KR101169633B1

KR101169633B1 - 신기능 장해 개선제

Info

Publication number: KR101169633B1
Application number: KR1020077012305A
Authority: KR
Inventors: 케이스케 사토; 모토아키 사이토; 방 류; 마사시 야마다; 히로토 스즈키
Original assignee: 가부시키가이샤 메이지; 유니베르시떼 드 스트라스부르; 상뜨르 나쇼날 드 라 러쉐르쉬 샹띠피끄
Priority date: 2004-11-25
Filing date: 2005-11-25
Publication date: 2012-07-31
Also published as: CA2589252A1; DE602005027246D1; EP1829536A4; KR20070089922A; ATE503471T1; JP4869078B2; EP1829536B1; WO2006057346A1; EP1829536A1; CN101065119B; JPWO2006057346A1; ES2361847T3; US20080125495A1; CN101065119A; CA2589252C; US20120136068A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 신기능 장해 개선제에 관한 것이다:

화학식 1

상기 식에서, R¹, R²및 R³은 각각 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, X는 탄소수 10～28의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬렌 또는 알케닐렌 기를 나타낸다.

Description

신기능 장해 개선제{AMELIORANT FOR RENAL INSUFFICIENCY}

본 발명은 급성신염, 만성신염 또는 당뇨병, 통풍, 약의 부작용 등에 의한 신기능 장해를 개선하는 비펩티드성 저분자 화합물에 관한 것이다.

신기능 장해는 급성신염 혹은 만성신염, 또는 당뇨병, 통풍, 약의 부작용 등에 의해 발생되며, 신장의 여과 기능이 저하하여 체내 순환에 이상을 초래하고 있는 상태를 가리킨다. 그러나, 신기능 장해를 치료하는 약이 없어 식사 제한이나 생활 습관의 개선 등으로 대처하고 있다. 병태(病態)가 진행된 중증 환자의 경우는 투석 또는 신장 이식이 실시되며, 신기능 장해는 환자의 생활의 질(QOL)을 현저히 저하시키는 중대한 질환이다.

일본국 내에서 투석을 받고 있는 환자수는 1982년 말 47,978명, 1992년 말 123,925명, 2002년 말 229,538명으로 해마다 증가하고 있다(http://www.maeda-hospital.org/30thNovember2003.htm). 신장 이식수는 미국 10,171명, 프랑스 1,749명, 영국 1,768명, 일본 524명이고, 그 밖의 아시아 여러 국가에서도 행해지고 있다. 특히 중국과 인도에서는 각각 1,900명과 2,200명으로 매우 많이 신장 이식이 실시되고 있다(http://www.medi-net.or.jp/tcnet/tc_1/1_3.html).

신기능 장해는 당뇨병?고혈압?전신성 에리테마토데스(홍반성낭창; Erythematosus)를 원인질환으로서 발증하는 경우가 있고, 특히 당뇨병성 신증은 당뇨병 환자의 증가에 따라 최근에 급증하고 있다(「"환자" 시점에서의 어프로치 2004」테스터마케팅 발행).

본 발명의 목적은 신기능 장해를 개선하는 저분자 화합물을 제공하는 것이다.

시클로헥세논 장쇄 알코올은 지금까지 신경세포의 생존 및 신경돌기의 신전을 촉진하는 신경 영양 작용을 갖는 것이 이미 보고되어 있다(Gonzales de Aguilar 연구진, Brain Res(2001)920, 65-73).

또한, 이 화합물이 당뇨병 합병증 치료제(일본 특허 공개 제2002-241270호)및 배뇨 장해 치료제(일본 특허 공개 제2002-241271호)로서 유용한 것임을 증명하였다.

이번, 본 발명의 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 행한 결과, 하기 화학식 1로 표시되는 시클로헥세논 장쇄 알코올이 신기능 장해를 개선하는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은 다음과 같다.

[1] 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 신기능 장해 개선제를 제공하는 것이다:

(발명의 효과)

화학식 1로 표시되는 화합물은 신기능 장해 모델 동물에서 신기능의 각종 파라미터를 개선하여 신기능 장해의 예방?치료약으로서도 유용하고, 신기능 장해 환자의 생활의 질(QOL)을 현저히 향상시키는 것을 기대할 수 있다.

본 발명에 있어서, 신기능 장해란 급성신염 혹은 만성신염, 또는 당뇨병, 통풍, 약의 부작용 등에 의해 발생되고, 신장의 여과 기능의 저하나 체내 순환 이상 등의 증상이 있는 상태를 가리킨다. 구체적인 예로서는 사구체신염(급성사구체신염, 급속 진행성 사구체신염, 만성사구체신염, 막성 증식성 사구체신염), 만성신염, 속발성(2차성)신염, 네프로제증후군, 요독소, 신부전(급성신부전, 만성신부전), 당뇨병성신증, 고혈압성신장해(신경화증), 신우신염, 통풍신, 간질성신염, 신경화증, 다발성낭포신, 신장결석(요로결석, 신장결석), 신종양(신세포암, 신우암) 등을 들 수 있다.

상기 화학식 1 중, X는 탄소수 10～28, 바람직하게는 탄소수 10～18의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬렌 또는 알케닐렌 기이지만, 분지쇄형의 알킬렌 또는 알케닐렌 기인 경우의 측쇄로는 탄소수 1～10의 알킬기를 들 수 있다. 이 측쇄 알킬기로는 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 등을 들 수 있고, 이 중에서 특히 메틸기가 바람직하다. 또한 직쇄형의 알킬렌기 또는 알케닐렌 기(적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알켄 구조를 의미함)의 측쇄의 치환은 3 및/또는 7위가 바람직하다. 이들 X 중, 탄소수 10～28의 직쇄형 알킬렌기가 보다 바람직하고, 탄소수 10～18의 직쇄형 알킬렌기가 특히 바람직하다. 또한, R¹, R²및 R³은 각각 수소 원자 또는 메틸기를 나타내지만, 적어도 하나가 메틸기인 경우가 보다 바람직하며, 또한, R¹, R²및 R³이 각각 메틸기인 경우가 특히 바람직하다.

또한, 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염 또는 그 용매 혹은 수화물의 형태라도 좋다. 또한, 이 화학식 1로 표시되는 화합물에는 각종 이성체가 존재할 수 있지만, 이들 이성체도 본 발명에 포함된다.

이 화학식 1로 표시되는 화합물은 공지의 방법에 의해 조제할 수 있지만, 예컨대 일본 특허 공개 제2000-297034호에 기재한 제법에 따라 제조할 수 있다.

화학식 1로 표시되는 화합물은 인간 등의 포유동물에게 경구 투여 또는 비경구 투여(근육내, 피하 또는 정맥내 주사, 좌약 등) 중 어느 하나의 형태로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 신기능 장해 개선제는 당뇨병이나 통풍 등의 질환의 치료제와 함께 병용하는 것도 가능하다. 또한, 본 발명의 신기능 장해 개선제는 당뇨병이나 통풍 등의 환자의 신기능 장해 예방제로서도 사용할 수 있다.

경구용 제제를 조제하는 경우, 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 더 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 캡슐제, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유성 또는 수성의 현탁액제 등으로 한다. 부형제로는 예컨대 젖당, 콘스타치, 백당, 포도당, 소르비트, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다. 결합제로는 예컨대 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.

붕괴제로는 예컨대 전분, 한천, 젤라틴, 미결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트란, 펙틴 등을 들 수 있다. 활택제로는 예컨대 스테아린산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물유 등을 들 수 있다. 착색제로는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것을 사용할 수 있다. 교미교취제로는 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등을 사용할 수 있다. 이들의 정제나 과립제에는 당의, 젤라틴 코팅, 기타 필요에 따라 적절하게 코팅하여도 좋다.

비경구 투여의 예로서 주사제를 조제하는 경우, 필요에 따라 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 보존제 등을 첨가하여 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내, 정맥내 주사제로 한다. 주사제는 용액을 용기에 수납한 후, 동결 건조 등에 의해 고형 제제로 하여도 좋고, 용시 조제의 제제로 하여도 좋다. 또한, 1투여량을 용기에 수납하여도 좋고, 또한, 많은 투여량을 동일한 용기에 수납하여도 좋다.

본 발명의 화합물 의약으로서의 투여량은 인간의 경우, 성인 1일당 통상 0.01～1000 ㎎, 바람직하게는, 0.1～500 ㎎의 범위에서 1일 양을 1일 1회 또는 2～4회로 나누어 투여한다.

실시예

이하, 실시예에 의해 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다.

실시예 1

8주령의 수컷 SD 래트에게 STZ(스트렙토조토신, 와코쥰야쿠고교 가부시키가이샤 제조) 50 ㎎/㎏을 복강내 투여하여 당뇨병을 유발하였다. 이 당뇨병 모델을 4군으로 나누어 치료군으로서 일본 특허 공개 제2000-297034호에 기재한 방법에 의해 합성한 2,4,4-트리메틸-3(15-히드록시펜타데실)-2-시클로헥센-1-온(화합물 1:2, 8 ㎎/㎏)을 4 및 8주간 1일 1회 연속적으로 복강 내에 투여하고, 대조로서 당뇨병만인 비치료군(Diabetic Control)과 무처치의 대조군(Control)을 작성하였다. 4 또는 8주일 후, 래트로부터 혈청 및 양 신장을 적출하였다. 우측 신장은 동결 보존하고 좌측 신장은 포르말린 고정을 행하였다.

당뇨병에 의한 신기능 장해에 의해 신장 중량의 증가, 혈청 크레아티닌값의 상승, 신장 중 MDA의 증가가 확인되게 된다. 우선, 신장 중량에 대해서는 그 화합물 투여한 래트에서는 STZ 투여 후 4주째부터 신장 중량의 증가를 억제하고 8 ㎎/ ㎏ 투여의 8주째에 있어서는 현저히 억제하고 있었다(표 1).

혈청 크레아티닌값에 대해서는 8 ㎎/㎏ 투여군에 있어서 STZ 투여 후 4주째와 8주째 모두 그 상승을 현저히 억제하였다(표 2). 또한, 4 ㎎/㎏ 투여군에서도 8주째에 있어서 억제하는 경향이 확인되었다. 혈청 요소 질소에 대해서는 8 ㎎/㎏ 투여군에 있어서 STZ 투여 후 4주째에 그 상승을 현저히 억제하였다(표 3). 신장 중 MDA에 대해서는 8 ㎎/㎏ 투여군 및 2 ㎎/㎏ 투여군 모두 그 상승을 현저히 억제하였다(표 4).

이상의 결과로부터, 그 화합물은 신기능 장해 개선제로서 유망하다.

[표 1]

신장의 중량 g

STZ 투여 후 4주, STZ 투여 후 8주

		STZ 투여후 4주	STZ 투여후 8주
대조군		1.21±0.02	1.30±0.03
당뇨병 대조군		1.46±0.06*	1.51±0.05*
화합물 1	2 mg/kg	1.33±0.05*	1.59±0.04*
화합물 1	8 mg/kg	1.27±0.07	1.33±0.05**

*: 대조군과 유의적인 차이가 있음(대조군에 대하여 5% 이하, P＜0.05)

**: 당뇨병 대조군과 유의적인 차이가 있음(당뇨병군에 대하여 5% 이하, P＜0.05)

[표 2]

혈청 크레아티닌 ㎎/dL

STZ 투여 후 4주, STZ 투여 후 8주

		STZ 투여후 4주	STZ 투여후 8주
대조군		0.865±0.088	1.335±0.058
당뇨병 대조군		1.916±0.164*	2.959±0.381*
화합물 1	2 mg/kg	2.354±0.254*	2.504±0.253*
화합물 1	8 mg/kg	1.004±0.118**	1.836±0.228**

*: 대조군과 유의적인 차이가 있음(대조군에 대하여 5% 이하, p＜0.05)
**: 당뇨병 대조군과 유의적인 차이가 있음(당뇨병군에 대하여 5% 이하, P＜0.05)

[표 3]

혈청 요소 질소 ㎎/dL

STZ 투여 후 4주, STZ 투여 후 8주

		STZ 투여후 4주	STZ 투여후 8주
대조군		28.31±1.95	33.40±1.34
당뇨병 대조군		60.64±5.01*	55.03±4.23*
화합물 1	2 mg/kg	51.00±3.78*	60.78±5.34*
화합물 1	8 mg/kg	41.76±3.60**	53.69±2.97*

[표 4]

신장 중 MDA mM/조직(g)

STZ 투여 후 8주

		STZ 투여후 8주
대조군		35.5±1.0
당뇨병 대조군		63.4±1.3*
화합물 1	2 mg/kg	56.1±3.2**
화합물 1	8 mg/kg	55.7±2.0**

본 발명을 특정 형태를 참조하여 상세히 설명하였지만, 본 발명의 정신과 범 위를 벗어나지 않게 다양한 변경 및 수정이 가능한 것은 당업자에게 있어서 분명하다. 또한, 본 출원은 2004년 11월 25일자 출원된 일본 특허 출원(특허 출원 제2004-341019호)에 기초하고 있고, 그 전체가 인용에 의해 원용된다.

화학식 1로 표시되는 화합물은 우수한 신기능 장해 개선제로서 유용하다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 것인 당뇨병에 기인하는 신기능 장해 개선제:

화학식 1

상기 식에서, R¹, R²및 R³은 각각 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, X는 탄소수 10～28의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬렌 또는 알케닐렌 기를 나타낸다.
제1항에 있어서, X가 탄소수 10～28의 직쇄형 알킬렌기인 것인 당뇨병에 기인하는 신기능 장해 개선제.
제2항에 있어서, X가 탄소수 10～18의 직쇄형 알킬렌기인 것인 당뇨병에 기인하는 신기능 장해 개선제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R¹, R²및 R³중 하나 이상이 메틸기인 것인 당뇨병에 기인하는 신기능 장해 개선제.
제4항에 있어서, R¹, R²및 R³이 각각 메틸기인 것인 당뇨병에 기인하는 신기능 장해 개선제.
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