CN103717242B - 防粘连膜 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种防粘连膜，其不发生破损容易较小地卷曲成筒状，能够通过套管针插入体内，并且具有适当的挺度，操作性优异。本发明为一种包括由生物体吸收性材料构成的具有凹凸的膜的防粘连膜。

Description

防粘连膜

技术领域

本发明涉及一种防粘连膜，其不发生破损容易较小地卷曲成筒状，能够通过套管针插入体内，并且具有适当的挺度（コシ），操作性优异。

背景技术

在外科手术后，屡次发生生物体组织彼此的粘连，引起疼痛、功能障碍，在妇产科、消化道外科、整形外科和心血管外科领域中粘连特别成为问题，严重时需要进行将粘连剥离的手术。另外，发生这样的粘连时，原疾病在再次手术时的危险性升高。作为防止这样的生物体组织彼此粘连的方法，提出有使用被称为防粘连膜的膜来隔离有可能发生粘连的部位的方法。

作为防粘连膜所要求的性能，可以列举作为含水凝胶具有能够适合于患处的柔软性，以及一定时间在生物体内保持形态、之后迅速被生物体吸收的性能，组织反应轻微等。在专利文献1～6等中提出了满足上述性能的防粘连膜。另外，作为防粘连膜的市售品，有含有透明质酸和羧甲基纤维素的膜。

另一方面，近年来，为了尽量减轻患者的负担，在很多病例中采用使用内窥镜的手术方式。为了防止生物体组织彼此的粘连而使用防粘连膜时，防粘连膜也使用被称为套管针（Trocar）的器具，通过细的筒部插入体内。

但是，现有市售的包括含有透明质酸和羧甲基纤维素的膜的防粘连膜硬、容易破裂，因此存在以下问题：在想要较小地卷曲成筒状时发生破裂，或者即便被卷曲，通过套管针时也发生破裂。

相对于此，对减小防粘连膜的厚度并赋予柔软性的方法进行了研究，但存在以下问题：减小厚度时，强度下降且膜的挺度消失，较小地卷曲成筒状时，产生褶皱，或由于静电而变形，操作性显著变差。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平11－47258号公报

专利文献2：日本特开平11－279296号公报

专利文献3：日本特开2000－212286号公报

专利文献4：日本特开2003－62063号公报

专利文献5：日本特开2004－209228号公报

专利文献6：日本专利第3517358号公报。

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的目的在于提供一种不发生破损容易较小地卷曲成筒状，能够通过套管针插入到体内，并且具有适当的挺度，操作性优异的防粘连膜。

用于解决课题的方法

本发明为包括由生物体吸收性材料构成的具有凹凸的膜的防粘连膜。

以下详细地阐述本发明。

本发明的发明人进行精心研究，其结果发现，通过对包括由生物体吸收性材料构成的膜的防粘连膜赋予凹凸，即使为具有适当的挺度的厚度，也不损害柔软性，不发生破损，容易较小地卷曲成筒状，能够通过套管针插入体内，由此完成了本发明。

本发明的防粘连膜包括由生物体吸收性材料构成的膜。

作为构成上述膜的生物体吸收性材料没有特别限定，例如可以列举聚乙醇酸交酯、聚丙交酯（D、L、DL体）、聚己内酯、乙交酯－丙交酯（D、L、DL体）共聚物、乙交酯－ε－己内酯共聚物、丙交酯（D、L、DL体）－ε－己内酯共聚物、聚(对二氧环己酮)、乙交酯－丙交酯（D、L、DL体）－ε－己内酯共聚物等的合成吸收性高分子、明胶、胶原蛋白、纤维蛋白、透明质酸、羧甲基纤维素等的天然高分子。这些可以单独使用，也可以并用2种以上。其中，从作为含水凝胶具有能够适合于患处的柔软性，并且一定时间在生物体内保持形态、之后迅速被生物体吸收的观点考虑，优选含有明胶，或者含有透明质酸和羧甲基纤维素。

上述生物体吸收性材料含有明胶时，作为成为原料的明胶没有特别限定，例如可以使用来自牛、猪、鸡、鲑鱼等的骨、腱、皮等的明胶。

成为上述明胶膜的原料的明胶，利用GPC测定的重均分子量的优选下限为10万，优选上限为30万。上述重均分子量低于10万时，得到的本发明的防粘连膜的拉伸强度变低，另一方面从明胶的性质考虑，其上限不超过30万，因此将其作为上限。上述重均分子量的更优选下限为15万。

成为上述原料的明胶，凝胶强度的优选下限为150g、优选上限为350g。其理由是，上述凝胶强度低于150g时，有时得到的本发明的防粘连膜的变形率会变大或者拉伸强度变低，制造超过350g的明胶是比较困难的。上述凝胶强度的更优选下限为250g。

另外，在本说明书中，所谓凝胶强度，是指基于JIS K6503－2001而确定的凝胶强度，可以通过如下方法而测定：将6.67重量％明胶水溶液以10℃冷却17小时，调制凝胶，将该凝胶的表面利用12.7mm直径的栓塞以每秒1mm的速度压下4mm，读取所需要的负荷。

成为上述原料的明胶，优选内毒素含量极少、安全性优异的碱性处理明胶，更具体而言，可以例示NIPPI公司制的来自牛的碱性处理明胶、来自猪的碱性处理明胶等。

在作为上述原料的明胶中，在不损害本发明的目的的范围内，例如以对膜赋予柔软性为目的，可以添加甘油、聚乙二醇、透明质酸等，另外可以配合抗菌剂、抗炎剂等现有公知的添加物。

上述生物体吸收性材料含有明胶时，优选明胶被交联。通过交联，能够防止配置在生物体中时，吸收水分而溶胀得很大，或在极短时间内分解失去形态。

上述交联的方法没有特别限定，可以使用热交联、紫外线交联、利用交联剂的化学交联等现有公知的交联方法。其中，优选能够均匀交联且没有交联剂残留的危险的热交联、紫外线交联，更优选热交联。

上述生物体吸收性材料含有透明质酸和羧甲基纤维素时，优选上述透明质酸在1重量％水溶液中的粘度为30～150mPa·s，上述羧甲基纤维素在0.5重量％水溶液中的粘度为2～50mPa·s。使用该程度的粘度范围的分子量的透明质酸和羧甲基纤维素时，容易制膜，并且得到的膜具有能够适合于患处的柔软性，并且一定时间在生物体内保持形态，之后迅速被生物体吸收。

上述由生物体吸收性材料构成的膜具有凹凸。通过具有凹凸，相比于相同厚度的由生物体吸收性材料构成的膜，柔软性优异，不发生破损容易较小地卷曲成筒状，能够通过套管针，另外具有适当的挺度，操作性也优异。

在本说明书中具有凹凸的膜是指在表面具有曲面状的凹部和凸部两者的膜，明显区别于只在平面上赋予压花（凸部）的膜。

上述凹凸的形状没有特别限定，例如可以列举针点状（pin spotshape）、格子状、波纹状（ルミネーティング状）、金字塔状等。其中，优选针点状。

在本说明书中，所谓针点状，是指曲面状的凸部和凹部规则地排列的形状。图1表示实际上将本发明的发明人制作的具有针点状凹凸的本发明的防粘连膜的表面的凹凸进行三维解析而得到的图（图1（a）），以及将该三维解析图作为基础而制作的防粘连膜的截面图（图1（b））。

另外，在本说明书中，所谓格子状，是指平面状的凸部和凹部规则地排列的形状。图2表示具有格子状凹凸的本发明的防粘连膜的正面（图2（a））和截面（图2（b））的示意图。

另外，在本说明书中，所谓波纹状，是指只在一个方向使凸部和凹部交替连续的波浪形状。图3表示具有波纹状凹凸的本发明的防粘连膜的正面（图3（a））和截面（图3（b））的示意图。

另外，在本说明书中，所谓金字塔状，是指多棱锥状的凸部和凹部规则地排列的形状。图4表示具有金字塔状凹凸的本发明的防粘连膜的正面（图4（a））和截面（图4（b））的示意图。

上述凹凸的高度、即、凸部的顶点和凹部的底边的距离没有特别限定，根据形状可以适当地选择高度。例如，上述凹凸的形状为针点状时，凹凸的高度的优选下限为30μm、优选上限为200μm。上述凹凸的高度低于30μm时，凹凸部分小，因此来自膜的厚度的挺度的强度残留过多，在较小地卷曲成筒状使其通过套管针时，有时难以卷曲，或者会破损，超过200μm时，通过后述的浇铸法制造本发明的防粘连膜时，浇铸溶液时，需要使液面高于脱模片的凸部这样的大量溶液流延，干燥需要很长时间，因此在工业生产上不优选。上述凹凸的高度的更优选下限为50μm、更优选上限为180μm。

上述凹凸的间距、即相邻的凸部的顶点间距离没有特别限定，根据形状可以选择适当的间距。例如，上述凹凸的形状为针点状时，间距的优选下限为10μm、优选上限为20000μm。上述间距低于10μm时，制造期望的凹凸高度的防粘连膜变得困难，超过20000μm时，不能得到充分的挺度，操作性差。上述间距的更优选下限为20μm、更优选上限为10000μm。

上述由生物体吸收性材料构成的膜的厚度、即、两面的凸部的顶点间的距离没有特别限定，但优选下限为30μm，优选上限为200μm。上述由生物体吸收性材料构成的膜的厚度低于30μm时，不能得到充分的挺度，操作性差，超过200μm时，较小地卷曲成筒状使其通过套管针时，有时难以卷曲，或者会破损。上述厚度的更优选下限为100μm，更优选上限为120μm。

作为制造本发明的防粘连膜的方法没有特别限定，可以列举如下方法（浇铸法）：将成为上述原料的生物体吸收性材料溶解在适当的溶剂中，调制溶液，将该溶液流延在进行过憎水处理的玻璃板、聚苯乙烯片（盘）或氟树脂片（盘）等脱模片上后，通过干燥而得到。其中，通过使用预先赋予期望的凹凸的脱模片，能够得到赋予了凹凸的膜。

上述生物体吸收性材料含有明胶、透明质酸、羧甲基纤维素时，作为溶解这些原料的溶剂，例如可以使用蒸馏水、二甲亚砜（DMSO）等、或这些的混合液等，其中，从操作性方面考虑，优选蒸馏水。

生物体吸收性材料的添加比例没有特别限定，优选下限为每100mL溶剂为0.1g、优选上限为50g。在低于0.1g时，有时成膜困难，超过50g时，有时溶液的粘度变高，难以均匀地流延。更优选的下限为1g，更优选的上限为30g。

作为溶解温度，没有特别限定，优选的下限为30℃，优选的上限为70℃。在低于30℃时，有时溶解需要长时间，在超过70℃时，有时明胶分解而低分子化，凝胶强度降低。更优选的下限为40℃，更优选的上限为60℃。

作为上述干燥方法，没有特别限定，例如可以通过自然干燥、加热干燥、减压干燥（真空干燥）、强制排气干燥、强制循环对流等而进行。

上述干燥温度的优选下限为－40℃、优选上限为60℃。在低于－40℃时，有时干燥过于耗时，在超过60℃时，明胶分解而低分子化。更优选的下限为0℃，更优选的上限为40℃。

上述一系列的由生物体吸收性材料构成的膜的制造工序优选例如在超净台、超净室内无菌地进行。这是为了防止由于操作中的杂菌繁殖而使由生物体吸收性材料构成的膜污染。因此，使用的制造器具优选使用例如利用高压灭菌器、EOG（环氧乙烷气体）、干热、电子射线等进行灭菌处理的器具。另外，上述明胶溶解液优选例如进行现有公知的膜过滤灭菌之后，供于上述工序。

这样得到的由生物体吸收性材料构成的膜因为是未交联状态，所以根据需要进行加热或紫外线照射而实施交联。

作为上述紫外线交联的方法没有特别限定，优选使用紫外线照射装置对膜的两面照射紫外线。

作为上述热交联的方法没有特别限定，优选从膜的两面均匀地加热。通过从两面进行加热，在厚度方向上也能够实施均匀的交联。

加热优选在1Torr以下的减压下进行。通过减压，能够抑制由加热引起明胶的热分解。

发明效果

根据本发明，能够提供不发生破损容易较小地卷曲成筒状，能够通过套管针插入体内，并且具有适当的挺度，操作性优异的防粘连膜。

附图说明

图1为将具有针点状凹凸的本发明的防粘连膜的表面的凹凸进行三维解析后的构造图（a）、和以该三维解析图为基础得到的防粘连膜的截面图（b）。

图2为具有格子状凹凸的本发明的防粘连膜的正面（a）和截面（b）的示意图。

图3为具有波纹状凹凸的本发明的防粘连膜的正面（a）和截面（b）的示意图。

图4为具有金字塔状凹凸的本发明的防粘连膜的正面（a）和截面（b）的示意图。

图5为表示实施例1得到的防粘连膜的弯曲刚度（B值）的图表。

图6为表示实施例1得到的防粘连膜的弯曲恢复力（2HB值）的图表。

图7为表示实施例1得到的防粘连膜的静摩擦力的图表。

图8为表示实施例2得到的防粘连膜的弯曲刚度（B值）的图表。

图9为表示实施例2得到的防粘连膜的弯曲恢复力（2HB值）的图表。

具体实施方式

以下列举实施例对本发明的方式进行详细地说明，但本发明不只限定于这些实施例。

（实施例1）

将明胶（NIPPI公司制、来自猪的碱性处理品、重均分子量13.2万、凝胶强度257g）溶解在蒸馏水中，使之为5重量％，将其10mL流入表面具有凹凸的塑料制的脱模片（大小10cm×10cm），直接风干，调制未交联明胶膜。

其中，通过调整脱模片的表面形状和明胶溶液的流延量，得到具有各种厚度的具有针点状凹凸的未交联明胶膜、具有格子状凹凸的未交联明胶膜、具有波纹状凹凸的未交联明胶膜、具有金字塔状凹凸的未交联明胶膜、和不具有凹凸的平板状的未交联明胶膜。

利用厚度1mm的氟树脂片从两侧夹持所得到的各未交联明胶膜，另外以将其两侧夹持于厚度3mm的铝板的状态，放置在真空干燥机的架子上。在该状态下，进行压力1Torr以下、135℃、8小时的热交联，得到防粘连膜。

得到的具有针点状凹凸的包含交联明胶膜的防粘连膜的三维解析图表示在图1中。由图1可知，具有该针点状凹凸的交联明胶膜中的凹凸的间距、即相邻的凸部的顶点间的距离为1250μm。另外，膜的厚度、即、凸部的顶点与凹部的底边的距离根据使用的明胶的量在77～150μm的范围进行调整。

得到的具有格子状凹凸的包含交联明胶膜的防粘连膜利用图2所示的示意图表示。在该具有格子状凹凸的交联明胶膜中的凹凸的间距、即、格子间的距离为1200μm，凹部的深度为30μm。另外，膜的厚度根据使用的明胶的量在83～115μm的范围进行调整。

得到的具有波纹状凹凸的包含交联明胶膜的防粘连膜利用图3所示的示意图表示。该具有波纹状凹凸的交联明胶膜中的凹凸的间距、即、凸部间的距离为4500μm。另外，膜的厚度、即、凸部的顶点与凹部的底边的距离为1000μm。

得到的具有金字塔状凹凸的包含交联明胶膜的防粘连膜利用图4所示的示意图表示。该具有金字塔状凹凸的交联明胶膜，具有三角形的1边为5mm的正三角锥状的凸部和凹部规则地排列的形状，凹凸的间距、即、相邻的凸部的顶点间的距离为3mm，厚度、即、凸部的顶点与凹部的底边的距离为150μm。

（评价）

针对得到的防粘连膜，利用以下的方法进行评价。另外，作为对照，对市售的包括含有透明质酸和羧甲基纤维素的膜的防粘连膜（Genzyme公司制、“Seprafilm”）进行相同的评价。

另外，Seprafilm为不具有凹凸的平板状。

（1）弯曲刚度和弯曲恢复力的评价

通过KES纯弯曲试验法，评价防粘连膜的弯曲刚度和弯曲恢复力。即，通过以下的方法对B值和2HB值进行测定：将膜从水平（原点）向表面方向弯曲一定量，返回水平，向背面方向弯曲一定量，返回水平，测定通过这一系列动作所受到的负荷。

B值为表示利用外力弯曲膜时的硬度的值，该值越高则弯曲时需要的力越大。将各防粘连膜的B值的测定结果表示在图5中。

由图5可以判断，利用相同的膜厚进行比较时，具有凹凸的防粘连膜与平板状的防粘连膜相比，B值低、即、弯曲时柔软。另一方面，利用相同的B值进行比较时，具有凹凸的防粘连膜与平板状的防粘连膜相比，以2倍左右的厚度得到相同程度的B值。

2HB值为利用外力弯曲膜时的膜自身的恢复力的值，该值越高，返回原形状的力越大。将各防粘连膜的2HB值的测定结果表示在图6中。

由图6可以判断，利用相同厚度进行比较时，具有凹凸的防粘连膜与平板状的防粘连膜相比，2HB值低、即、难以恢复。即，具有凹凸防粘连膜容易较小地卷曲制成筒状。另一方面，利用相同的2HB进行比较时，具有凹凸的防粘连膜与平板状的防粘连膜相比，以2倍左右的厚度得到相同程度的2HB值。

（2）最小R值的评价

将得到的防粘连膜沿长轴方向卷曲成具有各种曲率半径R（mm）的圆柱。将能够不发生破损地进行卷曲的最小曲率半径设为膜的最小R值。即，最小R值越小，越能卷成更小的筒状。

将结果表示在表1中。

[表1]

由表1可以判断，利用相同厚度进行比较时，具有凹凸的防粘连膜与平板状的防粘连膜相比，最小R值低、即、能够卷曲成更小的筒状。

（3）摩擦阻力的评价

以使得到的防粘连膜与有机硅垫接触的面积为1cm²的方式进行密合。用夹具夹住该膜的端部，测定沿水平方向拉伸时的阻力值作为静摩擦力（N）。将各防粘连膜的静摩擦力的测定结果表示在图7中。

由图7可以判断，具有凹凸的防粘连膜与平板状的防粘连膜相比，静摩擦力低。即，具有凹凸的防粘连膜与平板状的防粘连膜相比，通过套管针时的摩擦阻力小、容易插入。

（实施例2）

将透明质酸钠（Sigma公司制、来自马链球菌）和羧甲基纤维素钠（和光纯药工业株式会社制、化学用）溶解在蒸馏水中，使透明质酸钠为1重量％，使羧甲基纤维素钠为0.5重量％，将其33mL流入表面具有凹凸的塑料制的脱模片（大小10cm×10cm），直接风干调制透明质酸／羧甲基纤维素的膜。

其中，通过调整脱模片的表面形状和透明质酸／羧甲基纤维素溶液的流延量，得到具有各种厚度的具有针点状凹凸的透明质酸／羧甲基纤维素膜、以及不具有凹凸的平板状的透明质酸／羧甲基纤维素膜。

另外，1重量％透明质酸钠水溶液的粘度为89.7mPa·s，0.5重量％羧甲基纤维素钠的粘度为24.5mPa·s，两者的混合溶液的粘度为137.0mPa·s。

（评价）

关于得到的防粘连膜，通过与上述相同的方法，进行弯曲刚度和弯曲恢复力的评价。将各防粘连膜的B值的测定结果表示在图8中，将2HB值的测定结果表示在图9中。

产业上的可利用性

根据本发明，能够提供一种不发生破损容易较小地卷曲成筒状，能够通过套管针插入体内，并且具有适当的挺度，操作性优异的防粘连膜。

Claims (3)

1.一种防粘连膜，其特征在于：

其包括由生物体吸收性材料构成的具有凹凸的膜，

所述具有凹凸的膜是在二个表面具有曲面状的凹部和凸部两者的膜，

所述凹凸的形状是：曲面状的凸部和凹部规则地排列的针点状；平面状的凸部和凹部规则地排列的格子状；只在一个方向使凸部和凹部交替连续的波浪形状的波纹状；或者多棱锥状的凸部和凹部规则地排列的金字塔状。

2.如权利要求1所述的防粘连膜，其特征在于：

由生物体吸收性材料构成的具有凹凸的膜含有被交联的明胶。

3.如权利要求1所述的防粘连膜，其特征在于：

由生物体吸收性材料构成的具有凹凸的膜含有透明质酸和羧甲基纤维素。