KR101614976B1 - 모르폴리노퓨린 유도체 - Google Patents

모르폴리노퓨린 유도체 Download PDF

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Abstract

포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (Phosphatidylinositol 3-kinase : PI3K) 및/또는 Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) 을 저해하고, 항종양 활성을 나타내는 신규 화합물을 제공하는 것.
본 발명은 PI3K 및/또는 mTOR 을 저해하고, 항종양 활성을 나타내는, 각종 치환기를 갖는 하기 식 (1) 로 나타내는 화합물을 제공한다
Figure 112011026914806-pct00580

(여기서, 식 (1) 중의 R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc 및 X 는 각각 명세서 중의 정의와 동일한 의미이다).

Description

모르폴리노퓨린 유도체{MORPHOLINOPURINE DERIVATIVE}
본 발명은 신규한 모르폴리노퓨린 유도체 구조를 갖는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (Phosphatidylinositol 3-kinase : PI3K) 및/또는 Mammalian target of rapamycin (mTOR) 저해 화합물에 관한 것이다.
PI3K 는 세포의 증식, 생존, 운동 등에 중요한 역할을 하는 것이 알려져 있는 리피드 키나아제이다. 클래스 I PI3K (PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ) 는 수용체형 티로신키나아제 또는 GPCR 에 의해 활성화되어 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PIP3) 를 생성하고, Akt 를 활성화하는 것이 알려져 있다. 활성화된 Akt 는 TSC2, GSK3β, MDM2, FOXO, BAD 등을 인산화함으로써, 세포의 증식이나 생존, 혈관 신생 등을 제어하는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 1).
PI3Kα 의 촉매 서브 유닛인 p110α 는 그 변이에 의해 대장암, 유방암, 뇌종양, 위암, 간장암, 난소암 등에서 활성화되어 있는 것이 알려져 있다. 또한, PIP3 을 탈인산화하는 PTEN (phosphatase and tensin homolog) 이 불활화되어 있는 암 (예를 들어 전립선암, 흑색종), p110α 가 과잉 발현되어 있는 암 (예를 들어 난소암, 폐암) 에 있어서도, PI3K-Akt 경로가 활성화되어 있는 것이 알려져 있다. 따라서, PI3K 저해 작용을 나타내는 약제는 Akt 의 활성화를 억제함으로써 PI3K-Akt 경로를 차단하여, 암의 증식, 생존, 혈관 신생 등을 저해할 수 있음이 시사되어, 암 치료약으로서의 유용성이 기대되고 있다 (비특허문헌 2, 3).
PI3K 저해 활성을 갖는 화합물로서, 피리디닐푸라노피리미딘 유도체 (비특허문헌 4, 특허문헌 1), 티에노피리미딘 유도체, 및 푸로피리미딘 유도체 (특허문헌 2-5), 피리미딘 유도체 (특허문헌 6-15), 피리도피리미디논 유도체 (특허문헌 16, 17), 이미다조퀴놀린 유도체 (비특허문헌 5, 특허문헌 18) 등이 보고되어 있다. 후기 일반식 (Ⅰ) 에 있어서 Ra, 및 퓨린 고리 8 위치가 수소이고, 2 위치에 3-하이드록시페닐기를 갖는 화합물이 PI3K 저해제로서 보고되어 있다 (특허문헌 19).
Mammalian target of rapamycin (mTOR) 은 증식 인자 (예를 들어 인슐린 등) 로부터의 시그널에 의해 PI3K-Akt 경로를 통해서 활성화되는 세린·트레오닌키나아제이다 (비특허문헌 6). mTOR 은 S6K1 및 4E-BP1 을 인산화함으로써 mRNA 의 번역 등을 활성화하여, 세포 증식이나 혈관 신생 등에 관련된 단백질 (예를 들어, c-myc, cyclin D1, HIF-1α 등) 의 합성을 촉진시키는 것으로 생각되고 있다.
매크로라이드계 항균제인 rapamycin 은 세포 내에서 FKBP12 및 mTOR 과 복합체를 형성함으로써, mTOR 의 키나아제 활성을 저해하는 것이 알려져 있다. 현재, rapamycin 유도체인 CCI-779 등은 항암제로서 임상 시험이 진행되고 있다.
한편, 최근에는, rapamycin 에 의해 저해되지 않는 mTOR 키나아제 활성 (예를 들어 Akt 를 인산화하는 활성) 이 있음이 밝혀졌다. mTOR 은 적어도 2 개의 복합체, 즉 rapamycin 감수성의 mTOR complex 1 (mTORC1) (raptor 등을 함유하는 복합체) 및 rapamycin 비감수성의 mTOR complex 2 (mTORC2) (rictor 등을 함유하는 복합체) 를 형성하는 것이 보고되어 있다. mTOR 키나아제 저해 작용을 나타내는 약제는 mTORC1 및 mTORC2 를 어느 것도 억제할 수 있기 때문에, 항암제로서, rapamycin 보다 광범위한 치료 효과가 기대되고 있다 (비특허문헌 7).
mTOR 저해 활성을 갖는 화합물로서, 피리도피리미딘 유도체 (특허문헌 20), 이미다조피라진 유도체 (특허문헌 21) 등이 보고되어 있다.
PI3K 및 mTOR 의 양방을 저해하는 화합물로서, 이미다졸로피리미딘 유도체 (특허문헌 22), 2-모르폴리노퓨린 유도체 (특허문헌 23), 6 위치가 피리미딘으로 치환된 2-모르폴리노퓨린 유도체 (특허문헌 24) 등이 보고되어 있다.
PI3Kδ 에 의해 선택적으로 저해 활성을 갖는 화합물로서, 2 위치가 인돌기로 치환된 모르폴리노퓨린 유도체가 보고되어 있다 (특허문헌 25).
일본 공개특허공보 2005/120102호 국제 공개 제2008/070740호 팜플렛 국제 공개 제2007/127183호 팜플렛 국제 공개 제2007/129161호 팜플렛 국제 공개 제2007/122410호 팜플렛 국제 공개 제2007/084786호 팜플렛 국제 공개 제2008/098058호 팜플렛 국제 공개 제2008/032072호 팜플렛 국제 공개 제2008/032060호 팜플렛 국제 공개 제2008/032036호 팜플렛 국제 공개 제2008/032033호 팜플렛 국제 공개 제2008/032089호 팜플렛 국제 공개 제2008/032091호 팜플렛 국제 공개 제2008/032086호 팜플렛 국제 공개 제2008/032028호 팜플렛 국제 공개 제2007/044698호 팜플렛 국제 공개 제2007/044813호 팜플렛 국제 공개 제2006/122806호 팜플렛 GB 2431156호 팜플렛 국제 공개 제2008/023161호 팜플렛 국제 공개 제2008/051493호 팜플렛 미국 공개공보 제2008/0233127호 국제 공개 제2009/045174호 팜플렛 국제 공개 제2009/045175호 팜플렛 국제 공개 제2009/053716호 팜플렛
Nature Rev. Cancer, 5, 921-929 (2005) Nature, 441, 366-370 (2006) Nature Rev. Genet., 7, 606-619 (2006) Cell, 125, 733-747 (2006) Mol. Cancer Ther., 7(7), 1851-1863 (2008) Cancer Cell, 12(1), 9-22 (2007) Drug Discov. Today, 12(3-4), 112-124 (2007)
본 발명은 강력하고 또한 지속적인 PI3K 저해 작용과 그것에 기초하는 항종양 효과를 나타내는, 경구 투여가 가능한 신규 저분자 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 실시한 결과, 6-모르폴리노퓨린 구조를 갖는 신규 화합물이, 마우스 in vivo 모델에 있어서 경구 투여에 의해 지속적으로 종양 내 PI3K 의 활성을 저해하여, 강한 항종양 효과를 나타내는 것을 밝히고, 본 화합물군이 경구 투여 가능한 항종양제의 유효 성분으로서 사용할 수 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음 [1] ∼ [51] 에 관한 것이다.
[1] 일반식 (1)
[화학식 1]
Figure 112011026914806-pct00001
[식 (1) 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 또는 수소 원자를 나타내고,
X 는 1 개 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6 원자의 방향족 함질소 복소고리기를 나타내고,
R3 은 X 를 구성하는 탄소 원자 상의 1 또는 복수 개의 치환기로서 각각 독립적으로 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알콕시기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C3∼C8 시클로알킬기, 아미노기, 할로겐 원자 또는 수산기인 것을 나타내고,
R4 는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 또는 수소 원자를 나타내고,
Ra 는 -Y-R5 로 나타내는 기를 나타내고,
여기서 Y 는 단결합 또는 C1∼C6 알킬렌기를 나타내고,
R5 는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 테트라하이드로푸라닐기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 테트라하이드로피라닐기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 피롤리디닐기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 피페리디닐기 또는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 피리디닐기인 것을 나타내고,
Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 또는 수소 원자인 것을 나타내거나, 또는, Rb 와 Rc 가 하나가 되어, Rb 와 Rc 가 결합하는 질소 원자와 함께 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 지환식 함질소 복소고리기를 형성해도 되는 것을 나타낸다]
로 나타내는 화합물 또는 그 염.
[2] R1 및 R2 가 각각 독립적으로 하기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 하기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐기, 하기 B 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 또는 수소 원자이고,
X 가 1 개 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6 원자의 방향족 함질소 복소고리기이고,
R3 이 X 를 구성하는 탄소 원자 상의 1 또는 복수 개의 치환기로서 각각 독립적으로 하기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 하기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알콕시기, 하기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노기, 하기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노기, 하기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C3∼C8 시클로알킬기, 아미노기, 할로겐 원자 또는 수산기이고,
R4 가 하기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 또는 수소 원자이고,
Ra 가 -Y-R5 로 나타내는 기이고,
여기서 Y 는 단결합 또는 C1∼C6 알킬렌기를 나타내고,
R5 는 하기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 하기 B 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 테트라하이드로푸라닐기, 하기 B 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 테트라하이드로피라닐기, 하기 D 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 피롤리디닐기, 하기 B 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 피페리디닐기 또는 하기 D 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 피리디닐기인 것을 나타내고,
Rb 및 Rc 가 각각 독립적으로 하기 E 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 또는 수소 원자이거나, 또는, Rb 와 Rc 가 하나가 되어, Rb 와 Rc 가 결합하는 질소 원자와 함께 하기 E 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 지환식 함질소 복소고리기를 형성하고 있는 [1] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
A 군 : 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기, 디 C1∼C6 알킬아미노기, 시아노기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 옥소기
B 군 : 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기, 디 C1∼C6 알킬아미노기, 시아노기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬카르보닐아미노기
D 군 : 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알킬카르보닐기, C3∼C8 시클로알킬카르보닐기, C3∼C8 시클로알킬 C1∼C6 알킬카르보닐기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴카르보닐기
E 군 : 할로겐 원자, 하이드록시기, 포르밀기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C3∼C8 시클로알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알콕시기, 아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐 C1∼C6 알킬아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴술포닐아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴술포닐 C1∼C6 알킬아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴술포닐아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴술포닐 C1∼C6 알킬아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐아미노 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴술포닐아미노 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴술포닐 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴술포닐아미노 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴술포닐 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 시아노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 옥소기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬카르보닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C3∼C8 시클로알킬카르보닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 가져도 되는 C3∼C8 시클로알킬 C1∼C6 알킬카르보닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬카르보닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노카르보닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬카르보닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노카르보닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴 C1∼C6 알킬술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴 C1∼C6 알킬카르보닐기, 하기 일반식 (2)
[화학식 2]
Figure 112011026914806-pct00002
(일반식 (2) 중, n 은 0 ∼ 3 중 어느 하나이고, 고리 A 는 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피리딘 고리, 모르폴린 고리, 피페라진 고리 중 어느 하나이고, 그 고리를 구성하는 탄소 원자는 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 기
[3] 일반식 (1a)
[화학식 3]
Figure 112011026914806-pct00003
[식 (1a) 중, R1, R2, R4 및 Ra ∼ Rc 는 상기 청구항 2 에 기재된 것과 동일한 의미이고, R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 하기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 하기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알콕시기, 하기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노기, 하기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노기, 하기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C3∼C8 시클로알킬기, 아미노기, 할로겐 원자, 수산기 또는 수소 원자인 것을 나타낸다]
로 나타내는 화합물 또는 그 염.
A 군 : 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기, 디 C1∼C6 알킬아미노기, 시아노기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 옥소기
[4] R3a 및 R3b 가 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬기, 할로 C1∼C6 알킬기 또는 수소 원자인 [3] 에 기재된 화합물 또는 그 염.
[5] R1 및 R2 가 C1∼C6 알킬기 및 수소 원자의 조합 또는 모두 수소 원자인 [1] ∼ [4] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[6] R4 가 C1∼C6 알킬기 또는 수소 원자인 [1] ∼ [5] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[7] Ra 가 하기 식 Ra1 ∼ Ra11
[화학식 4]
Figure 112011026914806-pct00004
에서 선택되는 어느 하나 (식 Ra5 중, R6 은 -SO2R8 또는 -COR8 을 나타내고, 여기서 R8 은 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 또는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기를 나타내고, 식 Ra8 중, R9a 는 C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, 아미노 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 하이드록시 C1∼C6 알킬기, 카르복시 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기, 또는 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타낸다) 인 [1] ∼ [6] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[8] Rb 와 Rc 가 하나가 되어, Rb 와 Rc 가 결합하는 질소 원자와 함께 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 지환식 함질소 복소고리기를 형성하는 경우, 그 4 ∼ 7 원자의 지환식 함질소 복소고리 부분이 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 모르폴린 고리, 피페라진 고리 또는 피페리딘 고리인 [1] ∼ [7] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[9] Rb, Rc 및 Rb 와 Rc 가 결합하는 질소 원자로 형성하는 기가 하기 식 Rbc1 ∼ Rbc80
[화학식 5-1]
Figure 112011026914806-pct00005
[화학식 5-2]
Figure 112011026914806-pct00006
[화학식 5-3]
Figure 112011026914806-pct00007
에서 선택되는 어느 하나 (식 Rbc1 ∼ Rbc80 중, R9a, R9b, R9c, R10 및 R11 은 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, 아미노 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 하이드록시 C1∼C6 알킬기, 카르복시 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기, 또는 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내고, R9d 및 R9e 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, 아미노 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 하이드록시 C1∼C6 알킬기, 카르복시 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴기, 수소 원자, 수산기, 아미노기, NH-R10 으로 나타내는 기 또는 NR10R11 로 나타내는 기를 나타낸다) 인 [1] ∼ [8] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[10] 하기 일반식 (1b)
[화학식 6]
Figure 112011026914806-pct00008
[식 중, R12 는 메틸기 또는 수소 원자를 나타내고,
R13 은 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 또는 C3∼C8 시클로알킬기를 나타내고,
R14 는 하기 군
[화학식 7]
Figure 112011026914806-pct00009
에서 선택되는 어느 하나의 기를 나타낸다]
로 나타내는 화합물 또는 그 염.
[11] 하기 군에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그 염.
[화학식 8-1]
Figure 112011026914806-pct00010
[화학식 8-2]
Figure 112011026914806-pct00011
[12] 하기 식
[화학식 9]
Figure 112011026914806-pct00012
으로 나타내는 화합물.
[13] 하기 식
[화학식 10]
Figure 112011026914806-pct00013
으로 나타내는 화합물.
[14] 하기 식
[화학식 11]
Figure 112011026914806-pct00014
으로 나타내는 화합물.
[15] 하기 식
[화학식 12]
Figure 112011026914806-pct00015
으로 나타내는 화합물.
[16] 하기 식
[화학식 13]
Figure 112011026914806-pct00016
으로 나타내는 화합물.
[17] 하기 식
[화학식 14]
Figure 112011026914806-pct00017
으로 나타내는 화합물.
[18] 하기 식
[화학식 15]
Figure 112011026914806-pct00018
으로 나타내는 화합물.
[19] 하기 식
[화학식 16]
Figure 112011026914806-pct00019
으로 나타내는 화합물의 메실산염.
[20] 하기 식
[화학식 17]
Figure 112011026914806-pct00020
으로 나타내는 화합물의 메실산염.
[21] 하기 식
[화학식 18]
Figure 112011026914806-pct00021
으로 나타내는 화합물의 메실산염.
[22] 하기 식
[화학식 19]
Figure 112011026914806-pct00022
으로 나타내는 화합물의 메실산염.
[23] 하기 식
[화학식 20]
Figure 112011026914806-pct00023
으로 나타내는 화합물의 메실산염.
[24] 하기 식
[화학식 21]
Figure 112011026914806-pct00024
으로 나타내는 화합물의 메실산염.
[25] 하기 식
[화학식 22]
Figure 112011026914806-pct00025
으로 나타내는 화합물의 메실산염.
[26] 하기 식
[화학식 23]
Figure 112011026914806-pct00026
으로 나타내는 화합물의 황산염.
[27] 하기 식
[화학식 24]
Figure 112011026914806-pct00027
으로 나타내는 화합물의 황산염.
[28] 하기 식
[화학식 25]
Figure 112011026914806-pct00028
으로 나타내는 화합물의 황산염.
[29] 하기 식
[화학식 26]
Figure 112011026914806-pct00029
으로 나타내는 화합물의 황산염.
[30] 하기 식
[화학식 27]
Figure 112011026914806-pct00030
으로 나타내는 화합물의 황산염.
[31] 하기 식
[화학식 28]
Figure 112011026914806-pct00031
으로 나타내는 화합물의 황산염.
[32] 하기 식
[화학식 29]
Figure 112011026914806-pct00032
으로 나타내는 화합물의 황산염.
[33] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (Phosphatidylinositol 3-kinase : PI3K) 저해제.
[34] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) 의 저해제.
[35] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (Phosphatidylinositol 3-kinase : PI3K) 및 Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) 의 저해제.
[36] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약.
[37] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 항종양제.
[38] 종양이 뇌종양, 자궁암, 폐암, 유방암, 대장암, 위암, 전립선암 및 악성 흑색종에서 선택되는 어느 하나인 [37] 에 기재된 항종양제.
[39] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염 및 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물.
[40] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는, PTEN (phosphatase and tensin homolog) 의 변이가 보이는 종양의 치료제.
[41] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (Phosphatidylinositol 3-kinase : PI3K) 의 과잉 발현이 보이는 종양의 치료제.
[42] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (Phosphatidylinositol 3-kinase : PI3K) 의 변이가 보이는 종양의 치료제.
[43] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는, Akt 의 인산화 항진이 보이는 종양의 치료제.
[44] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 종양의 치료 방법.
[45] 종양이 뇌종양, 자궁암, 폐암, 유방암, 대장암, 위암, 전립선암 및 악성 흑색종에서 선택되는 어느 하나인 [44] 에 기재된 치료 방법.
[46] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, PTEN (phosphatase and tensin homolog) 의 변이가 보이는 종양의 치료 방법.
[47] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (Phosphatidylinositol 3-kinase : PI3K) 의 과잉 발현이 보이는 종양의 치료 방법.
[48] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (Phosphatidylinositol 3-kinase : PI3K) 의 변이가 보이는 종양의 치료 방법.
[49] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, Akt 의 인산화 항진이 보이는 종양의 치료 방법.
[50] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의, 의약 제조를 위한 사용.
[51] [1] ∼ [18] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의, 항종양제 제조를 위한 사용.
본 발명의 6-모르폴리노퓨린 유도체는 PI3K 저해 활성, mTOR 저해 활성 및 항종양 활성을 나타내기 때문에, 강력한 항종양제로서 사용할 수 있다.
이하에 본 명세서 중의 치환기에 대해서 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「C1∼C6 알킬기」 또는, C1∼C6 알킬아미노기, 디 C1∼C6 알킬아미노기, C1∼C6 알킬술포닐기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬카르보닐기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬카르보닐기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬술포닐기, 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬술포닐기, 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬카르보닐기, C1∼C6 알킬카르보닐아미노기, C1∼C6 알킬아미노카르보닐기, 디 C1∼C6 알킬아미노기, C1∼C6 알킬아미노술포닐기, 디알킬아미노술포닐기 및 디 C1∼C6 알킬아미노카르보닐기 등의 「C1∼C6 알킬기」부분은 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 또는 분기사슬형의 포화 탄화수소로 이루어지는 1 가의 기를 말하고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 또는 tert-부틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1∼C6 알콕시기」란, 상기한 C1∼C6 알킬기로부터 형성되는 C1∼C6 알킬옥시기를 나타내고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기 또는 이소프로폭시기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C3∼C8 시클로알킬기」 또는, C3∼C8 시클로알킬카르보닐기 등에 있어서의 「C3∼C8 시클로알킬기」부분은 탄소수 3 ∼ 8 의 고리형 포화 탄화수소로 이루어지는 기를 말한다. 「C3∼C8 시클로알킬기」로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1∼C6 알킬렌기」란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬형 또는 분기사슬형의 포화 탄화수소로 이루어지는 2 가의 기를 말한다. 「C1∼C6 알킬렌기」로는, 예를 들어, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 이소프로필렌기, 테트라메틸렌기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1∼C6 알킬술포닐기」 또는, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬술포닐기 등에 있어서의 「C1∼C6 알킬술포닐기」부분은 상기 C1∼C6 알킬기가 술포닐기로 치환된 기를 말한다. 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1∼C6 알킬아미노기」 또는, 디 C1∼C6 알킬아미노기, C1∼C6 알킬아미노카르보닐기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬카르보닐기, C1∼C6 알킬아미노술포닐기, 디 C1∼C6 알킬아미노술포닐기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬술포닐기, 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬술포닐기, 디 C1∼C6 알킬아미노카르보닐기 및 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬카르보닐기 등의 「C1∼C6 알킬아미노기」부분은, 상기 C1∼C6 알킬기가 아미노기로 치환된 기를 말한다. 이 중, 「디 C1∼C6 알킬아미노기」는 2 개의 C1∼C6 알킬기가 치환되는 경우를 나타낸다. 2 개의 C1∼C6 알킬기가 치환되는 경우, 그들 C1∼C6 알킬기는 동일해도 되고 상이해도 된다. 「C1∼C6 알킬아미노기」로는, 예를 들어, 메틸아미노기, 에틸아미노기 등을 들 수 있고, 「디 C1∼C6 알킬아미노기」로는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 또는 메틸에틸아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「옥소기」란, 특별히 언급되지 않는 한 「=O」로 나타내는 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「C1∼C6 알킬카르보닐기」 또는, C1∼C6 알킬카르보닐아미노기, C3∼C8 시클로알킬 C1∼C6 알킬카르보닐기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬카르보닐기, 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬카르보닐기 및 헤테로아릴 C1∼C6 알킬카르보닐기 등에 있어서의 「C1∼C6 알킬카르보닐기」는, 카르보닐기 (C=O) 에 상기 C1∼C6 알킬기가 치환된 기를 의미한다. 마찬가지로, 「C3∼C8 시클로알킬카르보닐기」란, 카르보닐기 (C=O) 에 상기 C3∼C8 시클로알킬기가 치환된 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「플루오로 C1∼C6 알킬기」란, 1 또는 복수 개의 플루오로기가 치환된 상기 C1∼C6 알킬기를 말한다. 치환되는 플루오로기는 1 ∼ 3 개가 바람직하다. 「플루오로 C1∼C6 알킬기」로는, 예를 들어, 플루오로메틸기 또는 플루오로에틸기, 디플루오로메틸기, 디플루오로에틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「하이드록시 C1∼C6 알킬기」란, 1 또는 복수 개의 하이드록시기가 치환된 상기 C1∼C6 알킬기를 말한다. 치환되는 하이드록시기는 1 ∼ 3 개가 바람직하다. 「하이드록시 C1∼C6 알킬기」로는, 예를 들어, 하이드록시메틸기 또는 하이드록시에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기」란, 상기 C1∼C6 알킬기에 상기 C1∼C6 알킬아미노가 치환된 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬카르보닐기」란, 상기, 「C1∼C6 알킬카르보닐기」에 상기 「C1∼C6 알킬아미노기」가 치환된 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬술포닐기」란, 상기 「C1∼C6 알킬술포닐기」에 상기 「C1∼C6 알킬아미노기」가 치환된 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬카르보닐기」란, 상기 「C1∼C6 알킬카르보닐기」에, 상기 「디 C1∼C6 알킬아미노기」가 치환된 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「C3∼C8 시클로알킬 C1∼C6 알킬카르보닐기」란, 상기 「C1∼C6 알킬카르보닐기」에, 상기 C3∼C8 시클로알킬기가 치환된 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「C1∼C6 알킬아미노카르보닐기」란, 카르보닐기에 상기 C1∼C6 알킬아미노기가 치환된 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「C1∼C6 알킬아미노술포닐기」란, 술포닐기에 상기 C1∼C6 알킬아미노기가 치환된 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「디 C1∼C6 알킬아미노술포닐기」란, 술포닐기에 상기 디 C1∼C6 알킬아미노기가 치환된 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬술포닐기」란, 상기 C1∼C6 알킬술포닐기에 상기 디 C1∼C6 알킬아미노기가 치환된 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「디 C1∼C6 알킬아미노카르보닐기」란, 카르보닐기에 상기 디 C1∼C6 알킬아미노기가 치환된 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「C1∼C6 알킬카르보닐아미노기」란, 아미노기에 상기 C1∼C6 알킬카르보닐기가 치환된 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「아릴기」, 아릴술포닐기 등에 있어서의 「아릴기」부분은 방향족 탄화수소 고리기를 의미하고, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기를 들 수 있으며, 어느 위치에서 결합되어 있어도 된다.
본 명세서에 있어서, 「헤테로아릴기」, 헤테로아릴 C1∼C6 알킬술포닐기, 헤테로아릴 C1∼C6 알킬카르보닐기 등에 있어서의 「헤테로아릴기」부분은 고리의 구성 원자로 탄소 이외에 1 또는 복수 개의 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6 원자의 방향족 복소고리기를 의미하고, 예를 들어, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피리다지닐기 등을 들 수 있다. 이들 「헤테로아릴기」의, 술포닐기 등에 대한 결합은 어느 위치이어도 된다.
본 명세서에 있어서, 「1 개 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6 원자의 방향족 함질소 복소고리기」란, 고리 구조의 구성 원자로서 질소 원자를 적어도 1 개 또는 2 개 함유하는 불포화 6 원자 복소고리 화합물로부터 유도되는 기를 말한다. 이 6 원자의 방향족 함질소 복소고리기는 어느 위치에서 결합되어 있어도 된다. 1 개 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6 원자의 방향족 함질소 복소고리기로는, 예를 들어, 피리딘, 피리다진 또는 피리미딘으로부터 유도되는 기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「4 ∼ 7 원자의 지환식 함질소 복소고리기」란, 고리 구조의 구성 원자로서 질소 원자를 적어도 1 개 함유하는 포화의 4 ∼ 7 원자 복소고리 화합물로부터 유도되는 기를 말하고, 그 기는 어느 위치에서 결합해도 된다. 4 ∼ 7 원자의 지환식 함질소 복소고리기로는, 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모모르폴린 또는 호모피페라진으로부터 유도되는 기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「아릴술포닐기」란, 상기 「아릴기」가 술포닐기로 치환된 기를 의미하고, 예를 들어, 벤젠술포닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「헤테로아릴술포닐기」란, 상기 헤테로아릴기가 술포닐기로 치환된 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「헤테로아릴 C1∼C6 알킬술포닐기」란, 상기 헤테로아릴기가 상기 C1∼C6 알킬술포닐기로 치환된 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「헤테로아릴 C1∼C6 알킬카르보닐기」란, 상기 헤테로아릴기가 상기 C1∼C6 알킬카르보닐기로 치환된 기를 의미한다.
다음으로, 일반식 (1) 의 각 치환기에 대해서 설명한다.
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기 또는 수소 원자를 나타낸다.
여기서, 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기」의 치환기 및 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐기」의 치환기로는, 1 또는 복수 개의 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기, 디 C1∼C6 알킬아미노기, 시아노기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기가 바람직하고, 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기」의 치환기로는, 1 또는 복수 개의 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기, 디 C1∼C6 알킬아미노기, 시아노기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알킬카르보닐아미노기가 바람직하다. 치환기를 복수 개 갖는 경우에는 동일 원자 상 (上) 이어도 되고 상이한 원자 상이어도 된다.
R1 및 R2 로는 각각 독립적으로 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 또는 수소 원자가 바람직하고, C1∼C6 알킬기 또는 수소 원자가 더욱 바람직하며, 어느 일방이 C1∼C6 알킬기이고 타방이 수소 원자이거나, R1 과 R2 가 모두 수소 원자인 것이 특히 바람직하다.
X 는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는, 1 개 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6 원자의 방향족 함질소 복소고리기를 나타낸다. X 로는, 피리딘, 피리다진 또는 피리미딘으로부터 유도되는 기를 들 수 있다. X 는 일반식 (1) 중의 이미다졸로피리미딘 고리에 대하여 어느 위치에서 결합해도 된다. X 로는, 피리미딘으로부터 유도되는 기가 바람직하고, 이미다졸로피리미딘 고리에 대하여 2 위의 위치에서 결합하는 것이 특히 바람직하다.
X 는 비치환이거나, 후술하는 R3 으로 나타내는 치환기를 갖는 것이 바람직하다.
R3 은 상기 X 를 구성하는 탄소 원자 상의 1 또는 복수 개의 치환기를 의미한다. R3 은 어느 탄소 원자 상의 치환기이어도 된다.
R3 으로는 각각 독립적으로 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알콕시기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노기, C3∼C8 시클로알킬기, 아미노기, 할로게노기 또는 수산기가 바람직하다.
여기서, 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기」, 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알콕시기」, 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노기」, 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노기」 및 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C3∼C8 시클로알킬기」의 치환으로는, 1 또는 복수 개의 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기, 디 C1∼C6 알킬아미노기, 시아노기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기가 바람직하다.
R3 으로는 각각 독립적으로 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기가 보다 바람직하다.
R3a 및 R3b 는, 상기 X 가 피리미딘으로부터 유도되는 기인 경우의, X 를 구성하는 탄소 원자 상의 기를 의미한다. R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 상기 R3 의 바람직한 것으로서 서술한 치환기 또는 수소 원자인 것이 바람직하고, C1∼C6 알킬기, 할로 C1∼C6 알킬기 또는 수소 원자 (X 가 비치환) 인 것이 보다 바람직하다.
R4 는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 또는 수소 원자인 것을 의미한다. R4 는 일반식 (1) 중의 모르폴린 고리를 구성하는 임의의 탄소 원자 상의 치환기인데, 어느 탄소 원자 상의 치환기이어도 상관없다. 여기서, 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기」의 치환기로는, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기, 디 C1∼C6 알킬아미노기, 시아노기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기가 바람직하다. R4 로는, C1∼C6 알킬기 또는 수소 원자가 바람직하다.
Ra 는 -Y-R5 로 나타내는 기를 나타내며, 여기서 Y 는 단결합 또는 C1∼C6 알킬렌기를 나타내고, R5 는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 테트라하이드로푸라닐기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 테트라하이드로피라닐기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 피롤리디닐기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 피페리디닐기 또는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 피리디닐기인 것을 나타낸다.
여기서, 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기」의 치환기로는, 1 또는 복수 개의 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기, 디 C1∼C6 알킬아미노기, 시아노기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기가 바람직하고, 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 테트라하이드로푸라닐기」, 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 테트라하이드로피라닐기」 및 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 피페리디닐기」의 치환기로는, 1 또는 복수 개의 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기, 디 C1∼C6 알킬아미노기, 시아노기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기 또는 C1∼C6 알킬카르보닐아미노기가 바람직하고, 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 피롤리디닐기」 및 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 피리디닐기」의 치환기로는, 1 또는 복수 개의 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알킬카르보닐기, C3∼C8 시클로알킬카르보닐기, C3∼C8 시클로알킬 C1∼C6 알킬카르보닐기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬술포닐기, 또는, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴카르보닐기가 바람직하다. 여기서, 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴카르보닐기」의 치환기로는, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기, 디 C1∼C6 알킬아미노기, 시아노기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기가 바람직하다.
Ra 로는, Y 가 단결합 또는 직사슬의 C1∼C3 알킬렌기로서, R5 가 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, 테트라하이드로푸라닐기, 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 피롤리디닐기, 테트라하이드로피라닐기가 바람직하고, 하기 식 Ra1 ∼ Ra11
[화학식 30]
Figure 112011026914806-pct00033
에서 선택되는 어느 하나의 기 (식 Ra5 중, R6 은 -SO2R8 또는 -COR8 을 나타내고, 여기서 R8 은 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기 또는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기를 나타내고, 식 Ra8 중, R9a 는 C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, 아미노 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 하이드록시 C1∼C6 알킬기, 카르복시 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기, 또는 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타낸다) 인 것이 보다 바람직하다. R8 의 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기」 및 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기」의 치환기로는, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기, 디 C1∼C6 알킬아미노기, 시아노기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기가 바람직하다.
그리고 Ra 로는, Y 가 단결합이고, R5 가 C1∼C6 알킬기, 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자로 치환된 C1∼C6 알킬기 또는 C3∼C8 시클로알킬기로 치환된 C1∼C6 알킬기인 것이 보다 바람직하다.
R9a 로는, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기가 바람직하다.
Rb 및 Rc 는 각각 독립적으로 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 또는 수소 원자인 것을 나타내거나, 또는, Rb 와 Rc 가 하나가 되어, Rb 와 Rc 가 결합하는 질소 원자와 함께 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 지환식 함질소 복소고리기를 형성해도 되는 것을 나타낸다.
여기서, 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기」의 치환기 및, 「Rb 와 Rc 가 하나가 되어, Rb 와 Rc 가 결합하는 질소 원자와 함께 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 지환식 함질소 복소고리기를 형성하는 경우」의 치환기로는, 할로겐 원자, 하이드록시기, 포르밀기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C3∼C8 시클로알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알콕시기, 아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐 C1∼C6 알킬아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴술포닐아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴술포닐 C1∼C6 알킬아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴술포닐아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴술포닐 C1∼C6 알킬아미노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐아미노 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴술포닐아미노 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴술포닐 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴술포닐아미노 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴술포닐 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 시아노기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 옥소기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬카르보닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C3∼C8 시클로알킬카르보닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 가져도 되는 C3∼C8 시클로알킬 C1∼C6 알킬카르보닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬카르보닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노카르보닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬아미노술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬카르보닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 디 C1∼C6 알킬아미노카르보닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴 C1∼C6 알킬술포닐기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴 C1∼C6 알킬카르보닐기, 하기 일반식 (2)
[화학식 31]
Figure 112011026914806-pct00034
(일반식 (2) 중, n 은 0 ∼ 3 중 어느 하나이고, 고리 A 는 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피리딘 고리, 모르폴린 고리, 피페라진 고리 중 어느 하나이고, 그 고리를 구성하는 탄소 원자는 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 기에서 선택되는 기가 바람직하다.
Rb 와 Rc 가 하나가 되어, Rb 와 Rc 가 결합하는 질소 원자와 함께 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 4 ∼ 7 원자의 지환식 함질소 복소고리기를 형성하는 경우, 그 4 ∼ 7 원자의 지환식 함질소 복소고리 부분은 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 모르폴린 고리, 피페라진 고리 또는 피페리딘 고리인 것이 바람직하고, 피페라진 고리인 것이 더욱 바람직하다.
Rb 및 Rc 로는, 어느 일방이 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기이고 타방이 수소 원자이거나, Rb 와 Rc 가 하나가 되어, Rb 와 Rc 가 결합하는 질소 원자와 함께 치환기를 갖는 4 ∼ 7 원자의 지환식 함질소 복소고리기를 형성하는 것이 바람직하며, Rb, Rc 및 Rb 와 Rc 가 결합하는 질소 원자로 형성하는 기가, 하기 식 Rbc1 ∼ Rbc80
[화학식 32-1]
Figure 112011026914806-pct00035
[화학식 32-2]
Figure 112011026914806-pct00036
[화학식 32-3]
Figure 112011026914806-pct00037
에서 선택되는 어느 하나 (식 Rbc1 ∼ Rbc80 중, R9a, R9b, R9c, R10 및 R11 은 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, 아미노 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 하이드록시 C1∼C6 알킬기, 카르복시 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기, 또는 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내고, R9d 및 R9e 는 각각 독립적으로 C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, 아미노 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 디 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 하이드록시 C1∼C6 알킬기, 카르복시 C1∼C6 알킬기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기, 상기 A 군에서 선택되는 1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴기, 수소 원자, 수산기, 아미노기, NH-R10 으로 나타내는 기 또는 NR10R11 로 나타내는 기를 나타낸다) 인 것이 보다 바람직하다. 여기서, 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 아릴기」 및 「1 또는 복수 개의 치환기를 갖고 있어도 되는 헤테로아릴기」의 치환기로는, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1∼C6 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, C1∼C6 알콕시기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기, 디 C1∼C6 알킬아미노기, 시아노기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기 또는 옥소기가 바람직하고, 나아가, 하기 군
[화학식 33]
Figure 112011026914806-pct00038
에서 선택되는 하나의 기인 것이 보다 바람직하다.
그리고, 일반식 (1) 의 화합물은 실시예 중 어느 하나 및/또는 후술하는 표 1 ∼ 18 에 기재된 화합물인 것이 바람직하다.
또한, 일반식 (1) 의 화합물은 하기 군
[화학식 34-1]
Figure 112011026914806-pct00039
[화학식 34-2]
Figure 112011026914806-pct00040
에서 선택되는 하나의 화합물인 것이 바람직하고, 하기 군
[화학식 35]
Figure 112011026914806-pct00041
에서 선택되는 어느 하나의 화합물인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물은 원한다면 의약적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 그와 같은 염으로는, 예를 들어 염산염, 요오드화 수소산염 등의 할로겐화 수소산염 ; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ; 포름산, 아세트산, 말산, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 및 오르니틴산염, 글루탐산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염을 들 수 있으며, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 및 황산염이 바람직하다.
또한, 본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 카르복시기 등의 산성기를 갖는 경우, 일반적으로 염기 부가염을 형성하는 것이 가능하다. 의약적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 암모늄염 등의 무기염 ; 디벤질아민염, 모르폴린염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 시클로헥실아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 디에탄올아민염, N-벤질-N-(2-페닐에톡시)아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물은 유리체 또는 용매화물로서 존재하는 경우도 있다. 용매화물로는, 의약적으로 허용될 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 수화물, 에탄올화물 등이 바람직하다. 또한, 일반식 (1) 로 나타내는 본 발명 화합물 중에 질소 원자가 존재하는 경우에는 N-옥사이드체로 되어 있어도 되고, 이들 용매화물 및 N-옥사이드체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물은, 치환기의 종류나 조합에 따라서, 시스체, 트랜스체 등의 기하 이성체, 호변 이성체 또는 d 체, l 체 등의 광학 이성체 등 각종 이성체가 존재할 수 있는데, 본 발명의 화합물은 특별히 한정하지 않은 경우에는 그러한 모든 이성체, 입체 이성체 및 어떠한 비율의 이들 이성체 및 입체 이성체 혼합물도 포함하는 것이다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물은 구성하는 원자의 하나 또는 복수에서 비천연 비율의 원자 동위체를 포함하는 경우도 있다. 원자 동위체로는, 예를 들어, 중수소 (2H), 트리티움 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어, 어세이 시약, 및 진단제, 예를 들어 인 비보 화상 (畵像) 진단제로서 유용하다. 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 모든 동위체 변종은 방사성 (放射性) 인지 여부에 상관없이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 본 발명은 생체 내에서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화합물 (1) 로 변화되는 화합물, 즉, 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜 화합물 (1) 로 변화되는 화합물 또는 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 화합물 (1) 로 변화되는 「의약적으로 허용되는 프로드러그 화합물」도 본 발명에 포함된다.
상기 프로드러그로는, 화합물 (1) 에 아미노기가 존재하는 경우에는, 그 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물 (예를 들어, 그 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있고, 화합물 (1) 에 수산기가 존재하는 경우에는, 그 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물 (예를 들어, 그 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다. 또한, 화합물 (Ⅰ) 에 카르복시기가 존재하는 경우에는, 그 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물 (예를 들어, 그 카르복시기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 아미드화 또는 메틸아미드화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그는 공지된 방법에 의해 화합물 (1) 로부터 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 프로드러그는 히로카와 쇼텐 1990년간 「의약품의 개발」제7권 분자 설계 163페이지 ∼ 198페이지에 기재되어 있는 것과 같은 생리적 조건에서 화합물 (1) 로 변화되는 것도 포함된다.
본 발명의 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 구체예로는, 예를 들어, 하기 화합물표 1 ∼ 11 에 기재된 화합물을 들 수 있다. 이들 화합물은 하기 [제조법 1], [제조법 2] 또는 실시예에 기재된 방법에 따라서 합성할 수 있다. 표 1 ∼ 18 중의 R1, R2, R31, R32, R4, Ra, Rb, Rc, A, B, D, E 는 각각 하기 일반식 (1b) 에 나타내는 기를 의미한다.
[화학식 36]
Figure 112011026914806-pct00042
Figure 112011026914806-pct00043
Figure 112011026914806-pct00044
Figure 112011026914806-pct00045
Figure 112011026914806-pct00046
Figure 112011026914806-pct00047
Figure 112011026914806-pct00048
Figure 112011026914806-pct00049
Figure 112011026914806-pct00050
Figure 112011026914806-pct00051
Figure 112011026914806-pct00052
Figure 112011026914806-pct00053
Figure 112011026914806-pct00054
Figure 112011026914806-pct00055
Figure 112011026914806-pct00056
Figure 112011026914806-pct00057
Figure 112011026914806-pct00058
Figure 112011026914806-pct00059
Figure 112011026914806-pct00060
다음으로, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 제조 방법에 관해서 서술한다. 단, 제조 방법은 하기 방법에 조금도 한정되는 것은 아니다.
일반식 (1) 로 나타내는 화합물 및 그 제조 중간체는 이하에 서술하는 여러가지 공지된 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 그 때, 원료 또는 중간체의 단계에서 관능기를 적당한 보호기로 보호하는 경우가 있다. 이러한 관능기로는, 예를 들어 수산기, 카르복시기, 아미노기 등을 들 수 있고, 보호기의 종류, 그리고 이들 보호기의 도입과 제거의 조건은 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2006) 에 기재된 것을 참고로 할 수 있다.
본 발명의, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 (본 명세서에 있어서 화합물 (1) 이라고 하는 경우도 있다) (R1 및 R2 중 어느 하나가 수소 원자, 또는, R1 및 R2 가 모두 수소 원자인 화합물) 은 하기의 [제조법 1] 에 의해 제조할 수 있다. 여기서 사용하는 원료는 시판품으로서 구입할 수 있거나, 실시예를 참고로 하여 용이하게 합성할 수 있다.
[제조법 1]
[화학식 37]
Figure 112011026914806-pct00061
(식 중 R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, X 는 상기와 동일한 의미이다)
이하에 상기 스킴 중의 각 공정을 나타낸다.
[화학식 38]
Figure 112011026914806-pct00062
화합물 1 에서 화합물 2 로의 변환은 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 1,4-디옥산, 또는 아세토니트릴 등의, 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡사이드, 또는 트리에틸아민 등의 유기 염기 또는 무기 염기 존재하, 실온 ∼ 150 ℃ 에 있어서, 알킬할라이드 화합물, 메탄술포닐옥시알킬 화합물, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시알킬 화합물 등으로 처리함으로써 실시된다. 화합물 1 의 1 몰에 대하여 알킬할라이드 혹은 염기는 각각 1 내지 과잉몰, 바람직하게는 각각 1 ∼ 5 몰을 사용한다. 반응 시간은 30 분 ∼ 72 시간, 바람직하게는 30 분 ∼ 24 시간이다.
또한, 화합물 1 과 대응하는 알코올 (RaOH) 의 미츠노부 반응을 이용해도 실시 가능하다. 예를 들어 트리페닐포스핀의 존재하, 화합물 1 과 대응하는 알코올의 혼합물을 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란 등의 비프로톤성 용매 중에서 디알킬아조디카르복실레이트 등을 작용시킴으로써, 화합물 2 를 얻을 수 있다. 화합물 1 의 1 몰에 대하여, 알코올을 1 ∼ 과잉몰, 바람직하게는 1 ∼ 1.5 몰을 사용한다. 반응 시간은 30 분 ∼ 24 시간, 바람직하게는 30 분 ∼ 10 시간이고, 반응 온도는 0 ℃ ∼ 80 ℃ 인 것이 바람직하다.
[화학식 39]
Figure 112011026914806-pct00063
화합물 2 에서 화합물 5 로의 변환은 화합물 3 과의 공존하, 적당한 용매 중 (프로톤성, 비프로톤성을 상관하지 않는다) 에서 가열함으로써 실시된다. 화합물 3 은 화합물 2 에 대하여 1 ∼ 과잉몰, 바람직하게는 1 ∼ 4 몰을 사용한다. 반응 온도는 60 ℃ ∼ 100 ℃ 정도인 것이 바람직하고 80 ℃ ∼ 100 ℃ 인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 1 시간 ∼ 10 시간 정도가 바람직하다.
[화학식 40]
Figure 112011026914806-pct00064
화합물 1 에서 화합물 4 로의 변환은 화합물 3 과의 공존하, 적당한 용매 중 (프로톤성, 비프로톤성을 상관하지 않는다) 에서 가열함으로써 실시된다. 반응 온도는 60 ℃ ∼ 100 ℃ 정도인 것이 바람직하다. 반응 시간은 1 시간 ∼ 10 시간 정도가 바람직하다.
[화학식 41]
Figure 112011026914806-pct00065
화합물 4 에서 화합물 5 로의 변환은 화합물 4 를, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 1,4-디옥산, 또는 아세토니트릴 등의 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 탄산칼륨, 칼륨 t-부톡사이드, 트리에틸아민 등의 유기 염기 또는 무기 염기 존재하, 실온 ∼ 150 ℃ 에 있어서, 알킬할라이드 화합물, 메탄술포닐옥시알킬 화합물, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시알킬 화합물 등으로 처리함으로써 실시된다. 화합물 4 의 1 몰에 대하여 알킬할라이드 혹은 염기는 각각 1 ∼ 과잉몰, 바람직하게는 각각 1 ∼ 5 몰을 사용한다. 반응 시간은 30 분 ∼ 72 시간이 바람직하고, 30 분 ∼ 24 시간이 보다 바람직하다.
[화학식 42]
Figure 112011026914806-pct00066
화합물 5 에서 화합물 6 으로의 변환은 화합물 5 에 공지된 유기 화학적 수법을 이용하여, 대응하는 붕소 시약, 주석 시약 등과 커플링 반응을 시킴으로써 실시된다. 예를 들어, 화합물 5 에 적당한 유기 보론산, 유기 보로네이트, 유기 주석, 유기 아연, 또는 유기 마그네슘 화합물 등 및 적당한 천이 금속 촉매 (예를 들어 팔라듐 화합물 등) 존재하에, 필요에 따라서 유기 염기 또는, 예를 들어 탄산수소나트륨, 인산3칼륨 또는 디이소프로필에틸아민 등의 무기 염기, 리간드 (예를 들어 트리페닐포스핀 등) 및 공지된 반응 촉진 첨가물 (예를 들어 염화리튬 또는 요오드화구리 등) 을 첨가하여 실시한다.
상기 커플링 반응에 있어서, 용매로는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 1,4-디옥산, 물 등의 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매 또는 그들의 혼합 용매를 사용하고, 반응 온도는 0 ℃ ∼ 300 ℃ 까지, 바람직하게는 실온 ∼ 200 ℃ 에서 실시한다. 화합물 5 의 1 몰에 대하여 유기 보론산, 보론산에스테르 등 및 염기는 1 ∼ 과잉몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 1 분 ∼ 60 시간이 바람직하고, 5 분 ∼ 24 시간이 보다 바람직하다.
또한, 사용하는 보론산, 보론산에스테르 등이 아미노기를 갖는 경우, 그 아미노기를 적당한 보호기, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기, 벤조일옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기 등의 아미노기의 보호기로서 통상적으로 사용할 수 있는 것으로 보호하여, 동일하게 커플링 반응을 실시할 수도 있다. 이 경우, 염기를 촉매로서 사용하는 조건에 있어서는, 보호기의 일부가 제거되는 경우가 있기 때문에, 다음으로 나타낸 조건과 동일한 수법을 이용하여, 화합물 7 로 유도할 수도 있다.
[화학식 43]
Figure 112011026914806-pct00067
화합물 6 (도면 중, X 에 결합하는 질소 원자 상의 치환기의 하나 이상이 수소인 경우) 에서 화합물 7 로의 변환은 화합물 6 의 1 몰에 대하여, Boc2O 를 과잉몰, 바람직하게는 2 ∼ 5 몰 사용하고, 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기를 촉매량 첨가하고, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리돈 등의 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매 중에서, 실온 ∼ 80 ℃ 에서 1 시간 ∼ 10 시간 정도 반응시킴으로써 실시된다.
[화학식 44]
Figure 112011026914806-pct00068
화합물 7 에서 화합물 8 로의 변환은 통상적으로 사용되는 할로겐화제, 예를 들어 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 브롬, 요오드, BrI 등을 화합물 7 의 1 몰에 대하여, 1 몰 ∼ 과잉몰, 바람직하게는 1 몰 ∼ 3 몰 사용하고, 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매 (예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌) 중에서, 실온 ∼ 80 ℃ 에서 1 시간 ∼ 24 시간 반응시킴으로써 실시된다. 경우에 따라서, 라디칼 개시제를 첨가하는 경우도 있다.
[화학식 45]
Figure 112011026914806-pct00069
화합물 8 에서 화합물 9 로의 변환은 염산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등을 작용시킴으로써 실시된다. 반응 온도는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 인 것이, 0 ℃ ∼ 실온인 것이 보다 바람직하다. 적절한 때에, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,4-디옥산 등의 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매를 첨가하여 실시하는 경우도 있다.
[화학식 46]
Figure 112011026914806-pct00070
화합물 8 에서 화합물 10 으로의 변환은 용매로서 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, N-메틸피롤리돈, tert-부탄올 등의 용매를 사용하고, 대응하는 아민을 1 몰 ∼ 과잉몰, 바람직하게는 2 몰 ∼ 10 몰 사용하여, 80 ℃ ∼ 200 ℃ 의 범위에서 실시된다.
Rb, Rc 에 상기 서술한 E 군에서 선택되는 치환기를 갖는 경우, 대응하는 아민에 E 군에서 선택되는 치환기를 미리 도입한 다음에 실시하는 것이 가능하다. 또한, 아민 상에서 나중에 치환기를 도입해야 할 위치를 필요에 따라 보호하고, 화합물 8 과의 치환 반응 실시 후, 보호기를 제거하여, 당해 치환기 (E 군) 도입을 공지된 방법으로 실시하는 것이 가능하다. 보호기를 필요로 하지 않는 경우에는, 화합물 8 과의 치환 반응 후, 계속해서 당해 치환기 도입을 공지된 방법에 의해서 실시할 수 있다.
[화학식 47]
Figure 112011026914806-pct00071
화합물 9 에서 화합물 (1) 로의 변환은 용매로서 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, N-메틸피롤리돈, tert-부탄올 등의 용매를 사용하고, 대응하는 아민을 1 몰 ∼ 과잉몰, 바람직하게는 2 몰 ∼ 10 몰 사용하여, 80 ℃ ∼ 200 ℃ 의 범위에서 실시된다.
Rb, Rc 에 상기 서술한 E 군으로 이루어지는 치환기를 갖는 경우, 대응하는 아민에 E 군으로 이루어지는 치환기를 미리 도입한 다음에 실시하는 것이 가능하다. 또한, 아민 상에서 나중에 치환기를 도입해야 할 위치를 필요에 따라 보호하고, 화합물 9 와의 치환 반응 실시 후, 보호기를 제거하여, 당해 치환기 (E 군) 도입을 공지된 방법으로 실시하는 것이 가능하다. 보호기를 필요로 하지 않는 경우에는, 화합물 9 와의 치환 반응 후, 계속해서 당해 치환기 도입을 공지된 방법에 의해서 실시할 수 있다.
[화학식 48]
Figure 112011026914806-pct00072
화합물 10 에서 화합물 (1) 로의 변환은 염산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등을 작용시킴으로써 실시된다. 반응 온도는 0 ℃ ∼ 100 ℃ 인 것이 바람직하고, 0 ℃ ∼ 실온인 것이 보다 바람직하다. 적절한 때에, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,4-디옥산 등의 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매를 사용하여 실시하는 경우도 있다.
또한, 본 발명의 식 (1) 을 갖는 화합물은 이하에 기재하는 방법에 따라서도 용이하게 제조할 수 있다.
[제조법 2]
[화학식 49]
Figure 112011026914806-pct00073
(식 중 R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, X 는 상기와 동일하다. PG 는 통상적으로 사용되는 보호기로, 예를 들어 테트라하이드로피라닐기, 아릴술포닐기, 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 트리알킬실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 트리메틸실릴에틸기 등을 나타낸다. Halogen 은 할로게노기, Alkyl 은 저급 알킬기를 나타낸다)
이하에 상기 스킴 중의 각 공정을 나타낸다.
[화학식 50]
Figure 112011026914806-pct00074
공지된 방법 (예를 들어 Brun, Virginie 등 Tetrahedron 2002, 58, 7911- 7924) 에 의해 합성하는 것이 가능한 화합물 12 에서 화합물 13 으로의 변환은 화합물 3 과의 공존하, 적당한 용매 중 (프로톤성, 비프로톤성을 상관하지 않는다) 에서 가열함으로써 실시된다. 반응 온도는 60 ℃ 에서 100 ℃ 정도가 바람직하고, 80 ℃ 에서 100 ℃ 인 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 1 시간에서 10 시간 정도가 바람직하다.
[화학식 51]
Figure 112011026914806-pct00075
화합물 13 에서 화합물 14 로의 변환은, 화합물 13 에 공지된 유기 화학적 수법을 이용하여, 대응하는 할로겐 시약, 메실레이트 시약 등과 커플링 반응을 시킴으로써 실시된다. 예를 들어, 화합물 13 과 대응하는 할로겐 시약, 메실레이트 시약 등을 천이 금속 촉매 (예를 들어 팔라듐 화합물 등) 존재하에, 필요에 따라서 유기염 또는 예를 들어 탄산수소나트륨, 인산3칼륨, 또는 디이소프로필에틸아민 등의 무기 염기, 리간드 (예를 들어 트리페닐포스핀 등) 및 예를 들어 염화리튬 또는 요오드화구리 등 공지된 반응 촉진 첨가물을 첨가하여 실시한다.
상기 커플링 반응에 있어서, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 1,4-디옥산, 또는 물 등의 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매 또는 그들의 혼합 용매를 사용하고, 반응 온도는 0 ℃ ∼ 300 ℃ 까지가 바람직하며, 실온 ∼ 200 ℃ 가 보다 바람직하다. 화합물 13 의 1 몰에 대하여 할로겐 시약, 메실레이트 시약 등 및 염기는 1 내지 과잉몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰을 사용한다. 반응 시간은 1 분 ∼ 60 시간이 바람직하고, 5 분 ∼ 24 시간이 보다 바람직하다.
[화학식 52]
Figure 112011026914806-pct00076
화합물 14 의 8 위치 할로겐화는, 통상적으로 사용되는 할로겐화제, 예를 들어 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드, 브롬, 요오드, BrI 등을 1 몰 ∼ 과잉몰, 바람직하게는 1 몰 ∼ 3 몰 사용하여, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매 중에서, 실온 ∼ 80 ℃ 에서 1 시간 ∼ 24 시간 반응시킴으로써 실시된다. 사용하는 시약에 따라서는, 할로겐화 공정에 있어서 9 위치 보호기를 동시에 제거하여, 한번에 화합물 15 를 얻는 것도 가능하다. 할로겐화 공정에서 9 위치 보호기가 유지되는 경우, 그 보호기 (아릴술포닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리알킬실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 트리메틸실릴에틸기 등) 에 대하여 각각 공지된 방법을 이용해서, tert-부톡시카르보닐기와 구별하여 제거하고, 화합물 15 를 얻는 것도 가능하다. 또한, X 에 결합하는 질소 원자 상에 tert-부톡시카르보닐기를 갖고 있는 경우, 탈보호 공정에서 트리플루오로아세트산, 염산, 포름산 등의 강산성 시약을 작용시켜, tert-부톡시카르보닐기의 제거와 동시에 9 위치 보호기를 제거할 수도 있다. 이 때, 적절한 시기에, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 1,4-디옥산 등의 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매를 사용하여 실시하는 경우도 있다.
[화학식 53]
Figure 112011026914806-pct00077
화합물 15 에서 화합물 8 로의 변환은 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 1,4-디옥산, 또는 아세토니트릴 등의 반응에 악영향을 미치지 않는 적당한 용매 또는 그들의 혼합 용매 중에서, 유기 염기 또는 무기 염기 (탄산칼륨, 칼륨 t-부톡사이드, 또는 트리에틸아민 등) 존재하에, 적당한 첨가물 (예를 들어 트리에틸벤질염화암모늄 등) 을 첨가하고, 실온 ∼ 150 ℃ 에 있어서, 알킬할라이드 화합물 또는 메탄술포닐옥시알킬 화합물 등으로 처리함으로써 실시된다. 화합물 15 의 1 몰에 대하여 알킬할라이드 또는 염기는 각각 1 ∼ 과잉몰, 바람직하게는 각각 1 ∼ 5 몰을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 시간은 30 분 ∼ 72 시간인 것이 바람직하고, 30 분 ∼ 24 시간인 것이 보다 바람직하다.
[화학식 54]
Figure 112011026914806-pct00078
화합물 8 에서 화합물 (Ⅰ) 로의 변환은 상기 [제조법 1] 에 기재된 방법으로 실시할 수 있다.
Rb, Rc 에 상기 서술한 E 군으로 이루어지는 치환기를 갖는 경우, 대응하는 아민에 E 군으로 이루어지는 치환기를 미리 도입한 다음에 실시하는 것이 가능하다. 또한, 아민 상에서 나중에 치환기를 도입해야 할 위치를 필요에 따라서 보호하고, 화합물 8 또는 화합물 9 와의 치환 반응 실시 후, 보호기를 제거하고, 당해 치환기 (E 군) 도입을 공지된 방법으로 실시하는 것이 가능하다. 보호기를 필요로 하지 않는 경우에는, 화합물 8 또는 화합물 9 와의 치환 반응 후, 계속해서 당해 치환기 도입을 공지된 방법에 의해서 실시할 수 있다.
상기 방법으로 제조된 본 발명의 화합물 (1) 은 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 침전, 크로마토그래피, 분별 재결정, 재결정 등에 의해 단리, 정제할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (1) 또는 제조 중간체가 비대칭 탄소를 갖는 경우에는 광학 이성체가 존재한다. 이들 광학 이성체는, 적절한 염과 재결정하는 분별 재결정 (염 분할) 이나 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해서, 각각의 이성체를 단리, 정제할 수 있다. 라세미체로부터 광학 이성체를 분할하는 방법의 참고 문헌으로는, J. Jacques 들의, 「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.」를 들 수 있다.
전술한 바와 같이, PI3K 저해제 및 mTOR 저해제는 항종양제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 PI3K 저해 활성 및 mTOR 저해 활성을 갖기 때문에, 항종양제로서 유용하다.
본 발명에 있어서, 「종양」은 악성 종양에 한정되지 않고 모든 종류의 종양을 포함하며, 예를 들어, 암종 (癌腫), 육종, 양성 종양 등을 포함한다. 특히, 악성 종양에 관해서는 「암」이라고 표현하는 경우도 있다.
PI3K 저해 활성, mTOR 저해 활성 및 항종양 활성은 실시예에 기재된 방법에 의해 측정할 수 있지만, 이것에 한정되지 않고, 어떠한 방법이어도 된다.
PI3K 의 저해 활성은, 예를 들어, Cell, 125, 733-747 (2006) 에 기재된 방법에 의해 측정할 수 있다. 또한, PI3K 의 활성화에 의해 Akt 의 활성화가 일어나는 것이 알려져 있는 점에서, Akt 의 인산화를 확인함으로써, Akt 의 활성화를 측정할 수 있다 (Cell, 125, 733-747 (2006)).
또, mTORC1 의 저해 활성은 S6 의 인산화를 확인함으로써 간접적으로 측정할 수 있다 (Cell, 125, 733-747 (2006)).
본 발명의 화합물은 종양 또는 암, 예를 들어 폐암, 대장암, 위암 등의 소화기암, 난소암, 자궁암, 유방암, 간암, 뇌종양 등의 두경부암, 혈액암, 신장암, 전립선암, 악성 흑색종 등의 피부암 또는 고환 종양 등의 치료에 사용할 수 있다.
전술한 바와 같이, PI3K-Akt 경로는 암의 증식, 생존, 혈관 신생 등에 관여하는 것이 시사되어 있는 점에서, 본원발명의 화합물은 PI3K-Akt 경로가 활성화되어 있는 종양에 대해서 사용하는 것이 보다 바람직하다. PI3K-Akt 경로가 활성화되어 있는 종양이란, 예를 들어, PI3K 유전자 및/또는 단백질의 과잉 발현이나 변이에 의해서, PI3K 활성의 항진이 보이는 암, PTEN 의 변이 등에 의해서 PTEN 활성의 저하가 보이는 암, Akt 의 인산화 항진이 보이는 암 등을 들 수 있다.
PI3K-Akt 경로의 활성화는 환자의 피검 조직 (예를 들어, 채혈, 생검 등에 의해 채취) 중의 PI3K, PTEN 등의 유전자/단백질 증폭이나 변이, Akt 인산화 등을, 서던 블롯, 노던 블롯, 웨스턴 블롯, ELISA, DNA 칩을 사용한 해석, 병리학적 수법등 공지된 수법을 이용하여 확인할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하고, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사 등의 각종 주사제로서, 또는, 경구 투여 또는 경피 투여 등의 여러 가지 방법에 의해 투여할 수 있다. 약학적으로 허용할 수 있는 담체란, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유한 조성물을, 어떠한 기관 또는 장기로부터 다른 기관 또는 장기로 수송하는 것에 관여하는, 약학적으로 허용되는 재료 (예를 들어, 부형제, 희석제, 첨가제, 용매 등) 를 의미한다.
제제의 조제 방법으로는 투여법에 따라서 적당한 제제 (예를 들어, 경구제 또는 주사제) 를 선택하고, 통상적으로 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 경구제로는, 예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 또는 유성 내지 수성의 현탁액 등을 예시할 수 있다. 경구 투여의 경우에서는 유리체의 상태인 채로, 또는 염의 형태 중 어느 하나이어도 된다. 수성 제제는 약학적으로 허용되는 산과 산 부가물을 형성시키거나, 나트륨 등의 알칼리 금속염으로 함으로써 조제할 수 있다. 주사제의 경우에는 제제 중에 안정제, 방부제 또는 용해 보조제 등을 사용할 수도 있다. 이들 보조제 등을 함유하는 경우도 있는 용액을 용기에 수납한 후, 동결 건조 등에 의해서 고형 제제로서 용시 (用時) 조제의 제제로 해도 된다. 또, 1 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 되고, 또한 복수 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 된다.
고형 제제로는, 예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제 또는 트로키제를 들 수 있다. 이들 고형 제제는 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 함유해도 된다. 첨가물로는, 예를 들어, 충전제류, 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해 촉진제류, 습윤제류 또는 활택제류를 들 수 있고, 이들을 필요에 따라서 선택하고 혼합하여, 제제화할 수 있다.
액체 제제로는, 예를 들어, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 또는 현탁제를 들 수 있다. 이들 액체 제제는 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 함유해도 된다. 첨가물로는, 예를 들어, 현탁화제 또는 유화제를 들 수 있고, 이들을 필요에 따라서 선택하고 혼합하여, 제제화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 포유류, 특히 인간의 암 치료에 사용할 수 있다. 투여량 및 투여 간격은 질환의 장소, 환자의 신장, 체중, 성별 또는 병력에 의해서 의사의 판단에 따라 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물을 인간에게 투여하는 경우, 투여량의 범위는 1 일당 약 0.01 ㎎/㎏ 체중∼약 500 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏ 체중∼약 100 ㎎/㎏ 체중이다. 인간에게 투여하는 경우, 바람직하게는 1 일당 1 회, 또는 2 내지 4 회로 나누어 투여되고, 적당한 간격으로 반복하는 것이 바람직하다. 또한, 1 일량은 의사의 판단에 의해 필요에 따라서는 상기 양을 초과해도 된다.
본 발명의 화합물은 다른 항종양제와 병용하여 사용해도 된다. 예를 들어, 항종양 항생 물질, 항종양성 식물 성분, BRM (생물학적 응답성 제어 물질), 호르몬, 비타민, 항종양성 항체, 분자 표적약, 그 밖의 항종양제 등을 들 수 있다.
보다 구체적으로, 알킬화제로는, 예를 들어, 나이트로겐 머스터드, 나이트로겐 머스터드 N-옥사이드 또는 클로람부틸 등의 알킬화제, 카르보콘 (carboquone) 또는 티오테파 등의 아지리딘계 알킬화제, 디브로모만니톨 또는 디브로모둘시톨 등의 에폭사이드계 알킬화제, 카무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 세무스틴(semustine), 니무스틴(nimustine)하이드로클로라이드, 스트렙토조신(streptozocin), 클로로조토신(chlorozotocin) 또는 라니무스틴(ranimustine) 등의 니트로소우레아계 알킬화제, 부술판, 토실산임프로술판 또는 다카르바진 등을 들 수 있다.
각종 대사 길항제로는, 예를 들어, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌 또는 티오이노신 등의 퓨린 대사 길항제, 플루오로우라실, 테가푸르(Tegafur), 테가푸르·우라실, 카르모푸르(Carmofur), 독시플루리딘(Doxifluridine), 브록스우리딘(Broxuridine), 사이타라빈(Cytarabine) 혹은 에노사이타빈(Enocitabine) 등의 피리미딘 대사 길항제, 메토트렉세이트 또는 트리메트렉세이트 등의 엽산 대사 길항제 등을 들 수 있다.
항종양성 항생 물질로는, 예를 들어, 미토마이신C, 블레오마이신, 페플로마이신(peplomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 아클라루비신(aclarubicin), 독소루비신, 피라루비신, THP-아드리아마이신, 4'-에피독소루비신 또는 에피루비신 등의 안트라사이클린계 항생 물질 항종양제, 크로모마이신A3 또는 악티노마이신D 등을 들 수 있다.
항종양성 식물 성분으로는, 예를 들어, 빈데신(vindesine), 빈크리스틴 (vincristine) 혹은 빈블라스틴(vinblastine) 등의 빈카알칼로이드(Vinca Alkaloid)류, 파크리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산류, 또는 에토포사이드 또는 테니포사이드 등의 에피포도필로톡신(Epipodophyllotoxin)류를 들 수 있다.
BRM 으로는, 예를 들어, 종양 괴사 인자 또는 인도메타신 등을 들 수 있다.
호르몬으로는, 예를 들어, 하이드로코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프라스테론, 베타메타손, 트리암시놀론, 옥시메트론, 난드롤론, 메테놀론, 포스페스트롤, 에티닐에스트라디올, 클로르마디논 또는 메드록시프로게스테론 등을 들 수 있다.
비타민으로는, 예를 들어, 비타민C 또는 비타민A 등을 들 수 있다.
항종양성 항체, 분자 표적약으로는, 트라스투주맙(Trastuzumab), 리툭시맙(Rituximab), 세툭시맙(Cetuximab), 니모투주맙(nimotuzumab), 데노수맙(denosumab), 베바시주맙(Bevacizumab), 인플릭시맙(Infliximab), 메실산이마티닙(Imatinib mesylate), 게피티닙(Gefitinib), 엘로티닙(Erlotinib), 수니티닙(sunitinib), 라파티닙(lapatinib), 소라페닙(Sorafenib) 등을 들 수 있다.
그 밖의 항종양제로는, 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 타목시펜, 캠토테신(Camptothecin) 유도체, 이포스파미드, 시클로포스파미드, 멜팔란(melphalan), L-아스파라기나아제, 아세글라톤(aceglatone), 시조피란, 피시바닐(Picibanil), 프로카르바진(procarbazine), 피포브로만(pipobroman), 네오카르지노스타틴(neocarzinostatin), 하이드록시우레아, 우베니멕스(Ubenimex) 또는 크레스틴(Krestin) 등을 들 수 있다.
본 발명에는, 본 발명 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 방법 및/또는 치료 방법도 포함된다.
그리고 본 발명에는, 상기 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의 사용도 포함된다.
실시예
[실시예 1]
5-{9-이소부틸-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 55]
Figure 112011026914806-pct00079
(공정 1) 2-클로로-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린
[화학식 56]
Figure 112011026914806-pct00080
2-클로로-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린 (5 g, 17 m㏖) 에 N,N-디메틸포름아미드 (60 ㎖), 이소부틸브로마이드 (2 ㎖, 18 m㏖), 탄산칼륨 (3 g) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (5.2 g, 정량적) 을 담황색 유상물 (油狀物) 로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00081
(공정 2) 디-tert-부틸[5-(9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-일]이미드디카보네이트
[화학식 57]
Figure 112011026914806-pct00082
2-클로로-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린 (3.0 g, 10.1 m㏖), 디-tert-부틸[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일]이미드디카보네이트 (4.3 g, 10.1 m㏖), 탄산나트륨 (3.2 g) 에 1,4-디옥산 (50 ㎖), 물 (25 ㎖) 을 첨가하고, 교반하 반응 용기 안을 질소 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.6 g, 0.51 m㏖) 을 첨가하고, 재차 반응 용기 안을 질소 치환한 후, 3 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘 (120 ㎎), 디-tert-부틸디카보네이트 (4.4 g, 20.3 m㏖) 를 첨가하여, 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 8 : 2 - 6 : 4) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (4.7 g, 84 ％) 을 무색 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00083
(공정 3) 디-tert-부틸[5-(8-클로로-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-일]이미드디카보네이트
[화학식 58]
Figure 112011026914806-pct00084
디-tert-부틸[5-(9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-일]이미드디카보네이트 (4.7 g, 8.47 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (1.7 g, 12.7 m㏖) 를 첨가하여, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 - 6 : 4) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (4.6 g, 92 ％) 을 무색 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00085
(공정 4) 5-(8-클로로-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민
[화학식 59]
Figure 112011026914806-pct00086
디-tert-부틸[5-(9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-일]이미드디카보네이트 (4.5 g, 7.6 m㏖) 를 염화메틸렌 (20 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (60 ㎖) 을 첨가하여, 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 재차 용매 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸-포화 중조수로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (2.9 g, 98 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00087
(공정 5) 5-(9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민
[화학식 60]
Figure 112011026914806-pct00088
5-(8-클로로-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민 (1.0 g, 2.6 m㏖) 에 피페라진 (2.0 g, 23 m㏖), N-메틸피롤리돈 (10 ㎖) 을 첨가하고, 130 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 염화메틸렌-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 농축하였다. N-메틸피롤리돈이 잔존한 상태로 보존하여 (액량 10 ㎖), 다음 공정에 사용하였다.
(공정 6) 5-{9-이소부틸-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 61]
Figure 112011026914806-pct00089
5-(9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민 (100 ㎎/NMP 1 ㎖ 용액 2 ㎖) 에 트리에틸아민 (143 ㎕), 메실클로라이드 (50 ㎕, 0.63 m㏖) 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 추가로 메실클로라이드 (50 ㎕, 0.63 m㏖) 를 첨가하여 1 시간 교반 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (135 ㎎, 51 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00090
[실시예 2]
5-[8-(4-아세틸피페라진-1-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 62]
Figure 112011026914806-pct00091
5-(9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민 (100 ㎎/N-메틸피롤리돈 1 ㎖ 용액, 2 ㎖) 에 트리에틸아민 (143 ㎕), 아세틸클로라이드 (50 ㎕, 0.72 m㏖) 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔류물을 메탄올 (2 ㎖) 에 용해시키고, 25 ％ 나트륨메톡사이드/메탄올 용액 (1 ㎖) 을 첨가하여, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 디메틸술폭사이드 (3 ㎖) 를 첨가한 후, 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 마찬가지로 건조 후, 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 (150 ㎎, 61 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00092
[실시예 3]
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 63]
Figure 112011026914806-pct00093
(공정 1) 2-클로로-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린
[화학식 64]
Figure 112011026914806-pct00094
2,6-디클로로퓨린 (50.9 g, 269.1 m㏖) 의 에탄올 용액 (1.2 ℓ) 에 실온에서 모르폴린 (46.9 ㎖, 538.2 m㏖) 을 첨가하여 교반하고, 2.5 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 용매가 약 절반이 될 때까지 농축하여, 고체를 여과 채취하였다. 고체를 에탄올로 세정하고, 50 ℃ 에서 감압 건조시켜, 표기 화합물과 모르폴린-염산염의 약 13 : 1 혼합물 (63.3 g, 95 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00095
(공정 2) 2-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린
[화학식 65]
Figure 112011026914806-pct00096
2-클로로-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린 (32.4 g, 순도 약 96 ％, 130.2 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (400 ㎖) 에 탄산칼륨 (36.0 g, 260.5 m㏖), 및 시클로프로필메틸브로마이드 (20.2 g, 143.3 m㏖) 를 실온에서 첨가하여, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 아세트산에틸에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하고 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (26.9 g, 70 ％) 을 무색 침상정 (針狀晶) 으로서 얻었다. 다시 모액 (母液) 을 농축하고 동일한 조작으로 표기 화합물의 2 차정(晶) (7.68 g, 20 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(공정 3) 5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 66]
Figure 112011026914806-pct00098
2-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린 (3.0 g, 10.2 m㏖) 과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민 (2.5 g, 11.2 m㏖) 의 1,4-디옥산 (60.0 ㎖)/물 (30.0 ㎖) 혼합 용액에, 실온에서 탄산나트륨 (3.25 g, 30.6 m㏖), 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.59 g, 0.51 m㏖) 을 첨가하고, 아르곤 분위기하 3 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작하였다. 수층 중에서 석출되어 있는 고체를 여과 채취하여, 물로 세정 후, 감압하 50 ℃ 에서 건조시켜, 표기 화합물 (3.63 g, 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00099
(공정 4) 디-tert-부틸{5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}이미드디카보네이트
[화학식 67]
Figure 112011026914806-pct00100
5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (11.5 g, 32.6 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁 용액 (350 ㎖) 에 디-tert-부틸디카보네이트 (35.6 g, 163.2 m㏖), 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.80 g, 6.53 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 옅은 오렌지색 용액의 반응 혼합물을 22 시간 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸에 쏟고, 10 ％ 시트르산수, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 중압 액체 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 7 : 3 ∼ 3 : 2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (17.4 g, 96 ％) 을 무색 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00101
(공정 5) 디-tert-부틸{5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}이미드디카보네이트
[화학식 68]
Figure 112011026914806-pct00102
디-tert-부틸{5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}이미드디카보네이트 (17.3 g, 31.3 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (350 ㎖) 에 N-클로로숙신이미드 (4.6 g, 34.5 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 14 시간 교반 후, N-클로로숙신이미드 (2.09 g, 15.7 m㏖) 를 추가하고, 또 3.5 시간 후에 N-클로로숙신이미드 (1.05 g, 7.83 m㏖) 를 추가하여 2 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸에 쏟고, 물로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 17 : 3 ∼ 헥산 : 아세트산에틸 : 디클로로메탄 = 16 : 4 : 0.3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (15.31 g, 83 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00103
(공정 6) 5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 69]
Figure 112011026914806-pct00104
디-tert-부틸{5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}이미드디카보네이트 (15.3 g, 26.1 m㏖) 의 디클로로메탄 용액 (300 ㎖) 에 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (150 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름 : 아세트산에틸 (5 : 1) 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축, 건조 고화시켜, 표기 화합물 (10.2 g, 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00105
(공정 7) 5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 70]
Figure 112011026914806-pct00106
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (101.9 ㎎, 0.26 m㏖) 과 N-메실피페라진 (125.8 ㎎, 0.77 m㏖) 의 디메틸술폭사이드 용액 (1.0 ㎖) 을 140 ℃ 로 가열하여 4 시간 교반한 후, N-메실피페라진 (83.8 ㎎, 0.51 m㏖) 을 추가하여 140 ℃ 에서 추가로 3 시간 교반하였다. 방랭 후, 디클로로메탄 : 메탄올 (10 : 1) 을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 15 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (89.2 ㎎, 68 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00107
(공정 8) 5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 메실산염
[화학식 71]
Figure 112011026914806-pct00108
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (149.4 ㎎, 0.29 m㏖) 을 디클로로메탄 : 메탄올 (3 : 2) 혼합 용매 중에서 교반하고, 실온에서 메탄술폰산 (18.7 ㎕, 0.29 m㏖) 을 첨가하여 10 분간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압하 60 ℃ 에서 건조시켜 표기 화합물 (176.7 ㎎, 정량적) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00109
[실시예 4]
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}-N-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 72]
Figure 112011026914806-pct00110
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민 (140.5 ㎎, 0.29 m㏖) 과 N-메실피페라진 (190.2 ㎎, 1.16 m㏖) 의 디메틸술폭사이드 용액 (1.0 ㎖) 을 140 ℃ 로 가열하여 3 시간 교반하였다. N-메실피페라진 (190.2 ㎎, 1.16 m㏖) 을 추가하여 또 5.5 시간 교반하고, 방랭 후, 디클로로메탄 : 메탄올 (10 : 1) 을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 20 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (120.5 ㎎, 79 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00111
[실시예 5]
5-{8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 73]
Figure 112011026914806-pct00112
(공정 1) 2,6-디클로로-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린
[화학식 74]
Figure 112011026914806-pct00113
2,6-디클로로퓨린 (21 g, 113 m㏖), (테트라하이드로푸란-3-일)메탄올 (11.5 g, 113 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (250 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (33 g, 125 m㏖), 디이소프로필아조디카르복실레이트 (24.5 ㎖, 125 m㏖)/테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 용액을 빙랭하에서 적하한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸 = 5 : 1 - 1 : 1 - 0 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (44 g) 을 담황색 오일로서 얻었다.
(공정 2) 2-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린
[화학식 75]
Figure 112011026914806-pct00114
2,6-디클로로-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린 (41 g) 을 에탄올 (200 ㎖) 에 용해시키고, 모르폴린 (20 ㎖) 을 첨가하여, 2 시간 가열 환류하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸-포화 중조수로 분배하고, 유기층을 물 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸, 5 : 5 - 2 : 8 - 0 : 10) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (41 g) 을 백색 고체로서 얻었다.
(공정 3) 5-[6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 76]
Figure 112011026914806-pct00115
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민 (2.5 g, 11.3 m㏖), 2-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린 (3.7 g, 11.3 m㏖) 에 1,4-디옥산 (40 ㎖), 물 (20 ㎖), 탄산나트륨 (3.6 g, 33.9 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용기 안을 질소 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.65 g, 0.57 m㏖) 을 첨가한 후, 재차 반응 용기 안을 질소 치환하여, 2 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 아세트산에틸, 물을 첨가하고, 불용물을 여과 채취 후, 아세트산에틸, 물로 세정, 건조시켜, 표기 화합물 (2.6 g, 59 ％) 을 옅은 오렌지색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00116
(공정 4) 디-tert-부틸{5-[6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}이미드디카보네이트
[화학식 77]
Figure 112011026914806-pct00117
5-[6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (2.6 g, 6.8 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 현탁하여, 디메틸아미노피리딘 (0.17 g, 20.4 m㏖), 디-tert-부틸디카보네이트 (4.45 g, 20.4 m㏖) 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 두 번 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 8 - 4 : 6 - 5 : 5) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (3.5 g, 88 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00118
(공정 5) 디-tert-부틸{5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}이미드디카보네이트
[화학식 78]
Figure 112011026914806-pct00119
디-tert-부틸{5-[6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}이미드디카보네이트 (3.5 g, 6.01 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (1.2 g, 9.01 m㏖) 를 첨가하여, 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸, 8 : 2 - 4 : 6) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (3.35 g, 96 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00120
(공정 6) 5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 79]
Figure 112011026914806-pct00121
디-tert-부틸{5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}이미드디카보네이트 (2.79 g, 4.52 m㏖) 을 염화메틸렌 (10 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (20 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 클로로포름-포화 중조수로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (2.1 g, 93 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00122
(공정 7) 5-{8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 80]
Figure 112011026914806-pct00123
5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.24 m㏖), N-메실피페라진 (118 ㎎, 0.72 m㏖) 의 혼합물에 디메틸술폭사이드 (1 ㎖) 를 첨가하고, 150 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 클로로포름-물로 분배하고, 유기층을 재차 물 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0 - 25 : 1 - 20 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (50 ㎎, 45 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00124
[실시예 6]
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}-4-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 81]
Figure 112011026914806-pct00125
(공정 1) 디-tert-부틸{5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-일}이미드디카보네이트
[화학식 82]
Figure 112011026914806-pct00126
2-클로로-9-시클로프로필메틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린 (2.1 g, 7.15 m㏖), 디-tert-부틸[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일]이미드디카보네이트 (3.11 g, 7.15 m㏖), 탄산나트륨 (2.3 g) 에 1,4-디옥산 (50 ㎖), 물 (25 ㎖) 을 첨가하고, 교반하 반응 용기 안을 질소 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.4 g, 0.36 m㏖) 을 첨가하고, 재차 반응 용기 안을 질소 치환한 후, 3 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘 (50 ㎎), 디-tert-부틸디카보네이트 (1.0 g, 4.5 m㏖) 를 첨가하여, 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 8 : 2 - 5 : 5) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (3.25 g, 80 ％) 을 무색 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00127
(공정 2) 디-tert-부틸{5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-일}이미드디카보네이트
[화학식 83]
Figure 112011026914806-pct00128
디-tert-부틸{5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-일}이미드디카보네이트 (3.2 g, 5.65 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (1.6 g) 를 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 2 회 물 세정 후, 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 - 6 : 4) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.73 g, 80 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00129
(공정 3) 5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 84]
Figure 112011026914806-pct00130
디-tert-부틸{5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-일}이미드디카보네이트 (2.7 g, 4.5 m㏖) 를 염화메틸렌 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (15 ㎖) 을 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 클로로포름-포화 중조수로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (1.67 g, 93 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00131
(공정 4) 5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}-4-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 85]
Figure 112011026914806-pct00132
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민 (200 ㎎, 0.50 m㏖), 피페라진 (430 ㎎, 5.0 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 (2 ㎖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 테트라하이드로푸란 (2 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (140 ㎕, 1.0 m㏖), 메실클로라이드 (50 ㎕, 0.65 m㏖) 를 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (135 ㎎, 51 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00133
[실시예 7]
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
[화학식 86]
Figure 112011026914806-pct00134
(공정 1) 5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
[화학식 87]
Figure 112011026914806-pct00135
4-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-아민 (2 g, 12.3 m㏖) 을 클로로포름 (70 ㎖) 에 현탁하고, N-브로모숙신이미드 (3.3 g, 18.4 m㏖) 를 첨가하여, 50 ℃ 에서 5 시간 교반 후, 실온에서 15 시간 교반하였다. 염화메틸렌 (50 ㎖) - 1M 수산화나트륨 (50 ㎖) 을 첨가하여 교반 후, 유기층을 분취하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (2.2 g, 75 ％) 을 옅은 오렌지색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00136
(공정 2) 디-tert-부틸[5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이미드디카보네이트
[화학식 88]
Figure 112011026914806-pct00137
5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (2.2 g, 9.1 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 에 용해시키고, 디-tert-부틸디카보네이트 (9.9 g, 46 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 (110 ㎎, 0.91 m㏖) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (5.3 g) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
(공정 3) 6-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린
[화학식 89]
Figure 112011026914806-pct00138
6-클로로퓨린 (25 g, 162 m㏖), 토실산 1수화물 (460 ㎎, 2.43 m㏖) 에 아세트산에틸 (300 ㎖) 을 첨가하여 60 ℃ 로 가열하였다. 디하이드로피란 (16 ㎖, 178 m㏖) 을 첨가하고, 동온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 28 ％ 암모니아 수용액 (15 ㎖) 을 첨가하고, 유기층을 분취, 물 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (35 g, 91 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
(공정 4) 6-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(트리부틸스타닐)-9H-퓨린
[화학식 90]
Figure 112011026914806-pct00139
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (26.5 ㎖, 157 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 에 용해시키고, 아르곤 분위기하, n 부틸리튬 (2.6M 헥산 용액, 54 ㎖) 을 실온에서 적하하고, 적하 종료 후 15 분간 교반하였다. -78 ℃ 로 냉각 후, 6-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린 (7.5 g, 31.4 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (30 ㎖) 용액을 적하하여, 동온에서 40 분간 교반하였다. 이것에 테트라부틸틴클로라이드 (26 ㎖, 94.3 m㏖) 를 적하하여, 30 분간 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 실온까지 승온하여, 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 분취하였다. 물, 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 - 8 : 2 - 7 : 3 - 6 : 4 - 5 : 5) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (13.3 g, 80 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00140
(공정 5) 6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(트리부틸스타닐)-9H-퓨린
[화학식 91]
Figure 112011026914806-pct00141
6-클로로-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(트리부틸스타닐)-9H-퓨린 (3.3 g, 6.25 m㏖) 을 아세토니트릴 (30 ㎖) 에 용해시키고, 모르폴린 (2.2 ㎖, 25 m㏖) 을 첨가하여, 1 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-포화 중조수로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 - 8 : 2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (3.3 g, 91 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00142
(공정 6) 디-tert-부틸{5-[6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}이미드디카보네이트
[화학식 92]
Figure 112011026914806-pct00143
6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-(트리부틸스타닐)-9H-퓨린 (1.0 g, 1.73 m㏖), 디-tert-부틸[5-브로모-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이미드디카보네이트 (0.76 g, 1.73 m㏖) 의 1,4-디옥산 (20 ㎖) 용액에 비스트리페닐포스피노팔라듐디클로라이드 (120 ㎎, 0.17 m㏖), 디-tert-부틸-p-크레졸 (촉매량) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 7 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 - 8 : 2 - 7 : 3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (0.64 g, 57 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00144
(공정 7) 디-tert-부틸[5-(8-클로로-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이미드디카보네이트
[화학식 93]
Figure 112011026914806-pct00145
디-tert-부틸{5-[6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일}이미드디카보네이트 (600 ㎎, 1.04 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (208 ㎎, 1.56 m㏖) 를 첨가하여, 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 - 6 : 4) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (136 ㎎, 22 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00146
(공정 8) 5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
[화학식 94]
Figure 112011026914806-pct00147
디-tert-부틸[5-(8-클로로-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]이미드디카보네이트 (136 ㎎, 0.23 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 에 용해시키고, 탄산세슘 (150 ㎎, 0.45 m㏖), 시클로프로필메틸브로마이드 (45 ㎕, 0.45 m㏖) 를 첨가하여, 60 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 첨가하고, 2 시간 교반 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌-포화 중조수로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 10 : 0 - 20 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (75 ㎎, 73 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00148
(공정 9) 5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
[화학식 95]
Figure 112011026914806-pct00149
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민 (75 ㎎, 0.16 m㏖), N-메탄술포닐피페라진 (135 ㎎, 0.8 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 을 첨가하고, 150 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (45 ㎎, 47 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00150
[실시예 8]
5-{8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 96]
Figure 112011026914806-pct00151
(공정 1) 2-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린
[화학식 97]
Figure 112011026914806-pct00152
실시예 1, 공정 1 과 동일한 방법에 따라서, 알킬화제로서 트리플루오로메탄술포닉 애시드 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르를 사용함으로써 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00153
(공정 2) 5-[6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 98]
Figure 112011026914806-pct00154
실시예 3, 공정 3 과 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00155
(공정 3) 디-tert-부틸{5-[6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}이미드디카보네이트
[화학식 99]
Figure 112011026914806-pct00156
실시예 3, 공정 4 와 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00157
(공정 4) 디-tert-부틸{5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}이미드디카보네이트
[화학식 100]
Figure 112011026914806-pct00158
실시예 3, 공정 5 와 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00159
(공정 5) tert-부틸{5-[6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트
[화학식 101]
Figure 112011026914806-pct00160
실시예 6, 공정 4 와 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00161
(공정 6) tert-부틸(5-{8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-일)카르바메이트
[화학식 102]
Figure 112011026914806-pct00162
실시예 6, 공정 4 와 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00163
(공정 7) 5-{8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 103]
Figure 112011026914806-pct00164
실시예 6, 공정 3 과 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00165
(공정 8) 5-{8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 메탄술폰산염
[화학식 104]
Figure 112011026914806-pct00166
실시예 3, 공정 8 과 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00167
[실시예 9]
5-[8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 105]
Figure 112011026914806-pct00168
(공정 1) tert-부틸{5-[8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트
[화학식 106]
Figure 112011026914806-pct00169
무수 아세트산, 피리딘을 사용하는 공지된 아세틸화의 방법에 따라서 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00170
(공정 2) 5-[8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 107]
Figure 112011026914806-pct00171
실시예 6, 공정 3 과 동일한 방법으로 tert-부톡시카르보닐기를 제거하여, 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00172
[실시예 10]
5-[8-(4-아세틸피페라진-1-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 108]
Figure 112011026914806-pct00173
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.26 m㏖), N-아세틸피페라진 (166 ㎎, 1.3 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 을 첨가하고, 150 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (105 ㎎, 85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00174
[실시예 11]
N-메틸-5-{8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 109]
Figure 112011026914806-pct00175
(공정 1) tert-부틸 메틸{5-[6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트
[화학식 110]
Figure 112011026914806-pct00176
실시예 3, 공정 4 와 동일한 방법을 사용하여, 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00177
(공정 2) tert-부틸[5-(8-클로로-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-일]메틸카르바메이트
[화학식 111]
Figure 112011026914806-pct00178
실시예 7, 공정 7 과 동일한 방법에 따라서, 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00179
(공정 3) tert-부틸{5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}메틸카르바메이트
[화학식 112]
Figure 112011026914806-pct00180
실시예 7, 공정 8 에 기재된 알킬화와 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00181
(공정 4) tert-부틸 메틸{5-[6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트
[화학식 113]
Figure 112011026914806-pct00182
실시예 6, 공정 4 와 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00183
(공정 5) tert-부틸 메틸(5-{8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-일)카르바메이트
[화학식 114]
Figure 112011026914806-pct00184
실시예 6, 공정 4 와 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00185
(공정 6) N-메틸-5-{8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 115]
Figure 112011026914806-pct00186
실시예 6, 공정 3 과 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00187
(공정 7) N-메틸-5-{8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 메탄술폰산염
[화학식 116]
Figure 112011026914806-pct00188
실시예 3, 공정 8 과 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00189
[실시예 12]
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 117]
Figure 112011026914806-pct00190
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (76.5 ㎎, 0.19 m㏖) 과 시스-2,6-디메틸피페라진 (87.5 ㎎, 0.77 m㏖) 의 디메틸술폭사이드 용액 (0.8 ㎖) 을 140 ℃ 로 가열하고 2.5 시간 교반하였다. 방랭 후, 디클로로메탄 : 메탄올 (10 : 1) 을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (91.1 ㎎, 정량적) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00191
[실시예 13]
5-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 118]
Figure 112011026914806-pct00192
(공정 1) tert-부틸{5-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트
[화학식 119]
Figure 112011026914806-pct00193
실시예 1, 공정 5 와 동일한 방법에 있어서, N-메틸피페라진을 과잉으로 사용하고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반함으로써 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00194
(공정 2) 5-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 120]
Figure 112011026914806-pct00195
실시예 6, 공정 3 과 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00196
[실시예 14]
5-[8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 121]
Figure 112011026914806-pct00197
(공정 1) tert-부틸{5-[8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일)}카르바메이트
[화학식 122]
Figure 112011026914806-pct00198
실시예 1, 공정 5 와 동일한 방법에 있어서, 시스-2,6-디메틸피페라진을 과잉으로 사용하고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반함으로써 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00199
(공정 2) {5-[8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 123]
Figure 112011026914806-pct00200
실시예 6, 공정 3 과 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00201
(공정 3) {5-[8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 메탄술폰산염
[화학식 124]
Figure 112011026914806-pct00202
실시예 3, 공정 8 과 동일한 방법으로 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00203
[실시예 15]
5-[9-(시클로프로필메틸)-8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 125]
Figure 112011026914806-pct00204
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.25 m㏖) 에 시스-2,6-디메틸피페라진 (114 ㎎, 1.0 m㏖), N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 을 첨가하고, 150 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (90 ㎎, 75 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00205
[실시예 16]
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}-N-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 126]
Figure 112011026914806-pct00206
(공정 1) 5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 127]
Figure 112011026914806-pct00207
2-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린 (2.22 g, 7.56 m㏖) 과 2-메틸아미노피리미딘-5-보론산피나콜에스테르 (2.31 g, 9.82 m㏖) 의 1,4-디옥산 (44.0 ㎖)/물 (22.0 ㎖) 혼합 용액에, 실온에서 탄산나트륨 (2.40 g, 22.7 m㏖), 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.44 g, 0.38 m㏖) 을 첨가하고, 아르곤 분위기하 3.5 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸을 첨가하여 분액 조작하였다. 수층 중에서 석출되어 있는 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 감압하 50 ℃ 에서 건조시켰다. 한편, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 고체를 디클로로메탄으로 세정하여 여과 채취하였다. 이들을 합하여, 표기 화합물 (1.68 g, 61 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00208
(공정 2) tert-부틸{5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}메틸카르바메이트
[화학식 128]
Figure 112011026914806-pct00209
5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민 (1.68 g, 4.59 m㏖) 의 디메틸포름아미드 현탁 용액 (50 ㎖) 에 디-tert-부틸디카보네이트 (2.01 g, 9.19 m㏖), 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.11 g, 0.92 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 60 ℃ 에서 3.5 시간 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸에 쏟고, 10 ％ 시트르산수, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하여, 표기 화합물을 옅은 황백색 아모르퍼스상 물질로서 얻었다. 본 물질은 정제하지 않고 다음 공정 (공정 3) 에 사용하였다.
(공정 3) tert-부틸{5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}메틸카르바메이트
[화학식 129]
Figure 112011026914806-pct00210
tert-부틸{5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}메틸카르바메이트 (2.14 g, 4.59 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (60 ㎖) 에 N-클로로숙신이미드 (0.92 g, 6.89 m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 4.5 시간 교반 후, N-클로로숙신이미드 (0.12 g, 0.92 m㏖) 를 추가하고, 또 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸에 쏟고 물로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 17 : 3 ∼ 3 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.29 g, 56 ％, 2 공정 통산) 을 무색 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00211
(공정 4) 5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 130]
Figure 112011026914806-pct00212
tert-부틸{5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}메틸카르바메이트 (1.29 g, 2.57 m㏖) 의 디클로로메탄 용액 (26 ㎖) 에 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (13 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름/아세트산에틸 (5/1) 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축, 건조 고화시켜, 표기 화합물 (1.25 g, 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00213
(공정 5) 5-{9-(시클로프로필메틸)-8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}-N-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 131]
Figure 112011026914806-pct00214
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민 (112.3 ㎎, 0.23 m㏖) 과 시스-2,6-디메틸피페라진 (105.7 ㎎, 0.93 m㏖) 의 디메틸술폭사이드 용액 (1.0 ㎖) 을 140 ℃ 로 가열하여 5 시간 교반하고, 방랭 후, 디클로로메탄/메탄올 (10/1) 을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (98.2 ㎎, 89 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00215
[실시예 17]
5-[8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 132]
Figure 112011026914806-pct00216
5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.24 m㏖), 시스-2,6-디메틸피페라진 (82 ㎎, 0.72 m㏖), 디메틸술폭사이드 (800 ㎕) 의 혼합물을 150 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 2 번 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (64 ㎎, 57 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00217
[실시예 18]
5-[8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 133]
Figure 112011026914806-pct00218
(공정 1) 5-브로모-N-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 134]
Figure 112011026914806-pct00219
5-브로모-2-클로로피리미딘 (3 g, 15.5 m㏖) 에 40 ％ 메틸아민 수용액 (35 ㎖), 메탄올 (20 ㎖) 을 첨가하고, 3 일간 가열 환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌-1M 수산화나트륨으로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (3.0 g, 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00220
(공정 2) N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민
[화학식 135]
Figure 112011026914806-pct00221
5-브로모-N-메틸피리미딘-2-아민 (3.0 g, 16.0 m㏖), 비스피나콜라토디보론 (4.86 g, 19.2 m㏖), 아세트산칼륨 (4.7 g, 47.9 m㏖) 에 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 를 첨가하고, 반응 용기 안을 질소 치환하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드디클로로메탄 컴플렉스 (650 ㎎, 0.80 m㏖) 를 첨가한 후, 재차 반응 용기 안을 질소 치환하여, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-포화 식염수로 분배하고, 셀라이트 여과 후, 유기층을 포화 식염수로 두 번 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 8 : 2 - 6 : 4) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (3.8 g, 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00222
(공정 3) N-메틸-5-[6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 136]
Figure 112011026914806-pct00223
N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민 (1.45 g, 6.18 m㏖), 2-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린 (2.0 g, 6.18 m㏖) 에 1,4-디옥산 (40 ㎖), 물 (20 ㎖), 탄산나트륨 (2 g, 19 m㏖) 을 첨가하고, 반응 용기 안을 질소 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (0.36 g, 0.31 m㏖) 을 첨가한 후, 재차 반응 용기 안을 질소 치환하여, 3 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 염화메틸렌-에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취, 건조시켜, 표기 화합물 (1.0 g, 41 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00224
(공정 4) tert-부틸 메틸{5-[6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트
[화학식 137]
Figure 112011026914806-pct00225
N-메틸-5-[6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (0.96 g, 2.96 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 현탁하고, 4-디메틸아미노피리딘 (70 ㎎, 0.59 m㏖), 디-tert-부틸디카보네이트 (1.29 g, 5.93 m㏖) 를 첨가하여, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 5 ％ 시트르산 수용액, 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (1.25 g, 85 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00226
(공정 5) tert-부틸{5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}메틸카르바메이트
[화학식 138]
Figure 112011026914806-pct00227
tert-부틸 메틸{5-[6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트 (1.25 g, 2.52 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (440 ㎎, 3.27 m㏖) 를 첨가하여, 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸, 5 : 5 - 0 : 10) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.35 g, 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00228
(공정 6) 5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 139]
Figure 112011026914806-pct00229
tert-부틸{5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}메틸카르바메이트 (1.30 g, 2.45 m㏖) 를 염화메틸렌 (5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 클로로포름-포화 중조수로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (1.1 g, 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00230
(공정 7) 5-[8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 140]
Figure 112011026914806-pct00231
5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.23 m㏖), 시스-2,6-디메틸피페라진 (80 ㎎, 0.70 m㏖), 디메틸술폭사이드 (1 ㎖) 의 혼합물을 150 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (64 ㎎, 54 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00232
[실시예 19]
5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 141]
Figure 112011026914806-pct00233
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (78.3 ㎎, 0.20 m㏖) 과 피페라진 (67.6 ㎎, 0.78 m㏖) 의 디메틸술폭사이드 용액 (0.8 ㎖) 을 140 ℃ 로 가열하고 2.5 시간 교반하였다. 방랭 후, 디클로로메탄/메탄올 (10/1) 을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 5 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (76.5 ㎎, 89 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00234
[실시예 20]
5-[9-(시클로프로필메틸)-6,8-디모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 142]
Figure 112011026914806-pct00235
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (75.3 ㎎, 0.19 m㏖) 과 모르폴린 (65.8 ㎕, 0.75 m㏖) 의 디메틸술폭사이드 용액 (1.0 ㎖) 을 140 ℃ 로 가열하여 4 시간 교반하였다. 실온에서 모르폴린 (32.9 ㎕, 0.38 m㏖) 을 추가하여, 140 ℃ 에서 추가로 2 시간 교반하였다. 방랭 후, 디클로로메탄/메탄올 (10/1) 을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 15/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (85.9 ㎎, 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00236
[실시예 21]
N'-[2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민
[화학식 143]
Figure 112011026914806-pct00237
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.26 m㏖) 에 N,N-디메틸에틸렌디아민 (110 ㎎, 1.3 m㏖), 디메틸술폭사이드 (700 ㎕) 를 첨가하고, 150 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 농축 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (64 ㎎, 52 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00238
[실시예 22]
2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-9H-퓨린-8-아민
[화학식 144]
Figure 112011026914806-pct00239
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.25 m㏖) 에 2-모르폴린-4-일-에틸아민 (162 ㎎, 1.25 m㏖), 디메틸술폭사이드 (700 ㎕) 를 첨가하고, 150 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 농축 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (101 ㎎, 75 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00240
[실시예 23]
5-[6,8-디모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 145]
Figure 112011026914806-pct00241
5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.24 m㏖),모르폴린 (63 ㎕, 0.72 m㏖) 의 혼합물에 디메틸술폭사이드 (1 ㎖) 를 첨가하고, 150 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 클로로포름-물로 분배하고, 유기층을 재차 물 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 10 : 0 - 25 : 1 - 20 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (75 ㎎, 67 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00242
[실시예 24]
5-[6,8-디모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 146]
Figure 112011026914806-pct00243
5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.23 m㏖), 모르폴린 (61 ㎕, 0.70 m㏖), 디메틸술폭사이드 (1 ㎖) 의 혼합물을 150 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (56 ㎎, 50 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00244
[실시예 25]
N-메틸-5-{8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 147]
Figure 112011026914806-pct00245
5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.23 m㏖), N-메탄술포닐피페라진 (114 ㎎, 0.70 m㏖), 디메틸술폭사이드 (1 ㎖) 의 혼합물을 150 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 혼합물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (32 ㎎, 25 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00246
[실시예 26]
5-{8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-9-[(3S)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 148]
Figure 112011026914806-pct00247
(공정 1) tert-부틸(3S)-3-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 149]
Figure 112011026914806-pct00248
2,6-디클로로퓨린 (6 g, 31.8 m㏖), tert-부틸(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.94 g, 31.8 m㏖), 트리페닐포스핀 (9.2 g, 34.9 m㏖) 에 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 을 첨가하여 균일 용액으로 하였다. 빙랭하에서 디이소프로필아조디카르복실레이트 (6.9 ㎖, 35 m㏖) 를 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반한 후, 1 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 7 : 3 - 6 : 4 - 5 : 5 - 4 : 6) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (10.5 g, 92 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
(공정 2) tert-부틸(3S)-3-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-9-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 150]
Figure 112011026914806-pct00249
tert-부틸(3S)-3-(2,6-디클로로-9H-퓨린-9-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.55 g, 4.3 m㏖) 에 모르폴린 (0.8 ㎖), 에탄올 (10 ㎖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸-포화 중조수로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (1.76 g, 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00250
(공정 3) tert-부틸(3S)-3-(2-{2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-5-일}-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-9-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 151]
Figure 112011026914806-pct00251
tert-부틸(3S)-3-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-9-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (806 ㎎, 1.97 m㏖), 디-tert-부틸[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일]이미드디카보네이트 (947 ㎎, 2.25 m㏖), 탄산나트륨 (630 ㎎, 6 m㏖) 에 1,4-디옥산 (15 ㎖), 물 (8 ㎖) 을 첨가하고, 교반하 반응 용기 안을 질소 치환하였다. 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (114 ㎎, 0.10 m㏖) 을 첨가하고, 재차 반응 용기 안을 질소 치환한 후, 3 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 THF (5 ㎖) 에 용해시키고, 4-디메틸아미노피리딘 (24 ㎎), 디-tert-부틸디카보네이트 (495 ㎎, 2.27 m㏖) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 6 - 2 : 8) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (1.28 g, 97 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00252
(공정 4) tert-부틸(3S)-3-(2-{2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-5-일}-8-클로로-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-9-일)피롤리딘-1-카보네이트
[화학식 152]
Figure 112011026914806-pct00253
tert-부틸(3S)-3-(2-{2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-5-일}-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-9-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.28 g, 1.92 m㏖) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (0.38 g, 2.88 m㏖) 를 첨가하여, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 2 회 물 세정 후, 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (1.32 g, 98 ％) 을 얻었다.
(공정 5) 5-{8-클로로-9-[(3S)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 153]
Figure 112011026914806-pct00254
tert-부틸(3S)-3-(2-{2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리미딘-5-일}-8-클로로-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-9-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.32 g, 1.88 m㏖) 를 염화메틸렌 (5 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 을 첨가하여, 0.5 시간 교반하였다. 용매를 톨루엔으로 공비하 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 빙랭하에서 트리에틸아민 (1 ㎖), 메탄술포닐클로라이드 (170 ㎕, 2.26 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 양층에 용해되지 않은 고체를 여과 채취 후, 아세트산에틸, 물로 각각 세정, 건조시켰다. 본 고체를 염화메틸렌에 현탁 후, 불용물을 여과 채취, 건조시켜, 표기 화합물 (0.38 g, 42 ％) 을 담회색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00255
(공정 6) 5-{8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-9-[(3S)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 154]
Figure 112011026914806-pct00256
5-{8-클로로-9-[(3S)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.21 m㏖), 시스-2,6-디메틸피페라진 (119 ㎎, 1.04 m㏖) 에 디메틸술폭사이드 (1 ㎖) 를 첨가하고, 140 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올, 9 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (95 ㎎, 82 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00257
[실시예 27]
5-{8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-9-[(3S)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 155]
Figure 112011026914806-pct00258
5-{8-클로로-9-[(3S)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-3-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.21 m㏖), N-메실피페라진 (171 ㎎, 1.04 m㏖) 에 디메틸술폭사이드 (1 ㎖) 를 첨가하고, 140 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올, 19 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (105 ㎎, 83 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00259
[실시예 28]
N'-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민
[화학식 156]
Figure 112011026914806-pct00260
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.26 m㏖) 에 N,N-디메틸에틸렌디아민 (113 ㎎, 1.3 m㏖), 디메틸술폭사이드 (1 ㎖) 를 첨가하고, 150 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (85 ㎎, 68 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00261
[실시예 29]
2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-9H-퓨린-8-아민
[화학식 157]
Figure 112011026914806-pct00262
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.26 m㏖) 에 2-모르폴린-4-일-에틸아민 (168 ㎎, 1.29 m㏖), 디메틸술폭사이드 (1 ㎖) 를 첨가하고, 150 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (85 ㎎, 62 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00263
[실시예 30]
2-{[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]아미노}에탄올
[화학식 158]
Figure 112011026914806-pct00264
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.26 m㏖) 에 2-아미노에탄올 (79 ㎎, 1.3 m㏖), 디메틸술폭사이드 (1 ㎖) 를 첨가하고, 150 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (70 ㎎, 66 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00265
[실시예 31]
5-{9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-8-[3-(페닐술포닐)피롤리딘-1-일]-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 159]
Figure 112011026914806-pct00266
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (80 ㎎, 0.21 m㏖) 에 3-(페닐술포닐)피롤리딘 (110 ㎎, 0.52 m㏖), 디메틸술폭사이드 (0.8 ㎖) 를 첨가하고, 150 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸 : 헥산 = 2 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (20 ㎎, 17 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00267
[실시예 32]
N-(2-{[2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]아미노}에틸)메탄술폰아미드
[화학식 160]
Figure 112011026914806-pct00268
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.25 m㏖), 에틸렌디아민 (150 ㎎, 2.49 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름-포화 식염수로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축 후, 잔류물에 트리에틸아민 (100 ㎕, 0.75 m㏖), 메실클로라이드 (25 ㎕, 0.32 m㏖) 를 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (57 ㎎, 46 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00269
[실시예 33]
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}-4-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 161]
Figure 112011026914806-pct00270
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.25 m㏖), 3-(디메틸아미노)피롤리딘 (285 ㎎, 2.49 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름-포화 식염수로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축 후, 잔류물에 염화메틸렌-에테르를 첨가하고, 석출물을 여과 채취, 에테르로 세정, 감압 건조시켜, 표기 화합물 (55 ㎎, 46 ％) 을 옅은 오렌지색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00271
[실시예 34]
N-{1-[2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피롤리딘-3-일}-N-메틸메탄술폰아미드
[화학식 162]
Figure 112011026914806-pct00272
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.25 m㏖), 3-메틸아미노피롤리딘 (130 ㎎, 1.5 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름-포화 식염수로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축 후, 잔류물에 트리에틸아민 (100 ㎕, 0.75 m㏖), 메실클로라이드 (60 ㎕, 0.75 m㏖) 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 (THF 소량 첨가)-물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1) 에 의해 정제하여, 담황색 고체 (75 ㎎, 50 ％) 를 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00273
[실시예 35]
N-{1-[2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피롤리딘-3-일}메탄술폰아미드
[화학식 163]
Figure 112011026914806-pct00274
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.25 m㏖), 3-아미노피롤리딘 (130 ㎎, 1.5 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름-포화 식염수로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축 후, 잔류물에 트리에틸아민 (100 ㎕, 0.75 m㏖), 메실클로라이드 (60 ㎕, 0.75 m㏖) 를 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (70 ㎎, 53 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00275
[실시예 36]
1-[2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피페리딘-4-카르복사미드
[화학식 164]
Figure 112011026914806-pct00276
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.25 m㏖), 이소니페코타마이드 (191 ㎎, 1.5 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방랭 후, 물을 첨가하고, 불용물을 여과 채취, 건조시켜, 표기 화합물 (85 ㎎, 69 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00277
[실시예 37]
{1-[2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피페리딘-4-일}메탄올
[화학식 165]
Figure 112011026914806-pct00278
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.25 m㏖), 4-피페리딘메탄올 (172 ㎎, 1.5 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (69 ㎎, 58 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00279
[실시예 38]
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[시스-3,5-디메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 166]
Figure 112011026914806-pct00280
5-[9-(시클로프로필메틸)-8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (105.9 ㎎, 0.23 m㏖) 의 디클로로메탄 현탁액 (2.0 ㎖) 에 빙랭하에서 트리에틸아민 (127.1 ㎕, 0.91 m㏖) 및 메탄술포닐클로라이드 (35.3 ㎖, 0.46 m㏖) 를 첨가하고 동온에서 2.5 시간, 실온에서 4 시간 교반하였다. 트리에틸아민 (127.1 ㎕, 0.91 m㏖) 및 메탄술포닐클로라이드 (35.3 ㎖, 0.46 m㏖) 를 실온에서 추가하고, 16 시간 교반한 후, 디클로로메탄/메탄올 (10/1) 을 첨가하고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (2.0 ㎖) 에 용해시켰다. 실온에서 트리에틸아민 (127.1 ㎕, 0.91 m㏖) 및 메탄술포닐클로라이드 (35.3 ㎖, 0.46 m㏖) 를 첨가하여, 19 시간 교반한 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 10 ％ 시트르산 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (16.3 ㎎, 13 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00281
[실시예 39]
5-[9-(시클로프로필메틸)-6,8-디모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 167]
Figure 112011026914806-pct00282
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민 (103.3 ㎎, 0.21 m㏖) 과 모르폴린 (74.3 ㎎, 0.85 m㏖) 의 디메틸술폭사이드 용액 (1.0 ㎖) 을 140 ℃ 로 가열하여 3 시간 교반하였다. 모르폴린 (74.3 ㎎, 0.85 m㏖) 을 추가하여 또 3 시간 교반하고, 방랭 후, 디클로로메탄/메탄올 (10/1) 을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (87.1 ㎎, 91 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00283
[실시예 40]
5-[9-(시클로프로필메틸)-8-{4-[(디메틸아미노)아세틸]피페라진-1-일}-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 168]
Figure 112011026914806-pct00284
5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (99.7 ㎎, 0.23 m㏖) 과 N,N-디메틸글리신염산염 (38.3 ㎎, 0.27 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (2.0 ㎖) 에 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (35.0 ㎎, 0.23 m㏖), 염산1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (65.7 ㎎, 0.34 m㏖), 및 트리에틸아민 (38.2 ㎕, 0.27 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 20.5 시간 교반한 후, 50 ℃ 로 승온하고, 트리에틸아민 (38.2 ㎕, 0.27 m㏖) 을 첨가하여 6 시간 교반하였다. 추가로 실온에서 17 시간 교반한 후, 반응액을 디클로로메탄/메탄올 = 10/1 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 5 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (84.6 ㎎, 71 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00285
[실시예 41]
5-[9-(시클로프로필메틸)-8-{4-[(메틸아미노)아세틸]피페라진-1-일}-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 169]
Figure 112011026914806-pct00286
5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (100.0 ㎎, 0.23 m㏖) 과 N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸글리신 (52.0 ㎎, 0.27 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (2.0 ㎖) 에 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (35.1 ㎎, 0.23 m㏖), 염산1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (65.9 ㎎, 0.34 m㏖), 및 트리에틸아민 (86.2 ㎕, 0.62 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 3 일간 교반한 후, 반응액을 디클로로메탄/메탄올 = 10/1 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 농축하고, 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 디클로로메탄/메탄올 (10/1) 로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 5 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (67.1 ㎎, 58 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00287
[실시예 42]
5-{8-[4-(아미노아세틸)피페라진-1-일]-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 170]
Figure 112011026914806-pct00288
5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (96.2 ㎎, 0.22 m㏖) 과 N-tert-부톡시카르보닐-글리신 (46.3 ㎎, 0.26 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (2.0 ㎖) 에 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (33.8 ㎎, 0.22 m㏖), 염산1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (63.4 ㎎, 0.33 m㏖), 및 트리에틸아민 (82.9 ㎕, 0.60 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 3 일간 교반한 후, 반응액을 디클로로메탄/메탄올 = 10/1 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (2.0 ㎖) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 농축하여, 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 디클로로메탄/메탄올 (10/1) 로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 5 : 1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (19.1 ㎎, 18 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00289
[실시예 43]
5-{9-(시클로프로필메틸-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}-N,4-디메틸피리미딘-2-아민
[화학식 171]
Figure 112011026914806-pct00290
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-N,4-디메틸피리미딘-2-아민 (190 ㎎, 0.46 m㏖), 피페라진 (395 ㎎, 4.6 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 (2 ㎖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 분취 후, 수층을 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 농축하였다. 잔류물에 트리에틸아민 (130 ㎕), 및 메실클로라이드 (50 ㎕) 를 빙랭하에서 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 분취 후, 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (140 ㎎, 56 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00291
[실시예 44]
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}-N,N,4-트리메틸피리미딘-2-아민
[화학식 172]
Figure 112011026914806-pct00292
5-(8-클로로-9-시클로프로필메틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)-4-메틸-피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.25 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 에 용해시키고, NaH (60 ％ 오일 디스퍼젼, 20 ㎎, 0.5 m㏖) 를 첨가하고, 5 분간 교반하였다. 요오드화메틸 (32 ㎕) 을 첨가하고, 5 시간 교반 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 에 용해시키고, 피페라진 (215 ㎎) 을 첨가하여, 120 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 트리에틸아민 (70 ㎕), 메실클로라이드 (40 ㎕) 를 첨가하고, 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (60 ㎎, 58 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00293
[실시예 45]
4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-N,N-디메틸피페라진-1-카르복사미드
[화학식 173]
Figure 112011026914806-pct00294
5-(9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일)-피리미딘-2-아민 (100 ㎎) 의 N-메틸피롤리돈 용액 (1 ㎖) 에 트리에틸아민 (64 ㎕), 2-아세트아미드-4-디메틸카르바모일클로라이드 (35 ㎕) 를 첨가하고, 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배, 녹지 않은 고체를 여과 채취한 후, 여과액의 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 별도로 여과 분리한 고체와 함께, 디메틸술폭사이드 (3 ㎖), 물 (3 ㎖) 을 첨가하여, 교반 후, 불용물을 여과 채취하고, 물 세정, 건조시켜, 담황색 고체 (50 ㎎, 43 ％) 를 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00295
[실시예 46]
5-{9-이소프로필-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 174]
Figure 112011026914806-pct00296
실시예 1, 공정 1 과 동일한 방법에 있어서, 이소프로필브로마이드를 사용하여 얻어지는 중간체를 합성하고, 그 후, 그 중간체를 실시예 1, 공정 2 이후의 방법을 사용하여 표기 화합물로 유도하였다.
Figure 112011026914806-pct00297
[실시예 47]
1-[2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피페리딘-4-카르복사미드 메탄술폰산염
[화학식 175]
Figure 112011026914806-pct00298
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.25 m㏖), 이소니페코타마이드 (191 ㎎, 1.5 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방랭 후, 물을 첨가하고, 불용물을 여과 채취, 건조시켜, 표기 화합물 (85 ㎎, 69 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다. 이 중 39.5 ㎎ 에 클로로포름 (3 ㎖), 메탄술폰산/메탄올 용액 (50 ㎕/10 ㎖, 1 ㎖) 을 첨가하고, 용해 후, 용매를 증류 제거, 건조시켜, 메실산염 (47 ㎎) 을 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00299
[실시예 48]
{1-[2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피페리딘-4-일}메탄올 메탄술폰산염
[화학식 176]
Figure 112011026914806-pct00300
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.25 m㏖), 4-피페리딘메탄올 (172 ㎎, 1.5 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (69 ㎎, 58 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다. 이 중 35.2 ㎎ 에 클로로포름 (3 ㎖), 메탄술폰산/메탄올 용액 (50 ㎕/10 ㎖, 1 ㎖) 을 첨가하고, 용해 후, 용매를 증류 제거, 건조시켜, 메실산염 (40 ㎎) 을 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00301
[실시예 49]
5-{9-이소부틸-8-[4-(메틸술포닐)-1,4-디아제판-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 177]
Figure 112011026914806-pct00302
5-(8-클로로-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.26 m㏖) 에 호모피페라진 (130 ㎎, 1.3 m㏖), N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 염화메틸렌-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 농축하였다. 이것에 트리에틸아민 (110 ㎕), 메실클로라이드 (45 ㎕, 0.58 m㏖) 를 첨가하고, 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (153 ㎎, 75 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00303
[실시예 50]
5-[8-(트랜스-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 178]
Figure 112011026914806-pct00304
5-(8-클로로-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민 (100 ㎎, 0.26 m㏖) 에 트랜스-2,5-디메틸피페라진 (150 ㎎, 1.3 m㏖), N-메틸피롤리돈 (1 ㎖) 을 첨가하고, 150 ℃ 에서 48 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 염화메틸렌-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (120 ㎎) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00305
[실시예 51]
5-{9-이소부틸-8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 179]
Figure 112011026914806-pct00306
5-(8-클로로-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민 (200 ㎎, 0.51 m㏖), (2S)-2-메틸피페라진 (412 ㎎, 4.1 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 (2 ㎖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물의 포름산염 (192 ㎎) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00307
이것을 클로로포름/메탄올 (9 : 1) 에 용해시키고, 포화 중조수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (150 ㎎, 64 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00308
[실시예 52]
5-{9-이소부틸-8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 180]
Figure 112011026914806-pct00309
5-(8-클로로-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민 (200 ㎎, 0.51 m㏖), (2R)-2-메틸피페라진 (412 ㎎, 4.1 m㏖) 에 N-메틸피롤리돈 (2 ㎖) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물의 포름산염 (204 ㎎) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00310
이것을 클로로포름/메탄올 (9 : 1) 에 용해시키고, 포화 중조수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (180 ㎎, 77 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00311
[실시예 53]
5-{9-이소부틸-8-[(3S)-3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 181]
Figure 112011026914806-pct00312
5-{9-이소부틸-8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (140 ㎎, 0.32 m㏖) 을 THF (5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리에틸아민 (68 ㎕), 메실클로라이드 (28 ㎕) 를 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 5 - 0 : 10) 에 의해 정제하여, 백색 고체 (115 g, 67 ％) 를 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00313
[실시예 54]
5-{9-이소부틸-8-[(3R)-3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 182]
Figure 112011026914806-pct00314
5-{9-이소부틸-8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (140 ㎎, 0.32 m㏖) 을 THF (5 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리에틸아민 (68 ㎕), 메실클로라이드 (28 ㎕) 를 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 5 - 0 : 10) 에 의해 정제하여, 백색 고체 (135 ㎎, 62 ％) 를 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00315
[실시예 55]
5-(8-{4-[(디메틸아미노)아세틸]피페라진-1-일}-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민
[화학식 183]
Figure 112011026914806-pct00316
5-[9-(이소부틸)-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (140.0 ㎎, 0.32 m㏖) 과 N,N-디메틸글리신염산염 (53.5 ㎎, 0.38 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (2.0 ㎖) 에 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (48.9 ㎎, 0.32 m㏖), 염산1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (91.8 ㎎, 0.48 m㏖), 및 트리에틸아민 (164.6 ㎕, 1.18 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 21 시간 교반한 후, 반응액을 디클로로메탄/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 5/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (103.9 ㎎, 62 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00317
[실시예 56]
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[4-(1H-이미다졸-1-일아세틸)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 184]
Figure 112011026914806-pct00318
5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (109.0 ㎎, 0.25 m㏖) 과 이미다졸-1-일아세트산 (37.8 ㎎, 0.30 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (3.0 ㎖) 에 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (38.2 ㎎, 0.25 m㏖), 염산1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (71.8 ㎎, 0.37 m㏖), 및 트리에틸아민 (52.2 ㎕, 0.37 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 17.5 시간 교반한 후, 반응액을 디클로로메탄/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 6/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (108.0 ㎎, 79 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00319
[실시예 57]
5-{8-[4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 185]
Figure 112011026914806-pct00320
(공정 1) 5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 186]
Figure 112011026914806-pct00321
디-tert-부틸{5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}이미드디카보네이트 (7 g, 11.4 m㏖) 를 염화메틸렌 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (20 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 감압 증류 제거하여, 잔류물에 포화 중조수 및 소량의 메탄올을 첨가하고, 불용물을 여과 채취, 물 세정, 건조시켜, 표기 화합물 (4.5 g, 95 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00322
(공정 2) 5-{8-[4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 187]
Figure 112011026914806-pct00323
5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (200 ㎎, 0.48 m㏖) 에 4-메탄술포닐피페리딘염산염 (385 ㎎, 1.93 m㏖), 디이소프로필에틸아민 (672 ㎕, 3.9 m㏖), N-메틸-2-피롤리돈 (2 ㎖) 을 첨가하여, 100 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (81 ㎎, 33 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00324
[실시예 58]
5-{8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 188]
Figure 112011026914806-pct00325
5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (1.02 g, 2.46 m㏖) 과 (2S)-2-메틸피페라진 (1.23 g, 12.3 m㏖) 의 N-메틸-2-피롤리돈 현탁 용액 (10 ㎖) 을 120 ℃ 로 가열하여 용해시킨 후, 100 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 방랭 후, 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 고체를 소량의 염화메틸렌으로 세정하고, 여과 채취하여, 표기 화합물 (362.9 ㎎) 을 얻었다. 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 32/1 ∼ 7/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (623.8 ㎎) 을 얻었다. 양 로트를 합하여 표기 화합물 (986.7 ㎎, 84 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00326
[실시예 59]
5-{8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 189]
Figure 112011026914806-pct00327
5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (2.42 g, 5.82 m㏖) 과 (2R)-2-메틸피페라진 (2.92 g, 29.1 m㏖) 의 N-메틸-2-피롤리돈 현탁 용액 (24 ㎖) 을 120 ℃ 로 가열하여 용해한 후, 100 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 방랭 후, 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 32/1 ∼ 9/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (2.51 g, 90 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00328
[실시예 60]
5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 190]
Figure 112011026914806-pct00329
5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (200 ㎎, 0.48 m㏖) 에 (2R)-2-메틸피페라진 (241 ㎎, 2.41 m㏖), N-메틸-2-피롤리돈 (2 ㎖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 농축하였다. 잔류물에 빙랭하에서 무수 아세트산 (68 ㎕), 트리에틸아민 (200 ㎕) 을 첨가하여, 1 시간 교반 후, 아세트산에틸-포화 중조수로 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (127 ㎎, 52 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00330
5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 메실산염
[화학식 191]
Figure 112011026914806-pct00331
5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (100.4 ㎎, 0.18 m㏖) 을 메탄올/디클로로메탄 (2/3) 혼합 용매 (3.5 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 메탄술폰산 (11.9 ㎕, 0.18 m㏖) 을 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, 반응액을 감압하에서 농축, 건조시켜, 표기 화합물 (107.1 ㎎) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00332
5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 황산염
[화학식 192]
Figure 112011026914806-pct00333
5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (101 ㎎, 0.19 m㏖) 을 10 ％ 함수(含水) 에탄올 (2 ㎖) 에 현탁시키고, 실온에서 98 ％ 황산 (0.012 ㎖, 0.21 m㏖) 을 적하하였다. 30 분 교반 후, 석출된 고체를 여과 채취, 건조시켜, 5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 황산염 (89 ㎎, 74 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00334
5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 p-톨루엔술폰산염
[화학식 193]
Figure 112011026914806-pct00335
5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (137 ㎎, 0.263 m㏖) 을 10 ％ 함수 에탄올 (2 ㎖) 에 현탁시키고, 50 ℃ 에서 p-톨루엔술폰산·1수화물 (55.2 ㎎, 0.290 m㏖) 을 첨가하였다. 천천히 실온까지 되돌린 후, 3 일간 교반하여 석출된 고체를 여과 채취, 건조시켜, 5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 p-톨루엔술폰산염 (94.2 ㎎, 52 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00336
5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 벤젠술폰산염
[화학식 194]
Figure 112011026914806-pct00337
5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (126 ㎎, 0.242 m㏖) 을 10 ％ 함수 에탄올 (1.5 ㎖) 에 현탁시키고, 50 ℃ 에서 벤젠술폰산·1수화물 (46.8 ㎎, 0.266 m㏖) 을 첨가하였다. 천천히 실온까지 되돌린 후, 15 시간 교반, 석출된 고체를 여과 채취, 건조시켜, 5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 벤젠술폰산염 (110 ㎎, 67 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00338
[실시예 61]
5-{8-[(3R)-3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 195]
Figure 112011026914806-pct00339
5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (200 ㎎, 0.48 m㏖) 에 (2R)-2-메틸피페라진 (241 ㎎, 2.41 m㏖), N-메틸-2-피롤리돈 (2 ㎖) 을 첨가하여, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 농축하였다. 잔류물에 빙랭하에서 메실클로라이드 (45 ㎕), 트리에틸아민 (135 ㎕) 을 첨가하고, 20 분간 교반 후, 아세트산에틸-포화 중조수로 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (204 ㎎, 76 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00340
[실시예 62]
5-{8-[(3S)-3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 196]
Figure 112011026914806-pct00341
5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (400 ㎎, 0.96 m㏖) 에 (2S)-2-메틸피페라진 (480 ㎎), N-메틸-2-피롤리돈 (4 ㎖) 을 첨가하여, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 농축하였다.
잔류물의 절반량에 트리에틸아민 (135 ㎕), 메실클로라이드 (45 ㎕) 를 빙랭하에서 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-포화 중조수로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (127 ㎎) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00342
[실시예 63]
5-{8-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 197]
Figure 112011026914806-pct00343
5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (400 ㎎, 0.96 m㏖) 에 (2S)-2-메틸피페라진 (480 ㎎), N-메틸-2-피롤리돈 (4 ㎖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름-물로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 농축하였다.
잔류물의 절반량에 트리에틸아민 (135 ㎕), 무수 아세트산 (45 ㎕) 을 빙랭하에서 첨가하여, 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-포화 중조수로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (125 ㎎) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00344
5-{8-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 메실산염
[화학식 198]
Figure 112011026914806-pct00345
5-{8-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (33.2 ㎎, 0.06 m㏖) 을 메탄올/디클로로메탄 (1/1) 혼합 용매 (1 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 메탄술폰산 (3.9 ㎕, 0.06 m㏖) 을 첨가하였다. 3 시간 교반한 후, 반응액을 감압하에서 농축, 건조시켜, 표기 화합물 (31.4 ㎎, 84 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00346
5-{8-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 황산염
[화학식 199]
Figure 112011026914806-pct00347
5-{8-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (48.7 ㎎, 0.09 m㏖) 을 10 ％ 함수 에탄올 (1 ㎖) 에 현탁하고, 실온에서 농황산 (5.44 ㎕, 0.10 m㏖) 을 첨가하였다. 50 ℃ 에서 용해시킨 후, 실온에서 5 시간 교반하고, 석출된 고체를 여과 채취, 건조시켜, 표기 화합물 (48.9 ㎎, 89 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00348
5-{8-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 p-톨루엔술폰산염
[화학식 200]
Figure 112011026914806-pct00349
5-{8-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (56.3 ㎎, 0.11 m㏖) 에 10 ％ 함수 에탄올 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 용해하여, p-톨루엔술폰산 1수화물 (22.6 ㎎, 0.12 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간, 빙랭하에서 2 시간 교반 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취, 건조시켜, 표기 화합물 (55.1 ㎎, 74 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00350
5-{8-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 벤젠술폰산염
[화학식 201]
Figure 112011026914806-pct00351
5-{8-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (53.8 ㎎, 0.1 m㏖) 에 10 ％ 함수 에탄올 (0.6 ㎖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 용해하여, 벤젠술폰산 1수화물 (20.0 ㎎, 0.11 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 5 시간 교반 후, 석출된 고체를 여과 채취, 건조시켜, 표기 화합물 (52.4 ㎎, 75 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00352
[실시예 64]
5-{9-(2,2-디플루오로에틸)-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 202]
Figure 112011026914806-pct00353
실시예 1, 공정 1 과 동일한 방법에 있어서, 2,2-디플루오로에틸 p-톨루엔술포네이트를 사용하여 얻어지는 중간체를 합성하고, 그 후, 그 중간체를 실시예 1, 공정 2 이후의 방법을 사용하여 표기 화합물로 유도하였다.
Figure 112011026914806-pct00354
[실시예 65]
1-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-1-옥소아세톤
[화학식 203]
Figure 112011026914806-pct00355
(공정 1) tert-부틸{5-[6-모르폴린-4-일-8-(4-피루보일피페라진-1-일)-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트
[화학식 204]
Figure 112011026914806-pct00356
tert-부틸{5-[6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트 (150 ㎎, 0.27 m㏖) 에 2-옥소-프로피오닉 애시드 (26 ㎎, 0.29 m㏖), 하이드록시벤조트리아졸 수화물 (45 ㎎, 0.29 m㏖), 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 을 첨가하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (56 ㎎, 0.29 m㏖), 트리에틸아민 (74 ㎕, 0.53 m㏖) 을 첨가하고, 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 중조수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (91 ㎎, 54 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00357
(공정 2) 1-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-1-옥소아세톤
[화학식 205]
Figure 112011026914806-pct00358
tert-부틸{5-[6-모르폴린-4-일-8-(4-피루보일피페라진-1-일)-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트 (91 ㎎, 0.14 m㏖) 에 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸-포화 중조수로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 19/1) 에 의해 정제한 후, 4M 염산/1,4-디옥산 (3 ㎖) 을 첨가하고 용매를 감압 증류 제거, 건조시켜, 표기 화합물 (70 ㎎, 76 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00359
[실시예 66]
2-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드
[화학식 206]
Figure 112011026914806-pct00360
(공정 1) tert-부틸{5-[8-{4-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]피페라진-1-일}-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트
[화학식 207]
Figure 112011026914806-pct00361
tert-부틸{5-[6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트 (150 ㎎, 0.27 m㏖) 에 N,N-디메틸-옥살라믹 애시드 (34 ㎎, 0.29 m㏖), 하이드록시벤조트리아졸 수화물 (45 ㎎, 0.29 m㏖), 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 을 첨가하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (56 ㎎, 0.29 m㏖), 트리에틸아민 (74 ㎕, 0.53 m㏖) 을 첨가하고, 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 중조수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 19/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (148 ㎎, 84 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00362
(공정 2) 2-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드
[화학식 208]
Figure 112011026914806-pct00363
tert-부틸{5-[8-{4-[(디메틸아미노)(옥소)아세틸]피페라진-1-일}-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트 (148 ㎎, 0.22 m㏖) 에 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 염산/메탄올을 첨가하고, 용매 증류 제거, 건조시켜, 표기 화합물 (118 ㎎, 88 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00364
[실시예 67]
2-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-2-옥소에탄올
[화학식 209]
Figure 112011026914806-pct00365
(공정 1) 5-[6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민트리플루오로아세트산염
[화학식 210]
Figure 112011026914806-pct00366
tert-부틸{5-[6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}카르바메이트 (1.18 g, 2.09 m㏖) 를 염화메틸렌 (10 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 톨루엔을 첨가하고, 재차 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (1.5 g, 정량적) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00367
(공정 2) 2-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-2-옥소에탄올
[화학식 211]
Figure 112011026914806-pct00368
5-[6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 트리플루오로아세트산염 (120 ㎎, 0.17 m㏖) 에 2-하이드록시아세트산 (15 ㎎, 0.19 m㏖), 하이드록시벤조트리아졸 수화물 (37 ㎎, 0.19 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (37 ㎎, 0.19 m㏖), 디메틸포름아미드 (3 ㎖), 트리에틸아민 (100 ㎕) 을 첨가하고, 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 중조수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 19/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (70 ㎎) 을 무색 고체로서 얻었다.
이것에 4M 염산/1,4-디옥산을 첨가하고, 용매를 감압 증류 제거, 건조시켜, 표기 화합물의 염산염 (75 ㎎, 77 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00369
[실시예 68]
(2S)-1-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-1-옥소프로판-2-올
[화학식 212]
Figure 112011026914806-pct00370
5-[6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민트리플루오로아세트산염 (120 ㎎, 0.17 m㏖) 에 L-락트산 (17 ㎎, 0.19 m㏖), 하이드록시벤조트리아졸 수화물 (37 ㎎, 0.19 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (37 ㎎, 0.19 m㏖), 디메틸포름아미드 (3 ㎖), 트리에틸아민 (100 ㎕) 을 첨가하고, 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물로 분배하고, 유기층을 포화 중조수로 세정, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 19/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
이것에 4M 염산/1,4-디옥산을 첨가하고, 용매를 감압 증류 제거, 건조시켜, 표기 화합물의 염산염 (77 ㎎, 78 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00371
[실시예 69]
(2S)-4-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-4-옥소부탄-2-올
[화학식 213]
Figure 112011026914806-pct00372
5-[6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 트리플루오로아세트산염 (200 ㎎, 0.29 m㏖) 에 (S)-3-하이드록시부탄산 (39 ㎎, 0.38 m㏖), 하이드록시벤조트리아졸 수화물 (58 ㎎, 0.38 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (72 ㎎, 0.38 m㏖), 디메틸포름아미드 (5 ㎖), 트리에틸아민 (161 ㎕) 을 첨가하고, 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-포화 중조수로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 19/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (80 ㎎, 50 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00373
[실시예 70]
(2R)-4-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-4-옥소부탄-2-올
[화학식 214]
Figure 112011026914806-pct00374
5-[6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민비스트리플루오로아세트산염 (200 ㎎, 0.29 m㏖) 에 (R)-3-하이드록시부탄산 (39 ㎎, 0.38 m㏖), 하이드록시벤조트리아졸 수화물 (58 ㎎, 0.38 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (72 ㎎, 0.38 m㏖), 디메틸포름아미드 (5 ㎖), 트리에틸아민 (161 ㎕) 을 첨가하고, 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-포화 중조수로 분배하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 19/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (77 ㎎, 48 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00375
[실시예 71]
4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-카르보알데히드
[화학식 215]
Figure 112011026914806-pct00376
벤조트리아졸-1-카르보알데히드 (55 ㎎, 0.38 m㏖) 를 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 5-[6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 트리플루오로아세트산염 (200 ㎎, 0.29 m㏖) 을 첨가하였다. 20 분간 교반하여, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석, 1 M 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 19/1) 에 의해 정제하여, 백색 고체 (80 ㎎, 56 ％) 를 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00377
[실시예 72]
N-{(3R)-1-[2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피롤리딘-3-일}메탄술폰아미드
[화학식 216]
Figure 112011026914806-pct00378
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민 (300 ㎎, 0.75 m㏖), (3R)-아미노피롤리딘 (516 ㎎) 에 N-메틸-2-피롤리돈 (3 ㎖) 을 첨가하고, 140 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축 후, 트리에틸아민 (261 ㎕) 을 첨가하고, 빙랭하에서 메실클로라이드 (70 ㎕) 를 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 추가로 메실클로라이드 (25 ㎕) 를 빙랭하에서 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하고, 아세트산에틸-물로 분배하였다. 유기층을 3 회 물로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 담갈색 고체 (355 ㎎, 90 ％) 를 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00379
이것을 클로로포름 (10 ㎖)-메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 메탄술폰산 (43 ㎕) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 메탄술폰산염 (450 ㎎) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00380
[실시예 73]
N-{(3S)-1-[2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피롤리딘-3-일}메탄술폰아미드
[화학식 217]
Figure 112011026914806-pct00381
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]-4-메틸피리미딘-2-아민 (300 ㎎, 0.75 m㏖), (3S)-아미노피롤리딘 (516 ㎎) 에 N-메틸-2-피롤리돈 (3 ㎖) 을 첨가하고, 140 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각 후, 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 세정, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축 후, 트리에틸아민 (261 ㎕) 을 첨가하고, 빙랭하에서 메실클로라이드 (70 ㎕) 를 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 추가로 메실클로라이드 (25 ㎕) 를 빙랭하에서 첨가한 후, 실온에서 30 분간 교반하고, 아세트산에틸-물로 분배하였다. 유기층을 3 회 물로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 20/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (328 ㎎) 을 담황색 고체로서 얻었다.
이것을 클로로포름 (10 ㎖)-메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 메탄술폰산 (40 ㎕) 을 첨가한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 메탄술폰산염 (370 ㎎, 79 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00382
[실시예 74]
5-{8-[(3S)-3-에틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 218]
Figure 112011026914806-pct00383
(공정 1) 2-(S)-에틸피페라진2염산염
[화학식 219]
Figure 112011026914806-pct00384
2-(S)-에틸-1-tert-부톡시카르보닐피페라진 (986 ㎎, 4.27 m㏖) 에 진한 염산 (3 ㎖) 을 첨가하여 20 분 교반 후, 감압 농축, 에탄올 공비하여 얻어진 고형물을 2-프로판올로 세정하여, 표기 화합물 (694 ㎎) 을 무색 고체로서 얻었다. 본 화합물은 더 이상 정제하지 않고, 다음 공정에 사용하였다.
(공정 2) 5-{8-[(3S)-3-에틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 220]
Figure 112011026914806-pct00385
2-(S)-에틸피페라진2염산염 (529 ㎎, 2.83 m㏖) 및 5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (391 ㎎, 0.94 m㏖) 의 N-메틸-2-피롤리돈 현탁액 (4 ㎖) 에 디이소프로필에틸아민 (1.48 ㎖, 8.49 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 로 가열하여 4 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 97/3 ∼ 90/10) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (379 ㎎) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00386
[실시예 75]
5-{8-[(3S)-4-아세틸-3-에틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 221]
Figure 112011026914806-pct00387
5-{8-[(3S)-3-에틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (123 ㎎, 0.25 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.069 ㎖, 0.50 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (6 ㎖) 에, 빙랭하에서 무수 아세트산 (0.035 ㎖, 0.38 m㏖) 을 적하하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 포화 염화암모늄 수용액으로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 95/5) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (92 ㎎) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00388
[실시예 76]
5-{8-[(3S)-3-에틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 222]
Figure 112011026914806-pct00389
5-{8-[(3S)-3-에틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (107 ㎎, 0.22 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.061 ㎖, 0.44 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (6 ㎖) 에, 빙랭하에서 메탄술포닐클로라이드 (0.022 ㎖, 0.28 m㏖) 를 적하하고, 동온인 채로 2 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 포화 염화암모늄 수용액으로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 95/5) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (86 ㎎) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00390
[실시예 77]
(2S)-1-{(2S)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]-2-에틸피페라진-1-일}-1-옥소프로판-2-올
[화학식 223]
Figure 112011026914806-pct00391
5-{8-[(3S)-3-에틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (136 ㎎, 0.28 m㏖), 트리에틸아민 (0.096 ㎖, 0.69 m㏖), L-락트산 (30 ㎎, 0.33 m㏖) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (47 ㎎, 0.30 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (5 ㎖) 에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (80 ㎎, 0.42 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 포화 염화암모늄 수용액으로 분배하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 95/10) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (31 ㎎) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00392
[실시예 78]
5-{8-[(3R)-3-에틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 224]
Figure 112011026914806-pct00393
(공정 1) 2-(R)-에틸피페라진2염산염
[화학식 225]
Figure 112011026914806-pct00394
2-(R)-에틸-1-tert-부톡시카르보닐피페라진 (918 ㎎, 3.66 m㏖) 에 진한 염산 (3 ㎖) 을 첨가하고 20 분 교반 후, 감압 농축, 에탄올 공비하여 얻어진 고형물을 2-프로판올로 세정하여, 표기 화합물 (751 ㎎) 을 무색 고체로서 얻었다. 본 화합물은 더 이상 정제하지 않고, 다음 공정에 사용하였다.
(공정 2) 5-{8-[(3R)-3-에틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 226]
Figure 112011026914806-pct00395
2-(R)-에틸피페라진2염산염 (751 ㎎) 및 5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (506 ㎎, 1.22 m㏖) 의 N-메틸-2-피롤리돈 현탁액 (5 ㎖) 에 디이소프로필에틸아민 (1.91 ㎖, 10.98 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 로 가열하여 5 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 추출하였다. 유기층을 합하여, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 97/3 ∼ 90/10) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (562 ㎎) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00396
[실시예 79]
(2S)-1-{(2R)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]-2-에틸피페라진-1-일}-1-옥소프로판-2-올
[화학식 227]
Figure 112011026914806-pct00397
5-{8-[(3R)-3-에틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (124 ㎎, 0.25 m㏖), 트리에틸아민 (0.087 ㎖, 0.63 m㏖), L-락트산 (27.2 ㎎, 0.30 m㏖) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (42.6 ㎎, 0.28 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (5 ㎖) 에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (72.4 ㎎, 0.38 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반한 후, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (72.4 ㎎, 0.38 m㏖) 을 추가하여, 40 ℃ 에서 8 시간 교반하였다. 아세트산에틸, 물로 분배하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 90/10) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (38.9 ㎎) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00398
[실시예 80]
4-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-2-메틸-4-옥소부탄-2-올
[화학식 228]
Figure 112011026914806-pct00399
5-(9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민 (150 ㎎, 0.33 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (128 ㎎, 0.67 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (45 ㎎, 0.33 m㏖), 3-하이드록시-3-메틸부탄산 (79 ㎎, 0.67 m㏖) 을 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 녹여, 16 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (120 ㎎, 67 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00400
[실시예 81]
(2R)-4-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-4-옥소부탄-2-올
[화학식 229]
Figure 112011026914806-pct00401
5-(9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민 (150 ㎎, 0.33 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (128 ㎎, 0.67 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (45 ㎎, 0.33 m㏖), (R)-3-하이드록시부티르산 (70 ㎎, 0.67 m㏖) 을 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 녹여, 16 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (62 ㎎, 36 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00402
[실시예 82]
(2S)-4-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-4-옥소부탄-2-올
[화학식 230]
Figure 112011026914806-pct00403
5-(9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일)피리미딘-2-아민 (150 ㎎, 0.33 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (128 ㎎, 0.67 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (45 ㎎, 0.33 m㏖), (S)-3-하이드록시부티르산 (70 ㎎, 0.67 m㏖) 을 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 녹여, 16 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (97 ㎎, 56 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00404
[실시예 83]
(2R)-4-{(2S)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-일}-4-옥소부탄-2-올
[화학식 231]
Figure 112011026914806-pct00405
5-{9-이소부틸-8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (150 ㎎, 0.33 m㏖), 디시클로헥실카르보디이미드 (103 ㎎, 0.5 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (45 ㎎, 0.33 m㏖), (R)-3-하이드록시부티르산 (70 ㎎, 0.67 m㏖) 을 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 녹여, 40 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (50 ㎎, 28 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00406
[실시예 84]
(2R)-4-{(2R)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-일}-4-옥소부탄-2-올
[화학식 232]
Figure 112011026914806-pct00407
5-{9-이소부틸-8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (150 ㎎, 0.33 m㏖), 디시클로헥실카르보디이미드 (103 ㎎, 0.5 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (45 ㎎, 0.33 m㏖), (R)-3-하이드록시부티르산 (70 ㎎, 0.67 m㏖) 을 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 녹여, 40 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (90 ㎎, 50 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00408
[실시예 85]
(2S)-4-{(2S)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-일}-4-옥소부탄-2-올
[화학식 233]
Figure 112011026914806-pct00409
5-{9-이소부틸-8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (230 ㎎, 0.5 m㏖), 디시클로헥실카르보디이미드 (160 ㎎, 0.77 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (70 ㎎, 0.51 m㏖), (S)-3-하이드록시부티르산 (107 ㎎, 1.0 m㏖) 을 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 녹여, 40 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (131 ㎎, 48 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00410
[실시예 86]
(2S)-4-{(2R)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-일}-4-옥소부탄-2-올
[화학식 234]
Figure 112011026914806-pct00411
5-{9-이소부틸-8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (230 ㎎, 0.5 m㏖), 디시클로헥실카르보디이미드 (160 ㎎, 0.77 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (70 ㎎, 0.51 m㏖), (S)-3-하이드록시-부티르산 (107 ㎎, 1.0 m㏖) 을 디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 녹여, 40 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물을 분취 HPLC (칼럼 : NOMURA Develosil Combi-RP-5, 이동상 : 아세토니트릴/물/포름산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (167 ㎎, 61 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00412
[실시예 87]
N,N-디메틸-2-[(2R)-2-메틸-4-{2-[2-(메틸아미노)피리미딘-5-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일}피페라진-1-일]아세트아미드
[화학식 235]
Figure 112011026914806-pct00413
[실시예 88]
(2S)-1-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-1-옥소프로판-2-올
[화학식 236]
Figure 112011026914806-pct00414
5-[9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (104.5 ㎎, 0.24 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (2.0 ㎖) 에 L-락트산 (25.2 ㎕, 0.29 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (36.7 ㎎, 0.24 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (68.8 ㎎, 0.36 m㏖), 및 트리에틸아민 (50.1 ㎕, 0.36 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 17 시간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (80.1 ㎎, 66 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00415
[실시예 89]
2-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-2-옥소에탄올
[화학식 237]
Figure 112011026914806-pct00416
5-[9-(이소부틸)-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (108.5 ㎎, 0.25 m㏖) 과 글리콜산 (22.6 ㎎, 0.30 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (2.0 ㎖) 에 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (37.9 ㎎, 0.25 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (71.2 ㎎, 0.37 m㏖), 및 트리에틸아민 (51.7 ㎕, 0.37 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 21 시간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (89.2 ㎎, 73 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00417
[실시예 90]
4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-카르보알데히드
[화학식 238]
Figure 112011026914806-pct00418
1H-벤조트리아졸-1-카르복시알데히드 (48.4 ㎎, 0.30 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (7.0 ㎖) 에 5-[9-(이소부틸)-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (129.8 ㎎, 0.30 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 75 분간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌을 첨가한 후, 2N 수산화나트륨 수용액에 쏟고, 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 49/1 ∼ 32/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (103.4 ㎎, 75 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00419
[실시예 91]
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 239]
Figure 112011026914806-pct00420
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (476.1 ㎎, 1.23 m㏖) 과 (2S)-2-메틸피페라진 (616.4 ㎎, 6.15 m㏖) 의 디메틸술폭사이드 현탁액 (5 ㎖) 을 100 ℃ 로 가열하여 용해한 후, 85 ℃ 에서 18.5 시간 교반하였다. (2S)-2-메틸피페라진 (123.3 ㎎, 1.23 m㏖) 을 추가하고, 85 ℃ 에서 추가로 5.5 시간 교반한 후, 방랭하여, 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 32/1 ∼ 9/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (516.0 ㎎, 93 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00421
[실시예 92]
(2S)-1-{(2S)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-일}-1-옥소프로판-2-올
[화학식 240]
Figure 112011026914806-pct00422
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (115.6 ㎎, 0.26 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (2.0 ㎖) 에 L-락트산 (27.1 ㎕, 0.31 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (39.3 ㎎, 0.26 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (73.8 ㎎, 0.38 m㏖), 및 트리에틸아민 (53.6 ㎕, 0.38 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 20 시간 교반한 후, L-락트산 (27.1 ㎕, 0.31 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (73.8 ㎎, 0.38 m㏖), 및 트리에틸아민 (53.6 ㎕, 0.38 m㏖) 을 추가하여, 3 일간 교반하였다. L-락트산 (27.1 ㎕, 0.31 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (73.8 ㎎, 0.38 m㏖), 및 트리에틸아민 (53.6 ㎕, 0.38 m㏖) 을 또 다시 추가하여, 2 일간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 15/1 의 이중 전개) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (89.7 ㎎, 67 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00423
[실시예 93]
(2R)-1-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]피페라진-1-일}-1-옥소프로판-2-올
[화학식 241]
Figure 112011026914806-pct00424
5-[9-(이소부틸)-6-모르폴린-4-일-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (106.5 ㎎, 0.24 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액 (2.0 ㎖) 에 D-락트산 (26.3 ㎎, 0.29 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (37.2 ㎎, 0.24 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (69.8 ㎎, 0.36 m㏖), 및 트리에틸아민 (50.8 ㎕, 0.36 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 4 일간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (89.9 ㎎, 73 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00425
[실시예 94]
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 242]
Figure 112011026914806-pct00426
5-[8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (502.6 ㎎, 1.30 m㏖) 과 (2R)-2-메틸피페라진 (650.7 ㎎, 6.50 m㏖) 의 디메틸술폭사이드 현탁액 (5 ㎖) 을 100 ℃ 로 가열하여 용해한 후, 85 ℃ 에서 18.5 시간 교반하였다. (2R)-2-메틸피페라진 (130.1 ㎎, 1.30 m㏖) 을 추가하고, 85 ℃ 에서 추가로 5.5 시간 교반한 후, 방랭하여, 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 32/1 ∼ 9/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (556.6 ㎎, 95 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00427
[실시예 95]
(2S)-1-{(2R)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-일}-1-옥소프로판-2-올
[화학식 243]
Figure 112011026914806-pct00428
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (114.3 ㎎, 0.25 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (2.0 ㎖) 에 L-락트산 (26.8 ㎕, 0.30 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (38.9 ㎎, 0.25 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (73.0 ㎎, 0.38 m㏖), 및 트리에틸아민 (53.0 ㎕, 0.38 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 20 시간 교반한 후, L-락트산 (26.8 ㎕, 0.30 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (73.0 ㎎, 0.38 m㏖), 및 트리에틸아민 (53.0 ㎕, 0.38 m㏖) 을 추가하여, 3 일간 교반하였다. L-락트산 (26.8 ㎕, 0.30 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (73.0 ㎎, 0.38 m㏖), 및 트리에틸아민 (53.0 ㎕, 0.38 m㏖) 을 또 다시 추가하고, 2 일간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (54.3 ㎎, 41 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00429
[실시예 96]
5-{8-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 244]
Figure 112011026914806-pct00430
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (108.1 ㎎, 0.24 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (3.0 ㎖) 에 실온에서 트리에틸아민 (80.3 ㎕, 0.58 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 무수 아세트산 (27.2 ㎕, 0.29 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 물로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 49/1 ∼ 19/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (115.8 ㎎, 98 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00431
[실시예 97]
5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 245]
Figure 112011026914806-pct00432
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (104.1 ㎎, 0.23 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (3.0 ㎖) 에 실온에서 트리에틸아민 (77.3 ㎕, 0.55 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 무수 아세트산 (26.2 ㎕, 0.28 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 95 분간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 물로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 32/1 ∼ 16/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (114.3 ㎎, 정량적) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00433
[실시예 98]
5-{8-[4-아세틸-시스-3,5-디메틸피페라진-1-일]-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 246]
Figure 112011026914806-pct00434
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[시스-3,5-디메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (102.3 ㎎, 0.22 m㏖) 의 염화메틸렌 (10 ㎖), 디메틸포름아미드 (1.5 ㎖) 혼합 용액에 실온에서 트리에틸아민 (73.7 ㎕, 0.53 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 무수 아세트산 (24.9 ㎕, 0.26 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 3 일간 교반한 후, 무수 아세트산 (6.2 ㎕, 0.07 m㏖) 을 추가하여, 또 다시 3 일간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (107.7 ㎎, 97 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00435
[실시예 99]
5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 247]
Figure 112011026914806-pct00436
5-{9-이소부틸-8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (108.1 ㎎, 0.24 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (3.0 ㎖) 에 실온에서 트리에틸아민 (79.9 ㎕, 0.57 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 무수 아세트산 (27.1 ㎕, 0.29 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (110.9 ㎎, 94 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00437
[실시예 100]
(2R)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-카르보알데히드
[화학식 248]
Figure 112011026914806-pct00438
1H-벤조트리아졸-1-카르복시알데히드 (39.6 ㎎, 0.24 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (7.0 ㎖) 에 5-{9-이소부틸-8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (109.5 ㎎, 0.24 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 70 분간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌을 첨가한 후, 2N 수산화나트륨 수용액에 쏟고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (107.9 ㎎, 93 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00439
[실시예 101]
5-{8-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 249]
Figure 112011026914806-pct00440
5-{9-이소부틸-8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (116.8 ㎎, 0.26 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (3.0 ㎖) 에 실온에서 트리에틸아민 (86.3 ㎕, 0.62 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 무수 아세트산 (29.2 ㎕, 0.31 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 70 분간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (107.1 ㎎, 84 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00441
[실시예 102]
(2S)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-카르보알데히드
[화학식 250]
Figure 112011026914806-pct00442
1H-벤조트리아졸-1-카르복시알데히드 (44.6 ㎎, 0.27 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (7.0 ㎖) 에 5-{9-이소부틸-8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (123.4 ㎎, 0.27 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 35 분간 교반하였다. 반응액에 염화메틸렌을 첨가한 후, 2N 수산화나트륨 수용액에 쏟고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (98.3 ㎎, 75 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00443
[실시예 103]
(2S)-1-{(2R)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-일}-1-옥소프로판-2-올
[화학식 251]
Figure 112011026914806-pct00444
5-{9-이소부틸-8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (111.0 ㎎, 0.25 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (2.0 ㎖) 에 L-락트산 (25.9 ㎕, 0.29 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (37.6 ㎎, 0.25 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (70.5 ㎎, 0.37 m㏖), 및 트리에틸아민 (51.3 ㎕, 0.37 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 2 일간 교반한 후, L-락트산 (25.9 ㎕, 0.29 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (70.5 ㎎, 0.37 m㏖), 및 트리에틸아민 (51.3 ㎕, 0.37 m㏖) 을 추가하였다. 25 시간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (3.0 ㎖) 에 용해시키고, L-락트산 (25.9 ㎕, 0.29 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (37.6 ㎎, 0.25 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (70.5 ㎎, 0.37 m㏖), 및 트리에틸아민 (51.3 ㎕, 0.37 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 18 시간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (64.8 ㎎, 50 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00445
[실시예 104]
(2S)-1-{(2S)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-일}-1-옥소프로판-2-올
[화학식 252]
Figure 112011026914806-pct00446
5-{9-이소부틸-8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (127.2 ㎎, 0.28 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (3.0 ㎖) 에 L-락트산 (29.6 ㎕, 0.34 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (43.0 ㎎, 0.28 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (80.8 ㎎, 0.42 m㏖), 및 트리에틸아민 (58.8 ㎕, 0.42 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 1 일간 교반한 후, L-락트산 (29.6 ㎕, 0.34 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (80.8 ㎎, 0.42 m㏖), 트리에틸아민 (58.8 ㎕, 0.42 m㏖) 및 염화메틸렌 (3.0 ㎖) 을 추가하였다. 1 일간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (77.9 ㎎, 53 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00447
[실시예 105]
N-메틸-5-{8-[(3S)-3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 253]
Figure 112011026914806-pct00448
tert-부틸{5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}메틸카르바메이트 (153 ㎎, 0.29 m㏖), (S)-2-메틸피페라진 (145 ㎎, 1.45 m㏖) 의 N-메틸-2-피롤리돈 (2 ㎖) 용액을 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 19/1) 에 의해 정제하였다.
얻어진 잔류물, 메탄술포닐클로라이드 (45 ㎕, 0.58 m㏖), 트리에틸아민 (88 ㎕, 0.64 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액을 실온에서 1 시간 교반하여, 감압 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 1/2) 에 의해 정제하였다.
얻어진 잔류물, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 의 염화메틸렌 (3 ㎖) 용액을 실온에서 2 시간 교반하여, 감압 농축하였다. 잔류물에 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 19/1) 에 의해 정제하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 에테르를 첨가하고, 여과 채취하여, 건조 후, 표기 화합물 (94 ㎎, 57 ％) 을 분말로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00449
[실시예 106]
N-메틸-5-{8-[(3R)-3-메틸-4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 254]
Figure 112011026914806-pct00450
tert-부틸{5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}메틸카르바메이트 (154 ㎎, 0.29 m㏖), (R)-2-메틸-피페라진 (145 ㎎, 1.46 m㏖) 의 N-메틸-2-피롤리돈 (2 ㎖) 용액을 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 9/1) 에 의해 정제하였다.
얻어진 잔류물, 메탄술포닐클로라이드 (45 ㎕, 0.58 m㏖), 트리에틸아민 (89 ㎕, 0.64 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액을 실온에서 2 시간 교반하여, 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 97/3) 에 의해 정제하였다.
얻어진 잔류물, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 의 염화메틸렌 (3 ㎖) 용액을 실온에서 3 시간 교반하여, 감압 농축하였다. 잔류물에 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5 ％ 메탄올/염화메틸렌) 에 의해 정제하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 에테르를 첨가하고, 여과 채취하여, 건조 후, 표기 화합물 (94 ㎎, 57 ％) 을 분말로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00451
[실시예 107]
5-{8-[(3S)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}-N-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 255]
Figure 112011026914806-pct00452
tert-부틸{5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}메틸카르바메이트 (152 ㎎, 0.29 m㏖), (S)-2-메틸-피페라진 (144 ㎎, 1.44 m㏖) 의 N-메틸-2-피롤리디논 (2 ㎖) 용액을 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10 ％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제하였다.
얻어진 잔류물, 무수 아세트산 (54 ㎕, 0.57 m㏖), 트리에틸아민 (80 ㎕, 0.57 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액을 실온에서 1 시간 교반하여, 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (3％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제하였다.
얻어진 잔류물, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 의 염화메틸렌 (3 ㎖) 용액을 실온에서 3 시간 교반하여, 감압 농축하였다. 잔류물에 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 95/5) 에 의해 정제하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 에테르를 첨가하고, 여과 채취하여, 건조 후, 표기 화합물 (77 ㎎, 50 ％) 을 분말로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00453
[실시예 108]
5-{8-[(3R)-4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}-N-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 256]
Figure 112011026914806-pct00454
tert-부틸{5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}메틸카르바메이트 (154 ㎎, 0.29 m㏖), (R)-2-메틸-피페라진 (145 ㎎, 1.46 m㏖) 의 N-메틸-2-피롤리디논 (2 ㎖) 용액을 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 95/5) 에 의해 정제하였다.
얻어진 잔류물, 무수 아세트산 (55 ㎕, 0.58 m㏖), 트리에틸아민 (89 ㎕, 0.64 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액을 실온에서 1 시간 교반하여, 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 95/5) 에 의해 정제하였다.
얻어진 잔류물, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 의 염화메틸렌 (3 ㎖) 용액을 실온에서 22 시간 교반하여, 감압 농축하였다. 잔류물에 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 95/5) 에 의해 정제하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 에테르를 첨가하고, 여과 채취하여, 건조 후, 표기 화합물 (90 ㎎, 58 ％) 을 분말로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00455
[실시예 109]
(2S)-1-{(2S)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-일}-1-옥소프로판-2-올
[화학식 257]
Figure 112011026914806-pct00456
5-{8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (132.7 ㎎, 0.28 m㏖) 의 염화메틸렌 (3.0 ㎖), N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ㎖) 혼합 용액에 L-락트산 (48.7 ㎕, 0.55 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (42.5 ㎎, 0.28 m㏖), 염산1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (106.3 ㎎, 0.55 m㏖), 및 트리에틸아민 (77.3 ㎕, 0.55 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 5 일간 교반한 후, L-락트산 (48.7 ㎕, 0.55 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (106.3 ㎎, 0.55 m㏖), 및 트리에틸아민 (77.3 ㎕, 0.55 m㏖) 을 추가하였다. 1 일간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (72.4 ㎎, 47 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00457
[실시예 110]
(2S)-1-{(2R)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-일}-1-옥소프로판-2-올
[화학식 258]
Figure 112011026914806-pct00458
5-{8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (131.1 ㎎, 0.27 m㏖) 의 염화메틸렌 (3.0 ㎖), N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ㎖) 혼합 용액에 L-락트산 (48.2 ㎕, 0.55 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 1수화물 (42.0 ㎎, 0.27 m㏖), 염산1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (105.1 ㎎, 0.55 m㏖), 및 트리에틸아민 (76.4 ㎕, 0.55 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 5 일간 교반한 후, L-락트산 (48.2 ㎕, 0.55 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (105.1 ㎎, 0.55 m㏖), 및 트리에틸아민 (76.4 ㎕, 0.55 m㏖) 을 추가하였다. 1 일간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (53.9 ㎎, 36 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00459
[실시예 111]
(2S)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-카르보알데히드
[화학식 259]
Figure 112011026914806-pct00460
1H-벤조트리아졸-1-카르복시알데히드 (36.6 ㎎, 0.22 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (5.0 ㎖) 에 5-{8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (107.1 ㎎, 0.22 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 45 분간 교반하였다. 반응액을 2N 수산화나트륨 수용액에 쏟고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (100.2 ㎎, 88 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00461
[실시예 112]
(2R)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-카르보알데히드
[화학식 260]
Figure 112011026914806-pct00462
1H-벤조트리아졸-1-카르복시알데히드 (34.8 ㎎, 0.21 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (5.0 ㎖) 에 5-{8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (101.9 ㎎, 0.21 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 105 분간 교반하였다. 반응액을 2N 수산화나트륨 수용액에 쏟고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (96.8 ㎎, 90 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00463
[실시예 113]
(2R)-1-{(2S)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-일}-1-옥소프로판-2-올
[화학식 261]
Figure 112011026914806-pct00464
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (115.6 ㎎, 0.26 m㏖) 과 D-락트산 (25.3 ㎎, 0.28 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (3.0 ㎖) 에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (31.3 ㎎, 0.23 m㏖), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (71.6 ㎎, 0.35 m㏖), 및 트리에틸아민 (64.5 ㎕, 0.46 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 18.5 시간 교반한 후, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (71.6 ㎎, 0.35 m㏖) 를 추가하여, 40 ℃ 에서 22 시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (68.7 ㎎, 57 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00465
[실시예 114]
(2R)-1-{(2R)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-일}-1-옥소프로판-2-올
[화학식 262]
Figure 112011026914806-pct00466
5-{9-(시클로프로필메틸)-8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (110.8 ㎎, 0.25 m㏖) 과 D-락트산 (26.9 ㎎, 0.30 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ㎖), 염화메틸렌 (3.0 ㎖) 혼합액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 (33.2 ㎎, 0.25 m㏖), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (76.1 ㎎, 0.37 m㏖), 및 트리에틸아민 (102.8 ㎕, 0.75 m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 18.5 시간 교반한 후, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (76.1 ㎎, 0.37 m㏖) 를 추가하여, 40 ℃ 에서 22 시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (98.1 ㎎, 76 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00467
[실시예 115]
5-[8-(4-아세틸-시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 263]
Figure 112011026914806-pct00468
5-[8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (108.7 ㎎, 0.22 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (9.0 ㎖) 에 실온에서 트리에틸아민 (73.8 ㎕, 0.53 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 무수 아세트산 (25.0 ㎕, 0.26 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 3 일간 교반한 후, 무수 아세트산 (8.3 ㎕, 0.09 m㏖) 을 추가하여 1 일간 교반하였다. 또 다시 무수 아세트산 (4.2 ㎕, 0.04 m㏖) 을 추가하여, 1 일간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (109.8 ㎎, 93 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00469
[실시예 116]
4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]-시스-2,6-디메틸피페라진-1-카르보알데히드
[화학식 264]
Figure 112011026914806-pct00470
1H-벤조트리아졸-1-카르복시알데히드 (33.8 ㎎, 0.21 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 용액 (5.0 ㎖) 에 5-[8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (101.7 ㎎, 0.21 m㏖) 을 실온에서 첨가하여, 1 일간 교반하였다. 1H-벤조트리아졸-1-카르복시알데히드 (5.1 ㎎, 0.03 m㏖) 를 추가하여, 다시 1 일간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌에 쏟고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (98.0 ㎎, 91 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00471
[실시예 117]
5-[6-모르폴린-4-일-8-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 265]
Figure 112011026914806-pct00472
실시예 9 와 동일한 방법에 의해, 프로피오닐클로라이드를 아실화제로서 사용하여, 합성을 실시하였다.
Figure 112011026914806-pct00473
[실시예 118]
5-[8-(4,7-디아자스피로[2.5]옥트-7-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 266]
Figure 112011026914806-pct00474
(공정 1) 에틸N-벤질-N-[(1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}시클로프로필)카르보닐]글리시네이트
[화학식 267]
Figure 112011026914806-pct00475
1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}시클로프로판카르복실산 (23.5 g, 100 m㏖), 에틸N-벤질글리시네이트 (19.3 g, 100 m㏖) 의 염화메틸렌 (235 ㎖) 용액에 빙랭하에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (21.0 g, 110 m㏖) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (2.70 g, 20 m㏖) 을 첨가하여 실온에서 24 시간 교반하였다. 용매를 감압 농축 후, 아세트산에틸로 희석하고, 1 N 염산수, 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 2/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (35.7 g, 87 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00476
(공정 2) 7-벤질-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-5,8-디온
[화학식 268]
Figure 112011026914806-pct00477
상기 공정 1 에서 얻은 화합물 (35.5 g, 86.5 m㏖) 의 에탄올 (700 ㎖) 용액에, 5 ％ 팔라듐탄소 (3.6 g) 를 첨가하여 수소 분위기하에서 2 시간 접촉 환원을 실시하였다. 촉매를 셀라이트 여과 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸 = 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (20 g, 100 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00478
(공정 3) 7-벤질-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄
[화학식 269]
Figure 112011026914806-pct00479
상기 공정 2 에서 얻은 화합물 (20 g, 86.8 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 용액에, 빙랭하에서 보란-테트라하이드로푸란 착물 (0.93M 테트라하이드로푸란 용액) (375 ㎖, 0.35 ㏖) 을 첨가하고, 이어서 19 시간 가열 환류하였다. 빙랭하에서 반응 혼합액에 메탄올 (130 ㎖) 을 첨가하여 60 분간 교반한 후, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 에탄올 (450 ㎖), 물 (150 ㎖) 및 트리에틸아민 (150 ㎖) 을 첨가하고, 2 시간 가열 환류 후, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중조수, 포화 식염수의 순으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (10.4 g, 59 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00480
(공정 4) 7-벤질-4-(트리플루오로아세틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄
[화학식 270]
Figure 112011026914806-pct00481
상기 공정 3 에서 얻은 화합물 (10.3 g, 50.9 m㏖) 및 트리에틸아민 (17 ㎖, 122 m㏖) 의 염화메틸렌 (200 ㎖) 용액에, 빙랭하에서 무수 트리플루오로아세트산 (8.50 ㎖, 61.1 m㏖) 을 적하하여, 동온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 희석 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표기 화합물 (15.5 g, 100 ％) 을 무색 유상물로서 얻었다.
MS(ESI)m/z : 299[(M＋H)+]
(공정 5) 4-(트리플루오로아세틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄염산염
[화학식 271]
Figure 112011026914806-pct00482
상기 공정 4 에서 얻은 화합물 (15.5 g, 51 m㏖) 의 에탄올 (250 ㎖) 용액에 1 N 염산/에탄올 (105 ㎖, 105 m㏖) 및 5 ％ 팔라듐탄소 (3 g) 를 첨가하고, 수소 분위기하에서 15 시간 접촉 환원을 실시하였다. 촉매를 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 에탄올/디에틸에테르로 이루어지는 혼합 용매를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 (10.3 g, 83 ％) 을 무색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00483
(공정 6) 5-[8-(4,7-디아자스피로[2.5]옥트-7-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 272]
Figure 112011026914806-pct00484
4-(트리플루오로아세틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄염산염 (1.0 g, 4.09 m㏖) 의 메탄올 용액 (10 ㎖) 에 실온에서 탄산칼륨 (1.19 g, 8.58 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 방랭 후, 여과에 의해 탄산칼륨을 제거하고, 여과액을 농축하여 미정제의 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄을 얻었다. 이것을 5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (277.4 ㎎, 0.67 m㏖) 의 N-메틸-2-피롤리돈 현탁액에 첨가하고, 120 ℃ 에서 용해시킨 후, 디이소프로필에틸아민 (1.16 ㎖, 6.69 m㏖) 을 첨가하여, 100 ℃ 에서 4 일간 교반하였다. 방랭 후, 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 24/1 ∼ 12/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (83.3 ㎎, 26 ％) 을 갈색 아모르퍼스 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00485
[실시예 119]
5-[8-(4-아세틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥트-7-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 273]
Figure 112011026914806-pct00486
5-[8-(4,7-디아자스피로[2.5]옥트-7-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (83.3 ㎎, 0.17 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (3.0 ㎖) 에 실온에서 트리에틸아민 (56.8 ㎕, 0.41 m㏖), 및 무수 아세트산 (19.2 ㎕, 0.20 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (44.0 ㎎, 49 ％) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00487
[실시예 120]
2-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]-시스-2,6-디메틸피페라진-1-일}-2-옥소에탄올
[화학식 274]
Figure 112011026914806-pct00488
5-[8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (92.9 ㎎, 0.19 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (3.0 ㎖) 에 빙랭하에서 트리에틸아민 (57.8 ㎕, 0.41 m㏖), 및 아세톡시아세틸클로라이드 (23.0 ㎕, 0.21 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 25 시간 교반한 후, 트리에틸아민 (15.8 ㎕, 0.11 m㏖), 및 아세톡시아세틸클로라이드 (6.3 ㎕, 0.06 m㏖) 를 추가하여, 17 시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물의 메탄올 (9.0 ㎖) 현탁액에 25 wt％ 나트륨메톡사이드메탄올 용액 (86.3 ㎕, 0.38 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 5.5 시간 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (3.0 ㎖) 을 첨가하고, 40 ℃ 에서 16.5 시간 교반한 후, 감압하에서 메탄올을 절반량까지 농축시켜, 염화메틸렌에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (82.6 ㎎, 80 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00489
[실시예 121]
5-[8-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 275]
Figure 112011026914806-pct00490
5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (492.8 ㎎, 1.19 m㏖) 과 2,2-디메틸피페라진 (JMC, 1995, Vol.38, No.22, 4389) (571.3 ㎎, 4.75 m㏖) 의 N-메틸-2-피롤리돈 현탁 용액 (5.0 ㎖) 을 120 ℃ 로 가열하여 용해한 후, 100 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 방랭 후, 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 중압 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 49/1 ∼ 13/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (554.4 ㎎, 95 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00491
[실시예 122]
5-[8-(4-아세틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민
[화학식 276]
Figure 112011026914806-pct00492
5-[8-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (107.2 ㎎, 0.22 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (3.0 ㎖) 에 빙랭하에서 트리에틸아민 (72.8 ㎕, 0.52 m㏖), 및 무수 아세트산 (24.6 ㎕, 0.26 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 빙랭하에서 무수 아세트산 (4.1 ㎕, 0.04 m㏖) 을 추가하고, 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (102.6 ㎎, 88 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00493
[실시예 123]
2-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]-2,2-디메틸피페라진-1-일}-2-옥소에탄올
[화학식 277]
Figure 112011026914806-pct00494
5-[8-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (101.3 ㎎, 0.21 m㏖) 의 염화메틸렌 용액 (3.0 ㎖) 에 실온에서 트리에틸아민 (63.1 ㎕, 0.45 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 아세톡시아세틸클로라이드 (27.4 ㎕, 0.25 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 빙랭하에서 트리에틸아민 (17.2 ㎕, 0.13 m㏖), 및 아세톡시아세틸클로라이드 (6.8 ㎕, 0.06 m㏖) 를 추가하여, 실온에서 또 다시 16 시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물의 메탄올/테트라하이드로푸란 (3/1) 혼합 용액 (8.0 ㎖) 에 25 wt％ 나트륨메톡사이드메탄올 용액 (94.1 ㎕, 0.41 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌에 쏟고, 물로 세정하여, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (94.2 ㎎, 83 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00495
[실시예 124]
1-{4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]-시스-2,6-디메틸피페라진-1-일}-1-옥소프로판-2-올
[화학식 278]
Figure 112011026914806-pct00496
5-[8-(시스-3,5-디메틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-아민 (112.7 ㎎, 0.23 m㏖) 의 염화메틸렌 현탁액 (7.0 ㎖) 에 빙랭하에서 트리에틸아민 (70.2 ㎕, 0.50 m㏖), 및 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐클로라이드 (32.9 ㎕, 0.25 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 빙랭하에서 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐클로라이드 (9.0 ㎕, 0.07 m㏖) 를 추가하여, 실온에서 1 일간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (7.0 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리에틸아민 (140.3 ㎕, 1.01 m㏖), 및 (S)-(-)-2-아세톡시프로피오닐클로라이드 (65.7 ㎕, 0.50 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 1 일간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물의 메탄올 (6.0 ㎖) 용액에 25 wt％ 나트륨메톡사이드메탄올 용액 (157.0 ㎕, 0.69 m㏖) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 22 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 염화메틸렌에 쏟고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (132.6 ㎎, 96 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00497
[실시예 125]
2-{(2S)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-일}-2-옥소에탄올
[화학식 279]
Figure 112011026914806-pct00498
5-{8-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (87.1 ㎎, 0.18 m㏖) 의 염화메틸렌 현탁액 (3.0 ㎖) 에 실온에서 트리에틸아민 (55.8 ㎕, 0.40 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 아세톡시아세틸클로라이드 (24.2 ㎕, 0.22 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 90 분간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 백색 고체의 메탄올/테트라하이드로푸란 (1/1) 혼합 용액 (12.0 ㎖) 에 25 wt％ 나트륨메톡사이드메탄올 용액 (83.3 ㎕, 0.36 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 25.5 시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌에 쏟고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (85.0 ㎎, 87 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00499
[실시예 126]
2-{(2R)-4-[2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-8-일]-2-메틸피페라진-1-일}-2-옥소에탄올
[화학식 280]
Figure 112011026914806-pct00500
5-{8-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (87.2 ㎎, 0.18 m㏖) 의 염화메틸렌 현탁액 (3.0 ㎖) 에 실온에서 트리에틸아민 (55.9 ㎕, 0.40 m㏖) 을 첨가하고, 빙랭하에서 아세톡시아세틸클로라이드 (24.2 ㎕, 0.22 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응액을 염화메틸렌/메탄올 (10/1) 에 쏟고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 백색 고체의 메탄올/테트라하이드로푸란 (1/1) 혼합 용액 (12.0 ㎖) 에 25 wt％ 나트륨메톡사이드메탄올 용액 (83.3 ㎕, 0.36 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌에 쏟고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압하에서 농축하고 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 10/1) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (85.2 ㎎, 87 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00501
[실시예 127]
5-{6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 281]
Figure 112011026914806-pct00502
(공정 1) 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린
[화학식 282]
Figure 112011026914806-pct00503
2,6-디클로로-9H-퓨린 (187 ㎎, 0.99 m㏖), (S)-3-메틸-모르폴린 (100 ㎎, 0.99 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (252 ㎕, 1.48 m㏖) 의 에탄올 (5 ㎖) 용액을 15 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려, 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 98/2 ∼ 97/3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (132 ㎎, 53 ％) 을 고체로서 얻었다. ESI-MS(m/z) : 254 (M＋1)+.
(공정 2) 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린
[화학식 283]
Figure 112011026914806-pct00504
2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린 (132 ㎎, 0.52 m㏖), 탄산칼륨 (86 ㎎, 0.62 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 현탁액에 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메틸술포네이트 (83 ㎕, 0.57 m㏖) 를 빙랭하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 교반하고, 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (30 ％ 아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (133 ㎎, 76 ％) 을 고체로서 얻었다.
ESI-MS(m/z) : 336 (M＋1)+.
(공정 3) 5-{6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 284]
Figure 112011026914806-pct00505
2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린 (361 ㎎, 1.08 m㏖), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민 (261 ㎎, 1.18 m㏖), 탄산나트륨 (342 ㎎, 3.23 m㏖) 의 1,4-디옥산 (5 ㎖)/물 (1 ㎖) 현탁액에 테트라키스트리페닐포스핀 (62 ㎎, 0.05 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 가열 환류하여, 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 10 ％ 메탄올/클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 ∼ 클로로포름/메탄올 = 15/1) 에 의해 정제하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 50 ％ 아세트산에틸/헥산으로 세정하여, 건조 후, 표기 화합물 (423 ㎎) 을 분말로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00506
(공정 4) 디-tert-부틸(5-{6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-일)이미드디카보네이트
[화학식 285]
Figure 112011026914806-pct00507
5-{6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (423 ㎎, 1.07 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 (26 ㎎, 0.21 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖) 용액에 디-tert-부틸디카보네이트 (1.17 g, 5.36 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (606 ㎎, 95 ％) 을 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00508
(공정 5) 디-tert-부틸(5-{8-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-일)이미드디카보네이트
[화학식 286]
Figure 112011026914806-pct00509
디-tert-부틸(5-{6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-일)이미드디카보네이트 (606 ㎎, 1.02 m㏖), N-클로로숙신이미드 (177 ㎎, 1.32 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액을 50 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 N-클로로숙신이미드 (136 ㎎, 1.02 m㏖) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 1 시간 교반하여, 실온으로 되돌렸다. 반응 용액에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 8/2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (306 ㎎, 48 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00510
(공정 6) tert-부틸(5-{6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-일)카르바메이트
[화학식 287]
Figure 112011026914806-pct00511
디-tert-부틸(5-{8-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-일)이미드디카보네이트 (306 ㎎, 0.49 m㏖), 피페라진 (210 ㎎, 2.43 m㏖) 의 디메틸술폭사이드 (2 ㎖) 용액을 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (7 N 암모니아메탄올 용액/염화메틸렌 = 97/3) 에 의해 정제하였다.
얻어진 잔류물, 트리에틸아민 (122 ㎕, 0.88 m㏖), 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액에 메탄술포닐클로라이드 (57 ㎕, 0.74 m㏖) 를 빙랭하에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16 시간 교반하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/아세트산에틸 = 6/4) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (199 ㎎, 62 ％) 을 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00512
(공정 7) 5-{6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 288]
Figure 112011026914806-pct00513
tert-부틸(5-{6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-일)카르바메이트 (199 ㎎, 0.30 m㏖), 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액을 실온에서 1.5 시간 교반하여, 감압 농축하였다. 잔류물에 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 96/4) 에 의해 정제하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 에테르/헥산으로 세정 후, 건조시켜, 표기 화합물 (140 ㎎, 83 ％) 을 분말로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00514
[실시예 128]
5-{8-(4-아세틸피페라진-1-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}-4-메틸피페라진-2-아민
[화학식 289]
Figure 112011026914806-pct00515
(공정 1) 2-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린
[화학식 290]
Figure 112011026914806-pct00516
2-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린 (522 ㎎, 2.06 m㏖), 시클로프로필메탄올 (163 ㎎, 2.26 m㏖), 트리페닐포스핀 (648 ㎎, 2.47 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (1.9M 톨루엔 용액 : 1.3 ㎖) 를 빙랭하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 7/3) 에 의해 정제하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세톤 = 4/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (516 ㎎, 82 ％) 을 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00517
(공정 2) 디-tert-부틸(5-{9-(시클로프로필메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}-4-메틸피리미딘-2-일)이미드디카보네이트
[화학식 291]
Figure 112011026914806-pct00518
2-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린 (248 ㎎, 0.81 m㏖), 디-tert-부틸[4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일]이미드디카보네이트 (178 ㎎, 0.81 m㏖), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (93 ㎎, 0.08 m㏖), 탄산나트륨 (256 ㎎, 2.42 m㏖) 의 1,4-디옥산 (5 ㎖)/물 (1 ㎖) 현탁액을 3 시간 가열 환류하여, 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (426 ㎎, 84 ％) 을 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00519
(공정 3) 디-tert-부틸(5-{8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}-4-메틸피리미딘-2-일)이미드디카보네이트
[화학식 292]
Figure 112011026914806-pct00520
디-tert-부틸(5-{9-(시클로프로필메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}-4-메틸피리미딘-2-일)이미드디카보네이트 (426 ㎎, 0.73 m㏖), N-클로로숙신이미드 (118 ㎎, 0.88 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 7/3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (344 ㎎, 76 ％) 을 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00521
(공정 4) 5-{8-(4-아세틸피페라진-1-일)-9-(시클로프로필메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}-4-메틸피페라진-2-아민
[화학식 293]
Figure 112011026914806-pct00522
디-tert-부틸(5-{8-클로로-9-(시클로프로필메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}-4-메틸피리미딘-2-일)이미드디카보네이트 (344 ㎎, 0.56 m㏖), 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 의 염화메틸렌 (3 ㎖) 용액을 실온에서 2 시간 교반하여, 감압 농축하였다. 잔류물에 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔류물, 1-아세틸피페라진 (717 ㎎, 5.59 m㏖) 의 N-메틸-2-피롤리돈 (2 ㎖) 용액을 120 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려, 염화메틸렌, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 95/5) 에 의해 정제하였다. 얻어진 잔류물을 플래시 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하고, 건조 후, 표기 화합물 (79 ㎎, 28 ％) 을 분말로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00523
[실시예 129]
5-{8-(4-아세틸피페라진-1-일)-9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 294]
Figure 112011026914806-pct00524
(공정 1) 2-클로로-9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린
[화학식 295]
Figure 112011026914806-pct00525
2-클로로-6-((S)-3-메틸모르폴린-4-일)-9H-퓨린 (839 ㎎, 3.31 m㏖), 1-요오도-2-메틸프로판 (730 ㎎, 3.97 m㏖), 탄산칼륨 (594 ㎎, 4.30 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 현탁액을 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 7/3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (868 ㎎, 85 ％) 을 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00526
(공정 2) 5-{9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 296]
Figure 112011026914806-pct00527
2-클로로-9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린 (317 ㎎, 1.02 m㏖), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-아민 (226 ㎎, 1.02 m㏖), 탄산나트륨 (325 ㎎, 3.07 m㏖), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 (118 ㎎, 0.10 m㏖) 의 1,4-디옥산 (5 ㎖)/물 (1 ㎖) 현탁액을 2.5 시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 96/4) 에 의해 정제하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (287 ㎎, 76 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00528
(공정 3) 디-tert-부틸(5-{8-클로로-9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-일)이미드디카보네이트
[화학식 297]
Figure 112011026914806-pct00529
5-{9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (287 ㎎, 0.78 m㏖), 2탄산 tert-디카보네이트 (850 ㎎, 3.89 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 (19 ㎎, 0.16 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액을 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 = 1/1) 에 의해 정제하였다.
얻어진 잔류물, N-클로로숙신이미드 (109 ㎎, 0.81 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액을 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 N-클로로숙신이미드 (50 ㎎) 를 첨가하고, 실온에서 21 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 7/3) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (290 ㎎) 을 아모르퍼스상 물질로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00530
(공정 4) 5-{8-(4-아세틸피페라진-1-일)-9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 298]
Figure 112011026914806-pct00531
디-tert-부틸(5-{8-클로로-9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-일)이미드디카보네이트 (290 ㎎, 0.48 m㏖), 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 의 염화메틸렌 (3 ㎖) 용액을 실온에서 2 시간 교반하여, 감압 농축하였다. 잔류물에 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다.
얻어진 잔류물, 1-아세틸피페라진 (616 ㎎, 0.48 m㏖) 의 N-메틸-2-피롤리돈 (2 ㎖) 용액을 150 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (5 ％ 메탄올/클로로포름) 에 의해 정제하였다. 잔류물을 플래시 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 고체를 얻었다. 고체를 아세트산에틸에 용해시켜, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 에테르를 첨가하고, 여과 채취하여, 건조 후, 표기 화합물 (160 ㎎) 을 분말로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00532
[실시예 130]
2-(4-{2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-8-일}피페라진-1-일)-2-옥소에탄올
[화학식 299]
Figure 112011026914806-pct00533
(공정 1) 5-{8-클로로-9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 300]
Figure 112011026914806-pct00534
디-tert-부틸(5-{8-클로로-9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-일)이미드디카보네이트 (1.22 g, 2.02 m㏖), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 의 염화메틸렌 (10 ㎖) 용액을 실온에서 16 시간 교반하여, 감압 농축하였다. 잔류물에 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하여, 표기 화합물 (934 ㎎) 을 고체로서 얻었다.
ESI-MSm/z : 403(M＋1)+.
(공정 2) 5-{9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민
[화학식 301]
Figure 112011026914806-pct00535
5-{8-클로로-9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (307 ㎎, 0.76 m㏖), 피페라진 (328 ㎎, 3.81 m㏖) 의 N-메틸-2-피롤리돈 (2 ㎖) 용액을 150 ℃ 에서 90 분간 교반하여, 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 95/5 ∼ 85/15) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (245 ㎎, 71 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00536
(공정 3) 2-(4-{2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-8-일}피페라진-1-일)-2-옥소에탄올
[화학식 302]
Figure 112011026914806-pct00537
5-{9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (126 ㎎, 0.28 m㏖), 하이드록시아세트산 (25 ㎎, 0.33 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (37 ㎎, 0.28 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (64 ㎎, 0.33 m㏖), 트리에틸아민 (58 ㎕, 0.42 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 96/4) 에 의해 정제하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 에테르를 첨가하고, 여과 채취하여, 건조 후, 표기 화합물 (110 ㎎, 77 ％) 을 분말로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00538
[실시예 131]
(2S)-1-(4-{2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-8-일}피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-올
[화학식 303]
Figure 112011026914806-pct00539
5-{9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (119 ㎎, 0.26 m㏖), (S)-2-하이드록시-프로피온산 (28 ㎎, 0.32 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (35 ㎎, 0.26 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (60 ㎎, 0.32 m㏖), 트리에틸아민 (55 ㎕, 0.39 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 96/4) 에 의해 정제하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 플래시 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 99/1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (63 ㎎, 46 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00540
[실시예 132]
4-{2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-8-일}피페라진-1-카르보알데히드
[화학식 304]
Figure 112011026914806-pct00541
5-{9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (103 ㎎, 0.23 m㏖), 1H-벤조트리아졸-1-카르보알데히드 (37 ㎎, 0.25 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 용액을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름, 2 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 95/5) 에 의해 정제하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 에테르를 첨가하고, 여과 채취하여, 건조 후, 표기 화합물 (86 ㎎, 79 ％) 을 분말로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00542
[실시예 133]
(2S)-4-(4-{2-(2-아미노피리미딘-5-일)-9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-9H-퓨린-8-일}피페라진-1-일)-4-옥소부탄-2-올
[화학식 305]
Figure 112011026914806-pct00543
5-{9-이소부틸-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-8-피페라진-1-일-9H-퓨린-2-일}피리미딘-2-아민 (94 ㎎, 0.21 m㏖), (3S)-3-하이드록시부탄산 (24 ㎎, 0.23 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (28 ㎎, 0.21 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (60 ㎎, 0.31 m㏖), 트리에틸아민 (44 ㎕, 0.31 m㏖) 의 염화메틸렌 (3 ㎖) 용액을 실온에서 21 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 95/5) 에 의해 정제하여, 아모르퍼스상 물질을 얻었다. 얻어진 아모르퍼스상 물질에 아세트산에틸-헥산을 첨가하고, 고체화하여, 여과 채취 후, 건조시켜, 표기 화합물 (91 ㎎, 81 ％) 을 분말로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00544
[실시예 134]
5-[8-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]-N-메틸피리미딘-2-아민
[화학식 306]
Figure 112011026914806-pct00545
tert-부틸{5-[8-클로로-6-모르폴린-4-일-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-일]피리미딘-2-일}메틸카르바메이트 (157 ㎎, 0.30 m㏖), 피페라진 (128 ㎎, 1.48 m㏖) 의 N-메틸-2-피롤리돈 (2 ㎖) 용액을 90 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌렸다. 반응 혼합물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올 = 98/2 ∼ 클로로포름/메탄올 = 90/10) 에 의해 정제하였다.
잔류물, 무수 아세트산 (56 ㎕, 0.59 m㏖), 트리에틸아민 (91 ㎕, 0.65 m㏖) 의 염화메틸렌 (5 ㎖) 용액을 실온에서 16 시간 교반하여, 감압 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 96/4) 에 의해 정제하였다.
잔류물, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 의 염화메틸렌 (3 ㎖) 용액을 실온에서 3 시간 교반하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 97/3 ∼ 95/5) 에 의해 정제하여, 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 에테르를 첨가하고, 여과 채취하여, 건조 후, 표기 화합물 (87 ㎎, 56 ％) 을 분말로서 얻었다.
Figure 112011026914806-pct00546
[제제예]
(제제예 1) 산제 (散劑)
실시예의 화합물 5 g, 유당 895 g 및 옥수수 전분 100 g 을 블렌더로 혼합함으로써, 산제를 얻을 수 있다.
(제제예 2) 과립제
실시예의 화합물 5 g, 유당 895 g 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합한 후, 10 ％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하여 반죽한다. 이것을 압출 조립(造粒)기를 사용하여 조립하고, 건조시키면 과립제를 얻을 수 있다.
(제제예 3) 정제
실시예의 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정함으로써 정제가 얻어진다.
[시험예 1] PI3K 의 키나아제 활성 저해 시험
피험 화합물 존재하 및 비존재하에서, PI3Kα 의 키나아제 활성을 측정하였다. 피험 화합물을 DMSO 에 용해시킨 후, ATP 용액 (30 μM ATP, 50 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCl, 0.05 ％ CHAPS, 10 mM MgCl2, 5 mM 디티오트레이톨 (DTT)) 으로 계열 희석하였다. 먼저, 계열 희석한 피험 화합물 용액을, 흑색의 384 웰 플레이트의 각 웰에 7 ㎕ 씩 분주하였다. 다음으로, phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) 용액 (45 μM PIP2, 50 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCl, 0.05 ％ CHAPS, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT) 을, 384 웰 플레이트의 각 웰에 7 ㎕ 씩 분주하였다. 마지막으로, PI3Kα 를 함유하는 용액 (50 nM PI3Kα, 50 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCl, 0.05 ％ CHAPS, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT) 을, 384 웰 플레이트의 각 웰에 7 ㎕ 씩 분주하여, 반응을 시작시켰다. 실온에서 2 시간 반응시킨 후에, Kinase-Glo Plus 시약 (Promega 사) 을 384 웰 플레이트의 각 웰에 21 ㎕ 씩 분주하여, 반응을 정지시켰다. 반응 정지 후의 용액을 15 분간 방치한 다음, ARVO (Perkin Elmer 사) 로 luminescence 를 측정함으로써, 반응 용액 중에 남은 ATP 를 검출하였다.
반응에 의해 소비된 ATP 양을 각 웰에서 산출하여, 이것을 PI3Kα 키나아제 활성의 지표로 하였다. 피험 화합물이 첨가되지 않은 웰의 PI3Kα 키나아제 활성은 하기 식 (1) 로 계산하였다. 또한, 피험 화합물이 첨가된 웰의 PI3Kα 키나아제 활성은 하기 식 (2) 로 계산하였다. 피험 화합물의 PI3Kα 저해 활성 (％) 은 하기 식 (3) 으로 산출하였다.
피험 화합물이 첨가되지 않은 웰의 PI3Kα 키나아제 활성 = B － C (1)
피험 화합물이 첨가된 웰의 PI3Kα 키나아제 활성 = B － P (2)
피험 화합물의 PI3Kα 저해 활성 (％) = 100－100×[(B－P)/(B－C)] (3)
B : PI3Kα 및 피험 화합물을 함유하지 않은 웰의 측정치
C : PI3Kα 를 함유하고, 피험 화합물을 함유하지 않은 웰의 측정치
P : PI3Kα 및 피험 화합물을 함유하는 웰의 측정치
또한, 계열 희석된 피험 화합물의 각 농도와 그 농도에 있어서의 PI3Kα 저해 활성 (％) 을 사용하여 최적인 곡선을 Graph Pad Prism 4 로 계산하고, 50 ％ 저해를 나타내는 농도를 PI3Kα 저해 활성의 IC50 값으로서 산출하였다.
실시예 3, 6 ∼ 8, 10, 13 ∼ 14, 31, 36, 39, 41 ∼ 42, 49, 52, 55 ∼ 63, 65 ∼ 67, 69, 71 ∼ 73, 75 ∼ 77, 79 ∼ 81, 84 ∼ 89, 91, 93 ∼ 94, 96, 98, 100, 102, 105 ∼ 107, 109 ∼ 112, 114 ∼ 117, 119 ∼ 120, 122, 125 ∼ 127, 132, 133 ∼ 134 의 화합물은 IC50 = 10 nM 미만, 실시예 1 ∼ 2, 4 ∼ 5, 9, 11 ∼ 12, 19 ∼ 22, 28 ∼ 30, 34 ∼ 35, 37 ∼ 38, 40, 43, 47 ∼ 48, 50 ∼ 51, 53 ∼ 54, 64, 68, 70, 82 ∼ 83, 90, 92, 95, 97, 99, 101, 103 ∼ 104, 108, 113, 123 ∼ 124, 128 ∼ 131 의 화합물은 IC50 = 10 nM 이상 20 nM 미만, 실시예 5, 12, 15 ∼ 17, 23, 25 ∼ 27, 32, 33, 45, 46 의 화합물은 IC50 = 20 nM 이상 50 nM 미만, 실시예 18, 24 의 화합물은 IC50 = 50 nM 이상 100 nM 미만의 PI3K 저해 활성을 나타내었다.
[시험예 2] mTOR 의 키나아제 활성 저해 시험
피험 화합물 존재하 또는 비존재하에서의, mTOR 의 키나아제 활성을 측정하였다. 기질 펩티드는 mTOR 의 키나아제 활성에 의해 인산화된다. 이 인산화 펩티드에는 streptavidin-XL665 와 항인산화 S6K (Thr389) 항체·항마우스 IgG-크립테이트 복합체가 결합한다. 이 때, 여기광을 조사하면, 여기 상태가 된 크립테이트로부터 XL665 로의 형광 공명 에너지 전이가 일어나, 665 ㎚ 의 형광을 발한다. 이 원리를 사용하여, mTOR 키나아제 활성을 검출하였다. mTOR 의 저해제가 존재하는 경우에는 기질 펩티드의 인산화가 저해되어, 복합체의 기질 펩티드에 대한 결합이 저해된다. 그 결과, 형광 공명 에너지 전이가 저해되어, 665 ㎚ 의 형광이 감소되고 약해진다.
(1) 시료의 조제와 효소 반응
인간의 mTOR 의 C 말단측 1362-2549aa 에 대응하는 부분의 N 말단측에 His 태그를 도입하여, HEK293 세포에서 항상적으로 발현되도록 한 셀 라인을 제작하였다. 이 HEK293 His-tagged mTOR (1362C) 항상 발현 세포로부터, 세포 용해액을 조제하여, His 태그를 이용하여 정법에 따라서 His-tagged mTOR (1362C) 을 조정제하였다.
다음으로, 상기 His-tagged mTOR (1362C) 효소와 8 ㎍/㎖ 의 비오틴화 펩티드 (Biotin-Ahx-KKANQVFLGFTYVAPSVLESVKE-amide (Sigma)), 그 밖에 성분으로서 50 mM HEPES (pH 7.5), 20 mM MnCl2, 1 ㎎/㎖ BSA, 적량의 protease inhibitor cocktail (Complete EDTA free, Roche), 100 ng/㎖ Calyculin A, 4 ㎍/㎖ Cantharidin 을 함유하는 mTOR 효소 용액을 조제하였다.
피험 화합물은 디메틸술폭사이드 (DMSO) 에 용해시키고, 어세이에 필요한 농도가 되도록 20 μM ATP 용액 (50 mM HEPES (pH 7.5), 20 μM ATP) 으로 희석 계열을 조제하였다. 이 화합물 용액을 Greiner 사의 384 well small volume white plate 에 5 ㎕ 씩 준비하였다.
상기 피험 화합물을 함유하는 well 에 mTOR 효소 용액 5 ㎕ 를 첨가하고, 혼합한 후, 3 시간 실온에 방치하여, 효소 반응을 진행시켰다.
포지티브 컨트롤로는 DMSO 를 20 μM ATP 용액에 녹인 것을 사용하고, 네거티브 컨트롤로는, DMSO 를 50 mM HEPES 완충액 (pH 7.5) 에 녹인 것을 사용하여 같은 조작을 하였다.
(2) 효소 반응의 검출
효소 반응 후에, 유로퓸 용액 (50 mM HEPES (pH 7.5), 100 mM EDTA, 1.5 ㎎/㎖ BSA 에 항마우스 IgG-크립테이트 (세티·메디컬 라보 주식회사) 와 항인산화 S6K (Thr389) 항체 (Cell Signaling Technology 사) 를 녹인 용액) 및 XL665 용액 (50 mM HEPES (pH7.5), 100 mM EDTA, 0.8 M KF, 1.5 ㎎/㎖ BSA 에 Streptavidin-XL665 (세티·메디컬 라보 주식회사) 를 녹인 용액) 을 5 ㎕ 씩 이 순으로 첨가한 후, 혼합하여, 4 ℃ 에서 하룻밤 방치하였다. 다음날, 실온으로 되돌린 후, 337 ㎚ 의 여기광을 조사하여, 620 ㎚ 의 형광 및 665 ㎚ 의 형광을 RUBYstar (BMG 사) 로 측정하였다.
측정치로부터 계산한 Ratio 를 효소 활성의 지표로 하여, mTOR 저해 활성 (％) 을 산출하였다. 여기서 Ratio 는 하기 식 (1) 로 계산하였다.
Ratio = 10000 × 665 ㎚ 형광값/620 nm 형광값 (1)
mTOR 효소 저해 활성 (％) 은 하기 식 (2) 으로 산출하였다.
mTOR 효소 저해 활성 (％) = 100 × [(P－S)/(P－N)] (2)
P : 포지티브 컨트롤의 well 의 Ratio
N : 네거티브 컨트롤의 well 의 Ratio
S : 피험 화합물을 함유하는 well 의 Ratio
또, 희석 계열로 조제된 피험 화합물의 각 농도와 그 농도에 있어서의 mTOR 효소 저해 활성 (％) 을 사용하여 최적 곡선을 계산하고, 50 ％ 저해를 나타내는 농도를 mTOR 효소 저해 활성의 IC50 값으로서 산출하였다.
실시예 8 ∼ 9, 11, 57, 60, 62 ∼ 71, 75 ∼ 76, 79, 83, 85, 96, 98, 101 ∼ 102, 105 ∼ 113, 115 ∼ 117, 120, 122 ∼ 127, 130, 134 의 화합물은 IC50 = 10 nM 미만, 실시예 1 ∼ 3, 5, 10, 13 ∼ 14, 38, 49, 51, 53, 56, 58 ∼ 59, 61, 77, 80 ∼ 82, 84, 86 ∼ 87, 89 ∼ 95, 97, 99 ∼ 100, 103 ∼ 104, 114, 119, 129, 131 ∼ 132 의 화합물은 IC50 = 10 nM 이상 30 nM 미만, 실시예 4, 16, 19 ∼ 20, 23, 25, 27, 30 ∼ 31, 39, 41 ∼ 42, 45 ∼ 46, 50, 52, 54 ∼ 55, 88 의 화합물은 IC50 = 30 nM 이상 100 nM 미만, 실시예 6, 7, 15, 17, 18, 24, 26, 28, 29, 34, 36, 37, 40, 43, 47, 48, 128 의 화합물은 IC50 = 100 nM 이상 500 nM 미만, 실시예 21, 22, 32, 33, 35, 44, 72, 73 의 화합물은 IC50 = 500 nM 이상의 mTOR 저해 활성을 나타내었다.
[시험예 3] 피험 화합물의 in vitro 시험 : 세포 증식 억제 시험
세포 증식 억제 시험은, 배양 암 세포주를 피험 화합물로 일정 기간 처리한 후, MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide) 법에 의해서 생(生)세포수를 측정함으로써 실시하였다.
인간 자궁내막암 세포주 AN3CA, 인간 난소암 세포주 IGROV1 및 인간 대장암 세포주 HT29 를 96 웰 플레이트의 1 웰당 각각 5000, 1000, 5000 개가 되도록 파종하였다. 파종 다음날, 소정 농도의 피험 화합물을 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 하에서의 배양을 3 일간 계속하였다. 배양 마지막날에, MTT 반응 용액을 첨가하고 4 시간 반응시켜 생세포가 보유하는 데히드로게나아제에 의한 포르마잔 형성 반응을 실시하였다. 이어서, 배양액을 제거하고, DMSO 를 첨가하여 포르마잔을 가용화한 후, 마이크로플레이트 리더로 540 ㎚ 의 흡광도를 측정하여 생성된 포르마잔량을 정량하였다.
생성된 포르마잔량과 생세포수가 상관하는 것이 확인되어 있기 때문에, 하기 식으로 세포 증식률을 산출하였다.
피험 화합물 첨가시의 세포 증식률 (T/C ％) = 100 × [(B－C)/(A－C)]
A : 피험 화합물을 함유하지 않은 웰의 흡광도 (배양 마지막날)
B : 피험 화합물을 함유하는 웰의 흡광도 (배양 마지막날)
C : 피험 화합물을 첨가하기 직전의 웰의 흡광도 (세포 파종 다음날)
그리고, 계열 희석된 피험 화합물의 각 농도에 있어서의 세포 증식률을 구하여, 50 ％ 를 사이에 둔 2 점의 농도와 증식률을 선발하고, 이들 값으로부터 50 ％ 의 증식률을 부여하는 피험 화합물의 농도를 GI50 값으로서 산출하였다.
본원, 실시예 1 ∼ 43, 45 ∼ 73, 75 ∼ 77, 79 ∼ 117, 119 ∼ 120, 122 ∼ 134 의 화합물은 인간 자궁내막암 세포주 AN3CA, 인간 난소암 세포주 IGROV1 및 인간 대장암 세포주 HT29 에 대하여, 5 μM 이하의 농도에 있어서 항세포 효과를 나타내었다.
[시험예 4] 피험 화합물의 in vivo 시험 : Xenograft 에서의 Akt 및 S6 의 인산화 저해 시험
암컷 누드 마우스에 피하 이식 종양으로서 형성된 인간 자궁내막암 세포주 AN3CA 종양 덩어리로부터 종양편을 조제한 후, 암컷 누드 마우스에 피하 이식하여 Xenograft 모델을 작성하였다. 소정 농도의 피험 화합물을 경구 투여하여 일정 시간 후에 마취하에 마우스를 피를 흘리게 하여 도살하고, 종양 덩어리를 적출하였다. 단백질 분해 효소 및 탈인산화 효소에 대한 저해제를 함유하는 Lysis buffer (Cell Signaling Technology 사) 중에서 종양 덩어리를 파쇄한 후, 원심 조작에 의해 상청을 분리하여 종양 추출액으로 하였다. 종양 추출액의 단백질 함량을 DC Protein Assay (BIO-RAD 사) 에 의해 측정하여, 동일 단백질량이 되는 종양 추출액을 사용하여, 정법에 따라서 웨스탄 블롯팅법으로 Akt (트레오닌 308) 및 S6 (세린 235 및 236) 의 인산화 상태를 해석하였다. 각 분자의 검출에 사용한 1 차 항체/2 차 항체는, rabbit anti-phospho-Akt (T308) 항체/HRP 표지 goat anti-rabbit IgG 항체 및 mouse anti-phospho-S6 (S235/236) 항체/HRP 표지 sheep anti-mouse IgG 항체이다.
화상 해석 장치 Typhoon 9400 (GE Healthcare 사) 을 사용하여 검출된 시그널 강도를 정량하고, 하기 식에 의해 인산화 저해율 (％) 을 산출하였다.
피험 화합물 투여에 의한 Akt 및 S6 의 인산화 저해 활성 (％) = 100 － 100 × (B/A)
A : 피험 화합물 미투여 마우스로부터 적출한 종양 덩어리 중의 인산화 단백질에서 유래한 시그널 강도
B : 피험 화합물 투여 마우스로부터 적출한 종양 덩어리 중의 인산화 단백질에서 유래한 시그널 강도
실시예 3, 6, 8, 60 ∼ 61, 63, 68 ∼ 71, 75 ∼ 77, 79, 81 ∼ 90, 92 ∼ 93, 95 ∼ 96, 100 ∼ 104, 106 ∼ 116, 131 ∼ 133 의 화합물은, 용량(用量) 10 ㎎/㎏ 에 있어서, 6 시간 후의 Akt 의 인산화를 60 ％ 이상 저해하였다.
실시예 53 ∼ 54, 57, 62, 64 ∼ 67, 80, 97 ∼ 99, 105, 117, 119, 128, 130, 134 의 화합물은, 용량 10 ㎎/㎏ 에 있어서, 6 시간 후의 Akt 의 인산화를 30 ％ 이상 60 ％ 미만의 범위에서 저해하였다.
실시예 3, 8, 57, 60 ∼ 65, 68 ∼ 71, 75 ∼ 77, 79 ∼ 86, 90, 92 ∼ 93, 96, 98, 100 ∼ 116, 119, 130 ∼ 134 의 화합물은, 용량 10 ㎎/㎏ 에 있어서, 6 시간 후의 S-6 의 인산화를 90 ％ 이상 저해하였다.
실시예 66 ∼ 67, 88 ∼ 89, 95, 97, 117, 129 의 화합물은, 용량 10 ㎎/㎏ 에 있어서, 6 시간 후의 S-6 의 인산화를 70 ％ 이상 90 ％ 미만의 범위에서 저해하였다.
[시험예 5] 피험 화합물의 in vivo 시험 : 마우스 피하 이식 모델을 사용한 항종양 시험
암컷 누드 마우스에 피하 이식 종양으로서 형성된 인간 자궁내막암 세포주 AN3CA 종양 덩어리로부터 종양편을 조제한 후, 암컷 누드 마우스에 이식하여 xenograft 모델을 작성하였다. 추정 종양 체적 (장경 × 단경 × 단경/2) 이 80-200 ㎣ 가 되는 담암 마우스를 사용하여, 추정 종양 체적 및 체중의 평균값에 관해서 음성 대조군과 유의차가 없도록 담암 마우스를 분배하여 시험을 실시하였다. 소정의 투여량으로 피험 화합물을 8 일간 연속으로 경구 투여하고, 최종 투여일의 다음날에 담암 마우스를 마취하에서 피를 흘리게 하여 도살하고, 종양 덩어리를 적출하여 종양 중량을 측정하였다 (실시예 1, 3, 6, 8, 11, 12, 14 의 화합물). 또한, 같은 시험으로서 5 일간 연속적으로 경구 투여한 후, 최종 투여일에 도살하여 종양 중량을 측정하는 시험도 실시하였다 (실시예 2, 10, 53, 54, 55, 60, 63, 75, 77, 79, 81, 88, 89, 90, 92, 93, 95, 100, 101, 102, 107, 108, 109, 110, 127 의 화합물).
어느 시험에서도, 항종양 효과는 다음 식에 의해 산출하였다.
{1-(화합물 투여군의 종양 중량/음성 대조군의 종양 중량)} × 100
결과를 표 19 에 나타낸다.
Figure 112011026914806-pct00547

Claims (51)

  1. 하기 일반식 (1b)
    Figure 112015117595042-pct00587

    [식 중, R12 는 메틸기 또는 수소 원자를 나타내고,
    R13 은 1 ∼ 3 개의 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 또는 C3∼C8 시클로알킬기를 나타내고,
    R14 는 하기 군
    Figure 112015117595042-pct00588

    에서 선택되는 어느 하나의 기를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  2. 하기 군에서 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 그 염.
    Figure 112015117595042-pct00589

    Figure 112015117595042-pct00590
  3. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00591

    으로 나타내는 화합물.
  4. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00592

    으로 나타내는 화합물.
  5. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00593

    으로 나타내는 화합물.
  6. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00594

    으로 나타내는 화합물.
  7. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00595

    으로 나타내는 화합물.
  8. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00596

    으로 나타내는 화합물.
  9. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00597

    으로 나타내는 화합물.
  10. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00598

    으로 나타내는 화합물의 메실산염.
  11. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00599

    으로 나타내는 화합물의 메실산염.
  12. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00600

    으로 나타내는 화합물의 메실산염.
  13. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00601

    으로 나타내는 화합물의 메실산염.
  14. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00602

    으로 나타내는 화합물의 메실산염.
  15. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00603

    으로 나타내는 화합물의 메실산염.
  16. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00604

    으로 나타내는 화합물의 메실산염.
  17. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00605

    으로 나타내는 화합물의 황산염.
  18. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00606

    으로 나타내는 화합물의 황산염.
  19. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00607

    으로 나타내는 화합물의 황산염.
  20. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00608

    으로 나타내는 화합물의 황산염.
  21. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00609

    으로 나타내는 화합물의 황산염.
  22. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00610

    으로 나타내는 화합물의 황산염.
  23. 하기 식
    Figure 112015117595042-pct00611

    으로 나타내는 화합물의 황산염.
  24. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 포함하는 항종양제.
  25. 제 24 항에 있어서,
    종양이 뇌종양, 자궁암, 폐암, 유방암, 대장암, 위암, 전립선암 및 악성 흑색종에서 선택되는 어느 하나인 항종양제.
  26. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염 및 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 종양의 치료용 의약 조성물.
  27. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는, PTEN (phosphatase and tensin homolog) 의 변이가 보이는 종양의 치료제.
  28. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (Phosphatidylinositol 3-kinase : PI3K) 의 과잉 발현이 보이는 종양의 치료제.
  29. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (Phosphatidylinositol 3-kinase : PI3K) 의 변이가 보이는 종양의 치료제.
  30. 제 1 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는, Akt 의 인산화 항진이 보이는 종양의 치료제.
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