KR101242428B1 - 유즙 단백질의 피부학적 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 여드름으로 고통받는 자에게 유효량의 락토페린 함유 유장 단백질그리고 바람직하게는 특정 유장 단백질을 더 함유하는 분획물을, 경구 투여하는 것을 포함하는 여드름 치료 방법을 제공한다. 상기 락토페린은 바람직하게 본래의 소 락토페린이며 상기 유장 단백질 분획물은 하루에 환자당 10mg 내지 2g의 수준으로 투여된다.

여드름, 피부, 락토페린, 유장, 단백질

Description

유즙 단백질의 피부학적 용도{Dermatologic use of milk proteins}

본 발명은 여드름 치료를 위한 분별 유즙 단백질의 용도에 관한 것이다.

Acne

여드름(Acne vulgaris)은 쉽게 인지되는 피부 질환이다. 이는 청년기 사이에 거의 100%에 가깝게 걸리는 가장 흔한 피부병중 하나이다. 아주 작은 비염증성 여드름 장애는 작은 불쾌함보다 크지 않을 수 있지만, 보다 거센 염증성 결정성 여드름을 가진 사람에게는 쓰림, 사회적 난처, 및 물리적 뿐만 아니라 정신적 고통이 인생을 변화시킬 수 있다.

최근 여드름에서 관찰되는 현미경적 상해는 미세면포(microcomedo)이다. 이 상해는 (모낭 및 피지선으로 구성된) 모피지선(pilosebaceous unit)의 관의 여포성 플러깅으로 특성화된다. 피지는 모피지선에서 생성되며 일부는 소낭의 확장을 일으키는 보다 많은 케라틴성 물질과 함께 케라틴 플러그 바로 아래에 가두어질 수 있다. 미세면포 단계에서, 여포성 상피 과증식(각막비후증(hyperkeratosis)), 여포성 플러깅 뿐만 아니라 피지선의 과작용이 두드러진다.

미세면포는 다른 여드름 장애의 전조이다: 여드름이 증가함에 따라, 이는 임상학적으로 또렷이 보이며 염증이 생기지 않은 폐쇄 혹은 열린 면포(각각 화이트헤 드 혹은 블랙헤드)가 된다. 때가 이르면 상기 (미세)면포는 프로피온박테리리움 아크네스(Propionbacterium acnes) 박테리아로 채워질 수 있으며, 이는 화학주성 및 전염증 세포벽 및 생물학적 부산물을 분비한다. 결국, 그 소낭 주위에 염증 세포가 소낭벽을 통해 퍼지고, 소낭 벽을 붕괴시키는 효소를 발생시킨다. 그 반응으로 이는 구진(papules), 농포(pustules), 및 결절 포낭 여드름과 같은 보다 크고 종종 염증성 여드름을 형성한다. 유전학적 경향, 스트레스 및 다이어트와 같은 다른 요인들이 또한 여드름의 발달 및 중증도에 영향을 줄 수 있다.

현재의 치료법

국소 및 전신 치료가 오늘날 여드름 치료를 위한 2가지 주요 치료 전략을 이룬다. 여드름의 정도에 따라, 단일 또는 복합 치료가 적용된다. 일반적으로, 국소 및 전신 치료는 각막 비후증 및 소낭 플러깅, 피지생성의 감소, 박테리아 적재 및 염증 반응의 감소를 목적으로 한다. 국소 치료(겔, 크림 및 용액 배합물)의 주 전략은 국소 레티노이드 및 국소 항생제를 포함한다. 전신성 또는 경구 치료는 주로 심한 형태의 염증성 여드름을 완화시키기위한 환자에 사용된다. 남성 및 여성 모두에 대해, 이러한 치료는 경구 항생제 및 경구 레티노이드를 포함한다. 경구 피임약을 포함하는 호르몬 치료가 성인 및 청년 여성 모두에 가장 흔한 타입의 여드름에 종종 사용된다.

그러나, 상기 언급한 치료법은 레티노이드를 이용하는 경우 피부의 건조, 레드니스 및 자극상태로부터의 변화, 항생제를 이용하는 경우 증가된 항생제 내성 및 경구 피임약을 사용하는 경우 체중 증가 및 혈전증과 같은 많은 해로운 부작용이 나타난다. 후자는 또한 분명히 남성 환자에게 적절하지 않다.

종래 기술

US 2004/0214750에는 소 락토페린 및 식물-유래 성분을 함유하는 국소 항여드름 크림이 개시되어 있으며, 이는 10주간 투여후 여드름 개선이 나타났다. 또한, 해바라기 오일내에 락토페린을 함유하는 경구 제품과 함께 이 국소 크림의 복합 투여는 피부 컨디션의 현저한 개선을 일으키는 것으로 보고되었다. 락토페린의 기원 및 특성은 기재되어 있지 않으며 투여량도 기재되어 있지 않다. 이 문헌은 국소 치료의 중요성에 대해 주장하고 있으며 경구 투여용으로만 제조되는 것은 제시되어 있지 않다.

WO 98/44940에는 락토페린 투여에 의해 인터루킨 1β의 활성을 억제하는 방법이 기재되어 있다. 관절염, 천식, 정맥두염, 비염 및 기관지염, 및 피부염, 건선, UV- 유도 염증, 마름모꼴 발진, 및 주름과 같은 피부 질환을 포함하는 광범위하게 다양한 알레르겐-유도 컨디션이 언급되어 있다. "활성 성분"의 바람직한 경구 투여 수준은 하루에 kg 체중당 50-500mg이며, 이는 하루에 성인당 약 3-40g에 해당하는 것이다. 피부 관련 질환에 대해, 국소 배합물만이 예상된다. 실험결과 락토페린이 알레르겐-유도 질환에 대한 활성을 지지하는 것으로 보고된 종양 괴사 인자 α의 합성시 억제 효과를 갖는 것으로 나타났으나, 여드름과 같은 피부 질환에 대해 활성적인 락토페린의 실험적 증거는 없다.

JP-A 7-300425에는 병원성 박테리아(예, E. coli) 및 카리오제닉 균류의 흡착 예방을 위한 락토페린을 함유하는 음료 및 다른 조성물이 기재되어 있다. 이에는 또한 피부 염증 및 뾰루지의 예방을 위한 로션이 기재되어 있다.

본 발명의 일 목적은 천연 및 천연성 제제를 이용하고 개선된 효과를 갖는 여드름 치료를 위한 수단 및 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따라 락토페린을 포함하는 유장 단백질 분획물을 함유하는 경구 조성물을 투여함으로써 여드름이 효과적으로 치료될 수 있다는 것이 발견되었다. 추가적인 국소 치료는 필요없으며 실제로 바람직하지 않다. 더욱이, 본 발명은 락토페린을 포함하는 유장 단백질 분획물의 유효량을 여드름으로 고통받는 사람에게 경구 투여하는 것을 포함하는 여드름 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 사용되는 락토페린은 바람직하게 본래의 소 락토페린이다. 소 락토페린은 80-kDa 철-바인딩 글리코프로틴이며, 이는 일반적으로 노말 플로라에 노출되는 외분비성 분비물에 존재한다: 우유, 눈물, 코 삼출물, 기관지 점액, 위장관 유체, 질경부 점액, 정액 유체 및 타액. 소 락토페린의 통상적인 공급원은 초유, 우유 또는 유장이다. 특히 이로운 물질은 락토페린 50-98중량%를 함유하는, 보다 바람직하게 락토페린 60-95%를 함유하며 나머지는 다른 유장 단백질 또는 펩타이드인 락토페린이 풍부한 유장 단백질 분획물이다. 95% 보다 높거나 심지어 98%보다 높은 수준이 사용될 수 있으나 추가적인 잇점을 제공하지 않는 것으로 발견되었으며, 다른 한편으로 이는 비용을 증가시킨다. 특정 구현으로, 상기 분획물의 락토페린 함량은 75-90중량%이며, 택일적으로 90-98중량%이다. 이러한 견지로, 우유의 카세인으로부터 기원한 GMP(글리코마크로펩타이드) 및 프로테오즈 펩톤과 같은 단백질 및 펩타이드가 또한 유장 단백질로 불리운다. 다른 유장 단백질은 염기성, 즉 이들이 산성 이온 교환 수지로부터 용출되며, pH 6이상, 특히 7이상의 등전점을 갖는 것이 바람직하다. 다른 유장 단백질은 10-60kD의 분자량을 갖는 것이 또한 바람직하다.

바람직하게, 상기 유장 단백질 또는 유장 펩타이드는 하기 그룹으로부터 선택된 N-말단 서열을 포함한다:

- Ile-Gln-Arg-Pro-Pro-Lys-Ile-Gln-Val-Tyr

- Xaa-Pro-Val-Thr-[Asp 또는 Argl-Glu-Asn-Thr-Pro-Lie

(Xaa는 아미노산, 특히 Gly, Ala, Arg, Met, Val, Phe, 또는 Thr이다)

-Xab-Lys-Glu-Thr-Asn-Tyr-Pro-Asn-Gly

(Xab는 Ser, Gly 또는 ASP이다).

상기 서열에서 각 아미노산 잔기의 하나 또는 둘은 다른 아미노산 잔기로 교환될 수 있으며, 더욱이 N-말단은 하나 또는 두 개의 추가적인 아미노산 잔기와 함께 제공될 수 있다.

바람직하게, 상기 유장 단백질 분획물은 5%미만의 면역글로불린, 특히 2중량%미만의 면역글로불린을 함유한다. 더욱이, 상기 분획물은 락토퍼옥시다아제가 낮은, 즉 10중량%미만, 특히 5중량%미만이다. 바람직하게, 락토퍼옥시다아제 및 락토페린간의 중량비는 0.4이하, 특히 0.01-0.2이다.

유장 단백질 분획물의 락토페린은 순수 락토페린 기준으로 바람직하게 50-400ppm의 철(Fe^{3 +}), 보다 바람직하게 75-300ppm, 그리고 가장 바람직하게 100-200ppm의 철 함량을 갖는다. 이러한 유장 단백질 분획물의 철 함량은 유장 단백질 중량의 바람직하게 40-350ppm, 보다 바람직하게 60-250ppm, 그리고 가장 바람직하게 80-180ppm이다. 상기 락토페린은 바람직하게 고유의, 즉 본질적으로 변성되지 않은 것이다.

상기 락토페린-함유 분획물은 친화 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 한외여과 등 및 이의 조합을 이용하여 유장 단백질의 분획화에 의해 얻어질 수 있다. 그 공정은 일반적으로 우유 제품으로부터 출발하며, 이는 보통 처음에 예를 들어 마이크로여과 또는 원심분리에 의해 탈지된다. 그 공정은 추가로 산 이온 교환 수지상에 적재, 세정, 염기성 분획 용출, 농축, 염기성 분획의 염 제거 및 건조(예, 분무-건조)를 포함한다.

상기 우유 제품의 공급원은 사람, 소, 염소, 양, 라마, 야크, 버팔로, 말 등일 수 있다. 우유 제품은 우유, 농축 우유, 디락토즈 우유, 파스테르화 우유, 터미즈드(thermised) 우유: 유장, 탈지 유장, 치즈 유장, 카세인 유장, 락트산 유장, 농축 유장, 디락토즈 유장, 한외여과된 혹은 나노여과된 유장, WPC(유장 단백질 농축물), 및 고유의 카세인 이외의 대부분 혹은 모든 우유 단백질을 함유하는 다른 우유 분획물일 수 있다.

상기 이온 교환 수지는 강산 타입(황산 타입) 또는 약산 타입(카르복실산 타입)일 수 있다. 후자가 바람직하다. 예를 들어, 폴리메타크릴레이트에 기초한 마크로포러스, 합성 중합체가 바람직하다. 예시적인 타입은 Mitsubishi(Italy)의 Sepabeads 및 Rohm & Haas(USA)의 Amberlite IRC 50을 포함한다.

고유의 소 락토페린이 활성제로서 사용되는 유장 단백질 분획물의 바람직한 성분임에도 불구하고, 이의 일부(예, 최고 50중량%까지 또는 그 이상) 또는 전부가 다른 포유류(사람 및 다른 영장류, 말, 염소, 낙타 등)의 락토페린, 동물 또는 식물에서 생산된 재조합 락토페린(사람, 소 등), 트렁케이티드 락토페린, 락토페린-유래 펩타이드(락토페리신, 락토페람핀 등), 계류중인 출원 PCT/EP2004/001849에 기재된 처리된 락토페린, 및 WO 0072874에 인용된 바와 같은 고정화된 락토페린과 같은 다른 락토페린으로 대체될 수 있다. 상기 락토페린은 특히 락토페린-함유 유체(유장, 우유, 초유)의 성분이거나 EP869134A1에 기재된 바와 같은 락토페린 및 우유-유래 성장 인자를 포함하는 조성물의 성분일 수 있다.

상기 락토페린 및 다른 유장 단백질은 그대로 사용되거나 다른 활성제 또는 지지 성분과 함께 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 부가적인 성분의 비제한적 예는 (락토퍼옥시다아제와 같은) 포유류 유래 바이오액티브 단백질, 글리코단백질, 효소, 탄수화물, 폴리사카라이드(예, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오즈, 카라긴난, 헤파린) 지방산, 펩타이드, 아미노산, 성장인자, 리소좀, 히스타틴, 시스타틴, 카세인, 카세인 포스포펩타이드(CPP), 글루타민, 시스테인, 글리신, 아르기닌, 트립토판 등과 같이 하나 또는 그 이상의 특정한 (조건적으로) 필수 아미노산이 풍부한 펩타이드 또는 펩타이드 혼합물; 항-고혈압 펩타이드, 레티노이드, 비타민 및 호르몬; 비-동물성 화합물, 즉, 식물성, 재조합성, 화학적이거나 다른 기원의 항생제, 섬유, 프로바이오틱, 프리바이오틱, 레티노이드, 비타민, 호르몬, 박테리오신, 락트산 및 허브이다.

상기 락토페린-함유 단백질 분획물은 경구 약학 또는 영양 조성물에 대해 통상적인 방식으로 배합될 수 있다. 투여되는 조성물이 영양 조성물인 경우, 이는 식품 보조제, 바, 드링크, 요구르트, 감미료, 검 등일 수 있다. 이러한 식품은 적어도 하나의 탄수화물 및 카세인과 같은 비-유장 단백질을 함유하며, 임의로 지방, 섬유, 비타민과 같은 추가의 식품 성분이 함께 함유되며, 그리고 향료, 감미료, 안정제 등과 같은 임의의 첨가제를 함유한다. 락토페린-함유 유장 단백질 분획물과 탄수화물 및/또는 비-유장 단백질간의 중량비는 1:4 내지 1:100이며, 보다 바람직하게 1:9 내지 1:49이다.

상기 조성물이 약학 조성물인 경우, 이는 물, 전분, 전분 유도체(예, 소디움 전분 글리콜레이트) 또는 전분 분획, 미세결정 셀룰로오즈 또는 셀룰로오즈 유도체, 펙틴, 다른 폴리사카라이드, 락토즈, 다른 당류 등과 같은 통상적인 첨가제를 함유하는 예를 들어, 정제, 과립, 분말, 시럽, 캡슐, 용액, 겔, 로젠즈 등일 수 있다. 특히 씹을 수 있는 정제가 본 발명의 약학 조성물의 바람직한 구현예이며, 그 이유는 위장관을 피해 구강 점막을 통한 흡수가 부가적인 잇점이 있는 것으로 여겨지기때문이다. 씹을 수 있는 정제는 바람직하게 부드럽고 바람직하게 유니트당 적어도 750mg의 총 중량을 갖는다. 정제에서 (환원) 당의 함량이 상대적으로 낮은(예, 건조 정제물의 25중량%미만, 특히 10중량%미만) 것이 바람직하며, 첨가제는 조성물의 적어도 50중량% 또는 심지어 적어도 70중량%에 대해 예를 들어, 비-환원 당, 폴리사카라이드 및 당 알코올로부터 선택된다. 고형분 투여량은 또한 장 코팅으로 코팅될 수 있다. 직장, 비강 또는 비경구 경로와 같은 다른 전신성 투여 경로가 적절할 수 있으나, 바람직한 투여 경로는 경구이다.

투여 수준은 나이, 신체적 및 영양학적 조건, 여드름의 중증도와 같은 여러 가지 개체 요인에 따라 달라질 것이며, 이는 기술자 또는 의사에 의해 평가될 수 있다. 전형적인 투여 수준은 하루에 환자당 락토페린을 포함하는 유장 단백질 분획물 10mg 내지 2g, 바람직하게 20mg 내지 1.2g의 범위내일 것이다. 효과적인 치료를 위해, 예를 들어, 하루에 환자당 락토페린 40-800mg 또는 최고 600mg과 같이, 하루에 적어도 40mg, 바람직하게 적어도 60mg 또는 적어도 80mg의 투여량이 바람직하다. 체중면에서 투여 수준은 일반적으로 하루에 kg당 0.1-50mg, 바람직하게 0.25-25mg, 보다 바람직하게 0.5-15mg/kg.day, 또는 1-10mg/kg.day이다.

일일 투여량은 단일 투여 유니트로 혹은 바람직하게 예를 들어 하루에 2-4회와 같은 다중 일일 투여량으로 투여될 수 있다. 따라서, 단일 투여 유니트(예, 정제)인 경우에 일일 투여 유니트는 적어도 10mg이 사용되며, 바람직하게 적어도 유니트당 40mg 락토페린이 사용된다. 하루에 2 투여 유니트의 경우, 투여 유니트는 유니트당 적어도 10mg, 바람직하게 적어도 20mg 및 보다 바람직하게 적어도 30mg을 함유한다.

보다 빈번한 일일 투여량을 이용하는 경우, 유니트당 락토페린의 양은 총 일일 양이 바람직하게 적어도 40mg, 바람직하게 적어도 80mg인 것과 같이 유사하게 존재한다.

치료는 1주 내지 6개월과 같이, 수일 내지 수개월 범위 기간동안 혹은 필요에 따라 더 길게 계속될 수 있다. 투여 수준은 치료 기간에 걸쳐 일정하게 유지될 수 있다. 택일적으로, 그리고 유용하게 상기 치료는 예를 들어, 상기 표시된 수준 내지 이러한 수준의 두배와 같이 상대적으로 높은 투여량으로 1-6주의 일차 기간동안 출발하여 상기 표시된 수준의 반과 같이 상대적으로 낮은 투여량으로 예를 들어 4주 내지 1년 또는 더 긴 2차 기간동안 투여될 수 있다. 상기 치료는 여드름으로 고통받거나 의심의 여지가 있는 어느 대상자에게 주어질 수 있다. 치료없이 때가 이르면 더욱 증가하는 경향이 있는 심한 여드름의 경우에, 그 치료는 또한 추가의 여드름 확장을 방지하기 위한 수단으로 주어질 수 있다. 상기 항-여드름 치료는 월경 기간 도중에도 적절히 주어질 수 있다.

본 발명은 또한 상기한 바와 같이 총 단백질에 기초하여 10-60kD의 분자량을 갖는 염기성 단백질 2-25중량%를 더 함유하는 락토페린-함유 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 투여 방식(단일 또는 다중 일일 투여)에 따라 적어도 10mg의 락토페린 또는 이보다 높은 양의 락토페린을 함유하는 경구 투여 유니트에 관한 것이다. 상기 투여 유니트는 상기한 바와 같은 약학 조성물(예, 정제)이거나 영양 조성물일 수 있다.

실시예 I: 락토페린 함유 유장 단백질 분획물의 제조

체더(cheddar) 유장을 60℃로 20초간 가열하고, 역삼투를 이용하여 3-5회 농축하였다. 농축 단계는 최대 온도 30℃, pH 6.2에서 수행하였다. 농축된 유장을 Amberlite IRC-50 타입의 산 이온 교환 수지가 적재된 컬럼을 통해 통과시켰다. 컬럼의 로딩은 시간당 6-8 베드 볼륨 및 사이클당 20베드 볼륨으로 수행하였다. 이러한 조건하에서, 이온 교환 수지의 리터당 최고 약 2그램의 락토페린이 부착한다. 연속적으로, 상기 수지를 적어도 4 베드 볼륨의 물로 세정한 다음, 0.5M 미만의 NaCl 염 용액으로 세정하였다. 원하는 분획물은 1M 또는 그 이상의 NaCl을 이용하여 용출되었다. 용출 버퍼에 버퍼를 포함시키는 것이 불필요하였다. 용출된 분획물은 당 기술분야에 알려진 바와 같이 한외여과/디아필터레이션(diafiltration)을 이용하여 탈염 및 농축되었다. 그 다음, 농축물을 마이크로여과하고 분무 건조하였다. 산물의 분석은 PAGE 겔 전기영동(20% 아크릴아미드)을 런닝하고 그 겔을 PVFD 멤브레인상에서 웨스턴 블롯팅하여 수행되었다. 후속적으로 주요 밴드를 잘라내어 자동 연속 에드만 디그레데이션법으로 처리하여 단백질 펩타이드의 처음의 10 N-말단 아미노산을 분석하였다.

실시예 II : 실시예 I에서 얻어진 조성물을 함유하는 정제

하기 성분들이 50mg 락토페린을 함유하는 정제를 생산하는데 사용되었다.

성분	정제당 mg
소르비톨 P60W	700
만니톨 DS200	200
프리모젤(소디움 전분 글리콜레이트; DMV International)	40
실시예 I의 산물(락토페린 79.6%)	62.8
말레산	6
Mg 스테아레이트(Witco Regular)	5
오렌지 향(천연) Ottens S-627	3.2
오렌지 컬러 FD&C 옐로우 #6, alum lake 35-42%	1.4
총	1018.4

정제의 제조:

Mg 스테아레이트를 제외한 모든 성분들을 10분간 혼합하였다. 그 다음 상기 스테아레이트를 첨가하고 3분간 혼합을 계속하였다. 사이즈 5/8의 씹을 수 있는 정제가 직접 압축에 의해 제조되었다.

실시예 III : 여드름 관리시 유장 단백질 분획물의 생체내 효과 조사

44명의 십대들을 대상으로 조사하였다(23명의 남성 및 21명의 여성, 평균 연령 15.3세(13-19범위)). 대상자들은 (실시예 1에 따라 제조된) 락토페린을 함유하는 하루에 251mg의 유장 단백질 분획물로(하루에 200mg 락토페린) 12 연속주동안 소 유장 단백질 분획물을 함유하는 씹을 수 있는 정제를 4개 취하여, 아침에 2개 정제 및 저녁에 2개 정제를 섭취하였다. 피부과 의사에 의해 대상자들의 프론트 프로필 사진을 찍고 평가하였다. 대상자 데이타는 치료 시작전 일어난 1주일 뿐만 아니라 2, 4, 8 및 12주에 수집되었다. 본 조사는 12주간 계획되었으며, 포토그래프는 8주를 통해 평가되었으며 십대들은 12주에 인터뷰하였다. 블랙헤드(열린 면포) 및 논-블랙헤드(화이트 헤드(폐쇄 면포), 뾰루지, 농포 및 결절낭포성 손상 포함)를 이마, 좌측 볼, 우측 볼, 아래턱 및 코에서 세었다. 블랙헤드 및 논-블랙헤드를 매주 각 대상자에 대해 안면 부위에 걸쳐 합하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 이러한 모든 연속적 차이는 상당히 유의하였다(모든 경우에 P<0.001).

12주에 인터뷰시 십대들의 80%가 개선된 것으로, 즉, 여드름이 감소하고 치료를 계속받기를 원한 것으로 보고되었다. 십대 조사 집단의 90%이상이 여드름으로 고통받는 다른 환자에게 상기 치료를 추천하였다. 또한, 상기 십대들은 추가적인 유익한 효과를 보고하였다. 이들은 (락토페린을 취하지 않은 가족원 또는 친구에 비해) 보다 건강함을 느꼈고 덜 아프거나 아픔을 전혀 느끼지 못하였다.

표 1

매주 블랙헤드, 논-블랙헤드(화이트 헤드(폐쇄 면포), 뾰루지, 농포 및 결절낭포성 손상 포함), 및 총 블래미쉬(블랙헤드+논블랙헤드)의 개수

결과	주	평균(표준편차)	최소	중앙값	최대
블랙헤드	1	56(72)	0	33	404
	2	25(43)	0	12	267
	4	18(32)	0	9	194
	8	4(7)	0	1	27
논-블랙헤드	1	16(18)	0	8	77
	2	8(8)	0	5	35
	4	5(5)	0	2	21
	8	1(3)	0	0	12
총 블래미쉬	1	71(81)	2	44	452
	2	33(48)	1	18	302
	4	22(34)	0	11	207
	8	5(8)	0	1	30

십대들을 대상으로 한 상기 조사로부터 얻어진 데이타는 경구 투여된 소 락토페린이 상당히 여드름을 감소시킬 수 있음을 입증한다. 회귀 모델을 이용하여 시간에 따른 변화가 성별 또는 나이에 의해 영향을 받았다는 증거를 찾지 못하였다. 이는 남성 및 여성이 유사한 장기적인 패턴을 따랐으며, 13-19세의 전 나이 범위에 걸친 대상자들에 대해서도 그러하였음을 의미한다. 해로운 부작용은 보고되지 않았다. 조사 집단의 대다수는 유장 단백질 분획물의 이득적 효과의 증인이 되었다. 이들은 여드름이 감소되었음을 인지하였으며, 보다 나은 기분과 보다 건강해짐을 느꼈으며, 그리고 상기 정제를 계속 투여받기로 결정되었다.

전체적으로, 상기 조사의 결과는 락토페린을 포함하는 천연, 소 우유-유래 바이오액티브 유장 조성물이 여드름 예방 및 치료에 새로운 전략으로 사용될 수 있는 단단한 기반을 형성한다. (항생제, 레티노이드 및 다른 화합물에 기초한) 현재의 전신성 및 국소적 치료와 상반적으로, 락토페린/유장 조성물 보충은 부작용이 수반되지 않으며 영속적으로 사용될 수 있다.

체내 조사

씹을 수 있는 정제 A 및 B(정제당 각각 락토페린 6.25 및 25mg 함유)를 하기 표에 주어진 바와 같은 양(정제당 mg의 양)을 이용하여 제조하였다. 정제들은 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조되었다.

	A(6.25mg)	B(25mg)
소르비톨 P60W	756.7	732.4
만니톨 SD200	200	200
소디움 전분 글리콜레이트	40	40
락토페린 산물; 락토페린 77.2%	8.1	32.4
말레산	6.0	6.0
마그네슘 스테아레이트(Witco regular)	5.0	5.0
오렌지 향(천연) (Ottens S-627)	3.2	3.2
오렌지 컬러 D&C 옐로우 #6, Alum lake 35-42%	1.4	1.4
총 량	1020.4	1020.4

국소용 크림 C를 하기 성분으로부터 제조하였다(g의 양).

단계 1	C
Tefose 63 비이온성 유화제:(PEG-6 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, & PEG-32 스테아레이트)	200.0
Labrafil M 1944 CS(올레일 마크로골-6 글리세라이드)	30.0
미네랄 오일	30.0
탈이온수(멸균 여과된)	616.9
인산 80%	1.6
단계 2
락토페린(락토페린 77.2%), 물에 용해된 15% 용액	121.5
총 량	1000.0

단계 1을 혼합하고 75℃로 가열하였다. 그 다음 그 혼합물을 교반하면서 서서히 냉각하였다. 단계 2를 50℃에서 가열하였다. 그 결과물인 혼합물을 g당 락토페린 14.2mg을 함유하는 각 30g의 튜브에 나누었다.

하기 조건을 만족하는 40명의 대상자, 연령 12-19, 여성 및 남성을 3 그룹으로 나누었다

- 완화시키기에 가벼운 정도의 여드름을 가짐

- 여드름 치료를 위한 경구 처방 또는 OTC 투약을 현재 받고 있지 않음

- 안면 피부 증상이 있는 만성 질환을 갖지 않음

- 조사전 1개월내에 항생제 치료를 받지 않음

- 임신, 젖 분비 또는 임신되기를 지망하는 것이 없음

- 소 우유 또는 우유 제품에 대한 알려진 알러지를 갖지 않음.

그룹 1(N=14; 남성 9, 여성 5; 평균 연령 15.0세; 평균 여드름 기간 3.9년): 대상자들은 6주동안 하루에 락토페린 25mg에 해당하는 권고 소비로 아침에 2알 및 저녁에 2알로 락토페린-함유 정제 A를 받았다.

그룹 2(N=14; 남성 7, 여성 7; 평균 연령 15.1세; 평균 여드름 기간 3.8년): 대상자들은 6주동안 하루에 락토페린 100mg에 해당하는 권고 소비로 아침에 2알 및 저녁에 2알로 락토페린-함유 정제 B를 받았다.

그룹 3((N=12; 남성 6, 여성 6; 평균 연령 15.2세; 평균 여드름 기간 3.6년): 대상자들은 권고 소비로 하루에 락토페린 25mg에 해당하는 아침에 2알 및 저녁에 2알로 락토페린-함유 정제 A와 함께 하루에 2.45ml로 국소로 적용되는 국소용 락토페린 크림 C를 받았다.

T=0에서, 대상자들의 정면 프로필의 사진을 촬영하고 자영 피부과의사에 의해 채점되어지고 안면상의 빨갛게 부어오른 블레미쉬 면적의 관찰을 수행하였다. 대상자들은 사용 설명서와 함께 정제 또는 정제와 크림을 받았으며 또한 조사기간중 화끈거리는 느낌 및 가려운 느낌을 포함하는 이들의 경험을 자세히 기록하기 위한 질문을 받았다.

2, 4 및 6주에, 대상자들을 사진촬영하고 다시 관찰하고 이들이 작성한 설문지를 수집하였다.

있을 수 있는 계절적 영향 때문에, 상대적인 결과만을 평가할 수 있다.

그 결과를 하기 표 2 및 3에 요약하였다:

표 2

2주후 여드름(면포, 구진, 농포, 결절 및 포낭)의 총 피부학적 평가 및 총 평가의 중간(평균 값), 및 치료 6주후 비염증 현상(면포)(중간값)

	Δ2-0 총 평균(%)	Δ 6-0 중간 비-염증(%)
그룹 1(경구 25)	+21	+12
그룹 2(경구 100)	-21	-10
그룹 3(경구 25 + 국소)	+19	+7

표 3

치료 6주후 열린 면포, 폐쇄 면포 및 가려움증의 주관적 스코어의 피부학적 평가(중간값)

	열린 면포의 변화(%)	폐쇄 면포의 변화(%)	가려움증의 변화(%)
그룹 1(경구 25)	+14	-16	+50
그룹 2(경구 100)	-36	-37	0
그룹 3(경구 25 + 국소)	+35	-27	+67

그 결과는 하루에 락토페린 25mg을 이용한 경구 치료가 감지할 수 있는 정도의 총 효과를 나타내지 않으며 폐쇄 면포에 대해 적당히 호의적인 효과를 나타내며, 계절적 영향은 없는 것으로 나타났다. 하루에 락토페린 35mg을 이용한 추가적인 국소 치료는 효과를 향상시키지 않으며, 특히 열린 면포 및 가려움에 대한 효과에 있어 실제로 역효과가 있을 수 있다. 그러나, 하루에 락토페린 100mg의 경구 치료는 특히 비염증 현상(열린 면포 및 폐쇄 면포)에 강하게 향상된 효과를 나타내었 다.

Claims (13)

1. 락토페린 50-98중량%를 함유하는 유장 단백질 분획물을 포함하며, 치료 기간 중에 락토페린의 경피 투여 없이 하루에 환자당 40-800mg의 투여량 수준으로 투여되는, 여드름 치료용 경구 조성물.
2. 제1항에 있어서,

   상기 락토페린을 함유하는 유장 단백질 분획물은 하루에 환자당 60-800mg의 투여량 수준으로 투여되는, 여드름 치료용 경구 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   상기 락토페린을 함유하는 유장 단백질 분획물은 정제로 투여되는, 여드름 치료용 경구 조성물.
4. 20-800mg의 락토페린을 제공하는 락토페린 50-98중량%를 함유하는 유장 단백질 분획물; 및

   비-환원 당, 폴리사카라이드, 당 알코올 또는 이의 혼합물 50-100중량%를 함유하는 부형제

   를 포함하는, 정제 형태의 여드름 치료용 경구 조성물.
5. 락토페린 50-98중량%를 함유하는 유장 단백질 분획물; 및

   탄수화물, 비-유장(non-whey) 단백질 또는 이의 혼합물

   을 포함하며, 상기 락토페린 함유 유장 단백질은 섭취 기간 중에 락토페린의 경피 투여 없이 하루에 40-800mg의 투여량 수준으로 섭취되는, 여드름 개선용 식품 또는 음료 조성물.
6. 락토페린 50-98중량%를 함유하는 유장 단백질 분획물; 및

   탄수화물, 비-유장(non-whey) 단백질 또는 이의 혼합물

   을 포함하며, 상기 락토페린 함유 유장 단백질 분획물 대 상기 탄수화물, 비-유장 단백질 또는 이의 혼합물의 중량비는 1:4 내지 1:100인, 요구르트 또는 드링크로서 사용되는 경구 조성물.
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제