JP2006193535A - フィブリン溶解増強剤の局所送達 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】組織癒着を阻害するための組成物であって、癒着を阻害するための有効量のフィブリン溶解増強剤および組織への局所投与のための薬学的に受容可能なキャリアを含有し、ここで該フィブリン溶解増強剤が、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン、アンクロド、抗プラスミンインヒビター、およびフィブリン沈着ブロッカーからなる群より選択され、該薬学的に受容可能なキャリアが該フィブリン溶解増強剤の制御放出を提供するポリマー性物質を含む、組成物。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般に外科的な癒着を妨害するための薬剤の送達の分野に属し、そしてとりわけ、癒着の妨害を改善するために、フィブリン溶解増強剤(特に、ウロキナーゼ(urokinase))の制御された送達のための局在的に形成された局所ゲルシステムの使用を包含する。
手術に続く癒着または瘢痕組織架橋の形成は、多くの外科処置の深刻な合併症のままである。これらは、骨盤の処置、腹部の処置、脊髄の処置、腱の処置、眼の処置、泌尿器の処置、胸部の処置、および他の処置を包含する。癒着形成は、一連の事象を介して生ずると考えられ、この内の1つは、手術後に起きる漿液滑液性の滲出物からのフィブリン架橋の形成である。器官は、最初に薄いフィブリン架橋により結合する。時間の経過に伴い、これらの架橋には細胞が生息し始め、この細胞は、コラーゲンを分泌し得、そしてさもなければ、架橋を安定化し得る。組織の損傷に続いてプラスミノーゲンアクチベータ(これは、通常、酵素プラスミノーゲンを活性化してフィブリンの破壊を引き起こす)の細胞分泌レベルが減少し得ることが観察されている。従って、このようなフィブリン架橋の安定化の妨害、および特にそれらが安定化して癒着する前にそのような架橋を除去し得る天然のプロセスの増強は、癒着の妨害に非常に望ましい。
いくつかの物理的バリア法が、手術後癒着の妨害に利用されている。これらは、酸化再生セルロースのシート(LinskyおよびCunninghamによる米国特許第5,007,916号;Safersteinらによる米国特許第5,134,229号)、伸長ポリテトラフルオロエチレン(polytetrafluoroethylene)のシート(Boyersら、「Gore-TexTM手術用膜を用いたウサギにおける手術後骨盤癒着の減少」Fertility and Sterility, 49:1066-1070(1988))、温度可逆性ヒドロゲル(thermoreversible hydrogel)(Henryによる米国特許第5,126,141号)、および光重合化吸収性ヒドロゲル(photopolymerized、resorbable hydrogel)(Hubbellらにより1993年3月1日に出願された「組織接触物質および制御放出キャリアとしての光重合可能な生分解性ヒドロゲル」と題された米国特許第5,410,016号、これに対して本出願の優先権を主張し、その教示は、本明細書中に参考として援用されている)を包含する。Hubbellらの方法を除いて、これらの方法は、有用性が多様であるが、しかし、いずれの場合でもこれらの方法は手術後の癒着形成を削除しない。
種々のフィブリン溶解増強剤は、癒着を妨害する試みに使用されている。それらの有用性および生体適合性ゆえに、ストレプトキナーゼ(streptokinase、SK)、ウロキナーゼ(UK;ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ、uPAとして公知でもある)、組織プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)、および改変組換えtPA(Fb-Fb-CF)が最も広く試験されている。これらの薬剤は全て、酵素プラスミノーゲンを活性化することにより作用し、プラスミノーゲンにフィブリンの分解を生じさせる。フィブリン鎖の除去または妨害について調べた他の物質は、タンパク質分解酵素、薬物、およびへパリンのような凝固インヒビター(これは、さらなるフィブリンの沈着を妨害する傾向がある)を包含し、本明細書中に「フィブリン溶解増強剤」として言及されている。
組織プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)は、ミニポンプ注入、腹腔内注射、および局所的により送達される場合、手術後癒着の妨害に有用であることが示されてきた。Sheffieldは、tPAの局所投与は好ましくは注射によるが、しかしリン脂質キャリア、軟膏(asalve or ointment)、多糖組成物、熱可塑性重合ゲル、またはヒドロゲル(例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer)、これは、3時間から最大7日間の間放出する)内でも可能であることを記載した。Wisemanらは、tPA、tPAアナログ、Fb-Fb-CFおよびSKの、単独または吸収可能な酸化再生セルロースのシート、Interceed TC7吸収可能癒着バリア(Ethicon,Inc.,Somerville,NJによる)と組み合わせての添加を記載する。
ストレプトキナーゼ(SK)は、幅広く利用されるようになった最初のプラスミノーゲンアクチベータであり、ある研究者により癒着の妨害に有効であると示されているが、他の研究者によっては無効であると示されている。SKは、腹膜注射により送達された場合、手術後の癒着妨害に効果的であり(Meierら、「小児におけるストレプトキナーゼおよびストレプトドルナーゼの手術内適用の最初の臨床結果」Langenbecks Archiv.fuer Chirurgie, 366:191-193(1985)、Treutnerら、「手術後の腹腔内癒着−癒着予防のための物質の新規の標準的および客観的動物モデルおよび試験*」Lagenbecks Archiv.fuer Chirurgie, 374:99-104(1989)、そして、他の研究においては、同様に送達した場合、効果がないことが示されている(Verreetら、「再発性手術後癒着妨害:ラットにおける実験的研究」Eur.Surg.Res.,21:267-273(1989))。連続的注入として送達した場合、それは効果がなかった(Sheffield)。分解可能なポリマーマトリックスにより送達した場合は、幾分効果的であった(Wisemanら)。
Fb-Fb-CFは、tPAアナログであり(Phillipsら、「新規な組織プラスミノーゲンアクチベータアナログ、Fb-Fb-CFのウサギEmbolic Strokeモデルでの脳内再潅流に及ぼす効果」Annals of Neurology, 23:281-285(1989)、そして分解可能なポリマーマトリックスより放出した場合は、手術後の癒着の妨害に効果的であった(Wisemanら)。
ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ(uPA)についての研究の大部分は、手術後癒着の妨害に有用性を示さなかった。uPAは、Dunn(1991)により報告されたように癒着の妨害について調査されている。uPAを用いたいくつかの種についての最初の研究は、成功しなかった。しかし、Gervinらによる2番目の研究「手術後癒着の原因」Am.J.Surg.125:80-88(1973)は、効力を示した。イヌが、手術の時点で、多量のウロキナーゼを腹腔内注射により処置された。20,000 U/kgの用量では、伝えられるところでは、回腸癒着の形成において有意な減少が見られた。
本明細書中に記載されるのは、フィブリン溶解増強剤の局所投与により癒着を妨害する方法である。特に、本明細書中に記載されるのは、フィブリン溶解剤、好ましくはウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン(hirudin)、またはアンクロド(ancrod)を送達するための局所的に適用されるポリマーマトリックスを使用して手術後の癒着を妨害するための局所的な分解性ポリマー放出システムを使用する方法である。最も好ましい実施態様では、マトリックスは極めて薄く、そしてインサイチュで重合して生分解性のポリマーマトリックスを形成する。マトリックスは、手術後の癒着の妨害に有効な期間にわたる薬剤の制御された放出を提供し、そして通常は同じ時間枠内で生分解可能である。ウロキナーゼを全身投与した以前の研究と対照的に、マトリックスとウロキナーゼの組み合わせは、比較例に示したように手術後の癒着の妨害に有効である。この実施例はまた、低用量を使用する制御放出性、生分解性システムを通して投与される組織プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)に効力を示す。
(項目1)組織癒着を妨害するための組成物であって、局所適用される生体適合性の生分解性ポリマーマトリックスにおけるフィブリン溶解増強剤の有効量を含有し、ここで該マトリックスが組織上の生体適合性の生分解性ポリマーまたはマクロマーをゲル化または凝固させることによって形成され、および、ここで該マトリックスが該組織に適合し得、そして癒着を妨害するに効果的な期間に亘って制御された方法で該薬剤を放出し得る、組成物。
(項目2)項目1に記載の組成物であって、前記ポリマーマトリックスが、前記フィブリン溶解増強剤および重合可能な生体適合性の生分解性マクロマーを組織部位に適用し、次いで該マクロマーを架橋または重合することにより形成され、これにより該組織上にバリアコーティングの形態で該フィブリン溶解剤を含有するポリマーマトリックスを形成する、組成物。
(項目3)項目1または2に記載の組成物であって、前記フィブリン溶解増強剤が、ウロキナーゼ、血栓溶解剤、フィブリンを特異的に分解するプロテアーゼ、抗プラスミンインヒビター、およびフィブリン沈着ブロッカーからなる群より選択される、組成物。
(項目4)前記薬剤が、ウロキナーゼ、ヒルジン、およびアンクロドからなる群より選択される、項目1または2に記載の組成物。
(項目5)前記ポリマーマトリックスが、1日から30日の間の期間に亘って薬剤を放出する、項目1から4に記載の組成物。
(項目6)前記ポリマーマトリックスが、1日から30日の間の期間に亘って分解する、項目1から4に記載の組成物。
(項目7)前記マトリックスが、重合または架橋の間に前記組織に結合する、項目2から6に記載の組成物。
(項目8)前記マトリックスが、前記マクロマーのフリーラジカル重合によって形成される、項目1から7に記載の組成物。
(項目9)前記マクロマーの重合が、紫外線または可視光線への曝露によって開始される、項目8に記載の組成物。
(項目10)前記マトリックスが、温度またはイオン環境の変化によって凝固する、項目1から7に記載の組成物。
(項目11)前記組成物がポリマー微粒子の懸濁液である、項目1から10に記載の組成物。
(項目12)前記マトリックスがヒドロゲルである、項目1から11に記載の組成物。
(項目13)組織癒着を阻害するための方法における、項目1から12に記載の組成物の使用。
(項目14)組織癒着を阻害するための方法における項目1に記載の組成物の使用であって、該組成物が組織への局所投与のための薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する、使用。
(項目15)組織癒着を阻害するための組成物であって、組織への局所投与のための薬学的に受容可能なキャリアおよび癒着を阻害するための有効量のフィブリン溶解増強剤を含有し、ここで該フィブリン溶解増強剤が、ウロキナーゼ、血栓溶解剤、フィブリンを特異的に分解するプロテアーゼ、抗プラスミンインヒビター、およびフィブリン沈着ブロッカーからなる群より選択される、組成物。
(項目16)組織癒着形成を阻害するための方法における、項目15に記載の組成物の使用。
本明細書中に開示するのは、手術後の癒着妨害に有効でかつ信頼性のあるフィブリン溶解増強剤(FEA)の送達のための送達システムである。
FEAは、例えば、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベータ、ヒルジン、ヘビ毒成分(例えば、アンクロド)、およびそれらの遺伝子工学的改変体を包含し、これらは全てプラスミノーゲンへの結合により機能し、そしてプラスミノーゲンがフィブリンに対してタンパク質分解的に活性となることを生じさせる。FEAはまた、血栓溶解剤;プラスミンまたはプラスミノーゲンを包含するプロテアーゼのような直接フィブリンを攻撃するタンパク質;それ自身プラスミノーゲンを阻害するタンパク質のクラスを不活化する分子(抗プラスミンインヒビター);へパリンおよび他のフィブリン沈着ブロッカー;およびフィブリンの溶解を局所的に増強する効果、またはその沈着を妨害する効果を有する他の薬剤を包含する。
局所送達には数多くの方法が公知であるが、有効であることが発見された方法は、癒着形成の妨害に必要な期間にわたって、取り込まれたFEAの制御された放出をもたらした。最も有効であり、そして最小の患者の許容コンプライアンスを要求する方法は、手術時に癒着が妨害されるべき部位に適用し得る、生体適合性の生分解性ポリマーマトリックスからなる方法である。
物質は、生体適合性であり、そして例えば、1日〜30日の間の期間にわたって、加水分解または酵素的開裂のいずれかにより生分解性であるべきであるが、妨害する癒着の性質およびそれらの位置によって決定されたように、いくつかの場合ではより長い分解時間が所望され得る。腹部では、好ましい期間は、1日〜1ヶ月の間であり、好ましくは2日間〜2週間の間であり、そして最も好ましくは、4日間〜1週間である。
材料および方法:
癒着モデル
240〜260gの体重の雌SD系ラットを研究のために用いた。損傷の誘導時に、動物を40mg/kgのペントバルビタール(pentobarbital)の腹腔内注射で麻酔した。腹部を、剪毛し、Betadine溶液で清潔にし、そして下部正中線縦方向切開により開腹した。子宮角を曝露し、そして子宮角を提供する脈管構造を、双極性電気焼灼器具を用いて体系的に焼灼した。さらに、2個の焼灼損傷(それぞれ約1mmの直径)を、それぞれの子宮角の対腸間膜漿膜上に2.5cm離して生成させた。子宮角を腹腔に戻し、腹壁を2層で閉鎖した(連続4-0Vicryl縫合(Ethicon)で筋−腹膜を閉鎖、そして9mm傷クリップで皮膚を閉鎖)。
実験を、分解性ヒドロゲルからの遅延放出により、損傷した子宮角へ局所的にアンクロドを効果的に送達できるかどうかを決定するために行った。このヒドロゲルを、水性前駆物質溶液からインサイチュで光重合した。10% w/vのプレポリマー溶液を、滅菌条件下で、1gのプレポリマー(Focal Inc., Lexington, MAから乾燥粉末として供給された)を、10mlの注射用の水に溶解することにより使用する直前に調製した。長波長紫外線光開始剤である2,2-ジメトキシ,2-フェニルアセトフェノン(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)を、N-ビニルピロリジノン(Aldrich)中に600mg/mlの濃度で溶解し、そしてこの開始剤溶液1.5μlを1mlのプレポリマー溶液に添加して、この前臨床研究処方において100万開始剤当たり900部の最終濃度を達成した。プレポリマー溶液を、0.8μmのプレフィルターを有する0.2μフィルター(Millipore、Bedford,MA)を通すことにより滅菌した。約70mW/cm2の強度で手持ち型長波長(365nm)紫外線ランプ(BlackRay, UVP, Inc., San Gabriel, CA)を使用して、1滴の溶液を照射することにより、プレポリマー溶液をゲル化について試験した。ゲルへの転化は、約7〜8秒以内に起こった。50単位のアンクロドを0.5mlの注射用の水に溶解し、そして0.1mlを4mlのプレポリマー溶液に添加して約3日の期間に亘って10単位のアンクロド/kgを送達し、1mlのプレポリマーを各動物に投与した。この混合物を再びゲル化について試験した。
研究を、高用量のアンクロドを10%ヒドロゲルを介して局所的に送達して行った。動物をランダムに5つの実験群に分けた。第一の群はコントロールであり、処置を受けなかった。第二の群は、上記のように10%ヒドロゲルのみを投与された。他の3つの群は、10%ヒドロゲルを介して局所的に送達される25、50または100単位/kgのアンクロドを投与された。50単位のアンクロドを滅菌条件下、0.5mlの注射用の水に溶解し、そして約3日の期間に亘って25、50または100単位/kgのアンクロドを送達するために、0.25、0.5または1mlのこの溶液を4mlのプレポリマー溶液に添加した。開始剤を添加し、この溶液を滅菌し、そしてヒドロゲルを上記のように適用した。手術後7日目に動物を屠殺し、そして上記のように癒着を測定しそして等級分けした。損傷と測定および等級分けとの両方を動物の群分けについてブラインドで行った。
研究を、いくらか遅延した薬物の放出が期待される15%ヒドロゲルからのアンクロドの持続放出を提供するために行った。50単位のアンクロドを0.5mlの注射用の水に溶解し、この溶液の0.5mlを、各動物に50単位/kg用量のアンクロドを送達するために、4mlのプレポリマー溶液に添加した。動物をランダムに3つの群に分けた。第一の群はコントロールであり、処置を受けなかった。第二の群は15%ヒドロゲルのみを投与され、そして第三の群は、15%ヒドロゲルを介して送達される50単位/kgのアンクロドを投与された。開始剤を添加し、溶液を滅菌し、そしてヒドロゲルを損傷後に上記のように適用した。手術後7日目に動物を屠殺し、そして上記のように癒着を測定し、等級分けした。損傷と測定および等級分けとの両方を動物の群分けについてブラインドで行った。
Claims (4)
- 組織癒着を阻害するための組成物であって、癒着を阻害するための有効量のフィブリン溶解増強剤および組織への局所投与のための薬学的に受容可能なキャリアを含有し、ここで該フィブリン溶解増強剤が、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン、アンクロド、抗プラスミンインヒビター、およびフィブリン沈着ブロッカーからなる群より選択され、該薬学的に受容可能なキャリアが該フィブリン溶解増強剤の制御放出を提供するポリマー性物質を含む、組成物。
- 前記ポリマー性物質が1日〜30日の間の期間にわたって薬剤を放出する、請求項1に記載の組成物
- 組織癒着の形成を阻害するための方法に使用するための、請求項1に記載の組成物。
- 実施例に記載の組成物。
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