TW201521791A - ５－｛８－［（３ｒ）－４－乙醯基－３－甲基哌－１－基］－６－□啉－４－基－９－（２，２，２－三氟乙基）－９ｈ－嘌呤－２－基｝嘧啶－２－胺、及其藥理容許鹽之新穎結晶、及其製造方法 - Google Patents

５－｛８－［（３ｒ）－４－乙醯基－３－甲基哌－１－基］－６－□啉－４－基－９－（２，２，２－三氟乙基）－９ｈ－嘌呤－２－基｝嘧啶－２－胺、及其藥理容許鹽之新穎結晶、及其製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明之課題係提供具有適合工業生產性質的5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌□-1-基]-6-□啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、及其藥理容許鹽之新穎結晶、及其製造方法。 藉由本發明所提供之5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌□-1-基]-6-□啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、及其藥理容許鹽之結晶，因難以呈現吸濕性，故保存安定性優異，適合於工業生產中的大量合成，具有作為醫藥品之原藥的良好物性。 又，使用依據本發明所提供的結晶之製造方法時，具有一定品質的單一結晶為再現性良好地被獲得，安定地供給作為醫藥製造所使用的原藥之結晶成為可能。

Description

5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌 -1-基]-6- 啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、及其藥理容許鹽之新穎結晶、及其製造方法
本發明係關於具有有利特性的5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、及其藥理容許鹽之新穎結晶、及其製造方法。
下述式(I)所示之5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺(以下，記載為化合物(I))係有用於作為醫藥品之化合物，已記載於專利文獻1。
專利文獻1已記載化合物(I)，作為實施例60之具有優異的PI3K抑制作用及mTOR抑制作用，有用於作為抗癌劑。然而並無關於其結晶及結晶多形之存在的記載，亦無相關暗示。
一般而言，原藥保存．製劑加工或保存時，非結晶固體之原藥對於光．空氣．濕度．溫度等之環境條件的安定性為差的，有可能成為在冀求極高純度的醫藥品中的大問題，故顯示更有利的物性化學的性質的許多結晶的取得正被殷望著。
再者，於結晶存有多形的化合物係於各結晶顯示相異的物性。尤其於醫藥品之領域，溶解度、溶解速度、安定性、吸收性等之點有差異係已知的。因此，一般認為即使使用同一化合物的情形，由於結晶形的不同而不能獲得所期待的作用強度，又，產生與預測相異作用的強度，招致非預測的事態等。因此，可提供經常可期待有一定作用強度的同一品質之化合物正被冀望者。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 國際公開公報WO2010/044401
關於化合物(I)、及其藥理容許鹽，其結晶之存在為已知，當然存在何種結晶多形者則尚未知悉。
本發明係提供作為醫藥品或醫藥品原料之於保存安定性、製劑時之處理容易等之觀點為具有優異特性的結晶，以及提供用以獲得一定的結晶之製造方法。
本發明者們為了解決上述之課題而不斷專心研究的結果，發現化合物(I)、及其藥理容許鹽存有結晶形態，該結晶具有作為醫藥品或醫藥品原料之優異特性，確立用以獲得一定之此結晶之製造方法，而完成本發明。
本發明係關於下列之(1)~(22)。
(1)一種5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺之結晶形態。
(2)如(1)之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自8.6、9.4、13.8、17.1、17.6、20.4、21.3、22.0、22.4、及27.8的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
(3)如(1)之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自6.7、7.4、8.8、14.7、14.9、15.9、20.8、23.5、25.3、及26.8的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
(4)如(1)之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自6.4、7.6、8.8、14.9、15.8、19.5、20.9、22.8、23.9、及26.4的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
(5)如(1)之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自6.4、7.5、8.7、15.4、16.2、19.1、19.6、22.3、23.4、及26.2的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
(6)如(1)之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自5.7、7.8、9.9、12.4、15.5、19.1、24.8、及25.5的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
(7)如(1)之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自9.9、13.0、13.9、16.4、16.8、19.2、20.5、20.7、22.0、及25.2的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
(8)如(1)之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自6.7、9.0、12.8、14.4、15.6、18.1、22.1、25.8、26.6、及27.3的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
(9)如(1)之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自6.2、10.0、13.4、15.7、17.2、18.2、19.1、20.8、21.9、22.3、及22.8的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
(10)一種5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺 硫酸鹽之結晶形態。
(11)如(10)之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自8.7、10.3、15.5、17.9、19.1、19.6、21.8、23.4、25.4、及28.0的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
(12)如(10)之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自9.1、13.7、16.7、17.4、18.3、19.1、19.9、21.0、21.8、及27.0的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
(13)一種5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺 甲苯磺酸鹽之結晶形態。
(14)如(13)之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自9.2、10.5、14.0、16.9、18.0、18.4、19.3、21.1、21.7、及27.0的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
(15)一種5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺 苯磺酸鹽之結晶形態。
(16)如(15)之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自7.3、9.0、11.0、14.0、17.0、17.9、19.6、21.3、21.9、及27.6的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
(17)如(15)之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自6.0、9.2、9.7、12.0、13.9、17.3、17.9、18.4、22.0、及23.2的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
(18)一種醫藥組成物，其含有如(1)至(17)中任一項之結晶作為有效成分。
(19)一種5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺之結晶形態之製造方法，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自9.9、13.0、13.9、16.4、16.8、19.2、20.5、20.7、22.0、及25.2的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰，其包含： i)使5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺懸浮於乙酸乙酯溶液、或乙酸乙酯與乙腈之混合液，ii)加熱懸浮液下，攪拌，iii)將析出的結晶加以單離。
(20)一種醫藥組成物，其含有藉由如(19)之製造方法所製造的結晶作為有效成分。
(21)一種5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺之結晶形態之製造方法，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自9.9、13.0、13.9、16.4、16.8、19.2、20.5、20.7、22.0、及25.2的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰，其包含：i)使5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺懸浮於乙酸乙酯與乙腈之混合液，ii)加熱懸浮液下，攪拌，iii)將析出的結晶加以單離。
(22)一種醫藥組成物，其含有藉由如(21)之製造方法所製造的結晶作為有效成分。
於本發明，結晶係指其內部構造可為三維構成原子或分子之規則正的重複而成的固體，可與不具有如此規則正的內部構造的無定形固體、或非晶質體加以區別。
於本發明，結晶包含化合物(I)之結晶、化合 物(I)之水合物結晶、化合物(I)之溶媒合物結晶、化合物(I)之藥理上容許鹽之結晶、化合物(I)之藥理上容許鹽之水合物結晶、及化合物(I)之藥理上容許鹽之溶媒合物結晶。
於本發明，化合物(I)、及其藥理容許鹽為結 晶形態係可藉由偏光顯微鏡的觀察、粉末X射線結晶分析、或、利用單結晶X射線繞射測定來確認。再者，藉由與基於預先測定結晶之特徵的各指標的資料作比較，亦可特定其結晶之型式。據此，若依據本發明之較佳態樣，本發明所致的結晶係利用如此測定手段而可確認結晶。
於本發明，不僅粉末X射線繞射中的繞射角 度完全一致的結晶，繞射角度為±0.1之範圍內一致的結晶亦包含於本發明。此係一般而言，由於起因於計測器、試料及試料調製的差異而有波峰值內在的變動，為一般的習慣。
本發明之5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌 -1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺、及其藥理容許鹽之新穎結晶(以下，有時各自稱為「本發明實施例1之結晶」、「本發明實施例2之結晶」、「本發明實施例3之結晶」、「本發明實施例4之結晶」、「本發明實施例5之結晶」、「本發明實施例6之結晶」、「本發明實施例7之結晶」、「本發明實施例8之結晶」、「本發明實施例9之結晶」、「本 發明實施例10之結晶」、「本發明實施例11之結晶」、「本發明實施例12之結晶」、「本發明實施例13之結晶」)係可能安定地供給作為醫藥之製造所使用的原藥之結晶，吸濕性或安定性為優異。又，亦無爆發性，亦無長期保存所致的不純物增加。此等之結晶形之差異可藉由特別是粉末X射線繞射來區別。
即，本發明實施例1之結晶係以粉末X射線 繞射於2θ(°)8.6、9.4、10.6、13.8、16.0、17.1、17.6、20.4、21.3、22.0、22.4、23.1、及27.8具有波峰。
即，本發明實施例2之結晶係以粉末X射線 繞射於2θ(°)6.7、7.4、8.8、14.7、14.9、15.9、20.8、23.5、25.3、及26.8具有波峰。
即，本發明實施例3之結晶係以粉末X射線 繞射於2θ(°)6.4、7.6、8.8、14.9、15.8、16.6、19.5、20.9、22.8、23.9、及26.4具有波峰。
即，本發明實施例4之結晶係以粉末X射線 繞射於2θ(°)6.4、7.5、8.7、11.7、15.4、16.2、19.1、19.6、20.7、22.3、23.4、及26.2具有波峰。
即，本發明實施例5之結晶係以粉末X射線 繞射於2θ(°)5.7、7.8、9.9、12.4、15.5、19.1、24.8、及25.5具有波峰。
即，本發明實施例6之結晶係以粉末X射線 繞射於2θ(°)9.9、11.1、13.0、13.9、16.4、16.8、19.2、20.5、20.7、22.0、及25.2具有波峰。
即，本發明實施例7之結晶係以粉末X射線繞射於2θ(°)6.7、9.0、12.8、14.4、15.6、18.1、19.1、22.1、25.8、26.6、及27.3具有波峰。
即，本發明實施例8之結晶係以粉末X射線繞射於2θ(°)6.2、7.0、10.0、13.4、15.7、17.2、18.2、19.1、20.2、20.8、21.9、22.3、及22.8具有波峰。
即，本發明實施例9之結晶係以粉末X射線繞射於2θ(°)8.7、10.3、13.8、15.5、17.9、19.1、19.6、21.8、23.4、24.1、25.4、26.2、及28.0具有波峰。
即，本發明實施例10之結晶係以粉末X射線繞射於2θ(°)9.1、13.7、14.5、16.7、17.4、18.3、19.1、19.9、21.0、21.8、27.0、及28.8具有波峰。
即，本發明實施例11之結晶係以粉末X射線繞射於2θ(°)7.3、9.2、10.5、11.4、14.0、16.9、18.0、18.4、19.3、21.1、21.7、27.0、及28.0具有波峰。
即，本發明實施例12之結晶係以粉末X射線繞射於2θ(°)7.3、9.0、11.0、14.0、17.0、17.9、19.6、21.3、21.9、及27.6具有波峰。
即，本發明實施例13之結晶係以粉末X射線繞射於2θ(°)6.0、9.2、9.7、12.0、13.9、15.2、17.3、17.9、18.4、22.0、23.2、及27.2具有波峰。
於本發明，懸浮液係指固體粒子分散於液體中的液體。
於本發明，加溫係指將溫度提升至40~80℃之範圍，較佳為將溫度上升至50~70℃，更佳為將溫度上升至60℃。
本發明之其他態樣，係關於含有本發明之結 晶作為有效成分之醫藥組成物。
含有本發明之結晶作為有效成分之醫藥組成 物係較佳以含有本發明之結晶與1種或2種以上之藥學上可容許的添加物的醫藥組成物之形態被提供。
就固形製劑而言，例如，可列舉錠劑、散劑、 顆粒劑、膠囊劑、丸劑、或片劑(troche)。此等之固形製劑可含有本發明之結晶以及藥學上可容許的添加物。就添加物而言，例如，可列舉填充劑類、增量劑類、結合劑類、崩散劑類、溶解促進劑類、濕潤劑類或潤滑劑類，因應必要而選擇此等加以混合，可加以製劑化。
例如，錠劑的情形，醫藥組成物中，結合劑 之含量通常為1~10重量份(較佳為2~5重量份)，崩散劑之含量通常為1至40重量份(較佳為5~30重量份)，潤滑劑之含量通常為0.1至10重量份(較佳為0.5至3重量份)，流動化劑之含量為0.1~10重量份(較佳為0.5~5重量份)。
就液體製劑而言，例如，可列舉溶液劑、糖 漿劑、酏劑、乳劑、或懸浮劑。此等之液體製劑可含有本發明之結晶以及藥學上可容許的添加物。就添加物而言，例如，可列舉懸浮化劑或乳化劑，因應必要選擇此等而混合，可加以製劑化。
本發明之醫藥組成物可投予至溫血動物(尤 其是人類)，有效成分之結晶形態之化合物(I)或其藥理容許鹽之投予量可依患者之症狀、年齡、體重等各種條件 而變化，例如經口投予的情形，每1次以0.1mg/個體~20mg/個體(較佳為0.5mg/個體~10mg/個體)對人類投予，可每1日1~3次因應症狀來投予。
藉由本發明所提供的5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺(化合物(I))、及其藥理容許鹽之結晶，因難以顯示吸濕性，保存安定性為優異，適合工業生產中的大量合成，據由作為醫藥品之原藥的良好物性。
又，使用藉由本發明所提供的結晶之製造方法，具有一定品質的單一結晶可再現性良好地獲得，安定地供給作為醫藥之製造所使用的原藥之結晶係可能的。
第1圖呈示實施例1之結晶之粉末X射線繞射樣式。圖之縱軸係將繞射強度以相對的線強度(計數)表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
第2圖呈示實施例2之結晶之粉末X射線繞射樣式。圖之縱軸係將繞射強度以相對的線強度(計數)表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
第3圖呈示實施例3之結晶之粉末X射線繞射樣式。圖之縱軸係將繞射強度以相對的線強度(計數)表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
第4圖呈示實施例4之結晶之粉末X射線繞射樣式。圖之縱軸係將繞射強度以相對的線強度(計數)表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
第5圖呈示實施例5之結晶之粉末X射線繞射樣式。圖之縱軸係將繞射強度以相對的線強度(計數)表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
第6圖呈示實施例6之結晶之粉末X射線繞射樣式。圖之縱軸係將繞射強度以相對的線強度(計數)表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
第7圖呈示實施例7之結晶之粉末X射線繞射樣式。圖之縱軸係將繞射強度以相對的線強度(計數)表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
第8圖呈示實施例8之結晶之粉末X射線繞射樣式。圖之縱軸係將繞射強度以相對的線強度(計數)表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
第9圖呈示實施例9之結晶之粉末X射線繞射樣式。圖之縱軸係將繞射強度以相對的線強度(計數)表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
第10圖呈示實施例10之結晶之粉末X射線繞射樣式。圖之縱軸係將繞射強度以相對的線強度(計數)表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
第11圖呈示實施例11之結晶之粉末X射線繞射樣式。圖之縱軸係將繞射強度以相對的線強度(計數)表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
第12圖呈示實施例12之結晶之粉末X射線繞射樣式。圖之縱軸係將繞射強度以相對的線強度(計數)表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
第13圖呈示實施例13之結晶之粉末X射線繞射樣式。圖之縱軸係將繞射強度以相對的線強度(計數)表示，橫軸係表示繞射角度2θ之值。
第14圖呈示實施例1之結晶之熱分析(TG/DTA)的圖。圖之橫軸表示溫度(℃)，右縱軸表示重量變化(重量%)，左橫軸表示吸(發)熱量(uV)。
第15圖呈示實施例2之結晶之熱分析(TG/DTA)之圖。圖之橫軸表示溫度(℃)，右縱軸表示重量變化(重量%)，左橫軸表示吸(發)熱量(uV)。
第16圖呈示實施例3之結晶之熱分析(TG/DTA)之圖。圖之橫軸表示溫度(℃)，右縱軸表示重量變化(重量%)，左橫軸表示吸(發)熱量(uV)。
第17圖呈示實施例4之結晶之熱分析(TG/DTA)之圖。圖之橫軸表示溫度(℃)，右縱軸表示重量變化(重量%)，左橫軸表示吸(發)熱量(uV)。
第18圖呈示實施例5之結晶之熱分析(TG/DTA)之圖。圖之橫軸表示溫度(℃)，右縱軸表示重量變化(重量%)，左橫軸表示吸(發)熱量(uV)。
第19圖呈示實施例6之結晶之熱分析(TG/DTA)之圖。圖之橫軸表示溫度(℃)，右縱軸表示重量變化(重量%)，左橫軸表示吸(發)熱量(uV)。
第20圖呈示實施例7之結晶之熱分析(TG/DTA)之圖。圖之橫軸表示溫度(℃)，右縱軸表示重量變化(重量%)，左橫軸表示吸(發)熱量(uV)。
第21圖呈示實施例8之結晶之熱分析(TG/DTA)之圖。圖之橫軸表示溫度(℃)，右縱軸表示重量變化(重量%)，左橫軸表示吸(發)熱量(uV)。
第22圖呈示實施例9之結晶之熱分析(TG/DTA)之圖。圖之橫軸表示溫度(℃)，右縱軸表示重量變化(重量%)，左橫軸表示吸(發)熱量(uV)。
第23圖呈示實施例10之結晶之熱分析(TG/DTA)之圖。圖之橫軸表示溫度(℃)，右縱軸表示重量變化(重量%)，左橫軸表示吸(發)熱量(uV)。
第24圖呈示實施例11之結晶之熱分析(TG/DTA)之圖。圖之橫軸表示溫度(℃)，右縱軸表示重量變化(重量%)，左橫軸表示吸(發)熱量(uV)。
第25圖呈示實施例12之結晶之熱分析(TG/DTA)之圖。圖之橫軸表示溫度(℃)，右縱軸表示重量變化(重量%)，左橫軸表示吸(發)熱量(uV)。
第26圖呈示實施例13之結晶之熱分析(TG/DTA)之圖。圖之橫軸表示溫度(℃)，右縱軸表示重量變化(重量%)，左橫軸表示吸(發)熱量(uV)。
第27圖呈示實施例1之結晶之吸脫濕舉動之圖。圖之橫軸表示相對濕度(%)，縱軸表示重量變化(重量%)。
第28圖呈示實施例2之結晶之吸脫濕舉動之圖。圖之橫軸表示相對濕度(%)，縱軸表示重量變化(重量%)。
第29圖呈示實施例5之結晶之吸脫濕舉動之圖。圖之橫軸表示相對濕度(%)，縱軸表示重量變化(重量%)。
第30圖呈示實施例6之結晶之吸脫濕舉動之圖。圖之橫軸表示相對濕度(%)，縱軸表示重量變化(重量%)。
第31圖呈示實施例7之結晶之吸脫濕舉動之圖。圖之橫軸表示相對濕度(%)，縱軸表示重量變化(重量%)。
第32圖呈示實施例8之結晶之吸脫濕舉動之圖。圖之橫軸表示相對濕度(%)，縱軸表示重量變化(重量%)。
第33圖呈示實施例9之結晶之吸脫濕舉動之圖。圖之橫軸表示相對濕度(%)，縱軸表示重量變化(重量%)。
第34圖呈示實施例10之結晶之吸脫濕舉動之圖。圖之橫軸表示相對濕度(%)，縱軸表示重量變化(重量%)。
第35圖呈示實施例11之結晶之吸脫濕舉動之圖。圖之橫軸表示相對濕度(%)，縱軸表示重量變化(重量%)。
[用以實施發明之形態]
以下，詳細說明本發明之內容。
化合物(I)可藉由例如，國際公開編號WO2010044401小冊記載之方法來製造。
[實施例]
以下，列舉參考例、實施例而進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並未受此等例限定。
又，實施例所使用的縮寫具有如下意義。
mg：毫克，g：克，mL：毫升，L：升。
實施例、試驗例中的各種分析機器、及分析條件係如下述。
1.粉末X射線繞射分析條件
裝置：Bruker Axs股份有限公司D8 Discover with GADDS CST
X射線源：CuKα λ=1.54埃
方法：透過法
管電壓：40kV
管電流：40mA
掃描範圍：2~40°
掃描速度：20°/min
2.熱分析(TG/DTA)分析條件
裝置：SII NanoTechnology股份有限公司TG/DTA6200
升溫速度：10℃/min
環境氣體：氮
氮氣流量：200mL/min
3.元素分析機器
裝置：CHN：J-SCIENCE LAB公司有機元素分析MICRO CORDER JM10
裝置：CHN：Yanaco．Technical Science公司
CHN CORDER MT-6型F：DIONEX公司ICS-1500-1 Ion Chromatography
4.氣相層析(GC)分析條件
GC裝置：Agilent Technologies公司7890A
頂隙進樣器(HEAD SPACE SAMPLER)：Agilent Technologies公司7697A
管柱：Agilent Technologies DB-WAX，0.53mmI.D.x30mm，1μm
溫度：管柱：40℃，5min.→10℃/min.→190℃，6min.
氣化室溫度：約210℃
檢測器溫度：約210℃(FID)
氣體：載體氣體：He
補充氣體(makeup gas)：He(約45mL/min.)
管柱流量：約2.7mL/min.(線速度：20cm/sec.)
分割比：1：10
樣品條件：瓶內平衡溫度：約80℃
瓶內平衡時間：約30min.
注入線 樣品環溫度：200℃附近之一定溫度
注入線 傳送線溫度：200℃附近之一定溫度
瓶加壓時間：約30sec.
樣品環填充時間：約9sec.
樣品環平衡時間：約9sec.
注入時間：約1min.
試藥注入量：約1mL
瓶加壓壓力：約10psi(70kPa)
GC循環時間：約35min.
5.吸脫濕舉動分析條件
裝置：TA instruments VTI-SA
溫度：25℃
濕度：40、60、80、90、80、60、40、10、40%RH
[實施例1]
5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺之結晶之製造
於化合物(I)100mg中添加乙醇/水混合液(9/1)(1.8mL)，並加熱至約50℃而溶解。於室溫靜置而使結晶析出。濾取析出的結晶而於室溫乾燥，獲得化合物(I)之結晶。於本結晶，測定粉末X射線繞射。
粉末X射線繞射光譜中的繞射角(2θ)、格子面間隔(D值)、及相對強度記載於表1。
[實施例2]
5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺之結晶之製造
於化合物(I)100mg中添加丙酮(2.0mL)，並加熱至約50℃後，以懸浮狀態於室溫攪拌。濾取結晶而於室溫乾燥，獲得化合物(I)之結晶。於本結晶，測定粉末X射線繞射。
將粉末X射線繞射光譜中的繞射角(2θ)、格子面間隔(D值)、及相對強度記載於表2。
[實施例3]
5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺之結晶之製造
於化合物(I)99mg中添加N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)，並加熱至約50℃而溶解。於約4℃靜置使結晶析出。濾取析出的結晶而於室溫乾燥，獲得化合物(I)之結晶。於本結晶，測定粉末X射線繞射。
粉末X射線繞射光譜中的繞射角(2θ)、格子面間隔(D值)、及相對強度記載於表3。
[實施例4]
5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺之結晶之製造
於化合物(I)102mg中添加四氫呋喃(2.0mL)，加熱至約50℃後，以懸浮狀態於室溫攪拌。濾取結晶而於室溫乾燥，獲得化合物(I)之結晶。於本結晶，測定粉末X射線繞射。
粉末X射線繞射光譜中的繞射角(2θ)、格子面間隔(D值)、及相對強度記載於表4。
[實施例5]
5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺之結晶之製造
於化合物(I)99mg中添加乙醇/水混合液(9/1)(2.0mL)，並加熱至約50℃而溶解。於約4℃靜置而使結晶析出。濾取析出的結晶而於室溫乾燥，獲得化合物(I)之結晶。於本結晶，測定粉末X射線繞射及元素分析，確認2水合物。
元素分析 分析計算C22H27F3N10O2H2．H4O2：C,47.48；H,5.61；N,25.17；F,10.24
實測：C,47.19；H,5.44，N,24.93；F,10.37
粉末X射線繞射光譜中的繞射角(2θ)、格子面間隔(D值)、及相對強度記載於表5。
[實施例6]
5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺之結晶之製造
於化合物(I)404mg添加乙腈/氯仿混合液(1/1)(3.0ml)，並加熱至約50℃而溶解。於室溫攪拌，濾取析出的結晶，風乾，獲得化合物(I)之結晶256mg。於本結晶，測定粉末X射線繞射、及元素分析。
實施例6之結晶亦可藉由以下之方法製造。
於乙酸乙酯(30mL)及乙腈(10mL)之混合液中添加化合物(I)(3.40g)，加熱至60℃而攪拌1小時。添加化合物(I)(3.30g)而以乙酸乙酯(5mL)洗滌，於60℃攪拌1小時。再添加化合物(I)(3.30g)而以乙酸乙酯(5mL)洗滌，於60℃攪拌5小時。於室溫攪拌整夜後，於2-6℃攪拌3小時。濾取析出結晶，以冷卻的乙酸乙酯(30mL)洗淨後，使取 得結晶乾燥而獲得化合物(I)之結晶(8.61g、85.9%)。結晶中之殘留溶媒係乙酸乙酯(2280ppm)、乙腈(110ppm)。
元素分析 分析計算C22H27F3N10O2：C,50.76；H,5.23；N,26.91；F,10.95
實測：C,50.90；H,5.29；N,26.93；F,11.13
粉末X射線繞射光譜中的繞射角(2θ)、格子面間隔(D值)、及相對強度記載於表6。
[實施例7]
5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺之結晶之製造
於化合物(I)100mg中添加乙腈(2mL)並加熱至約50℃。以懸浮狀態於室溫攪拌後，濾取結晶而風乾，獲得76mg之化合物(I)之結晶。於本結晶，測定粉末X射線繞射、及元素分析。
元素分析 分析計算C22H27F3N10O2：C,50.76；H,5.23；N,26.91；F,10.95
實測：C,50.61；H,5.30；N,26.87；F,11.22
粉末X射線繞射光譜中的繞射角(2θ)、格子面間隔(D值)、及相對強度記載於表7。
[實施例8]
5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺之結晶之製造
於化合物(I)103mg中添加甲酸乙酯(3mL)並加熱至約50℃。以懸浮狀態於室溫攪拌後，濾取結晶而風乾，獲得化合物(I)之結晶。於本結晶，測定粉末X射線繞射。
粉末X射線繞射光譜中的繞射角(2θ)、格子面間隔(D值)、及相對強度記載於表8。
[實施例9]
5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺硫酸鹽之結晶之製造
於化合物(I)109mg中添加乙醇(0.2mL)及1M硫酸(0.19mL)，加熱至約50℃，完全溶解。於室溫靜置而使結晶析出。濾取析出的結晶而於室溫乾燥，獲得化合物(I)之硫酸鹽之結晶。於本結晶，測定粉末X射線繞射、及元素分析。
元素分析 分析計算C22H27F3N10O2．H2SO4：C,42.72；H,4.73；N,22.64；F,9.21；S,5.18
實測：C,42.59；H,4.72；N,22.62；F,9.34；S,4.98
粉末X射線繞射光譜中繞射角(2θ)、格子面間隔(D值)、及相對強度記載於表9。
[實施例10]
5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺硫酸鹽之結晶之製造
於化合物(I)100mg中添加乙醇(0.2mL)及1M硫酸(0.19mL)，並加熱至約50℃，完全溶解。於約4℃靜置而使結晶析出。濾取析出的結晶而於室溫乾燥，獲得化合物(I)之硫酸鹽之結晶。於本結晶，測定粉末X射線繞射及元素分析。
元素分析 分析計算C22H27F3N10O2．H2SO4．H2O：C,41.51；H,4.91；N,22.00；F,8.95；S,5.04
實測：C,41.32；H,4.88；N,21.98；F,8.99；S,5.05
粉末X射線繞射光譜中的繞射角(2θ)、格子面間隔(D值)、及相對強度記載於表10。
[實施例11]
5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺甲苯磺酸鹽之結晶之製造
於化合物(I)101mg中添加乙醇(1.0mL)及1M甲苯磺酸乙醇溶液(0.19mL)，加熱至約50℃，完全溶解。於約4℃靜置而使結晶析出。濾取析出的結晶而於室溫乾燥，獲得化合物(I)之甲苯磺酸鹽之結晶。於本結晶，測定粉末X射線繞射及元素分析。
元素分析 分析計算C22H27F3N10O2．C7H8CH3O3S．0.5H2O：C,49.64；H,5.17；N,19.96；F,8.12；S,4.57
實測：C,49.78；H,5.08；N,19.91；F,8.21；S,4.59
粉末X射線繞射光譜中的繞射角(2θ)、格子面間隔(D值)、及相對強度記載於表11。
[實施例12]
5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺苯磺酸鹽之結晶之製造
於化合物(I)101mg中添加甲醇(2.0mL)及1M苯磺酸乙醇溶液(0.19mL)，加熱至約50℃後，以懸浮狀態、於室溫作成漿液。濾取結晶而於室溫乾燥，獲得化合物(I)之苯磺酸鹽之結晶。於本結晶，測定粉末X射線繞射及元素分析。
元素分析 分析計算C22H27F3N10O2．C6H6O3S．1.5H2O：C,47.65；H,5.14；N,19.85；F,8.08；S,4.54
實測：C,47.60；H,4.88；N,19.82；F,8.21；S,4.49
粉末X射線繞射光譜中的繞射角(2θ)、格子面間隔(D值)、及相對強度記載於表12。
[實施例13]
5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺苯磺酸鹽之結晶之製造
於化合物(I)103mg中添加1,4-二烷(2.0mL)及1M苯磺酸乙醇溶液(0.19mL)，加熱至約50℃後，於懸浮狀態、室溫作成漿液。濾取結晶而於室溫乾燥，獲得化合物(I)之苯磺酸鹽之結晶。於本結晶，測定粉末X射線繞射及元素分析。
元素分析 分析計算C22H27F3N10O2．C6H6O3S．0.25H2O：C,49.22；H,4.94；N,20.50；F,8.34；S,4.69
實測：C,49.19；H,4.85；N,20.51；F,8.52；S,4.65
粉末X射線繞射光譜中的繞射角(2θ)、格子面間隔(D值)、及相對強度記載於表13。
[試驗例] [TG/DTA分析]
於實施例1~13之結晶，進行TG/DTA分析。結果示於第14圖~第26圖。
任一者之結晶皆具有200℃以上之熔點，於實施例1~13之結晶，顯示熱安定性為高的。
[吸濕性試驗]
於本發明之結晶，進行吸濕性試驗。
本發明之實施例1之結晶、實施例2之結晶、實施例5之結晶、實施例6之結晶、實施例7之結晶、實施例8之結晶、實施例9之結晶、實施例10之結晶、實施例11之結晶之吸脫濕舉動之圖示於第27圖、第28圖、第29圖、第30圖、第31圖、第32圖、第33圖、第34圖、及第35圖。
由第30圖、第31圖、第33圖、第34圖、第35圖顯示，實施例6之結晶、實施例7之結晶、實施例9之結晶、實施例10之結晶、及實施例11之結晶係由低濕度至高濕度為止，重量幾乎無變化，可知未顯示吸濕性(相對濕度於10%至相對濕度80%之全範圍，重量變化各自小於2%)。
結晶呈現低吸濕性係指依據水分之含有狀態之變化，結晶之物理的化學的性質或安定性等之物性會變化的可能性變低，於結晶之保存、運搬、製劑化步驟亦具有處理成為容易的優點。

Claims (20)

  1. 一種5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺之結晶形態。
  2. 如請求項1之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自8.6、9.4、13.8、17.1、17.6、20.4、21.3、22.0、22.4、及27.8的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
  3. 如請求項1之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自6.7、7.4、8.8、14.7、14.9、15.9、20.8、23.5、25.3、及26.8的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
  4. 如請求項1之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自6.4、7.6、8.8、14.9、15.8、19.5、20.9、22.8、23.9、及26.4的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
  5. 如請求項1之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自6.4、7.5、8.7、15.4、16.2、19.1、19.6、22.3、23.4、及26.2的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
  6. 如請求項1之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自5.7、7.8、9.9、12.4、15.5、19.1、24.8、及25.5的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
  7. 如請求項1之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自9.9、13.0、13.9、16.4、16.8、19.2、 20.5、20.7、22.0、及25.2的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
  8. 如請求項1之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自6.7、9.0、12.8、14.4、15.6、18.1、22.1、25.8、26.6、及27.3的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
  9. 如請求項1之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自6.2、10.0、13.4、15.7、17.2、18.2、19.1、20.8、21.9、22.3、及22.8的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
  10. 一種5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺 硫酸鹽之結晶形態。
  11. 如請求項10之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自8.7、10.3、15.5、17.9、19.1、19.6、21.8、23.4、25.4、及28.0的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
  12. 如請求項10之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自9.1、13.7、16.7、17.4、18.3、19.1、19.9、21.0、21.8、及27.0的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
  13. 一種5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺 甲苯磺酸鹽之結晶形態。
  14. 如請求項13之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自9.2、10.5、14.0、16.9、18.0、18.4、19.3、21.1、21.7、及27.0的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
  15. 一種5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺 苯磺酸鹽之結晶形態。
  16. 如請求項15之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自7.3、9.0、11.0、14.0、17.0、17.9、19.6、21.3、21.9、及27.6的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
  17. 如請求項15之結晶，其於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自6.0、9.2、9.7、12.0、13.9、17.3、17.9、18.4、22.0、及23.2的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰。
  18. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至17中任一項之結晶作為有效成分。
  19. 一種5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺之結晶形態之製造方法，該結晶於使用CuKα放射線的粉末X射線繞射，於選自9.9、13.0、13.9、16.4、16.8、19.2、20.5、20.7、22.0、及25.2的繞射角度(2θ)，具有至少5個波峰，該製造方包含：i)使5-{8-[(3R)-4-乙醯基-3-甲基哌-1-基]-6-啉-4-基-9-(2,2,2-三氟乙基)-9H-嘌呤-2-基}嘧啶-2-胺懸浮於乙酸乙酯溶液、或乙酸乙酯與乙腈之混合液， ii)加熱懸浮液下，攪拌，iii)將析出的結晶加以單離。
  20. 一種醫藥組成物，其含有藉由如請求項19之製造方法所製造的結晶作為有效成分。
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