CN101065119A - 肾功能不全的改良剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于改善肾功能不全的药剂，包括式(1)表示的化合物作为活性成分，其中各R1、R2和R3代表氢原子或甲基，并且X代表具有10－28个碳原子的直链或支链亚烷基或亚烯基。

Description

肾功能不全的改良剂
技术领域
本发明涉及非肽低分子量的化合物，其能改善急性肾炎、慢性肾炎、糖尿病、痛风、药物副作用等导致的肾功能不全。
背景技术
肾功能不全由急性肾炎或慢性肾炎、糖尿病、痛风、药物副作用等导致，意味着肾脏滤过功能降低和内循环紊乱的病症。但是，尚没有药物治疗肾功能不全，因此是用膳食限制和改良生活方式进行处理的。在患者病情严重的情况下，进行透析和肾移植。肾功能不全是严重疾病，使患者的生活质量(QOL)显著低下。
在日本，用透析治疗的患者数量年复一年地增长，例如，1982年末为47,978名患者，1992年末为123,925名患者，而在2002年末为229,538名患者(http://www.maeda-hospital.org/30thNoverber2003.htm)。肾移植的数量在美国为10,171人，在法国为1,749人，在英国为1,768人，在日本为524人，肾移植已在其它亚洲国家进行。特别是，很大数量的肾移植病例在中国和印度进行，分别计数为1,900人和2,200人(http://www.medi-net.orjp/tcnet/tc_1/1_3.html)。
有时，肾功能不全从作为前因疾病的糖尿病、高血压、或系统性红斑狼疮发展而来。尤其是近年来，由于糖尿病患者的增加，糖尿病性肾病迅速增长(“kanja”Shiten kara no Approach 2004，TestaMarketing出版)。
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供改善肾功能不全的低分子量化合物。
解决问题的方法
已有报告环己烯酮长链醇具有神经营养活性，改善神经元的存活和神经突的发育(Gonzales de Aguilar等，Brain Res(2001)920，65-73)。
此外，已经证实该化合物适合用作治疗糖尿病并发症的药剂(JP-A-2002-241270)和作为治疗治疗排尿困难的药剂(JP-A-2002-241271)。
现在，为解决上述问题的广泛研究的结果是，本发明的发明人已经发现下文式(1)表示的环己烯酮长链醇能改善肾功能不全，并进而完成了本发明。
也就是说，本发明提供了用于改善肾功能不全的药剂，其包括下式(1)表示的化合物作为活性成分：
Figure A20058004050900051
其中R1、R2和R3代表氢原子或甲基，X代表具有10-28个碳原子的直链或支链亚烷基或亚烯基。
发明的效果
式(1)表示的化合物在肾功能不全的动物模型中改善了肾功能的各种参数，并还适合作为预防和/或治疗肾功能不全的药物。因此，可以预期该化合物显著改善肾功能不全患者的生活质量(QOL)。
最佳实施方案
在本发明中，肾功能不全意味着由急性肾炎或慢性肾炎、糖尿病、痛风、药物副作用等导致的病症，并表现出肾滤过功能降低、内循环紊乱等症状。其具体实例包括肾小球肾炎(急性肾小球肾炎，急进性肾小球肾炎，慢性肾小球肾炎，膜增生性肾小球肾炎)、慢性肾炎、继发性肾炎、肾病综合征、尿毒症、肾衰(急性肾衰，慢性肾衰)、糖尿病型肾病、高血压性肾损害(肾硬化)、肾盂肾炎、痛风肾、间质性肾炎、肾硬化、多囊肾、肾结石(尿路结石，肾结石)、肾肿瘤(肾细胞癌，肾盂癌)等。
在上式(1)中，X代表有10-28个碳原子的直链或支链亚烷基或亚烯基，优选10-18个碳原子。支链亚烷基或亚烯基的侧链包括具有1-10个碳原子的烷基。侧链烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。其中，特别优选甲基。另外，将侧链取代为直链亚烷基或支链亚烯基(意味着具有至少一个碳-碳双键的烯烃结构)，优选在3-和/或7-位进行。在这些X中，更优选具有10-28个碳原子的直链亚烷基，特别优选具有10-18个碳原子的直链亚烷基。此外，R1、R2和R3各自代表氢原子或甲基。更优选它们中的至少一个代表甲基，特别优选R1、R2和R3各代表甲基。
式(1)表示的化合物可以是其药物可接受的盐形式，或其溶剂化物或水合物。式(1)表示的化合物可以有各种异构体，这些异构体也包括在本发明中。
式(1)表示的化合物可以通过已知的方法制备。例如，其可以根据JP-A-2000-297034中所述的生产方法产生。
式(1)表示的化合物可以通过口服途径或肠胃外途径例如肌内注射、皮下注射或静脉内注射，或栓剂给药哺乳动物，例如人类。此外，还可能将本发明的改善肾功能不全的药剂与治疗疾病如糖尿病和痛风的药物合用给药。另外，改善肾功能不全的本发明药剂还能用作糖尿病、痛风等患者预防肾功能不全的药剂。
制备口服制剂时，化合物在加入赋形剂，如果需要的话，还有粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或矫味剂之后，以通常的方式配制成片剂、涂层片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、油剂或水悬浮剂。赋形剂的例子包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨聚糖(sorbit)、微晶纤维素等。粘合剂的例子包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、虫漆、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。
崩解剂的例子包括淀粉、琼脂、明胶粉、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、右旋糖苷、果胶等。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等。作为着色剂，可以用允许用于药物的添加剂。作为矫味剂，可以用可可粉、薄荷醇、芳香酸、胡椒薄荷油、龙脑、肉桂粉等。需要的话，片剂和颗粒剂可以用糖、明胶或其它涂层物质涂布。
制备注射剂作为胃肠外给药的例子时，需要的话，可以加入pH调节剂、缓冲剂、稳定剂和/或防腐剂，随后用常规方法配制成皮下、肌内、或静脉内注射剂。注射剂通过将溶剂注入容器并冻干成为固体制剂，可以制成用前立即复溶的制剂。此外，可以单剂装在一个容器中或多剂装在一个容器中。
在人的情况下，本发明化合物作为药物的剂量通常每个成年人在0.01-1000mg/天的范围内，优选0.1-500mg/天。日剂量每天给药一次或分成一天2-4部分。
实施例
虽然下文参照实施例说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
实施例1
8周龄雄性SD大鼠，腹膜内给药50mg/kg STZ(链脲佐菌素，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制造)，从而诱发糖尿病。糖尿病模型大鼠分成四组：治疗组，用JP-A-2000-297034所述的方法合成的2，4，4-三甲基-3(15-羟十五烷基)-2-环己烯-1-酮(化合物1：2、8mg/kg)腹膜内给药，每天一次，连续4或8周；作为对照，准备只患糖尿病的未治疗组(糖尿病对照)和未处理的对照组。4或8周后，取出大鼠的血清和双肾。右肾保存在冷冻状态，左肾经福尔马林固定。
糖尿病导致的肾功能不全可以观察到肾脏重量增加、血清肌酐水平提高、和肾脏中MDA增加。首先，关于肾脏重量，在给药化合物的大鼠中，肾脏重量的增加在给药STZ后第四周被抑制，在给药8mg/kg的情况下，在第8周被明显抑制(表1)。
关于血清肌酐水平，在8mg/kg给药组中，所述提高在STZ后第四周和第八周明显被抑制(表2)。就此而论，甚至在4mg/kg给药组中，在第八周也观察到了抑制的倾向。关于血清尿素氮，在给药STZ四周后，在8mg/kg给药组中，这种提高明显受到抑制(表3)。关于肾脏中的MDA，其增加在8mg/kg给药组和2mg/kg给药组中均被显著抑制(表4)。
基于上述结果，该化合物作为改善肾功能不全的药剂是有希望的。
表1
肾脏重量g
STZ给药后四周，STZ给药后八周
  STZ给药后四周   STZ给药后八周
  对照   1.21±0.02   1.30±0.03
  糖尿病对照   1.46±0.06*   1.51±0.05*
  化合物1   2mg/kg   1.33±0.05*   1.59±0.04*
  化合物1   8mg/kg   1.27±0.07   1.33±0.05**
*：与对照有明显差异(与对照组比较5％或更低，p＜0.05)
**：与糖尿病对照有明显差异(与糖尿病组比较5％或更低，p＜0.05)
表2
血清肌酐mg/dL
STZ给药后四周，STZ给药后八周
  STZ给药后四周   STZ给药后八周
  对照   0.865±0.088   1.335±0.058
  糖尿病对照   1.916±0.164*   2.959±0.381*
  化合物1   2mg/kg   2.354±0.254*   2.504±0.253*
  化合物1   8mg/kg   1.004±0.118**   1.836±0.228**
*：与对照有明显差异(与对照组比较5％或更低，p＜0.05)
表3
血清尿素氮mg/dL
STZ给药后四周，STZ给药后八周
  STZ给药后四周   STZ给药后八周
  对照   28.31±1.95   33.40±1.34
  糖尿病对照   60.64±5.01*   55.03±4.23*
  化合物1   2mg/kg   51.00±3.78*   60.78±5.34*
  化合物1   8mg/kg   41.76±3.60**   53.69±2.97**
*：与对照有明显差异(与对照组比较5％或更低，p＜0.05)
**：与糖尿病对照有明显差异(与糖尿病组比较5％或更低，p＜0.05)
表4
肾脏MDA mM/g组织
STZ给药后八周
  STZ给药后八周
  对照   35.5±1.0
  糖尿病对照   63.4±1.3*
  化合物1   2mg/kg   56.1±3.2**
  化合物1   8mg/kg   55.7±2.0**
*：与对照有明显差异(与对照组比较5％或更低，p＜0.05)
**：与糖尿病对照有明显差异(与糖尿病组比较5％或更低，p＜0.05)
虽然本发明参照其具体实施方案进行了详细描述，但是对于本领域的技术人员而言显而易见的是，其中可以进行各种改变和修饰而不背离其内涵和外延。
本申请以2004年11月25日提交的日本专利申请No.2004-341019为基础，其内容合并在此作为参考。
工业实用性
式(1)表示的本化合物适用于作为改善肾功能不全的优秀的药剂。

Claims (6)

1.一种改善肾功能不全的药剂，包括下式(1)表示的化合物作为活性成分：
Figure A2005800405090002C1
其中各R1、R2和R3代表氢原子或甲基，并且X代表具有10-28个碳原子的直链或支链亚烷基或亚烯基。
2.根据权利要求1所述的改善肾功能不全的药剂，其中X是具有10-28个碳原子的直链亚烷基。
3.根据权利要求2所述的改善肾功能不全的药剂，其中X是具有10-18个碳原子的直链亚烷基。
4.根据权利要求1-3的任一项所述的改善肾功能不全的药剂，其中R1、R2和R3至少之一为甲基。
5.根据权利要求4所述的改善肾功能不全的药剂，其中R1、R2和R3各代表甲基。
6.下式(1)代表的化合物在制备改善肾功能不全的药剂中的应用：
Figure A2005800405090003C1
其中各R1、R2和R3代表氢原子或甲基，并且X代表具有10-28个碳原子的直链或支链亚烷基或亚烯基。
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