CN105283197B - 痤疮的治疗和预防 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗和预防痤疮的方法，所述方法包括优选与维生素E和锌组合口服施用乳铁蛋白，其中乳铁蛋白不是从乳清分离的。

Description

痤疮的治疗和预防
发明背景
痤疮
普通痤疮(Acne Vulgaris)是常见的影响所有年龄，种族和性别的皮肤病况。流行高峰在青少年中是百分之80-90，但超过十几岁仍持续出现，特别是在女性中。痤疮由于毛囊的堵塞而发展。被称为微粉刺的角质化过度和角蛋白和皮脂的堵塞的形成是最早的改变。微粉刺可以扩大以形成开放粉刺(黑头)或封闭粉刺(白头)。在这些条件下，大量的共生菌痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)可能会引起导致炎性病变(丘疹和脓疱)的炎症。增加皮脂产生的激素活性，如青春期和月经期可能会促使痤疮的形成。
目前用于痤疮的治疗包括局部过氧化苯甲酰，局部和口服类视黄酸，局部和口服抗生素以及用于女性的口服激素。但是，很多各种各样的不良事件与这些治疗有关：从使用局部类视黄酸时的皮肤干燥，红肿和刺激，到使用抗生素时产生抗生素抗性，到使用口服类视黄酸时的出生缺陷，以及到使用激素时体重增加和血栓。因此需要目前治疗方案的更安全的备选方案。
乳铁蛋白
乳铁蛋白是天然存在于牛奶中的蛋白质。美国食品和药物管理局和欧洲食品安全局将乳铁蛋白分类为GRAS(一般认为安全的)，用作功能性食品的成分。乳铁蛋白表现出抗微生物性，抗氧化性和抗炎症性。
从脱脂奶或从奶酪乳清商购得到牛乳铁蛋白。理解从脱脂奶和奶酪乳清分离的乳铁蛋白之间的区别对于理解现有技术是重要的。牛奶蛋白大致分为酪蛋白和乳清。牛奶蛋白是80％的酪蛋白，酪蛋白是具有4.6的等电点的相关磷蛋白(αsl，αs2，β，κ)家族的名称。酪蛋白相对疏水，使其在水中难溶。酪蛋白以称为酪蛋白胶束的颗粒悬浮液发现于奶中，包裹在可溶性κ-酪蛋白分子中。酪蛋白在奶的pH为约6.6-6.8时携带负电荷。
牛奶蛋白是20％的乳清蛋白，其是不依赖pH的可溶的球状蛋白的集合。乳清蛋白包括β-乳球蛋白，α-乳白蛋白和血清白蛋白。这些乳清蛋白具有低于6.6——奶的pH以下的等电点，这意味着它们在奶中作为带负电的蛋白质存在。
牛奶中有两种具有高于6.8等电点的微量蛋白。一种是乳铁蛋白，其是具有报道7.8-8.7的等电点的80kda的蛋白，以及具有9.6的等电点的乳过氧化物酶。乳铁蛋白可以直接从脱脂奶分离。首先，通过离心从全脂奶中去除脂肪以制造脱脂奶。将在6.6-6.8的自然pH的脱脂奶过滤并应用于阳离子交换色谱，如羧甲基(CM)-Sephadex，其去除了带正电的乳铁蛋白和乳过氧化物酶。用洗脱乳过氧化物酶的低浓度(1.6％)NaCl溶液将柱洗涤。随后用高浓度(5％)NaCl溶液洗脱乳铁蛋白。将乳铁蛋白通过超滤浓缩并通过渗滤从NaCl分离。低热处理后，冻干乳铁蛋白以制造粉末。从脱脂奶制备的乳铁蛋白基本上不含其他乳清蛋白。下面，我们将会把直接源自脱脂奶的乳铁蛋白称为“源自脱脂奶的乳铁蛋白”。
也可以从作为来自奶酪生产的废料的奶酪乳清中分离乳铁蛋白。通过向全脂奶加入用于酸化的产生乳酸的细菌和粗制凝乳酶(rennet)来制造硬奶酪，如cheddar奶酪。酸化和粗制凝乳酶的联合作用将奶凝聚为固体(凝乳)和液体(乳清)。凝乳主要是脂肪和酪蛋白蛋白。乳铁蛋白最终在乳清中。
粗制凝乳酶是从小牛胃得到的酶的复合物。粗制凝乳酶含有多种酶，包括蛋白酶凝乳酶和胃蛋白酶，以及脂肪酶。凝乳酶是特异性水解κ酪蛋白的Phel05-106Met中的肽键的天冬氨酸蛋白酶，其去除稳定酪蛋白胶束的κ-酪蛋白的亲水部分，导致酪蛋白凝聚。κ-酪蛋白的亲水部分是最终为乳清的称为糖巨肽(glycomacropeptide)的具有64个氨基酸的蛋白。已报道糖巨肽是抗细菌的，抗病毒的和抗炎的。
在奶酪制造期间使用乳酸菌和粗制凝乳酶的处理也能产生一组蛋白质，统称为朊间质(proteose)蛋白胨，其来源于酪蛋白和乳清蛋白的蛋白水解和水解。朊间质蛋白胨是最终在奶酪制造期间的乳清中的热稳定且酸溶性的蛋白。基本上通过以上对于源自脱脂奶的乳铁蛋白描述的相同方法将来自乳清的乳铁蛋白纯化。由于从蛋白水解和水解产生的额外的碱性蛋白，纯化可能更困难并且可能需要额外的步骤。
背景技术
US 8,147,875 B2公开了用于通过口服施用含有乳铁蛋白和优选含有另外的特定乳清蛋白的乳清蛋白组分来治疗痤疮的方法。根据这一发明，“源自奶的酪蛋白的作为糖巨肽的蛋白质和多肽以及朊间质蛋白胨也被称为乳清蛋白”。此外，“优选的是，其他乳清蛋白是碱性的，即其从酸性离子交换树脂洗脱并具有高于6，特别是高于7的等电点。还优选的是，其他乳清具有10kD至60kD之间的分子量”。发明继续进一步描述了这些碱性蛋白的优选的N末端序列。因此，这一专利明确地教导了，为了使乳铁蛋白起作用，其必须存在于含有在硬奶酪制造期间由乳酸菌和粗制凝乳酶的作用产生的其他乳清蛋白，优选碱性乳清蛋白的乳清蛋白组分中。这一专利没有教导可以将直接从不含其他乳清蛋白，特别是碱性乳清蛋白的脱脂奶得到的乳铁蛋白，并进一步与维生素E和锌组合用于治疗痤疮。
我们的本发明显示，可以将不从乳清获得的纯化乳铁蛋白，优选与维生素E和锌组合用于治疗和预防痤疮，因此没有理由相信牛乳铁蛋白不能被不是从乳清分离的其他乳铁蛋白的来源替代。我们的本发明的优选乳铁蛋白的来源包括直接从脱脂奶分离的牛乳铁蛋白和在动物、植物、细菌、真菌和霉菌中产生的重组乳铁蛋白(牛，人或其他)。在重组乳铁蛋白的情况下，因为仅将乳铁蛋白基因引入宿主，没有“乳清蛋白”或“乳清蛋白组分”的概念。
US 8,147,875 B2教导了“尽管天然牛乳铁蛋白是用作活性试剂的乳清蛋白组分的优选成分，但可用其他乳铁蛋白例如来自其他哺乳动物的乳铁蛋白将其部分或全部代替……”。这一教导再一次指出了用于使乳铁蛋白起作用的乳清蛋白组分中的其他乳清蛋白的重要性。
US 8,147,875 B2进一步公开了“总之，本研究的结果形成了坚实的基础，将包含乳铁蛋白摄入物的天然的源自牛奶的生物活性乳清组合物定位为新的策略以预防和治疗普通痤疮。与目前的全身和局部疗法(基于抗生素、类视黄酸及其他化合物)相比，乳铁蛋白/乳清组合物的补充不伴随副作用并且可以持续性地使用。”显然，这教导了乳铁蛋白必须与其他乳清蛋白一起存在，以使生物活性乳清组合物起作用。
US 8,147,875 B2的实施例1中描述的用于临床研究的乳清蛋白组分源自cheddar乳清并且含有约80％的乳铁蛋白，其余是其他乳清蛋白。迄今为止，所有用于痤疮治疗的口服乳铁蛋白的公开的临床研究使用这种含有约20％其他乳清蛋白的粗乳清蛋白组分。没有现有技术临床数据教导口服乳铁蛋白治疗将会起作用，除非其是乳清蛋白组分的成分，即，除非存在由乳酸菌和粗制凝乳酶蛋白水解和水解产生的其他乳清蛋白。
发明详述
我们已经惊奇的地发现，在没有由干酪制造期间牛奶蛋白的乳酸菌和粗制凝乳酶蛋白水解/水解产生的额外乳清蛋白，特别是碱性乳清蛋白的情况下，直接从脱脂奶得到的乳铁蛋白可以用于痤疮的口服治疗和预防。优选地，本发明的乳铁蛋白与维生素E和锌组合。
本发明显示，不是从乳清得到的纯化的乳铁蛋白可以用于治疗和预防痤疮，优选与维生素E和锌组合，因此只要不是从乳清分离，就没有理由相信牛乳铁蛋白不能被其他来源的乳铁蛋白代替。本发明优选的乳铁蛋白的来源包括直接从脱脂奶分离的牛乳铁蛋白以及动物，植物，细菌，真菌和霉菌中产生的重组乳铁蛋白(牛，人或其他)。本发明的乳铁蛋白可以制成片剂、胶囊或用于口服施用的液体剂。本发明乳铁蛋白的优选每日剂量是100mg至500mg，最优选100-300mg。
维生素E是皮肤抗氧化防御的主要部分，其主要提供对UV辐射和其他可以与皮肤接触的自由基的保护。维生素E的缺乏与痤疮有关(Thiele等，Molecular Aspects ofMedicine，2007，28:646-667)。但是，维生素E单独或与乳铁蛋白和锌组合的补充可否用于治疗和预防痤疮是未知的。维生素E或其类似物可以选自但不限于d-α-生育酚；dl-α-生育酚；d-α-生育酚酯；dl-α-生育酚酯；包含α异构体，β异构体，γ异构体和δ异构体的天然混合生育酚；以及包含α异构体，β异构体，γ异构体和δ异构体的生育三烯酚和生育三烯酚酯。本发明的与乳铁蛋白和锌组合的维生素E的每日剂量优选小于100IU，最优选小于50IU。
已经显示，与健康对照组相比，痤疮病人在其血清，头发，指甲和表皮中具有减少的锌的水平。也已经证明锌缺乏刺激现有痤疮的发作。普通痤疮中锌的治疗性作用是基于其抗炎活性以及其在男性激素代谢中的作用。锌抑制负责将睾酮转化为其生物活性代谢物去氢睾酮的酶5-α-还原酶，其调节皮脂腺活性的刺激。已知皮质分泌的减少是由锌暴露造成的。锌也可以具有直接的活性，其抑制细菌脂肪酶将血清甘油三酯转化为脂肪酸，这是更有效的痤疮调节剂(Amer等，International Journal of Dermatology，1982，21:81-484)。但是，现有技术没有教导用于治疗和预防痤疮的锌、维生素E和乳铁蛋白的组合。本发明的锌盐选自但不限于硫酸锌，葡萄糖酸锌和柠檬酸锌。本发明的与维生素E和乳铁蛋白组合的锌的每日剂量优选小于50mg，最优选小于25mg。
实施例
实施例1
商购得到源自脱脂奶的乳铁蛋白。乳铁蛋白含量大于97％。为了确认不存在其他乳清蛋白，特别是碱性乳清蛋白，使用在用于由Cheddar乳清制备含有79.6％乳铁蛋白的粗乳清蛋白组分的US 8,147,875 B2的实施例1基本相同的步骤评价所述源自脱脂奶的乳铁蛋白的纯度。简单来讲，将源自脱脂奶的乳铁蛋白溶解在磷酸缓冲溶液pH6.8中，随后经过CM-Sephadex快速流动柱。之后用水洗涤所述柱，然后用0.3M NaCl洗涤，并且最后用1MNaCl洗涤，以洗脱乳铁蛋白。使用SDS-PAGE分析0.3M NaCl和1M NaCl洗脱物。0.3M NaCl洗脱物结晶，并且lM NaCl洗脱物仅显示出乳铁蛋白，没有其他污染蛋白。作为参考，US 8,147,875 B2实施例1的乳清蛋白组分显示出其他碱性蛋白。这是预期的，因为源自脱脂奶的乳铁蛋白不应含有由乳酸菌和粗制凝乳酶蛋白水解和水解产生的其他“乳清蛋白”，特别是碱性乳清蛋白。
实施例2
根据表1使用实施例1的商购的源自脱脂奶的乳铁蛋白制备三种不同的乳铁蛋白制剂：
表1(每胶囊)
实施例2A 实施例2B 实施例2C
乳铁蛋白 100mg 100mg 100mg
维生素E乙酸盐 0 11.4mg(8IU) 15.7mg(11IU)
锌(葡萄糖酸锌) 0 2.5mg(17.4mg) 5mg(34.8mg)
微晶纤维素 165mg 151mg 201mg
胶质二氧化硅 0.3mg 0.3mg 0.36mg
硬脂酸镁 2.83mg 2.83mg 3.56mg
将除硬脂酸镁以外的所有成分在σ搅拌机中混合15分钟。然后加入硬脂酸镁，并且混合1分钟。使用GKF 400胶囊机(Bosch，德国)将最终的混合物填充至1码的明胶胶囊中。
实施例3
十名13-20岁的青少年(6男，4女)参加了研究。受试者服用仅含源自脱脂奶的乳铁蛋白的实施例2A的胶囊每次一粒，一天两次。通过皮肤科医生在第0，2，4，8和12周时评价受试者。对黑头、白头、丘疹和脓疱的总数量计数。结果在表2中给出：
表2
周数 减少率％
2 62
4 71
8 67
12 60
所有相对于0周的减少都是明显的。结果显示，可以口服提供不是乳清蛋白组分的一部分的乳铁蛋白以治疗和预防痤疮。
实施例4
40名13-20岁的青少年(25男，15女)参加了研究。受试者服用含有100mg的源自脱脂奶的乳铁蛋白，8IU的维生素E和2.5mg的锌的实施例2B的胶囊，每次一粒，每天两次。通过皮肤科医生在第0，1，2，4，8和12周时评价受试者。对黑头、白头、丘疹和脓疱的总数量计数。结果在表3中给出：
表3
周数 减少率％
1 34
2 62
4 69
8 72
12 82
所有相对于0周的减少都是明显的。所有受试者显示出改善。结果显示，可以口服提供与与维生素E和锌组合的不是乳清蛋白组分的一部分的乳铁蛋白以治疗和预防痤疮。
实施例5
40名20-40岁的女性参加了研究。受试者服用含有100mg的源自脱脂奶的乳铁蛋白，11IU的维生素E和5mg的锌的实施例2C的胶囊，每次一粒，每天两次。通过皮肤科医生在第0，1，2，4，6，8，10和12周时评价受试者。12周的研究时期包括至少三个月经周期。月经痤疮，每个月伴随月经的疵点(blemish)的发作，是相当常见的。
对黑头、白头、丘疹和脓疱的总数量计数。结果在表4中给出：
表4
周数 减少率％
1 47
2 49
4 77
6 72
8 83
10 78
12 94
所有相对于0周的减少都是明显的。所有受试者显示出改善。以上结果表明，可以口服提供与维生素E和锌组合的不是乳清蛋白组分的一部分的乳铁蛋白以治疗和预防痤疮。

Claims (5)

1.乳铁蛋白、维生素E和锌在制备治疗和预防痤疮的药物方面的应用，其中乳铁蛋白为100mg，维生素E为8IU-11IU，锌为2.5mg-5mg，并且所述乳铁蛋白不从乳清得到。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述乳铁蛋白直接从脱脂牛奶分离。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述乳铁蛋白是重组乳铁蛋白。
4.根据权利要求1所述的应用，其中所述乳铁蛋白为牛乳铁蛋白。
5.根据权利要求1所述的应用，其中乳铁蛋白为100mg，维生素E为11IU，锌为5mg。
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