ES2733338T3 - Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello y su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas - Google Patents

Abstract

Un péptido de fórmula general (I) R1-AA1-AA2-AA3-AA4-R2 (I) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: AA1 se selecciona del grupo que consiste en -Lys-, -Orn-, -Dab-, -Dpr-, -Agl-, -3,4-deshidrolisina y-4,5-deshidrolisina; AA2 es -Ala-; AA3 se selecciona del grupo que consiste en -Asp-, -Ala-, -Asn-, -Glu- y -Pro-; AA4 es -His-; R1 se selecciona del grupo que consiste en H, grupo alifático no cíclico sin sustituir, aliciclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir y R5-CO- y R2 se selecciona del grupo que consiste en -NR3R4, -OR3 y -SR3; en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, aliciclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y aralquilo sustituido o sin sustituir; en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en H, grupo alifático no cíclico sin sustituir, aliciclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sin sustituir y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir.

Description

DESCRIPCIÓN

Péptidos útiles en el tratamiento y/o cuidado de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello y su uso en composiciones cosméticas o farmacéuticas

Campo de la invención

La presente invención se refiere a péptidos capaces de inhibir la actividad de las especies reactivas de carbonilo (ERC) y a composiciones cosméticas y farmacéuticas que contienen estos péptidos y sus uso en el tratamiento y/o cuidado de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello, preferentemente para el tratamiento y/o cuidado de dichas afecciones, trastornos y/o enfermedades de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello, que son el resultado de la generación de ERC.

Antecedentes de la invención

El envejecimiento celular, especialmente el envejecimiento de células de la piel, ha sido ampliamente estudiado. Uno de los factores más importantes en el envejecimiento celular es la formación y acumulación de radicales libres en el interior de las células. Habitualmente el envejecimiento celular es combatido mediante la protección de la piel, mediante mecanismos de bloqueo contra la radiación UVA/UVB y contra especies reactivas de oxígeno (ERO) o radicales libres de oxígeno, que se generan mediante exposición solar y al oxígeno, catalizándose su formación por agentes contaminantes y potenciándose por la presencia de trazas de ozono. Un grupo importante de radicales libres son las especies reactivas de carbonilo (ERC) generadas en los procesos biológicos oxidativos, tales como la peroxidación lipídica, que son uno de los factores implicados en el envejecimiento acelerado de la piel, el envejecimiento de la piel por radiación UV y los eritemas de la piel. En el contexto de la presente invención, el término “envejecimiento” se refiere a los cambios en la piel que tienen lugar con la edad (cronoenvejecimiento) o la exposición al sol (fotoenvejecimiento) o agentes ambientales como son el humo del tabaco, las condiciones climáticas extremas de clima o viento, los contaminantes químicos o la contaminación atmosférica e incluye todos los cambios externos visibles y así como perceptibles mediante el tacto, por ejemplo y sin limitarse a los mismos, el desarrollo de discontinuidades en la piel tales como arrugas, líneas finas, grietas, irregularidades o asperezas, poros agrandados, pérdida de la elasticidad, pérdida de la firmeza, pérdida de la tersura, pérdida de la capacidad de recuperación de la deformación, descolgamiento de la piel tal como el descolgamiento de las mejillas, la aparición de bolsas bajo los ojos o la aparición de papada, entre otros, cambios en el color de la piel tal como manchas, rojeces, ojeras, bolsas bajo los ojos o aparición de zonas hiperpigmentadas tal como manchas de la edad o pecas, entre otros, diferenciación anómala, hiperqueratinización, elastosis, queratosis, pérdida de pelo, aspecto de piel de naranja o celulitis, pérdida de la estructura del colágeno y otros cambios histológicos del estrato córneo, la dermis, la epidermis, el sistema vascular, tal como la aparición de venas de araña o telangiectasias, o de los tejidos próximos a la piel, entre otros.

A nivel molecular, las ERC son responsables de, entre otros procesos del daño al ADN, la degradación de los proteosomas y la alteración de las proteínas intra y extracelulares [Degenhardt T. P., Brinkmann-Frye S. R., Thorpe S. R. y Baynes J. W. (1998) en “The Maillard Reaction in Foods and Medicine”, J. O'Brien, Nursten H. E., Crabbe M. J. C. y Ames J. M., eds, págs., 3-10, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, R. U.]. Estas especies incluyen aldehídos insaturados y la peroxidación de ácidos grasos poliinsaturados en la forma de aldehídos a,IJ-insaturados, para células perjudiciales y tóxicas. Los aldehídos también se forman en las reacciones de glicación y por la influencia de distintos contaminantes. Algunos de los aldehídos principales, formados por peroxidación lipídica, son malondialdehído (MDA), acroleína, 4-hidroxi-2-nonenal (HNE), 2-nonenal (NE), glioxal y metilglioxal, formados por la influencia de distintos contaminantes, formaldehído, acroleína y crotonaldehído. Estos aldehídos, debido a su naturaleza electrófila, son altamente reactivos con nucleófilos celulares tales como glutatión, cadenas laterales proteicas de cisteína, lisina e histidina y ácidos nucleicos [Liu Q, Raina AK, Smith MA, Sayre LM y Perry G. (2003) "Hydroxynonenal, toxic carbonyls, and Alzheimer disease" Mol. Aspects Med 24:305-313/. Estos aldehídos no solo degradan los componentes principales tales como el ADN celular, sin que su efecto se ve agravado porque las proteínas implicadas en los mecanismos endógenos de reparación del ^a Dⁿ también se ven dañadas, perdiendo su funcionalidad.

En concreto, el HNE es una especie metaestable, presente en concentraciones relativamente altas en tejidos biológicos, que puede propagarse desde su lugar de origen y puede propagar de este modo el daño oxidativo actuando como un mensajero tóxico secundario [Uchida K., Shiraishi M., Naito Y., Torii Y., Nakamura Y. y Osawa T. (1999) "Activation of stress signaling pathways by the end product of lipid peroxidation. 4-hydroxynonenal is a potential inducer of intracellular peroxide production "J. Biol Chem 274:2234-2242/. La acroleína, a su vez, es un subproducto indeseado e inestable provocado por el sobrecalentamiento de la materia orgánica y está presente como contaminante en el ambiente, por ejemplo, formado por la combustión incompleta del plástico y por el consumo de tabaco [Uchida K., Kanematsu M., Morimitsu Y., Osawa T., Noguchi N. y Niki E. (1998) "Acrolein is a product of lipid peroxidation reaction. Formation of free acrolein and its conjugate with lysine residues in oxidized low density lipoproteins, "J. Biol Chem 273:16058-16066]. En los mecanismos de protección naturales de las células las ERC son capturadas por determinadas sustancias secuestrantes de las células, tales como glutatión, para evitar efectos tóxicos o perjudiciales en la célula, en concreto los daños a las proteínas y al ADN celular. No obstante, esta captura de las e Rc en las células por mecanismos naturales no se produce de forma adecuada cuando la célula está sometida a radiación UV; esta circunstancia es habitual, por ejemplo, en las células de la piel. Esta alteración de los mecanismos naturales de protección también implica una disminución de la eficacia de los mecanismos de reparación del ADN, debido a que las proteínas implicadas en los procesos de reparación están dañadas. Por lo tanto, existe una necesidad de ayudar a la eliminación de las ERC en las células expuestas a radiación UV. En este sentido, se ha sugerido la administración de sustancias secuestrantes, para ayudar a capturar estas ERC para prevenir la degradación de las proteínas celulares y el ADN, componentes esenciales para la viabilidad celular, así como para aumentar la eficacia de los mecanismos de reparación del ADN. La captura por tanto reducirá, retrasará y/o prevendrá los síntomas del envejecimiento y/o el fotoenvejecimiento.

Un efecto secundario del tratamiento de la celulitis con agentes lipolíticos es la rápida generación de oxidación de ácidos grasos que termina produciendo un incremento de las ERC en la piel. El efecto tóxico de estas ERC provoca envejecimiento prematuro de la piel tratada, con pérdida de elasticidad que implica un aspecto persistente de piel de naranja del área afectada con celulitis a pesar del tratamiento. En este sentido, se ha sugerido la administración de sustancias secuestrantes, con objeto de ayudar a la captura de estas ERC para prevenir sus efectos tóxicos o perjudiciales. Esta captura mejorará, por lo tanto, el aspecto de la piel afectada por la celulitis y ayudará a prevenir y/o tratar la celulitis.

Existen diversos estudios sobre la administración de algunas sustancias con respecto a su capacidad para capturar ERC en las células, en especial de la carnosina y el tripéptido glicil-histidil-lisina (GHK). La carnosina ha demostrado una eficacia secuestrante aceptable para dos aldehídos, HNE y acroleína. Sin embargo, la carnosina tiene el inconveniente de ser extremadamente lábil a la acción enzimática de enzimas específicas tales como la carnosina [Pegova A., Abe H. and Boldyrev A. (2000) "Hydrolysis of carnosine and related compounds by mammalian carnosine" Comp. Biochem. Physiol. B. Biochem. Mol. Bio. 127:443-446]. Además, uno de los productos de descomposición directos de la carnosina es la histidina, la cual puede convertirse fácilmente en histamina en el organismo y está implicada en procesos alérgicos.

Con respecto a tripéptido GHK, se han descrito algunas de sus aplicaciones en su forma de complejos con metales, en especial cobre. Así, se ha encontrado que dichos complejos están implicados en la regeneración y reparación de algunos tipos de tejidos en mamíferos, en especial en el sentido de aceleración de reparación de las heridas, aumento de la reepitelización de la piel, aumento del grosos de la piel, aumento de la capa de grasa subcutánea, aumento del tamaño de los folículos capilares, curación de úlceras estomacales, etc. también se ha descrito su eficacia secuestradora de ERC, así como la inhibición de la muerte celular inducida por la exposición a las ERC [Cebrián J., Messeguer A., Facino RM y García Antón J. M. (2005) "New anti-RNS and-ERC products for cosmetic treatment" Int J. Cosmet. Sci 27:271-278] y su beneficio como coadyuvante en el tratamiento y/o prevención de la celulitis [EP1611898 B1 Lipotec]. Sin embargo, la estabilidad química del tripéptido es baja, degradándose rápidamente en disolución, lo que requiere de un protocolo de estabilización activos en las formulaciones cosméticas y farmacéuticas.

Existe, por lo tanto, la necesidad de encontrar nuevos secuestrantes de ERC más estables que la carnosina y el GHK.

Olor corporal

La naturaleza del olor emitido por el cuerpo humano está influenciada no solamente por factores endógenos como la constitución genética o las patologías que presenta el cuerpo humano, sino también por factores tales como el estilo de vida, las comidas ingeridas, el hábito de fumar y la frecuencia de baño, [Labows JN (1979) "Human odors" Perf.

4:12-17 flavor, Senol M. y Fireman P. (1999) "Body odor in dermatologic diagnosis" Cutis 63:107-111]. Se han identificado los componentes del olor desprendido por el cuerpo humano, en su mayoría aldehídos volátiles formados a partir de los ácidos grasos y sus ésteres, secretados por diversos órganos y/o células humanos. Los componentes del olor corporal no son constantes a lo lardo de las distintas etapas de la vida. En concreto, el olor de las personas de edad media y avanzada se debe principalmente a aldehídos de ácidos grasos insaturados tales como 2-nonenal o 2-octenal, formados a partir del ácido 9-hexadecenoico, el cual se encuentra principalmente en las secreciones sebáceas de las personas de edad media y avanzada y que es el responsable del olor corporal rancio, graso y desagradable que se asocia con el envejecimiento, [S. Haze, Y. Gozu, S. Nakamura, Y. Kohno, K. Sawano, H. Ohta y K. Yamazaki (2001) "2-Nonenal newly found in human body odor tends to increase with aging," J. Invest. Dermatol. 116:520-524]. Estos aldehídos a y p insaturados son especies reactivas de carbonilo (ERC) generadas en la grasa y en la piel durante el procedimiento de peroxidación lipídica que sufren los ácidos grasos en situaciones de estrés oxidativo.

La industria cosmética ha empleado diversas estrategias para mitigar este olor, que están basadas en enmascarar el olor corporal con una fragancia o perfume o en emplear absorbentes físicos para prevenir la dispersión del olor. Ninguna de estas estrategias resuelve el problema del olor corporal, ya que no inhiben la formación del olor en sí mismo y además implican que, de forma colateral, el uso de perfumes provoca olores más agresivos cuando los distintos compuestos aromáticos se mezclan o que el uso de absorbentes, tales como ciclodextrinas o carbón vegetal, no produzca resultados inmediatos. Una estrategia distinta se basa en la inhibición de la generación de olor corporal e implica el uso de antioxidantes y/o agentes antibacterianos. Estos agentes son efectivos inhibiendo la generación de olor, pero se sabe que su uso continuado puede provocar alergias.

Por lo tanto, existe una necesidad de nuevas sustancias capaces de inhibir el olor corporal, específicamente el olor causado por la generación de ERC y asociado con el envejecimiento. La solicitud de patente DE 102 37 458 A1 describe el uso de carnosina como inhibidor del olor corporal provocado por la generación de ERC. La patente EP 0 955035 B1 describe el uso de antioxidantes, inhibidores de lipoxigenasa y/o agentes antibacterianos con sustancias capaces de enmascarar el olor corporal provocado por la generación de ERC. La solicitud de patente JP 2001254274 A describe tejidos funcionalizados con agentes inhibidores del olor corporal provocado por ERC. La patente de Estados Unidos 6.497.862 B1 describe el uso de trehalosa y/o maltitol como agentes inhibidores del olor corporal provocado por la generación de ERC. El tripéptido GHK y la carnosina y sus derivados son los únicos péptidos capaces de secuestrar las ERC y, por lo tanto, son potentes agentes antienvejecimiento e inhibidores del olor corporal. Sin embargo, estos dos péptidos tienen los problemas de estabilidad mencionados anteriormente. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos péptidos eficaces capaces de capturar las ERC y resolver los problemas de estabilidad conocidos en el estado de la técnica.

A demás de lo anterior, Pullen desvela diversos péptidos que contienen la secuencia KAPH unida a la fase sólida de la celulosa (Pullen SS. y col. (1998) "CD-40-tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF) interactions: regulation of CD40 signaling through multiple TRAF binding sites and TRAF hetero-oligomerization", BIOCHEMISTRY, Am. Chem. Soc, 37:11836-11845). Estos péptidos sintéticos se preparan tanto por un procedimiento en fase sólida como por uno en fase de solución.

La solicitud WO 02/060953 A2 desvela una proteína que comprende la secuencia KANH (Figura 2C, restos 392_395).

Sin embargo, la fórmula de la presente invención no se desvela en ninguno de estos documentos. No existe una divulgación directa e inequívoca en Pullen o en el documento WO 02/060953 A2 en la que se lea la secuencia del tetrapéptido que tiene los restos R1 y R2 tal como se reivindica actualmente. Estos tampoco desvelan fragmentos de los péptidos mayores enseñados ni dan ninguna pista o sugerencia sobre las restricciones de longitud de los mismos para obtener los compuestos de 4 aminoácidos de la presente invención.

El documento US 2007/237735 A1 divulga péptidos disponibles en el comercio conocidos por poseer propiedades antienvejecimiento (véase pár. [0027], [0029] y [0031]). El objeto de los autores es formular estos péptidos conocidos y mezclas de otros péptidos conocidos junto con tetrahidropiperina (potenciador de la bioactividad) y otros adyuvantes para mejorar la eficacia ([0025]). Estos péptidos son matricinas biomiméticas que activan y promueven la reparación tisular (cicatrización de heridas, renovación de la matriz celular), que a su vez reduce y/o previene las afecciones de la piel relacionadas con la edad. En agudo contraste, los tetrapéptidos de la presente invención inhiben la actividad de las especies ERC que aceleran el envejecimiento de la piel mediante mecanismos que generan radicales libres, que separan la secuencia diferente.

A partir de las 10 secuencias de aminoácidos enumeradas en el listado de secuencias del documento US 2007/237735 A1, solamente una, la SEQ ID NO. 2 (Gly-Gln-Pro-Arg), es un tetrapéptido. De todas las variables de aminoácidos enumeradas para AA¹ a AA⁴ de la fórmula general (I) de la presente invención, solamente una (Pro en AA³) se superpone potencialmente con la SEQ ID NO. 2 del documento US 2007/237735 A1.

El documento WO 03/038047 A2 enseña la SEQ ID NO 55 (TYCVRRYAVVQKAAH) de 15 aminoácidos. Esta secuencia de aminoácidos se refiere a un epítopo restringido al MHC-I y MHC-II de la telomerasa transcriptasa inversa humana que se usa para provocar una respuesta inmune para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer. De nuevo, este uso no está relacionado con los tetrapéptidos de la presente invención.

Sean desvela cinco péptidos ricos en alanina que contienen una secuencia de 17 aminoácidos (Sean M. Decatur y col. (1999) "Isotope-edited infrared spectroscopy of helical peptides", Jour. Of Am Chem Soc. 121:11914-11915). Las secuencias de péptidos se usan como modelos de péptidos para un nuevo procedimiento analítico para caracterizar la conformación de hélices peptídicas. En consecuencia, no hay ninguna enseñanza en este documento referente a tetrapéptidos para la captura de las ERC para formulaciones antienvejecimiento para su aplicación en la piel, de acuerdo con la presente invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona una solución al problema arriba mencionado. Sorprendentemente, el solicitante de la presente invención ha encontrado que determinados péptidos, no derivados de productos naturales, presentan una significante eficacia en la captura de especies reactivas de carbonilo (ERC) y por lo tanto son útiles para el tratamiento y/o cuidado de aquellas afecciones, trastornos y/o enfermedades de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello que son consecuencia de la generación de ERC.

Definiciones

Para facilitar la comprensión de la presente invención, se incluyen los significados de algunos términos tal como se usan en el contexto de la presente invención.

En la presente descripción, las abreviaturas usadas para los aminoácidos siguen las reglas de la Commission on Biochemical Nomenclatura of the IUPAC-IUB especificadas en Eur J. Biochem. (1984) 138:9-37 y J. Chem (1989) 264:633-673.

Así, por ejemplo, Gly representa NH²-CH²-COOH, Gly- representa NH²-CH²-CO-, -Gly representa -NH- CH²-COOH y -Gly- representa -NH-CH²-CO-. Por lo tanto, el guion, que representa el enlace peptídico, elimina el OH del grupo 1-carboxilo del aminoácido (representado aquí en la forma convencional no ionizada) cuando se sitúa a la derecha del símbolo y elimina el H del grupo 2-amino del aminoácido cuando se sitúa a la izquierda del símbolo, ambas modificaciones pueden aplicarse al mismo símbolo (véase la tabla 1).

Tabla 1

La abreviatura “Ac-” se utiliza en la presente descripción para designar al grupo acetilo (CH³-CO-) y la abreviatura “Palm-” se utiliza para designar al grupo palmitoílo (CH³-(CH² )-m-CO-)

La expresión “grupo alifático no cíclico” se utiliza en la presente invención para abarcar, por ejemplo y sin sentido limitativo, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, lineales o ramificados.

La expresión “grupo alquilo” se refiere a un grupo saturado, lineal o ramificado, que tiene entre 1 y 24, preferentemente entre 1 y 16, más preferentemente entre 1 y 14, más preferentemente entre 1 y 12, aún más preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, grupo metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo, heptilo, octilo, decilo, dodecilo, laurilo, hexadecilo, octadecilo, amilo, 2-etilhexilo, 2-metilbutilo, 5-metilhexilo y similares. La expresión “grupo alquenilo” se refiere a un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24, preferentemente entre 2 y 16, más preferentemente entre 2 y 14, más preferentemente entre 2 y 12, aún más preferentemente 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, con uno o más dobles enlaces carbono-carbono, preferentemente con 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, grupo vinilo, oleílo, linoleílo y similares.

La expresión “grupo alquinilo” se refiere a un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24, preferentemente entre 2 y 16, más preferentemente entre 2 y 14, más preferentemente entre 2 y 12, aún más preferentemente 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono con uno o más triples enlaces carbono-carbono, preferentemente 1, 2 o 3 triples enlaces carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, pentinilo, tal como por ejemplo 1 -pentinilo, y similares.

La expresión “grupo aliciclilo” se utiliza en la presente invención para abarcar, por ejemplo y sin sentido limitativo, los grupos cicloalquilo o cicloalquenilo o cicloalquinilo.

El término “cicloalquilo” se refiere a un grupo alifático mono- o policíclico saturado que tiene entre 3 y 24, preferentemente entre 3 y 16, más preferentemente entre 3 y 14, más preferentemente entre 3 y 12, aún más preferentemente 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metil ciclohexilo, dimetil ciclohexilo, octahidroindeno, decahidronaftaleno, dodecahidrofenaleno y similares.

El término “cicloalquenilo” se refiere a un grupo alifático mono- o policíclico no aromático que tiene entre 5 y 24, preferentemente entre 5 y 16, más preferentemente entre 5 y 14, más preferentemente entre 5 y 12, aún más preferentemente 5 o 6 átomos de carbono, con uno o más dobles enlaces carbono-carbono, preferentemente 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono, conjugados o no conjugados, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclopent-1-en-1-ilo y similares.

El término “cicloalquinilo” se refiere a un grupo alifático mono- o policíclico no aromático que tiene entre 5 y 24, preferentemente entre 5 y 16, más preferentemente entre 5 y 14, más preferentemente entre 5 y 12, aún más preferentemente 5 o 6 átomos de carbono, con uno o más triples enlaces carbono-carbono, preferentemente 1, 2 o 3 triples enlaces carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclohex-1 -in-1 -ilo y similares.

La expresión “grupo arilo” se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 30, preferentemente entre 6 y 18, más preferentemente entre 6 y 10, más preferentemente 6 o 10 átomos de carbono, que comprende 1, 2, 3 o 4 núcleos aromáticos, enlazados mediante un enlace carbono-carbono o condensados, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antranilo entre otros; o a un grupo aralquilo.

La expresión “grupo aralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo aromático, teniendo entre 7 y 24 átomos de carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, -(CH²)^1-6-fenilo, -(CH2)1-6-(1-naftilo), -(CH2)-i-6-(2-naftilo), -(CH²)^1-6-CH(fenilo)² y similares.

La expresión “grupo heterociclilo” se refiere a un anillo hidrocarburo de 3 a 10 miembros, en el que uno o más de los átomos del anillo, preferentemente 1, 2 o 3 de los átomos del anillo, son un elemento distinto de carbono, como por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre y pueden estar saturados o insaturados. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; los átomos de nitrógeno, carbono o azufre pueden estar oxidados opcionalmente en el radical heterociclilo; el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromático. Con mayor preferencia, el término heterocíclico se refiere a un anillo de 5 o 6 miembros.

La expresión “grupo heteroarilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo aromático sustituido o sin sustituir, teniendo el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el grupo heterociclilo aromático entre 2 y 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos distintos de carbono incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, -(CH²)^1-6-imidazolilo, -(CH²)^1-6-triazolilo, -(CH²)^1-6-tienilo, -(CH²)^1-6-furilo, -(CH²)^1-6-pirrolidinilo y similares.

Como se usa en esta área técnica, puede haber un cierto grado de sustitución sobre los grupos anteriormente definidos. Así, puede existir sustitución en cualquiera de los grupos de la presente invención. Las referencias del presente documento a grupos sustituidos en los grupos de la presente invención indican que el radical especificado puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles por uno o más sustituyentes, preferentemente en 1, 2 o 3 posiciones, más preferentemente en 1 o 2 posiciones, aún más preferentemente en 1 posición. Estos sustituyentes incluyen, por ejemplo y sin sentido limitativo, alquilo C¹-C⁴; hidroxilo; alcoxilo C¹-C⁴; amino; aminoalquilo C¹-C⁴ ; carboniloxilo C¹-C⁴ ; oxicarbonilo C¹-C⁴; halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano; nitrógeno; azido; alquilsulfonilo C¹-C⁴; tiol; alquiltio C¹-C⁴; ariloxilo tal como fenoxilo; -NRb(C=NRb)NRbRc; donde Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C¹-C⁴, alquenilo C²-C⁴ , alquinilo C²-C⁴, cicloalquilo C³-C¹⁰, arilo C⁶-C¹⁸, aralquilo C⁷-C¹⁷, heterociclilo de 3-10 miembros o grupo protector del grupo amino

Compuestos de la invención

Los compuestos de la invención se definen por la fórmula general (I)

R¹-AA¹-AA²-AA³-AA⁴-R² (I)

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque:

AA¹ se selecciona del grupo formado por -Lys-, -Orn-, -Dab-, -Dpr-, -Agl-, -3,4-deshidrolisina y-4,5-deshidrolisina; AA² es -Ala-;

AA³ se selecciona del grupo que consiste en -Asp-, -Ala-, -Asn-, -Glu- y -Pro-;

AA⁴ es -His-;

R¹ se selecciona del grupo que consiste en H, grupo alifático no cíclico sin sustituir, aliciclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir y R⁵-CO- y

R² se selecciona del grupo que consiste en -NR³R⁴, -OR³ y -SR³ ;

en el que R³ y R⁴ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, aliciclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y aralquilo sustituido o sin sustituir;

en el que R⁵ se selecciona del grupo que consiste en H, grupo alifático no cíclico sin sustituir, aliciclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir.

Los grupos R¹ y R² están unidos a los extremos amino-terminal (W-terminal) y carboxi-terminal (C-terminal) de las secuencias peptídicas respectivamente.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención R¹ se selecciona del grupo formado por H o R⁵-CO-, en el que R⁵ se selecciona del grupo formado por alquilo C¹-C²⁴ sustituido o sin sustituir, alquenilo C²-C²⁴ sustituido o sin sustituir, alquinilo C²-C²⁴ sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C³-C²⁴ sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C⁵-C²⁴ sustituido o sin sustituir, cicloalquinilo C⁵-C²⁴ sustituido o sin sustituir, arilo C⁶-C³⁰ sustituido o sin sustituir, aralquilo C⁷-C²⁴ sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir con de 3 a 10 miembros en el anillo y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos distintos de carbono y una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente, R¹ se selecciona entre H, acetilo, ferc-butanoílo, hexanoílo, 2-metilhexanoílo, ciclohexancarboxilo, octanoílo, decanoílo, lauroílo, miristoílo, palmitoílo, estearoílo, oleoílo y linoleoílo. Aún más preferentemente, R¹ se selecciona entre H, acetilo, lauroílo, miristoílo o palmitoílo. En una realización aún más preferida, el radical R¹ es H.

De acuerdo con otra realización preferida, R² es -NR³R⁴ , -OR³ o -SR ³ en el que R³ y R⁴ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C¹-C²⁴ sustituido o sin sustituir, alquenilo C²-C²⁴ sustituido o sin sustituir, alquinilo C²-C²⁴ sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C³-C²⁴ sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo C⁵-C²⁴ sustituido o sin sustituir, cicloalquinilo C⁵-C²⁴ sustituido o sin sustituir, arilo C⁶-C³⁰ sustituido o sin sustituir, aralquilo C⁷-C²⁴ sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir con de 3 a 10 miembros en el anillo y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir con 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos distintos de carbono y una cadena alquílica es de 1 a 6 átomos de carbono. Opcionalmente, R³ y R⁴ pueden estar unidos mediante un enlace carbono-carbono, saturado o insaturado, formando un ciclo con el átomo de nitrógeno. Más preferentemente R² es -NR³R⁴ o -OR³ , en el que R³ y R⁴ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C¹-C²⁴ sustituido o sin sustituir, alquenilo C²-C²⁴ sustituido o sin sustituir, alquinilo C²-C²⁴ sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C³-C¹⁰ sustituido o sin sustituir, arilo C⁶-C¹⁵ sustituido o sin sustituir y heterociclilo sustituido o sin sustituir con de 3 a 10 miembros y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir con de 3 a 10 miembros y una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente R³ y R⁴ se seleccionan del grupo que consiste en H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo o hexadecilo. Aún más preferentemente R³ es H y R⁴ se selecciona del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo o hexadecilo. De acuerdo con una realización más preferida, R² se selecciona entre -OH y -NH2.

De acuerdo con otra realización de la presente invención AA¹ es -Dpr- y AA³ se selecciona entre el grupo que consiste en -Ala- y -Pro-.

De acuerdo con otra realización de la presente invención R¹ se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroílo, miristoílo o palmitoílo, AA¹ es -L-Dpr-, AA² es -D-Ala-, AA³ es -L-Ala-, AA⁴ es -L-His- y R² es -NR³R⁴ u -OR³ en el que R³ y R⁴ se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferentemente R² es -OH o -NH². Aún más preferentemente, R¹ es H y R² es -NH².

De acuerdo con otra realización de la presente invención R¹ se selecciona entre el grupo formado por H, acetilo, lauroílo, miristoílo o palmitoílo, AA¹ es -L-Dpr-, AA² es -D-Ala-, AA³ es -L-Pro-, AA⁴ es -L-His- y R² es -NR³R⁴ u -OR³ en el que R³ y R⁴ se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferentemente R² es -OH o -NH². Aún más preferentemente, R¹ es H y R² es -OH.

De acuerdo con otra realización de la presente invención R¹ se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroílo, miristoílo o palmitoílo, AA¹ es -L-Dpr-, AA² es -L-Ala-, AA³ es -L-Pro-, AA⁴ es -L-His- y R² es -NR³R⁴ u -OR³ en el que R³ y R⁴ se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferentemente R² es -OH o -NH². Aún más preferentemente, R¹ es H y R² es -OH.

Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) se seleccionan entre el grupo que consiste en:

H-Dpr-Ala-Ala-His-OH,

H-Dpr-Ala-Ala-His-NH²,

H-Dpr-Ala-Asn-His-OH,

H-Dpr-Ala-Asn-His-NH²,

H-Dpr-Ala-Asp-His-OH,

H-Dpr-Ala-Asp-His-NH²,

H-Dpr-Ala-Glu-His-OH,

H-Dpr-Ala-Glu-His-NH²,

H-Dpr-Ala-Pro-His-OH,

H-Dpr-Ala-Pro-His-NH²,

Palm-Dpr-Ala-Ala-His-OH,

Palm-Dpr-Ala-Ala-His-NH²,

Palm-Dpr-Ala-Asn-His-OH,

Palm-Dpr-Ala-Asn-His-NH² ,

Palm-Dpr-Ala-Asp-His-OH,

Palm-Dpr-Ala-Asp-His-NH² ,

Palm-Dpr-Ala-Glu-His-OH,

Palm-Dpr-Ala-Glu-His-NH²,

Palm-Dpr-Ala-Pro-His-OH,

Palm-Dpr-Ala-Pro-His-NH²,

H-Orn-Ala-Pro-His-OH,

H-Lys-Ala-Pro-His-OH,

H-Dab-Ala-Pro-His-OH,

H-Agl-Ala-Pro-His-OH,

H-Orn-Ala-Ala-His-OH,

H-Lys-Ala-Ala-His-OH,

H-Dab-Ala-Ala-His-OH,

H-Agl-Ala-Ala-His-OH,

H-Dpr-Ala-Pro-His-CONH-(CH2)15-CH3,

H-Dpr-Ala-Ala-His-CONH-(CH2)15-CH3,

H-4,5-deshidroLys-Ala-Pro-His-OH,

H-3,4-deshidroLys-Ala-Pro-His-OH,

Ac-Dpr-Ala-Pro-His-OH y

Ac-Dpr-Ala-Ala-His-OH;

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

Los péptidos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros; por ejemplo, los aminoácidos que los componen pueden tener configuración L-, D-, o ser racémicos independientemente uno de otro. Por lo tanto, es posible obtener mezclas isoméricas así como mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas, o diastereómeros o enantiómeros puros, dependiendo del número de carbonos asimétricos y de qué isómeros o mezclas isoméricas estén presentes. Las estructuras preferidas de los péptidos de la presente invención son isómeros puros, es decir, enantiómeros o diastereómeros.

Por ejemplo, cuando se indica que AA¹ puede ser -Dpr-, se entiende que AA¹ se selecciona entre -L-Dpr-, -D-Dpr- o mezclas de ambos, racémicas o no racémicas. De la misma forma, cuando se dice que AA² puede ser -Ala-, se entiende que puede ser -L-Ala-, -D-Ala- o mezclas de ambos, racémicas o no racémicas. Los procedimientos de preparación descritos en el presente documento permiten al experto en la técnica obtener cada uno de los estereoisómeros del péptido de la invención mediante la elección del aminoácido con la configuración adecuada. El ámbito de la presente invención también incluye las sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de los péptidos proporcionados por la presente invención. La expresión “sales cosmética o farmacéuticamente aceptables” significa una sal aceptada para su uso en animales y más particularmente en seres humanos e incluye las sales utilizadas para formar sales de adición de bases, bien sean inorgánicas, como por ejemplo y sin sentido limitativo, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, manganeso, cobre, zinc o aluminio entre otras, como orgánicas como por ejemplo y sin sentido limitativo etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, arginina, lisina, histidina o piperazina entre otras, o sales de adición de ácidos, bien sean orgánicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo acetato, citrato, lactato, malonato, maleato, tartrato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, succinato, oleato, trifluoroacetato, oxalato, pamoato o gluconato entre otros, o inorgánicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo cloruro, sulfato, borato o carbonato entre otros. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre y cuando sea cosmética o farmacéuticamente aceptable. Las sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de los péptidos de la presente invención pueden obtenerse por los procedimientos convencionales, bien conocidos en el estado de la técnica [S.M. Berge, L. D. Bighley y Monkhouse D. C. (1977) "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 66:1-19].

Otro aspecto se refiere a un péptido de fórmula general (I), según se describe en la presente invención que incluye la posibilidad de que R1 y R5 sean un grupo alifático no cíclico sustituido, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o cuidado de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello.

En un aspecto en particular, la presente invención se refiere a un péptido de formula general (I), como se describe en la presente invención, que incluye la posibilidad de que R1 y R5 sean un grupo alifático no cíclico, sustituido, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o cuidado de aquellas afecciones, trastornos y/o patologías de la piel, las membranas mucosas, el cuero cabelludo y/o el cabello que son el resultado de la generación de especies reactivas de carbonilo (ERC), en particular las ERC que se generan en la piel, las membranas mucosas, el cuero cabelludo y/o el cabello.

En un aspecto en particular, la presente invención se refiere a un péptido de formula general (I), como se describe en la presente invención, que incluye la posibilidad de que R1 y R5 sean un grupo alifático no cíclico, sustituido, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, para la captura de las ERC, preferentemente para la captura de las ERC que se generan en la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello.

En un aspecto en particular, el tratamiento y/o cuidado en la presente invención consiste en la fotoprotección, protección del ADN de las células y/o reparación del ADN de las células de la piel, las membranas mucosas, cuero el cabelludo y/o el cabello.

En un aspecto en particular, el tratamiento y/o cuidado de la presente invención, se realiza mediante aplicación tópica o transdérmica, preferentemente, la aplicación tópica o transdérmica se realiza mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporación, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, tratamiento oclusivo, microinyecciones, inyecciones sin agujas mediante presión, mediante parches microeléctricos o cualquier combinación de los mismos.

En otro aspecto más en particular, el tratamiento y/o cuidado se realiza mediante administración oral.

En otro aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, para el tratamiento no terapéutico y/o el cuidado de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello con el objetivo de reducir, retrasar y/o prevenir los signos del envejecimiento, el fotoenvejecimiento, la celulitis y/o el olor corporal.

En otro aspecto en particular, la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, para el tratamiento o la higiene capilar. En otro aspecto en particular, la presente invención se refiere a un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, para el tratamiento no terapéutico y/o cuidado de la piel del cuerpo o para la higiene corporal.

Procedimientos de preparación

La síntesis de los péptidos de la invención, sus estereoisómeros o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables puede realizarse según procedimientos convencionales, conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo mediante procedimientos de síntesis de péptidos en fase sólida [Stewart J. M. y Young J. D. (1984) “Solid Phase Peptide Synthesis, 2a edición” Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. y Bodanzsky A. (1984) “The practice of Peptide Synthesis” Springer Verlag, New Cork; Lloyd-Williams P., Albericio F. y Giralt E. (1997) “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins” CRC, Boca Raton, FL, Estados Unidos], síntesis en solución, una combinación de los procedimientos de síntesis en fase sólida y síntesis en fase de solución enzimática [Kullmann W. (1980) “Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides” J. Biol. Chem.

255:8234-8238]. Los péptidos también se pueden obtener por fermentación de una cepa bacteriana, modificada o no por ingeniería genética, con el objetivo de producir las secuencias deseadas, o bien por hidrólisis controlada de proteínas de origen animal o vegetal, preferentemente vegetal, para liberar fragmentos peptídicos que contengan, al menos, la secuencia deseada.

Por ejemplo, un procedimiento de obtención de los péptidos de la invención de fórmula (I) comprende las etapas de: - acoplamiento de un aminoácido con el extremo W-terminal protegido y el extremo C-terminal libre, sobre un aminoácido con el extremo W-terminal libre y el extremo C-terminal protegido o unido a un soporte sólido; - eliminación del grupo protector del extremo W-terminal;

- repetición de la secuencia de acoplamiento y eliminación del grupo protector del extremo W-terminal para obtener la secuencia peptídica deseada;

- eliminación del grupo protector del extremo C-terminal o escisión del soporte sólido.

Preferentemente, el extremo C-terminal está unido a un soporte sólido y el procedimiento se desarrolla en fase sólida y por tanto, incluye el acoplamiento de un aminoácido con el extremo W-terminal protegido y el extremo C-terminal libre sobre un aminoácido con el extremo W-terminal libre y el extremo C-terminal unido a un soporte polimérico; eliminación del grupo protector del extremo W-terminal y repetición de esta secuencia tantas veces sea necesario para obtener un tetrapéptido, seguido finalmente de la escisión del péptido sintetizado del soporte polimérico original.

Los grupos funcionales de las cadenas laterales de los aminoácidos se mantienen convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes a lo largo de la síntesis y pueden desprotegerse de manera simultánea u ortogonal al procedimiento de escisión del péptido del soporte polimérico.

Alternativamente, la síntesis en fase sólida se puede realizar mediante una estrategia convergente acoplando un dipéptido o un tripéptido sobre el soporte polimérico o sobre un dipéptido o aminoácido previamente unidos al soporte polimérico. Estrategias de síntesis convergente son ampliamente conocidas por expertos en la técnica y se describen en Lloyd-Williams P., Albericio F. y Giralt E. en “Convergent solid-phase peptide synthesis” (1993) Tetrahedron 49:11065-11133.

El procedimiento puede comprender las etapas adicionales de desprotección de los extremos W-terminal y C-terminal y/o la escisión del péptido del soporte polimérico en orden indistinto, utilizando procedimientos y condiciones estándar conocidos en la técnica, tras lo cual pueden modificarse los grupos funcionales de dichos extremos. La modificación opcional de los extremos W-terminal y C-terminal puede realizarse con el péptido de fórmula (I) anclado al soporte polimérico o una vez el péptido ha sido escindido del soporte polimérico.

Como alternativa, R¹ puede introducirse mediante la reacción del extremo W-terminal del péptido de la invención con un compuesto R¹-X, en el que R¹ tiene el significado descrito anteriormente y X es un grupo saliente, tal como y sin sentido limitativo, el grupo tosilo, el grupo mesilo y grupos halógenos entre otros; mediante reacción de sustitución nucleófila, en presencia de una base y un disolvente adecuados y en el que dichos fragmentos tienen grupos funcionales que no participan en la formación del enlace N-C convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes.

De manera opcional y/o adicional, los radicales R² pueden introducirse mediante la reacción de un compuesto HR² en el que R² es -OR³, -NR³R⁴ o -SR³, con un fragmento complementario que se corresponde con el péptido de fórmula (I) en el que R² es -OH en presencia de un disolvente adecuado y una base tal como por ejemplo, W,W-diisopropiletilamina o trietilamina o un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o 1-hidroxiazabenzotriazol (HOAt) y un agente deshidratante, tal como por ejemplo una carbodiimida, una sal de uronio, una sal de fosfonio o una sal de amidinio, entre otros, o mediante formación previa de un haluro de acilo con, por ejemplo, cloruro de tionilo, y obtener así un péptido de acuerdo con la invención de fórmula general (I), en la que los fragmentos tienen grupos funcionales que no participan en la formación del enlace N-C, convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes, o alternativamente otros radicales R² pueden introducirse mediante incorporación simultánea al procedimiento de escisión del péptido del soporte polimérico.

Un experto en la materia comprenderá fácilmente que las etapas de desprotección/escisión de los extremos C-terminal y W-terminal y su posterior derivatización se pueden realizar en orden indistinto, de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica [Smith, M. B. y March, J. (1999) “March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure”, 5a edición, John Wiley & Sons, 2001].

La expresión “grupo protector” se refiere a un grupo que bloquea un grupo funcional orgánico y que puede eliminarse en condiciones controladas. Los grupos protectores, sus reactividades relativas y las condiciones en las que permanecen inertes son conocidos por el experto en la materia.

Son ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo amino las amidas, tales como acetato de amida, benzoato de amida, pivalato de amida; los carbamatos, tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z), 2-clorobencilo (ClZ), para-nitrobenciloxicarbonilo (pNZ), terc-butiloxicarbonilo (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc), 2-(trimetilsilil)etiloxicarbonilo (Teoc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o aliloxicarbonilo (Alloc), tritilo (Trt), metoxitritilo (Mtt), 2,4-dinitrofenilo (Dnp), W-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo (Dde), 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo (ivDde), 1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo (Adpoc), entre otros; preferentemente Boc o Fmoc.

Son ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo carboxilo los ésteres, tales como el éster de terc-butilo (tBu), éster de alilo (All), éster de trifenilmetilo (éster de tritilo, Trt), éster de ciclohexilo (cHx), éster de bencilo (Bzl), éster de orto-nitrobencilo, éster de para-nitrobencilo, éster de para-metoxibencilo, éster de trimetilsililetilo, éster de 2-fenilisopropilo, éster de fluorenilmetilo (Fm), éster de 4-(A/-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxocidohexiliden)-3-metilbutil]amino)bencilo (Dmab), entre otros; los grupos protectores preferidos de la presente invención son los ésteres de All, tBu, cHex, Bzl y Trt.

Los aminoácidos trifuncionales pueden protegerse durante el procedimiento sintético con grupos protectores temporales o permanentes ortogonales a los grupos protectores de los extremos A/-terminal y C-terminal.

Para la protección del grupo amino de las cadenas laterales de lisina, ornitina, ácido diaminobutírico, ácido diaminopropiónico, aminoglicina, 3,4-deshidrolisina y 4,5-deshidrolisina pueden emplearse amidas, tales como acetato de amida, benzoato de amida, pivalato de amida, carbamatos, tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z), 2-clorobencilo (ClZ), para-nitrobenciloxicarbonilo (pNZ), ferc-butiloxicarbonilo (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc), 2-(trimetilsilil)etiloxicarbonilo (Teocar), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o aliloxicarbonilo (Alloc), tritilo (Trt), metoxitritilo (Mtt), 2,4-dinitrofenilo (Dnp), A/-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo (Dde), 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo (ivDde), 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo (ivDde), 1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo (Adpoc), entre otros. Para la protección del grupo carboxilo de las cadenas laterales de ácido aspártico y glutámico pueden emplearse ésteres, tales como el éster de ferc-butilo (tBu), éster de alilo (All), éster de trifenilmetilo (éster de tritilo, Trt), éster de ciclohexilo (cHx), éster de bencilo (Bzl), éster de orfo-nitrobencilo, éster de para-nitrobencilo, éster de para-metoxibencilo, éster de trimetilsililetilo, éster de 2-fenilisopropilo, éster de fluorenilmetilo (Fm), éster de 4-(A/-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-metilbutil]amino)bencilo (Dmab), entre otros. El grupo imidazolilo de la histidina se puede proteger con el grupo tosilo (Tos), el grupo ferc-butiloxicarbonilo (Boc), el grupo bencilo (Bzl), el grupo benciloximetilo (Bom), el grupo tritilo (Trt), el grupo metiltritilo (Mtt), el grupo 2-mesitilensulfonilo (Mts) o el grupo 2,4-dinitrofenilo (Dnp), entre otros y el grupo amida de la asparagina se puede proteger con el grupo tritilo (Trt), el grupo metiltritilo (Mtt) o el grupo xantilo (Xan) o emplearse sin protección del grupo amida.

En una realización preferida, la estrategia de grupos protectores empleada es la estrategia en la que los grupos amino se protegen mediante Boc, los grupos carboxilo se protegen mediante Bzl, cHex o All, la cadena lateral de la asparagina no se protege y la de la histidina se protege con Tos o Dnp.

En otra realización preferida, la estrategia de grupos protectores empleada es la estrategia en la que los grupos amino se protegen mediante Fmoc, los grupos carboxilo se protegen mediante tBu, All o Trt, la cadena lateral de la asparagina se protege con Trt y la de la histidina con Trt o Mtt.

Pueden encontrarse ejemplos de estos y otros grupos protectores adicionales, su introducción y su eliminación, en la bibliografía [Greene T.W. y Wuts P. G. M., (1999) “Protective groups in organic synthesis” John Wiley & Sons, Nueva York; Atherton B. y Sheppard R. C. (1989) “Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach” IRL Oxford University Press]. La expresión “grupos protectores” incluye también a los soportes poliméricos empleados en la síntesis en fase sólida.

Cuando la síntesis se realiza total o parcialmente en fase sólida, se pueden citar como soportes sólidos a utilizar en el procedimiento de la invención, los soportes de poliestireno, polietilenglicol injertado en poliestireno y similares, como por ejemplo y sin sentido limitativo resinas p-metilbenzhidrilamina (MBHA) [Matsueda G. R. y Stewart J. M. (1981) “A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides” Peptides 2:45-50], resinas 2-clorotritilo [Barlos K., Gatos D., Kallitsis J., Papaphotiu G., Sotiriu P., Wenqing Y. y Schafer W. (1989) “Darstellung geschützter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze” Tetrahedron Lett.

30:3943-3946; Barlos K., Gatos D., Kapolos S., Papaphotiu G., Schafer W. y Wenqing Y. (1989) “Veresterung von partiell geschützten Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1 -Gastrin I” Tetrahedron Lett. 30:3947-3951], resinas TentaGelá (Rapp Polymere GmbH), resinas ChemMatrix® (Matrix Innovation, Inc) y similares, que pueden incluir o no un espaciador lábil, tal como el ácido 5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi) valérico (PAL) [Albericio F., Kneib-Cordonier N., Biancalana S., Gera L., Masada R. I., Hudson D. y Barany G. (1990) “Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)-valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions” J. Org. Chem. 55:3730-3743], el ácido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)] fenoxiacético (AM) [Rink H. (1987) “Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin” Tetrahedron Lett. 28:3787-3790], Wang [Wang S.S. (1973) “p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments” J. Am. Chem. Soc. 95:1328-1333] y similares, que permiten la desprotección y la escisión simultáneas del péptido del soporte polimérico.

Composiciones cosméticas o farmacéuticas

Los péptidos de la presente invención pueden administrarse para capturar las ERC por cualquier medio que produzca el contacto de los péptidos con el sitio de acción de las mismas en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente un ser humano y en la forma de la composición que los contiene.

En este sentido, otro aspecto de la invención es una composición cosmética o farmacéutica que comprende al menos un péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables junto con al menos un adyuvante cosmética o farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden ser preparadas mediante los procedimientos convencionales conocidos por el experto en la materia [“Harry's Cosmeticology”, octava edición (2000) Rieger M. M., ed., New York Chemical Pub., NY, US; “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, vigésima edición (2003) Genaro A.R., ed., Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, Estados Unidos].

Los péptidos de la presente invención tienen una solubilidad en agua variable, según sea la naturaleza de su secuencia o las posibles modificaciones en los extremos W-terminal y/o C-terminal que presenten. Por tanto, los péptidos de la presente invención pueden incorporarse a las composiciones mediante disolución acuosa y aquellos que no sean solubles en agua pueden solubilizarse en disolventes convencionales cosmética o farmacéuticamente aceptables tales como por ejemplo y sin sentido limitativo etanol, propanol, isopropanol, propilenglicol, glicerina, butilenglicol o polietilenglicol o cualquier combinación de los mismos.

La cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de los péptidos de la invención que debe administrarse, así como su dosificación, dependerá de numerosos factores, incluyendo la edad, estado del paciente, la gravedad del trastorno o patología, la vía y frecuencia de administración y de la naturaleza en particular de los péptidos a utilizar. “Cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz” significa una cantidad no tóxica pero suficiente del péptido o péptidos de la invención para proporcionar el efecto deseado. Los péptidos de la invención se usan en la composición cosmética o farmacéutica de la presente invención a unas concentraciones cosmética o farmacéuticamente eficaces para conseguir el efecto deseado; de forma preferida, respecto al peso total de la composición, entre el 0,00000001 % (en peso) y el 20 % (en peso); preferentemente entre el 0,000001 % (en peso) y el 20 % (en peso), más preferentemente entre el 0,0001 % (en peso) y el 10 % (en peso) y aún más preferentemente entre el 0,0001 % (en peso) y el 5 % (en peso).

Los péptidos de la invención también se pueden incorporar en sistemas de suministro y/o en sistemas de liberación sostenida cosméticos o farmacéuticos.

La expresión "sistemas de suministro" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o transportador con el que se administra el péptido de la invención. Estos transportadores cosméticos o farmacéuticos pueden ser líquidos tales como agua, aceites o tensioactivos, incluyendo los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, como por ejemplo y sin sentido limitativo aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, aceites de ricino, polisorbatos, ésteres de sorbitano, éter sulfatos, sulfatos, betaínas, glucósidos, maltósidos, alcoholes grasos, nonoxinoles, poloxámeros, polioxietilenos, polietilenglicoles, dextrosa, glicerol, digitonina y similares. En "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin se describen diluyentes, adyuvantes o excipientes como vehículos adecuados.

El término “liberación sostenida” se utiliza en sentido convencional refiriéndose a un sistema de suministro de un compuesto que proporciona la liberación gradual de dicho compuesto durante un período de tiempo y preferentemente, aunque no necesariamente, con niveles de liberación del compuesto constantes a lo largo de un período de tiempo.

Son ejemplos de sistemas de suministro o de liberación sostenida los liposomas, liposomas mixtos, oloesomas, milipartículas, micropartículas, nanopartículas y nanopartículas sólidas lipídicas, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas fosfolípido-tensioactivo, miliesferas, microesferas y nanoesferas, lipoesferas, milicápsulas, microcápsulas y nanocápsulas, así como en microemulsiones y nanoemulsiones, los cuales se pueden añadir para conseguir una mayor penetración del principio activo y/o mejorar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del mismo.

Los sistemas de liberación sostenida pueden prepararse mediante los procedimientos conocidos en el estado de la técnica y las composiciones que los contienen pueden administrarse, por ejemplo, por administración tópica, incluyendo los parches adhesivos, los parches no adhesivos y los parches microeléctricos o por administración sistémica, como por ejemplo y sin sentido limitativo por vía oral o parenteral, incluyendo nasal, rectal, implantación o inyección subcutánea o implantación o inyección directa en una parte del cuerpo concreta y, preferentemente, deben liberar una cantidad relativamente constante de los péptidos de la invención. La cantidad de péptido contenida en el sistema de liberación sostenida dependerá, por ejemplo, del sitio de administración, la cinética y duración de la liberación del péptido de la invención, así como la naturaleza de la afección, el trastorno y/o la patología a tratarse o prevenirse.

Los péptidos de la presente invención también pueden adsorberse sobre polímeros orgánicos sólidos o soportes minerales sólidos como por ejemplo y sin sentido limitativo talco, bentonita, sílice, almidón o maltodextrina entre otros.

Las composiciones que contienen los péptidos de la invención también pueden incorporarse a tejidos, textiles no tejidos y productos sanitarios que estén en contacto directo con la piel, membranas mucosas y/o cuero cabelludo, de modo que liberen los péptidos de la invención bien por biodegradación del sistema de anclaje al tejido, textil no tejido o producto sanitario o bien por la fricción de estos con el cuerpo, por la humedad corporal, por el pH de la piel o por la temperatura corporal. Asimismo, los tejidos y los tejidos-no-tejidos pueden emplearse para la confección de prendas que estén en contacto directo con el cuerpo. De manera preferente, los tejidos, tejidos-no-tejidos y productos sanitarios que contienen los péptidos de la invención se emplean para el tratamiento y/o cuidado de aquellas afecciones, trastornos y/o patologías de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello que son consecuencia de la generación de ERC.

Ejemplos de tejidos, textiles no tejidos, prendas, productos sanitarios y medios de inmovilización de los péptidos a ellos, entre los que se encuentran los sistemas de suministro y/o los sistemas de liberación sostenida descritos anteriormente, pueden encontrarse descritos en la bibliografía y son conocidos en el estado de la técnica [Schaab C. K. (1986) "Impregnating Fabrics With Microcapsules", HApPi mayo de 1986; Nelson G. (2002) “Application of microencapsulation in textiles” Int. J. Pharm. 242:55-62; “Biofunctional Textiles and the Skin” (2006) Curr. Probl. Dermatol. v. 33, Hipler U. C. y Elsner P., eds. S. Karger AG, Basilea, Suiza; Malcom R. K.; McCullagh S.D., Woolfson A.D., Gorman S.P., Jones D. S. y Cuddy J. (2004) “Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial” J. Cont. Release 97:313-320]. Son tejidos, textiles no tejidos, prendas y productos sanitarios preferidos las vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, pañales, compresas, apósitos, cubrecamas, toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches microeléctricos y/o mascarillas faciales.

Las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los péptidos de la presente invención, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse en distintos tipos de composiciones de aplicación tópica o transdérmica que opcionalmente incluyen excipientes cosmética o farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación de la forma de administración deseada [Faulí i Trillo C. (1993) en “Tratado de Farmacia Galénica”, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid].

Las composiciones de aplicación tópica o transdérmica pueden presentarse en cualquier formulación sólida, líquida o semisólida, tal como por ejemplo y sin sentido limitativo, cremas, emulsiones múltiples tales como por ejemplo y sin sentido limitativo, emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones del tipo agua/aceite/agua o agua/silicona/agua y emulsiones del tipo aceite/agua/aceite o silicona/agua/silicona, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcóholicas, soluciones hidroglicólicas, linimentos, sueros, jabones, champús, acondicionadores, serums, films de polisacáridos, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices y vaporizadores o aerosoles (“sprays”), incluyendo las formulaciones de permanencia o “leave on” y las de enjuagado o “rinse-off”. Estas formulaciones para aplicación tópica o transdérmica pueden ser incorporadas mediante las técnicas conocidas por los expertos en la materia a distintos tipos de accesorios sólidos, tales como por ejemplo y sin sentido limitativo, toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches microeléctricos o mascarillas faciales, o pueden incorporarse a distintos productos de línea de maquillaje tales como fondos de maquillaje, como por ejemplo fondos de maquillaje fluidos y fondos de maquillaje compactos, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, correctores de ojeras, sombras de ojos, barras de labios, protectores labiales, brillos labiales y polvos entre otros.

Las composiciones cosméticas o farmacéuticas de la invención pueden incluir agentes que aumenten la absorción percutánea de los péptidos de la presente invención, como por ejemplo y sin sentido limitativo dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, tensioactivos, azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona), alcohol, urea, etoxidiglicol, acetona, propilenglicol o polietilenglicol entre otros. Asimismo, las composiciones cosméticas o farmacéuticas de la presente invención pueden aplicarse en las áreas locales a tratar mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporación, parches microeléctricos, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, tratamiento oclusivo, microinyecciones o inyecciones sin agujas mediante presión, tales como por ejemplo inyecciones por presión de oxígeno o cualquier combinación de los mismos, para conseguir una mayor penetración del péptido de la invención. La zona de aplicación vendrá determinada por la naturaleza de la afección, el trastorno y/o la patología a prevenir o tratar.

Asimismo, las composiciones cosméticas que contienen los péptidos de la presente invención, sus estereoisómeros o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables pueden usarse en distintos tipos de formulaciones para su administración oral, preferentemente en forma de cosméticos orales, como por ejemplo y sin sentido limitativo, en cápsulas, incluyendo las cápsulas de gelatina, comprimidos, incluyendo los comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, films de polisacáridos, jaleas o gelatinas, así como en cualquier otra presentación conocida por un experto en la materia. En particular, los péptidos de la invención pueden incorporarse en cualquier forma de alimento funcional o alimento enriquecido, tal como y sin sentido limitativo, en barritas dietéticas o en polvos compactos o no compactos. Dichos polvos pueden solubilizarse en agua, soda, productos lácteos, derivados de soja o incorporarse en barritas dietéticas. Los péptidos de la presente invención pueden formularse con los excipientes y adyuvantes usuales para las composiciones orales o suplementos alimentarios, tal como ejemplo y sin sentido limitativo, componentes grasos, componentes acuosos, humectantes, conservantes, agentes texturizantes, sabores, aromas, antioxidantes y colorantes comunes en la industria alimentaria.

Las composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen los péptidos de la invención, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables también pueden administrarse por vía tópica o transdérmica, por cualquier otro tipo de vía apropiada, por ejemplo por vía oral o parenteral, para lo cual incluirán los excipientes farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación de la forma de administración deseada. En el contexto de la presente invención, el término “parenteral” incluye vía nasal, auricular, oftálmica, rectal, inyecciones subcutáneas, inyecciones intradérmicas, inyecciones intravasculares tales como intravenosas, intramusculares, intravítreas, intraespinales, intracraneales, intraarticulares, intratecales e intraperitoneales y cualquier otra técnica similar de inyección o infusión. Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de los principios activos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el “Tratado de Farmacia Galénica”, C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid.

Entre los adyuvantes cosmética o farmacéuticamente aceptables contenidos en las composiciones cosméticas o farmacéuticas descritos en la presente invención se encuentran los ingredientes adicionales comúnmente utilizados en composiciones para el tratamiento y/o cuidado de la piel, membranas mucosas y/o cuero cabelludo tales como, por ejemplo y sin sentido limitativo, otros secuestrantes de ERC, agentes inhibidores de las MMP, agentes estimuladores o inhibidores de la síntesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceantes, agentes antienvejecimiento, agentes inhibidores de la NO-sintasa, agentes inhibidores de la 5a-reductasa, agentes inhibidores de lisil- y/o prolil-hidroxilasa, antioxidantes, agentes capturadores de radicales libres y/o anti-contaminación atmosférica, agentes anti-glicación, agentes antihistamínicos, agentes antieméticos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, emulsionantes, emolientes, disolventes orgánicos, propelentes líquidos, acondicionadores de la piel tal como humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiácidos, betahidroxiácidos, hidratantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas, vitaminas, pigmentos o colorantes, tintes, polímeros gelificantes, espesantes, tensioactivos, agentes suavizantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes estimuladores de la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradación, como por ejemplo agentes estimuladores de la síntesis de colágeno, agentes estimuladores de la síntesis de elastina, agentes estimuladores de la síntesis de decorina, agentes estimuladores de la síntesis de laminina, agentes estimuladores de la síntesis de defensinas, agentes estimuladores de la síntesis de chaperonas, agentes estimuladores de la síntesis de aquaporinas, agentes estimuladores de la síntesis de ácido hialurónico, agentes estimuladores de la síntesis de fibronectina, agentes estimuladores de la síntesis de sirtuínas, agentes estimuladores de la síntesis de lípidos y componentes del estrato córneo (ceramidas, ácidos grasos, etc.), otros agentes inhibidores de la degradación de colágeno, agentes inhibidores de la degradación de elastina, agentes inhibidores de proteasas de serina como leucocito elastasa o catepsina G, agentes estimuladores de la proliferación de fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferación de queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferación de adipocitos, agentes estimuladores de la proliferación de melanocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de queratinocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de adipocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorelajantes, agentes estimuladores de la síntesis de glicosaminoglicanos, agentes antihiperqueratosis, agentes comedolíticos, agentes antipsoriasis, agentes reparadores del ADN, agentes protectores del ADN, estabilizantes, agentes anti-prurito, agentes para el tratamiento y/o cuidado de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes anti-estrías, agentes astringentes, agentes reguladores de la producción de sebo, agentes lipolíticos o estimuladores de la lipólisis, agentes anticelulíticos, agentes antiperspirantes, agentes estimuladores de la cicatrización, agentes coadyuvantes de la cicatrización, agentes estimuladores de la reepitelización, agentes coadyuvantes de la reepitelización, factores de crecimiento de citoquinas, agentes calmantes, agentes antiinflamatorios, agentes anestésicos, agentes que actúen sobre la circulación capilar y/o la microcirculación, agentes estimuladores de la angiogénesis, agentes inhibidores de la permeabilidad vascular, agentes venotónicos, agentes que actúan sobre el metabolismo de las células, agentes destinados a mejorar la unión dermis-epidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardantes del crecimiento del cabello, conservantes, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un procedimiento de biofermentación, sales minerales, extractos celulares y filtros solares (agentes fotoprotectores de naturaleza orgánica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A y/o B) entre otros, siempre que sean física y químicamente compatibles con el resto de componentes de la composición y en especial con los péptidos de fórmula general (I) contenidos en la composición de la presente invención. Asimismo, la naturaleza de dichos ingredientes adicionales no debe alterar de manera inaceptable los beneficios de los péptidos de la presente invención. La naturaleza de dichos ingredientes adicionales puede ser sintética o de origen natural, como por ejemplo extractos vegetales o pueden provenir de un procedimiento de biofermentación. Pueden encontrarse más ejemplos descritos en el CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12a edición (2008).

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que contiene una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de la invención, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables y además una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto natural o sintético, extracto natural o producto proveniente de un procedimiento de biofermentación que sea un agente secuestrante de especies reactivas de carbonilo, agente secuestrante de radicales libres y/o agente antiglicación tal como, por ejemplo y sin sentido limitativo, carnosina y sus derivados, GHK [INCI: Tripeptide-1] y sus sales y/o derivados, o Aldenine® [INCI: Hydrolized wheat protein, hydrolized soy protein, Tripeptide-1] comercializado por Lipotec, entre otros.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosméticamente o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido según la fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables y además una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un extracto que es un agente antiarrugas y/o agente antienvejecimiento, por ejemplo y sin sentido limitativo los extractos de Vitis vinifera, Rosa canina, Curcuma longa, Iris pallida, Theobroma cacao, Ginkgo biloba, Leontopodium Alpinum o Dunaliella salina entre otros o al menos un compuesto sintético o producto de biofermentación que es un agente antiarrugas y/o agente antienvejecimiento, por ejemplo y sin sentido limitativo, Matrixyl® [INCI: Palmitoyl Pentapeptide-3] o Matrixyl 3000® [INCI: Palmitoyl Tetrapeptide-3, Palmitoyl Oligopeptide] comercializados por Sederma, Vialox® [INCI: Pentapeptide-3], Syn-ake® [INCI: Dipeptide Diaminobutyroyl Benzylamide Diacetate] o Preregen® [INCI: Glycine Soja (Soybean) Protein, Oxido Reductases] comercializados por Pentapharm/DSM, Myoxinol™ [INCI: Hydrolyzed Hibiscus Esculentus Extract] o DN-AGETM LS [INCI: Cassia Alata leaf Extract] comercializados por Laboratoires Sérobiologiques/Cognis, Algisum C® [INCI: Methylsilanol Mannuronate] o Hydroxyprolisilane CN® [INCI: Methylsilanol Hydroxyproline Aspartate] comercializados por Exsymol, Argireline® [INCI: Acety1Hexapeptide-8], SNAP-7 [INCI: Acetyl Heptapeptide-4], SNAP-8 [INCI: Acetyl Octapeptide-3], Leuphasyl® [INCI: Pentapeptide-18], Aldenine® [INCI: Hydrolized wheat protein, hydrolized soy protein, Tripeptide-1], Trylagen™ [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract, Hydrolyzed Wheat Protein, Hydrolyzed Soy Protein, Tripeptide-10 Citrulline, Tripeptide-1]; Eyeseryl® [INCI: Acetyl Tetrapeptide-5], Lipochroman-6 [INCI: Dimethylmethoxy Chromanol], Chromabright™ [INCI: Dimethylmethoxy Chromanyl Palmitate] o Antarcticine® [INCI: Pseudoalteromonas Ferment Extract] comercializados por Lipotec, Kollaren® [INCI: Tripeptide-1, Dextran] comercializado por Institut Europeen de Biologie Cellulaire, Collaxyl® IS [INCI: Hexapeptide-9], Orsirtine™ g L [INCI: Oryza Sativa (Rice) Extract], D'Orientine™ IS [INCI: Phoenix Dactylifera (Date) Seed Extract], Phytoquintescine™ [INCI: Einkorn (Triticum Monococcum) Extract] o Quintescine™ IS [INCI: Dipeptide-4] comercializados por Vincience, BONT-L-Peptide [proposed INCI: Palmitoyl Hexapeptide] comercializado por Infinitec Activos, antagonistas del canal de Ca2+ tales como, por ejemplo y sin sentido limitativo la alverina, las sales de manganeso o de magnesio, ciertas aminas secundarias o terciarias, retinol y sus derivados, idebenona y sus derivados, coenzima Q10 y sus derivados, ácido boswélico y sus derivados, GHK y sus derivados y/o sales, carnosina y sus derivados, enzimas reparadores del ADN tales como, por ejemplo y sin sentido limitativo fotoliasa o T4 endonucleasa V, o agonistas de canales de cloruro entre otros.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a una composición cosmética o farmacéutica que incluye al menos una cantidad cosméticamente o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido según la fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables y además una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un extracto natural o sintético que es un agente anticelulítico, agente lipolítico y/o agente venotónico tal como, por ejemplo y sin sentido limitativo, los extractos o hidrolizados de extractos de Bupleurum Chinensis, Cecropia Obtusifolia, Celosia Cristata, Centella Asiatica, Chenopodium Quinoa, Chrysanthellum Indicum, Citrus Aurantium Amara, Coffea Arabica, Coleus Forskohlii, Commiphora Myrrha, Crithmum Maritimum, Eugenia Caryophyllus, Ginkgo Biloba, Hedera Helix (extracto de yedra), Hibiscus Sabdariffa, Ilex Paraguariensis, Laminaria Digitata, Nelumbium Speciosum, Paullinia Cupana, Peumus Boldus, Phyllacantha Fibrosa, Prunella Vulgaris, Prunus Amygdalus Dulcis, Ruscus Aculeatus (extracto de rusco), Sambucus Nigra, Spirulina Platensis Algae, Uncaria Tomentosa o Verbena Officinalis entre otros o, además, al menos un compuesto sintético, extracto o producto de biofermentación que sea un agente anticelulítico, agente lipolítico y/o agente venotónico, por ejemplo y sin sentido limitativo dihidromiricetina, coenzima A, lipasa, glaucina, esculina, visnadina, Regu®-Shape [INCI: Isomerized Linoleic Acid, Lecithin, Glycerin, Polysorbate 80] comercializado por Pentapharm/DSM, UCPeptide™ V [INCI: Pentapeptide] o AT Peptide™ IS [INCI: Tripeptide-3] comercializados por Vincience/ISP, Adiposlim [INCI: Sorbitan Laurate, Lauroyl Proline] comercializado por SEPPIC, cafeína, carnitina, escina y/o yoduro de trietanolamina, entre otros.

Aplicaciones

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos uno de los péptidos de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento y/o cuidado de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello.

Adicionalmente, la presente invención se refiere al uso de al menos uno de los péptidos de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para la captura de las ERC, preferentemente las ERC generadas en la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello.

Asimismo, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos uno de los péptidos de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento y/o cuidado de aquellas afecciones, trastornos y/o patologías de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello que son consecuencia de la generación de ERC. De manera preferida, las composiciones cosméticas o farmacéuticas se elaboran para tratar y/o cuidar aquellas áreas de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello que presentan signos de envejecimiento, fotoenvejecimiento, celulitis y/u olor corporal. De manera aún más preferida, el tratamiento y/o cuidado consiste en la fotoprotección, protección del ADN de las células y/o reparación del ADN de las células de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello.

Preferentemente, entre las afecciones, trastornos y/o patologías de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello a tratar y/o cuidar causadas por una generación de las ERC se encuentran envejecimiento, fotoenvejecimiento, celulitis y olor corporal.

Preferentemente, la presente invención se refiere al uso de un péptido de fórmula (I) en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello para disminuir, retrasar y/o prevenir los signos del envejecimiento y/o del fotoenvejecimiento.

Según otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de al menos uno de los péptidos de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento o la higiene capilar. Los ejemplos de composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento o la higiene capilar incluyen champús, acondicionadores, lociones capilares, tónicos capilares o mascarillas para el cuero cabelludo entre otros.

Según otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de al menos uno de los péptidos de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento de la piel del cuerpo o la higiene corporal. Ejemplos de composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento de la piel del cuerpo o la higiene corporal incluyen cremas, emulsiones múltiples tales como por ejemplo y sin sentido limitativo emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones del tipo agua/aceite/agua o agua/silicona/agua y emulsiones del tipo aceite/agua/aceite o silicona/agua/silicona, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcóholicas, soluciones hidroglicólicas, linimentos, sueros, jabones, serums, films de polisacáridos, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices y vaporizadores o aerosoles (“sprays”), incluyendo las formulaciones de permanencia o “leave on” y las de enjuagado o “rinse-off”, toallitas, hidrogeles, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches microeléctricos o mascarillas faciales, productos de línea de maquillaje tales como fondos de maquillaje, como por ejemplo fondos de maquillaje fluidos y fondos de maquillaje compactos, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, correctores de ojeras, sombras de ojos, barras de labios, protectores labiales, brillos labiales y polvos entre otros.

Las composiciones que contienen los péptidos de la presente invención, sus esteroisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables pueden aplicarse en la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello o administrarse por vía oral o parenteral según se requiera para tratar y/o cuidar una afección, trastorno y/o patología.

Las composiciones cosméticas o farmacéuticas objeto de la presente invención pueden aplicarse en la piel y/o cuero cabelludo mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporación, parches microeléctricos, presión mecánica, gradiente de presión osmótica, tratamiento oclusivo, microinyecciones o inyecciones sin agujas mediante presión, como por ejemplo inyecciones por presión de oxígeno, o cualquier combinación de ellos, para conseguir una mayor penetración del péptido de la invención.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un procedimiento cosmético o farmacéutico para el tratamiento y/o cuidado de aquellas afecciones, trastornos y/o patologías de los mamíferos, preferentemente de los seres humanos, que se beneficien de una captura de las ERC; que comprende la administración de una cantidad eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I), sus esteroisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, preferentemente en forma de una composición cosmética o farmacéutica que los contiene. La presente invención proporciona, además, un procedimiento cosmético o farmacéutico para capturar las ERC, preferentemente las ERC generadas en la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello.

Asimismo, la presente invención proporciona un procedimiento cosmético o farmacéutico para el tratamiento y/o cuidado de aquellas afecciones, trastornos y/o patologías de la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello que son consecuencia de una generación de ERC, que comprende la aplicación tópica o transdérmica sobre la piel, membranas mucosas, cuero cabelludo y/o cabello o la administración oral o parenteral de una composición cosmética o farmacéutica que contiene al menos un péptido de la invención, sus esteroisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables.

La frecuencia de la aplicación o administración puede variar ampliamente, dependiendo de las necesidades de cada sujeto, sugiriéndose un rango de aplicación o administración desde una vez al mes hasta diez veces al día, preferentemente desde una vez a la semana hasta cuatro veces al día, más preferentemente desde tres veces por semana hasta tres veces al día, aún más preferentemente una o dos veces al día.

Los siguientes ejemplos específicos que se proporcionan aquí sirven para ilustrar la naturaleza de la presente invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la invención que aquí se reivindica.

Ejemplos

Metodología General

Todos los reactivos y disolventes son de calidad para síntesis y se usan sin ningún tratamiento adicional.

Abreviaturas

Las abreviaturas empleadas para los aminoácidos siguen las reglas de la Commission on Biochemical Nomenclatura of the IUPAC-IUB especificadas en Eur J. Biochem. (1984) 138:9-37 y J. Chem (1989) 264:633-673.

Ac, acetilo; ADN, ácido desoxirribonucleico; Adpoc, 1-(1-adamantil)-1-metiletoxi- carbonilo; Agl, aminoglicina o ácido diaminoacético; Ala, alanina; All, alilo; Alloc, aliloxicarbonilo; AM, ácido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)]fenoxiacético; Asn, asparagina; Asp, ácido aspártico; Boc, terc-butiloxicarbonilo; Bom, benciloximetilo; Cbz, benciloxicarbonilo; cHx, ciclohexilo; ClTrt-^, resina 2-clorotritilo; ClZ, 2-clorobencilo; cps, centipoise; C-terminal, carboxi-terminal; Dab, ácido 1,4-diaminobutírico; DCM, diclorometano; Dde, N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo; DIEA, N,N-diisopropiletilamina; DIPCDI, N,N-diisopropilcarbodiimida; Dmab, 4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-metilbutil]amino)bencilo; DMF, N,N-dimetilformamida; DMSO, dimetilsulfóxido; Dnp, 2,4-dinitrofenilo; DPPC, dipalmitoilfosfatidilcolina; Dpr, ácido 1,3-diaminopropanoico; equiv, equivalente; ESI-MS, espectrometría de masas por ionización electroespray; Fm, fluorenilmetilo; Fmoc, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo; Glu, ácido glutámico; His, histidina; HNE, 4-hidroxi-2-nonenal; HOAt, 1- hidroxiazabenzotriazol; HOBt, 1-hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatografía líquida de alta resolución; INCI, International Nomenclature of Cosmetic Ingredients; ivDde, 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo; Lys, lisina; MBHA, p-metilbenzhidrilamina; MDA, malondialdehído; MeCN, acetonitrilo; MeOH, metanol; mLV, vesículas multilaminares; MMP, metaloproteasa de matriz; Mts, 2-mesitilensulfonilo (Mts); Mtt, metiltritilo o metoxitritilo; NE, 2- nonenal; N-terminal, amino-terminal; Orn, ornitina; PAL, ácido 5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi)valérico; Palm, palmitoílo; PBS, tampón fosfato salino; pNZ, para-nitrobenciloxicarbonilo; Pro, prolina; ERC, especies reactivas de carbonilo; ^ resina; ROS, especies reactivas de oxígeno; tBu, terc-butilo; Teoc, 2-(trimetilsilil)etiloxicarbonilo; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetrahidrofurano; TIS, triisopropilsilano; Tos, tosilo; Troc, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo; Trt, tritilo; ULV, vesículas unilaminares; UV, ultravioleta; Xan, xantilo; Z, benciloxicarbonilo;

Síntesis química

Todos los procedimientos sintéticos se llevan a cabo en jeringas de polipropileno equipadas con discos de polietileno poroso, o en reactores de Pyrex® equipados con una placa porosa. Los disolventes y los reactivos solubles se eliminan por succión. La eliminación del grupo Fmoc se lleva a cabo con piperidina-DMF (2:8, v/v) (1 x 1 min, 1 x 5 min; 5 ml/g resina) [Lloyd-Williams P., Albericio F. y Giralt E. (1997) “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins” CRC, Boca Raton, FL, Estados Unidos]. Los lavados entre las etapas de desprotección, acoplamiento y, otra vez, desprotección se llevaron a cabo con DMF (3 x 1 min) usando cada vez 10 ml de disolvente/g resina. Las reacciones de acoplamiento se realizaron con 3 ml de disolvente/g resina. El control de los acoplamientos se realiza mediante el ensayo de la ninhidrina [Kaiser E., Colescott R. L., Bossinger C. D. y Cook P. I. (1970) “Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis of peptides” Anal. Biochem.

34:595-598] o del cloranilo [Christensen T. (1979) “A qualitative test for monitoring coupling completeness in solidphase peptide synthesis using chloranil” Acta Chem. Scand. 33B: 763-766]. Todas las transformaciones sintéticas y lavados se llevaron a cabo a temperatura ambiente.

Ejemplo 1

Obtención de Fmoc-AAi-AA2-AA3-AA4-O-2-ClTrt-(g)

Se incorporaron 5,45 g de Fmoc-L-His(Trt)-OH o 5,45 g de Fmoc-D-His(Trt)-OH (8,8 mmol; 1 equiv) disueltos en 55 ml de DCM a los que se añadieron 1,3 ml de DIEA (7,6 mmol; 0,86 equiv) sobre la resina 2-clorotritilo (5,5 g; 8,8 mmol) seca. Se dejaron en agitación durante 5 min, pasados los cuales se añadieron 2,5 ml de DIEA (14,6 mmol; 1,66 equiv). Se dejó reaccionar durante 40 min. Se bloquearon los grupos cloruro mediante tratamiento con los 4,4 ml restantes de MeOH.

Se desprotegió el grupo Fmoc N-terminal como se describe en los procedimientos generales y se incorporaron sobre la peptidil-resina 7,25 g de Fmoc-L-Ala-OH, 13,13 g de Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, 9,05 g de Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH, 9,05 g de Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH, 9,76 g de Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH y 7,42 g de Fmoc-L-Pro-OH (22 mmol; 2,5 equiv) en presencia de DIPCDI (3,39 ml; 22 mmol; 2,5 equiv) y HOBt (3,37 g; 22 mmol; 2,5 equiv) utilizando Dm F como disolvente durante 1 h. La resina se lavó posteriormente como se describe en los procedimientos generales y se repitió el tratamiento de desprotección del grupo Fmoc para incorporar el siguiente aminoácido. Siguiendo los protocolos descritos se acoplaron secuencialmente 7,25 g de Fmoc-L-Ala-OH o 7,25 g de Fmoc-D-Ala-OH (22 mmol; 2,5 equiv) y 10,31 g de Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, 10,00 g de Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, 9,69 g de Fmoc-L-Dab(Boc)-OH, 9,38 g de Fmoc-L-Dpr(Boc)-OH, 9,07 g de Fmoc-L-Agl(Boc)-OH, 10,26 g de Fmoc-L-3,4-deshidroLys(Boc)-OH o 10,26 g de Fmoc-L-4,5-deshidroLys(Boc)-OH (22 mmol; 2,5 equiv) en presencia, en cada acoplamiento, de 3,37 g de HOBt (22 mmol; 2,5 equiv) y 3,39 ml de DIP^c Dⁱ (22 mmol; 2,5 equiv).

Finalizada la síntesis, las peptidil-resinas se lavaron con DCM (5 x 3 min) y se secaron por corriente de nitrógeno. Ejemplo 2

Obtención de Fmoc-AAi-AA2-AA3-AA4-AM-MBHA-^.

Se trataron 6,85 g de la resina Fmoc-AM-MBHA de funcionalización 0,73 mmol/g (5 mmol) con piperidina-DMF según el protocolo general descrito, con el objetivo de eliminar el grupo Fmoc. Sobre la resina desprotegida se incorporaron 15,49 g de Fmoc-L-His(Trt)-OH o 15,49 g de Fmoc-D-His(Trt)-OH (25 mmol; 5 equiv) en presencia de DIPCDI (3,85 ml; 25 mmol; 5 equiv) y HOBt (3,85 g; 25 mmol; 5 equiv) utilizando DMF como disolvente durante 1 h. La resina se lavó posteriormente como se describe en los procedimientos generales y se repitió el tratamiento de desprotección del grupo Fmoc para incorporar el siguiente aminoácido. Siguiendo los protocolos descritos se acoplaron secuencialmente 8,23 g de Fmoc-L-Ala-OH, 14,92 g de Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, 10,29 g de Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH, 10,29 g de Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH, 11,09 g de Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH u 8,44 g de Fmoc-L-Pro-OH (25 mmol; 5 equiv), 8,23 g de Fmoc-L-Ala-OH u 8,23 g de Fmoc-D-Ala-OH (25 mmol; 5 equiv) y 11,72 g de Fmoc-L-Lys(Boc)-oH, 11,36 g de Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, 11,01 g de Fmoc-L-Dab(Boc)-OH, 10,66 g de Fmoc-L-Dpr(Boc)-OH, 10,31 g de Fmoc-L-Agl(Boc)-OH, 11,67 g de Fmoc-L-3,4-deshidroLys(Boc)-OH u 11,67 g de Fmoc-L-4,5-deshidroLys(Boc)-OH (25 mmol; 5 equiv) en presencia en cada acoplamiento de 3,85 g de HOBt (25 mmol; 5 equiv) y 3,85 ml de DIPCDI (25 mmol; 5 equiv).

Finalizada la síntesis, las peptidil-resinas se lavaron con DCM (5 x 3 min) y se secaron por corriente de nitrógeno. Ejemplo 3

Procedimiento general de escisión del grupo protector Fmoc N-terminal.

Se desprotegió el grupo Fmoc N-terminal de las peptidil-resinas obtenidas en los ejemplos 1 y 2 tal como se describe en los procedimientos generales (20 % de piperidina en DMF, 1 x 5 min 1 x 20 min). Las peptidil-resinas se lavaron con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter dietílico (4 x 1 min) y se secaron al vacío.

Ejemplo 4

Procedimiento de introducción de grupo R¹ palmitoílo: Obtención de Palm-AA1-AA2-AA3-AA4-O-2-ClTrt-Q) y Palm-AA ¹-AA²-AA³-AA⁴-AM-MBHA-Q

Aproximadamente 1 mmol de las peptidil-resinas obtenidas en el ejemplo 3, se incorporaron a 2,56 g de ácido palmítico (10 mmol; 10 equiv) predisuelto en DMF (1 ml), en presencia de 1,53 g de HOBt (10 mmol; 10 equiv) y 1,54 ml de DIPCDI (10 mmol; 10 equiv). Se dejaron reaccionar durante 15 horas, pasadas las cuales la resinas se lavaron con THF (5 x 1 min), DCM (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), MeOH (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), THF (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter (3 x 1 min) y se secaron al vacío.

Ejemplo 5

Procedimiento de introducción de grupo R¹ acetilo: Derivación de Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-O-2-ClTrt- ^ y Ac-AA 1-AA2-AA--AA4-AM-MBHA-@

1 mmol de las peptidil-resinas obtenidas en el ejemplo 3 se trató con 25 equiv de anhídrido acético en presencia de 25 equiv de DIEA utilizando 5 ml de DMF como disolvente. Se dejó reaccionar durante 30 min, pasados los cuales las peptidil-resinas se lavaron con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter dietílico (4 x 1 min) y se secaron al vacío.

Ejemplo 6

Procedimiento de escisión del soporte polimérico: Obtención de H-AA¹-AA²-AA³-AA⁴-OH, Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-OH, Palm-AA ¹-AA²-AA³-AA⁴-OH, H-AA¹-AA²-AA³-AA⁴-NH², Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-NH2 y Palm-AA1-AA2-AA3-AA4-NH2. 200 mg de las peptidil-resinas secas obtenidas en los ejemplos 3, 4 y 5 se trataron con 5 ml de TFA-TIS-H²O (90:5:5) durante 2 h a temperatura ambiente con agitación. Se recogieron los filtrados sobre 50 ml de éter dietílico frío, se filtraron a través de jeringas de polipropileno equipadas con discos de polietileno poroso y se lavaron 5 veces con 50 ml de éter dietílico. Los precipitados finales se secaron al vacío.

El análisis por HPLC de los péptidos obtenidos en gradientes de MeCN (+0,07 % de TFA) en H²O (+0,1 % de TFA) mostró una pureza superior al 85 % en todos los casos. La identidad de los péptidos obtenidos se confirmó por ES-MS.

Ejemplo 7

Procedimiento de escisión del soporte polimérico y funcionalización con R² amina sustituida: Obtención de Ac-AAi-AA2-AA3-AA4-NH-(CH2)i5-CH3.

Los péptidos AC-AA¹-AA²-AA³-AA⁴-OH con las cadenas laterales completamente protegidas se obtuvieron tratando 150 mg de las peptidil-resinas Ac-AA1-AA2-AA3-AA4-O-2-ClTrt-^ del ejemplo 6, previamente desecadas al vacío en presencia de KOH, con 3 ml de una solución al 3 % de TFA en DCM durante 5 min. Los filtrados se recogieron sobre 50 ml de éter dietílico frío y se repitió el tratamiento tres veces. Las soluciones en éter se evaporaron al vacío a sequedad y a temperatura ambiente, los precipitados se resuspendieron en MeCN al 50 % en H²O y se liofilizaron. Se pesaron en un matraz 10 mg del péptido en bruto obtenido, se añadieron 3 equiv de hexadecilamina y 25 ml de DMF anhidra. Se añadieron 2 equiv de DIPCDI y se dejaron reaccionar con agitación magnética a 47 °C. Se controlaron las reacciones mediante HPLC por desaparición de los productos iniciales, siendo completas tras 24-48 h. Se evaporaron los disolventes a sequedad y se coevaporaron dos veces con DCM. Los residuos obtenidos [Ac-AA¹-AA²-AA³-AA⁴-NH-(CH²)¹⁵-CH³ con las cadenas laterales completamente protegidas] se resuspendieron en 25 ml de una mezcla de TFA-DCM-anisol (49:49:2) y se dejaron reaccionar durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadieron 250 ml de éter dietílico frío, se evaporaron los disolventes a presión reducida y se realizaron dos coevaporaciones adicionales con éter. Los residuos se disolvieron en una mezcla de MeCN al 50 % en H²O y se liofilizaron.

El análisis por HPLC de los péptidos obtenidos en gradientes de MeCN (+0,07 % de TFA) en H²O (+0,1 % de TFA) mostró una pureza superior al 70 % en todos los casos. La identidad de los péptidos obtenidos se confirmó por ES-MS.

Ejemplo 8

Ensayo de captura de 4-hidroxi-2-nonenal.

Se preparó una solución a partir de los péptidos en tampón PBS 10 mM a una concentración de 2 mM, así como una solución del aldehído en acetonitrilo a una concentración de 100 pM. Se mezclaron volúmenes iguales de las soluciones de péptido y aldehído y se dejaron reaccionar a 37 °C durante 24 h. La eficacia capturadora de las ERC se midió por análisis por HPLC del contenido de aldehído remanente en la mezcla de reacción.

La Tabla 2 detalla los péptidos que mostraron valores de captura del aldehído HNE superiores al 85 %.

Tabla 2. Porcentaje de captura del aldehído HNE

Péptido % de captura

Carnosina 89, 4

GHK 82, 1

H-L-Dpr-D-Ala-L-Asp-L-His-OH 98, 8

H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-NH² 98, 3

H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 98, 0

H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-NH² 97, 7

H-L-Dpr-D-Ala-L-Glu-L-His-NH² 97, 7

H-L-Dpr-L-Ala-L-Asp-L-His-OH 97, 6

H-L-Dpr-L-Ala-L-Asp-L-His-NH² 97, 5

H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-NH² 96, 3

H-L-Dpr-L-Ala-L-Ala-L-His-NH² 96, 0

H-L-Dab-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 95, 7

H-L-Orn-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 95, 3

H-L-Lys-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 94, 5

H-L-Dpr-L-Ala-D-Asp-L-His-OH 94, 1

H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH 93, 9

H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-CONH-(CH2)15-CH3 93, 0

H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-CONH-(CH2)15-CH3 91, 8

H-L-3,4-deshidroLys-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 88, 6

H-L-4,5-deshidroLys-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 86, 9

H-L-Dpr-L-Ala-L-Asp-D-His-OH 86, 3

Ac-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 85, 1

Palm-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 84, 9

Ejemplo 9

Ensayo de captura de 2-nonenal.

Se preparó una solución de los péptidos en tampón PBS 10 mM a una concentración de 2 mM, así como una solución del aldehído en acetonitrilo a una concentración de 100 pM. Se mezclaron volúmenes iguales de las soluciones de péptido y aldehido y se dejaron reaccionar a 37 °C durante 24 h. La eficacia capturadora de las ERC se midió por análisis por HPLC del contenido de aldehído remanente en la mezcla de reacción.

La Tabla 3 detalla los péptidos que mostraron valores de captura del aldehído NE superiores al 65 %.

Tabla 3. Porcentaje de captura del aldehído NE

Péptido % captura

Carnosina 70,3

GHK 24,7

H-L-Dpr-D-Ala-L-Asn-L-His-NH² 98,9

H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-NH² 98,2

H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-NH² 98,1

H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 97,0

H-L-Dpr-D-Ala-L-Asp-L-His-OH 95,4

H-L-Dpr-L-Ala-L-Asn-L-His-NH² 95,3

H-L-Dpr-D-Ala-L-Glu-L-His-NH² 95,2

H-L-Dpr-L-Ala-L-Asp-L-His-NH² 94,5

H-L-Dpr-L-Ala-L-Ala-L-His-NH² 94,1

H-L-Dpr-D-Ala-L-Glu-L-His-OH 93,2

H-L-Dpr-L-Ala-L-Glu-L-His-NH² 92,6

H-L-Dpr-L-Ala-L-Asp-L-His-OH 89,4

H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-NH² 88,7

H-L-Dpr-L-Ala-D-Asp-L-His-OH 83,1

H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH 76,7

H-L-Dpr-L-Ala-L-Glu-L-His-OH 75,6

H-L-Dpr-L-Ala-L-Ala-L-His-OH 74,6

H-L-Dpr-L-Ala-L-Asn-L-His-OH 73,1

H-L-Dpr-L-Ala-L-Asp-D-His-OH 66,5

Ejemplo 10

Ensayo de la eficacia fotoprotectora de H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH, H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH y H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH en cultivos de queratinocitos humanos.

Los queratinocitos humanos se mantuvieron en cultivo durante 24 h en placas de 96 pocillos para la formación de monocapas y las células se preincubaron en la oscuridad con 1 mg/ml de H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH, H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH, H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH o tampón fosfato salino (control) durante una hora a 37 °C y aire humidificado con un 5 % de CO². Posteriormente las células se irradiaron con una lámpara de simulación solar con una energía de 37 J/cm2 a temperatura ambiente durante 150 min. Una placa control se mantuvo en la oscuridad durante el mismo tiempo a temperatura ambiente. Tras el periodo de irradiación se reemplazó el medio de las células por medio fresco y las células se incubaron durante 24 h más.

La viabilidad celular se determinó mediante colorante Neutral Red, midiendo la densidad óptica a 540 nm en un espectrofotómetro.

La eficacia fotoprotectora se determinó comparando la viabilidad obtenida en las células tratadas con H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH, H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH o H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH respecto la respuesta de las células control irradiadas y las de control no irradiadas.

Tabla 4.

Eficacia fotoprotectora de los péptidos de la invención

EFICACIA DEL TRATAMIENTO VIABILIDAD CELULAR FOTOPROTECCION

Control 100 % --Control irradiado 27,7 % --H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 53,1 % 92,0 %

H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH 59,0 % 113,2 %

H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH 43,4 % 56,8 %

Ejemplo 11

Ensayo de la capacidad protectora de la degradación del ADN

Se trataron cultivos primarios de melanocitos humanos (105 células/placa) con 1,0 |jg/ml de H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH o H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH durante 2 h a 37 °C. Posteriormente los cultivos se irradiaron con UVA a 1,0 J/cm2 durante no más de 3 min a 4 °C y se determinó la extensión del daño inducido al ADN mediante el ensayo cometa alcalino [De Meo M., Laget M., Castegnaro M. y Dumenil G. (1991) “Genotoxic activity of potassium permanganate in acidic solutions” Mutat. Res. 260:295-306].

La Tabla 5 muestra los valores de eficacia protectora frente a la degradación del ADN determinados para H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH y H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH.

Tabla 5. Eficacia protectora de la degradación del ADN

TRATAMIENTO EFICACIA PROTECTORA

H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 36,1 %

H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH 88,1 %

Ejemplo 12

Ensayo de la capacidad reparadora de la degradación del ADN

Se irradiaron cultivos primarios de fibroblastos humanos (105 células/placa) con UVB a 0,4 J/cm2 durante 30 segundos. Posteriormente los cultivos se trataron con 0,25 pg/ml o 0,5 pg/ml de H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH durante 3 h a 37 °C y se determinó la extensión del daño al ADN mediante el ensayo cometa alcalino.

La Tabla 6 muestra los valores de eficacia reparadora de la degradación del ADN inducida por los tratamientos con H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH respecto a la eficacia reparadora intrínseca de las células.

Tabla 6. Eficacia reparadora de la degradación del ADN

TRATAMIENTO EFICACIA REPARADORA

H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 0,25 pg/ml 120 %

H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 0,5 pg/ml 170%

Ejemplo 13

Preparación de una composición cosmética que contiene Palm-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH.

La siguiente formulación se preparó según se describe en la presente invención:

INGREDIENTE (Nomenclatura INCI) % EN PESO

A MINERAL OIL

A STEARIC ACID 2,4

A CETEARYL ALCOHOL 1,6

A BEESWAX 0,8

B GLYCERINE 2,4

B AQUA(WATER) 63,4

C CARBOMER 0,3

C TRIETHANOLAMINE 0,9

D AQUA (WATER) 15,0

D Palm-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH (0,01 %) 5,0

D LECITHIN 0,4

En un reactor suficientemente grande se pesaron los componentes de la Fase A y se calentó la mezcla a 80 °C para fundir la cera. En un recipiente adecuado para todo el contenido se pesaron los componentes de la Fase B y se calentaron a 70 °C. Se añadió lentamente la fase A a la fase B con agitación intensa y posteriormente se añadió la fase C a la mezcla anterior con agitación. Acabada la adición, se dejó enfriar con agitación suave y cuando la mezcla se encontró a temperatura ambiente se añadió una solución acuosa de Palm-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH y lecitina y el pH se homogeneizó y corrigió con trietanolamina.

El pH de la crema obtenida fue de 6-7 y la viscosidad de 10.000-15.000 cps (6/50).

Ejemplo 14

Preparación de liposomas que contienen H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH.

Se pesó dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y se disolvió en cloroformo. El disolvente se evaporó al vacío hasta obtener una fina capa de fosfolípido y esta capa se hidrató por tratamiento a 55 °C con una solución acuosa del péptido a la concentración deseada (que contiene Phenonip®) y se obtuvieron liposomas MLV. Se obtuvieron liposomas ULV sumergiendo los liposomas MLV en un baño de ultrasonidos a 55 °C durante 8 ciclos de 2 min en intervalos de 5 min. El tamaño de los liposomas ULV se redujo pasándolos por un sistema de extrusión a alta presión.

INGREDIENTE (Nomenclatura INCI) % EN PESO

PHOSPHATIDYLCHOLINE 4,0

H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH 0.2

PHENOXYETHANOL, METHYLPARABEN, ETHYLPARABEN, 0.50

BUTYLPARABEN, PROPYLPARABEN, ISOBUTYLPARABEN

AQUA (WATER) c.s.p. 100

Ejemplo 15

Composición de una crema facial que contiene H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH.

Preparación

- Mezclar los componentes de la Fase A y calentar a 70 °C.

- Mezclar los componentes de la Fase B y calentar a 70 °C.

- Añadir la fase C a la fase B, agitando con homogenizador (Silverson) durante 5 minutos.

- Sobre la mezcla de las fases y C, añadir poco a poco la fase A con homogenización y mantener la homogenización durante 15 minutos.

- Iniciar el enfriamiento hasta 30-35 °C con agitación suave. A 50 °C añadir la fase D. Mantener la agitación. A 35-38 °C añadir las fases E y F previamente solubilizadas.

INGREDIENTE (Nomenclatura INCI)________________ % EN PESO

A BUTYROSPERMUM PARKII 3,5-4,5

A CETEARYLETHYLHEXANOATE 3-5

A GLYCERYL STEARATE S.E. 1,5-2,5

A SQUALANE 0,5-1

A PEG-100 STEARATE 1

A POLYSORBATE60 0,30

A CETYL PALMITATE 1,5-2,5

A DIMETHICONE 2,5-3,5

A CETEARYL ALCOHOL 1,5-2,5

A PALMITIC ACID 0,5

B AQUA (WATER) 2

B GLYCERIN 1,5-2,5

B BUTYLENE GLYCOL 1-3

B MANNITOL 0,5-1,5

B HYDROGENATED LECITHIN 0,5-1,5

B PROPYLENE GLYCOL 0,5-1,5

C CARBOMER 0,4

C ETHYLHEXYL PALMITATE 1,5-2,5

D TROMETHAMINE 0,4

D AQUA (WATER) 1

E PRESERVATIVES c.s.

F H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-OH 0,10

F AQUA (WATER) c.s.p. 100

Ejemplo 16

Preparación de una composición en forma de gel de liposomas que contiene H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH.

Se dispersaron los liposomas del ejemplo 14 en agua con los conservantes (EDTA, imidazolidinil urea y Phenonip®) con agitación suave. Se añadió Hispagel® 200 [INCI: Aqua, glycerin, glyceryl polyacrylate] y se agitó suavemente hasta que se obtuvo una mezcla homogénea.

INGREDIENTE (Nomenclatura INCI)_________________________________ % EN PESO LIPOSOMES QUE CONTIENEN H-L-Dpr-D-Ala-L-Pro-L-His-OH (1 %) 10,00

DISODIUM EDTA 0,15

IMIDAZOLIDINYL UREA 0,10

PHENOXYETHANOL, METHYLPARABEN, ETHYLPARABEN, 0,50

BUTYLPARABEN, PROPYLPARABEN, ISOBUTYLPARABEN

AQUA (WATER) 29,25

AQUA (WATER), GLYCERIN, GLYCERYL POLYACRYLATE__________________ 60,00

Ejemplo 17

Composición de una loción corporal que contiene H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH.

INGREDIENTE (Nomenclatura INCI) % EN PESO

A CETEARYL ETHYLHEXANOATE 3-5

A GLYCERYL STEARATE SE. 2,5

A PEG-100 STEARATE 1

A SQUALANE 2

A DIMETHICONE 0,5-1

A CETYL ALCOHOL 0,4-0,8

B AQUA (WATER) 1

B BUTYLENE GLYCOL 1-3

B GLYCERIN 0,5-2

B PROPYLENE GLYCOL 0,5-1,5

C CARBOMER 0,2

C ETHYLHEXYL PALMITATE 0,5-1,5

C ACRYLATES/C10-30 ALKYL ACRYLATE CROSSPOLYMER 0,1

D AQUA (WATER) 1

D TROMETHAMINE 0,25

E PRESERVATIVES c.s.

F H-L-Dpr-L-Ala-L-Pro-L-His-OH 0,10

F AQUA (WATER) c.s.p. 100 Preparación

- Mezclar los componentes de la fase A y calendar a 70 °C.

- Mezclar los componentes de la fase B y calentar a 70 °C.

- Añadir la fase C a la fase B agitando con homogenizador (Silverson) durante 5 minutos.

- A la mezcla de las fases B y C, añadir de forma gradual la fase A con homogenizador y mantener la homogenización durante 15 minutos.

- Iniciar el enfriamiento hasta 30-35 °C con agitación suave. A 50 °C añadir la fase D. Mantener la agitación. A 35­ 38 °C añadir las fases E y F previamente solubilizadas.

Ejemplo 18

Composición de una loción capilar que contiene H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-CONH-(CH2)i5-CH3.

INGREDIENTE (Nomenclatura INCI)______________________ % EN PESO

A DENAT. ALCOHOL 50-60

A PANTHENOL 0,05-0,15

A ZINC RICINOLEATE 0,05-0,10

A FRAGRANCE 0,02

B AQUA (WATER) c.s.p. 100

B H-L-Dpr-D-Ala-L-Ala-L-His-CONH-(CH2)15rCH3 0,01

Preparación:

- Mezclar los componentes de la fase A.

- Mezclar los componentes de la fase B.

- Añadir lentamente la fase B a la fase A con agitación hasta completa homogenización.

Ejemplo 19

Reducción del olor desprendido por el aldehido 2-nonenal

Se evaluó la reducción del olor desprendido por el aldehido 2-nonenal tras la adición de una solución que contiene el 0,05 % de H-L-Dpr-L-Ala-L-Ala-L-His-OH, mediante un test olfativo (“sniff test”) realizado por un panel de 3 expertos independientes.

Se preparó una solución de 2-nonenal al 0,00089 % en acetonitrilo a la que se le añadió un volumen igual de tampón fosfato 10 mM pH 7-7,5 o de H-L-Dpr-L-Ala-L-Ala-L-His-OH al 0,05 % en tampón fosfato 10 mM pH 7-7,5. Se evaluó la intensidad del olor desprendido a tiempo cero y 24 h después de realizar la mezcla del aldehido y el péptido, realizando las medidas en una habitación climatizada a 24 °C y con humedad controlada al 60 % y analizando estadísticamente los valores obtenidos mediante el Wilcoxon Matched Paired test.

El péptido H-L-Dpr-L-Ala-L-Ala-L-His-OH fue capaz de reducir el olor desprendido por el 2-nonenal en un 15,6 %.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un péptido de fórmula general (I)

R¹-AA¹-AA²-AA³-AA⁴-R² (I)

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque:

AA¹ se selecciona del grupo que consiste en -Lys-, -Orn-, -Dab-, -Dpr-, -Agl-, -3,4-deshidrolisina y-4,5-deshidrolisina;

AA² es -Ala-;

AA³ se selecciona del grupo que consiste en -Asp-, -Ala-, -Asn-, -Glu- y -Pro-;

AA⁴ es -His-;

R¹ se selecciona del grupo que consiste en H, grupo alifático no cíclico sin sustituir, aliciclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir y R⁵-CO- y

R² se selecciona del grupo que consiste en -NR³R⁴, -OR³ y -SR³ ;

en el que R³ y R⁴ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, aliciclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y aralquilo sustituido o sin sustituir;

en el que R⁵ se selecciona del grupo que consiste en H, grupo alifático no cíclico sin sustituir, aliciclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sin sustituir y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir.

2. Péptido de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R¹ es H, acetilo, lauroílo, miristoílo o palmitoílo, AA¹ es -L-Dpr-, AA² es -D-Ala-, AA³ es -L-Ala-, AA⁴ es -L-His y R² es -NR³R⁴ u -OR³ en el que R³ y R⁴ se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.

3. Péptido de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R¹ es H, acetilo, lauroílo, miristoílo o palmitoílo, AA¹ es -L-Dpr-, AA² es -D-Ala-, AA³ es -L-Pro-, AA⁴ es -L-His y R² es -NR³R⁴ u -OR³ en el que R³ y R⁴ se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.

4. Péptido de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R¹ es H, acetilo, lauroílo, miristoílo o palmitoílo, AA¹ es -L-Dpr-, AA² es -L-Ala-, AA³ es -L-Pro-, AA⁴ es -L-His y R² es -NR³R⁴ u -OR³ en el que R³ y R⁴ se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo

5. Péptido de fórmula general (I)

R¹-AA¹-AA²-AA³-AA⁴-R² (I)

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque:

AA¹ se selecciona del grupo que consiste en -Lys-, -Orn-, -Dab-, -Dpr-, -Agl-, -3,4-deshidrolisina y-4,5-deshidrolisina;

AA² es -Ala-;

AA³ se selecciona del grupo que consiste en -Asp-, -Ala-, -Asn-, -Glu- y -Pro-;

AA⁴ es -His-;

R¹ se selecciona del grupo que consiste en H, grupo alifático no cíclico sustituido o sin sustituir, aliciclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir y R⁵-CO- y

R² se selecciona del grupo que consiste en -NR³R⁴, -OR³ y -SR³ ;

en el que R³ y R⁴ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, aliciclilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir y aralquilo sustituido o sin sustituir;

en el que R⁵ se selecciona del grupo que consiste en H, grupo alifático no cíclico sin sustituir, aliciclilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, aralquilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sin sustituir y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir.

para su uso en el tratamiento de afecciones, trastornos y/o patologías de la piel, las membranas mucosas y/o el cuero cabelludo.

6. El péptido para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el tratamiento de las afecciones, trastornos y/o patologías de la piel, las membranas mucosas y/o el cuero cabelludo son el resultado de la generación de las ERC.

7. El péptido para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6 en el que el tratamiento es fotoprotección, protección del ADN celular y/o reparación del ADN celular de la piel, las membranas mucosas y/o el cuero cabelludo.

8. Uso no terapéutico del péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el cuidado de la piel, las membranas mucosas, el cuero cabelludo y/o el cabello.

9. El uso no terapéutico de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el cuidado de la piel se realiza para reducir, retrasar y/o prevenir las señales del envejecimiento, el fotoenvejecimiento, la celulitis y/o el olor corporal.

10. Proceso de preparación de un péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho procedimiento se realiza en fase sólida o en fase de solución.

11. Composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos un excipiente o adyuvante cosmética o farmacéuticamente aceptable.

12. Composición de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra incorporado a un sistema de suministro o a un sistema de liberación sostenida cosmética o farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas fosfolípido-tensioactivo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, milipartículas, micropartículas, nanopartículas y nanopartículas sólidas lipídicas y/o está adsorbido en un polímero sólido orgánico o un soporte sólido, cosmética o farmacéuticamente aceptables, seleccionado entre el grupo que consiste en talco, bentonita, sílice, almidón o maltodextrina.

13. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, caracterizada porque dicha composición se presenta en una formulación seleccionada del grupo que consiste en cremas, emulsiones múltiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcohólicas, soluciones hidroglicólicas, linimentos, sueros, jabones, champús, acondicionadores, serums, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices, aerosoles, cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, films de polisacáridos, jaleas y gelatina.

14. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque dicha composición se encuentra incorporada a un producto seleccionado del grupo que consiste en correctores de ojeras, fondos de maquillaje, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, sombras de ojos, barras de labios, brillos labiales, protectores labiales y polvos.

15. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra incorporado en un tejido, un textil no tejido o un dispositivo médico.

16. Composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, caracterizada porque dicha composición comprende además una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un adyuvante seleccionado del grupo que consiste en otros agentes capturadores de ERC, agentes inhibidores de MMP, agentes estimuladores o inhibidores de la síntesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceadores, agentes antienvejecimiento, agentes inhibidores de la NO-sintasa, agentes inhibidores de la 5a-reductasa, agentes inhibidores de lisil- y/o prolil-hidroxilasa, antioxidantes, agentes capturadores de radicales libres y/o anti-contaminación atmosférica, agentes antiglicación, agentes antihistamínicos, agentes antieméticos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, emulsionantes, emolientes, disolventes orgánicos, propelentes líquidos, acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiácidos, betahidroxiácidos, hidratantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas, vitaminas, pigmentos o colorantes, tintes, polímeros gelificantes, espesantes, tensioactivos, agentes suavizantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes estimuladores de la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradación, agentes estimuladores de la síntesis de colágeno, agentes estimuladores de la síntesis de elastina, agentes estimuladores de la síntesis de decorina, agentes estimuladores de la síntesis de laminina, agentes estimuladores de la síntesis de defensinas, agentes estimuladores de la síntesis de chaperonas, agentes estimuladores de la síntesis de aquaporinas, agentes estimuladores de la síntesis de ácido hialurónico, agentes estimuladores de la síntesis de fibronectina, agentes estimuladores de la síntesis de sirtuínas, agentes estimuladores de la síntesis de lípidos y componentes del estrato córneo, agentes inhibidores de la degradación de colágeno, agentes inhibidores de la degradación de elastina, agentes inhibidores de proteasas de serina como leucocito elastasa o catepsina G, agentes estimuladores de la proliferación de fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferación de queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferación de adipocitos, agentes estimuladores de la proliferación de melanocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de queratinocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de adipocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorelajantes, agentes estimuladores de la síntesis de glicosaminoglicanos, agentes antihiperqueratosis, agentes comedolíticos, agentes antipsoriasis, agentes reparadores del ADN, agentes protectores del ADN, estabilizantes, agentes anti prurito, agentes para el tratamiento o cuidado de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes anti-estrías, agentes astringentes, agentes reguladores de la producción de sebo, agentes lipolíticos o estimuladores de la lipólisis, agentes anticelulíticos, agentes antiperspirantes, agentes estimuladores de la cicatrización, agentes coadyuvantes de la cicatrización, agentes estimuladores de la reepitelización, agentes coadyuvantes de la reepitelización, factores de crecimiento de citoquinas, agentes calmantes, agentes antiinflamatorios, agentes anestésicos, agentes que actúan sobre la circulación capilar y/o la microcirculación, agentes estimuladores de la angiogénesis, agentes inhibidores de la permeabilidad vascular, agentes venotónicos, agentes que actúan sobre el metabolismo de las células, agentes destinados a mejorar la unión dermis-epidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardantes del crecimiento del cabello, conservantes, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un procedimiento de biofermentación, sales minerales, extractos celulares y filtros solares, agentes fotoprotectores de naturaleza orgánica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A y/o B, o mezclas de los mismos.