KR101246608B1 - 사이클로덱스트린, 리포솜 및 생분해성 중합체 및/또는 그의 혼합물 및 생성물을 사용하는 펩티드 안지오텐신-(1-7) 및 그의 동족체, 작용물질 및 길항물질 제형의 제조 방법 - Google Patents

사이클로덱스트린, 리포솜 및 생분해성 중합체 및/또는 그의 혼합물 및 생성물을 사용하는 펩티드 안지오텐신-(1-7) 및 그의 동족체, 작용물질 및 길항물질 제형의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

D-Ala7-안지오텐신-(1-7)(A-779) 및 동족체 및 유도체, D-Pro7-안지오텐신-(1-7) 및 동족체 및 유도체, 또는 Ang-(1-7) 동족체 또는 유도체의 제형, 적용 또는 생성물의 기술 수준에서, 온혈 동물의 동맥 고혈압 및 다른 심혈관 질환 및 그의 합병증, 상처, 화상, 홍반, 종양, 당뇨병, 정자 이동성, 신장병, 위장 및 부인과 질환, 혈관형성, 혈관성형술, 탈모증 및 혈액병의 연구 또는 치료에 사이클로덱스트린, 리포솜, 생분해성 중합체 및 그의 유도체, 또는 G-단백질-커플링된 수용체 MAS에 대한 리간드로서의 용도는 개시되어 있지 않다. 이는 본 발명을 상기 수용체와 관련되거나 관련되지 않은 병리상태의 연구 및 치료에 보다 효과적인 선택사항으로서 특성화한다.
본 발명은 2 가지 상이한 기술, 즉 사이클로덱스트린 중의 펩티드 안지오텐신-(1-7) 및 그의 동족체 및 유도체의 분자 캡슐화, 및 생분해성 중합체 및 리포솜 중의 미세캡슐화를 특징으로 한다. 본 발명은 또한 본 발명의 제형을 사용하는 상기 펩티드 및 그의 동족체 및 유도체의 증가를 특징으로 한다.

Description

사이클로덱스트린, 리포솜 및 생분해성 중합체 및/또는 그의 혼합물 및 생성물을 사용하는 펩티드 안지오텐신-(1-7) 및 그의 동족체, 작용물질 및 길항물질 제형의 제조 방법{PROCESS OF PREPARATION OF FORMULATIONS OF THE PEPTIDE ANGIOTENSIN-(1-7) AND ITS ANALOGUES, AGONISTIC AND ANTAGONISTS USING CYCLODEXTRINS, LIPOSSOMES AND BIODEGRADABLE POLYMERS AND/OR MIXTURES AND PRODUCTS THEREOF}
본 발명은 선택적으로 사이클로덱스트린 및 그의 유도체, 리포솜 및 생분해성 중합체 및/또는 이들 시스템의 혼합물 및/또는 유도된 생성물을 사용하는 작용 및 길항물질인 헵타펩티드 안지오텐신-(1-7) 및 그의 동족체 제형의 제조 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 심혈관, 신장, 생식, 피부, 종양, 신경 및 혈액 질환에 대한 연구 및 치료학적 조정에 대한 표적으로서 캡슐화된 제형을 사용하거나 사용하지 않는 G-커플링된 수용체, MAS와 안지오텐신-(1-7) 및 그의 동족체간의 리간드-수용체 상호작용의 동정을 특징으로 한다.
전 세계 대부분의 국가에서 성인 인구의 15 내지 25 %는 높은 동맥 혈압을 나타낸다(MacMahon S. et al. 혈압, 발작 및 관상 심장 질환. Lancet 335:765-774, 1990). 심혈관 위험성은 동맥 혈압의 수준에 따라 증가한다. 동맥 혈압이 높을수록 대뇌 혈관 재해와 관상 동맥 발작 위험성이 커진다. 관상 동맥, 대뇌 및 신장 혈관 질환에 기여하는 주요 원인으로 간주되는 고혈압은 성인들에서 사망과 불능의 주요 원인이다.
심장 마비는 전 세계적으로 60 내지 80 세 노령 그룹의 환자에서 주된 입원 가료 원인이다. 상기 집단의 노령화는 이미 심장 마비 발병 증가의 중요한 인자이다, 즉 25 내지 54 세 범위 연령의 개인 중 1 %가 심장 마비를 나타내는 반면, 보다 연장자들 사이에서 상기 발병율은 매우 더 높아 75 세 이상의 개인에서는 약 10%에 달한다(Kaannel W.B. et al. 변하고 있는 심장 마비의 유행병학적 특징. Br. Heart J 1994; 72(suppl): S3-S9).
심장 마비의 임상적 특징은 제한적 질환으로, 이는 악화됨에 따라 환자의 삶의 질이 낮아지고, 진행된 형태는 요즘에조차도 첫해에 60 % 이상의 사망률을 갖는 악성 질환임을 특징으로 한다(Oliveira, M.T. 진행된 울혈성 심장 마비에 대한 임상적 특징 및 환자의 예후. Faculty of Medicine, USP 1999). 요즘에는 단지 산업화된 사회에서만 1500 만 명 이상의 개인이 병에 걸려있으며 예를 들어 미국에서만 1973년에서 1990년 사이에 발병 사례가 450% 증가한 것으로 추정되고 있다(Kannel, W.B. et al. 변하고 있는 심장 마비의 유행병학적 특징. Br. Heart J 1994; 72(suppl): S3-S9).
고혈압은 무수한 유해 영향과 높은 질병 사망률에 기여하는 복잡하고 다인성이며 매우 만연하고 있는 질환이다(Kaplan, N.M. 혈압, 심혈관 위험 인자: 예방 및 치료. JAMA. 275:1571-1576, 1996). 일반 및 특정 그룹 집단에서 상기 질환의 억제 효과에 대한 평가를 목적으로 하는 다수의 연구들이 상기 질환의 과정을 보다 잘 이해하기 위해 개발되었다. 관련된 위험 인자(예를 들어 당뇨, 비만, 흡연)에 대한 약물을 사용하지 않고 광범위한 조정 없이 혈압을 정상 수준으로 조절하는 것은 일반적으로 관상 동맥 질환의 경우에 사망률의 감소에서 동맥 고혈압의 장기적인 치료 이점을 감소시키거나 심지어는 회피할 수 있다(Wilson, P.W. et al. 고혈압, 위험 인자 및 심혈관 질환의 위험성. Raven Press. 94-114).
고혈압은 심혈관 죽상경화증에 보다 기여하는 병리상태이다(고혈압의 검출, 평가 및 치료에 대한 연합 국가 위원회의 다섯 번째 보고서. National Institute of Health(VJNC). Arch. Intern. Med. 153:154-181, 1994). 통계에 따르면, 4 명의 미국인들 중 한 명은 고혈압이거나 그럴 것이며, 47,800 만 명이 심장 마비가 있는 것으로 추정된다. 매년 40 만 건의 새로운 사례가 진단되고, 80 만 건의 입원 가료가 유발되며 치료비용은 1780 억 달러가 든다.
브라질에서, 국가 보건 시스템(SUS)의 자료는 1997년에 심장 마비가 심장 질환들 중에서 주요 입원 가료 원인이었으며, 정부 치료 비용은 약 1억 5000 만 R$이었고, 이는 전체 보건 비용의 4.6 %에 해당함을 나타내었다(Filho, Albanesi F. Heart failure in Brazil. Arq. Bras. Cardiol, 71:561-562, 1998).
레닌-안지오텐신 시스템(RAS)은 병리 상태에서와 같은 생리학적 상태에서 동맥 혈압, 심혈관 항상성 및 수전해질 균형의 조절에 기여한다(Krieger, E.M.; Santos, R.A.S. 안지오텐신-생리학적 측면, Hypertension, 1:7-10, 1998). 안지오텐신 II(Ang II)는 RAS의 주요 펩티드로, 다수의 작용들, 즉 혈압 상승제, 부신 스테로이드 합성 자극제, 증식 효과(섬유아세포, 맥관 구조의 평활근) 및 비대(심장근육)를 갖는다. 그의 형성 경로는 간으로부터의 안지오텐시노겐의 생산 및 사구체곁 기관에서 레닌 생산을 포함한다. 상기 물질은 혈액에서 방출되며, 여기에서 안지오텐시노겐은 레닌에 의해 가수분해되어 Ang I을 형성하고, Ang II를 발생시키는 안지오텐신 전환 효소(ACE)에 의해 Ang II로 전환되며, 이는 대개 폐 순환된다. 상기 최종 펩티드는 그의 생산 장소로부터 먼 표적 기관에서 작용할 것이다(Krieger, E.M.; Santos, R.A.S. 안지오텐신-생리학적 측면, Hypertension, 1:7-10, 1998).
최근에, 순환 시 Ang II를 발생시키는 RAS의 순환과 병행하여, 추정 상 국소 작용을 위해 상이한 조직에서 Ang II를 발생시키는 독립적인 시스템이 존재하는 것으로 밝혀졌다. RAS의 모든 성분들은 혈관 벽, 자궁, 췌장의 외분비 부분, 눈, 심장, 부신피질, 고환, 난소, 뇌하수체의 전엽 및 중엽, 송과체 및 뇌에서 발견된다. 이들 조직 RAS의 기능은 그다지 잘 이해되고 있지 않다(Ardaillou, R.; Michel, J.B. 순환 및 조직 레닌-안지오텐신 시스템의 상대적인 역할. Nephrol. Dial. Transplant., 14:283-286, 1999). RAS의 국소 작용은 펩티드를 생산(자가분비 또는 내분비 작용으로서)하는 세포의 수준, 또는 인접 세포(주변 분비 작용으로서) 상에서, 또는 생산 영역과 먼 부위(내분비 작용으로서)에서 일어날 수 있다.
최근의 관찰은 RAS의 중요한 말초 및 대뇌 작용이 안지오텐신-III[Ang-(2-8)], 안지오텐신-IV[Ang-(3-8)] 및 안지오텐신-(1-7)을 포함한, 안지오텐신성 펩티드의 보다 작은 서열들에 의해 매개될 수 있음을 지적한다. 안지오텐신-I[Ang-(1-10)] 및 안지오텐신-II[Ang-(1-8)]가 생물형질전환 과정을 거쳐 생물 활성 안지오텐신 펩티드의 전 "계열"을 생성시킴을 고려할 수 있다(Santos, R.A.S.; Campagnole-Santos, M.J.; Andrade, S.P. 안지오텐신-(1-7): 최신 정보. Regulatory Peptides, 91:45-62, 2000).
안지오텐신-(1-7)은 ACE와 무관한 경로에 의해 형성되는 안지오텐신 "계열"의 생물학적으로 활성인 펩티드이다. 엔도펩티다제에 의한 Ang I 가공 또는 프롤릴-펩티다제 또는 카복시-펩티다제에 의한 Ang II는 헵타펩티드인 Agn-(1-7)을 생성시킬 수 있다. Ang-(1-7)은 Ang-(2-7) 및 Ang-(3-7)을 생성시키는 아미노-펩티다제에 의해 가수분해될 수 있다. ACE에 의한 Ang-(1-7)의 가수분해는 Ang-(1-5)를 발생시킨다(Santos, R.A.S.; Campagnole-Santos, M.J.; Andrade, S.P. 안지오텐신-(1-7): 최신 정보. Regulatory Peptides, 91:45-62, 2000).
Ang-(1-7) 및 Ang II는 RAS의 주요 효과기이다. 그러나, 2 개의 중요한 특징, 즉 첫 번째 고도로 특이적인 생물학적 작용을 갖는 것과 그의 형성 경로가 ACE와 무관하다는 것은 Ang II와 Ang-(1-7)을 차별화시킨다(Santos, R.A.S.; Campagnole-Santos, M.J.; Andrade, S.P. 안지오텐신-(1-7): 최신 정보. Regulatory Peptides, 91:45-62, 2000).
고혈압 치료의 1 차적인 목적은 값의 강하뿐만 아니라 경우에 따라 삶의 질의 변경 및 약물의 사용을 통해 종말 기관 손상의 예방을 추구하는 것이다(고혈압의 검출, 평가 및 치료에 대한 연합 국가 위원회의 다섯 번째 보고서. National Institute of Health(VJNC). Arch. Intern. Med. 153:154-181, 1994).
고혈압 치료제의 사용은 환자가 3 내지 6 개월 동안 및 종말 기관 손상(좌심실 비대증, 심근 허혈, 발작 또는 고혈압성 망막병증)의 존재 하에서 생활방식의 변경에 좋은 반응을 나타내지 못하는 경우 지시된다. 심장 수축기 동맥 혈압이 180 mmHg 이상이거나 또는 심장 확장기 동맥 혈압이 110 mmHg 이상인 모든 환자에게는 또 다른 경우의 존재와 상관없이 약물학적 치료가 제공되어야 한다(캐나다 고혈압 사회에 대한 보고서. Consensus Conference. 3. 필수적인 고혈압의 약물학적 치료. Xan. Med. Assoc. J. 149(3):575-584, 1993).
그러나, 70 내지 80 년 동안 고혈압 치료제는 높은 동맥 혈압의 치료에 중요한 도구였다(Menard, J. 레닌-안지오텐신 시스템의 명문집: 안지오텐신 길항물질 II에 대한 백가지 표준 접근법. J. Hypertension 11(suppl 3): S3-S11, 1993). 최근 40 년 동안, 약물학적 연구는 새로운 고혈압 치료 약물 군을 생산해냈다: 60 년대에 이뇨제, 70 년대에 베타-차단제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 II 길항물질 및 ACE 억제제.
이뇨제는 3 개의 범주, 즉 타지딕, 루프 이뇨제 및 칼륨 절약제로 나뉠 수 있다. 타지딕 및 동족체에는 클로로타지드 및 히드로클로로타지드가 포함되며, 이들은 제 1 치료일에 주로 세포외 부피의 감소 및 이뇨 및 나트륨뇨의 증가로 인해 동맥 혈압을 10 내지 15 % 감소시킨다. 6 개월 후에, 혈액 부피와 심장 출력은 기준선으로 회복하고 동맥 혈압의 감소가 말초 혈관 저항의 감소로 나타난다(Frolich, E. 고혈압 치료에서 현행 접근법, 405-469). 이러한 약물은 단독 요법으로서 상습적으로 사용되며 흑인 환자에서 최상의 결과를 제공하고 노령 환자에서는 적은 용량으로 최상의 결과를 제공한다. 상기는 부행 효과로서 말초적인 인슐린 내성의 증가, 트리글리세라이드 수준의 증가, LDL의 증가, 저칼슘혈증, 고요독증을 갖는다. 루프 이뇨제 중에는 퓨로세미드, 부메타미드 및 트리안테렌이 있으며, 이들은 타지드보다 훨씬 더 효능이 있다. 이들은 콩팥 세관 고리의 속질 및 피질 부분에서 우세하게 작용한다. 이들은 타지드와 동일한 부행 효과를 제공한다. 그러나, 아몰로니드, 트리안테렌 및 스페로노락톤을 포함하는 칼륨 절약제는 약한 이뇨 작용과 단독으로는 거의 사용되지 않는 약물이다.
베타차단제, 예를 들어 아테놀롤 및 나돌롤은 베타-1 및 베타-2로 분류되며 작용 기전은 완전히 규명되지 않았다. 이들은 부행 효과로서, 인슐린 반응의 변경, 저혈당성 혼수상태의 연장, 트리글리세라이드 수준의 증가 및 신장 흐름의 감소로 인한 크레아티닌의 증가를 제공한다.
칼슘 채널 차단제는 적어도 25 년간 사용되고 있다(Frolich, E. 고혈압 치료에서 현행 접근법, 405-469, 1994). 상기는 그의 약물학적 작용에 따라 2 개의 주요 그룹, 즉 자극의 수축에서 보다 크게 작용하는 것들, 예를 들어 베라파밀 및 딜티아젬과, 우세한 혈관확장 작용을 제공하는 것들, 예를 들어 디이드로피리니코스로부터 유도되는 것들(니페디핀 및 기타)로 분류될 수 있다(Frolich, E.D., 고혈압. 성인 임상적 심장병 자가 평가 프로그램(ACCASAP), 6:3-19, 1995). 상기는 부행 효과로서 내부 구성원들의 부종 및 심계 항진을 제공한다.
ACE 억제제의 주요 작용은 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 전환을 억제하는 것이다. 따라서, 안지오텐신 II의 필수적인 혈관수축 작용이 최소화된다. 임상적으로 사용되는 첫 번째 ACE 억제제인 테프로티드는 오직 정맥 내 경로로 투여된 경우에만 고혈압 억제 작용을 발휘하는데, 그 이유는 상기가 경구로 제공되는 경우 불활성이기 때문이며, 이로 인해 사용이 제한되었다. 현재 ACE는 복합적인 작용을 하는, 즉 다수의 기질에서 작용하는 효소임이 공지되어 있다. 안지오텐신 I 및 브래디키닌에서 디펩티다제로서 작용하는 것 이외에, 상기는 또한 나트륨뇨 펩티드의 펩티드 쇄를 가수분해할 수 있으며, 이는 상기 효소가 여러 조직에서 작용할 수 있음을 가리킨다. ACE는 순환 및 조직 Ang-(1-7)의 불활성화에 중요한 역할을 한다. 상기 펩티드의 순환 농도는 Ang II와 유사하며, 상기는 ACE의 억제 후에 증가하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 증가는 그의 전구체(Ang I)의 증가 및 ACE에 의한 그의 분해의 감소 모두로 인한 것일 수 있다(Santos, R.A.S.,: Campagnole-Santos, M.J.; Andrade, S.P. 안지오텐신-(1-7): 최신 정보. Regulatory Peptides, 91:45-62, 2000). ACE 억제제는 단독요법으로 투여되는 경우 탁월한데, 그 이유는 상기가 고혈압 환자의 60 내지 70 %에서 동맥 혈압을 비교적 빨리 떨어뜨리기 때문이다(Ganong, W. 심혈관 조절에서 뉴로펩티드, J. Hypertens 2(suppl 3):15-22, 1984). 또한, 상기는 일반적으로 잘 허용되나, 그의 사용은 부행 효과 및 부 반응을 일으킬 수 있으며, 이들 중 일부(예를 들어 혈관부종, 피부 발진 및 마른 기침(8 내지 10 %))는 비교적 심각하다.
Ang II 길항물질을 개발하고자 한 첫 번째 시도는 70 년대로부터 시작하였으며 Ang II와 유사한 펩티드의 개발에 중점을 두었다. 첫 번째 길항물질은 사라라시나, 1-사르코시나, 8-이소류시나 안지오텐신 II이었으며, 기타의 것들이 뒤를 이었다. 그러나, 이들은 부분적인 길항 활성을 제공하였기 때문에 임상적으로 허용되지 않았다. 1982년에, 비-펩티드 특성의 AT1 수용체에 대한 2 개의 선택적인 길항물질이 최초로 개발되었다(S-8307 및 S8308). 그러나, 매우 특이적이고 작용 활성이 없음에도 불구하고, 이들은 Ang II'의 수용체에 약하게 결합하였다. 효능을 개선시키고 선택성을 유지하며 약동학적 성질에 도달하기 위해 이들 2 개 전구체의 분자 구조에 대한 일련의 변경을 이용하여 경구 활성이고 효능이 있으며 높은 특이성을 갖는 새로운 산물인 로사르탄이 개발되었다. 이로부터 출발하여 다수의 다른 비-펩티드 기원 길항물질들, 예를 들어 칸데사르탄, 이르베사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 타소사르탄 및 졸라사르탄이 개발되었다.
안지오텐신-(1-7), (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro) 및 그의 유도체 [Sar1]-Ang-(1-7)은 인간(Ueda S, Masumori-Maemoto S, Ashino K, Nagahara T, Gotoh and, Umemura S, Ishii M., 안지오텐신-(1-7)은 인간에서 노르아드레날린에 의해서가 아닌 안지오텐신 II에 의해 유발된 혈관수축을 약화시킨다. Hypertension 2000; 35:998-1001) 및 마우스(Bovy PR, Trapani AJ, McMahon EG, Palomo M. 안지오텐신 II[Sar1]-안지오텐신 II-(1-7)-아미드의 카복시 말단 절단된 동족체는 새로운 안지오텐신 II 길항물질의 부류에 가입된다)에서 Ang II 혈압 증진 효과를 길항한다. 토끼 및 인간의 단리된 동맥에서 Ang II에 의해 발생된 수축이 또한 안지오텐신-(1-7)에 의해 감소된다(Bovy PR, Trapani AJ, McMahon EG, Palomo M. 안지오텐신 II[Sar1]-안지오텐신 II-(1-7)-아미드의 카복시 말단 절단된 동족체는 새로운 안지오텐신 II 길항물질의 부류에 가입된다. J Med Chem. 1989; 32:520-522. Roks AJ, Van-Geel PP, Pinto YM, Buikema H, Henning RH, of Zeeuw D, van-Gilst WH. 안지오텐신-(1-7)은 인간 레닌-안지오텐신 시스템의 조절제이다. Hypertension 1999; 34(2):296-301).
매우 최근까지, Ang-(1-7) 반응의 전달에 기여하는 수용체(들)가 동정되지 않았으며 Ang-(17) 신호 전달에 관해 많은 가능성들이 제기되었다. Ang-(1-7) 효과에 대한 상이한 수용체 및/또는 상이한 신호 전달 기전의 존재에 대한 첫 번째 증거는 다수의 Ang-(1-7) 작용이 상이하며 심지어 Ang II로 인한 것과 상반된다는 설명을 근거로 하였다. 최근에, 헵타펩티드 D-[Ala7]-Ang-(1-7)(A-779)가 Ang-(1-7) 효과에 효능 있는 길항물질로서 특성화되었다(Santos RAS, Campagnole-Santos, MJ, Baracho NCV, Fontes MAP, Silva LCS, Neves ALL, Oliveira DR, Caligiorne SM, Rodrigues ARV, Gropen Jr. C, Carvalho WS, Silva ACS, Khosla MC. 안지오텐신-(1-7)에 선택적인 새로운 안지오텐신 길항물질의 특성화: 안지오텐신-(1-7)의 작용이 특이적인 안지오텐신 수용체에 의해 매개된다는 증거. Brain Res. Bull. 1994; 35:293-299). 상기 연구의 결과는 상기 동족체가 다수의 생물학적 제제에서 작용 활성에 대한 논증 없이 Ang-(1-7)의 선택적인 길항물질임을 가리켰다. A-779는 물이 과 부하된 래트에서 Ang-(1-7)의 이뇨억제 효과를 강력하게 길항하는 것으로 나타났다. 토끼의 도입성 소동맥에서 Ang-(1-7)에 의해 발생된 혈관확장, RVLM에서 Ang-(1-7) 혈압 증진 효과, 생체 내에서 장간막 미세순환에서 발생된 혈관확장은 A-779의 투여에 의해 완전히 차단되며 선택적인 Ang II 길항물질에 의해서는 영향을 받지 않는다. th 내피 세포, 개 관상 동맥, SHR 대동맥, 인간 상피 섬유아세포, 인간 심장 섬유아세포 및 신장 편을 사용한 다른 연구들은 A-779에 의해 차단될 수 있는 Ang-(1-7)의 특이적 수용체들의 존재에 대한 증거를 지지하였다(Santos, R.A.S.; Campagnole-Santos, M.J.; Andrade, S.P. 안지오텐신-(1-7): 최신 정보. Regulatory Peptides, 91:45-62, 2000).
A-779 및 그의 동족체, 예를 들어 Sar1-D-Ala 7-Ang-(1-7)(Bovy PR, Trapani AJ, McMahon EG, (Bovy PR, Trapani AJ, McMahon EG, Palomo M. 안지오텐신 II[Sar1]-안지오텐신 II-(1-7)-아미드의 카복시 말단 절단된 동족체는 새로운 안지오텐신 II 길항물질의 부류에 가입된다. J Med Chem. 1989:32:520-522) 및 D-Pro 7-Ang-(1-7)(Naves-Santos, V., Khosla, M.C., Oliveira, R.C., Campagnole-Santos, M.J., Lima, D.X., Santos, RAS, 유사한 [D-Pro 7]-안지오텐신-(1-7)에 대한 안지오텐신-(1-7)의 중추 혈압 증진 효과의 선택적인 억제. XI Reuniao Annual of the Federation of Society of Experimental Biology, 1996, Caxambu, MG), 및 다른 것들은 Ang-(1-7)의 생물학적 효과를 밝히는 도구로서 사용될 수 있다.
Ang-(1-7)은 RAS 내부에서 다수개의 지점에서 작용하는, 상기 시스템의 반대조절 펩티드로서 작용한다(Ferrario CM, Chappell MC, Dean RH, Lyer SN. 새로운 안지오텐신 펩티드는 혈압, 내피 기능 및 나트륨뇨를 조절한다. J Am Soc Nephrol. 1998; 9:1716-1722. Santos, R.A.S.; Campagnole-Santos, M.J.; Andrade, S.P. 안지오텐신-(1-7): 최신 정보. Regulatory Peptides, 91:45-62, 2000. Heringer-Walther S, Batista EN, Walther T, Khosla MC, Santos RAS, Campagnole-Santos MJ. ACE 억제제가 안지오텐신-(1-7)를 포함한 후의 SHR에서 바로리플렉스 개선. Hypertension, 37:1309-1313, 2001).
Ang-(1-7)은 혈관형성과 세포 증식을 감소시키며, 따라서 병변 치료에 대한 가능성을 제공한다(Machado, RDP, Santos, RAS, Andrade, SP. 안지오텐신-(1-7)의 기전은 혈관형성의 억제를 유도하였다. Am J Physiol, 280:994-1000, 2001, Rodgers K, Xiong S, Felix J, Rotates N, Espinoza T, Maldonado S, Dizerega G. 피부 보수를 촉진하는 약제 중의 안지오텐신-(1-7)의 개발. Wound Repair Regen, 9:238-247, 2001). Ang-(1-7)은 기질로서 작용하는 효소의 아미노-말단 영역, 및 또한 억제제로서 작용하는 c-말단 영역에서 ACE 억제제로서 작용할 수 있다(Deddish PA, Marcic B, Jackman HL, Wang HZ, Skidgel RA, Erdos EG. 안지오텐신-전환 효소의 N-영역-특이적 기질 및 C-영역 억제제: 안지오텐신-(1-7) 및 케토-ACE. Hypertension. 1998; 31:912-917. Tom B, Of Vries R, Saxena PR, Danser AHJ. 안지오텐신-(1-7) 및 ACE 억제제에 의한 브래디키닌 강화는 ACE C- 및 N-영역 봉쇄와 상관이 있다. Hypertension. 38: 95-99, 2001). ACE의 억제에 대한 그의 IC50은 약 1 마이크로몰이다(Chappell MC, Pirro NT, Sykes THE, Ferrario CM. 안지오텐신-전환 효소에 의한 안지오텐신-(1-7)의 대사. Hypertension. 1998; 31(파트 2): 362-367. Paula, RD, Lima, CV, Britto, RR, Campagnole-Santos, MJ, Khosla, MC, Santos, RAS. 안지오텐신-(1-7)-관련 펩티드에 의한 브래디키닌의 혈압강하 효과의 강화. Peptides, 20:493-500, 1999. Deddish PA, Marcic B, Jackman HL, Wang HZ, Skidgel RA, Erdos EG. 안지오텐신-전환 효소의 N-영역-특이적 기질 및 C-영역 억제제: 안지오텐신-(1-7) 및 케토-ACE. Hypertension. 1998; 31:912-917).
ACE 억제 활성 이외에, Ang-(1-7)은 2 개의 상이한 기전에 의해 Ang II 작용을 억제한다: 1) AT1 수용체에 대한 결합 경쟁(Bovy PR, Trapani AJ, McMahon EG, Palomo M. 안지오텐신 II[Sar1]-안지오텐신 II-(1-7)-아미드의 카복시 말단 절단된 동족체는 새로운 안지오텐신 II 길항물질의 부류에 가입된다. J Med Chem. 1989; 32:520-522. -Ueda S, Masumori-Maemoto S, Ashino K, Nagahara T, Gotoh and, Umemura S, Ishii M., 안지오텐신-(1-7)은 인간에서 노르아드레날린에 의해서가 아닌 안지오텐신 II에 의해 유발된 혈관수축을 약화시킨다. Hypertension 2000; 35:998-1001. Roks AJ, Van-Geel PP, Pinto YM, Buikema H, Henning RH, of Zeeuw D, van-Gilst WH. 안지오텐신-(1-7)은 인간 레닌-안지오텐신 시스템의 조절제이다. Hypertension 1999; 34(2):296-301. Rowe BP, Saylor DL, Speth RC, Absher DR. 래트 뇌에서 안지오텐신 II 수용체에서 결합하는 안지오텐신-(1-7). Regul Pep. 1995; 56(2):139-146. Mahon JM, Carrr RD, Nicol AK, Hendersn IW. 안지오텐신-(1-7)은 1 형 안지오텐신 II 수용체에서 길항물질이다. J Hypertension 1994; 12:1377-1381), 및 2) 추정 상 세포 내 칼슘의 유용성의 변경에 의한 Ang II 효과의 신호화 기전의 변경(Chansel D, Vandermeerch S, Andrz더 T, Curat C, Ardaillou R. 혈관사이세포에서 기본적인 안지오텐신 II-자극된 시토졸 Ca+2에 대한 안지오텐신 IV 및 안지오텐신-(1-7)의 효과. Eur J Pharmacol. 2001; 414:165-175). Ang-(1-7)이 심혈관계에 대한 Ang II 유해 효과를 길항할 수 있는 세 번째 기전은 브래디키닌 효과의 강화이다(Paula, RD; It Rasps, CV, Khosla, MC, Santos, RAS. 안지오텐신-(1-7)은 래트에서 브래디키닌의 혈압강하 효과를 강화한다. Hypertension, 26: 1154-1159, 1995. Li P, Chappell MC, Ferrario CM, Brosnihan KB. 안지오텐신-(1-7)은 ACE와 경쟁하여 산화 질소를 방출함으로써 브래디키닌-유도된 혈관확장을 증가시킨다. Hypertension. 1997; 29(파트 2):394-400).
브래디키닌은 효능있는 혈관확장 작용을 하는 내생 펩티드이다(Rocha and Silva, M, Beraldo, WT, Rosenfel, G. 혈압억제 및 평활근 자극 인자인 브래디키닌은 뱀독 및 트립신에 의해 모양 글로불린으로부터 방출된다. Am. J. Physiol. 156, 261-273, 1949). 심장에서의 브래디키닌의 유리한 작용이 또한 개시되어 있다(Linz W, Wohlfart P, Scholkens BA, Malinski T, Wiemer G. ACE, 키닌 및 NOrks의 상호작용. Cardiovasc Res. 1999; 43:549-561). Ang-(1-7)은 혈관(Paula, R.D.; Lima, C.V.; Khosla, M.C.; Santos, RAS. 안지오텐신-(1-7)은 래트에서 브래디키닌의 혈압억제 효과를 강화한다. Hypertension, 26: 1154-1159, 1995. Li P, Chappell MC, Ferrario CM, Brosnihan KB. 안지오텐신-(1-7)은 ACE와 경쟁하여 산화 질소를 방출함으로써 브래디키닌-유도된 혈관확장을 증가시킨다. Hypertension. 1997; 29(파트 2):394-400), 심장(Almeida, AP, Frabregas, BC, Madureira, MM, Santos, RJ S, Campagnole-Santos, MJ, Santos, RAS. 안지오텐신-(1-7)은 단리된 래트 심장에서 브래디키닌의 관상 심장확장 효과를 강화한다. Braz. J. of Medical and Biological Research, 33:709-713, 2000).
생체 분포, 약동학 및 용해도와 같은 성질들을 변경시키기 위해서 특정 약물을 화학적으로 개질시킬 수 있다. 약물의 용해도를 증가시키기 위해 다양한 방법들, 예를 들어 유기 용매의 사용, 유화액 또는 리포솜 내의 그의 혼입, pH의 조절, 그의 화학적 변경 및 사이클로덱스트린과의 착화가 사용되었다.
사이클로덱스트린은 올리고사카라이드 환상 계열로, 6, 7 또는 8 개의 글루코피라노즈의 단위를 포함한다. 입체적 상호작용으로 인해, 사이클로덱스트린 CD는 내부 비극성 내부 공동을 갖는 (원뿔 몸통) 형상의 환상 구조를 형성한다. 상기는 위치 선택적인 방식으로 변경될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물들이다. 사이클로덱스트린 호스트는 그의 공동에서 다양한 소수성 게스트와 착체를 형성한다. 상기 CD는 문헌[Szejtli, J., Chemical Reviews, (1998), 98, 1743-1753. Szejtli, J., J. Mater. Chem., (1997), 7, 575-587]에 개시된 바와 같이 약물, 향료 및 방향제의 용해 및 캡슐화에 사용되어 왔다.
문헌[Rajewski, R.A., Stella, V., J. Pharmaceutical Sciences, (1996), 85, 1142-1169]에 개시된 사이클로덱스트린의 독성, 변이성, 기형발생성 및 발암성에 대한 상세한 연구에 따라, 상기는 문헌[Szejtli, J. 사이클로덱스트린: 성질 및 용도. Drug investing., 2(suppl. 4): 11-21, 1990]에 보고된 바와 같이 (하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린)의 특히 낮은 독성을 제공한다. 적혈구에 유해한 일부 고 농도의 일부 유도체를 제외하고, 상기 생성물은 일반적으로 건강에 유해하지 않다. 식품 첨가제로서 상기 사이클로덱스트린의 용도는 이미 일본 및 헝가리와 같은 나라에서 정식으로 허가되었으며 프랑스 및 덴마크에서는 보다 특정한 용도가 허가되었다. 모든 이러한 특징은 새로운 용도에 대한 연구 발견에 높은 동기부여가 된다. CD의 분자 구조는 대략적으로 대칭인 Cn의 원뿔 몸통형과 유사하다. 1 차 하이드록실은 분자내 수소 결합에 의해 상기 원뿔의 가장 좁은 쪽에 위치하며, 상기 요소는 규칙적인 형상으로 상당한 이상을 허용할 정도로 충분히 가요성이다.
공지된 사이클로덱스트린 유도체를 그들의 극성, 크기, 생물 활성 등에 따라 분류할 수 있다. 그의 실용적 용도에 관해서 하기와 같이 분류된다: 1. 생물 활성 물질에 대한 담체(가용화제, 안정제); 2. 효소 모델; 3. 분리제(크로마토그래피 또는 배치-공정에 대해서); 4. 촉매 및 첨가제(세제, 점도 조절제 등으로서)(L. Szente and J. Szejtli, Adv. Drug Deliv. Rev. 36(1999), 17). CD는 물, 메탄올 및 에탄올에 보통으로 용해되며, 극성 용매, 예를 들어 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 피리딘에 쉽게 용해된다. 함유 화합물의 사용을 통해 사이클로덱스트린을 사용하는, 물에 잘 용해되지 않는 게스트의 수 용해도를 증가시키는 효과에 대한 다양한 연구들이 문헌에 존재한다(Szejtli, J., Chemical Reviews, (1998), 98, 1743-1753. Szejtli, J., J. Mater. Chem., (1997), 7, 575-587).
약물 전달 시스템(DDS)을 구상하기 위해서, 필요량의 약물을 필요한 기간 동안 효율적이고 정확하게 표적 부위로 전달하는 다양한 종류의 고 성능 담체 물질을 개발중이다. 사이클로덱스트린, 생분해성 또는 비 생분해성 중합체, 리포솜, 유화액, 복합 유화액이 게스트 분자의 물리적, 화학적 및 생물학적 성질을 변경시키는 능력으로 인해 가능한 후보들이다.
사이클로덱스트린 이외에, 다수의 약물 전달 시스템, 예를 들어 중합체 미소캡슐, 미세입자, 리포솜 및 유화액이 연구되었다. 이들 중 다수가 합성 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리무수물 및 폴리(하이드록시 산)으로부터 제조된다. 이들 시스템에서 약물을 중합체성 미소구에 혼입시키고, 이는 약물을 작고 조절된 1 일 용량으로 수일, 수 개월 또는 수년까지 유기체 내부에 방출시킨다.
다수의 중합체들이 이미 조절된 방출 시스템에서 시험되었다. 예를 들어 탄성에 대해서 폴리우레탄, 양호한 격리를 위해서 폴리실록산 또는 실리콘, 물리적 힘을 위해서 폴리메틸-메타크릴레이트, 소수성 및 내성을 위해서 폴리비닐알콜, 경도 및 불침투성을 위해서 폴리에틸렌이 시험되었다(Gilding, D.K. 생분해성 중합체. Biocompat. Clin. Impl. Mater. 2:209-232, 1981). 생분성 중합체 및 생체적합헝 중합체가 표면 분해를 겪는 능력으로 인해 조절된 방출 시스템에 대한 비히클로서 광범위하게 연구되었다. 이러한 종류의 중합체는 폴리(2-하이드록시-에틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 락트산(PLA), 글리콜산(PGA)으로부터의 중합체, 및 각각의 공중합체, (PLGA) 및 폴리(무수물)로부터 선택될 수 있다(Tamada and Langer, J. Biomater. Sci. Polym. Edn, 3(4):315-353).
본 발명의 제형은 또한 다른 성분들, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어 본 발명의 제형을 보호하려는 동물이 허용할 수 있는 부형제 중에서 제형화할 수 있다. 부형제는 또한 소량의 첨가제, 예를 들어 완충제의 화학적 안정성 및 등장성을 향상시키는 물질을 함유할 수 있다. 표준 제형은 주입 또는 경구 제형용 현탁액 또는 용액으로서 적합한 액체에 용해될 수 있는 주입가능한 액체 또는 고체일 수 있다. 적합한 조절된 방출 비히클로는 비 제한적으로 생체적합성 중합체, 다른 중합체 기질, 캡슐, 미소캡슐, 나노캡슐, 미세입자, 나노입자, 환괴 제제, 삽투 펌프, 확산 장치, 리포솜, 리포구 및 이식성 또는 비 이식성 경피 전달 시스템이 있다.
최근 수년간, 다수의 약물 전달 시스템들이 약물 흡수를 개선시키고, 약물 안정성을 증가시키며 이를 특정한 세포 집단으로 표적화하기 위해서 연구되었다. 이러한 연구들은 약물 운반 및 전달을 위해 사이클로덱스트린, 유화액, 리포솜 및 중합체를 기본으로 하는 다수의 제품들을 개발해내었다. 이들 제형을 근육 내, 정맥 내, 피하 주입, 경구 용도, 흡입 또는 이식가능한 장치를 통해 투여할 수 있다.
리포솜은 분자, 예를 들어 약물을 개인에게 투여 후 상기 약물의 조절된 방출에 도달하기 위한 목적으로 캡슐화시킨 수성 내부 구획을 포함하는 지질 소낭이다.
다수의 상이한 기법들이 리포솜의 제조에 제안되었다(미국 특허 제 4,552,803 호(Lenk); 제 4,310,506 호(Baldeschwieler); 제 4,235,871 호(Papahadjopoulos); 제 4,224,179 호; 제 4,224,179 호(Schneider); 제 4,078,052 호(Papahadjopoulos); 제 4,394,372 호(Tailor); 제 4,308,166 호(Marchetti); 제 4,485,054 호(Mezei); 및 제 4,508,703 호(Redziniak); Woodle and Papahadjopoulos, Methods Enzymol. 171:193-215(1989)]. 단일 층 라멜라 소낭은 단일 멤브레인을 나타내는 반면(Huang, Biochemistry 8:334-352(1969)] 다층 라멜라 소낭(MLV)은 다수의 동심원상 멤브레인을 갖는다(Bangham et al., J. Mol. Biol. 13:238-252(1965)). 문헌[Bangham J. Mol. Biol. 13:238-252(1965)]의 과정은 수성 구획들 사이에 불균등한 용질 분포를 제공하고 결과적으로 상이한 삼투압을 제공하는 "통상적인 MLV"를 생산한다. 렝크 등(미국 특허 제 4,522,803; 5,030,453; 및 5,169,637 호), 파운틴(Fountain et al., 미국 특허 제 4,588,578 호), 컬리스(Cullis et al., 미국 특허 제 4,975,282 호) 및 그레고리아디스(Gregoriadis et al., WO 99/65465)는 상기 구획들 사이에 실질적으로 동등한 용질 분포를 제공하는 MLV의 제조 방법을 도입시켰다. 상이한 구획들 사이의 유사한 용질 분포는 보다 큰 약물 캡슐화 효율 뿐만 아니라 이들 MLV를 통상적인 MLV보다 더 안정하게 변화시키는 보다 작은 삼투압 차이를 의미한다. 단일 층 라멜라 소낭을 MLV의 초음파 처리(Papahadjopoulos et al., 1968) 또는 폴리카보네이트 멤브레인을 통한 압출(Cullis et al., 미국 특허 제 5,008,050 호 및 Loughrey et al., 미국 특허 제 5,059,421 호)에 의해 제조할 수 있다.
만족할만한 지질로는 예를 들어 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티디딜글리세롤, 카디오리핀, 콜레스테롤, 포스파티드산, 스핑고지질, 당지질, 지방산, 스테롤, 포스파티딜에탄올아민, 중합되거나 중합되지 않은 형태의 중합성 지질, 또는 이들 지질의 혼합물이 있다.
리포솜의 조성은 상기가 기관 또는 세포 유형에 특이적이게 변하도록 조작할 수 있다. 리포솜의 표적화는 해부학적 인자 또는 환경과의 상호작용 기전을 기준으로 분류되었다. 해부학적 분류는 그의 선택성 수준, 예를 들어 기관 특이성 또는 세포 특이성을 기준으로 한다. 상기 기전의 관점으로부터, 상기 표적화를 수동 또는 능동으로서 간주할 수 있다.
수동 표적화는 세망내피계, 즉 주로 간, 비장 및 골수에 고정된 대식세포에 의해 포획되는 통상적인 리포솜의 자연적인 경향을 이용한다. 입체적으로 안정한 리포솜(또한 "PEG-리포솜"으로서 널리 공지됨)은 혈액 순환으로부터의 감소된 제거 속도를 특징으로 한다(Lasic and Martin, Stealth Liposomes, CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla.(1995)]. PEG-리포솜은 혈장 단백질, 예를 들어 옵소닌과의 상호작용을 감소시키고 세포에 의한 그의 흡수율을 감소시키는 일부 인지질의 헤드 그룹에 결합된 폴리에틸렌 글리콜 중합체를 제공한다. 생성된 입체 차단층은 이들 리포솜이 통상적인 것보다 더 오랜 기간 동안 순환하게 한다(Lasic and Martin, Stealth Liposomes, CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla.(1995); Woodle et al., Biochim. Biophys. Acta 1105:193-200(1992); Litzinger et al., Biochim. Biophys. Acta 1190:99-107(1994); Bedu Addo, et al., Pharm. Res. 13:718-724(1996)). PEG-리포솜 내부의 약물 캡슐화로 인해 다수의 화학요법제(Lasic and Martin, Stealth Liposomes, CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla.(1995) 및 생물활성 펩티드(Allen T.M. In: Liposomes, New Systems, New Trends in their Applications, (F. Puisieux, P. Couvreur, J. Delattre, J. -P. Devissaguet Ed.), Editions de la Sante, France, 1995, pp. 125)의 유효성을 개선시켰다.
이들 영역의 연구는 상이한 인자들이 PEG-리포솜의 유효성에 영향을 미침을 입증하였다. 이상적으로, 상기 소낭의 직경은 200 ㎚ 이하이고, PEG의 단위 수는 대략 2.000이며, Peg화된 지질의 비율은 3 내지 5 몰%이어야 한다(Lasic and Martin, Stealth Liposomes, CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla.(1995); Woodle et al., Biochim. Biophys. Acta 1105:193-200(1992); Litzinger et al., Biochim. Biophys. Acta 1190:99-107(1994); Bedu Addo, et al., Pharm. Res. 13:718-724(1996)).
능동 표적화는 리간드, 예를 들어 단클론 항체, 당, 당지질, 단백질, 중합체와의 회합을 통해서 또는 통상적인 리포솜이 축적되는 기관 및 세포와 상이한 것들로 이들을 표적화하도록 지질 조성 또는 리포솜 크기를 변화시킴을 통한 리포솜의 변경을 포함한다.
리포솜 계 비히클이 매우 다양한 약물학적으로 활성인 물질, 예를 들어 항생제, 호르몬 및 종양억제제에 대해 제안되었다(리포솜의 의학적 용도, D.D. Lasic, D. Papahadjopoulos Ed., Elsevier Science B.V., Holland, 1998).
Ang-(1-7) 및 그의 동족체는 심혈관 질환을 포함한 다수의 질환에 대한 연구 및 치료에 큰 잠재성을 갖는다. RAS와 관련된 또 다른 중요한 측면은 새로운 치료 전략의 개발을 화해시킬 수 있는 그의 생리 작용에 대한 지식의 증폭에 대한 분명한 필요성과 관련된다. 그러나, 대부분의 고혈압 억제 약물, 특히 안지오텐신 및 유도체로서 생물학적으로 활성인 펩티드의 투여를 통한 통상적인 방식은 펩티드의 짧은 반감기로 인한 제한이 문제가 된다.
이러한 의미에서, 본 발명은 생체 이용률, 생물학적 효과의 지속성 및 강도를 증가시키기 위한 안지오텐신 및 유도체의 조절된 방출 시스템으로서의 리포솜, 사이클로덱스트린 및 생분해성 중합체의 용도를 특징으로 한다.
본 발명의 제형은 Ang-(1-7) 및/또는 동족체에 약학적으로 허용 가능한 부형제들의 혼합물의 용도를 특징으로 한다. 부형제의 예로는 물, 염수 용액, 완충된 인산염 용액, 링거액, 덱스트로즈 용액, 행크 용액, 폴리에틸렌 글리콜이 있거나 없는 생체 적합성 염수 용액이 있다. 비 수성 비히클, 예를 들어 불휘발성 오일, 참기름, 에틸-올리에이트 또는 트리글리세라이드를 또한 사용할 수 있다. 다른 유용한 제형들로는 점도를 증가시킬 수 있는 약제, 예를 들어 나트륨, 솔비톨 또는 덱스트란의 카복시메틸셀룰로즈가 있다.
부형제는 또한 보다 적은 양의 첨가제, 예를 들어 물질 또는 완충액의 등장성 및 화학적 안정성을 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 완충액의 예로는 인산염 완충액, 비카보네이트 완충액 및 트리스 완충액이 있고, 반면에 보존제의 예로는 티메로살, m- 또는 o-크레졸, 포르말린 및 벤질-알콜이 있다. 상기 제형의 상태는 액체이거나 고체일 수 있다. 비-액체 제형의 경우에 부형제는 덱스트로즈, 인간 혈청 알부민, 보존제 등을 포함할 수 있으며, 이 경우 투여 전에 물 또는 멸균 염수 용액을 첨가할 수 있다.
본 발명은 또한 G 단백질-커플링된 수용체 MAS와의 리간드-수용체 상호작용을 위한 Ang-(1-7) 및/또는 그의 동족체를 함유하는 조절된 방출 시스템의 제조를 특징으로 한다. 만족스러운 조절된 방출 시스템으로는 예를 들어 비 제한적으로 사이클로덱스트린, 생체적합성 중합체, 생분해성 중합체, 다른 중합체성 기질, 캡슐, 미소캡슐, 나노캡슐, 미세입자, 나노입자, 환괴 제제, 삽투 펌프, 확산 장치, 리포솜, 리포구 및 이식성 또는 비 이식성 경피 전달 시스템이 있다. 본 발명의 조절된 방출에 대한 다른 조성물은 온도 변화 시 동일 반응계에서 고체 또는 겔을 형성하는 액체를 포함한다.
MAS 수용체(Yong, D., Waitches, G., Birchmeier, C., Fasano, O., and Wigler, M.(1986). 다수의 잠재적인 경피 영역을 갖는 단백질을 암호화하는 새로운 세포 종양유전자의 단리 및 특성화. Cell 45:711-719)가 안지오텐신 II 수용체로서 처음으로 개시되었으나(Jackson, T.R., Blair, A.C., Marshall, J., Goedert, M. & Hanley, M.R. mas 종양유전자는 안지오텐신 수용체를 암호화한다. Nature 335, 437-440(1988)), 후속의 연구들은 상기 가설이 옳지 않음을 보였다(Ambroz, C., Clark, A.J.L. & Catt, K.J.). 상기 mas 종양 유전자는 기존의 안지오텐신 II 수용체와 함께 세포에서 안지오텐신-유도된[Ca2+]i 반응을 향상시킨다(Biochem. Biophys. Acta 1133, 107-111(1991)). 상기 단백질은 뇌(Bunnemann, B., Fuxe, K., Metzger, R., Mullins, J., Jackson, T.R., Hanley, M.R. & Ganten, D. 동일 반응계 하이브리드화를 사용하는 성인 래트 뇌에서 mas 원시-종양 유전자 mRNA의 방사능 사진 위치 측정) 및 다른 조직에서 발현된다. MAS와 안지오텐신-(1-7) 또는 그의 동족체의 상호작용에 대한 문헌 기술은 없다.
본 발명은 위장 치료(TGI)에서 펩티드의 분해를 감소시키는, 사이클로덱스트린 및/또는 그의 유도체를 사용하는 펩타펩티드 안지오텐신-(1-7) 및/또는 그의 유도체의 조절된 방출 시스템의 획득을 특징으로 하며, 이는 생물학적 시스템에서 상기 펩티드의 보다 큰 생체 적합성을 의미한다.
본 발명은 펩티드의 생체 적합성을 증가시키는, 사이클로덱스트린과의 생분해성 중합체, 리포솜 또는 혼합물을 사용하는, 헵타펩티드 안지오텐신-(1-7) 및/또는 그의 동족체의 조절된 방출 시스템의 획득을 특징으로 한다.
현재까지, 사이클로덱스트린 또는 그의 동족체와 회합된 헵타펩티드 안지오텐신-(1-7) 또는 그의 동족체를 사용하는 어떠한 용도도 개시되지 않았다.
본 발명을 하기의 실시예를 통해 보다 잘 이해할 수 있다:
실시예 1
본 실시예는 공간적으로 안정적인 리포솜 속에서 캡슐의 형태인 안지오텐신-(1-7)의 제조와 그런 형태로 투여되었을 때 안지오텐신-(1-7)의 생물학적 활성의 향상을 설명한다.
리포솜 속에서의 안지오텐신-(1-7)의 캡슐화는 키르비(Kirby)와 그레고리아디스(Gregoriadis)[Biotechnology 2:979-984(1984)]에 따라 수행되었고, 그 후에 공극(pore size)의 크기가 200 nm인 폴리카르보네이트 멤브레인을 통해 리포솜 서스펜션을 용출시켰다. [Nayar et al. Biochim. Biopht\ys. Acta. 986:200-206(1989)] 그리고 나서, 펩타이드를 포함하는 리포솜은 투석을 이용하여 캡슐화되지 않은 펩타이드로부터 분리되었고 0.22 ㎛의 살균된 멤브레인을 통해 여과시킴으로써 살균되었다. 다이스테롤포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 다이스테롤포스파티딜에탄올아민폴리에틸렌 글라이콜(2000)의 몰비가 5 : 4 : 0.3 인 지질 화합물이 선택되었다. 캡슐화된 펩타이드의 양은 안지오텐신-(1-7)의 본래의 형광을 이용하여 결정되었다. 캡슐화는 효율 12 % 및 0.03(p/p)의 펩타이드/지질의 비로 수행되었다. 리포솜의 크기는 동적 광산란(Dynamic light scattering) 기술에 의해 결정되었다. 소낭의 평균 지름이 0.19 ㎛로 결정되었다.
안지오텐신-(1-7)을 포함하는 리포솜들(LAng)은 뇌에 천천히 삽입되는 30 G 바늘을 이용하여 위스타 랫트(Wistar rat)의 상부복외측 골수(RVLM)에 일방향으로 미세 주사되었다.(200 nL에 안지오텐신-(1-7) 35 ng 만큼) 빈 리포솜(LEmp)은 또한 유사한 방법으로 같은 양만큼 미세 주사되었다. 평균 동맥 혈압(MAP)은 자유롭게 움직이는 평온한 동물들을 대상으로 미세주사 4일전 및 미세주사 12일 후에 원격 측정법에 의해 결정되었다.
LAng의 미세 주사는 주간 동안, 5일 동안 유지되는 중요한 혈압 증진 효과를 나타내었다. 가장 높은 MAP는 0 일에 등록된 100 ±3 mmHg와 현저히 다르게 3 일의 114 ±4 mmHg로 얻어졌다. 기대했던 것처럼, LEmp의 경우는 3 일은 94 ±5 mmHg이고 0 일은 90 ±5 mmHg과 같이 MAP의 현저한 변화는 발생되지 않았다. 더구나, 1, 2 및 3 일의 주간의 MAP는 LEmp 그룹에서 보다 LAng 그룹에서 더 높게 나타났다. 야간의 MAP는 주간의 경우와 반대로, LAng의 미세 주사에 의해 심하게 영향을 받지 않았다.
종전의 연구에 의해 캡슐화되지 않은 자유로운 안지오텐신-(1-7)을 유사한 양(25 ∼ 50 ng) 만큼을 RVLM에 미세 주사하면 약 10 분 동안 PAM의 15 mmHg 증가가 발생된다는 사실이 확인되었다. 이 효과의 짧은 지속은 자유로운 형태의 펩타이드의 상승된 대사 때문이었다.
따라서, 본 발명은 만성적인 상태에 있는, RVLM의 수준에서 안지오텐신-(1-7)의 혈압을 상승시키는 효과를 확인하였다. 그것은 또한 펩타이드의 생물학적 활성을 증가시키는 능력에 의해서도 특징지워 진다.
실시예 2
펩타이드의 통제된 방출을 위한 생물학적으로 분해 가능한 안지오텐신-(1-7) 폴리머(PLGA)를 기초로 한 미소 구체의 제조
먼저, 폴리(락틱-글라이콜릭 산)로 구성된 유기상으로 이루어진 에멀션(PLGA)을 다이클로로메탄과 안지오텐신-(1-7) 1.8 mg 으로 구성된 수용액상에 녹였다. 그리고 나서, 그 에멀션은 30 분 동안 소키케이션 시켰고 1 %의 PVA 용액을 넣어서 두 번째 에멀션을 형성하였다. 그리고 미세에멀션의 균질화를 이루기 위해 1 분 동안 저었다. 이 시스템은 용매가 증발할 때까지 2 시간 동안 가열없이 스터링 상태를 유지하였다. 그 혼합물은 2 ∼ 3 시간 동안 원심 분리시켰고, 표면에 흡수된 PVA를 제거하기 위하여 물로 3 번 씻은 다음, 2 ml의 물로 재서스펜션 시킨 후 동결 건조시켰다. 그리고 나서, 고체 미소 구체들은 열 분석과 주사형 전자 현미경(SEM)에 의해 확인되었다. 미소 구체 DSC 곡선은 PLGA 폴리머에서 관찰된 것과 유사한 유리질의 전이를 나타낸다. 각각의 SEM 현미경 사진은 50 ㎛의 입자 크기를 보여준다. 미소 구체의 구멍이 많은 표면도 또한 증명되었다. 펩타이드의 캡슐화의 결정은 라디오이뮤노엔사이오(radioimunoensaio)에 의해 수행되었다. [Neves et al., Biochem. Pharmacol. 50:1451-1459 (1995)] 15 %의 펩타이드 캡슐화가 얻어졌다. 키네틱스 프로필은 8시간 경과 후 약 60 %의 펩타이드 방출을 나타내었고 약 48 시간 경과 후 약 90 %의 펩타이드 방출을 나타내었다.
실시예 3
β-사이클로덱스트린과 안지오텐신-(1-7) 사이의 인클루젼 화합물의 제조
β-사이클로덱스트린과 안지오텐신-(1-7)을 같은 몰 만큼 넣어서 만든다. 간단히, β-사이클로덱스트린 및/또는 그의 유도체를 스터링과 가열을 이용하여 물에 녹인다. 그리고 나서, 같은 양의 안지오텐신-(1-7)을 수용액에 넣는다. 용해한 후에 혼합물을 액체 질소로 얼리고 동결 건조 과정을 거쳐서 건조한 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 FT 적외선 분광기, 열 분석기(TG/DTG 및 DSC), X-선 회절기 및 1H과 13C를 이용하고 이완 시간이 T1인 핵 자기공명 분석기를 이용하여 물리-화학적 특징을 얻어낸다.
실시예 4
본 실시예는 안지오텐신-(1-7)과 G 단백질이 결합된 수용체, MAS가 있는 그의 유사체 사이의 상호관계의 확인을 설명한다.
형광을 띄는 125I로 표지된 안지오텐신-(1-7) 또는 로다민-안지오텐신-(1-7)은 정상인 또는 MAS로 녹아웃된 쥐로부터 얻은 신장 조각에 배양되었다. 4 ℃에서 다양한 간격을 두고 배양된 후에, 그 조각은 방사능 필림에 노출되거나 형광 현미경으로 분석되었다. 녹아웃된 쥐의 경우는, 통제군으로 사용된 Ang Ⅱ 또는 Ang Ⅳ를 위한 결합이 변경되지 않는 동안에 안지오텐신-(1-7)을 위한 특정 결합이 사라졌다. 와일드 타입 쥐의 신장 조각에 결합된 안지오텐신-(1-7)은 D-알라닌7-안지오텐신-(1-7)과 D-프롤린7-안지오텐신-(1-7)에 의해 대체되었다. 녹아웃된 쥐에서 결합의 존재를 위한 기능 실험은 물의 이뇨 모델(몸무게의 5%에 해당되는 물을 투여)을 사용하여 하였다. 와일드 타입 쥐에서의 안지오텐신-(1-7) 치료는(4 pmol/10 g BW) 소변량의 감소를 낳았다.(항이뇨작용) MAS에서 녹아웃된 쥐는 안지오텐신-(1-7)에 의한 항이뇨작용이 없었다.

Claims (20)

  1. 안지오텐신-(1-7), Sar1-안지오텐신-(1-7), D-Ala7-안지오텐신-(1-7) 또는 D-Pro7-안지오텐신-(1-7)와 친수성 사이클로덱스트린인 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 착체를 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 하이드록시프로필-베타-사이틀로덱스트린은 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 3-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 및 2,3-디하이드록시프로필 사이클로덱스트린 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 심혈관 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  6. 안지오텐신-(1-7), Sar1-안지오텐신-(1-7), D-Ala7-안지오텐신-(1-7) 또는 D-Pro7-안지오텐신-(1-7)와 생분해성 중합체인 폴리무수물, 폴리(하이드록시 산), 폴리우레탄, 폴리실록산, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐알콜, 폴리(2-하이드록시-에틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 락트산(PLA), 글리콜산(PGA) 또는 폴리(락틱-글리콜산)(PLGA) 또는 이들 중 2 이상의 공중합체의 착체를 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  7. 안지오텐신-(1-7), Sar1-안지오텐신-(1-7), D-Ala7-안지오텐신-(1-7) 또는 D-Pro7-안지오텐신-(1-7)가 리포솜 내에 캡슐화된 것을 특징으로 하는 심혈관 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 리포솜은 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티디딜글리세롤, 카디오리핀, 콜레스테롤, 포스파티드산, 스핑고지질, 당지질, 지방산, 스테롤, 포스파티딜에탄올아민, 중합되거나 중합되지 않은 형태의 중합성 지질, 또는 이들 지질의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상의 지질인 것을 특징으로 하는 심혈관 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 리포솜은 폴리에틸렌 글리콜-지질로 입체적으로 안정화된 것을 특징으로 하는 심혈관 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 리포솜의 직경은 200 nm 이하인 것을 특징으로 하는 심혈관 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  11. 삭제
  12. 제 1 항 및 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 물, 염수 용액, 완충액, 덱스트로즈 용액, 행크 용액, 폴리에틸렌 글리콜이 있거나 없는 생체적합성 염수 용액, 비 수성 비히클, 오일, 참기름, 에틸올리에이트, 트리글리세라이드, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 솔비톨, 덱스트란, 티메로살, m- 또는 o-크레졸, 포르말린, 벤질-알콜 및 혈청 알부민 중에서 선택되는 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 심혈관 질환은 동맥 고혈압, 좌심실비대, 심근허혈, 뇌졸증, 심부전, 동맥 경화증, 관상동맥질환, 심근 경색, 협심증 및 혈관내피세포 손상 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 심혈관 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 암은 G 단백질-커플링된 수용체의 감소된 기능 또는 자극에 의하여 유발되는 것을 특징으로 하는 심혈관 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  16. 삭제
  17. 제 1 항에 있어서, 심혈관 질환은 안지오텐신-(1-7)의 감소된 생산에 의하여 유발되는 것을 특징으로 하는 심혈관 질환 또는 암의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  18. 안지오텐신-(1-7), Sar1-안지오텐신-(1-7), D-Ala7-안지오텐신-(1-7) 또는 D-Pro7-안지오텐신-(1-7)의 수성 용액을 친수성 사이틀로덱스트린인 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린과 혼합하여 혼합 용액을 얻는 단계를 포함하는, 안지오텐신-(1-7), Sar1-안지오텐신-(1-7), D-Ala7-안지오텐신-(1-7) 또는 D-Pro7-안지오텐신-(1-7)과 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 착체를 포함하는 약학 조성물의 제조방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 물, 염수 용액, 완충액, 덱스트로즈 용액, 행크 용액, 폴리에틸렌 글리콜이 있거나 없는 생체적합성 염수 용액, 비 수성 비히클, 오일, 참기름, 에틸올리에이트, 트리글리세라이드, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 솔비톨, 덱스트란, 티메로살, m- 또는 o-크레졸, 포르말린, 벤질-알콜 또는 혈청 알부민 중에서 선택되는 부형제를 더 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
  20. 삭제
KR1020107024591A 2001-11-05 2002-11-05 사이클로덱스트린, 리포솜 및 생분해성 중합체 및/또는 그의 혼합물 및 생성물을 사용하는 펩티드 안지오텐신-(1-7) 및 그의 동족체, 작용물질 및 길항물질 제형의 제조 방법 KR101246608B1 (ko)

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