KR101291907B1

KR101291907B1 - 허니콤 구조를 갖는 생분해성 필름

Info

Publication number: KR101291907B1
Application number: KR1020137003919A
Authority: KR
Inventors: 유카코 후쿠히라; 에이이치 기타조노; 히로아키 가네코; 요시히코 스미; 마사츠구 시모무라; 마사루 다나카
Original assignee: 데이진 가부시키가이샤
Priority date: 2003-04-10
Filing date: 2004-04-08
Publication date: 2013-07-31
Also published as: EP1616584A4; ES2380729T3; ATE541596T1; JP2010131435A; SG178621A1; KR20130027572A; KR20120003938A; TWI255838B; JP4579824B2; TW200424261A; CA2521916C; AU2004228849A1; AU2004228849B2; WO2004089434A1; JPWO2004089434A1; US8097273B2; CA2521916A1; EP1616584A1; US20060189911A1; KR101293002B1

Abstract

수술 후의 유착을 방지하기 위한 유착 방지재로서, 생분해성을 갖고, 취급성이 우수하며, 원하는 기간에 걸쳐 안정적으로 양호한 유착 방지 효과를 발휘하는, 생분해성 폴리머로 이루어지는 허니콤 필름과 그 제조 방법에 관한 것이다. 그중에서도 생분해성 폴리머인 폴리락트산과 인지질로 이루어지는 허니콤 필름의 유착 방지재와 그 제조 방법을 제공한다.

Description

허니콤 구조를 갖는 생분해성 필름 {BIODEGRADABLE FILM HAVING HONEYCOMB STRUCTURE}

본 발명은, 수술 후의 유착(癒着)을 방지하기 위한 유착 방지재에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 허니콤 구조를 갖는 생분해성 필름으로 이루어지는 유착 방지재에 관한 것이다. 본 발명의 유착 방지재는 취급성이 우수하고, 원하는 기간에 걸쳐 안정적으로 양호한 유착 방지 효과를 발휘한다.

외과 수술 후에 발생하는 생리 작용인 조직 유착은 조직 손상에 동반하여 발생하는 섬유아세포에 의한 콜라겐 섬유 생성에서 야기되는 주위 조직과 장기 등의 이상 결합으로 정의되어 있다. 이러한 유착은 수술 후 90% 의 확률로 일어나고 있는 것으로 되어 있으며, 통증 및 생체 기능 장해 등을 야기하는 경우에는, 환자에게 있어서 정신적, 육체적인 고통을 동반하여 문제가 되고 있다.

그 문제를 해결하기 위해 이전부터 수많은 연구가 이루어지고 있다. 예를 들어 유착 형성을 최소로 하기 위해, 알긴산나트륨 수용액이나 히알루론산나트륨 수용액과 같은 수용성 유착 방지재가 사용되었다. 그러나, 이들은 어느 정도의 효과는 있지만, 수용성이기 때문에 유착 방지를 필요로 하는 부위 이외로도 유출되어, 필요한 장소에 머물러 있지 않을 뿐 아니라, 정상 부위의 유착을 야기할 우려마저 있었다.

이 때문에, 손상된 조직을 다른 조직으로부터 분리하기 위해 물리적 배리어로서 규소, 바셀린, 폴리테트라플루오로에틸렌 등과 같은 재료가 유착 방지재로서 검토되고 있다. 이들 재료는 비생체 흡수성 재료이기 때문에 장벽으로서의 작용은 충분히 갖추고 있지만, 체내에 장기간 잔류함에 따른 면역 반응의 리스크나 치유 후에 이들을 추출해내기 위한 재수술의 필요성 등 문제를 안고 있었다.

이 문제를 해결하기 위해 생체 흡수성 재료인 천연 고분자를 사용한 유착 방지재가 개발되었다.

구체적으로는 산화셀룰로오스를 사용한 유착 방지재가 알려져 있지만, 산화셀룰로오스로 이루어진 스폰지나 니트를 이용한 경우, 섬유소 세포가 공극을 통하여 이동하기 쉽기 때문에 유착을 야기하는 문제점이 있다. 이것을 방지하기 위해, 히알루론산나트륨과 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 유착 방지재가 개발되어 사용되고 있다. 그러나, 이들은 흡수성이 높기 때문에 수술 도구나 환부 이외의 장기의 수분에 접착되므로, 취급성이 나쁘다는 문제가 있다.

유착 방지재는, 한 조직으로부터 다른 조직으로의 섬유소 세포의 유통이 이루어지지 않는 형상이 바람직하고, 또한 생분해성이고 조작성이 높은 것이 요청되고 있다.

일본 공개특허공보 2000-197693호에는 락트산과 카프로락톤의 공중합체로 이루어지는 다공성 유착 방지재에 관해서 개시되어 있다.

일본 공개특허공보 2001-157574호에는 생분해성 폴리머 및 친수성의 아크릴아미드폴리머를 주쇄 골격으로 하고, 소수성 측쇄로서 도데실기를, 친수성 측쇄로서 락토오스기 또는 카르복실기를 더불어 갖는 양친매성 (amphipathic) 폴리머를 1 내지 50% 첨가한 폴리머로 제작한 허니콤 구조를 갖는 필름 및 그 제조 방법에 관하여 기재되어 있다.

그러나, 여기서 사용되고 있는 기재의 폴리머는 생체 적합성이 높은 폴리머이기는 하지만, 양친매성 폴리머가 분해되어 아크릴아미드계 화합물을 생성할 것으로 예상되어, 당해 분해물이 생체에 대하여 반드시 안전하다고는 단언할 수 없다. 가능하다면 이러한 양친매성 폴리머의 사용량은 최대한 낮게 억제하는 것이 바람직하다.

이와 같이 생체 조직에 이용할 목적으로 미세 구조를 갖는 필름을 사용하는 경우, 생체 적합성이 큰 문제가 된다. 그 때문에, 사용하는 폴리머뿐만 아니라 미세 구조를 형성하기 위한 시약, 즉 양친매성 폴리머 등의 계면활성제도 생체 적합성 및 생체에 대한 안전성을 가지고 있을 것이 요청되고 있다. 이를 위해서는 폴리머의 함유량을 높이고, 계면활성제의 사용량을 억제하는 것이 안전성 확보라는 관점에서도 바람직하다.

현 상황에서는, 적절한 생분해성과 생체 적합성을 갖고, 취급성이 우수하며, 원하는 기간에 걸쳐 안정적으로 양호한 유착 방지 효과를 발휘하는 유착 방지재가 존재하지 않아, 그 출현이 기대되고 있다.

발명의 개시

본 발명자들은, 허니콤 구조를 갖는 생분해성 필름이 취급성이 우수하고, 원하는 기간에 걸쳐 안정적으로 양호한 유착 방지 효과를 발휘하는 유착 방지재임을 발견하였다.

또한, 인지질을 계면활성제로서 생분해성 폴리머에 배합하고, 이것을 고습도 하에 캐스트함으로써, 세포 배양의 기재로서도 유용하고, 생체 적합성이 우수한 허니콤 구조를 갖는 필름이 얻어지는 것, 또 당해 필름이 수술 부위 등의 유착 방지에 효과가 있음을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은, 허니콤 구조체를 갖는 생분해성 필름으로 이루어지는 유착 방지재에 관한 것이고, 또한 허니콤 구조의 평균 공극 내경이 20㎛ 이하인 생분해성 필름으로 이루어지는 유착 방지재에 관한 것이다.

그리고 그 유착 방지재의 제조 방법으로서 생분해성 폴리머의 유기용매 용액을, 상대습도 50∼95% 의 대기 하에서 기판 상에 캐스트하고, 그 유기용매를 서서히 증산(蒸散)시킴과 동시에 그 캐스트액 표면에서 결로시키고, 그 결로에 의해 생긴 미소 물방울을 증발시킴으로써 얻어지는 허니콤 구조를 갖는 생분해성 폴리머 필름을 사용한 유착 방지재의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 양태에서는, 허니콤 구조체를 갖는 생분해성 필름을 물리적 배리어로서 수술 부위와 그 인접 조직 사이에 배치하여 조직의 병치(竝置)를 제한하고, 그것에 의해 수술 후 유착의 형성을 감소시킨다.

도 1 은 본 발명의 유착 방지재의 광학 현미경 사진이다.
도 2 는 실시예 4 에서 얻어진 허니콤 구조를 갖는 필름의 전자 현미경 사진이다.
도 3 은 실시예 5 에서 얻어진 허니콤 구조를 갖는 필름의 전자 현미경 사진이다.
도 4 는 실시예 6 에서 얻어진 허니콤 구조를 갖는 필름의 광학 현미경 사진이다.
도 5 는 실시예 7 에서 얻어진 허니콤 구조를 갖는 필름의 광학 현미경 사진이다.
도 6 은 실시예 8 에서 얻어진 허니콤 구조를 갖는 필름의 광학 현미경 사진이다.

본 발명에 있어서의 생분해성 필름을 제작하기 위해서 사용하는 생분해성 폴리머로는 폴리락트산, 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체, 폴리히드록시부티르산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌아디페이트, 폴리부틸렌아디페이트 등의 생분해성 지방족 폴리에스테르, 폴리부틸렌카보네이트, 폴리에틸렌카보네이트 등의 지방족 폴리카보네이트 등이 유기용매에 대한 용해성 관점에서 바람직하다. 그 중에서도, 폴리락트산, 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체, 폴리카프로락톤이 입수의 용이함, 가격 등의 관점에서 바람직하다.

허니콤 구조를 간편하고 재현성좋게 제작하기 위해서는, 상기 생분해성 폴리머에 추가하여 양친매성 폴리머를 사용하는 것이 바람직하다. 양친매성 폴리머로는 유착 방지재로서 이용하는 것을 고려하면 독성이 없는 것이 바람직하고, 폴리에틸렌글리콜/폴리프로필렌글리콜 블록 공중합체, 아크릴아미드폴리머를 주쇄 골격으로 하고, 소수성 측쇄로서 도데실기와 친수성 측쇄로서 락토오스기 또는 카르복실기를 겸비하는 양친매성 폴리머, 또는 헤파린이나 덱스트란황산, DNA 나 RNA 의 핵산 등의 음이온성 고분자와 장쇄 알킬 암모늄염과의 이온 복합체, 젤라틴, 콜라겐, 알부민 등의 수용성 단백질을 친수성기로 한 양친매성 폴리머 등을 이용할 수 있다.

또한, 생분해성 또한 양친매성의 폴리머를 사용해도 상관없다. 이러한 폴리머로는, 예를 들어, 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체, 폴리ε-카프로락톤-폴리에틸렌글리콜 블록 공중합체, 폴리말산-폴리말산알킬에스테르 블록 공중합체 등을 들 수 있다.

또한 허니콤 구조를 간편하고 재현성좋게 제작하기 위해, 상기 생분해성 폴리머에 추가하여 인지질을 계면활성제로서 첨가해도 된다.

인지질은 생체막계를 구성하고 있는 물질로, 원래 생체내에 있기 때문에 생체 적합성이 높고, 드러그 딜리버리 시스템에도 이용되고 있는 물질이고 안전성도 높음이 알려져 있다. 또, 본 발명에서 계면활성제로서 사용하는 인지질은 용이하게 얻을 수 있다.

본 발명에 사용하는 인지질은, 동물 조직으로부터 추출한 것이나, 또한 인공적으로 합성하여 제조한 것이나 그 기원에 상관없이 사용할 수 있다. 인지질로는 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜글리세롤 및 그들의 유도체로 이루어지는 군에서 선택되어 이루어지는 것을 이용하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 포스파티딜에탄올아민이고, 더욱 바람직하게는 L-α-포스파티딜에탄올아민 디올레오일이다.

본 발명의 허니콤 구조체를 제작함에 있어서는 폴리머 용액 상에 미소한 물방울 입자를 형성시키는 것이 필수적이라는 점에서, 사용하는 유기용제가 비수용성이어야 한다. 이들의 예로는 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐계 유기용제, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소, 아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르류, 메틸이소부틸케톤, 등의 비수용성 케톤류, 이황화탄소 등을 들 수 있다. 이들 유기용매는 단독으로 사용하거나, 또는 이들 용매를 조합한 혼합용매로서 사용해도 상관없다.

이들에 용해하는 생분해성 폴리머와 양친매성 폴리머 양자를 합한 폴리머 농도는 0.01 내지 10wt%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 5wt% 이다. 폴리머 농도가 0.01wt% 보다 낮으면 얻어지는 필름의 역학 강도가 부족하여 바람직하지 않다. 또, 10wt% 이상에서는 폴리머 농도가 지나치게 높아져, 충분한 허니콤 구조가 얻어지지 않는다. 또한, 생분해성 폴리머와 양친매성 폴리머의 조성비는 99:1 내지 50:50(wt/wt) 이다. 양친매성 폴리머 조성이 1 이하이면 균일한 허니콤 구조가 얻어지지 않고, 또 그 조성이 50 이상이면 얻어지는 허니콤 구조체의 안정성, 특히 역학적 안정성이 결여되기 때문에 바람직하지 못하다.

마찬가지로 상기 용매에 용해하는 생분해성 폴리머와 인지질 양자를 합한 용액 농도는 0.01 내지 10wt%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 5wt% 이다. 폴리머 농도가 0.01wt% 보다 낮으면 얻어지는 필름의 역학 강도가 부족하여 바람직하지 않다. 또, 10wt% 이상이면 용액 농도가 지나치게 높아져, 충분한 허니콤 구조가 얻어지지 않는다. 그리고, 생분해성 폴리머와 인지질의 조성비는 중량비로 1:1 내지 1000:1(wt/wt) 이다. 인지질이 생분해성 폴리머에 대하여 1000분의 1 이하이면 균일한 허니콤 구조가 얻어지지 않고, 또 그 중량비가 1:1 이상이면 필름으로서의 자기 지지성을 가지고 있지 않고, 비용도 높아 경제성이 부족하기 때문에 바람직하지 못하다.

본 발명에 있어서는 그 폴리머 유기용매 용액을 기판 상에 캐스트하여 허니콤 구조체를 조제하는 것이고, 그 기판으로는 유리, 금속, 규소 웨이퍼 등의 무기 재료, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리에테르케톤 등의 내유기용제성이 우수한 고분자, 물, 유동 파라핀, 액상 폴리에테르 등의 액체를 사용할 수 있다. 그 중에서도, 기재에 물을 사용한 경우, 그 허니콤 구조체의 특징인 자립성을 활용함으로써 그 구조체를 단독으로 용이하게 기판으로부터 추출해 낼 수 있어 바람직하다.

본 발명에서, 허니콤 구조가 형성되는 기구는 다음과 같이 생각된다. 소수성 유기용매가 증발될 때 잠열을 빼앗기 때문에 캐스트 필름 표면의 온도가 내려가, 미소한 물의 액적이 폴리머 용액 표면에 응집, 부착된다. 폴리머 용액 중의 친수성 부분의 작용에 의해 물과 소수성 유기용매 사이의 표면장력이 감소하고, 이 때문에 물 미립자가 응집하여 하나의 덩어리로 되려고 할 때에 안정화된다. 용매가 증발되어 감에 따라서, 육각형의 형태를 한 액적이 가장 밀집하여 충전된 형태로 정렬되고, 마지막으로 물이 제거되어, 폴리머가 규칙적으로 허니콤형상으로 정렬된 형태로서 남는다. 따라서, 그 필름을 조제하는 환경으로는 상대습도가 50 내지 95% 의 범위에 있는 것이 바람직하다. 50% 이하이면 캐스트 필름 상에서의 결로가 불충분해지고, 또 95% 이상이면 환경의 컨트롤이 어려워 바람직하지 못하다. 이렇게 해서 형성되는 허니콤 구조의 공극 내경의 크기는 0.1 내지 20㎛ 이고, 이정도 범위의 크기이면 바람직하게 유착 방지재로서 사용할 수 있다.

이렇게 해서 제작한 필름은 표면이 허니콤 구조를 갖고, 막두께가 충분히 두꺼운 경우, 기반에 접하고 있던 이면은 구멍이 관통되어 있지 않은 평평한 면이 된다. 또한, 막두께가 물방울의 크기보다도 얇은 경우에는 구멍이 관통된 필름이 얻어진다.

따라서, 사용 목적에 따라 관통 또는 비관통막을 선택하는 것이 바람직하다.

유착 방지의 관점에서 보면, 장기 사이에서 섬유소의 유통을 억제하기 위해서는 구멍이 관통되어 있지 않은 필름을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 허니콤 구조를 갖는 면을 환부에 대는 편이 바람직하며, 그 이유는, 환부에 생기는 혈액이나 조직액을 허니콤 구조 안으로 흡수할 수 있어, 외부로 진출하는 것을 방지할 수 있기 때문이다.

본 발명의 유착 방지재는, 역학적 강도를 향상시키는 관점에서 2 장 이상의 허니콤 구조체 필름을 적층한 형태로 할 수도 있다. 적층하는 허니콤 구조체 필름의 매수로는, 필름의 유연성 관점에서 2∼15 장이 바람직하고, 2∼10 장이 보다 바람직하다. 이것에 의해 유착 방지재에 각 필름을 구성하는 폴리머가 갖는 역학적 강도, 조직 접착성, 생체 흡수성 등의 특성을 겸비시킬 수 있다.

허니콤 구조체 필름을 적층하여 이루어지는 유착 방지용 재료는, 적층하는 허니콤 구조체 필름을 적당한 용매로 습윤하게 하여 중첩하거나, 각 허니콤 구조체 필름을 중첩하여 적당한 용매에 의해 습윤하게 하거나 한 후, 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 건조 필름을 습윤하게 하는 용매로는, 허니콤 구조체 필름이 용해되지 않고 습윤하게 하는 용매라면 어떠한 용매도 사용할 수 있다. 예를 들어, 물 또는 염화나트륨, 염화칼슘 등의 무기염류의 수용액이 바람직하다. 또는, 에탄올, 메탄올, 프로판올 등의 유기용매를 첨가할 수 있다.

허니콤 구조체 필름의 두께는 특별히 제한되지 않지만, 유연성 관점에서 500㎛ 이하인 것이 바람직하고, 200㎛ 이하인 것이 보다 바람직하다. 또한, 취급성 관점에서, 1㎛ 이상인 것이 바람직하고, 3㎛ 이상인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 유착 방지재료는, 특히 외과 수술시의 유착을 방지하는 데 바람직하게 사용된다. 예를 들어, 간장, 비장, 췌장, 신장, 자궁, 난소 등의 질환에 대한 개복 수술이나, 아킬레스건이나 신경 등의 봉합 수술 등과 같은 수술시에 있어서 수술에 의해 상처가 난 생체 조직 표면이 유착되는 것을 방지하기 위해 사용된다.

본 발명의 유착 방지 재료의 사용 방법으로는, 허니콤 구조체 필름의 구멍이 뚫린 부분을 환부에 부착한 후에, 혈액, 조직액 등의 수분을 흡착시켜 환부에 정착시킨다. 구멍이 뚫린 부분에 혈액, 조직액 등의 수분을 흡착시키기 때문에 환부에 대하여 봉합할 필요는 없다.

또한, 환부에 수분이 적어 정착이 불충분한 경우에는, 본 발명의 유착 방지재를 환부에 부착한 후, 외부에서 수분을 보급하여 그 재료의 정착을 촉진할 수도 있다. 외부에서 보급하는 수분으로는 환부에 무해한 수용액이면 어떠한 용액도 사용할 수 있지만, 생리 식염수 또는 링겔액이 적당하다.

또한, 본 발명의 필름은 물에 담글 때에 겔화나 용해와 같은 일이 없기 때문에, 수술 도구에 접착되는 일이 없어 취급이 용이하다.

그리고, 본 발명의 유착 방지 재료는, 예를 들어, 에탄올 감균, γ 선 감균, 전자선 멸균, 에틸렌옥사이드 가스 멸균 등의 멸균 처리가 가능하고, 이들 처리를 실시함으로써 안전성을 높일 수 있다.

[실시예]

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하, 실시예에 의해 본 발명의 실시형태를 설명하지만, 이들은 본 발명의 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예

[실시예 1]

폴리락트산 (분자량 100000) 의 클로로포름 용액 (5g/ℓ) 에 양친매성 폴리머로서 폴리아크릴아미드 공중합체 (중량 평균 분자량: 85,000) 를 10:1 의 비율로 혼합하여 유리 기판 상에 캐스트하고 실온, 습도 70% 의 조건 하에 정치하여, 용매를 서서히 제거함으로써 허니콤 구조체를 제조하였다. 이렇게 해서 얻어진 구조체의 허니콤 구조의 공극 내경의 크기는 5㎛ 이고, 막두께는 13㎛ 였다. 광학 현미경 사진을 도 1 에 나타낸다.

[실시예 2]

폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체 (공중합체비 75:25, 분자량 100000) 의 클로로포름 용액 (5g/ℓ) 에 양친매성 폴리머로서 폴리아크릴아미드 공중합체를 10:1 의 비율로 혼합하여 유리 기판 상에 캐스트하고 실온, 습도 70% 의 조건 하에 정치하여, 용매를 서서히 제거함으로써 허니콤 구조체를 제조하였다. 이렇게 해서 얻어진 구조체의 허니콤 구조의 공극 내경의 크기는 5㎛ 이고, 막두께는 13㎛ 였다.

상기 실시예 1 및 2에서 사용된 폴리아크릴아미드 공중합체의 구조식은 다음과 같다.

(m, n 은 반복 단위를 나타내고, m:n=4:1 이다.)

[비교예 1]

폴리락트산 (분자량 100000) 의 클로로포름 용액 (100g/ℓ) 을 유리 기판 상에 캐스트하여 실온 조건 하에 정치하고, 자연 건조로 용매를 제거함으로써 캐스트 필름을 제작하였다.

[비교예 2]

폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체 (공중합체비 75:25, 분자량 100000) 의 클로로포름 용액 (100g/ℓ) 을 유리 기판 상에 캐스트하여 실온 조건 하에 정치하고, 자연 건조로 용매를 제거함으로써 캐스트 필름을 제작하였다.

[실시예 3]

수컷 SPF 헤어리스 래트 (평균 체중 250g) 을 복강내 주사에 의해 마취시킨 후, 복부를 절개하여 위를 노출시킨 다음, 위의 저부벽면 외피에 8㎜ 정도의 상처를 입히고, 실시예 1, 2 및 비교예 1, 2 에서 얻어진 각각의 유착 방지용 재료 (3㎝ 사방) 를 래트 1 마리당 1 장씩 부착하였다. 유착 방지재 부착 후, 1 주째에 부검하여 유착 상태를 육안으로 관찰한 결과, 각 래트의 유착 상태는 하기 표 1 에 나타내는 바와 같은 결과였다.

실시예 1, 2 의 허니콤 구조체 필름에서는, 물에 담근 상태에서 겔화 및 용해되지 않고, 필름의 유연성으로 인해 환부에 대한 부착도 용이하며, 취급성이 양호하였다. 현저한 염증 반응 등을 나타내지 않아, 본 발명에 의해 얻어지는 유착 방지재의 생체 적합성이 양호함을 알 수 있었다. 비교예 1, 2 의 캐스트 필름은 유연성이 결여되어 한번 주름이 생기면 원래대로 되돌아가지 않아 환부에 대한 부착이 곤란하기 때문에, 조작성이 양호하다고는 할 수 없었다.

결과를 표 1 에 나타낸다.

	유착 방지재의 내용	유착 상태
실시예 1	PLA/폴리아크릴아미드 공중합체로 이루어지는 허니콤 구조체 필름	유착이 발생되지 않음
실시예 2	PLGA/폴리아크릴아미드 공중합체로 이루어지는 허니콤 구조체 필름	유착이 발생되지 않음
비교예 1	PLA 캐스트 필름	복막, 간장, 위에 걸쳐 유착이 발생되어 있음
비교예 2	PLGA 캐스트 필름	복막, 간장, 위에 걸쳐 유착이 발생되어 있음

[실시예 4]

폴리락트산 (분자량 100000) 의 클로로포름 용액 (5g/ℓ) 에 계면활성제로서 포스파티딜에탄올아민 디올레오일을 10:1 의 비율로 혼합하여 유리 기판 상에 캐스트하고 실온, 습도 70% 의 조건 하에 정치하여, 용매를 서서히 제거함으로써 허니콤 구조를 갖는 필름을 조제하였다. 이렇게 해서 얻어진 구조체 내의 허니콤 구조를 구성하는 개개의 구멍의 공극 내경의 크기는 약 5㎛ 이고, 막두께는 13㎛ 이고, 비관통 필름이었다. 필름은 백탁되어 있었다. 폴리락트산 필름은 일반적인 캐스트법으로 제작하면 무색 투명하지만, 본 발명과 같이 허니콤 구조를 가지면 빛의 산란에 의해 필름은 백탁된다. SEM 사진을 도 2 에 나타낸다.

[실시예 5]

폴리락트산 (분자량 100000) 의 클로로포름 용액 (5g/ℓ) 에 계면활성제로서 포스파티딜에탄올아민 디올레오일을 200:1 의 비율로 혼합하여 유리 기판 상에 캐스트하고 실온, 습도 70% 의 조건 하에 정치하여, 용매를 서서히 제거함으로써 허니콤 구조를 갖는 필름을 조제하였다. 이렇게 해서 얻어진 구조체 내의 허니콤 구조를 구성하는 개개의 구멍의 공극 내경의 크기는 약 5㎛ 이고, 막두께는 13㎛ 이고, 비관통 필름이었다. 필름은 백탁되어 있었다. 이것으로부터 실시예 4 와 동일하게 허니콤 구조가 발생되어 있음을 알 수 있다. SEM 사진을 도 3 에 나타낸다.

[실시예 6]

폴리락트산 (분자량 100000) 의 클로로포름 용액 (5g/ℓ) 에 계면활성제로서 포스파티딜에탄올아민 디올레오일을 800:1 의 비율로 혼합하여 유리 기판 상에 캐스트하고 실온, 습도 70% 의 조건 하에 정치하여, 용매를 서서히 제거함으로써 허니콤 구조를 갖는 필름을 조제하였다. 이렇게 해서 얻어진 구조체 중의 허니콤 구조를 구성하는 개개의 구멍의 공극 내경의 크기는 약 5㎛ 이고, 막두께는 13㎛ 이고, 비관통 필름이었다. 필름은 백탁되어 있었다. 이것으로부터 실시예 4 와 동일한 허니콤 구조가 생성되어 있음을 알 수 있다. 광학 현미경 사진을 도 4 에 나타낸다.

[실시예 7]

폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체 (분자량 101000) 의 클로로포름 용액 (5g/ℓ) 에 계면활성제로서 포스파티딜에탄올아민 디올레오일을 10:1 의 비율로 혼합하여 유리 기판 상에 캐스트하고 실온, 습도 70% 의 조건 하에 정치하여, 용매를 서서히 제거함으로서 허니콤 구조를 갖는 필름을 조제하였다. 이렇게 해서 얻어진 구조체 내의 허니콤 구조를 구성하는 개개의 구멍의 공극 내경의 크기는 약 3㎛ 이고, 막두께는 10㎛ 이고, 비관통 필름이었다. 필름은 백탁되어 있었다. 폴리락트산필름은 일반적인 캐스트법으로 제작하면 무색 투명하지만, 본 발명과 같이 허니콤 구조를 가지면 빛의 산란에 의해 필름은 백탁된다. 광학 현미경 사진을 도 5 에 나타낸다.

[실시예 8]

폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체 (분자량 101000) 의 클로로포름 용액 (5g/ℓ) 에 계면활성제로서 포스파티딜에탄올아민 디올레오일을 200:1 의 비율로 혼합하여 유리 기판 상에 캐스트하고 실온, 습도 70% 의 조건 하에 정치하여, 용매를 서서히 제거함으로써 허니콤 구조를 갖는 필름을 조제하였다. 이렇게 해서 얻어진 구조체 내의 허니콤 구조를 구성하는 개개의 구멍의 공극 내경의 크기는 약 5㎛ 이고, 막두께는 10㎛ 이고, 비관통 필름이었다. 필름은 백탁되어 있었다. 이것으로부터 실시예 7 과 동일하게 허니콤 구조가 생성되어 있음을 알 수 있다. 광학 현미경 사진을 도 6 에 나타낸다.

[비교예 3]

폴리락트산 (분자량 100000) 의 클로로포름 용액 (5g/ℓ) 을 실시예 4 와 동일한 방법으로 허니콤 구조를 갖는 필름의 제작을 시도하였다. 그러나, 허니콤 구조는 형성되지 않고, 불균일한 필름이 제작되었다.

[비교예 4]

포스파티딜에탄올아민 디올레오일의 클로로포름 용액 (5g/ℓ) 을 실시예 1 과 동일한 방법으로 허니콤 구조체의 제작을 시도하였다. 그러나, 필름은 제작되지 않고, 자기 지지성도 갖고 있지 않았다.

본원발명의 생체의 유착 방지 효과를 확인하기 위해, 래트의 복강내 유착 모델을 사용하여 실험하였다.

복강내 유착 모델은, 래트를 펜토바르비탈 나트륨 (30㎎/㎏ 넴부탈 주사액, 다이닛폰제약(주)) 의 복강내 투여 마취하에서 배위로 고정시키고, 복부를 털을 깎은 후, 소독용 에탄올로 소독하고, 다시 이소딘 소독액으로 수술 영역을 소독한 후, 복부 정중선을 따라 3∼4㎝ 절개하여 맹장을 노출시켰다. 노출시킨 맹장의 일정한 면적 (1∼2㎠) 에 대하여, 멸균 가제를 사용하여 점상 출혈이 생길 때까지 찰과시켰다. 맹장을 복강내로 되돌린 후, 유착 방지재를 부착하고, 절개부의 근(筋)층은 연속 봉합하고, 피부는 4∼5 바늘 봉합하였다. 창상부를 이소딘 소독액으로 소독한 후, 케이지로 돌려 보냈다.

시술 후 7 일째에 래트를 펜토바르비탈 나트륨 마취하에 개복하고, 복강내 유착의 정도를 육안적으로 관찰하여, 이하에 나타내는 기준에 따라서 스코어화하였다.

[등급 분류]

등급 0 (스코어 0): 유착이 인정되지 않은 상태.

등급 1 (스코어 1): 가늘어서 용이하게 분리할 수 있을 정도의 유착.

등급 2 (스코어2): 좁은 범위이기는 하지만, 가벼운 정도의 잡아당김에 견딜 수 있을 정도의 약한 유착.

등급 3 (스코어 3): 매우 확실한 유착 또는 적어도 2 군데에 유착이 인정되는 상태.

등급 4 (스코어 4): 3 군데 이상에서 유착이 인정되는 상태.

실시예와 비교예를 이하에 나타낸다.

[실시예 9]

실시예 5 에서 얻어진 필름을 사용하여 생체의 유착 방지 효과를 확인하였다.

[비교예 5]

상기, 복강내 유착 모델과 동일한 순서로 유착 방지재를 사용하지 않고 봉합하였다.

[비교예 6]

세프라 필름 (히알루론산나트륨과 카르복시메틸셀룰로오스, 두께 약 55㎛, 카켄제약(주)) 를 사용하여 복강내 유착 모델을 실시하였다.

각 동물의 복강내 유착 정도를 등급 분류에 따라서 스코어화하고, 결과는 그 평균치±표준오차 (mean±S.E.) 로 표기한 것을 표 2 에 나타낸다.

비교예 5 (필름 없음) 의 평균 유착 스코어는 3.0±0.3 이었다. 이에 대하여, 실시예 7 의 평균 유착 스코어는 1.6±0.5 으로, 비교예 5 와 비교하여 유착 스코어의 감소가 관찰되었다. 마찬가지로 비교예 6 (세프라 필름) 의 유착 스코어 (1.8±0.7) 와 비교하여도 유착 스코어의 감소가 관찰되었다.

본원 발명의 유착 방지재는, 유착 방지재를 사용하지 않은 경우에 비해 분명한 효과가 있다. 또한 현재 실용화되어 있는 비교예 6 의 필름과 비교하더라도 유착 방지에 효과가 있을 뿐 아니라, 비교예 6 의 필름과 같은 접착성은 나타내지 않기 때문에 취급이 용이하다.

복강내 유착 모델 평가 결과
드러그		동물 No.	스코어
실 시 예 9	허니콤 필름 PLA:PE=200:1	301 302 303 304 305	0 2 1 3 2
		Mean ±S.E.	1.6 0.5
비 교 예 5	대조군 (필름 없음)	101 102 103 104 105	4 2 3 3 3
		Mean ±S.E.	3.0 0.3
비 교 예 6	양성 대조군 (세프라 필름)	201 202 203 204 205	1 4 1 3 0
		Mean ±S.E.	1.8 0.7

[산업상 이용 가능성]

본원발명의 허니콤 구조를 갖는 생분해성 필름은, 유착 방지재로서 생체에 대하여 적용이 가능하다.

Claims

허니콤 구조를 갖고, 폴리락트산 및 폴리락트산-폴리글리콜산 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 폴리머로 이루어지는 필름으로 이루어지고, 필름의 한쪽 면에만 허니콤 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 외과 수술 후의 유착을 방지하기 위한 유착 방지재.
제 1 항에 있어서, 허니콤 구조의 평균 공극 내경이 20㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 외과 수술 후의 유착을 방지하기 위한 유착 방지재.