPTÍDEO COM A FÓRMULA GERAL (I) Ri - AA3 — AA2 — AA3 — AA4 ~ R2 (D SEUS ESTEREOISÔMEROS, SUAS MISTURAS, OU SEUS SAIS COSMÉTICA OU FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, caracterizado em 5 que: AAi é selecionado do grupo que consiste em -Lys-, - Orn-, -Dab-, -Dpr-, -Agl-, -3,4-deidrolisina e -4,5- deidrolisina; AA2 é -Ala-; 10 AA3 é selecionado do grupo que consiste em -Asp-, - Ala-, -Asn-, -Glu-'e -Pro-; AA4 é -His-; _ _ Ri—é selecionado do grupo-que-consiste- em^H, grupo alifático não cíclico substituído ou não-substituído, 15 aliciclila substituída ou não-substituída, heterociclila substituída-ou não-substituída, heteroarilalquila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não^s-ubs-t-itu-ída— aralquila substituída ou não-substituída, e R5-CO-;. e R2 é selecionado do grupo que consiste em -NR3R4, - 20 OR3 e — SR3 ; onde R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, grupo alifático não cíclico substituído ou não-substituído, aliciclila substituída ou não-substituída, heterociclila substituída ou não- 25 substituída, heteroarilalquila substituída ou não- substituída, arila substituída ou não-substituída, e aralquila substituída ou não-substituída; onde R5 é selecionado do grupo que consiste em H, grupo alifático não-ciclico substituído ou não-substituído, 30 aliciclila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, aralquila substituída ou não-substituída, heterociclila substituída ou não-substituída, e heteroarilalquila substituída ou não-substituída.

2. PEPTÍDEO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que Ri é H, acetila, lauroila, miristoila ou palmitoila, AAi é -L-Dpr-, AA2 é -D-Ala-, AA3 é -L-Ala-, AA4 é -L-Seu, e R2 é -NR3R4 ou -OR3 onde R3 e R4 são selecionados independentemente de H, metila, etila, hexila, dodecila . e hexadecila.

3. PEPTÍDEO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que Rx é H, acetila, lauroila, miristoila ou palmitoila, AAi é -L-Dpr-, AA2 é -D-Ala-, AA3 é -L-Pro-, AA4 é -L-Seu, e R2 é -NR3R4 OU - OR3 onde R3 e R4 sãõ selecionados independentemente de H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila. . .. ■ - _ - - __

4. PEPTÍDEO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que R3 é H, acetila, lauroila, miristoila ou palmitoila, AAi é -L-Dpr-, AA2 é -L-Ala-, AA3 é^L-Pro-, AA4 é -L-Seu-, e R2 é -NR3R4 ou -OR3 onde R3 e R4 são selecionados independentemente de H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila.

5. PEPTÍDEO COM FÓRMULA GERAL (I) , Ri — AAi—AA2 — AA3 — AA4 — R2 (I) SEUS ESTEREOISÔMEROS, SUAS MISTURAS, OU SEUS SAIS COSMÉTICA OU FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, caracterizados em que: AAx é selecionado do grupo que consiste em -Lys-, - Orn-, -Dab-, -Dpr-, -Agl-, -3,4-deidrolisina e -4,5- deidrolisina; AA2 é -Ala-; AA3 é selecionado do grupo que consiste em -Asp-, - Ala-, -Asn-, -Glu- e -Pro-; AA4 é -His-; Ri é selecionado do grupo que consiste em H, grupo alifático não cíclico substituído ou não-substituído, aliciclila substituída ou não-substituída, heterociclila substituída ou não-substituída, heteroarilalquila substituída 5 ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, aralquila substituída ou não-substituída, e R5-CO-; e R2 é selecionado do grupo que consiste em -NR3R4, - OR3 e — SR3 ; onde R3 e R4 são selecionados independentemente do 10 grupo que consiste em H, grupo alifático não cíclico substituído ou não-substituído, aliciclila substituída ou não-substituída, heterociclila " substituída’ ou não- substituída, heteroarilalquila substituída ou não- substituída, arila substituída ou não-substituída, _ e 15 aralquila substituída ou não-substituída; onde R5 é selecionado do grupo que consiste em H, grupo alifático não-ciclico substituído ..ou _não-substituí do, aliciclila substituída ou não-substituída, arila substituída ou não-substituída, aralquila substituída ou não-substituída, 20 heterociclila substituída ou não-substituída, e heteroarilalquila substituída ou não-substituída; para o tratamento e/ou cuidados da pele, das membranas mucosas, do couro cabeludo e/ou do cabelo.

6. PEPTÍDEO, de acordo com a reivindicação 5, 25 caracterizados por servir para o tratamento e/ou cuidados para as condições, distúrbios e/ou patologias da pele, das membranas mucosas, do couro cabeludo e/ou do cabelo que são o resultado da geração de RCS.

7. PEPTÍDEO, de acordo com qualquer uma das 3 0 reivindicações 5 a 6, caracterizado em que o tratamento e/ou cuidados são de fotoproteção, proteção do DNA das células e/ou do reparo do DNA das células da pele, membranas mucosas, couro cabeludo e/ou cabelo.

8. PEPTÍDEO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado em que o tratamento e/ou cuidados da pele são feitos para reduzir, adiar e/ou impedir os sinais do envelhecimento, do f otoenvelhecimento, da celulite e/ou do odor do corpo.

9. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM PEPTÍDEO COM A FÓRMULA GERAL (I) , SEUS ESTEREOISÔMEROS, SUAS MISTURAS, OU SEUS SAIS COSMÉTICA OU FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, tal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizados por serem executados na fase sólida ou na fase de solução.

10. COMPOSIÇÃO COSMÉTICA OU " FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um peptídeo _com a fórmula geral (I), seus estereoisômeros, suas misturas ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis de acordo com qualquer uma das_ reivindicações L a 4, expelo menos um excipiente ou adjuvante cosmética ou farmaceuticamente aceitável.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por o peptídeo com a fórmula geral (I) , seus estereoisômeros, suas misturas ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis serem incorporado em um sistema de aplicação ou um sistema de liberação sustentada cosmética ou farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo que consiste em lipossomas, lipossomas misturados, oleossomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas misturadas de tensoativos, micelas misturadas de tensoativos-fosfolipídios, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsões, nanoemulsões, milipartículas, micropartículas, nanopartículas e nanopartículas lipídicas sólidas e/ou é adsorvido em um polímero orgânico sólido cosmética ou farmaceuticamente aceitável ou em um suporte sólido selecionado do grupo que consiste em talco, bentonita, sílica, amido e maltodextrina.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das 5 reivindicações 10 a 11, caracterizada por se apresentar em uma formulação selecionada do grupo que consiste em cremes, emulsões múltiplas, composições anidras, dispersões aquosas, óleos, leites, bálsamos, espumas, loções, géis, géis cremoso, soluções hidroalcoólicas, soluções hidroglicólicas, 10 linimentos, soros, sabonetes, xampus, condicionadores, soros, pomadas, mousses, pomadas, pós, barras, lápis, sprays, cápsulas, cápsulas de "gelatina, comprimidos, comprimidos revestidos com açúcar, formas granuladas, gomas de mascar, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, _películas_de_ _ T 15 polissacarídeos, geléias e gelatinas.

13. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 12, caracterizada por ser incorporada- -- em um produto selecionado do grupo que consiste em disfarçadores, bases de maquilagem, loções para remoção de 20 maquilagem, leites para remoção de maquilagem, sombras para os olhos, batons, brilhos labiais, protetores dos lábios e pós.

14. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 12, caracterizada por o peptídeo com a 25 fórmula geral (I), seus estereoisômeros, suas misturas ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis serem incorporados cosmética ou farmaceuticamente em um pano, um pano não tecido ou um dispositivo médico.

15. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das 30 reivindicações de 10 a 14, caracterizada por compreender adicionalmente uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um adjuvante selecionado do grupo que consiste em outros removedores de RCS, agentes inibidores de MMP, agentes estimuladores ou inibidores da síntese de melanina, agentes branqueadores ou de despigmentação, agentes pró-pigmentação, agentes auto-bronzeadores, agentes antienvelhecimento, agentes inibidores de NO-sintase, agentes 5 inibidores de 5a redutase, agentes inibidores de lisil- e/ou -prolil-hidroxilase, antioxidantes, removedores de radicais livres e/ou agentes anti-poluição atmosférica, agentes anti- glicação, agentes antiistaminínicos, agentes antieméticos, agentes antivirais, agentes antiparasíticos, emulsificantes, 10 emolientes, solventes orgânicos, propelentes líquidos, condicionadores da pele, umectantes, substâncias que retêm a umidade, alfa-hidroxiãcidos, beta-hidroxiácidos, umectantes, enzimas hidrolíticas epidermais, vitaminas, pigmentos ou corantes, tinturas, polímeros gel i f i c adoresesp.essantes, 15 tensoativos, agentes amaciantes, agentes anti-enrugamento, agentes capazes de reduzir ou tratar bolsas sob os olhos, agentes esfoliantes,. agentes .antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas^ agentes bacteriostáticos, agentes que estimulam a síntese de 20 macromoléculas dermais ou epidermais e/ou capazes de inibir ou impedir a sua degradação, agentes que estimulam a síntese de colágeno, agentes que estimulam a síntese de elastina, agentes que estimulam a síntese de decorina, agentes que estimulam a síntese de laminina, agentes que estimulam a 25 síntese de defensinas, agentes que estimulam a síntese de chaperonas, agentes que estimulam a síntese de aquaporinas, agentes que estimulam a síntese do ácido hialurônico, agentes que estimulam a síntese de fibronectina, agentes que estimulam a síntese de sirtuinas, agentes que estimulam a 30 síntese dos lipídios e dos componentes do stratum corneum, agentes que inibem a degradação de colágeno, agentes que inibem a degradação de elastina, agentes que inibem serina proteases tais como leucócito elastase ou catepsina G, agentes que estimulam a proliferação de fibroblastos, agentes que estimulam a proliferação de queratinócitos, agentes que estimulam a proliferação de adipócitos, agentes que estimulam a proliferação de melanócitos, agentes que estimulam a 5 diferenciação de queratinócitos, agentes que estimulam a diferenciação de adipócitos, agentes que inibem a acetilcolinesterase, agentes relaxantes da pele, agentes que estimulam a síntese de glicosaminoglicanos, agentes antihiperqueratose, agentes comedolíticos, agentes 10 antipsoríase, agentes reparadores de DNA, agentes protetores de DNA, estabilizantes, agentes anti-coceira, agentes para o tratamento e/ou cuidados de pele sensível, agentes firmadores, agentes anti-marca de esticamento, agentes de ligação, agentes que regulam a produção de sebo agentes 15 lipolíticos ou agentes que estimulam a lipólise, agentes anti-celulite, agentes antiperspirantes, agentes que estimulam a cura, agentes de cura coadjuvantes, agentes que estimulam a reepitelialização, agentes de reepitelialização coadjuvantes, fatores do crescimento de citocina, agentes 20 calmantes, agentes anti-inflamatórios, agentes anestésicos, agentes que agem na circulação e/ou microcirculação capilar, agentes que estimulam a angiogênese, agentes que inibem a permeabilidade vascular, agentes venotônicos, agentes que agem no metabolismo da célula, agentes para melhorar a junção 25 dermal-epidermal, agentes que induzem o crescimento do cabelo, agentes inibidores ou retardadores do crescimento do cabelo, conservantes, perfumes, agentes de quelação, extratos de plantas, óleos essenciais, extratos marinhos, agentes obtidos de um processo de biofermentação, sais minerais, 30 extratos de células e filtros solares, agentes fotoprotetores orgânicos ou os minerais contra raios ultravioleta A e/ou B, ou uma mistura destes.