BR102017000331A2 - composição farmacêutica, processo para a produção da mesma, uso de um peptídeo, uso de uma composição farmacêutica e método de tratamento de doenças associadas à hipertensão intraocular ou glaucoma - Google Patents

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Abstract

composição farmacêutica, processo para a produção da mesma, uso de um peptídeo, uso de uma composição farmacêutica e método de tratamento de doenças associadas à hipertensão intraocular ou glaucoma . a presente invenção descreve uma composição farmacêutica de drogas hipertensivas e peptídeos biologicamente ativos, veiculada a um sistema de liberação controlada usando as ciclodextrinas ou seus derivados, lipossomas e polímeros biodegradáveis e/ou misturas desses sistemas para fins de aumento da biodisponibilidade, duração e intensidade dos efeitos biológicos do peptídeo. especificamente, a presente invenção compreende uma composição farmacêutica, seu processo de preparação, uso do peptídeo na dita composição para preparação de medicamento para hipertensão intraocular ou glaucoma. a presente invenção se situa nos campos da farmácia química e biotecnologia.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DA MESMA, USO DE UM PEPTÍDEO, USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO DE TRATAMENTO DE DOENÇAS ASSOCIADAS À HIPERTENSÃO
INTRAOCULAR OU GLAUCOMA (51) Int. Cl.: A61K 47/40; A61K 47/24; A61K 38/02; A61P 27/06 (73) Titular(es): UNIÃO QUÍMICA
FARMACÊUTICA NACIONAL S/A (72) Inventor(es): MIGUEL GIUDICISSI FILHO; JOSÉ EDUARDO SACCONI NUNES; REINER LUDWIG GENTZ (85) Data do Início da Fase Nacional:
06/01/2017 (57) Resumo: COMPOSIÇÃO
FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DA MESMA, USO DE UM PEPTÍDEO, USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO DE TRATAMENTO DE DOENÇAS ASSOCIADAS À HIPERTENSÃO INTRAOCULAR OU GLAUCOMA . A presente invenção descreve uma composição farmacêutica de drogas hipertensivas e peptídeos biologicamente ativos, veiculada a um sistema de liberação controlada usando as ciclodextrinas ou seus derivados, lipossomas e polímeros biodegradáveis e/ou misturas desses sistemas para fins de aumento da biodisponibilidade, duração e intensidade dos efeitos biológicos do peptídeo. Especificamente, a presente invenção compreende uma composição farmacêutica, seu processo de preparação, uso do peptídeo na dita composição para preparação de medicamento para hipertensão intraocular ou glaucoma. A presente invenção se situa nos campos da Farmácia Química e Biotecnologia.
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Relatório Descritivo de Patente de Invenção
Composição farmacêutica, Processo para a Produção da Mesma, Uso de um Peptídeo, Uso de uma Composição Farmacêutica e Método de Tratamento de Doenças Associadas à Hipertensão
Intraocular ou Glaucoma
Campo da Invenção [0001] A presente invenção descreve uma composição farmacêutica de peptídeos biologicamente ativos, veiculada a um sistema de liberação controlada usando as ciclodextrinas ou seus derivados, lipossomas e polímeros biodegradáveis. A presente invenção se situa no campo da Farmácia, Química e Biotecnologia.
Antecedentes da Invenção [0002] Glaucoma é um grupo de doenças de olho heterogêneo do ponto de vista da patogênese e da sua expressão clínica. Ele é caracterizado por dano progressivo ao nervo óptico, levando, em última análise, à cegueira irreversível. Estima-se que o Glaucoma afete em torno de 70 milhões de pessoas ao redor do mundo (Thylefors B., 1996; Quingley H.A., 1996) e, com o aumento da expectativa de vida e consequente crescimento da população idosa, espera-se que esse número aumente (Friedman D.S., 2004).
[0003] A pressão intraocular em um indivíduo saudável fica em torno de 15 mmHg (Milar C., 1995). Em muitos casos de glaucoma, a perda de visão está relacionada a pressões intraoculares elevadas com subsequente dano ao nervo óptico (Hollows F.C., 1966).
[0004] A pressão intraocular é necessária para inflar o olho, mantendo um formato adequado e as propriedades óticas do globo ocular. Essa pressão é gerada pela diferença entre a produção e a drenagem do humor aquoso. O aumento da resistência durante a drenagem é que gera um aumento na pressão intraocular e tem sido considerado um princípio básico na
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2/23 fisiopatologia do glaucoma. O humor aquoso é um líquido transparente que preenche e ajuda a dar forma às câmaras anterior e posterior do olho. As lentes e a córnea devem se manter translúcidas, para permitir a transmissão da luz, e, portanto, não podem receber vascularização. O humor aquoso é análogo a um substituto do sangue para essas estruturas avascularizadas e provê nutrição, remove produtos de excreção do metabolismo, transporta neurotransmissores, estabiliza a estrutura ocular e contribui para a regulação da homeostase desses tecidos oculares (Sires B., 1997).
[0005] A produção de humor aquoso é um processo metabólico ativo e envolve três mecanismos diferentes: difusão, ultrafiltração e secreção ativa (Millar C., 1995). Alguns estudos (Moses R., 1981; Kiel J. W., 2011) demonstraram que quando a pressão intraocular é próxima à pressão sanguínea da artéria ciliar, a formação de humor aquoso decresce rapidamente. Dessa maneira, regulando a pressão arterial localmente, é possível que se obtenha uma regulação da produção de humor aquoso.
[0006] O sistema renina-angiotensina (SRA) é responsável pela regulação da pressão arterial, da homeostase cardiovascular e do equilíbrio hidroeletrolítico, tanto em condições fisiológicas quanto patológicas (Krieger, E. M.; Santos, R. A. S. Angiotensinas - aspectos fisiológicos. Hipertensão, 1:710,1998). A angiotensina II (Ang II) é o principal peptídeo efetor do SRA, possuindo ações vasopressora, estimuladora da síntese de esteroides adrenais, proliferativa (fibroblastos, músculo liso vascular) e hipertróficas (miócitos cardíacos). Sua via de formação envolve a produção de angiotensinogênio pelo fígado e a produção de renina no aparelho justa glomerular. Essas substâncias são liberadas na corrente sanguínea, onde o angiotensinogênio é hidrolisado pela renina, formando a angiotensina I (Ang I), que, no pulmão, sofrerá ação da enzima conversora de angiotensina (ECA) e originará a Ang II. Essa, por sua vez, exercerá suas ações em órgãos-alvo distantes do local de sua produção (Krieger, E. M.; Santos, R. A. S. Angiotensinas - aspectos fisiológicos. Hipertensão, 1: 7-10, 1998).
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3/23 [0007] Recentemente, descobriu-se que além do sistema que gera Ang II circulante, diferentes tecidos contém SRA independentes que geram a Ang II, aparentemente para ação local. Os componentes do SRA tecidual são encontrados nas paredes dos vasos sanguíneos, no útero, na porção exócrina do pâncreas, olhos, coração, córtex adrenal, testículo, ovários, lobos anterior e intermediário da hipófise, pineal e cérebro. As funções desses SRAs teciduais não estão muito bem esclarecidas. (Ardaillou, R.; Michel, J. B. The relative roles of circulating and tissue renin-angiotensin systems. Nephrol. Dial. Transplant., 14:283-286,1999). As ações locais do SRA podem ocorrer em nível da célula que produz os peptídeos (funções intrácrina e autócrina), sobre células adjacentes (função parácrina) ou em locais distantes da região de produção (função endócrina).
[0008] Os inibidores da ECA vem sendo investigados como uma nova classe de drogas no tratamento do glaucoma. Demonstrou-se que eles podem reduzir a pressão intraocular (PIO) em pacientes com hipertensão ocular ou glaucoma (Constad et al 1988). Em outro estudo, observou-se que o enalaprilato reduzia a PIO em humanos, mas esse efeito era bloqueado por indometacina, sugerindo a participaçãoo de prostaglandinas no mecanismo hipotensor dos inibidores da enzima de conversão (Lotti e Pawlowski 1990). Esses inibidores também inibem a kininase II e portanto previnem o metabolismo da bradicinina, aumentando a produção de prostaglandinas, que atuam aumentando o fluxo úveo-escleral (Crawford e Kaufmann 1987). Shah et al (2000) observaram redução da PIO em coelhos com hipertensão ocular submetidos ao uso tópico de enalaprilato, ramiprilato e fosinopril.
[0009] Além da ação hipotensora, há indícios de que os inibidores da ECA podem inibir a apoptose de células nervosas. De fato, dois ensaios clínicos randomizados demonstraram uma relação inversa significativa entre uso de drogas anti-hipertensivas e risco de demência (Forette et al, 2002; Tzourio et al 2003). O Estudo da Hipertensão Sistólica na Europa (SYST-EUR) observou uma redução de 55% do risco de demência em pacientes tratados
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4/23 cronicamente com enalapril (Forette et al 2002), enquanto o PROGRESS (Peridopril Protection Against Recurrent Stroke Study) revelou uma redução de 34% no risco de desenvolvimento de demência com o perindopril (Tzourio et al 2003). A bradicinina, aumentada em pacientes que recebem inibidores da enzima de conversão, é um protetor contra a ação neurotóxica do glutamato em cultura de neurônios (Yasuochi et al 2004). Isso provavelmente ocorre devido ao aumento da atividade da superóxido dismutase, que modula a produção de óxido nítrico e inativa as espécies reativas de oxigênio e outros mecanismos pró-oxidativos (Ehring et al 1994). Esses achados tem uma provável relação com o fato de pacientes com glaucoma de pressão normal apresentarem sensibilidade aumentada à bradicinina, o que, por sua vez, pode indicar que esses pacientes possuem níveis reduzidos de bradicinina (Hirooka et al 2002). Recentemente, observou-se que um agonista do receptor 2 da bradicinina produzia efeito hipotensor ocular em macacos (Sharif 2015).
[0010] Outros estudos avaliaram o efeito do losartan, um inibidor do receptor de angiotensina II, na PIO de indivíduos normais, hipertensos arteriais sem glaucoma e pacientes com glaucoma sem hipertensão arterial. Em todos os grupos houve uma redução da PIO, porém a redução da PA ocorreu apenas no grupo com hipertensão arterial. Houve um aumento da facilidade de escoamento do humor aquoso em todos os pacientes, sugerindo que esse seja o mecanismo de ação do losartan, e não um efeito mediado pela redução da PA. (Costagliola et al 2000). Esses achados foram confirmados por Hashizume et al (2005). Recentemente, White et al (2015) observaram, em um modelo de explante de retina de ratos, que outro inibidor da angiotensina II (irbesartan) dobrava a sobrevida de células ganglionares, enquanto a angiotensina II reduzia a sobrevida em 40%, provavelmente através da ativação de receptores At1R, associado a uma via NADPH-dependente que resulta na produção de superóxido.
[0011] Por outro lado, as pesquisas mais recentes levantam a possibilidade de um ativador da ECA (aceturato de diminazene-DIZE) atuar
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5/23 sobre a PIO de ratos glaucomatosos. De fato, DIZE produziu aumento do escoamento do humor aquoso e uma redução significativa da PIO tanto na forma de colírio quanto após administração sistêmica (Foureaux G et al 2013). [0012] Observações recentes indicam que importantes ações periféricas e centrais do SRA podem ser mediadas por sequências menores de peptídeos angiotensinérgicos, incluindo Angiotensina-III [Ang-(2-8)], Angiotensina-IV [Ang(3-8)] e Angiotensina-(1-7). Podemos considerar que tanto a Angiotensina-I [Ang-(1-10)], como a Angiotensina-II [Ang-(1-8)] podem sofrer um processo de biotransformação, gerando uma “família” de peptídeos de angiotensina biologicamente ativos. (Santos, R. A. S.; Campagnole-Santos, M. J.; Andrade, S. P. Angiotensin-(1-7): an update. Regulatory Peptides, 91:45-62, 2000).
[0013] A angiotensina-(1-7) é um dos peptídeos da “família” das angiotensinas biologicamente ativos, sendo formada por uma via independente da ECA. O processamento da Ang I por endopeptidases ou da Ang II por prolilpeptidases ou carboxi-peptidases geram o heptapeptídeo Ang-(1-7). Depois de formada, a Ang-(1-7) pode ser hidrolisada por amino-peptidases gerando Ang(2-7) e Ang-(3-7). A hidrólise da Ang-(1-7) pela ECA origina Ang-(1-5). (Santos,
R. A. S.; Campagnole-Santos, M. J.; Andrade, S. P. Angiotensin-(1-7): an update. Regulatory Peptides, 91:45-62, 2000).
[0014] A Ang-(1-7), juntamente com a Ang II, são os principais efetores do SRA. Duas características importantes separam a Ang-(1-7) da Ang II: a primeira possui ações biológicas altamente específicas e sua via de formação é independente da ECA (Santos, R. A. S.; Campagnole-Santos, M. J.; Andrade,
S. P. Angiotensin-(1-7): an update. Regulatory Peptides, 91:45-62, 2000).
[0015] A Angiotensina-(1-7), (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro) e seu derivativo Sar1 -Ang-(1-7) também antagonizam os efeitos pressores da Ang II no homem (Ueda S, Masumori-Maemoto S, Ashino K, Nagahara T, Gotoh E, Umemura S, Ishii M. Angiotensin-(1-7) attenuates vasoconstriction evoked by angiotensin II but not by noradrenaline in man. Hypertension 2000; 35:9981001) e ratos (Bovy PR, Trapani AJ, McMahon EG, Palomo M. A carboxyPetição 870170001288, de 06/01/2017, pág. 9/37
6/23 terminus truncated analogue of angiotensin II [Sar1] angiotensin II-(1-7)-amide, provides an entry to a new class of angiotensin II antagonists. J Med Chem. 1989; 32:520-522). A contração produzida pela Ang II em artérias isoladas de coelhos e humanos também é reduzida pela angiotensina-(1-7) (Bovy PR, Trapani AJ, McMahon EG, Palomo M. A carboxy-terminus truncated analogue of angiotensin II [Sar1] angiotensin II-(1-7)-amide, provides an entry to a new class of angiotensin II antagonists. J Med Chem. 1989; 32:520-522. Roks AJ, Van-Geel PP, Pinto YM, Buikema H, Henning RH, de Zeeuw D, van-Gilst WH. Angiotensin-(1-7) is a modulator of the human renin-angiotensin system. Hypertension 1999; 34(2):296-301). Recentemente, Holappa et al (2015) demonstraram a presença de Ang (1-7), ACE1 e ACE2 no humor aquoso de pacientes com catarata, e observaram que suas concentrações eram maiores em pacientes glaucomatosos.
[0016] Os receptores responsáveis pela transdução do sinal da Ang-(1-7) ainda permanecem indefinidos, podendo existir várias possibilidades em relação à mediação do sinal. A primeira evidência da existência de receptores diferentes e/ou de mecanismos diferenciados da transdução do sinal para a Ang-(1-7), está baseado nas ações opostas e/ou diferentes entre a Ang II e a Ang-(1-7). Recentemente, foi caracterizado o heptapeptídeo D-[Ala 7]-Ang-(1-7) (A-779), como um potente antagonista da Ang-(1-7)(Santos RAS, Campagnole-Santos MJ, Baracho NCV, Fontes MAP, Silva LCS, Neves LAA, Oliveira DR, Caligiorne SM, Rodrigues ARV, Gropen Jr. C, Carvalho WS, Silva ACS, Khosla MC. Characterization of a new angiotensin antagonist selective for angiotensin-(1-7): Evidence that the actions of angiotensin-(1-7) are mediated by specific angiotensin receptors. Brain Res. Bull. 1994;35:293-299). Os resultados desse estudo indicaram que esse peptídeo é um antagonista seletivo da Ang-(1-7) sem demonstrar atividade agonista em várias preparações biológicas. Esse peptídeo mostrou-se potente em antagonizar o efeito antidiurético da Ang-(1-7) em ratos com sobrecarga hídrica. A vasodilatação produzida pela Ang-(1-7) nas arteríolas aferentes de coelhos,
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7/23 seu efeito pressor na RVLM, a vasodilatação produzida na microcirculação mesentérica in vivo, são bloqueadas completamente pela administração de A779, não sendo modificadas pelos antagonistas da Ang II. Outros estudos com culturas de células endoteliais bovinas, artérias coronárias de cães, aorta de SHR, fibroblastos epiteliais humanos, fibroblastos cardíacos humanos e cortes de rim, têm fornecido evidências da existência de receptores específicos da Ang-(1-7) bloqueados pelo A-779. (Santos, RAS; Campagnole-Santos, MJ; Andrade, SP. Angiotensin-(1-7): an update. Regulatory Peptides, 91:45-62, 2000).
[0017] O A-779 e seus análogos como a Sarcoisinal - D- Ala 7-Ang-(17) (Bovy PR, Trapani AJ, McMahon EG, Palomo M. A carboxy-terminus truncated analogue of angiotensin II [Sar1] angiotensin II-(1-7)-amide, provides an entry to a new class of angiotensin II antagonists. J Med Chem. 1989; 32:520-522.), e o D-Pro7-Ang-(1-7) (Naves-Santos, V., Khosla, M. C., Oliveira, R. C., Campagnole-Santos, M. J., Lima, D. X., Santos, RAS. Inibição seletiva do efeito pressor central da angiotensina-(1-7) pelo seu análogo [D-Pro7]angiotensina-(1-7). XI Reunião Annual da Federação de Sociedade de Biologia Experimental, 1996, Caxambu, MG) e outros podem servir de ferramentas extremamente úteis para esclarecer efeitos biológicos da Ang-(1-7).
[0018] Tem sido demonstrado que a Ang-(1-7) atua como um peptídeo contraregulador dentro do sistema renina-angiotensina, atuando em múltiplos pontos (Ferrario CM, Chappell MC, Dean RH, Iyer SN. Novel angiotensin peptides regulate blood pressure, endothelial function, and natriuresis. J Am Soc Nephrol. 1998; 9: 1716-1722. Santos, R. AS, Campagnole-Santos, MJ, Andrade, SP. Angiotensin-(1-7): an update. Regulatory Peptides, 91:45-62, 2000. Henriger-Walther S, Batista EN, Walther T, Khosla MC, Santos RAS, Campagnole-Santos MJ. Baroreflex improvement in SHR after ACE inhibitors involves angiotensin-(1-7). Hypertension, 37: 1309-1313, 2001).
[0019] A Ang-(1-7) estimula a angiogênese e a proliferação celular (Machado, RDP, Santos, RAS, Andrade, SP. Mechanisms of angiotensin-(1-7)
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8/23 induced inhibition of angiogenesis. Am J Physiol, 280: 994-1000, 2001. Rodgers K, Xiong S, Felix J, Roda N, Espinoza T, Maldonado S, Dizerega G. Development of angiotensin-(1-7) as an agent to accelerate dermal repair. Wound Repair Regen, 9: 238-247, 2001) e apresenta, portanto, um potencial para o tratamento de lesões. A Ang-(1-7) pode atuar como um inibidor da ECA tanto no domínio amino-terminal da enzima, no qual atua como substrato, como no domínio c-terminal, no qual atua como um inibidor (Deddish PA, Marcic B, Jackman HL, Wang HZ, Skidgel RA, Erdos EG. N-domain-specific substrate and C-domain inhibitors of angiotensin-converting enzyme: angiotensin-(1-7) and keto-ACE. Hypertension. 1998; 31:912-917. Tom B, De Vries R, Saxena PR, Danser AHJ. Bradykinin potentiation by angiotensin-(1-7) and ACE inhibitors correlates with ACE C- and N-domain blockade. Hypertension, 38: 9599, 2001). A IC50 para inibição da ECA pela Ang-(1-7) é aproximadamente 1 micromolar (Chappell MC, Pirro NT, Sykes A, Ferrario CM. Metabolism of angiotensin-(1-7) by angiotensin-converting enzyme. Hypertension. 1998; 31(part 2):362-367. Paula, RD, Lima, CV, Britto, RR, Campagnole-Santos, MJ, Khosla, MC, Santos, RAS. Potentiation of the hypotensive effect of bradykinin by angiotensin-(1-7)-related peptides. Peptides, v.20, p.493-500, 1999. Deddish PA, Marcic B, Jackman HL, Wang HZ, Skidgel RA, Erdos EG. N-domainspecific substrate and C-domain inhibitors of angiotensin-converting enzyme: angiotensin-(1-7) and keto-ACE. Hypertension, 31:912-917, 1998).
[0020] Além de inibir a ECA, a Ang-(1-7) inibe as ações da Ang II por dois mecanismos: 1) competindo pela ligação em receptores AT1 (Bovy PR, Trapani AJ, McMahon EG, Palomo M. A carboxy-terminus truncated analogue of angiotensin II [Sar1] angiotensin II-(1-7)-amide, provides an entry to a new class of angiotensin II antagonists. J Med Chem. 1989; 32:520-522. - Ueda S, Masumori-Maemoto S, Ashino K, Nagahara T, Gotoh E, Umemura S, Ishii M. Angiotensin-(1-7) attenuates vasoconstriction evoked by angiotensin II but not by noradrenaline in man. Hypertension 2000; 35:998-1001. Roks AJ, Van-Geel PP, Pinto YM, Buikema H, Henning RH, deZeeuw D, van-Gilst WH.
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Angiotensin-(1-7) is a modulator of the human renin-angiotensin system. Hypertension 1999; 34(2):296-301. Rowe BP, Saylor DL, Speth RC, Absher DR. Angiotensin-(1-7) binding at angiotensin II receptors in the rat brain. Regul Pep. 1995; 56(2):139-146. Mahon JM, Carrr RD, Nicol AK, Hendersn IW. Angiotensin-(1-7) is an antagonist at the type 1 angiotensin II receptor. J Hypertension 1994; 12:1377-1381), e 2) alterando a sinalização dos efeitos da Ang II, possivelmente por alterar a disponibilidade de cálcio intracelular (Chansel D, Vandermeerch S, Andrzej O, Curat C, Ardaillou R. Effects of angiotensin IV and angiotensin-(1-7) on basal angiotensin II-stimulated cytosolic Ca+2 in mesangial cells. Eur J Pharmacol. 2001; 414:165-175). Um terceiro mecanismo pelo qual a Ang-(1-7) antagoniza os efeitos deletérios da Ang II sobre o aparelho cardiovascular é pela potenciação dos efeitos da bradicinina (Paula, RD; Lima, CV, Khosla, MC, Santos, RAS. Angiotensin-(1-7) potentiates the hypotensive effect of bradykinin in concious rats. Hypertension, 26: 11541159, 1995. Li P, Chappell MC, Ferrario CM, Brosnihan KB. Angiotensin-(1-7) augments bradykinin-induced vasodilation by competing with ACE and releasing nitric oxide. Hypertension. 1997; 29 (part 2):394-400).
[0021] A bradicina é um peptídeo endógeno com potente ação vasodilatadora (Rocha e Silva, M, Beraldo, WT, Rosenfeld, G. Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor releases from plasma globulin by snake venoms and by trypsin. Am. J. Physiol. 156, 261-273, 1949). Tem sido também descritas ações benéficas da bradicina no coração (Linz W, Wohlfart P, Scholkens BA, Malinski T, Wiemer G. Interactions among ACE, kinins and NO. Cardiovasc Res. 1999; 43:549-561). A Ang-(1-7) potencia os efeitos da bradicinina, tanto em vasos (Paula, R. D.; Lima, C. V.; Khosla, M. C.; Santos, R. A. S. Angiotensin-(1-7) potentiates the hypotensive ffect of bradykinin in concious rats. Hypertension, 26: 1154-1159, 1995. Li P, Chappell MC, Ferrario CM, Brosnihan KB. Angiotensin-(1-7) augments bradykinininduced vasodilation by competing with ACE and releasing nitric oxide. Hypertension. 1997; 29 (part 2):394-400), como no coração (Almeida, AP,
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Frábregas, BC, Madureira, MM, Santos, RJ S, Campagnole-Santos, MJ, Santos, RAS. Angiotensin-(1-7 potentiates the coronary vasodilatory effect of bradykinin in the isolated rat heart. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 33: 709-713, 2000).
[0022] US5834432, (AU5990796, CA2221730, EP0828505,
WO09639164, JP115073625), Rodgers, Katlen Elizabeth et. al. (1998 ), utilizaram agonistas dos receptores AT2 para acelerar a cicatrização de ferimentos.
[0023] Um fármaco pode ser quimicamente modificado para alterar suas propriedades de biodistribuição, farmacocinética e solubilidade. Vários métodos têm sido usados para aumentar a solubilidade e estabilidade das drogas, entre eles o uso de solventes orgânicos, emulsões, lipossomas, ajuste de pH, modificações químicas e complexação dos fármacos com um agente encapsulante apropriado como as ciclodextrinas, lipossomas e o microencapsulamento em polímeros biodegradáveis.
[0024] As ciclodextrinas foram isoladas pela primeira vez em 1891 por Vilers, como produtos de degradação do amido pela ação da amilase do Bacillus macerans. Em 1904, Schardinger as caracterizou como oligossacarídeos cíclicos. Em 1938 Frudenberg et. al. relataram que as ciclodextrinas são constituídas de unidades de glicose unidas pela ligação α(14). Os pesos moleculares das ciclodextrinas α, β e g foram determinados por Frend e colaboradores de 1942 a 1949. Em 1948 Freudenberg e colegas verificaram que as ciclodextrinas apresentam a capacidade de formar compostos ou complexos de inclusão e, mais tarde, assim como French et. al., elaboraram processos de sínteses de ciclodextrinas puras. Cramer e colaboradores, a partir de 1954, realizaram estudo sistemático da formação de complexos de ciclodextrinas com outros compostos. Entre 1955 e 1960, realizaram-se os primeiros estudos sobre a formação de complexos de inclusão de ciclodextrinas com fármacos. Esses estudos prosseguem intensamente no Japão, Hungria, França, Itália e outros países.
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11/23 [0025] As ciclodextrinas são obtidas por degradação enzimática do amido. Os métodos constam das seguintes fases: produção e purificação da enzima, transformação enzimática do amido e recuperação e separação das ciclodextrinas. A enzima envolvida é uma cilodextrina-glicosiltransferase (CGT), obtida de diversos microrganismos, mas principalmente Bacillus macerans, B. megatherium, B. stereothermoplhilus e Klebsiella pneumoniae. (Korolkovas, A. Incusão molecular e ciclodextrinas: propriedades e aplicações terapêuticas. ENLACE Farmalab, 2/91, Ano 5, Vol. II , p.6-15).
[0026] As ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos que incluem seis, sete ou oito unidades de glucopiranose. Devido a interações estéricas, as ciclodextrinas, CD's, formam uma estruturas cíclica na forma de cone truncado com uma cavidade interna apolar. Tratam-se de compostos quimicamente estáveis que podem ser modificados de maneira regioseletiva. As ciclodextrinas (hospedeiros) formam complexos com várias moléculas hidrófobas (convidados) incluindo as mesmas de forma completa ou em parte na cavidade. As CD's têm sido usadas para a solublização e encapsulação de drogas, perfumes e aromatizantes como descrito por Szejtli, J., Chemical Reviews, (1998), 98, 1743-1753. Szejtli, J., J. Mater. Chem., (1997), 7, 575587. Conforme estudos detalhados de toxicidade, mutagenecidade, teratogenicidade e carciongenecidade sobre as ciclodextrinas, descritos em [Rajewski, R.A., Stella, V., J. Pharmaceutical Sciences, (1996), 85, 1142-1169], essas se apresentam com baixa toxicidade, em especial da hidroxipropil-(ciclodextrinas, como relatado em Szejtli, J. Cyclodextrins: Properties and aplications. Drug Investig., 2(suppl. 4): 11-21, 1990. Exceto para altas concentrações de alguns derivados, que provocam danos aos eritrócitos, esses produtos em geral não acarretam riscos à saúde. A utilização das ciclodextrinas como aditivos em alimentos já foi autorizada em países como Japão e a Hungria e para aplicações mais específicas, na França e na Dinamarca. Todas essas características são uma motivação crescente para a descoberta de novas aplicações.
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12/23 [0027] A administração de drogas na forma incorporada em uma matriz polimérica permite sua liberação no organismo em pequenas e controláveis doses diárias, durante dias, meses ou até anos.
[0028] Vários polímeros já foram testados em sistemas de liberação controlada. Muitos em função de suas propriedades físicas. Entretanto, para uso em humanos, o material deve ser quimicamente inerte e livre de impurezas.
[0029] Os lipossomas são vesículas lipídicas que incluem compartimentos internos aquosos nos quais moléculas, por exemplo, drogas, podem ser encapsuladas com objetivo de alcançar uma liberação lenta da droga depois de administração dos lipossomas em um indivíduo.
[0030] Lipossomas unilamelares têm uma única membrana que inclui um volume aquoso [Huang, Biochemistry 8:334-352 (1969)] enquanto lipossomas multilamelares têm numerosas membranas concêntricas [Bangham et Col., J. Mol. Biol. 13:238-252 (1965).
[0031] A composição dos lipossomas pode ser manipulada de forma a conferir-lhes uma especificidade para órgãos ou para células. O direcionamento dos lipossomas foi classificado, baseando-se em fatores anatômicos e nos mecanismos envolvidos. A classificação anatômica está baseada no nível de seletividade, por exemplo, órgão-específico, célulaespecífico ou organela-específico. Do ponto de vista dos mecanismos, o direcionamento pode ser considerado como passivo ou ativo.
[0032] O direcionamento passivo utiliza a tendência natural dos lipossomas convencionais de serem capturados pelas células do sistema de reticulo-endothelial em órgãos que contém capilares sinusoidais. Os lipossomas podem ser estabilizados estericamente (também conhecido como “lipossomas-PEG”), que são caracterizados por uma velocidade de eliminação reduzida da circulação sangüínea [Lasic e Martin, Stealth Liposomes, CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995)]. Os lipossomas-PEG, tem a superfície recoberta por um polímero, preferencialmente, polietileno glicol (PEG), que é
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13/23 conjugado covalentemente a um dos fosfolipídeos e cria uma nuvem hidrófila fora da bicamada da vesícula. Essa barreira estérica atrasa o reconhecimento dos lipossomas pelas opsoninas e permite que os lipossomas permaneçam mais tempo na circulação que os lipossomas convencionais [Lasic e Martin, Stealth Liposomes, CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995); Woodle et Col., Biochim. Biophys. Acta 1105:193-200 (1992); Litzinger et Col., Biochim. Biophys. Acta 1190:99-107 (1994); Bedu Addo, et Col., Pharm. Res. 13:718724 (1996)] e aumentam a eficácia farmacológica dos agentes encapsulados, como foi demonstrado para alguns quimioterapêuticos [Lasic e Martin, Stealth liposomes, CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995)] e peptídeos bioativos [Allen T.M. In: Liposomes, New Systems, New Trends in their Applications (F. Puisieux, P. Couvreur, J. Delattre, J.-P. Devissaguet Ed.), Editions de la Santé, França, 1995, pp. 125].
[0033] Estudos nesta área demonstraram que diferentes fatores afetam a meia-vida de circulação dos lipossomas-PEG, e idealmente, o diâmetro das vesículas deveria ser abaixo de 200 nm, com PEG de peso molecular de aproximadamente 2.000 Da, em uma proporção de 3% [Lasic e Martin, Cautela Lipossomas, CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995); Woodle et Col., Biochim. Biophys. Acta 1105:193-200 (1992); Litzinger et Col., Biochim. Biophys. Acta 1190:99-107 (1994); Bedu Addo et Col., Pharm. Res. 13:718-724 (1996)].
[0034] O direcionamento ativo envolve alteração dos lipossomas através da sua associação com um ligante como um anticorpo monoclonal, açúcar, glicolipídeo, proteína, polímero ou mudando a composição ou o tamanho dos lipossomas para direcioná-los para orgãos e células diferentes dos locais onde se acumulam os lipossomas convencionais.
[0035] Veículos a base de lipossomas foram propostos para uma variedade de substâncias farmacologicamente ativas, inclusive antibióticos, hormônios e agentes anti-tumorais [Medical applications of liposomes (D.D. Lasic, D. Papahadjopoulos Ed.), Elsevier Science B.V., Holanda, 1998].
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14/23 [0036] O modo convencional de administração da maioria das drogas anti-hipertensivas e especialmente de peptídeos biologicamente ativos sofre limitações devido a sua curta meia-vida e quando procura-se obter informações sobre as suas ações crônicas.
[0037] Na busca pelo estado da técnica em literaturas científica e patentária, foram encontrados os seguintes documentos que tratam sobre o tema:
[0038] O documento US5519012 revela um composto de inclusão do 1,4-diidropiridina, anti-hipertensivo, com metil-p-ciclodextrina e outros derivados como β-ciclodextrina hidroxilada. No entanto, o documento não resolve o problema técnico de administração no modo convencional das drogas hipertensivas [0039] O documento US4666705 revela uma liberação controlada de fármacos para hipertensão na forma de tabletes contendo Captopril, inibidor da ECA, juntamente com o polímero polivinil pirrolidone (PVP). O resultado obtido foi o aumento do tempo de permanência do fármaco no organismo por um período de 4 a 16 horas, ainda um período muito curto quando comparado a presente invenção.
[0040] Assim, do que se depreende da literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção, de forma que a solução aqui proposta possui novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica.
[0041] Dessa forma, fica clara a necessidade de novas composições farmacêuticas que possibilitem o aumento da biodisponibilidade, da duração e da intensidade de seus efeitos biológicos.
Sumário da Invenção [0042] Dessa forma, a presente invenção tem por objetivo resolver os problemas constantes no estado da técnica a partir da preparação de uma composição farmacêutica utilizando lipossomas, ciclodextrinas, polímeros
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15/23 biodegradáveis e/ou misturas desses como sistema de liberação.de peptídeo biologicamente ativo da SEQ ID NO:1 e seus derivados..
[0043] A principal vantagem dessa invenção está relacionada ao uso do peptídeo biologicamente ativo da SEQ ID NO:1 e seus derivados, os quais tem grande potencial para o controle da pressão intraocular pela regulação da pressão arterial local, de um modo convencional, por via oral ou colírio.
[0044] Em um primeiro objeto, a presente invenção revela uma composição farmacêutica compreendendo:
- pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico; e
- sistema de liberação controlada compreendendo:
- pelo menos uma ciclodextrina, uma polímero natural, um biopolímero modificado, lipossomas ou mistura destes.
[0045] Em um segundo objeto, a presente invenção revela um processo para a produção da dita composição farmacêutica compreendendo as seguintes etapas:
- encapsulação do peptídeo compreendendo sequência com pelo menos 80% de similaridade ou identidade da SEQ ID NO:1, ou
- formação de composto de inclusão.
[0046] Em um terceiro objeto, a presente invenção revela um uso de um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 80% de similaridade ou identidade da SEQ ID NO:1 na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças associadas à hipertensão intraocular ou glaucoma.
[0047] Em um quarto objeto, a presente invenção revela um método de tratamento de doenças associadas à hipertensão intraocular ou glaucoma aplicando uma composição farmacêutica em um indivíduo no modo convencional de administração.
[0048] Ainda, o conceito inventivo comum a todos os contextos de proteção reivindicados é a composição farmacêutica de uma droga ou peptídeo biologicamente ativo para hipertensão intraocular ou glaucoma veiculada a um
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16/23 sistema de liberação controlada consistindo de lipossomas, ciclodextrinas ou polímeros resolvendo problemas relacionados à biodisponibilidade, duração e intensidade de seus efeitos biológicos.
[0049] Estes e outros objetos da invenção serão imediatamente valorizados pelos versados na arte e pelas empresas com interesses no segmento, e serão descritos em detalhes suficientes para sua reprodução na descrição a seguir.
Descrição Detalhada da Invenção [0050] A presente invenção descreve uma composição farmacêutica de um peptídeo biologicamente ativo usando as ciclodextrinas e seus derivados, lipossomas e os polímeros biodegradáveis e/ou misturas desses sistemas como sistema de liberação para fins de aumento da biodisponibilidade, duração e intensidade dos efeitos biológicos do peptídeo. A presente invenção descreve ainda a preparação e uso da dita composição.
[0051] Em um primeiro objeto, a presente invenção revela uma composição farmacêutica compreendendo:
- pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico; e
- sistema de liberação controlada compreendendo:
- pelo menos uma ciclodextrina, uma polímero natural, um biopolímero modificado, lipossomas ou mistura destes.
[0052] Em uma concretização da composição farmacêutica, o ingrediente ativo farmacêutico compreende pelo menos um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 80% de similaridade ou identidade da SEQ ID NO:1.
[0053] Em uma concretização da composição farmacêutica, o peptídeo compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:1.
[0054] Em uma concretização da composição farmacêutica, o peptídeo consisti da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:1.
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17/23 [0055] Em uma concretização, a composição farmacêutica compreende adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo consistindo de veículos farmaceuticamente aceitáveis, aditivos farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos.
[0056] Em uma concretização da composição farmacêutica, o veículo farmaceuticamente aceitável ser selecionado do grupo compreendendo: água, solução salina, soluções tamponadas com fosfato, a solução de Ringer, solução de dextrose, a solução de Hank, soluções salinas biocompatíveis contendo ou não polietileno glicol, óleos fixos, óleo de sesame, etil-oleato, ou triglicerídeo.
[0057] Em uma concretização da composição farmacêutica, o aditivo ser selecionado do grupo compreendendo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol, dextran, tampão fosfato, tampão bicarbonato, tampão Tris timerosal, m-cresol ou o-cresol, formalin e benzil-álcool.
[0058] Em uma concretização da composição farmacêutica, o sistema de liberação controlada estar na forma de cápsulas, micro-cápsulas, nanocápsulas, micro-partículas ou nano-partículas.
[0059] Em uma concretização da composição farmacêutica, o sistema de liberação controlada compreender lipossomas de porção lipídica selecionada do grupo compreendendo fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol, cardiolipin, colesterol, ácido fosfatidico, esfingolipídeos, glicolipídeos, ácidos graxas, esterois, fosphatidiletanolamina, fosfolipídeos.
[0060] Em uma concretização da composição farmacêutica, a porção lipídica consistir de diestearoil-fosfatidilcolina, colesterol e diestearoilfosfatidiletanolamina-polietilenoglicol.
[0061] Em uma concretização da composição farmacêutica, a relação peptídeo/porção lípidica compreender entre 0,01(p/p) e 0,06(p/p) e o diâmetro médio das vesículas compreender entre 0,1pm e 0,5pm.
[0062] Em uma concretização da composição farmacêutica, o sistema de liberação controlada compreender microesferas de polímero selecionado do
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18/23 grupo compreendendo poli (2-hidroxi-etilmetacrilato), poliacrilamida, polímeros na base de ácido láctico (PLA), polímeros na base de ácido glicólico (PGA), copolímeros do ácido lático e glicólico, (PLGA), polímeros poli (anidridos) tais como os polímeros na base de ácido sebásico PSA e os co-polímeros com polímeros hidrofóbicos.
[0063] Em uma concretização da composição farmacêutica, a microesfera compreender co-polímeros do ácido lático e glicólico.
[0064] Em uma concretização da composição farmacêutica, a microesfera compreender co-polímeros do ácido lático e glicólico (PLGA 50:50).
[0065] Em uma concretização da composição farmacêutica, a relação peptídeo/microesfera compreender entre 0,1 (p/p) e 0,5 (p/p).
[0066] Em uma concretização da composição farmacêutica, a ciclodextrina ser β-ciclodextrina.
[0067] Em um segundo objeto, a presente invenção revela um processo para a produção da dita composição farmacêutica compreendendo as seguintes etapas:
- encapsulação do peptídeo compreendendo sequência com pelo menos 80% de similaridade ou identidade da SEQ ID NO:1, ou
- formação de composto de inclusão.
[0068] Em uma concretização do processo, a encapsulação compreende as seguintes etapas:
- lipossomas estabilizados estericamente
- extrusão da suspensão de DRV.
[0069] Em uma concretização do processo, a extrusão da suspensão de DRV compreende membranas de policarbonato de poro de 200nm.
[0070] Em uma concretização do processo, a encapsulação compreende as seguintes etapas:
- emulsão múltipla A/O/A de microesferas
- evaporação do solvente.
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19/23 [0071] Em uma concretização do processo, a encapsulação compreende entre 10 e 50% de eficiência.
[0072] Em uma concretização do processo, o composto de inclusão compreender as seguintes etapas:
- mistura de soluções da ciclodextrina e do peptídeo
- agitação constante até dissolução da ciclodextrina
- liofilização da mistura.
[0073] Em um terceiro objeto, a presente invenção revela um uso de um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 80% de similaridade ou identidade da SEQ ID NO:1 na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças associadas à hipertensão intraocular ou glaucoma.
[0074] Em uma concretização do uso, a composição farmacêutica estar na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas à hipertensão intraocular ou glaucoma.
[0075] Em um quarto objeto, a presente invenção revela um método de tratamento de doenças associadas à hipertensão intraocular ou glaucoma compreendendo administração de uma composição farmacêutica em um indivíduo.
[0076] Em um quarto objeto, a presente invenção revela um método de tratamento de doenças associadas à hipertensão intraocular ou glaucoma compreendendo administração de uma composição farmacêutica em um indivíduo.
[0077] Em uma concretização do método de tratamento, a liberação do peptídeo em condições fisiológicas compreende entre 50 e 70% em 8h e compreende entre 80 e 95% em 48h.
[0078] A principal vantagem dessa invenção está relacionada ao uso do peptídeo biologicamente ativo da SEQ ID NO:1 e seus análogos, os quais tem grande potencial para o controle da pressão intraocular pela regulação da pressão arterial local, de um modo convencional, por via oral ou colírio.
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Exemplos - Concretizações [0079] Os exemplos aqui mostrados têm o intuito somente de exemplificar uma das inúmeras maneiras de se realizar a invenção, contudo sem limitar, o escopo da mesma.
Exemplo 1. Preparação do peptídeo da SEQ ID NO:1 em lipossomas.
[0080] A preparação do peptídeo da SEQ ID NO:1 na forma encapsulada em lipossomas foi realizada de acordo com o método de Kirby e Gregoriadis [Biotechnology 2:979-984, 1984] e seguida por extrusão da suspensão de DRV através de membranas de policarbonato de poro de diâmetro de 200 nm [Nayar et al. Biochim. Biophys. Acta. 986:200-206 (1989)]. Os lipossomas contendo o peptídeo encapsulado foram separados de peptídeo não encapsulado através de diálise e foram esterilizados através de filtração em membranas estéreis de 0,22 micrometros. Uma composição lípidica de diestearoil-fosfatidilcolina, colesterol e diestearoil-fosfatidiletanolamina-polietilenoglicol (P.M. 2.000) e uma relação molar de 5:4:0,3 foram escolhidos. A quantidade de peptídeo encapsulado foi determinada usando o fluorescência intrínseco da SEQ ID NO:1. A eficiência de encapsulação foi de 12% e uma relação peptídeo/lipídeo de 0,03 (p/p). O tamanho do lipossomas foi determinado através da técnica por difusão quasi-elástica da luz. O diâmetro médio das vesículas foi de 0,19 micrometros.
[0081] Lipossomas contendo SEQ ID NO:1 (Lang) foram micro-injetados unilateralmente (35 ng de Ang-(1-7) em 200 nL) no bulbo rostro ventrolateral (BRVL) com uma agulha (30 G) que foi inserida lentamente no tecido cerebral pela superfície dorsal, usando as coordenadas estereotaxis: 1,8 mm anterior, 1,8 lateral ao obex, e só sobre o pia-mater. Lipossomas vazios (Lvaz) foram micro-injetados semelhantemente na mesma dose de lipídeo. A pressão arterial foi registrada por telemetria durante 10 segundos, a cada 10 minutos, começando 4 dias antes e terminando 12 dias depois, em ratos não perturbados com liberdade de movimento.
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21/23 [0082] A micro-injeção de Lang produziu um efeito pressor significativo durante o período diurno que foi mantido durante 5 dias. A PAM mais alta foi obtida no dia 3 (114 ± 4 mmHg) que diferiu significativamente daquela registrada no dia 0 (100 ± 3 mmHg). Como esperado, Lvaz não produziu alteração significativa na PAM (94 ± 5 mmHg em dia 3 vs 90 ± 5 mmHg em dia 0). Além disso, a PAM diurna foi significativamente mais alta no grupo Lang que no grupo Lvaz nos dias 1, 2 e 3. A PAM noturna, em contraste da PAM diurna, não foi afetada significativamente pela micro-injeção de LAng.
[0083] Estudos prévios estabeleceram que a micro-injeção de SEQ ID NO:1 livre (não encapsulada) no BRVL, em uma dose semelhante (25-50 ng), produz um aumenta de 15 mmHg por aproximadamente 10 min. A curta duração desse efeito foi atribuída ao metabolismo elevado do peptídeo in vivo. [0084] Portanto, a presente tecnologia caracteriza-se por permitir estabelecer, em condições crônicas, o efeito pressor de SEQ ID NO:1 ao nível do BRVL. Caracteriza-se ainda pela capacidade de aumentar a biodisponibilidade do peptídeo.
Exemplo 2. Preparação do peptídeo da SEQ ID NO:1 em microesferas de
PLGA [0085] Partículas poliméricas foram preparadas, a partir de co-polímeros do ácido lático e glicólico (PLGA 50:50), pelo método da emulsão múltipla A/O/A com posterior evaporação do solvente [Jeffery et al. Int. J. Pharm. 77:169-175 (1991)]. Tal método foi empregado para o encapsulamento de Ang(1-7) com as seguintes etapas. 100 mg de polímero PLGA (50:50 p/p) foi dissolvido em 1 mL de diclorometano. Em seguida, foi adicionado 1,8 mg de SEQ ID NO:1, previamente dissolvido em 200 pL de água desionizada, e a mistura foi submetida à sonicação para obtenção de uma emulsão água/óleo (A/O). A emulsão A/O resultante foi adicionada à 50 mL de uma solução de PVA 1 % (p/v) em água desionizada. A mistura foi submetida à sonicação (5000 rotações/minuto) por aproximadamente 1 minuto. Deste modo é formado a segunda emulsão água/óleo/água (A/O/A). A emulsão foi mantida em
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22/23 agitação constante por 2 horas em temperatura ambiente para evaporar o diclorometano. Em seguida, as microesferas formadas foram submetidas à 3 ciclos de centrifugação/lavagem com água desionizada. As microesferas foram então liofilizadas e armazenadas em -20oC.
[0086] Para se determinar a quantidade de peptídeo incorporada, o peptídeo foi extraído das partículas poliméricas depois da dissolução do polímero em diclorometano. A dosagem do peptídeo foi realizada por radioimunoensaio [Neves et al., Biochem. Pharmacol. 50:1451-1459 (1995)]. A quantidade incorporada foi de 1,9 mg peptídeo por g de microesferas o que representa um percentual de incorporação de 15 %.
[0087] A cinética de liberação do peptídeo foi avaliada após resuspensão das microesferas em solução salina tamponada (pH 7,2) e incubação em 37oC. Essas condições experimentais representam condições fisiológicas modelo. O peptídeo liberado foi dosado por radioimunoensaio nos intervalos de 8 h, 24 h e 48 h. A percentagem de peptídeo liberado das microesferas em condições fisiológicas modelo foi aproximadamente 60% em 8 h e cerca de 90% em 48 h. [0088] Portanto, esse exemplo ilustra a capacidade de microesferas poliméricas incorporarem o peptídeo e promoverem uma liberação prolongada do mesmo.
Exemplo 3. Preparação do composto de inclusão entre β-ciclodextrina e seus derivados e o peptídeo da SEQ ID NO:1.
[0089] A preparação é feita em proporções equimolares de βciclodextrina e seus derivados e a SEQ ID NO:1 e ou análogos em soluções aquosas. A mistura de soluções é submetida a agitação constante até a completa dissolução da β -ciclodextrina.
[0090] Posteriormente a mistura é congelada a temperatura de nitrogênio líquido e submetida ao processo de liofilização por 24 horas. O sólido assim obtido foi caracterizado através das técnicas físico-química de análise. A técnica que forneceu características importantes da interação
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23/23 hospedeiro:convidado foi a fluorescência e a espectoscopia de absorção na região do ultravioleta-vísivel.
[0091] Os testes de absorção e estabilidade biológica foram feitos com soluções do composto de inclusão peptídeo-ciclodextrina. Para a realização dos experimentos, foram utilizados 12 ratos Wistar normais, que tiveram previamente canuladas a artéria femoral esquerda. Os animais foram divididos em 3 grupos experimentais, e submetidos a gavagem utilizando-se solução salina (0,9%/50pl), SEQ ID NO:1 (100pg/50pl) e SEQ ID NO:1 β CD (100pg/50pl). Foram realizadas 4 coletas de sangue (1 ml), sendo a primeira antes da gavagem, e as três outras com 2, 6 e 24 horas após a gavagem.
[0092] Os resultados obtidos demonstraram que a SEQ ID NO:1 β CD é amplamente absorvida no TGI, alcançando sua concentração máxima sanguínea por volta de 6 horas (620 ± 194 pg/ml), retornando a valores próximos do basal após 24 horas da realização da gavagem (30 ±.8 pg/ml vs 25 ± 10 antes da gavagem ). A administração de SEQ ID NO:1 isoladamente, também aumentou a concentração plasmática desse peptídeo 6 horas após sua administração (86 ± 13 pg/ml), porém esse aumento foi cerca de 8 vezes menor do que o observado com a SEQ ID NO:1 β CD. A administração de salina não alterou os níveis plasmáticos de SEQ ID NO:1. Esses resultados mostram que a SEQ ID NO:1 β CD pode ser utilizada para administração de SEQ ID NO:1, e provavelmente seus análogos, por via oral.
[0093] Portanto, a presente tecnologia, baseada na associação do peptídeo à ciclodextrina, permite aumentar a biodisponibilidade do peptídeo por via oral.
[0094] Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados e poderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadas e em outras variantes, abrangidas no escopo das reivindicações anexas.
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Claims (26)

  1. Reivindicações
    1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender:
    - pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico; e
    - sistema de liberação controlada compreendendo:
    - pelo menos uma ciclodextrina, um polímero natural, um biopolímero modificado, lipossomas ou mistura destes.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo ingrediente ativo farmacêutico compreender pelo menos um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 80% de similaridade ou identidade da SEQ ID NO:1.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo peptídeo compreender a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:1.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo peptídeo consistir da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:1.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo consistindo de veículos farmaceuticamente aceitáveis, aditivos farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com reivindicação 5, caracterizada pelo veículo farmaceuticamente aceitável ser selecionado do grupo compreendendo: água, solução salina, soluções tamponadas com fosfato, a solução de Ringer, solução de dextrose, a solução de Hank, soluções salinas biocompatíveis contendo ou não polietileno glicol, óleos fixos, óleo de sesame, etil-oleato, ou triglicerídeo.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com reivindicação 5, caracterizada pelo aditivo ser selecionado do grupo compreendendo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol, dextran, tampão fosfato, tampão bicarbonato, tampão Tris timerosal, m-cresol ou o-cresol, formalin e benzil-álcool.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1
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    2/4 a 7, caracterizada pelo sistema de liberação controlada estar na forma de cápsulas, micro-cápsulas, nano-cápsulas, micro-partículas ou nano-partículas.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo sistema de liberação controlada compreender lipossomas de porção lipídica selecionada do grupo compreendendo fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol, cardiolipin, colesterol, ácido fosfatidico, esfingolipídeos, glicolipídeos, ácidos graxas, esterois, fosphatidiletanolamina, fosfolipídeos.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com reivindicação 9, caracterizada pela porção lipídica consistir de diestearoil-fosfatidilcolina, colesterol e diestearoil-fosfatidiletanolamina-polietilenoglicol.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 10, caracterizada pela relação peptídeo/porção lípidica compreender entre 0,01(p/p) e 0,06(p/p) e o diâmetro médio das vesículas compreender entre 0,1pm e 0,5pm.
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo sistema de liberação controlada compreender microesferas de polímero selecionado do grupo compreendendo poli (2-hidroxietilmetacrilato), poliacrilamida, polímeros na base de ácido láctico (PLA), polímeros na base de ácido glicólico (PGA), co-polímeros do ácido lático e glicólico, (PLGA), polímeros poli (anidridos) tais como os polímeros na base de ácido sebásico PSA e os co-polímeros com polímeros hidrofóbicos.
  13. 13. Composição farmacêutica de acordo com reivindicação 12, caracterizada pela microesfera compreender co-polímeros do ácido lático e glicólico.
  14. 14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 13, caracterizada pela microesfera compreender co-polímeros do ácido lático e glicólico (PLGA 50:50).
  15. 15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pela relação peptídeo/microesfera compreender entre 0,1 (p/p) e 0,5 (p/p)
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  16. 16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pela ciclodextrina ser β-ciclodextrina.
  17. 17. Processo para a produção da composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por compreender as seguintes etapas:
    - encapsulação do peptídeo compreendendo sequência com pelo menos 80% de similaridade ou identidade da SEQ ID NO:1, ou
    - formação de composto de inclusão.
  18. 18 Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pela encapsulação compreender as seguintes etapas:
    - lipossomas estabilizados estericamente;
    - extrusão da suspensão de DRV.
  19. 19. Processo de acordo com reivindicação 18, caracterizado pela extrusão da suspensão de DRV compreender membranas de policarbonato de poro de 200nm.
  20. 20. Processo de acordo com reivindicação 17, caracterizado pela encapsulação compreender as seguintes etapas:
    - emulsão múltipla A/O/A de microesferas;
    - evaporação do solvente.
  21. 21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 20, caracterizado pela encapsulação compreender entre 10 e 50% de eficiência.
  22. 22. Processo de acordo com reivindicação 16, caracterizado pelo composto de inclusão compreender as seguintes etapas:
    - mistura de soluções da ciclodextrina e do peptídeo;
    - agitação constante até dissolução da ciclodextrina;
    - liofilização da mistura.
  23. 23. Uso de um peptídeo compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 80% de similaridade ou identidade da SEQ ID NO:1 caracterizado por ser na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças associadas à hipertensão intraocular ou glaucoma.
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    ΑΙΑ
  24. 24. Uso de uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 caracterizado por ser na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas à hipertensão intraocular ou glaucoma.
  25. 25. Método de tratamento de doenças associadas à hipertensão intraocular ou glaucoma caracterizado por compreender administrar uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 em um indivíduo.
  26. 26. Método de tratamento de doenças associadas à hipertensão intraocular ou glaucoma caracterizado por compreender administrar uma composição farmacêutica obtida pelo processo conforme definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 22, em que a liberação do peptídeo em condições fisiológicas compreender entre 50 e 70% em 8h e compreender entre 80 e 95% em 48h.
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