KR101369242B1 - 심부전증을 앓고 있는 포유류의 심장 크기를 감소시키기 위한 pde ⅲ 억제제의 용도 - Google Patents
심부전증을 앓고 있는 포유류의 심장 크기를 감소시키기 위한 pde ⅲ 억제제의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101369242B1 KR101369242B1 KR1020137005584A KR20137005584A KR101369242B1 KR 101369242 B1 KR101369242 B1 KR 101369242B1 KR 1020137005584 A KR1020137005584 A KR 1020137005584A KR 20137005584 A KR20137005584 A KR 20137005584A KR 101369242 B1 KR101369242 B1 KR 101369242B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- heart
- group
- heart failure
- pharmaceutically acceptable
- derivatives
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
본 발명은 심부전증을 앓고 있는 환자의 심장 크기를 감소시키기 위한 약제를 제조하기 위한, 포스포디에스테라제 타입 III(PDE III: phosphodiesterase type III) 억제제 , "Ca2+ 감작제" 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 심부전증(heart failure)을 앓고 있는 환자의 심장 크기를 감소시키기 위한 약제를 제조하기 위한, 포스포디에스테라제 타입 III(PDE III: phosphodiesterase type III) 억제제, "Ca2 + 감작제(sensitizing agent)" 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체의 용도에 관한 것이다.
정맥내 양성 근수축제(intravenous positive inotropic agent)는 급성 심부전증의 관리에 매우 중요한 역할을 하며, 확장형 심근병증(DCM: dilated cardiomyopathy)을 앓고 있는 개가 단기간 호전되는 결과가 종종 나타날 수 있다. DCM을 앓고 있는 다수의 개들은 예후를 속단할 수 없으며(guarded prognosis)[참조: Monnet et al., 1995], 도베르만은 특히 일반적으로 단기간 동안에만 생존한다[참조: Calvert et al., 1982; Calvert et al., 1997]. LIVE 연구(LIVE study: Long-Term Investigation of Veterinary Enalapril study)에서 DCM을 앓고 있는 개의 서브분석(subanalysis)에 의해, 플라세보(placebo)를 공급받는 개(56.5일)에 비해 에날라프릴(enalapril)을 공급받는 개(142.8일)는 부전증 치료에 대해 기간의 개선을 보이지만[참조: Ettinger et al., 1998], 치료가 DCM을 앓고 있는 개의 생존에 미치는 영향에 관한 연구가 거의 없었다. 대체로, 다수의 시험 결과 생존에 대한 부작용이 밝혀진 후, 단기간의 혈류역학적 이점에도 불구하고, 경구용 양성 근수축제는 최근 수년 동안 사람의 만성 심부전증의 치료에 인기가 없어졌다[참조: Packer et al ., 1991; Cowley and Skene, 1994]. 최근에는, 칼슘 감작제가 도부타민(dobutamine), 암리논(amrinone) 및 밀리논(milrinone)과 같은 통상의 양성 근수축과 관련된 (칼슘 과부하를 포함하는) 일부 부작용을 나타내지 않고도, 양성 근수축 효과를 나타낼 수 있는 것으로 제안되었다.
피모벤단(pimobendan)은 칼슘 감작 효과 및 몇 가지 포스포디에스테라제 타입 III 억제 효과를 갖는 근수축혈관확장제(inodilator) 화합물이다. 칼슘 감작제는 칼슘이 심근 세포로 유입되는 것을 증가시키기보다는, 수축 단백질을 세포질 칼슘(cytosolic calcium)에 감작시켜, 칼슘과 트로포닌 C(troponin-C)의 결합을 변형시킴으로써 양성 근수축 효과를 달성한다. 칼슘 감작에 의해 양성 근수축 효과를 달성함으로써, 세포질 칼슘 과부하의 부작용 일부를 방지한다. 세포질 칼슘 수준의 증가는 부정맥 및 돌연사 경향성의 증가와 관련된다. 심부전증 환자가 경구용 피모벤단을 장기간 복용하도록 하는 임상 시험 결과, 생존에 대한 심각한 부작용을 나타내지 않고 운동 허용능과 삶의 질이 향상되는 것으로 입증되었다[참조: Kubo et al., 1992; Katz et al., 1992].
심부전증의 진행은 심장 크기의 증대와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 확장형 심근병증(DCM)에서, 좌심실 벽두께 대 심실(chamber) 직경의 비는 감소하고, 승모판륜 및 삼청판막륜의 원주는 심실 확장의 크기에 비례하여 증가한다. DCM은 1차적으로, 예를 들면, 유전학적 이상에 의해 발생하거나, 2차적으로, 예를 들면, 심장판막 부족증(valvular insufficiency)에 의해 발생하여, 이들 모두가 심장 용적 과부하를 일으킬 수 있다. 그러나, 일반적으로 DCM은 게놈 발현, 분자, 세포 및 간질(interstitial) 변화(이러한 변화는 심장의 크기, 모양 및 기능의 변화로서 임상 증상으로 명시된다)로서 정의될 수 있는 심장 리모델링을 포함한다. 심장 리모델링은 일반적으로 불리한 징후이며, 심부전증 진행과 연관된다. 심장 역리모델링은 심부전증 치료의 목표이다.
심부전증 치료는 통상적으로 직면하는 근본적인 질병 문제보다는 대부분 증상 완화에 집중되어 있다.
본 발명의 근본적인 문제는, 심장 크기를 리모델링하여 심장 질환을 앓고 있는 환자의 사망 위험성을 감소시키는 약제를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 근본적인 문제는, 심장 크기를 리모델링하여 심부전증을 앓고 있는 환자의 사망 위험성을 감소시키는 약제를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 포스포디에스테라제 타입 III(PDE III) 억제제 및/또는 Ca2 + 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체는 심부전증을 앓고 있는 환자의 심장 크기를 감소시키기 위한 약제를 제조하는 데 사용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명은 심부전증을 앓고 있는 환자에게 PDE III 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 유효량 투여함을 포함하는, 심부전증을 앓고 있는 환자의 심장 크기를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 심부전증을 앓고 있는 환자의 심장 크기를 감소시키는데 효과적인 조성물을 함유하는 포장재를 포함하는 제품에 관한 것으로, 상기 조성물은 PDE III 억제제, Ca2 + 감작제 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체를 하나 이상 포함하고, 상기 포장재는 당해 조성물이 상기 환자의 심장 크기를 감소시키는데 사용될 수 있음을 표시하는 라벨을 포함한다.
도 1은 폐포 폐 부종(alveolar pulmonary oedema) 및 심장 비대를 나타내는, 확장형 심근병증을 앓고 있는 잉글리시 코커스페니얼의 측면 흉부 방사선사진을 나타낸 것이다.
도 2a 및 도 2b는 푸로세미드, 에날라프릴, 디곡신 및 피모벤단으로 4개월 동안 처리한, 도 1과 동일한 개의 흉부 방사선사진을 나타낸 것이다.
도 3은 피모벤단으로 처리된 개(좌측 흑색 컬럼) 또는 베나제프릴(benazepril)로 처리된 개(우측 회색 칼럼)의 심부전증 점수(HIS: Heart Insufficiency Score; ISACHC: 국제 소동물 심장 건강 협회)를 0일째, 7일째 및 56일째에 나타낸 것이다.
도 4는 피모벤단으로 처리된 개(좌측 흑색 컬럼) 또는 베나제프릴로 처리된 개(우측 회색 칼럼)의 전반적인 임상 효과(Overall Clinical Effect)를 56일째 나타낸 것이다.
도 5는 피모벤단으로 처리된 개(상부 -0- 곡선) 또는 베나제프릴로 처리된 개(하부 -□- 곡선)의 생존 함수(56일 기간)를 나타낸 것이다.
도 6은 피모벤단으로 처리된 개(430일 기간, 상부 -0- 곡선) 또는 베나제프릴로 처리된 개(228일 기간, 하부 -□- 곡선)의 생존 함수를 나타낸 것이다.
도 7은 피모벤단으로 처리된 개(-0.15V) 또는 베나제프릴로 처리된 개(+0.22V)의 평균 심장 크기 감소율을 나타낸 것이다.
도 2a 및 도 2b는 푸로세미드, 에날라프릴, 디곡신 및 피모벤단으로 4개월 동안 처리한, 도 1과 동일한 개의 흉부 방사선사진을 나타낸 것이다.
도 3은 피모벤단으로 처리된 개(좌측 흑색 컬럼) 또는 베나제프릴(benazepril)로 처리된 개(우측 회색 칼럼)의 심부전증 점수(HIS: Heart Insufficiency Score; ISACHC: 국제 소동물 심장 건강 협회)를 0일째, 7일째 및 56일째에 나타낸 것이다.
도 4는 피모벤단으로 처리된 개(좌측 흑색 컬럼) 또는 베나제프릴로 처리된 개(우측 회색 칼럼)의 전반적인 임상 효과(Overall Clinical Effect)를 56일째 나타낸 것이다.
도 5는 피모벤단으로 처리된 개(상부 -0- 곡선) 또는 베나제프릴로 처리된 개(하부 -□- 곡선)의 생존 함수(56일 기간)를 나타낸 것이다.
도 6은 피모벤단으로 처리된 개(430일 기간, 상부 -0- 곡선) 또는 베나제프릴로 처리된 개(228일 기간, 하부 -□- 곡선)의 생존 함수를 나타낸 것이다.
도 7은 피모벤단으로 처리된 개(-0.15V) 또는 베나제프릴로 처리된 개(+0.22V)의 평균 심장 크기 감소율을 나타낸 것이다.
본 발명은 심부전증을 앓고 있는 환자의 심장 크기를 감소시키기 위한 약제를 제조하기 위한, 포스포디에스테라제 타입 III(PDE III) 억제제, 바람직하게는 PDE III 억제제, Ca2 + 감작제, 칼슘 감작 효과(Ca2 + 감작제)를 추가로 나타내는 PDE III 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체에 관한 것이다.
본원에 기술한 용어 "PDE III 억제제"는 포스포디에스테라제(PDE) III 억제제를 의미하며, 당해 억제제는 cAMP의 5'AMP로의 파괴를 방지함으로써 단백질 키나아제에 대한 cAMP의 효과 및 다른 2차 전령 활성을 유지시킨다.
PDE III 억제제의 효과는 일반적으로 양성 근수축 및 혈관확장이며, 이는 심부전증이 호전된 것을 느끼는 환자의 후부하(afterload)를 감소시킨다.
용어 "Ca2 + 감작제"는 심장 수축 단백질의 Ca2 + 감작성을 증가시키는 화합물, 즉 소정의 Ca2 + 농도에서 발생한 수축력을 증가시키는 화합물을 의미한다.
바람직한 PDE III 억제제 또는 Ca2 + 감작제는 실로스타졸(cilostazol), 피모벤단, 밀리논, 레보시멘단(levosimendan), 암리논, 에녹시몬(enoximone), 피록시몬(piroximone) TZC-5665, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 유도체, 대사물 또는 전구약물이다. 피모벤단, 레보시멘단, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 유도체, 대사물 또는 전구약물이 가장 바람직하다. 피모벤단 및 레보시멘단이 더욱 바람직하다. 피모벤단, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 유도체, 대사물 또는 전구약물이 더욱 바람직하다.
4,5-디하이드로-6-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-5-메틸-3(2H)-피리다존으로 알려진 피모벤단은, 예를 들면, 유럽 특허공보 제008 391 B1호에 기재되어 있다. 레보시멘단은 피리다졸-디니트릴 유도체이다. 특히, 레보시멘단은 (R)-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴로 알려져 있으며, 예를 들면, 영국 특허공보 제GB 2228004호, 미국 특허공보 제5,151,420호 및 미국 특허공보 제5,569,657호에 기재되어 있다.
본원에 기술한 용어 "환자"는 심부전증을 앓고 있는 동물 또는 사람을 의미한다. 용어 "환자"에는 사람을 포함하는 영장류와 같은 포유류가 포함된다.
영장류 이외에도, 각종 다른 포유류가 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예를 들면, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 래트 또는 다른 소류, 양류, 말류, 개류, 고양이, 설치류 또는 쥐류를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 포유류가 치료될 수 있다. 그러나, 당해 방법은 조류와 같은 다른 종에도 적용할 수 있다.
사람 환자, 개, 고양이 및 말이 바람직하다. 사람 환자로는 심부전증을 앓고 있는 남성 및 여성이 있다. 일반적으로, 6 내지 80세, 바람직하게는 30 내지 65세의 어린이, 청소년, 성인 또는 노령자이다.
본원에 기술한 "심부전증"은 임의의 수축 장애 또는 심장 질환을 의미한다. 일반적으로, 임상 증상은 심장의 세포와 분자 성분이 변화하고, 항상성 제어를 구동하는 매개체가 변화한 결과이다. 일반적으로, 심부전증은 심장 크기의 증대 및 심장 기능의 악화 (deterioration)를 동반한다.
주로, 환자들이 앓고 있는 심부전증은 만성 울혈성 심부전증, 심근 경색증으로 인한 심부전증 또는 심장 정지로 인한 심근 허혈이다.
본원에 기술한 "심장 크기의 감소"는 환자의 심장 크기가 감소함을 의미하며, 이는 문헌[참조: James W. Buchanan et al., Buchanan 1995]에 제안되어 있는 방사선사진 방법에 따라 측정할 수 있고, 척추(vertebral) 심장 크기의 상대적인 변화로 표현된다. 바람직하게는, 상기한 환자의 상대적인 평균 척추 심장 합계(VHS: vertebral heart sum)는 PDE III 억제제 및/또는 Ca2 + 감작제로 치료한 10 내지 100일 동안 0.05 내지 0.25, 특히 약 60일 이내 0.15로 감소한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 PDE III 억제제 또는 Ca2 + 감작제를 단일 투여 형태로 투여하는 경우 심장 크기 감소를 달성하기에 충분한 양을 의미한다.
바람직하게는, PDE III 억제제 및/또는 Ca2 + 감작제는 제2 활성 치료제와 병용하여 투여한다. 제2 활성 치료제는 바람직하게는 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제, 혈소판 억제제, 베타 차단제 및 안지오텐신 II 길항제, 알도스테론 길항제, 디기탈리스 글리코시드(digitalis glycoside), 항부정맥제 및 이뇨제로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
■ 칼슘 채널 차단제 억제제는 딜티아젬(diltiazem), 베라파밀(verapamil), 펠로디핀(felodipine) 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/되거나,
■ ACE 억제제는 오마파트릴라트(omapatrilat), MDL100240, 알라세프릴(alacepril), 베나제프릴, 캅토프릴(captopril), 실라자프릴(cilazapril), 델라프릴(delapril), 에날라프릴, 에날라프릴라트(enalaprilat), 포시노프릴(fosinopril), 포시노프릴라트(fosinoprilat), 이미다프릴(imidapril), 리시노프릴(lisinopril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 라미프릴라트(ramiprilat), 사랄라신 아세테이트(saralasin acetate), 테모카프릴(temocapril), 트란돌라프릴(trandolapril), 트란돌라프릴라트(trandolaprilat), 세라나프릴(ceranapril), 모엑시프릴(moexipril), 퀴나프릴라트(quinaprilat), 스피라프릴(spirapril) 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/되거나,
■ 베타 차단제는 비소프롤롤(bisoprolol), 카베디올(carvediol), 메토프롤롤(metoprolol), 프로프라놀롤(propranolol), 티몰롤(timolol) 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/되거나,
■ 안지오텐신 II 길항제는 사랄라신 아세테이트, 칸데사르탄(candesartan), 실렉세틸(cilexetil), 발사르탄(valsartan), 로사르탄 칼륨(losartan potassium), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 타소사르탄(tasosartan), 포미사르탄(pomisartan), 텔미사르탄(telmisartan) 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/되거나,
■ 알도스테론 길항제는 스피로놀락톤(spironolactone), 에플레레논(eplerenone), 칸레논(canrenone), 칼륨 칸레논(potassium canrenone) 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/되거나,
■ 항부정맥제는 아미오다론(amiodarone), 베트릴리윰(betrylium), 디소피라미드(disopyramide), 도페틸리드(dofetilide), 플레카이니드(flecainide), 이부틸리드(ibutilide), 멕실레틴(mexiletine), 토카이니드(tocainide), 프로카이나미드(procainamide), 프로파페논(propafenone), 퀴니딘(quinidine), 소탈롤(sotalol) 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/되거나,
■ 이뇨제는 푸로세미드, 토라세미드(torasemide), 부메타니드(bumetanide), 에타크린산(etacrynic acid), 아조세미드(azosemide), 무졸리민(muzolimine), 피레타니드(piretanide), 트리파미드(tripamide), 벤드로플루메타지드(bendroflumethazide), 클로로티아지드(chlorothiazide), 하이드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide), 하이드로플루메티아지드(hydroflumethiazide), 메티클로티아지드(methychlothiazide), 폴리티아지드(polythiazide), 트리클로르메티아지드(trichlormethiazide), 클로르티알리돈(chlorthialidone), 인다파미드(indapamide), 메톨라존(metolazone), 퀴네타존(quinethazone), 에토졸린(etozolin), 트리암테렌(triamteren), 아밀로리드(amiloride) 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고/되거나,
■ 디기탈리스 글리코시드는 디곡신(digoxin), 디지톡신(digitoxin), g-스트로판틴(g-strophantin), β-메틸디곡신, β-아세틸디곡신 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, PDE III 억제제 또는 Ca2 + 감작제, 특히 피모벤단 또는 레보시멘단, 더욱 바람직하게는 피모벤단을, 하나 이상의 ACE 억제제, 하나 이상의 이뇨제 및 하나 이상의 디기탈리스 글리코시드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제와 함께 투여한다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제(당해 제제는 각각 서방형 제형을 포함한다), 환제, 분제, 과립제, 엘릭시르제, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 에멀젼제와 같은 경구 투여 형태로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 정맥내[환제(bolus) 또는 주사액(infusion)으로], 복막내, 피하 또는 근육내 투여할 수 있으며, 사용되는 모든 투여 형태는 약제 분야의 숙련가들에게 잘 알려져 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 단독 투여할 수 있지만, 일반적으로는 투여 경로 및 약제학적 표준 실시 형태에 근거하여 선택된 약제학적 담체와 함께 투여할 수 있다.
물론, 본 발명의 화합물의 투여 요법은 특정 제제의 약동학적 특징 및 이의 투여 방식과 투여 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질과 정도; 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간의 기능; 및 목적하는 효과와 같은 알려진 인자에 의해 가변적일 수 있다. 의사 또는 수의사는 질병의 진행을 예방, 대응 또는 정지시키는 데 필요한 유효량의 약물을 결정하여 처방할 수 있다.
일반적인 예를 들면, 각각의 활성 성분, 바람직하게는 피모벤단 또는 레보시멘단이 표시 효능(indicated effect)을 위해 사용되는 경우, 이들의 1일 경구 투여량은 약 10㎍/kg 내지 10mg/kg, 바람직하게는 0.05 내지 5mg/kg, 특히 0.1 내지 2mg/kg일 수 있다.
가장 바람직하게는, 피모벤단을 1일 약 0.1 내지 1.5mg/kg 투여한다.
PDE III 억제제 및/또는 Ca2 + 감작제는 1일 1회 투여할 수 있거나, 1일 2, 3 또는 4회 분할 투여할 수 있다.
PDE III 억제제 및/또는 Ca2 + 감작제는, 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로 투여하거나, 경피용 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여할 수 있다. 물론, 경피 전달 시스템 형태로 투여하는 경우, 용량 투여는 투여 요법 동안 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
통상적으로, PDE III 억제제 및/또는 Ca2 + 감작제는, 의도하는 투여 형태(즉, 경구용 정제, 캡슐제, 엘릭시르제, 시럽제 등)에 따라 적절하게 선택되고 통상의 약제학적 실시 형태와 부합하는 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체(이하, '약제학적 담체'로 통칭한다)와의 혼합물로 투여한다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약제 성분은 무독성의 약제학적으로 허용되는 경구용 불활성 담체, 예를 들면, 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 배합될 수 있으며; 액체 형태로 경구 투여하기 위해, 경구용 약제 성분은 무독성의 약제학적으로 허용되는 경구용 불활성 담체, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합될 수 있다. 또한, 목적하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 당해 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당(예를 들면, 글루코스 또는 베타-락토스), 옥수수 감미료(corn sweetener), 천연 및 합성 검(예를 들면, 아카시아, 트래거캔스 또는 알긴산나트륨), 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제에는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트룸, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천(agar), 벤토나이트, 크산탄 검 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
또한, PDE III 억제제 및/또는 Ca2 + 감작제는 소형 단층 소포(small unilamellar vesicle), 대형 단층 소포(large unilamellar vesicle) 및 다층 소포(multilamellar vesicle)와 같은 리포솜 전달 시스템 형태로 투여할 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 각종 인지질로부터 형성될 수 있다.
또한, PDE III 억제제 및/또는 Ca2 + 감작제는 목적하는 약제 담체로서의 가용성 중합체와 결합할 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신이 포함될 수 있다.
추가로, PDE III 억제제 및/또는 Ca2 + 감작제는 약제의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 가교결합 또는 양친매성 하이드로겔 블럭 공중합체와 결합할 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태(약제학적 조성물)는 활성 성분을 투여 단위당 약 1 내지 약 100mg 함유할 수 있다.
이들 약제학적 조성물에서, 일반적으로 활성 성분은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 95중량% 존재할 수 있다.
젤라틴 캡슐제는 활성 성분 및 분말 담체, 예를 들면, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제는 압축 정제의 제조에 사용할 수 있다. 정제와 캡슐제 둘 다는, 약제를 수 시간에 걸쳐 연속 방출시키는 서방형 제품으로서 제조할 수 있다. 압축 정제는 당 피복 또는 필름 피복하여 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 정제를 대기로부터 보호할 수 있으며, 또는 장용 피복(enteric coating)하여 위장관에서 선택적으로 붕해시킬 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 착색제 및 향미제를 함유하여 환자 수용성을 증대시킬 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스(글루코스), 및 관련된 당 용액 및 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 비경구 용액용으로 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정제 및, 필요한 경우, 완충 물질을 함유한다. 산화방지제, 예를 들면, 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 아스코르브산 또는 이들의 배합물이 적합한 안정제이다. 시트르산, 이의 염 및 나트륨 EDTA도 또한 사용하기 적합하다. 또한, 비경구 용액은 보존제, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-파라벤, 프로필-파라벤 또는 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 약제학적 담체는 당해 기술 분야의 표준 참조 문헌인 레밍턴스 파마수티컬 사이언시즈(Reminqton's Pharmaceutical Sciences)[맥 퍼블리싱 캄파니(Mack Publishing Company) 출판]에 기재되어 있다.
위에서 기술한 두 가지 이상의 제2 치료제를 PDE III 억제제 및/또는 Ca2 + 감작제와 함께 투여하는 경우, 배합하여 투여하는 경우의 치료제의 부가 효과 또는 시너지 효과 측면에서, 통상적인 1일 투여 형태 및 통상적인 투여 형태에서의 각각의 성분들의 투여량은 단독으로 투여되는 경우의 일반적인 투여량보다 감소할 수 있다.
특히, 단일 투여 단위로 제공되는 경우, 배합된 활성 성분들 사이에 화학적 상호작용이 존재할 가능성이 있다. 이러한 이유로, 한 가지 화합물과 제2 치료제를 단일 투여 단위로 배합하는 경우, 이들 배합물은 활성 성분이 단일 투여 단위로 배합되더라도 활성 성분들 사이의 물리적 접촉이 최소화되도록(즉, 감소하도록) 제형한다. 예를 들면, 한 가지 활성 성분을 장용 피복할 수 있다. 활성 성분들 중의 하나를 장용 피복함으로써, 배합된 활성 성분들 사이의 접촉이 최소화될 수 있을 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나가 위장관에서 제어 방출될 수 있다(즉, 이들 성분 중 하나가 위에서 방출되지 않고 장에서 방출될 수 있다). 또한, 활성 성분들 중 하나는, 위장관에 걸쳐 서방형 방출되도록 하는 물질로 피복하여, 배합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화시킬 수 있다.
또한, 서방형 방출 성분을 추가로 장용 피복하여, 당해 성분을 장에서만 방출하도록 할 수 있다. 또 다른 접근 방식으로는, 활성 성분을 추가로 분리시키기 위해, 한 가지 성분을 서방형 방출 및/또는 장용성 방출 중합체로 피복하고 나머지 성분을 저점도 등급의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 당해 기술분야에 알려진 다른 적합한 물질과 같은 중합체로 피복하는, 배합 제품의 제형화가 포함된다. 당해 중합체 피복은 다른 성분과의 상호작용에 대하여 추가의 장벽(barrier)을 형성하기 위해 제공된다.
본 발명에 따르는 조성물의 제조 방법의 예를 아래에 상세하게 기술한다. 당해 실시예는 본 발명이 보호받고자 하는 바를 한정시키지 않으면서 본 발명을 상세하게 예시하기 위한 것이다.
실시예
1
DCM을 앓고 있는 코커스패니얼과 도베르만에 대해 이중맹검 연구(double-blind study)를 수행하여, 피모벤단에 대한 장기간 효능과 내성 및 장기간 생존에 관한 이의 효과를 평가하였다.
물질 및 방법:
R(D)SVS의 심폐 서비스(Cardiopulmonary Service)에 제공된, DCM을 앓고 있는 코커스패니얼(n=10)과 도베르만(n=10)은 소유자의 동의하에 연구용으로 수집하였다. 디곡신, 에날라프릴 및 프루세미드(frusemide)를 사용하여 통상의 치료에 안정화시킨 후에, 이중맹검 연구 계획을 사용하여 피모벤단(Vetmedin®) 또는 플라세보를 이들 개에게 추가로 투여하였다.
결과:
피모벤단을 투여한 코커스패니얼의 평균 생존기간은 612일(61 내지 1428일의 범위)이었으며, 플라세보를 투여한 코커스패니얼의 평균 생존기간은 589일(51 내지 1127일의 범위)이었다. 평균 생존기간의 차이는 통계학적으로 유의성이 없다[윌콕슨-만-위트니-유 테스트(Wilcoxon-Mann-Whitney-U test), p > 0.05].
피모벤단을 투여한 도베르만의 평균 생존기간은 280일(42 내지 369일의 범위)이었으며, 플라세보를 투여한 도베르만의 평균 생존기간은 72일(13 내지 196일의 범위)이었다. 평균 생존기간의 차이는 통계학적으로 유의성이 있다[스튜던츠 티-테스트(Student's t-test), p < 0.05]. 당해 약제는 내성이 양호했으며, 어떠한 품종(breed)에서도 치료와 연관된 부작용은 나타나지 않았다.
결론:
DCM을 앓고 있는 도베르만의 생존기간은 피모벤단을 투여한 경우가 플라세보를 투여한 경우보다 상당히 증가하였으나, 코커스패니얼의 생존기간에는 통계학적 유의 효과가 없었다. 도베르만의 생존기간의 증가는 일반적으로 진단 후 단기간에 사망하는 질병 치료에 있어서 중요한 발전이다.
이들 두 가지 품종에 있어서, 표준 치료 요법에서 피모벤단을 가하는 것은 환자의 NYHA 분류 상태(status)의 현저한 증가와 관련되었다. 따라서, 피모벤단 치료의 이점은 푸로세미드, 에날라프릴 및 디곡신의 유리한 효과에 부가적인 것이며, DCM을 앓고 있는 다수의 개들과 비교하여 통상적인 치료에 있어서 바람직한 임상 경과로 간주되는 것을 갖는 코커스패니얼에서도 나타났다[참조: Monnet et al., 1995].
피모벤단으로 처리된 도베르만 핀셔에 있어서, 생존기간의 현저한 차이가 발견되었다. 당해 품종이 울형성 증상의 발생 이후 예후가 안 좋은 것으로 알려져 있음에도 불구하고, 피모벤단으로 처리된 동물의 경우 생존기간이 상당히 연장된 것으로 밝혀졌다.
실시예
2
이중맹검 랜덤화된 양성 제어된 다중중심 실지 시험(double-blind randomised positive controlled multi-centre field trial)을 수행하여, 1일 투여량 약 0.25 내지 0.5mg/kg의 베나제프릴 하이드로클로라이드 함유 안지오텐신 전환 효소(ACE: angiotensin-converting-enzyme) 억제제로 처리하는 경우와 비교하여, 1일 투여량 0.4 내지 0.6mg/kg의 피모벤단으로 처리하는 경우의 임상 효과를 평가하였다. 적절한 경우, 두 가지 처리제는 푸로세미드(1일 투여량: 8mg/kg 이하) 또는 항부정맥제와 배합할 수 있다. 당해 시험은 숙련된 수의학 심장전문의에 의해, 의약품 임상시험관리기준(GCP: Good Clinical Practice)의 규칙하에 유럽의 11개 센터에서 수행되었다. 각각의 환자의 처리기간은 최소한 필수적으로 56일이었다. 개들을, 제1 처리를 수행하기 전에 0일째에 시험하고, 치료 개시 후 7일째 및 56일째에 시험하였다. 장기간 생존 데이터를 수득하기 위해, 연구원은 56일 후에 치료를 선택적으로 지속할 수 있었다. 선택적인 연구 기간 동안, 동물에 대한 처리 코드를 해독하였는데, 이는 적절한 피모벤단 대조군을 유지시키기 위해서는 피모벤단을 베나제프릴 그룹에 가할 수 없었기 때문이다. 모든 다른 인가된 부수적인 치료들은 수행할 수 있었다. 생존 분석을 위해, 치료 실패로 인하여 낙오되거나 치료방법이 바뀐 동물들도 또한 사망한 것으로 분류하였다. 그러나, 이들 경우는 중도절단 데이터로서 통계학적으로 평가하였다.
효능에 대한 결론을 위한 1차 파라미터는, 국제 소동물 심장 건강 협회(ISACHC: International Small Animal Cardiac Health Council)의 권고에 따라 분류된 심부전증 증상의 임상학적 중증도이었다. 2차 파라미터는 운동 허용능, 태도, 호흡계 및 순환계의 소견, 전반적인 효능 평가 및 심장 초음파 검사(echocardiography) 데이터였다.
피모벤단 그룹의 41마리 및 베나제프릴 그룹의 35마리, 총 76마리 개가 포함되었다. 모든 개들은 심장판막 부족증으로 인한 심부전증 증상을 임상학적으로 명백하게 나타내었다. 포함되기 전의 증상의 평균 기간은 피모벤단 그룹의 경우 4.05개월이고 베나제프릴 그룹의 경우 2.77개월이었다. 치료의 개시 이전에는, 조사한 임의의 파라미터에 있어서 이들 그룹 사이에 임상학적으로 관련된 차이는 없었다.
1차 파라미터인 ISACHC 심부전증 분류는, 56일의 처리 기간 후에, 피모벤단으로 처리된 경우의 84%가 개선되었지만, 베나제프릴로 처리된 경우의 56%만이 개선되었다. 이와 동시에, ISACHC 분류 Ib(점수 = 2), 즉 임상 증상은 피모벤단으로 처리한 경우의 76%가 보고되지 않았지만, 베나제프릴로 처리된 경우의 48%만이 보고되지 않았다. 제1 파라미터에 관한 이들 그룹 사이의 차이는 7일째(p=0.0280) 및 56일째(p=0.0201)에 피모벤단에 유리하게 통계학적으로 유의성이 있었다.
결과적으로, 전반적인 효능은 매우 양호하거나, 피모벤단으로 처리된 경우의 85%가 양호하지만, 베나제프릴로 처리된 경우의 41%만이 양호한 것으로 평가되었다(p<0.0001). 제2 파라미터에 대한 결과는 심부전증 분류의 임상 결과와 일치하였다.
56일의 연구 기간 동안, 피모벤단 그룹의 개 2마리 및 베나제프릴 그룹의 개 7마리가 심장 때문에 사망하거나 안락사되었다. 카플란-마이어(Kaplan-Meier)에 따르는 생존 분석 결과, 피모벤단에 유리한 유의성 있는 차이가 나타났다(p=0.0386). 장기간 생존 데이터의 분석 결과, 56일 기간의 결과를 확인하였다. 피모벤단으로 처리된 개의 평균 생존기간은 430일이었으며, 피모벤단을 수용하지 못한 개의 경우에는 228일이었다. 또한, 카플란-마이어에 따르는 생존 분석 결과, 피모벤단에 유리한 유의성 있는 차이가 나타났다(p=0.0020).
방사선사진은 좌측에서 우측 방향으로 측면에서 촬영하였다. 심장 크기를 측정하기 위해, 척추 스케일 시스템을 사용하였다.
측면 방사선사진에서, 심장의 장축(L)은 좌측 주기관지(left main stem bronchus)의 복부 측면(ventral aspect)[기관 분기부 폐문(tracheal bifurcation hilus), 기관용골(carina)]으로부터 좌심실 정점(left ventricular apex)의 가장 원거리의 윤곽까지 연장된 캘리퍼(calliper)를 사용하여 측정하였다. 당해 캘리퍼는 4번째 흉추(thoracic vertebra)의 두개골 가장자리(cranial edge)에서 시작하는 척추(vertebral column)를 따라 재위치되었다. 심장의 길이는 당해 지점의 척추 미골부(vertebrae caudal)의 개수로 기록하였으며, 척추의 가장 가까운 0.1로 추정하였다. 최대 수직 단축(S)은 4번째 흉추에서 시작하여 동일한 방식으로 측정하였다.
이어서, 장축과 단축의 척추의 길이(v)는 개의 크기에 비례하는 심장 크기를 나타내는 단일 수치를 제공하는 척추 심장 합계(VHS: vertebral heart sum)를 수득하기 위해 더하였다. 건강한 개의 VHS의 정상 범위는 8.5 내지 10.5v(평균: 9.7v)이다.
0일째 및 56일째에 방사선사진에서 측정한 평균 척추 심장 합계는, 피모벤단 그룹의 개가 향상되었음을 나타내었다. 기준선으로부터의 변화와 관련하여, 평균 값의 차이는 피모벤단으로 처리된 개의 평균 심장 크기의 감소를 나타내었다. 전반적인 임상 효과에 관한 그룹들간의 평균적인 차이는 피모벤단으로 처리한 경우에 유리하게 통계학적으로 유의성이 있었다(p<0.0001)(표 1 참조). 대조군 베나제프릴 그룹의 평균 점수는 기준선으로부터의 변화와 관련하여 악화를 나타내었다(도 7 참조). 이는 심장판막 부족증으로 인한 심부전증을 앓고 있는 개의 표준 치료법을 사용해서는 심장 크기의 감소가 통상적으로 달성될 수 없음을 입증한다. 평균 심장 크기가 0.22v까지 악화되는 표준 치료법(ACE 억제제±이뇨제)과, 평균 심장 크기가 -0.15v까지 개선되는 피모벤단 처리법 사이의 현저한 차이는 본 발명에서 이례적인 것이었다.
병원 방문 | 그룹 | N | 최소값 | 최대값 | 중간값 | 평균값 | SD |
1 | 1 | 41 | 9 | 14.5 | 11.60 | 11.83 | 1.31 |
3 | 1 | 37 | 9.0 | 14.1 | 11.60 | 11.71 | 1.18 |
3-1 | 1 | 37 | -1.9 | 0.8 | 0.00 | -0.15 | 0.57 |
[참조문헌]
Buchanan J.W., et al. (1995) Vertebral Scale System to measure canine heart size in radiographs JAVMA, Vol. 206, No. 2, 194-199.
Calvert, C.A., Chapman, W.C., and Toal, R.C. (1982) Congestive cardiomyopathy in Doberman Pinscher dogs. Journal of American Veterinary Medical Association 181: 598-602.
Calvert, C.A., Pickus, C.W., Jacobs, G.J., and Brown, J. (1997) Signalment, survival, and prognostic factors in Doberman Pinschers with end-stage cardiomyopathy, Journal of Veterinary Internal Medicine 11: 323-326.
Cohn J.N., et al. (2000) Cardiac Remodeling - Concepts and Clinical implications: A Consensus Paper From an International Forum on Cardiac Remodeling J. of American College of Cardiology, Vol. 35, No.3, 569-582.
Cowley, AJ. and Skene, A.M. (1994) Treatment of severe heart failure: quantity or quality of life. A trial of enoximone. British Heart Journal 72: 226-230.
Ettinger, S.J., Benitz, A.M., Ericsson, G.F., Cifelli, S., Jernigan, A.D., Longhofer, SL, Trimboli, W., and Hanson, P.D. (1998) Effects of Enalapril maleate on survival of dogs with naturally acquired heart failure. The Long-Term Investigation of Veterinary Enalapril(LIVE) Study Group. Journal of American Veterinary Medical Association 213: 1573-1577.
Katz, S.D., Kubo, S.H., Jessup, M., Brozena, S., Troha, J.M., Wahl, J., Cohn, J.N., Sonnenblick, E.H., and LeJemtel, T.H. (1992) A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pimobendan, a new cardiotonic and vasodilator agent, in patients with severe congestive heart failure. American Heart Journal 123 : 95-103.
Kubo, S.H., Gollub, S., Bourge, R., Rahko, P., Cobb, F., Jessup, M., Brozena, S., Brodsky, M., Kirlin, P., and Shanes, J. (1992) Beneficial effects of pimobendan on exercise tolerance and quality of life in patients with heart failure. Results of a multicenter trial. The Pimobendan Multicenter Research Group. Circulation 85: 942-949.
Monnet, E., Orton, E.C., Salman, M., and Boon, J. (1995) Idiopathic dilated cardiomyopathy in dogs: survival and prognostic indicators. Journal of Veterinary Internal Medicine 9: 12-17.
Packer, M., Carver, J.R., Rodeheffer, R.J., et al, and for the PROMISE Study Research Group (1991) Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. New England Journal of Medicine 325: 1468-475.
Claims (14)
- 피모벤단(pimobendan)을 포함하는, 심장 크기 증대 및 심장 기능 악화를 동반하는 심부전증(heart failure)을 앓고 있는 고양이 또는 말의 심장 크기를 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 피모벤단이 경구 또는 비경구 형태로 사용되는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 피모벤단이 1일 10㎍/kg 내지 lOmg/kg의 투여량으로 투여되는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 피모벤단이 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제, 아스피린, 베타 차단제, 안지오텐신 II 길항제, 알도스테론 길항제, 디기탈리스 글리코시드, 항부정맥제 및 이뇨제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 활성 치료제와 함께 투여되고,
상기 칼슘 채널 차단제 억제제는 딜티아젬, 베라파밀, 펠로디핀 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기 ACE 억제제는 오마파트릴라트, MDL100240, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 포시노프릴라트, 이미다프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 라미프릴라트, 사랄라신 아세테이트, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 세라나프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴라트, 스피라프릴 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기 베타 차단제는 비소프롤롤, 카베디올, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 티몰롤 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기 안지오텐신 II 길항제는 사랄라신 아세테이트, 칸데사르탄, 실렉세틸, 발사르탄, 로사르탄 칼륨, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 포미사르탄, 텔미사르탄 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기 알도스테론 길항제는 스피로놀락톤, 에플레레논, 칸레논, 칼륨 칸레논 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기 항부정맥제는 아미오다론, 베트릴리윰, 디소피라미드, 도페틸리드, 플레카이니드, 이부틸리드, 멕실레틴, 토카이니드, 프로카이나미드, 프로파페논, 퀴니딘, 소탈롤 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기 이뇨제는 푸로세미드, 토라세미드, 부메타니드, 에타크린산, 아조세미드, 무졸리민, 피레타니드, 트리파미드, 벤드로플루메타지드, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 하이드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르티알리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 에토졸린, 트리암테렌, 아밀로리드 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기 디기탈리스 글리코시드는 디곡신, 디지톡신, g-스트로판틴, β-메틸디곡신, β-아세틸디곡신 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 심부전증을 앓고 있는 고양이 또는 말의 상대적인 평균 척추 심장 합계(VHS: vertebral heart sum)가 피모벤단으로 처리한지 10 내지 100일 이내 0.05 내지 0.25까지 감소하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 심부전증이 만성 울혈성 심부전증, 심근 경색증으로 인한 심부전증, 또는 협심증의 악화 또는 심장 정지로 인한 심근 허혈인 약제학적 조성물.
- 심장 크기 증대 및 심장 기능 악화를 동반하는 심부전증을 앓고 있는 고양이 또는 말의 심장 크기를 감소시키는데 효과적인 조성물을 함유하는 포장재를 포함하는 제품으로서, 상기 조성물은 피모벤단을 포함하고, 상기 포장재는 당해 조성물이 상기 고양이 또는 말의 심장 크기를 감소시키는데 사용될 수 있음을 표시하는 라벨을 포함하는 제품.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04007179.7 | 2004-03-25 | ||
EP04007179A EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2004-03-25 | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
PCT/EP2005/002957 WO2005092343A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-03-19 | Use of pde iii inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020067022077A Division KR101260234B1 (ko) | 2004-03-25 | 2006-10-24 | 심부전증을 앓고 있는 포유류의 심장 크기를 감소시키기 위한 pde ⅲ 억제제의 용도 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20130051993A KR20130051993A (ko) | 2013-05-21 |
KR101369242B1 true KR101369242B1 (ko) | 2014-03-05 |
Family
ID=34854611
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020137005584A KR101369242B1 (ko) | 2004-03-25 | 2005-03-19 | 심부전증을 앓고 있는 포유류의 심장 크기를 감소시키기 위한 pde ⅲ 억제제의 용도 |
KR1020067022077A KR101260234B1 (ko) | 2004-03-25 | 2006-10-24 | 심부전증을 앓고 있는 포유류의 심장 크기를 감소시키기 위한 pde ⅲ 억제제의 용도 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020067022077A KR101260234B1 (ko) | 2004-03-25 | 2006-10-24 | 심부전증을 앓고 있는 포유류의 심장 크기를 감소시키기 위한 pde ⅲ 억제제의 용도 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9463199B2 (ko) |
EP (2) | EP1579862A1 (ko) |
JP (1) | JP4932700B2 (ko) |
KR (2) | KR101369242B1 (ko) |
CN (1) | CN1929845B (ko) |
AR (1) | AR048588A1 (ko) |
AT (1) | ATE526971T1 (ko) |
AU (1) | AU2005226906B9 (ko) |
BR (1) | BRPI0509086A (ko) |
CA (1) | CA2558314C (ko) |
CY (1) | CY1112215T1 (ko) |
DK (1) | DK1778234T4 (ko) |
ES (1) | ES2374991T5 (ko) |
HR (1) | HRP20110969T4 (ko) |
MX (1) | MXPA06010119A (ko) |
NZ (1) | NZ550180A (ko) |
PL (1) | PL1778234T5 (ko) |
PT (1) | PT1778234E (ko) |
SI (1) | SI1778234T2 (ko) |
TW (1) | TWI415599B (ko) |
WO (1) | WO2005092343A1 (ko) |
ZA (1) | ZA200606155B (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220052561A (ko) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | 장영진 | 어류 가공물 및/또는 콩 가공물을 유효성분으로 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
FI20040674A0 (fi) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä tromboembolisten sairauksien estoon |
AU2006304787A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
CA2629367C (en) * | 2005-11-14 | 2016-05-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pde iii inhibitors and/or calcium sensitizers for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
EP2377531A2 (en) * | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
AU2013203894B2 (en) * | 2006-10-06 | 2015-02-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the prevention or treatment of systemic diseases in cats |
EP1908469A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats |
EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
WO2008134727A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-06 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions for treatment of reperfusion injury and other cardiac conditions |
US8415384B2 (en) * | 2008-06-12 | 2013-04-09 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Reducing myocardial reperfusion injury by the combination therapy of protein kinase A activation and B1-adrenergic receptor blockade |
KR20110089851A (ko) * | 2008-11-25 | 2011-08-09 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 비대 심근병증의 치료를 위한 포스포디에스테라제 타입 Ⅲ(PDE Ⅲ) 억제제 또는 Ca2+―감작제 |
JP5612674B2 (ja) | 2009-05-20 | 2014-10-22 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミットベシュレンクテル ハフツング | テルミサルタンを含む経口懸濁液 |
EP2825159B1 (en) | 2012-03-15 | 2022-06-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
JP2015516441A (ja) | 2012-05-18 | 2015-06-11 | ルオダ ファーマ ピーティーワイ リミテッド | 液体配合剤 |
KR102455648B1 (ko) | 2013-07-19 | 2022-10-19 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 보존된 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체 함유 액체 수성 약제학적 조성물 |
BR112016011111B1 (pt) | 2013-12-04 | 2022-11-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan |
WO2017072796A1 (en) * | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Council Of Scientific & Industrial Research | 2-pyridone based compounds useful as potential phosphodiesterase3a (pde3a)inhibitors and a process for the preparation thereof |
US10537570B2 (en) * | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
CN106237334B (zh) * | 2016-07-29 | 2019-05-24 | 珠海赛隆药业股份有限公司(长沙)医药研发中心 | 一种血管紧张素受体拮抗剂和米力农的复合物及其用途 |
EA202090205A1 (ru) | 2017-07-07 | 2020-06-02 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | Антагонист рецептора ангиотензина ii для предотвращения или лечения системных заболеваний у котов |
US11610660B1 (en) | 2021-08-20 | 2023-03-21 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems |
US11696902B2 (en) | 2018-08-14 | 2023-07-11 | AltaThera Pharmaceuticals, LLC | Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing |
EP3939588A4 (en) * | 2019-03-08 | 2023-01-11 | Transthera Sciences (Nanjing), Inc. | USES OF PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS |
RU2745653C1 (ru) * | 2020-06-11 | 2021-03-30 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА имени К.И. Скрябина" (ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина) | Способ лечения собак, больных эндокардиозом митрального клапана |
WO2022073954A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan in the anaesthesia of non-human mammals |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4868182A (en) | 1986-11-05 | 1989-09-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Enhancement of prazosin |
US5151420A (en) | 1988-10-19 | 1992-09-29 | Orion Corporation/Orion Pharmaceutica | Substituted pyridazinones |
Family Cites Families (135)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1045031A (en) | 1963-04-30 | 1966-10-05 | Iwao Kawakami | Dentifrice |
US3574859A (en) | 1968-07-05 | 1971-04-13 | Carl M Kosti | Process for the treatment of hypertrophied gums |
US3822349A (en) | 1969-06-02 | 1974-07-02 | C Kosti | Vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue |
CA950833A (en) | 1971-02-02 | 1974-07-09 | Carl M. Kosti | Composition for the treatment of hypertrophied oral tissue |
GB1338169A (en) | 1971-03-09 | 1973-11-21 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
US3832460A (en) | 1971-03-19 | 1974-08-27 | C Kosti | Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue |
US3839522A (en) | 1971-08-02 | 1974-10-01 | Batley Janss Enterprises | Process for the manufacture of dog bedding |
CH630808A5 (en) | 1976-05-08 | 1982-07-15 | Uscio Heinz D | Process for aromatising pharmaceutical preparations for veterinary medicine |
GB1565966A (en) | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
ES482789A0 (es) * | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
DE2841668A1 (de) | 1978-09-25 | 1980-04-10 | Bayer Ag | Medikiertes tierfutter auf basis lebermehl |
US4256743A (en) | 1979-02-22 | 1981-03-17 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibition of bone resorption with H1 -blocking antihistamines |
JPS6056143B2 (ja) | 1979-08-02 | 1985-12-09 | 山之内製薬株式会社 | アミジン誘導体ならびにその製造法 |
US4293557A (en) | 1979-07-03 | 1981-10-06 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Antiulcer phenoxypropylamine derivatives |
US4375547A (en) | 1980-10-02 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine |
IT1209431B (it) | 1980-11-28 | 1989-07-16 | Angeli Inst Spa | Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione. |
DE3124090A1 (de) | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
US4704284A (en) | 1982-08-12 | 1987-11-03 | Pfizer Inc. | Long-acting matrix tablet formulations |
DE3237575A1 (de) | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale mopidamolformen |
GB8313217D0 (en) | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
JPS59222406A (ja) | 1983-06-01 | 1984-12-14 | Teijin Ltd | 歯周疾患治療用製剤及びその製造法 |
US4732915A (en) | 1983-11-02 | 1988-03-22 | Alza Corporation | Process for increasing solubility of drug |
DE3346123A1 (de) | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
GB8400863D0 (en) * | 1984-01-13 | 1984-02-15 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
DE3608606A1 (de) | 1985-03-16 | 1986-09-18 | The Wellcome Foundation Ltd., London | 3'-azido-3'-deoxythymidin oder eine, ein pharmazeutisch vertraegliches derivat davon enthaltende pharmazeutische formulierung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US6407079B1 (en) | 1985-07-03 | 2002-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation |
DE3677316D1 (de) * | 1985-10-17 | 1991-03-07 | Smith Kline French Lab | 4(4-oxo-1,4-dihydropyridin-1-yl)phenyl-derivate. |
IE63321B1 (en) | 1986-02-03 | 1995-04-05 | Elan Corp Plc | Drug delivery system |
JPH0759496B2 (ja) | 1986-03-25 | 1995-06-28 | ロ−ト製薬株式会社 | 歯周病治療剤 |
JPS62223112A (ja) | 1986-03-25 | 1987-10-01 | Rooto Seiyaku Kk | 歯周病治療剤 |
IT1204901B (it) | 1986-06-25 | 1989-03-10 | Iscofar Sas | Composizioni contenenti acido usnico o suoi derivati atte all'impiego nel trattamento della carie dentaria |
ZA878182B (en) | 1986-11-05 | 1988-05-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Enhancement of prazosin |
NL193682C (nl) | 1987-05-14 | 2000-07-04 | Glaxo Group Ltd | Beklede cefuroximaxetilsamenstelling. |
DE3728244A1 (de) | 1987-08-25 | 1989-03-09 | Thomae Gmbh Dr K | Neue (-)-benzimidazole, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
EP0306846A3 (de) | 1987-09-11 | 1990-05-02 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue synergistische Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Thromboxan-A2-Antagonisten und deren Verwendung bzw. Herstellung |
SE8704436D0 (sv) | 1987-11-13 | 1987-11-13 | Pm Konsult Handelsbolag | Anvendning av antisekretoriska substanser for nya indikationer |
US4851226A (en) | 1987-11-16 | 1989-07-25 | Mcneil Consumer Products Company | Chewable medicament tablet containing means for taste masking |
US5002935A (en) | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
DE3804490A1 (de) * | 1988-02-12 | 1989-08-24 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3805635A1 (de) | 1988-02-24 | 1989-09-07 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines arzneimittels mit antiischaemischen wirkungen am herzen und dessen kombinationen mit ss-blockern oder bradycardica |
IE62095B1 (en) | 1988-03-29 | 1994-12-14 | Univ Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
DE68906942T3 (de) | 1988-03-29 | 1999-05-12 | Univ Florida | Pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Anwendung. |
EP0349657A1 (en) | 1988-06-06 | 1990-01-10 | Carl Richard Thornfeldt | Manufacture of a medicament for the treatment of teething and colic |
GB8903130D0 (en) | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
JP2916689B2 (ja) | 1989-11-16 | 1999-07-05 | 株式会社資生堂 | 化粧料 |
DE4001622A1 (de) | 1990-01-20 | 1991-07-25 | Thomae Gmbh Dr K | Orale arzneimittelformen von pimobendan |
US5364646A (en) | 1990-01-10 | 1994-11-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Oral pharmaceutical forms of pimobendan |
DE4001623A1 (de) | 1990-01-20 | 1991-07-25 | Thomae Gmbh Dr K | Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen geeigneten arzneimittels |
US5188836A (en) | 1990-07-27 | 1993-02-23 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
JPH0489428A (ja) | 1990-07-30 | 1992-03-23 | Kao Corp | 多形核白血球活性化剤 |
GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
JPH0570612A (ja) | 1991-09-12 | 1993-03-23 | Toyobo Co Ltd | 二軸配向ポリエステルフイルム |
US5571533A (en) | 1992-02-07 | 1996-11-05 | Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide |
CZ290406B6 (cs) | 1994-05-20 | 2002-07-17 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Anthelmintický prostředek a jeho pouľití |
US20030059471A1 (en) | 1997-12-15 | 2003-03-27 | Compton Bruce Jon | Oral delivery formulation |
JPH11228302A (ja) | 1998-02-18 | 1999-08-24 | Taisho Technos Co Ltd | 抗菌防黴組成物 |
US6476078B2 (en) | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
EP1109581A1 (en) | 1998-09-02 | 2001-06-27 | Allergan Sales, Inc. | Preserved cyclodextrin-containing compositions |
US20040152664A1 (en) | 1998-09-02 | 2004-08-05 | Allergan, Inc. | Prednisolone compositions |
WO2000024397A1 (fr) | 1998-10-23 | 2000-05-04 | Akira Matsumori | Composition de medicament immunomodulateur |
BR0010649A (pt) | 1999-05-17 | 2002-02-19 | D B F | Grãnulos que contêm pelo menos uma substância vegetal e processo de preparação dos mesmos |
FR2793688B1 (fr) | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
GB2356346A (en) | 1999-11-19 | 2001-05-23 | Mars Uk Ltd | Food product for oral delivery of a pharmaceutical agent to a non-human animal comprising encapsulated particles of said agent distributed within the product |
KR100784752B1 (ko) | 2000-02-04 | 2007-12-13 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 안정한 에멀젼 조성물 |
US7727548B2 (en) | 2000-03-01 | 2010-06-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Rapidly disintegrable tablet containing polyvinyl alcohol |
WO2001097861A2 (en) | 2000-06-21 | 2001-12-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US7744855B2 (en) | 2000-06-27 | 2010-06-29 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
US6620439B1 (en) | 2000-10-03 | 2003-09-16 | Atul M. Mehta | Chrono delivery formulations and method of use thereof |
UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
WO2002049645A1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-06-27 | Novartis Ag | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril |
EP1247456A3 (en) | 2001-02-28 | 2003-12-10 | Pfizer Products Inc. | Palatable pharmaceutical compositions for companion animals |
HUP0303484A2 (hu) | 2001-03-02 | 2004-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanokortin receptor modulátoraiként hasznos vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
AU2002312543A1 (en) | 2001-08-01 | 2003-02-17 | University Of Utah, Technology Transfer Office | Isoform-selective inhibitors and activators of pde3 cyclic |
US6669955B2 (en) | 2001-08-28 | 2003-12-30 | Longwood Pharmaceutical Research, Inc. | Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin |
US20040019012A1 (en) | 2002-02-22 | 2004-01-29 | Singh Satish K. | Ophthalmic antibiotic drug formulations containing a cyclodextrin compound and cetyl pyridinium chloride |
US20030190343A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-10-09 | Pfizer Inc. | Palatable pharmaceutical compositions for companion animals |
DE10209982A1 (de) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe |
CO5400144A1 (es) | 2002-03-11 | 2004-05-31 | Novartis Ag | Compuestos organicos |
TW200306799A (en) * | 2002-05-17 | 2003-12-01 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
MXPA04010951A (es) * | 2002-05-23 | 2005-06-08 | Pfizer | Nueva combinacion. |
SI21223A (sl) | 2002-06-19 | 2003-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Farmacevtska formulacija s stabiliziranim amorfnim donepezilijevim kloridom |
DE10228049A1 (de) | 2002-06-24 | 2004-01-15 | Merck Patent Gmbh | Flüssige Zubereitung enthaltend Oligopeptide |
US20040037869A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-26 | Douglas Cleverly | Non-animal product containing veterinary formulations |
RU2005110062A (ru) | 2002-10-07 | 2006-01-10 | Артезиан Терапьютикс, Инк. (US) | Дигидропиридиновые соединения, обладающие одновременной способностью к блокированию кальциевых каналов l-типа и к ингибированию активности фосфодиэстеразы типа 3 |
US7544674B2 (en) | 2002-10-25 | 2009-06-09 | Galderma S.A. | Topical skin care composition |
EP1565472A2 (en) | 2002-11-27 | 2005-08-24 | Artesian Therapeutics, Inc. | Compounds with mixed pde-inhibitory and beta-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure |
EP1575563B1 (en) | 2002-12-19 | 2007-02-14 | Pharmacia Corporation | Non-hygroscopic formulation comprising a hydroscopic drug |
JP2006513222A (ja) | 2002-12-23 | 2006-04-20 | アルテシアン セラピューティック,インコーポレイティド | アドレナリン性β受容体およびホスホジエステラーゼに対する抑制活性を有する強心性化合物 |
US20050085446A1 (en) | 2003-04-14 | 2005-04-21 | Babu M.K. M. | Fluoroquinolone formulations and methods of making and using the same |
WO2005035505A2 (en) | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Artesian Therapeutics, Inc. | Compounds with phosphodiesterase inhibiting and calcium channel blocking activities |
DE102004011512B4 (de) | 2004-03-08 | 2022-01-13 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan |
US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
JP2005281283A (ja) | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Akira Matsumori | ベンズイミダゾール系薬剤の併用医薬 |
EP1742535A4 (en) | 2004-05-06 | 2008-10-15 | Cydex Pharmaceuticals Inc | MASTER TASTE PREPARATIONS CONTAINING SERTRALINE AND SULFOALKYLETHER CYCLODEXTRIN |
FI20040675A0 (fi) | 2004-05-12 | 2004-05-12 | Orion Corp | Menetelmä sydämen hypertrofian hoitoon ja estoon |
BRPI0512660A (pt) | 2004-06-28 | 2008-04-01 | Lifecycle Pharma As | tablete carregável, e, método para a preparação de um tablete |
NZ534939A (en) | 2004-08-26 | 2007-04-27 | Bomac Research Ltd | Injectable formulation comprising an anthelmintic compound with complexing compound for improved solubility |
JP2008521805A (ja) | 2004-11-30 | 2008-06-26 | アーテシアン セラピューティクス, インコーポレイテッド | β−アドレナリン作用性受容体およびホスホジエステラーゼに対する阻害活性を有する強心性化合物 |
WO2006060127A2 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Artesian Therapeutics, Inc. | COMPOUNDS WITH MIXED PDE-INHIBITORY AND β-ADRENERGIC ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST ACTIVITY FOR TREATMENT OF HEART FAILURE |
CN1702243A (zh) | 2005-05-31 | 2005-11-30 | 刘坚雄 | 无壁板框架结构装配组合式房屋建筑及其建造方法 |
CA2611917A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Injection |
KR20080055956A (ko) | 2005-09-29 | 2008-06-19 | 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨. | 향상된 생체이용률을 가지며, 스테로이드 유도체와폴리글리콜리세드 글리세리드를 포함하는 제제 |
FR2891459B1 (fr) | 2005-09-30 | 2007-12-28 | Flamel Technologies Sa | Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant |
CA2629367C (en) | 2005-11-14 | 2016-05-03 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pde iii inhibitors and/or calcium sensitizers for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
JP4572300B2 (ja) | 2006-01-19 | 2010-11-04 | トーアエイヨー株式会社 | ピモベンダン経口投与製剤 |
CN101410012A (zh) | 2006-03-28 | 2009-04-15 | 杰佛林制药公司 | 低剂量的非甾体抗炎药和β-环糊精的制剂 |
PE20080697A1 (es) | 2006-05-03 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion |
EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
FR2917975B1 (fr) | 2007-06-26 | 2009-10-16 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains |
EP2057982A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-13 | Archimedes Development Limited | Intranasal compositions |
EP2106786A1 (de) | 2008-04-04 | 2009-10-07 | Roewer, Norbert, Univ.-Prof. Dr. med. | Pharmazeutische Zubereitung mit permethyliertem Cyclodextrin |
FR2934156B1 (fr) | 2008-07-23 | 2010-09-24 | Virbac | Medicament appetissant a administration orale sous forme solide |
WO2010055119A2 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising pimobendan |
KR20110089851A (ko) | 2008-11-25 | 2011-08-09 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 비대 심근병증의 치료를 위한 포스포디에스테라제 타입 Ⅲ(PDE Ⅲ) 억제제 또는 Ca2+―감작제 |
US20100166857A1 (en) | 2008-12-30 | 2010-07-01 | Dong Yan | Pharmaceutical dosage forms and methods of manufacturing same |
GB0912646D0 (en) | 2009-07-21 | 2009-08-26 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
JP5809624B2 (ja) | 2009-08-31 | 2015-11-11 | シーアン リーバン ファーマシューティカル テクノロジー シーオー., エルティーディー.Xi’An Libang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | フルベストラントナノスフェア/ミクロスフェア並びにその調製方法及び使用 |
EP2485716A2 (en) | 2009-10-07 | 2012-08-15 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pharmaceutical composition comprising poorly soluble active ingredient and hyperbranched polymer |
NL1037569C2 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-21 | Eurovet Animal Health B V | Crystalline pimobendan, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use. |
EP2338480A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-29 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Coating of particles comprising a pharmaceutically active ingredient with a carbonate salt or phosphate salt |
EP2380604A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-26 | InnoRa Gmbh | Improved coating formulations for scoring or cutting balloon catheters |
JP5813391B2 (ja) | 2011-06-24 | 2015-11-17 | 日東電工株式会社 | 粒子製剤の製造方法 |
CN102805733B (zh) | 2011-06-01 | 2016-03-09 | 日东电工株式会社 | 颗粒制剂及其制造方法 |
KR20140057604A (ko) | 2011-08-12 | 2014-05-13 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 고양잇과 동물의 심부전을 치료 및 예방하는 방법에 사용하기 위한 퍼니 전류 억제제 |
AU2012101682B4 (en) | 2011-11-20 | 2013-10-24 | Betrola Investments Pty Limited | Formulation |
MX365621B (es) | 2011-12-21 | 2019-06-07 | Elanco Tiergesundheit Ag | Nueva combinacion. |
EP2825159B1 (en) | 2012-03-15 | 2022-06-22 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof |
GB201207886D0 (en) | 2012-05-04 | 2012-06-20 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
JP2015516441A (ja) | 2012-05-18 | 2015-06-11 | ルオダ ファーマ ピーティーワイ リミテッド | 液体配合剤 |
FR3002736B1 (fr) | 2013-03-04 | 2015-06-26 | Virbac | Composition orale nutritionnelle et medicamenteuse a usage veterinaire |
KR102455648B1 (ko) | 2013-07-19 | 2022-10-19 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 보존된 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체 함유 액체 수성 약제학적 조성물 |
BR112016011111B1 (pt) | 2013-12-04 | 2022-11-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan |
US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
-
2004
- 2004-03-25 EP EP04007179A patent/EP1579862A1/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-03-19 AT AT05716238T patent/ATE526971T1/de active
- 2005-03-19 AU AU2005226906A patent/AU2005226906B9/en active Active
- 2005-03-19 ES ES05716238T patent/ES2374991T5/es active Active
- 2005-03-19 DK DK05716238.0T patent/DK1778234T4/da active
- 2005-03-19 NZ NZ550180A patent/NZ550180A/en unknown
- 2005-03-19 MX MXPA06010119A patent/MXPA06010119A/es active IP Right Grant
- 2005-03-19 EP EP05716238.0A patent/EP1778234B2/en active Active
- 2005-03-19 PT PT05716238T patent/PT1778234E/pt unknown
- 2005-03-19 KR KR1020137005584A patent/KR101369242B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-19 SI SI200531432T patent/SI1778234T2/sl unknown
- 2005-03-19 WO PCT/EP2005/002957 patent/WO2005092343A1/en active Application Filing
- 2005-03-19 BR BRPI0509086-5A patent/BRPI0509086A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-03-19 CN CN200580007590XA patent/CN1929845B/zh active Active
- 2005-03-19 JP JP2007504329A patent/JP4932700B2/ja active Active
- 2005-03-19 PL PL05716238T patent/PL1778234T5/pl unknown
- 2005-03-19 CA CA2558314A patent/CA2558314C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-23 AR ARP050101138A patent/AR048588A1/es active Pending
- 2005-03-23 US US11/087,465 patent/US9463199B2/en active Active
- 2005-03-24 TW TW094109191A patent/TWI415599B/zh active
-
2006
- 2006-07-25 ZA ZA200606155A patent/ZA200606155B/xx unknown
- 2006-10-24 KR KR1020067022077A patent/KR101260234B1/ko active IP Right Grant
-
2011
- 2011-12-22 HR HRP20110969TT patent/HRP20110969T4/hr unknown
-
2012
- 2012-01-05 CY CY20121100010T patent/CY1112215T1/el unknown
-
2014
- 2014-02-07 US US14/175,175 patent/US9889148B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-09 US US15/865,339 patent/US10537588B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4868182A (en) | 1986-11-05 | 1989-09-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Enhancement of prazosin |
US5151420A (en) | 1988-10-19 | 1992-09-29 | Orion Corporation/Orion Pharmaceutica | Substituted pyridazinones |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220052561A (ko) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | 장영진 | 어류 가공물 및/또는 콩 가공물을 유효성분으로 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101369242B1 (ko) | 심부전증을 앓고 있는 포유류의 심장 크기를 감소시키기 위한 pde ⅲ 억제제의 용도 | |
US11413285B2 (en) | PDE III inhibitors for treatment of asymptomatic heart failure | |
EP1951227B1 (en) | Use of pimobendan for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170217 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180219 Year of fee payment: 5 |