CN1850812A - 咪唑衍生物，其制备方法和用于抗结核杆菌的药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了通式(I)代表的新的咪唑衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1－R6独立的代表芳基、杂原子芳基、烷基、环烷基、或杂环基团。X1和X2独立代表O原子、S原子、或NR6。它具有很好的抗结核杆菌活性。

Description

咪唑衍生物，其制备方法和用于抗结核杆菌的药物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，本发明涉及咪唑衍生物，其制备方法和用于抗结核杆菌的含有此衍生物的药物。

背景技术

结核病是一种慢性传染性疾病，也是人类历史上最古老的疾病。目前，全球结核病疫情呈上升趋势，据统计，全球每年新发病人100万人，每年死于结核病的患者高达300万人。结核病是目前全球面临的严重的公共卫生和社会问题。

人体的各个脏器都可以因感染结核杆菌而发病。常见的有肺结核、骨结核、淋巴结核等，但以肺结核为多，占所有结核病发病的80％以上。化疗是临床治疗的重要手段，抗生素类药物在化疗中占有重大比例，临床上常用的抗结核药物有利福平、异烟肼、链霉素、乙胺丁醇、对氨基水杨酸和卡那霉素等。尽管这些药物对结核杆菌有较强的杀灭作用，但其存在着较为严重的毒副作用。更为严重的是耐药性问题。目前结核病的初始耐药率为28％，继发耐药率为41％。因此，新型抗结核药物的研发已成为当务之急。

发明内容

本发明的目的就是提供一类可有效抗结核杆菌的咪唑类化合物。在本发明的第一方面，提供了一种式I的咪唑衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1-R6独立的代表芳基、杂原子芳基、烷基、环烷基、或杂环基团。X1和X2独立代表O原子、S原子、或NR6。

在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐是式1化合物与选自下组的酸所形成的盐：氢氯酸、氢锈酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羟乙磺酸。

在另一优选例中，所述的化合物为式(II)代表的化合物，

式中，

R7、R8和R9各自独立地代表氢原子、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基团、卤素基团、芳基、杂原子芳基、芳烷基或杂芳烷基；

R10和R11各自独立代表氢原子或短链烷基。

在另一优选例中，所述的化合物式(II)中R7、R8和R9优选甲基、甲氧基、氯原子、氟原子或氰基；R10和R11优选氢原子、甲基、乙基、丙基、2-丙基或丁基。

在另一优选例中，所述的化合物优选式(III)化合物。

在本发明的第二方面，提供了一种制备咪唑衍生物的方法，包含以下步骤：

在本发明的第三方面，提供了式I的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗结核杆菌药物中的用途。

最佳实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，现惊奇地发现，式(I)的化合物具有优良的抗结核杆菌活性。

式(I)化合物为咪唑类衍生物，可由化学合成获得。式(I)化合物可用于制备抗结核杆菌药物，其效果通过体外抗菌实验予以充分证实。

本发明的化合物可以以由药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)与如下酸形成的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羟乙磺酸。卤化物的盐同样适用。其他盐包括：与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以及以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当以这种形式给药时，在体内可转化成活性部分)。

本发明涉及的药物组合物包含安全有效量的本发明涉及的化合物和药物上可接受的载体。“安全有效量”系指在普遍认同的医学判定范畴内，化合物的用量足以改善待治病情，且治疗时并未出现严重的副作用。某化合物的安全有效量应根据具体的待治病情、接受治疗的病人的年龄和生理状况、病情严重程度、疗程长短、药用载体及给药途径等因素而确定。此时组合物中包含按重量计约0.1％至约99.9％的化合物。

通常，当本发明化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约2.5-90％，通常约为5％-60％(重量)的活性成分。

常见的药物剂型包括粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、悬浮液、溶液的形式口服或非口服给药。

对于口服给药，可使用片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糊剂、混悬剂、乳剂或者溶液剂。

对于非胃肠道给药，可使用注射剂和输液剂。

对于肌肉内注射，可使用水溶液和油溶液或者混悬剂以及相应的贮存库制剂。

所用的活性成分的有效剂量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.5-500mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-1000mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体混合的约0.5-500mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。通常，成年人的口服每日的合适临床剂量的选择范围为1-1000mg，优选为10-800mg，成人非口服的每日剂量为0.1-500mg，优选1-100mg。

在优选例中，本发明的化合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下途径给药。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括。

如本文所用，“非口服”包括皮下注射，静脉注射，腹膜内注射和滴注输液，使用合适的分散剂或润滑剂及悬浮剂，由本领域常规方法可制得注射制剂如无菌注射的水性或油性悬浮剂，无菌注射的制剂为在稀释剂中或溶液中的无毒、非口服施用的溶液或悬浮剂，例如水溶液，可用的载体或溶剂包括水、等渗盐水、无毒非挥发性油也可用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何非挥发油或脂肪酸，包括天然、合成或半合成的脂肪油和脂肪酸以及天然、合成或半合成的单、双或三甘油酯。

直肠用药的栓剂的制备可用药物与一种合适的无刺激性赋形剂混合而成，赋形剂在常温下为固体，而在肠内温度下为液体从而溶解、将药物释放到直肠中，如可可脂或聚乙二醇。

口服用药的固体药剂如上所述，包括粉剂、粒剂、片剂、丸剂、胶囊。这种剂型可用有效组分与至少一种添加剂混合而成，这些添加剂包括蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸炎、壳质、壳聚糖、果胶、黄耆胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白以及合成或半合成的聚合物和甘油酯，一般这些剂型可含有另外的添加剂，包括惰性稀释剂，润滑剂如硬脂酸镁，防腐剂如对羟苯甲酸酯类，山梨酸，抗氧剂如维生素C、α-维生素E和半胱氨酸，分解剂，粘结剂，增稠剂，缓冲液，甜味剂，调味剂和香料。片剂和丸剂也可覆以肠衣。口服的液体剂型包括可药用的乳剂、糖浆、酊剂、悬液和溶液，可以含有常用的惰性稀释剂，如水。

从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。在使用本发明化合物制备抗结核杆菌药物时还可与其他抗结核杆菌药物联用，例如利福平等。

本发明的主要优点在于：

本发明找到一种咪唑类化合物，可用于制备抗结核杆菌药物。

本发明化合物可将其单独或与其它药物共同作为活性成分制成抗结核杆菌药品。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1

式(III)化合物的合成

通过以下三个步骤合成式(III)化合物

实施例2

式(III)化合物的体外抗结核杆菌试验

使用琼脂稀释液平皿法测定从实施例1中得到的化合物的最小抑菌浓度(MIC)和半数有效浓度(ED50)，以对氨基水杨酸、异烟肼、利福平作为阳性对照。

药物	MIC(μg/ml)	ED 50(μg/ml)
			对氨基水杨酸	8	1.68±0.37
异烟肼	6	4.23±0.96
			利福平	＞64	＞64
式(III)化合物	1	0.19

实施例3

片剂的制备

利用常规技术，混合以下组分，然后直接压片，制备片剂形式的药物，其配方如下：

成分	每片含量
		实施例1制备的式(III)化合物	50mg
乳糖	100mg
		玉米淀粉	40mg
硬脂酸镁	10mg
		总量	200mg

实施例4

片剂的制备

利用常规技术，混合以下组分，然后直接压片，制备片剂形式的药物组合物，其配方如下：

成分	每片含量
		实施例1制备的式(III)化合物	50mg
利福平	30mg
		乳糖	70mg
玉米淀粉	40mg
		硬脂酸镁	10mg
总量	200mg

Claims (7)

1.通式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐：

式中

R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地代表芳基、杂原子芳基、烷基、环烷基、或杂环基团；

X1和X2独立代表氧原子、硫原子。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐是式1化合物与选自下组的酸所形成的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羟乙磺酸。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物为式(II)代表的化合物，

式中，

R7、R8和R9各自独立地代表氢原子、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基团、卤素基团、芳基、杂原子芳基、芳烷基或杂芳烷基；

R10和R11各自独立代表氢原子或短链烷基。

4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物式(II)中R7、R8和R9优选甲基、甲氧基、氯原子、氟原子或氰基；R10和R11优选氢原子、甲基、乙基、丙基、2-丙基或丁基。

5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物优选式(III)化合物。

6.一种制备咪唑衍生物的方法，包含以下步骤：

7.如权利要求1所述的化合物在制备抗结核杆菌药物中的用途。