WO2006057346A1 - 腎機能障害改善剤 - Google Patents

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renal dysfunction
carbon atoms
improving
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Keisuke Sato
Motoaki Saito
Bang Luu
Masashi Yamada
Hiroto Suzuki
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Meiji Dairies Corporation
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a non-peptide low molecular weight compound that improves renal dysfunction due to acute nephritis, chronic nephritis or diabetes, gout, side effects of drugs, and the like.
  • Renal dysfunction is caused by acute nephritis or chronic nephritis, or diabetes, gout, side effects of drugs, etc., and indicates a state in which the filtering function of the kidney is reduced and the circulation in the body is abnormal.
  • drugs that treat renal dysfunction are dealt with by dietary restrictions and lifestyle changes.
  • dialysis or kidney transplantation is performed, and renal dysfunction is a serious disease that significantly reduces the patient's quality of life (QOL).
  • the number of patients undergoing dialysis in Japan is increasing year by year at 47,978 at the end of 1982, 123,925 at the end of 1992, and 229,538 at the end of 2002 (http: ⁇ www.maeda-hospital.org/ 30thJanuary2003.htm).
  • the number of kidney transplants is 10,171 in the United States, 1,749 in France, 1,768 in the United Kingdom, and 524 in Japan. In China and India in particular, there are a large number of kidney transplants, 1,900 and 2,200, respectively (http: ⁇ www.m edi—net.or.jp/tcnet/tc— 1 / 1— 3.ntml).
  • Renal dysfunction may develop as a disease caused by diabetes, hypertension, or systemic lupus erythematosus, and diabetic nephropathy has increased rapidly with the increase in the number of diabetic patients (the “patient” approach). 2004 "tester marketing issue).
  • An object of the present invention is to provide a low molecular weight compound that improves renal dysfunction.
  • cyclohexenone long-chain alcohol represented by the following formula (1) improves renal dysfunction. Completed.
  • the present invention relates to
  • R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom or a methyl group, and X represents a linear or branched alkylene or alkenylene group having 10 to 28 carbon atoms
  • the present invention provides an agent for improving renal dysfunction comprising a compound represented by the formula:
  • the compound represented by the formula (1) improves various parameters of renal function in a model animal of renal dysfunction and is useful as a preventive or therapeutic drug for renal dysfunction.
  • the quality (QOL) can be expected to improve significantly.
  • renal dysfunction is a condition caused by acute nephritis or chronic nephritis, or diabetes, gout, side effects of drugs, etc., and there are symptoms such as decreased renal filtration function and abnormal circulation in the body.
  • uremic toxin renal failure (acute renal failure, chronic renal failure), diabetic nephropathy, hypertensive nephropathy (nephrosclerosis), pyelonephritis, gout kidney, interstitial nephritis, Examples include nephrosclerosis, multiple cystic kidneys, kidney stones (urinary tract stones, kidney stones), and renal tumors (renal cell carcinoma, renal pelvic cancer).
  • X is a linear or branched anoalkylene or an arolekenylene group having 10 to 28 carbon atoms, preferably 10 to 18 carbon atoms, but in the case of a branched anoalkylene or anolenkenylene group, the side chain Examples thereof include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the side chain alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert -A pentyl group, a hexyl group, an isohexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, a decyl group, etc. are mentioned, Among these, a methyl group is particularly preferable.
  • substitution of the side chain to a linear alkylene group or alkene group is preferably at the 3 and Z or 7 positions.
  • a linear alkylene group having 10 to 18 carbon atoms more preferably a linear alkylene group having 10 to 28 carbon atoms, is particularly preferred.
  • R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom or a methyl group, but it is more preferable that at least one of them is an S methyl group. Further, R 1 , R 2 and R 3 may each be a methyl group. Especially preferred!
  • the compound represented by the formula (1) may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt, or a solvent or hydrate thereof.
  • the compound represented by the formula (1) may have various isomers, and these isomers are also included in the present invention.
  • the compound represented by the formula (1) can be produced according to a production method described in JP 2000-297034 A, which can be prepared by a known method.
  • the compound represented by the formula (1) can be administered to a mammal such as a human by oral administration or parenteral administration (intramuscular, subcutaneous or intravenous injection, suppository, etc.).
  • a mammal such as a human by oral administration or parenteral administration (intramuscular, subcutaneous or intravenous injection, suppository, etc.).
  • the renal dysfunction improving agent of the present invention can be used in combination with a therapeutic agent for diseases such as diabetes and gout.
  • the renal dysfunction improving agent of the present invention can also be used as a preventive agent for renal dysfunction in patients with diabetes, gout and the like.
  • binder examples include polybutyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropinolecellulose, hydroxypropinorestarch, and polyvinylpyrrolidone.
  • Examples of the disintegrant include starch, agar, ungelatinized, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextran, pectin and the like.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, talc, polyethylene darcol, silica, hydrogenated vegetable oil, and the like.
  • As the colorant those permitted to be added to pharmaceuticals can be used.
  • As a flavoring agent cocoa powder, coconut powder, coconut brain, aromatic acid, heart power oil, dragon brain, cinnamon powder and the like can be used. These tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating, gelatin coating, etc. if necessary.
  • parenteral administration when preparing injections, add pH adjusters, buffers, stabilizers, preservatives, etc., if necessary, and make subcutaneous, intramuscular, and intravenous injections by conventional methods.
  • the injection may be prepared as a solid preparation by lyophilization after storing the solution in a container.
  • One dose may be stored in a container, or multiple doses may be stored in the same container.
  • the dose of the compound of the present invention as a pharmaceutical is usually 0.01 to 1000 mg per day for an adult, preferably 0.1 to 500 mg. Administer in 4 divided doses.
  • STZ Streptozotocin, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 50 mg / Kg was intraperitoneally administered to 8-week-old male SD rats to induce diabetes.
  • This diabetes model was divided into 4 groups, and 2, 4, 4 trimethyl-3 (15 hydroxypentadecyl) 2 cyclohexene 1-one (compound 1: synthesized by the method described in JP 2000-297034: 2, 8 mg / kg) for 4 and 8 weeks
  • Intraperitoneal administration was performed once a day for a period of time, and a non-treated group (Diabetic Control) and a non-treated control group (Control) were prepared as controls.
  • serum and both kidneys were removed from the rats. The right kidney was stored frozen and the left kidney was fixed in formalin.
  • Renal dysfunction due to diabetes causes increased kidney weight, increased serum creatinine levels, and increased renal MDA.
  • renal weight was suppressed in rats administered with the compound from 4 weeks after STZ administration, and markedly suppressed in 8 weeks after 8 mg / kg administration (Table 1).
  • Serum creatine levels were significantly suppressed in the 8 mg / kg group at 4 and 8 weeks after STZ administration (Table 2). In the 4 mg / kg group, there was a tendency to suppress it at 8 weeks. Serum urea nitrogen was significantly suppressed in the 8 mg / kg group at 4 weeks after STZ administration (Table 3). The increase in renal MDA was significantly suppressed in the 8 mg / kg and 2 mg / kg groups (Table 4).
  • the compound is promising as an agent for improving renal dysfunction.
  • the compound represented by the formula (1) is useful as an excellent agent for improving renal dysfunction.

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Abstract

本発明は、下記の式（1）〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、Ｘは炭素数１０～２８の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン又はアルケニレン基を示す〕 で表される化合物を有効成分として含有する腎機能障害改善剤に関する。

Description

明 細 書
腎機能障害改善剤
技術分野
[0001] 本発明は、急性腎炎、慢性腎炎あるいは糖尿病、痛風、薬の副作用などによる腎 機能障害を改善する非ペプチド性低分子化合物に関するものである。
背景技術
[0002] 腎機能障害は、急性腎炎もしくは慢性腎炎、あるいは糖尿病、痛風、薬の副作用な どによって引起され、腎臓の濾過機能が低下し、体内循環に異常をきたしている状 態を指す。しかし、腎機能障害を治療する薬はなぐ食事制限や生活習慣の改善な どで対処して 、る。病態が進んだ重症患者の場合は透析あるいは腎移植が実施され 、腎機能障害は患者の生活の質 (QOL)を著しく低下させる重大な疾患である。
日本国内で透析を受けている患者数は、 1982年末 47, 978人， 1992年末 123, 925人、 2002年末 229, 538人と年々増加している (http：〃 www.maeda- hospital.org /30thNovember2003.htm)。腎臓移植数は、米国 10,171人、フランス 1,749人、英国 1, 768人、 日本 524人であり，その他のアジア諸国でも行われている。特に中国とインド ではそれぞれ 1,900人と 2,200人と非常に多く腎移植が実施されている (http：〃 www.m edi— net.or.jp/tcnet/tc— 1/1— 3.ntml)。
腎機能障害は、糖尿病 ·高血圧 ·全身性エリテマトーデスを原因疾患として発症す ることがあり、特に糖尿病性腎症は糖尿病患者の増加に伴いここ最近急増している (「 "患者"視点からのアプローチ 2004」テスタマーケティング発行)。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の目的は、腎機能障害を改善する低分子化合物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0004] シクロへキセノン長鎖アルコールはこれまでに神経細胞の生存及び神経突起の伸 展を促進する神経栄養作用を有することが既に報告されている（Gonzales de Ag uilarら、 Brain Res (2001) 920, 65— 73)。 さらに、該化合物が糖尿病合併症治療剤 (特開 2002-241270)および排尿障害治療 剤 (特開 2002-241271)として有用である事を証明した。
今回、本発明者等は上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、下記の式 (1) で表されるシクロへキセノン長鎖アルコールが腎機能障害を改善する事を見出し、本 発明を完成させた。
[0005] すなわち本発明は、
[1]下記の式 (1)
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、
Figure imgf000003_0002
R2及び R3はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、 Xは炭素数 10〜28 の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン又はアルケニレン基を示す）
で表される化合物を有効成分として含有する腎機能障害改善剤を提供するものであ る。
発明の効果
[0006] 式 (1)で表される化合物は、腎機能障害モデル動物で腎機能の各種パラメーター を改善し、腎機能障害の予防'治療薬としても有用であり、腎機能障害患者の生活の 質 (QOL)を著しく向上させる事が期待できる。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明において、腎機能障害とは、急性腎炎もしくは慢性腎炎、あるいは糖尿病、 痛風、薬の副作用などによって引起され、腎臓の濾過機能の低下や体内循環の異 常等の症状がある状態を示す。具体的な例としては、糸球体腎炎 (急性糸球体腎炎 ,急速進行性糸球体腎炎，慢性糸球体腎炎，膜性増殖性糸球体腎炎)、慢性腎炎、 続発性 (二次性)腎炎、ネフローゼ症候群、尿毒素、腎不全 (急性腎不全，慢性腎不 全)、糖尿病性腎症、高血圧性腎障害 (腎硬化症)、腎盂腎炎、痛風腎、間質性腎炎、 腎硬化症、多発性のう胞腎、腎臓結石 (尿路結石，腎臓結石)、腎腫瘍 (腎細胞癌，腎 盂癌)などを挙げることができる。
上記式（1)中、 Xは炭素数 10〜28、好ましくは炭素数 10〜18の直鎖状又は分岐 状のァノレキレン又はァノレケニレン基であるが、分岐状のァノレキレン又はァノレケニレン 基の場合の側鎖としては炭素数 1〜10のアルキル基が挙げられる。当該側鎖アルキ ル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ ンチル基、 tert-ペンチル基、へキシル基、イソへキシル基、ヘプチル基、ォクチル基 、ノニル基、デシル基、などが挙げられ、このうち特にメチル基が好ましい。また直鎖 状のアルキレン基又はァルケ-レン基 (少なくとも 1つの炭素-炭素二重結合を有す るアルケン構造を意味する）への側鎖の置換は、 3及び Z又は 7位が好ましい。これ らの Xのうち、炭素数 10〜28の直鎖状アルキレン基がより好ましぐ炭素数 10〜18 の直鎖状アルキレン基が特に好ましい。また、
Figure imgf000004_0001
R2及び R3はそれぞれ水素原子又 はメチル基を示すが、少なくとも 1つ力 Sメチル基である場合がより好ましぐさらに、 R1 、 R2及び R3がそれぞれメチル基である場合が特に好まし!/、。
[0008] また、式（1)で表される化合物は、薬学的に許容される塩、又はその溶媒もしくは水 和物の形態であってもよい。またこの式（1)で表される化合物には、各種の異性体が 存在し得るが、これらの異性体も本発明に含まれる。
[0009] この式（1)で表される化合物は、公知の方法で調製することができる力 例えば特 開 2000-297034記載の製法に従って製造することができる。
[0010] 式（1)で表される化合物は、ヒトなどの哺乳動物に、経口投与又は非経口投与 (筋 肉内、皮下又は静脈内注射、坐薬など）のいずれでも投与できる。また、本発明の腎 機能障害改善剤は、糖尿病や痛風等の疾患の治療剤とともに併用することも可能で ある。さらに、本発明の腎機能障害改善剤は、糖尿病や痛風等の患者の腎機能障害 予防剤としても使用することができる。
[0011] 経口用製剤を調製する場合、賦形剤、さらに必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢 剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、錠剤、被服錠剤、顆粒剤、力 プセル剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性又は水性の懸濁液剤などとする 。賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶 セルロースなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビュルアルコール、ポリビ ニルエーテル、ェチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラ チン、シェラック、ヒドロキシプロピノレセルロース、ヒドロキシプロピノレスターチ、ポリビニ ルピロリドンなどが挙げられる。
[0012] 崩壊剤としては、例えば、デンプン、寒天、ゼラチン未、結晶セルロース、炭酸カル シゥム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストラン、ぺクチンなどが挙げ られる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレンダリ コール、シリカ、硬化植物油などが挙げられる。着色剤としては、医薬品に添加するこ とが許可されているものが使用できる。矯味矯臭剤としては、ココア末、ノ、ッカ脳、芳 香酸、ハツ力油、竜脳、桂皮末などが使用できる。これらの錠剤や、顆粒剤には、糖 衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。
非経口投与の例として、注射剤を調製する場合、必要により、 pH調整剤、緩衝剤、 安定化剤、保存剤などを添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。 注射剤は、溶液を容器に収納後、凍結乾燥などによって、固形製剤として、用時調 製の製剤としてもよい。また、一投与量を容器に収納してもよぐまた、多投与量を同 一の容器に収納してもよい。
本発明の化合物の医薬としての投与量は、ヒトの場合、成人 1日当たり通常 0. 01 〜1000mg、好ましくは、 0. l〜500mgの範囲で、 1曰量を 1曰 1回、あるいは 2〜4回 に分けて投与する。
実施例
[0013] 以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも のではない。
実施例 1
[0014] 8週齢の雄 SDラットに STZ (ストレプトゾトシン、和光純薬工業株式会社製） 50mg/Kg を腹腔内投与し糖尿病を誘発した。この糖尿病モデルを 4群に分け、治療群として、 特開 2000-297034に記載の方法で合成した 2, 4, 4 トリメチルー 3 (15 ヒドロキシ ペンタデシル） 2 シクロへキセン 1 オン（ィ匕合物 1 : 2, 8 mg/kg)を 4および 8週 間 1日 1回連続腹腔内投与し、対照として糖尿病のみの非治療群 (Diabetic Control) と無処置のコントロール群（Control)を作成した。 4または 8週間後、ラットから血清お よび両腎を摘出した。右腎は凍結保存し左腎はホルマリン固定を行った。
糖尿病による腎機能障害によって、腎重量の増加，血清クレアチニン値の上昇、腎 中 MDAの増加が認められるようになる。先ず腎重量については、該化合物投与した ラットでは STZ投与後 4週目から腎重量の増加を抑え、 8mg/kg投与の 8週目において は著明に抑えていた (表 1)。
血清クレアチュン値については、 8mg/kg投与群において STZ投与後 4週目と 8週目 共にその上昇を著明に抑えた (表 2)。なお、 4mg/kg投与群でも 8週目において抑え る傾向が認められた。血清尿素窒素については、 8mg/kg投与群において STZ投与 後 4週目にその上昇を著明に抑えた (表 3)。腎中 MDAについては、 8mg/kg投与群お よび 2mg/kg投与群共にその上昇を著明に抑えた (表 4)。
以上の結果より、該化合物は腎機能障害改善剤として有望である。
[0015] [表 1]
腎の重量 g
S T Z投与後 4週、 S T Z投与後 8週
Figure imgf000006_0001
* ： Controlと有意差有り （コントロール群に対して 5 %以下、 Pく 0. O5)
** ： Diabetic Controlと有意差有り （糖尿病群に対して 5 %以下、 Pく 0· 05)
[0016] [表 2] 血清クレアチュン mg/dL
S T Z投与後 4週、 S T Z投与後 8週
Figure imgf000006_0002
* ： Controlと有意差有り （コントロール群に対して 5 %以下、 Pく 0. 05) [0017] [表 3]
血清尿素窒素 mg/dL
S T Z投与後 4週、 S T Z投与後 8週
Figure imgf000007_0001
* ： Controlと有意差有り （コントロール群に対して 5 %以下、 Pく 0. 05)
** ： Diabetic Controlと有意差有り （糖尿病群に対して 5 %以下、 P<0. 05) [0018] [表 4] 腎中 MD A mM/g tissue
S T Z投与後 8週
Figure imgf000007_0002
* ： Controlと有意差有り （コントロール群に対して 5 %以下、 Pく 0. 05)
** ： Diabetic Controlと有意差有り （糖尿病群に対して 5 %以下、 P<0. 05)
[0019] 本発明を特定の態様を参照して詳細に説明した力 本発明の精神と範囲を離れる ことなく様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。 なお、本出願は、 2004年 11月 25日付けで出願された日本特許出願 (特願 2004 - 341019)に基づいており、その全体が引用により援用される。
産業上の利用可能性
[0020] 式（1)で表される化合物は、優れた腎機能障害改善剤として有用である。

Claims

請求の範囲
下記の式（1)
Figure imgf000008_0001
(式中、
Figure imgf000008_0002
R2及び R3はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、 Xは炭素数 10〜28 の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン又はアルケニレン基を示す)）
で表される化合物を有効成分として含有する腎機能障害改善剤。
[2] Xが炭素数 10〜28の直鎖状アルキレン基である請求項 1記載の腎機能障害改善 剤。
[3] Xが炭素数 10〜18の直鎖状アルキレン基である請求項 2記載の腎機能障害改善 剤。
[4] R2及び R3の少なくとも 1つがメチル基である請求項 1〜3のいずれ力 1項記載の 腎機能障害改善剤。
[5] R2及び R3がそれぞれメチル基である請求項 4記載の腎機能障害改善剤。
[6] 腎機能障害改善剤の製造のための、下記の式 (1)
[化 1]
Figure imgf000008_0003
(式中、
Figure imgf000008_0004
R2及び R3はそれぞれ水素原子又はメチル基を示し、 Xは炭素数 10〜28 の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン又はアルケニレン基を示す)）
で表される化合物の使用。
PCT/JP2005/021705 2004-11-25 2005-11-25 腎機能障害改善剤 WO2006057346A1 (ja)

Priority Applications (9)

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US11/720,125 US20080125495A1 (en) 2004-11-25 2005-11-25 Ameliorant For Renal Insufficiency
DE602005027246T DE602005027246D1 (de) 2004-11-25 2005-11-25 Mittel zur linderung von niereninsuffizienz
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AT05809752T ATE503471T1 (de) 2004-11-25 2005-11-25 Mittel zur linderung von niereninsuffizienz
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