JP7025930B2 - 癒着防止材 - Google Patents
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Description
(1) 水溶性ポリマーを含む、厚さが1~1000μmの水溶性支持層と、厚さが10~1000nmであり、生分解性ポリマーを含む、癒着防止層とを有し、上記生分解性ポリマーは、一分子あたり3~8個の末端ヒドロキシル基を有する分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸とが結合した構造を有し、かつ全質量に対する上記分岐型ポリアルキレングリコールの質量比率が1~40%である、癒着防止材。
(2) 上記分岐型ポリアルキレングリコールは、多価アルコールに直鎖ポリアルキレングリコールが結合した構造を有する、(1)記載の癒着防止材。
(3) 上記ポリヒドロキシアルカン酸が、乳酸、グリコール酸及びカプロン酸からなる群から選択されるモノマーの単独重合体であるか、又は、上記モノマーを2以上含む共重合体である、(1)又は(2)記載の癒着防止材。
(4) 上記生分解性ポリマーが、下記の式(I):
(5) 上記生分解性ポリマーは、下記の式(IV):
(6) 上記式(I)及び上記式(IV)で表される生分解性ポリマー中のポリヒドロキシアルカン酸が乳酸とグリコール酸の共重合体であり、上記生分解性ポリマー中に含まれる上記グリコール酸のモル数に対する上記乳酸のモル数の比率が3.0~5.0である、(1)~(5)のいずれか記載の癒着防止材。
(7) 上記水溶性ポリマーは、多糖類又は修飾多糖類である、(1)~(6)のいずれか記載の癒着防止材。
(8) 上記水溶性ポリマーは、プルラン、ヒアルロン酸、アシル化プルラン、アシル化ヒアルロン酸、アセチル化プルラン及びアセチル化ヒアルロン酸並びにそれらの2以上の混合物からなる群から選択される、(1)~(6)のいずれか記載の癒着防止材。
(9) 基板上に上記支持層が設けられており、上記支持層は基板から剥離可能な強度で基板に接着しており、上記癒着防止層は上記支持層の上に設けられている、(1)~(8)のいずれか記載の癒着防止材。
本発明の癒着防止材は、水溶性ポリマーを含む水溶性支持層と、生分解性ポリマーを含む癒着防止層とを含む。支持層は、癒着防止層に対して上層又は下層の少なくとも一方に存在すればよいが、上層及び下層の両方に存在して2つの支持層により癒着防止層が挟まれた構成になっていてもよい。支持層と癒着防止層は隣接していることが好ましい。2つの支持層が癒着防止層を挟んだ構成の場合、少なくとも1つの支持層が癒着防止層と隣接していることが好ましい。しかしながら、支持層と癒着防止層との間に、例えば抗炎症剤などの薬剤を含有する層が存在していてもよい。
(癒着防止層)
癒着防止層は、生体内に最終的に留置され、癒着防止機能を発揮する層である。癒着防止層は、生分解性ポリマーを含み、厚さが10~1000nmである。癒着防止層の厚さは、強度及び取扱い性の向上の観点から25nm以上、特に50nm以上、とりわけ70nm以上であることが好ましく、生体への密着性及び生体内での分解性の観点から500nm以下、特に300nm以下、とりわけ200nm以下であることが好ましい。癒着防止層の厚さは、例えばシリコンウェハ上に載せた癒着防止層とシリコンウェハとの段差を、原子間力顕微鏡で観察することにより測定することができる。
(生分解性ポリマー)
生分解性ポリマーは、一分子あたり3~8個の末端ヒドロキシル基を有する分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸とが結合した構造、すなわちブロック共重合体構造を有する。生分解性ポリマーの平均分子量は、小さすぎると分子間の相互作用が弱くなって製膜性が低下し、十分な強度が得られなくなる一方、大きすぎると、溶媒に溶解させた際に粘度が高くなり製膜が困難となり得る。
ポリヒドロキシアルカン酸の質量比率(%)=100×((72×B/3)+(58×C/2))/((44×A/4)+(72×B/3)+(58×C/2)) …計算式2
また、コポリマー中に含まれるポリヒドロキシアルカン酸ブロック中に含まれる構成モノマーの各モル数の比率を、ブロックコポリマーの1H-NMR測定を行い、ポリヒドロキシアルカン酸とポリアルキレングリコールとのそれぞれに特徴的な化学構造に由来するプロトンのケミカルシフトのシグナルの積分値、繰り返し単位に含まれる水素原子の数及び繰り返しモノマーの数分子量から算出することができる。
分岐型ポリアルキレングリコールとしては、具体的には、日油株式会社から市販されている「SUNBRIGHT(登録商標)PTE」シリーズ(ペンタエリトリトールのヒドロキシル基にポリエチレングリコール鎖が結合した構造を有する)及び「SUNBRIGHT(登録商標)HGEO」シリーズ(ヒドロキシル基を8個有するポリグリセリンのヒドロキシル基にポリエチレングリコールが結合した構造を有する)を好適に用いることができる。
l、m、n及びoは、それぞれ独立して、24~88の整数であり、
A、B、C及びDは、それぞれ独立して、式(II):
で表される基であるか、又は、式(III):
で表される基である。なお、式(III)中、大カッコで囲んだ部分は、小カッコで囲んだモノマー単位がランダム重合していることを意味する(以下、本明細書において同様)。
p、q、r、s及びtは、それぞれ、かつ各繰り返しで独立して、5~20の整数であり、
uは、0~4の整数であり、
A、B、C、D及びEは、それぞれ、かつ各繰り返しで独立して、式(II):
で表される基であるか、又は、式(III):
で表される基である。
(生分解性ポリマーの製造方法)
分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸の結合は任意の方法により行うことができる。例えば、ポリアルキレングリコール鎖の末端ヒドロキシル基を起点にヒドロキシアルカン酸を重合する方法や、分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸とを縮合反応で結合する方法が挙げられる。より具体的には、例えば分岐型ポリアルキレングリコールの存在下で、ラクチドなどのヒドロキシアルカン酸の環状エステル中間体をオクチル酸スズのような触媒を用いて減圧下で開環重合させることにより生分解性ポリマーを得ることができる。重合反応を行うための有機溶媒中での加熱還流において条件を調整することにより水分や低分子化合物を除去する方法、あるいは重合反応終了後に触媒を失活させて解重合反応を抑制する方法などは、ポリヒドロキシアルカン酸の製造について公知のものを利用できる。例えば、得られたブロック共重合体を減圧下で熱処理をすると、未反応の環状エステル中間体を昇華させて除去することができる。
(癒着防止層の生分解性)
本発明の癒着防止材において、生体内に留置され癒着防止機能を発揮する癒着防止層は、特に生分解性に優れていることを特徴とする。なお、生分解性とは、加水分解及び生体内に存在する酵素による酵素分解の両方を包含する概念である。
(支持層)
支持層は、水溶性ポリマーを含む層であり、厚さが1~1000μmである。支持層は、貼付対象の生体組織まで移送する際に癒着防止材の形態を支持する機能を有し、かつ生体組織に貼り付ける際には、水分を与えることにより溶解させることができ、剥離等の操作を行うことなく除去できる性質を有する。支持層の厚さは、癒着防止材の強度及び取扱い性の向上の観点から10μm以上であることが好ましく、水への溶解時間を適度に短くする観点から500μm以下、特に300μm以下であることが好ましい。例えば、支持層の厚さは10~300μmであるとより好ましい。なお、支持層の厚さは、例えば、目量が0.001mmあるいは0.01mmのダイヤルシックスネスゲージを用いて任意の10点を測定した値の平均値を算出することにより求めることができる。
(基板)
本発明の癒着防止材は、さらに基板によって支持層が支持されている構成を有していてもよい。その場合、支持層は基板上に剥離可能な強度で接着しており、一方、癒着防止層は支持層と一体となっており剥離できない強度で互いに接着していることが好ましい。そのような構成を有することで、例えば生体組織に貼り付けする直前まで、基板に支持層及び癒着防止層を含む積層体が支持された状態で癒着防止材を取扱うことができ、貼り付け時には基材から支持層及び癒着防止層を含む積層体を剥離して用いることができ、取扱い性がより向上するため好ましい。
(癒着防止材の製造方法)
本発明の癒着防止材は、例えば基材上に水溶性ポリマーを含む溶液を塗布して支持層を形成し、その上に生分解性ポリマーを含む溶液を塗布して癒着防止層を形成することにより製造することができる。本発明は、別の側面において、基材に水溶性ポリマーを含む溶液を塗布して支持層を形成する工程と、さらに生分解性ポリマーを含む溶液を塗布して癒着防止層を形成する工程とを含む、癒着防止材の製造方法に関する。ポリマーを溶解する溶媒は、任意のものを使うことができ、水溶性ポリマーであれば、水又はエタノールなどの水混和性有機溶媒を、生分解性ポリマーであれば、例えば酢酸エチル、アセトン、ジクロロメタンなどの極性有機溶媒を、それぞれ好適に用いることができる。
(癒着防止材の使用方法)
本発明は、別の側面において、上述したような癒着防止材を生体組織に貼り付けることにより癒着を予防する方法に関する。当該方法は、基材が存在する場合には、支持層及び癒着防止層を含む積層体を基材から剥離する工程、その積層体を生体組織の癒着を予防する必要がある部分に接触させて貼り付ける工程及び貼り付けた積層体に水分を与えて支持層を溶解させる工程を含む。積層体は、支持層又は癒着防止層のいずれが生体組織に接触するように貼り付けてもよいが、癒着防止層が直接生体組織に接触するように貼り付けると、より確実に癒着防止層を生体組織に貼り付けることができるため好ましい。生体組織に貼り付けた積層体に水をかけるなどして水分を与えると、支持層はすみやかに溶解し、癒着防止層のみが生体組織に留置される。留置された癒着防止層は、生体組織内で癒着防止機能を発揮する。本発明の癒着防止材を用いた方法によれば、生体分解性に優れたポリマーを含み、かつ生体組織への追従性や付着性に優れた薄さを有する、生体への負荷が低い癒着防止材を適用することが可能となり、例えば手術後の癒着に起因する合併症の発生を抑制することができる。
1.癒着防止材の製造
(実施例1)
4分岐型ポリエチレングリコール誘導体(ペンタエリトリトールポリエチレングリコール、SUNBRIGHT(登録商標)PTE-10T、日油株式会社製)(以下、この4分岐型ポリエチレングリコール誘導体を「4PEG」と称する)の各末端ヒドロキシル基に、L-ラクチド(PURASORB(登録商標)L、Corbion製)を重合させ、1H-NMR(装置名:EX-270、測定周波数:400MHz、測定溶媒:重クロロホルム、積算回数:8回、測定温度:室温(約25℃))により、PTE-10Tの分子量を10000と仮定して算出した数平均分子量が約40000となる4PEG-PLLAブロックコポリマーを合成した。得られた4PEG-PLLAは、下記の一般式(I)及び(II)で表される構造を有する。
(実施例2)
4PEG(SUNBRIGHT(登録商標)PTE-10T、日油株式会社製)の各末端ヒドロキシル基に、L-ラクチド(PURASORB(登録商標)L、Corbion製)とグリコリド(PURASORB(登録商標)G、Corbion社製)をランダム重合させ、実施例1と同様の条件で測定した1H-NMRにより、PTE-10Tの分子量を10000と仮定して算出した数平均分子量が約46000となるような4PEG-PLGAブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数1.0に対する乳酸のモル数の比率は4.1であった。得られた4PEG-PLGAブロックコポリマーは、下記の一般式(I)及び(III)で表される構造を有する。
(実施例3)
8分岐型ポリエチレングリコール誘導体(SUNBRIGHT(登録商標)HGEO-50H、日油株式会社製)(以下、この8分岐型ポリエチレングリコール誘導体を「8PEG」と称する)の各末端ヒドロキシル基に、L-ラクチド(PURASORB(登録商標)L、Corbion社製)を重合させ、実施例1と同様の条件で測定した1H-NMRにより、HGEO-50Hの分子量を5000と仮定して算出した数平均分子量が約43000となる8PEG-PLLAブロックコポリマーを合成した。得られた8PEG-PLLAブロックコポリマーは、下記の一般式(IV)及び(II)で表される構造を有する。
(実施例4)
実施例1と同様のプルラン及びPET基板を用い、PET基板の上にグラビア法にて膜厚が5μmの第1の水溶性支持層を設けた。支持層の膜厚の測定は実施例1と同様に行った。
(実施例5)
実施例4と同様にして、PET基板上に設けられたプルランからなる膜厚5μmの水溶性支持層の上に、癒着防止層として、実施例2で得られた4PEG-PLGAブロックコポリマーを膜厚が150nmとなるように設けた。各層の膜厚の測定はそれぞれ実施例1と同様に行った。
(実施例6)
実施例2と同様に4PEG(SUNBRIGHT(登録商標)PTE-10T、日油株式会社製)の各末端ヒドロキシル基に、L-ラクチド(PURASORB(登録商標)L、Corbion社製)とグリコリド(PURASORB(登録商標)G、Corbion社製)をランダム重合させ、実施例1と同様の条件で測定した1H-NMRにより、PTE-10Tの分子量を10000と仮定して算出した数平均分子量が約30000となるような4PEG-PLGAブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数1.0に対する乳酸のモル数の比率は4.2であった。得られた4PEG-PLGAブロックコポリマーは、下記の一般式(I)及び(III)で表される構造を有する。
(実施例7)
実施例2と同様に4PEG(SUNBRIGHT(登録商標)PTE-10T、日油株式会社製)の各末端ヒドロキシル基に、L-ラクチド(PURASORB(登録商標)L、Corbion製)とグリコリド(PURASORB(登録商標)G、Corbion社製)をランダム重合させ、実施例1と同様の条件で測定した1H-NMRにより、PTE-10Tの分子量を10000と仮定して算出した数平均分子量が約40000となるような4PEG-PLGAブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数1.0に対する乳酸のモル数の比率は4.0であった。得られた4PEG-PLGAブロックコポリマーは、下記の一般式(I)及び(III)で表される構造を有する。
(実施例8)
実施例2と同様に4PEG(SUNBRIGHT(登録商標)PTE-10T、日油株式会社製)の各末端ヒドロキシル基に、L-ラクチド(PURASORB(登録商標)L、Corbion社製)とグリコリド(PURASORB(登録商標)G、Corbion社製)をランダム重合させ、実施例1と同様の条件で測定した1H-NMRにより、PTE-10Tの分子量を10000と仮定して算出した数平均分子量が約60000となるような4PEG-PLGAブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数1.0に対する乳酸のモル数の比率は4.0であった。得られた4PEG-PLGAブロックコポリマーは、下記の一般式(I)及び(III)で表される構造を有する。
(実施例9)
実施例2と同様に4PEG(SUNBRIGHT(登録商標)PTE-10T、日油株式会社製)の各末端ヒドロキシル基に、L-ラクチド(PURASORB(登録商標)L、Corbion社製)とグリコリド(PURASORB(登録商標)G、Corbion社製)をランダム重合させ、実施例1と同様の条件で測定した1H-NMRにより、PTE-10Tの分子量を10000と仮定して算出した数平均分子量が約46000となるような4PEG-PLGAブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数1.0に対する乳酸のモル数の比率は4.5であった。得られた4PEG-PLGAブロックコポリマーは、下記の一般式(I)及び(III)で表される構造を有する。
(実施例10)
実施例2と同様に4PEG(SUNBRIGHT(登録商標)PTE-10T、日油株式会社製)の各末端ヒドロキシル基に、L-ラクチド(PURASORB(登録商標)L、Corbion社製)とグリコリド(PURASORB(登録商標)G、Corbion社製)をランダム重合させ、実施例1と同様の条件で測定した1H-NMRにより、PTE-10Tの分子量を10000と仮定して算出した数平均分子量が約46000となるような4PEG-PLGAブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数1.0に対する乳酸のモル数の比率は3.7であった。得られた4PEG-PLGAブロックコポリマーは、下記の一般式(I)及び(III)で表される構造を有する。
(比較例1)
実施例1と同様にしてPET基板上に水溶性支持層を設け、その上に、ポリ乳酸(PURASORB(登録商標)PDL20、Corbion社製)を常温の酢酸エチルに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が150nmの癒着防止層を設けた。癒着防止層の膜厚の測定は実施例1と同様に行った。
(比較例2)
実施例1と同様にしてPET基板上に水溶性支持層を設け、その上に、ポリ乳酸-グリコール酸ランダムコポリマー(PURASORB(登録商標)PDLG5010、Corbion社製)を55℃に加温した酢酸エチルに溶解して得た溶液をグラビア法にてコーティングし、膜厚が300nmの癒着防止層を設けた。癒着防止層の膜厚の測定は実施例1と同様に行った。
(比較例3)
一方の末端にメチル基を有し、かつ他方の末端にヒドロキシル基を有する直鎖型のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT(登録商標)MEK-20T、日油株式会社製)のヒドロキシル基に、L-ラクチド(PURASORB(登録商標)L、Corbion社製)を重合させ、実施例1と同様の条件で測定した1H-NMRにより、MEK-20Tの分子量を20000と仮定して算出した数平均分子量が約40000となるようなPEG-PLLAブロックコポリマーを合成した。得られたPEG-PLLAブロックコポリマーは、下記の一般式(V)で表される構造を有する。
(比較例4)
一方の末端にメチル基を有し、かつ他方の末端にヒドロキシル基を有する直鎖型のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT(登録商標)MEK-20T、日油株式会社製)のヒドロキシル基に、L-ラクチド(PURASORB(登録商標)L、Corbion社製)とグリコリド(PURASORB(登録商標)G、Corbion社製)をランダム重合させ、実施例1と同様の条件で測定した1H-NMRにより、MEK-20Tの分子量を20000と仮定して算出した数平均分子量が約40000となるようなPEG-PLGAブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数1.0に対する乳酸のモル数の比率は2.4であった。得られたPEG-PLGAブロックコポリマーは、下記の一般式(VI)で表される構造を有する。
(比較例5)
末端にヒドロキシル基を有する直鎖型のポリエチレングリコール(SUNBRIGHT(登録商標)DKH-20T、日油株式会社製)の各ヒドロキシル基に、L-ラクチド(PURASORB(登録商標)L、Corbion社製)とグリコリド(PURASORB(登録商標)G、Corbion社製)をランダム重合させ、実施例1と同様の条件で測定した1H-NMRにより、DKH-20Tの分子量を20000と仮定して算出した数平均分子量が約60000となるようなPLGA-PEG-PLGAブロックコポリマーを合成した。グリコール酸のモル数1.0に対する乳酸のモル数の比率は1.8であった。得られたPLGA-PEG-PLGAブロックコポリマーは、下記の一般式(VII)で表される構造を有する。
(比較例6)
実施例1と同様のプルラン及びPET基板を用い、PET基板の上にグラビア法にて膜厚が0.5μmの水溶性支持層を設けた。支持層の膜厚の測定は実施例1と同様に行った。
(比較例7)
実施例1と同様のプルラン及びPET基板を用い、PET基板の上にキャスト法にて膜厚が20μmの水溶性支持層を設けた。支持層の膜厚の測定は実施例1と同様に行った。
2.水溶性支持層の溶解性試験
(1)試験片の準備
実施例1~10及び比較例1~7に従って製造した癒着防止材から、4cm2の面積を有する試験片を作製し、PET基板から癒着防止層を含む水溶性支持層を剥離し、水溶性支持層が気相側になるように配置した。
(2)試験方法
水溶性支持層の溶解性評価は次の方法にて評価した。支持層と癒着防止層とが積層した状態から水溶性材料の層の溶解性を測定する場合、まず、癒着防止層の除去を行う。具体的には、シャーレ(TPXシャーレ深型、サンプラテック株式会社製)にクロロホルムを12g投入し、5cm角にサンプリングした積層体(以下、試験片という)を水溶性材料の層がクロロホルムに浸らないよう、宙吊りに固定し、癒着防止層をクロロホルムに浸した。その後、密閉して35℃の加温状態で30分静置し、クロロホルムを交換する作業を3回ほど行ったのち、試験片を取り出し、自然乾燥を行うことで、癒着防止層の除去を行った。
評価B:溶解終了までに要した時間が10秒以上15秒未満若しくは3分以上5分未満
評価C:10秒未満若しくは5分以上
(3)試験結果
試験結果を下記の表1にまとめた。実施例1~4、実施例6~10及び比較例1~5の水溶性支持層の溶解性は、いずれも速やかに溶解し、溶解性に優れていた。実施例5の水溶性支持層の溶解性は、第2の水溶性支持層の厚みが増したため、水溶性が遅延傾向にあったものの、5分以内に溶解した。一方、比較例6の水溶性支持層は、厚みが薄すぎるために溶解が早すぎたため、溶解性に劣っていた。また、比較例7の水溶性支持層の溶解性は、第1の水溶性支持層及び第2の水溶性支持層のそれぞれの厚みが大きいため、5分以内に溶解せず、溶解性に劣っていた。
癒着防止層は生体内で使用されるため、水中での形態維持性が悪い場合に適用が困難となる。そこで、実施例1~10及び比較例1~5に従って製造した試料について、癒着防止層の水中での形態維持性を評価する試験を行った。
(1)試験片の準備
実施例1~10及び比較例1~5に従って製造した癒着防止材から、4cm2の面積を有する試験片を作製した。
(2)試験方法
ガラスシャーレに常温の脱イオン水を入れ、各試験片を投入した。水溶性支持層を十分に溶解させ、癒着防止層の形態変化を1日間観察した。
(3)試験結果
実施例1~10並びに比較例1、2の癒着防止層は形態維持性に優れており、破断や伸長等の変化は確認されなかった。一方、比較例3及び4の癒着防止層は、水溶性支持層の溶解後直ちに破断してしまい、形態維持性に劣っていた。また、比較例5の癒着防止層は、水溶性支持層の溶解後に、一度横方向に伸長した後に破断してしまい、やはり形態維持性に劣っていた。試験結果を下記の表2にまとめた。
(1)試験片の準備
実施例1及び2並びに比較例1及び2に従って製造した癒着防止材から、250cm2の面積を有する試験片を作製した。試験片を水に浸漬させて支持層を溶解させた後、残存したフィルム状の癒着防止層をPBS(DPBS、Thermo Fisher製)により3回洗浄し、最終的に50mLのPBS中に浸漬させた。
(2)試験方法
癒着防止層を浸漬させたPBS(50mL)を37℃に加温し、50rpmで穏やかに振盪させ続けた。浸漬開始から28日後に癒着防止層を取り出し、クロホルムにて抽出した。終夜真空乾燥を行った後、質量を測定した。PBS浸漬前後の質量変化に基づき、質量変化率を下記の計算式4に従って算出した。
(3)試験結果
試験結果を下記の表3にまとめた。PEGが導入された実施例1及び2の癒着防止層は、PEGの導入に伴い親水性が向上しているため、加水分解速度において優れており、28日後の質量減少率がともに60%以上であった。一方、比較例1及び2の癒着防止層は、加水分解速度に劣っており、28日後の質量減少率が低く、生体内での長期残留が示唆された。
(1)試験片の準備
実施例1及び2並びに比較例1及び2に従って製造した癒着防止材から、4cm2の面積を有する試料を作製し、それを1cm2ずつ裁断して、癒着防止試験用の試験片とした。
(2)試験方法
マウス(C57BL/6系統、雌性、12~15週齢)を、全身麻酔下で約2cmの腹部正中切開によって開腹し、消化管を露出させた。次に、片側の腹壁を鉗子で持ち上げ、φ5mmの腹膜の欠損を作製した。その後、盲腸の一端と、欠損部から1mm以内の近傍を手繰り寄せて縫合し、盲腸と腹膜欠損部が密に接近するように配置した。盲腸と腹膜欠損部の間にPET基板から剥がした試験片を配置し、0.5mLの生理食塩水で支持層を溶解させ、欠損部に配置した(貼付群)。反対側の腹壁についても同様の操作にて腹膜欠損部を作製し、試験片を貼り付けずに、消化管が元の配置となるように体内へ戻し、吸収性縫合糸を用いて閉腹した(未貼付群)。なお、実施例1及び2並びに比較例1及び2に係る試料それぞれに対し、各7匹以上の癒着モデルマウスを作製した。
(3)癒着スコアの評価
作製から7日後、癒着モデルマウスを頸椎脱臼にて犠牲死させ、開腹して腹膜欠損部を採取し、定められた基準により肉眼的所見から癒着スコアを評価した。癒着スコアは、1から5の5段階評価とし、癒着部位の剥離に関する下記の評価基準によりスコア化した。
スコア2:癒着はあるが重力等で容易に剥離ができる
スコア3:鈍的剥離が必要
スコア4:鋭的剥離が必要
スコア5:剥離の際に組織が欠損する
(4)評価結果
評価結果を下記の表4及び図1のグラフにまとめた。各実施例又は比較例内で、貼付群と未貼付群間の平均癒着スコアの有意差検定を行った。有意差検定には、マンホイットニーのU検定を使用し、ライアンの方法により多重比較を行った。また、併せて実施例と比較例間での有意差検定を行った。
(1)試験片の準備
実施例2、及び、実施例6~9に従って製造した癒着防止材から、9cm2の面積を有する試料を作製し、癒着防止試験用の試験片とした。
(2)試験方法
ラット(Crl:CD(SD)系統、雄性、6~7週齢)を、全身麻酔下で約3~4cmの腹部正中切開によって開腹し、盲腸を露出させた。次に、露出させた盲腸の小腸側の約2cm2について滅菌ガーゼを用いて点状出血が生じるまで擦過した。擦過部位に試験片を配置し、0.5mLの生理食塩水で支持層を溶解させ、欠損部に配置した(貼付群)。盲腸が元の配置となるように体内へ戻し、吸収性縫合糸を用いて閉腹した。なお、実施例2及び実施例6~9に係る試料それぞれに対し、各8匹の癒着モデルラットを作製した。なお、陰性対照群として、被検物質を貼付しない群を設けた。
(3)癒着スコアの評価
作製から14日後、癒着モデルラットを麻酔下で放血により犠牲死させ、癒着惹起部位の癒着スコアを評価した。癒着スコアは、1~5の5段階評価とし、下記の評価基準によりスコア化した。
スコア2:細かくて容易に分離できる程度の癒着
スコア3:狭い範囲であるが、軽度の牽引に耐えられ得る程度の弱い癒着
スコア4:かなりしっかりとした癒着、又は、少なくとも2箇所で癒着
スコア5:3箇所以上で癒着
(4)評価結果
評価結果を下記の表5及び図2のグラフにまとめた。実施例2及び6~9について、陰性対照群と比較し、癒着スコアを低減させることに成功し、それぞれの実施例について癒着防止材としての有用性が示された。
Claims (4)
- 水溶性ポリマーを含む、厚さが1~1000μmの水溶性支持層と、
生分解性ポリマーを含む、厚さが10~1000nmの癒着防止層と、
を有し、
前記生分解性ポリマーは、一分子あたり4個の末端ヒドロキシル基を有する分岐型ポリアルキレングリコールとポリヒドロキシアルカン酸とが結合した構造を有し、かつ全質量に対する前記分岐型ポリアルキレングリコールの質量比率が1~40%であり、
前記生分解性ポリマー中のポリヒドロキシアルカン酸が乳酸とグリコール酸の共重合体であり、
前記生分解性ポリマー中に含まれる前記グリコール酸のモル数に対する前記乳酸のモル数の比率が3.0~5.0であり、
前記生分解性ポリマーが、下記の式(I):
[式中、
l、m、n及びoは、それぞれ独立して、24~88の整数の整数であり、
A、B、C及びDは、それぞれ独立して、式(III):
(式中、yは72~132の整数であり、zは19~39の整数である)
で表される基である]
で表される構造を有する、癒着防止材。 - 前記水溶性ポリマーは、多糖類又は修飾多糖類である、請求項1記載の癒着防止材。
- 前記水溶性ポリマーは、プルラン、ヒアルロン酸、アシル化プルラン、アシル化ヒアルロン酸、アセチル化プルラン及びアセチル化ヒアルロン酸並びにそれらの2以上の混合物からなる群から選択される、請求項1又は2記載の癒着防止材。
- 基板上に前記支持層が設けられており、前記支持層は基板から剥離可能な強度で基板に接着しており、前記癒着防止層は前記支持層の上に設けられている、請求項1~3のいずれか一項記載の癒着防止材。
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