KR101135937B1 - 다당류 유사-스폰지 - Google Patents

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KR101135937B1
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토모야 사토
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세이가가쿠 고교 가부시키가이샤
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Abstract

어느 정도의 강도를 유지하면서 팽윤성이 낮고 생체내 분해성이 높은 신규한 광가교 다당류를 제공한다.
다당류에 광반응성 기를 도입한 광반응성 다당류의 가교 반응으로 얻으며, 이하의 (I) 및 (II)에 기재된 저팽윤 특성 및 블루 덱스트란 저 염색 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 다당류 유사-스폰지:
(I) 용매 함유율 96 중량%의 시험편(두께: 1mm, 종:10m, 횡: 10mm)을 제조하고, 이 시험편을 주사용수에 실온에서 1시간 침지시킨 후에 측정한 이하의 식으로 표시되는 팽윤율이 125% 이하이다.
팽윤율 = {(S2-S1)/S1} X 100
식중에서,
Sl은 침지 전의 면적이고,
S2는 침지 후의 면적을 나타낸다. 이때, 면적은 시험편의 종과 횡의 길이로부터 산출됨.
(Il) 용매 함유율 96 중량%의 시험편(두께:1mm, 종:20mm, 횡:10mm)을 제조하고, 이 시험편을 중량 평균 분자량 200만의 블루 덱스트란의 0.5g/mL 수용액에 침지시킨 후, 수세하고, 시험편을 가수분해하여 다당류 농도로서 0.67 중량%의 수용액을 제조하고, 이 수용액에 관하여 측정한 파장 620nm에서의 흡광도가 0.15이하이다.
다당류 유사-스폰지, 광반응성 기, 팽윤성, 가교, 자외선 조사, 의료용 재료

Description

다당류 유사-스폰지{Polysaccharide pseudo-sponge}
본 발명은 다당류 유사-스폰지(pseudo-sponge)에 관한 것이고, 자세하게는 다당류에 광반응성 기를 도입한 광반응성 다당류의 가교 반응에 의해 얻을 수 있고, 스폰지 특성과 겔 특성을 겸비한 다당류 유사-스폰지에 관한 것이다.
종래, 다당류에 광반응성 기를 도입한 광반응성 다당류, 이것을 자외선 등의 광선 조사에 의해 가교시켜 얻을 수 있는 가교 다당류가 알려져 있다(예컨대 특허문헌 1 ~ 4). 그리고, 이러한 가교 다당류로 이루어진 겔(다당류 겔)이나 스폰지(다당류 스폰지)도 알려져 있다.
다당류 겔은 광반응성 다당류의 용액에 자외선 등의 광선을 조사하여 가교시켜 제조되며, 예컨대 조직 등의 유착을 방지하는 유착 방지재 등의 의료용 재료로서 사용될 수 있다(예컨대 특허문헌 5). 또한 상기 다당류 겔은 용매화 겔로서 얻을 수 있으며, 원료로서 광반응성 다당류의 수용액을 사용한 경우는 수화에 의해 히드로겔로서 얻을 수 있다. 이러한 다당류 겔은 삼차원 망상(network) 구조를 가지기 때문에 물에 불용성이지만, 물 중에서 평행에 도달할 때까지 팽윤된다.
한편, 다당류 스폰지는 광반응성 다당류의 용액을 동결시켜 동결 상태로 자외선 등의 광선을 조사하여 가교시켜서 제조하며, 그 제조 공정에서 가교제 등의 불순물의 제거가 극히 용이하기 때문에 고순도화될 수 있다(예컨대 특허문헌 6). 한편, 용어 "스폰지"는 독립 기포 또는 연통(interconnecting) 기포를 갖는 다공질 물질을 지칭한다.
특허 문헌 1: 일본 특개평 6-73102호 공보
특허 문헌 2: 일본 특개평 8-143604호 공보
특허 문헌 3: 일본 특개평 9-87236호 공보
특허 문헌 4: 일본 특개 2002-249501호 공보
특허 문헌 5: 일본 특표평 11-512778호 공보
특허 문헌 6: W002/060971호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하려고 하는 과제
다당류 겔의 일례인 가교 글리코사미노글리칸의 히드로겔은 생체 내에서 분해성이 뛰어나지만, 겔 시트(gel sheet) 등으로 성형한 경우는 찢어지기 쉬워서 취급에 세심한 주의가 필요할 뿐더러, 그의 팽윤성이 높기 때문에 생체 내에 배치했을 때 이동을 방지하기가 곤란하다. 또한 전술한 찢어지기 쉬운 특성은 팽윤에 의해 더 현저하게 되며, 이러한 문제는 특히 생체 조직에 적용하는 유착방지재 용도에서 현저하다.
한편, 다당류 스폰지의 일례인 가교 글리코사미노글리칸의 스폰지는 팽윤성이 낮기 때문에 생체 내에 배치했을 때 이동이 생기기 어렵다. 그러나, 다당류 스폰지는 다공 특성이 있고 생체 내에서 분해성이 낮기 때문에 세포가 용이하게 침윤되어 섬유구조로 변환되기 쉽다. 따라서, 다당류 스폰지에서 세포의 침투 용이성은 그 다공성 구조에 기초로 하는 것으로 생각된다. 그의 다공성 구조(망상 구조의 크기)는 일반적으로 히드로겔의 망상 구조에 침입할 수 없는 것으로 생가되는 블루 덱스트란에 의한 염색 정도에 의해 예상될 수 있고, 다당류 스폰지의 염색성은 비교적 크다.
본 발명은 상기 실정을 감안한 것이고, 그 목적은 어느 정도의 강도를 가지면서 팽윤성이 낮고 생체내 분해성이 높은 신규한 물리 구조를 갖는 광가교 다당류를 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해서 종래의 가교 다당류의 스폰지와 겔의 우수한 특징을 겸비한 신규한 물리 구조의 광가교 다당류를 제공하기 위해 검토를 거듭한 결과, 저팽윤성인 다당류 스폰지에 다당류 겔의 성질을 부여하여 다당류 스폰지의 결점을 극복한 신규한 물리 구조의 다당류 유사-스폰지를 착안하고, 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명은, 관련되는 복수의 일군의 발명으로 구성되고, 그 요지는 다음과 같다.
본 발명의 제1 요지는 다당류에 광반응성 기를 도입한 광반응성 다당류의 가교 반응으로 얻으며, 이하의 (I) 및 (II)에 기재된 저팽윤 특성 및 블루 덱스트란저 염색 특성을 갖는 것을 특징으로 하는 다당류 유사-스폰지에 존재한다.
(I) 용매 함유율 96 중량%의 시험편(두께: 1mm, 종:10mm, 횡: 10mm)을 제조하고, 이 시험편을 주사용수에 실온에서 1시간 침지시킨 후에 측정한 이하의 식으로 표시되는 팽윤율이 125% 이하이다.
팽윤율 = {(S2-S1)/S1} X 100
식중에서,
Sl은 침지 전의 면적이고,
S2는 침지 후의 면적을 나타낸다. 이때, 면적은 시험편의 종과 횡의 길이로부터 산출된다.
(Il) 용매 함유율 96 중량%의 시험편(두께:1mm, 종:20mm, 횡:10mm)을 제조하고, 이 시험편을 중량 평균 분자량 200만의 블루 덱스트란의 0.5g/mL 수용액에 침지시킨 후, 수세하고, 시험편을 가수분해하여 다당류 농도로서 0.67 중량%의 수용액을 제조하고, 해당 수용액에 관하여 측정한 파장 620nm에서의 흡광도가 0.15이하이다.
본 발명의 제2 요지는 다당류에 광반응성 기를 도입한 광반응성 다당류의 용액에 광을 조사하여 형태유지 특성을 갖는 다당류 겔을 얻고, 이어서 이 다당류 겔을 동결시키며, 얻어진 동결 다당류 겔에 광을 조사하는 방법에 의해 얻을 수 있는 것을 특징으로 하는 다당류 유사-스폰지에 존재한다.
본 발명의 제3 요지는 다당류에 광반응성 기를 도입한 광반응성 다당류의 용액에 광을 조사하여 형태유지 특성을 갖는 다당류 겔을 얻고, 이어서 이 다당류 겔을 동결건조시키며, 얻어진 동결건조체에 광을 조사하는 방법에 의해 얻을 수 있는 것을 특징으로 하는 다당류 유사-스폰지에 존재한다.
본 발명의 제4 요지는 다당류에 광반응성 기를 도입한 광반응성 다당류의 용액에 광을 조사하여 형태유지 특성을 갖는 다당류 겔을 얻고, 이어서 이 다당류 겔을 동결시키고, 얻어진 동결 다당류 겔에 광에 조사하는 것에 의해 얻을 수 있는 것을 특징으로 하는 다당류 유사-스폰지의 제조 방법에 존재한다.
본 발명의 제5 요지는 다당류에 광반응성 기를 도입한 광반응성 다당류의 용액에 광을 조사하여 형태유지 특성을 갖는 다당류 겔을 얻고, 이어서 이 다당류 겔을 동결 건조하며, 얻어진 동결건조체에 광을 조사하는 것을 특징으로 하는 다당류 유사-스폰지의 제조 방법에 존재한다.
본 발명의 제6 요지는 상술한 다당류 유사-스폰지를 포함하는 것을 특징으로 하는 의료용 재료에 존재한다.
발명의 효과
본 발명에 의해 생분해성이 뛰어남과 동시에 강도, 조직 유착 등에 대한 효과가 높은 다당류 유사-스폰지 및 이것을 사용한 의료용 재료가 제공된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. 우선, 설명의 편의상 본 발명에 관계되는 다당류 유사-스폰지의 제조 방법에 대해서 설명한다. 본 발명에서는, 종래의 광가교 다당류와 동일하게 원료로서 다당류에 광반응성 기를 도입한 광반응성 다당류를 사용한다. 광반응성 다당류는 다당류와 광조사에 의해 광이량화 반응이나 광중합화 반응을 일으키는 화합물(광반응성 물질)을 반응시켜 얻을 수 있다.
다당류로서는 호모글리칸, 헤테로글리칸 또는 이들의 유도체를 들 수 있다.호모글리칸은 1종류의 단당류만으로 구성되는 다당류이고, 그 구체적인 예로서는 글루칸(아밀로오스, 셀룰로오스 등), 만난, 글리쿠로난(펙틴산 및 알긴산), 폴리글리코사민(키틴, 콜로민산 등), 폴리갈락토사민 등을 들 수 있다. 이들 중에서 글루칸(특히 셀룰로오스)가 바람직하다.
호모글리칸 유도체의 구체예로서는 카르복시메틸화 유도체(카르복시메틸 셀룰로오스 등), 히드록시메틸화 유도체(히드록시메틸 셀룰로오스 등), 탈아세틸화 유도체 (키토산 등)를 들 수 있다. 이들 중에서, 바람직한 것은 수용성 유도체이고, 더욱 더 바람직한 것은 카르복시메틸화 유도체(특히 카르복시메틸 셀룰로오스)또는 히드록시메틸화 유도체(특히 히드록시메틸 셀룰로오스)이고, 특히 바람직한 것은 카르복시메틸화 호모글리칸이다.
헤테로글리칸은 2종류의 당으로 구성되는 다당류이다. 특히 글리코사미노글리칸 또는 그의 유도체가 바람직하다. 글리코사미노글리칸의 구체예로서는 히알우론산, 콘드로이틴, 콘드로이틴 황산, 델마탄 황산, 헤파린, 헤파란 황산, 케라탄 황산 등을 들 수 있다. 글리코사미노글리칸 유도체의 구체예로서는 황산화 유도체(황산화 히알우론산, 콘드로이틴 폴리황산 등), 탈황산화 유도체(탈황산화 헤파린 등), 산화환원 유도체(과요오드산 산화환원 헤파린, 과요오드산 산화환원 탈황산화헤파린(일본 특개평 11-310602호 공보)) 등을 들 수 있다. 그리고 탈황산화 헤파린으로서는 6 위치 탈황산화 헤파린(WO00/06608호 팜플렛), 2 위치 탈황산화 헤파린(일본 특개 2003-113090호 공보)등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되는 다당류의 중량 평균 분자량은 그 종류에 따라 다르다.히알우론산의 경우, 통상 20～300만, 바람직하게는 30～200만, 더욱 더 바람직하게는 40～120만이고, 다른 당 종류의 경우는 통상 4,000～2,500,000이다.
광반응성 기로서는 광반응성 가교 기나 광반응성 불포화 결합을 갖고, 자외선 등의 광선 조사에 의해 광이량화 반응 또는 중합화 반응을 야기하고, 가교 구조를 형성하는 화합물(광반응성 물질)의 잔기를 들 수 있다. 광반응성 기의 종류는 광조사에 의해 중합 또는 이량화될 수 있는 것이며, 또 그 도입에 의해 다당의 글리코시드 결합이 절단되지 않는 한 특별히 제한은 없다.
광반응성 물질로서는 예를 들면, 계피산, 치환된 계피산(예를 들면 아미노 계피산), 아크릴산, 말레인산, 푸마르산, 푸릴-아크릴산, 티오펜아크릴산, 신나밀리덴-아세트산, 소르브산, 티민, 쿠마린 및 이들의 유도체를 들 수 있다. 이들 중에서, 특히 계피산, 치환된 계피산 또는 이들의 유도체가 안전성 면에서 바람직하다.
또한 광반응성 물질에는, 광반응성을 향상시키고, 광가교 반응을 용이하게 하며, 다당류에 광반응 성기를 도입하는 반응을 용이하게 하는 스페이서를 결합할 수 있다. 스페이서로서는 탄소수 2～18의 사슬상 또는 환상의 탄화수소 기를 갖는 2가 또는 다가 관능성의 화합물이 바람직하다. 예컨대, 광반응성 물질이 계피산인 경우, 스페이서로서는 탄소수 2 내지 8의 아미노알코올이 바람직하다. 이 경우, 계피산의 카르복시 기에 아미노알코올이 에스테르 결합 또는 아미드 결합된다. 특히 바람직한 스페이서는 n-아미노프로판올 또는 n-아미노부탄올이다.
광반응성 다당류는 예컨대 일본 특개평 6-73102호 공보, 특개평 8-143604호 공보, 특표평 11-512778호 공보 등의 공지의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명 제조법에 있어서 광반응성 다당류는 용액으로서 사용된다. 여기에서 용액이란 광반응성 다당류가 용해 또는 균일하게 분산된 액체를 지칭한다. 이러한 용액에 사용되는 용매로서는 광반응성 다당류를 용해 또는 분산한 상태로 광을 조사한 후에 동결 또는 동결건조할 수 있는 것인 한, 그 종류는 특별히 제한되지 않지만, 수성 용매가 바람직하다. 수성 용매로서는 예컨대 인산 완충 생리적 식염수, 증류수, 주사용수 등을 들 수 있다.
용액 중에서 광반응성 다당류의 농도는 다당류의 분자량과 광반응성 기의 도입율의 관계에 의해 적절히 선택되지만, 통상 0.1～10중량%이다. 예를 들면, 중량 평균 분자량 40～120만의 히알우론산에 대해 도입율 0.1～15%로 광반응성 기가 도입되어 있는 경우는 0.5～8중량%가 바람직하다.
또한, 광반응성 기의 도입율이란, 다당류 중에 존재하는 "광반응성 기를 도입가능한 관능기"의 몰수에 대하여 "도입된 광반응성 기"의 몰수 (= 광 반응성 물질의 도입 수)의 비율을 백분율로 표시한 값이다. 여기서, 광반응성 기를 도입 가능한 다당류의 관능기란 광반응성 기 또는 스페이서의 종류에 따라 상이하지만, 광반응성 기 또는 스페이서에 포함되는 카르복시 기를 다당류와의 결합에 사용하는 경우는, 다당류 중의 아미노 기 또는 히드록시 기가 예시되며, 광반응성 기 또는 스페이서에 포함되는 아미노기 또는 히드록시 기를 다당류와의 결합에 사용하는 경우는 다당류의 카르복시기가 예시될 수 있다.
광을 조사하여 가교 반응을 실시하기 전의 광반응성 다당의 용액으로부터 광반응성 다당류와 용매 이외의 물질(예컨대 미반응 광반응성 물질, 불순물, 이물질)을 제거하는 것에 의해 얻을 수 있는 본 발명의 다당류 유사-스폰지의 순도를 의료용구 등의 의료 목적에 사용할 수 있는 정도로 높일 수 있다. 상기 용액 중의 불순물이나 이물 등의 제거는 예컨대 투석, 여과, 원심분리 등의 통상의 방법에 따라 실시할 수 있다. 광반응성 다당류는 통상 수성 용매에 용해시킨 용액 상태로 얻어지기 때문에, 다당류와 반응하지 않은 광반응성 물질의 제거는 극히 용이하게 실시할 수 있다. 이러한 제거 처리는 특히 세정이 곤란한 본 발명의 다당류 유사-스폰지의 제조에서 실익이 많다.
광반응성 다당류의 용액에 광을 조사하여 형태유지 특성을 갖는 다당류 겔을 얻고, 이어서 해당 다당류 겔을 동결 또는 동결건조시켜 얻어지는 동결체 또는 동결건조체의 다당류 겔에 광을 조사한다.
광의 조사는 용액의 형태 유지에 사용되는 용기를 통하여 실시하는 것이 바람직하고, 특히 다당류 겔을 동결시킨 동결체에 광조사하는 경우에는 용기를 사용하는 것이 바람직하다. 용기의 형태는 통상 최종적으로 얻어지는 본 발명의 다당류 유사-스폰지의 형태를 고려하여 결정할 수 있다. 이때, 광반응성 기로서 예컨대 신나모일 기(계피산 잔기) 등의 자외선을 흡수하여 가교 반응을 유발하는 포화 이중 결합을 갖는 광반응성 물질을 사용한, 광반응성 다당류를 사용하는 경우는, 가교 반응시의 용매인 물에 의해 자외선이 흡수되는 성질을 갖기 때문에, 자외선의 광 경로(optical path) 길이가 1cm 이하로 되도록 형태를 선택하는 것이 바람직하다. 용기의 재질은 광반응성 다당류의 가교 반응에 필요한 파장의 광을 흡수하지 않는 재질이며, 그와 같은 광을 통과하는 재질이어야 한다. 이러한 재질로서는 예를 들면 가교 반응에 자외선이 사용되는 경우는 자외선 흡수율이 낮은 폴리프로필렌 등의 고분자 화합물, 유리(특히 석영 유리 또는 경질 유리) 등을 들 수 있다. 동결건조체에 광을 조사하는 경우는 반드시 용기를 통하여 실시할 필요는 없고, 직접, 해당 건조체에 광을 조사하여도 좋다.
조사하는 광은 광반응성 물질에 작용하여 중합, 이량화 등의 반응을 유발하는 한 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 가시광, 자외선, 적외선, 전자선, 방사선 등도 본 발명에서의 광에 포함된다. 이들 중에서 가시광 또는 자외선이 바람직하고, 특히 바람직한 한 것은 자외선이다. 사용되는 광의 파장으로서는 180～650nm이 바람직하다. 예컨대 광반응성 물질로서 계피산을 사용한 경우, 260～350nm의 자외선이 바람직하다. 형태유지 특성을 갖는 다당류 겔을 얻기 위한 조사 조건은 예비적 실험에서 구하여 놓는 것이 간편하다.
광반응성 다당류 용액에 광을 조사하여 얻은 다당류 겔을 동결하는 경우에서 그 동결 조건은 다당류 겔을 동결시킬 수 있는 조건인 한 특히 제한되지 않고, 공지의 다당류 스폰지의 제조에서 채용되는 통상의 조건을 채용할 수 있다. 예컨대 액체 질소와 같은 초저온 물질, 다당류 겔의 동결 온도 이하로 냉각한 냉매(예컨대 에탄올) 등을 사용하여 급격하게 동결하여도 좋고, 또 일반 가정용 냉동고를 사용하여 비교적 온화하게 동결하여도 좋다. 또한 동결 처리는 통상 다당류 겔의 제조 공정에 뒤이어 실시된다. 용기에 수용된 다당류 겔을 그대로 용기와 함께 냉각한다. 또한 광반응성 다당류 용액에 광을 조사하여 얻은 다당류 겔을 동결 건조하는 경우는 통상의 동결건조 방법을 사용할 수 있다. 예컨대 -20℃ 분위기하에서 동결한 후, 실온에서 감압하(예를 들면, 1 파스칼(Pa))에서 동결건조하는 방법을 들 수 있다.
동결 상태 및 동결 건조 상태에서의 가교 반응은 용액 상태의 가교 반응에 비해 현격하게 적은 광의 에너지로 유발할 수 있는 것이 알려져 있다. 따라서, 동결 전 또는 동결건조 전의 광조사는 형태유지 특성을 갖는 다당류 겔을 얻기 위해 필요한 최저 조건에서 실시하며, 목적으로 하는 가교율을 얻기 위한 충분한 광조사는 동결후 또는 동결건조 후에 실시하는 것이 경제적이다.
또한 조사되는 광량은, 본 발명의 다당류 유사-스폰지의 사용 목적에 따라 적절히 변화시킬 수 있다. 여기서, "광량"이라는 것은 "단위 면적당의 조도"와 "조사 시간"의 곱으로 산출한다. 예를 들면, 계피산에 아미노프로판올이 결합되어 이루어진 계피산 아미노프로필을 광반응성 물질로서 사용하고, 다당류로서 히알우론산을 사용한 경우에서, 비교적 높은 기계적 강도를 갖는 본 발명의 다당류 유사-스폰지를 얻기 위하여 다음과 같이 실시한다.
먼저, 예컨대, 광반응성 기의 도입율 8%, 농도 4중량%의 광반응성 히알우론산의 수용액을 양면에서 광을 조사가능한 용기에 수납하고, 한쪽 면당 광량 50J/cm2 (측정 파장: 280nm)의 광을 용기의 양면에서 조사하여 형태유지 특성을 갖는 다당류 겔을 얻는다. 이어, 얻어진 다당류 겔을 동결시키고, 한쪽 면당 100～250mJ/cm2 (측정 파장: 280nm)의 광을 양면에서 조사하여 광가교 히알우론산 유사-스폰지를 얻는다. 또한 3kw 고압 수은 램프를 사용한 경우, 한쪽 면으로부터만 광조사가 가능하기 때문에, 상기 예에서는 광조사의 불균형(uneveness)을 고려하여 조사할 때마다 반전시켜 양면에 조사할 수 있다.
광조사의 총 광량으로서는, 예를 들면 다당류 겔을 얻기 위해 약 1,000 mJ/cm2 이상이면 좋지만, 바람직하게는 100,000mJ/cm2 를 들 수 있다. 또한 얻어진 다당류 겔을 동결시키고, 광조사하여 본 발명의 유사-스폰지를 얻기 위해서는 10mJ/cm2 이상이면 좋지만, 바람직하게는 500mJ/cm2를 들 수 있다. 광반응성 다당류 용액에 광을 조사하여 얻어진 다당류 겔을 동결건조하는 경우에서는 동결상태보다도 광의 투과성이 나쁘기 때문에, 광조사의 총 광량은 통상 500 mJ/cm2 이상, 바람직게는 5J/cm2 이상, 더욱 바람직하게는 10 J/cm2 이상이다.
또한 상기 광량의 측정은 예를 들면 조도계 UV-MlO(오크 제작소제)를 사용할 수 있지만, 동등의 광량을 조사할 수 있는 것이라면 통상적으로 사용되고 있는 것도 상관없다.
또한 본 발명의 제조 방법에 있어서, 광반응성 다당류 용액에 알코올, 계면활성제 및 킬레이트제로 이루어진 군으로부터 선택되는 수성 용매 혼화성을 갖는 물질(첨가물질)을 함유시켜도 상관없다. 예를 들면, 광반응성 다당류와 상기 첨가물질을 수성 용매에 용해하는 것에 보다 광반응성 다당류 용액을 제조하고, 이 용액에 광을 조사하여 형태유지 특성을 갖는 다당류 겔을 얻고, 이어 이 다당류 겔의 동결 또는 동결건조를 실시하며, 수득한 동결체 또는 동결건조체에 광을 조사하여 본 발명의 다당류 유사-스폰지를 얻을 수 있다.
한편, 알코올, 계면활성제 및 킬레이트제로 이루어진 군으로부터 선택되는 수성 용매 혼화성을 갖는 첨가물질로서는, 본 발명의 다당류 유사-스폰지의 기능이나 효과를 방해하지 않는 것을 선택할 필요가 있다. 수용성 혼화성을 갖는 알코올로서는 이하의 화학식(1)로 표시되는 알코올, 특히 폴리에틸렌글리콜류가 바람직하다.
R-OH
식중에서,
R은 이하의 (a) 내지 (e)로 구성된 군으로부터 선택되는 기이다:
(a) 탄소수 1 내지 10의 사슬상 알킬
(b) 탄소수 3 내지 10의 분지상 알킬
(c) -CH2-(CHOH)l-CH2OH (식중, l은 0 내지 5의 정수임)
(d)
Figure 112006014190678-pct00001
(식중, m은 3 내지 5의 정수임)
(e) -(CH2CH2O)n-H (식중, n은 3 내지 70의 정수임)
탄소수 1 내지 10의 사슬상 알킬로서는 메틸, 에틸 등을 들 수 있고, 탄소수 3 내지 10의 분지를 갖는 알킬로서는 이소프로필렌, t-부틸 등을 들 수 있다.
상기와 같은 알코올로서는, 저급 알코올, 다가 알코올 또는 다당류 알코올을 들 수 있다.
저급 알코올로서는 탄소수가 1 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 8의 알코올을 들 수 있고, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, t-부틸알코올 등을 예시할 수 있다. 다가 알코올이라는 것은 즉, 분자내에 존재하는 히드록시 기가 2개 이상인 알코올이고, 보다 바람직하게는 3개 이상의 히드록시기를 갖는 알코올을 들 수 있다. 예컨대 에틸렌글리콜, 글리세린을 들 수 있고, 에틸렌글리콜이 바람직하다. 또한 당 알코올로서는 사슬상의 당 알코올이어도 좋고, 환식 당 알코올이어도 사용하는 것은 가능하지만, 사슬상의 당 알코올이 바람직하다. 당 알코올으로서는 이노시톨, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨 등을 바람직하게 들 수 있지만, 만니톨, 크실리톨, 소르비톨이 보다 바람직하고, 만니톨 또는 소르비톨을 더욱 바람직하게 들 수 있다.
계면활성제로서는 비이온 계면활성제 또는 음이온 계면활성제를 바람직하게 들 수 있고, 그 중에서도 비이온 계면활성제로서는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 들 수 있고, 음이온 계면활성제로서는 알킬 황산염을 들 수 있으며, 특히 도데실 황산 나트륨을 바람직하게 들 수 있다.
킬레이트제로서는 시트르산과 같은 옥시카르복시산류나 에데트산류(예컨대 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA))와 같은 폴리아미노카르복시산류를 들 수 있다.
상술한 알코올, 계면활성제 및 킬레이트제로 이루어진 군으로부터 선택되는 수성 용매 혼화성을 갖는 첨가물질은 수득되는 다당류 유사-스폰지에 요구되는 특성 또는 용도 등을 고려하여 선택하는 것이 바람직하다. 예컨대, 시트르산을 선택하여 본 발명의 제조 방법에 따라 수득한 다당류 유사-스폰지는 시트 형상에서의 강도나 부착성이 향상되고, 또 동일하게 글리세린 또는 폴리에틸렌글리콜 400(PEG400)을 첨가하여 얻은 다당류 유사-스폰지는 시트 형상에서의 유연성이 향상된다. 또한 후술한 바와 같이 본 발명의 다당류 유사-스폰지에 미리 약제 등을 포함시켜 약제 서방용 의료재료로서 본 발명의 다당류 유사-스폰지를 사용하는 경우에 있어서 예컨대 지용성 약제를 본 발명의 다당류 유사-스폰지에 함유시키기 위하여 글리세린이나 PEG400을 선택하는 것이 바람직하고, 염기성 섬유 아세포 증식인자를 함유시키기 위해서는 EDTA를 선택하는 것이 바람직하다.
다음으로, 본 발명의 다당류 유사-스폰지에 대해서 설명한다. 본 발명의 다당류 유사-스폰지는 전술한 바와 같이 다당류에 광반응성 기를 도입한 광반응성 다당류의 가교 반응으로 얻을 수 있다. 그리고, 이하의 (I) 및 (II)에 기재된 저팽윤 특성 및 블루 덱스트란 저염색 특성을 갖는 것을 특징으로 한다.
(I) 용매 함유율 96 중량%의 시험편(두께: 1mm, 종:10mm, 횡: 10mm)을 제조하고, 이 시험편을 주사용수에 실온에서 1시간 침지시킨 후에 측정한 이하의 식으로 표시되는 팽윤율이 125% 이하이다.
팽윤율 = {(S2-S1)/S1} X 100
식중에서,
Sl은 침지 전의 면적이고,
S2는 침지 후의 면적을 나타낸다. 이때, 면적은 시험편의 종과 횡의 길이로부터 산출된다.
(Il) 용매 함유율 96 중량%의 시험편(두께:1mm, 종:20mm, 횡:10mm)을 제조
하고, 이 시험편을 중량 평균 분자량 200만의 블루 덱스트란의 0.5g/mL 수용액에 침지시킨 후, 수세하고, 가수분해하여 다당류 농도로서 0.67 중량%의 수용액을 제조하고, 이 수용액에 관하여 측정한 파장 620nm에서의 흡광도가 0.15이하이다.
광반응성 다당류 용액에 광을 조사하여 얻어진 다당류 겔을 동결하여 얻은 동결 다당류 겔에 광을 조사하여 얻어진 본 발명의 다당류 유사-스폰지는 종래의 다당류 겔의 용매화의 경우와 동일한 상태, 즉 용매 함유 상태로 얻어지고, 원료로서 광반응성 다당류의 수용액을 사용한 경우는 함수 상태로서 얻을 수 있다. 상기의 용매 함유율은 본 발명의 다당류 유사-스폰지의 제조시에 광반응성 다당류의 용액으로서 수용액을 사용한 경우는 함수율을 의미한다. 즉, 예를 들면, 계피산 도입 히알우론산을 4중량% 농도의 수용액으로서 사용한 경우는 96중량%의 물을 함유하는 다당류 유사-스폰지가 형성되고, 용매 함유율(함수율) 96중량%로 된다. 또한 함수상태로 제조된 다당류 유사-스폰지를 건조시킨 것도 본 발명의 다당류 유사-스폰지에 포함된다.
한편, 광반응성 다당류 용액에 광을 조사하여 얻은 다당류 겔을 동결건조시켜 얻은 동결건조 다당류 겔에 광을 조사하여 얻은 본 발명의 다당류 유사-스폰지는 상기와 달리 물 등의 용매를 포함하지 않는 상태로 얻어진다. 그러나, 물 등의 용매에 침지하는 것에 의해 용매를 함유하는 것을 얻을 수 있다. 예를 들면, 물성을 조사할 때에 사용하는 시험편(96중량% 함수율)은, 시험편 중량의 24배량의 증류수에 침지시키고, 흡수시킨 후, 소정의 크기로 잘라내는 것에 의해 작성할 수 있다. 또한 동결건조 전에 미리 소정 크기로 성형한 것을 사용하여도 좋다. 단, 저팽윤성 시험에 대해서는 동결건조 전에 미리 종 1cm, 횡 1 mm의 시험편을 성형하고, 동결건조 완료후 충분한 양의 증류수 중에서 흡수시킨 시험편의 크기와 비교하는 것에 의해 실시한다.
상술한 바와 같이, 물에 대한 저팽윤 특성은 본래적으로는 다당류 스폰지의 특징이다. 즉, 다당류 겔은 용매화에 의해 팽윤되는 성질을 갖지만, 다당류 스폰지는 실질적으로 팽윤되지 않는다(이 성질은 가교율에 의해서도 크게 영향을 받지 않는다). 본 발명 다당류 유사-스폰지는, 상기 (Ⅰ)의 팽윤시험에 있어서 팽윤율이 125% 이하라고 하는 저팽윤 특성을 나타내므로 다당류 스폰지와 유사하다. 본 발명 다당류 유사-스폰지의 팽윤율은 바람직하게는 100% 이하, 보다 바람직하게는 70% 이하이다. 보다 더 낮은 팽윤 특성은 예컨대 가교율을 높이는 것에 의해 달성할 수 있다.
상기 (II)의 블루 덱스트란 염색 시험에서 통상 블루 덱스트란 수용액을 제조하기 위해서는 주사수가 사용되며, 또 다당류 유사-스폰지 시험편의 가수분해는 1 몰/1NaOH 1ml를 첨가하여 1시간 실시된다. 이 가수분해에 의해 시험편 전체의 성분이 용해되어 시험편을 염색한 색소를 포함하는 다당류 용액이 형성된다. 흡광도의 측정은 분광광도계를 사용하여 실시할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 블루 덱스트란에 의한 시험편의 염색 방법으로서 다음 2개의 방법을 채용하고 있다. 그 하나는 소킹(soaking)법으로 불리는 방법으로서, 시험편을 블루 덱스트란 용액 1mL에 1 시간 침지시킨 후에 빼내고, 주사용수 중에서 가볍게 헹구는 방법이다. 다른 하나는 디핑(dipping)법으로 불리는 방법으로서, 시험편을 블루 덱스트란 용액에 침지시켜 매달아 올리는(suspending) 조작을 10회 반복한 후, 주사 용수에 침지시켜 매달아 올리는 조작을 10회 반복하는 방법이다. 전자의 방법은 충분한 시간을 들여 염색하는 방법이고, 후자의 방법은 시험편의 팽윤이 일어나지 않도록 하여 염색하는 방법이다.
그런데, 다당류 스폰지는 블루 덱스트란에 의한 염색성은 높기 때문에, 블루덱스트란에 의한 저염색성은 본래적으로는 다당류 스폰지에 기대될 수 없는 특성이다. 오히려, 일반적으로 블루 덱스트란은 히드로겔의 망상 구조에 침입할 수 없는 것으로 생각되고 있는 점에서, 블루 덱스트란에 의한 저염색성은 다당류 겔이 갖는 특성이다. 그러나, 본 발명의 다당류 유사-스폰지는, 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 상기 방법에서 염색 특성을 측정한 경우, 흡광도 0.15 이하의 저염색성을 나타낸다. 이러한 염색 특성은 본 발명의 다당류 유사-스폰지가 갖는 다당류 겔 유사 특성에 기초로 하는 것으로 생각된다. 본 발명의 다당류 유사 스폰지의 염색 시험에 따른 흡광도는 바람직하게는 0.10 이하, 더욱 바람직하게는 0.05 이하이다. 더 낮은 염색성은 예컨대 가교율을 높이는 것에 의해 달성될 수 있다. 블루 덱스트란에 의한 염색성은 생체내에서 조직, 세포 등의 유착에 대한 배리어(barrier) 효과와 상관되는 것으로 생각되며, 이 효과를 추측하는 지표로서 이용될 수 있다. 따 라서, 본 발명의 다당류 유사-스폰지의 블루 덱스트란에 의한 저염색성은 본 발명의 다당류 유사-스폰지의 상기의 높은 배리어 효과를 시사한다.
본 발명의 다당류 유사-스폰지는 용매 함유율 96중량%의 시험편(두께:1 mm,종:60 mm, 횡:25mm)을 제조하고, 이 시험편에 대해서, 24℃ 조건하, 텍스쳐 애널라이저(texture analyzer)를 이용하여 직경 12.7 mm의 구상 프로브(probe)를 1mm/초의 속도로 찔러서 파단하는 것에 의해 측정한 파단강도가 200g이상인 것이 바람직하다. 이러한 높은 파단강도는 후술하는 실시예에 나타낸 바와 같이 종래의 다당류 스폰지로도 달성할 수 없는 특성이며, 본 발명의 다당류 유사-스폰지가 갖는 특이적 성질의 성질이다. 상기 파단강도는 동결체의 다당류 겔에 광을 조사하는 방법으로 얻은 다당류 유사-스폰지의 경우는 바람직하게는 250 g 이상, 더욱 바람직하게는 300 g 이상이고, 동결건조체의 다당류 겔에 광을 조사하는 방법으로 얻은 다당류 유사-스폰지의 경우는 바람직하게는 210 g 이상, 보다 바람직하게는 220 g 이상이다. 보다 더 높은 파단강도는 예컨대 가교율을 높이는 것에 의해 달성할 수 있다.
본 발명의 다당류 유사-스폰지는 용매 함유율 96%의 시험편(두께:1mm, 종:20 mm, 횡:10mm)을 제조하고, 이 시험편에 대해서, 5mmol/L의 인산 완충 생리 식염수 1mL, 1mol/L의 아세트산 완충 용액 0.2mL, 5TRU(Turbidity Reducing Unit)/mL의 다당류 분해효소(예를 들면, 히알우로니다제) 용액 0.2mL의 반응 혼합액 중, 50℃조건하에서 측정한 상기 효소에 의한 분해 시간이 1300분 이하인 것이 바람직하다.상기 분해 시간은 바람직하게는 1250분 이내, 더욱 바람직하게는 1200분 이내, 특히 바람직하게는 1000분 이내이다. 이러한 분해 시간은, 예를 들면 가교율을 조절하는 것에 의해 달성할 수 있다.
본 발명 다당류 유사-스폰지는 전술한 저팽윤 특성 및 블루 덱스트란 저염색
특성으로부터 명백한 바와 같이, 다당류 스폰지와 다당류 겔의 양쪽 성질을 겸비한 것과 같은 특징을 갖는다. 다당류 유사-스폰지가 이러한 특이적 성질을 나타내는 이유는 명백하지 않지만, 그에 관하여 다음과 같은 것을 추정할 수 있다.
전술한 바와 같이, 동결 상태 또는 동결건조 상태에서의 가교 반응은 용액 상태의 가교 반응에 비해 현격하게 적은 광 에너지로도 유발될 수 있다. 또한 동결상태이면, 동결온도가 낮을수록 가교반응은 한층 용이하게 일어난다. 이러한 고 가교효율을 위하여, 광반응성 다당류 용액의 용질과 용매로 상분리, 광반응성 다당류 분자의 배열(결정성)의 향상 및 열운동 저하 등이 영향을 주고 있는 것으로 생각된다. 그런데, 본 발명의 다당류 유사-스폰지는 용액 상태에서의 전단계(first- stage) 가교 반응과 동결 상태 또는 동결건조 상태에서의 후단계(second-stage) 가교 반응을 포함한 2단계 가교 반응에 의해 얻어진다. 이 경우, 예를 들면 다음과 같은 현상이 추정된다.
(a) 전반의 완만한 가교 반응에 의해 소량의 삼차원 망상 구조가 형성되고, 후단의 동결상태 또는 동결건조 상태에서의 가교 반응에 의해 망상 구조 내부에 광반응성 다당류 분자가 배열된 조밀한 구조가 형성된다. 그 결과, 삼차원적으로 조밀하게 존재하는 복합 구조(예를 들면 철근 콘크리트 구조)가 형성된다.
(b) 전반의 완만한 가교 반응에 의해 삼차원 망상 구조가 전체적으로 형성되 고, 광반응성 다당류 분자의 배열이 높아진 후에 동결 상태 또는 동결건조 상태에서의 가교 반응이 행해진다. 그 결과, 동결 상태 또는 동결건조 상태의 가교 반응만에 의한 경우에 비하여 광반응성 다당류 분자의 삼차원적 배열이 더욱 높아진 고배열 구조가 형성된다.
어떤 경우든, 본 발명의 다당류 유사-스폰지는 전술한 그의 특이적 성질로 인하여 본래의 다당류 겔 및 스폰지와 상이한 구조를 갖고 있는 것으로 생각된다. 또한 상기 (a)의 복합 구조 및/또는 상기 (b)의 고배열 구조에 의해, 본 발명의 다당류 유사-스폰지는 종래의 다당류 스폰지에서도 달성될 수 없었던 고파단강도를 갖는 것으로 생각된다.
다음에, 본 발명의 의료용 재료에 관하여 설명한다. 본 발명의 의료용 재료는 상술한 본 발명의 다당류 유사 -스폰지를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 다당류 유사-스폰지는 상술한 바와 같이 그 제조 공정에서 불순물이나 이물을 제거하는 것이 용이하다. 또한 특히 글리코사미노글리칸 등의 다당류는 생체내에 존재하는 다당류이다. 따라서, 본 발명의 다당류 유사-스폰지는 생체에 대하여 안전성이 높은 것으로 생각되어, 의료용 재료로서 사용될 수 있다. 의료용 재료로서 사용하는 구체예로서는 생체 조직 등의 유착 방지재(수술에 사용되는 수술후 유착 방지재 등)를 들 수 있다.
그런데, 유착 방지재의 팽윤성이 높은 경우는, 유착을 방지하고 싶은 목적 부위로부터 유착방지재가 이동하여 유착 방지 효과가 저하되는 문제가 있다. 또한 예를 들면 팽윤성이 높은 시트 상의 유착 방지재로는 팽윤에 의해 강도가 저하되기 때문에 찢어지기 쉽게 되고 외압에 의해 붕해되어, 조직을 서로 떨어져 있게 하는 배리어로서의 역할을 발휘할 수 없게 되는 큰 문제가 있다. 본 발명의 다당류 유사-스폰지는 팽윤성이 극히 낮기 때문에 목적 부위로부터 거의 이동하지 않고 또 시트상의 유착방지재로서 사용하여도 거의 파열되거나 붕해되지 않으므로 배리어재로서 매우 유용하다. 본 발명의 다당류 유사-스폰지는 생체내에서 용이하게 분해되기 때문에 장기간 생체내에 잔존하는 문제도 없다. 또한 본 발명의 다당류 유사-스폰지는 전술한 바와 같이 블루 덱스트란에 의한 저염색성으로 인하여 세포 침윤에 대한 저항성을 갖고 있는 것으로 추정된다. 이러한 성질은 특히 유착방지재로서 바람직하다.
또한, 다른 의료용 재료의 예로서 약제 서방용 기재를 들 수 있다. 즉, 본 발명의 다당류 유사-스폰지는 우수한 생체내 분해성을 나타내기 때문에, 그 중에 미리 약제를 포함시켜 놓는 것에 의해 약제 서방용 의약 재료로서 사용할 수 있다. 이러한 약제 서방용 의료용 재료는 본 발명의 다당류 유사-스폰지를 제조할 때에 광반응성 다당류 용액에 미리 약제를 혼합하는 것에 의해 얻을 수 있다. 또한 본 발명의 다당류 유사-스폰지에 약제를 함침시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
상기 약제로서는 예를 들면, 비스테로이드성 항염증제(인도메타신, 메페남산, 아세메타신, 알클로페낙, 이부프로펜, 염산 티아라미드, 펜부펜, 메피리졸, 살리실산 등), 항악성종양제(메토트렉세이트, 플루오로우라실, 황산 빈크리스틴, 미토마이신 C, 액티노마이신 C, 염산 다우노루비신 등), 항궤양제(아세글라미드 알루미늄, L-글루타민, P-(트랜스-4-아미노메틸시클로헥산카르보닐)-페닐 프로피온산 염산염, 염산 세토락세이트, 술피리드, 게파르네이트, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 등), 효소 제제(키모트립신, 스트렙토키나아제, 염화 리소자임, 브로멜라인, 우로키나아제, 조직 플라스미노겐 활성화 인자 등), 혈압강하제(염산 클로니딘, 염산 부니트롤올, 염산 프라조신, 캅토프릴, 염산 베타니딘, 주석산 메토프롤올 및 메틸도파 등), 비뇨기관용 약제(염산 플라복세이트 등), 항혈전제(헤파린, 헤파란 황산, 트롬보모듈린, 디쿠마롤, 와파린 등), 동맥경화용 약제(클로피브레이트, 심피브레이트, 엘라스타제, 니코몰 등), 순환기관용 약제(염산 니카르디핀, 염산 니모디핀, 시토크롬 C, 토모페롤 니코티네이트 등), 스테로이드 약제(히드로코르티손, 프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손 등), 상처치료 촉진제(성장인자, 헤파린 유도체, 콜라겐 등), 그외 생리활성을 갖는 폴리펩티드, 호르몬제, 항결핵제, 지혈제, 당뇨병 치료제, 혈관확장제, 부정맥 치료제, 강심제, 항알레르기제, 항우울제, 항이완제, 근육이완제, 진핵제거제, 항생물질 등을 들 수 있다.
또 본 발명의 다당류 유사-스폰지는 그 내부에 세포 등이 침윤되지 않는 성질을 갖는 점에서 세포나 조직의 배양용 기재로서도 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명 다당류 유사-스폰지 1의 파단강도를 도시하는 도면이다.
도 2는 본 발명 다당류 유사-스폰지 1의 블루 덱스트란에 의한 염색성을 도시하는 도면이다. 세로 줄무늬 막대는 디핑(dipping)법을 나타내고, 가로 줄무늬 막대는 소킹(soaking)법을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 다당류 유사-스폰지 1의 팽윤성을 도시하는 도면이다.
도 4는 본 발명의 다당류 유사-스폰지 1의 효소에 의한 분해성을 도시하는 도면이다.
도 5는 래트(rat) 복강 내에 블루 덱스트란 함유 다당류 유사-스폰지를 매식(embedding)한 기간에 대한 블루 덱스트란 잔존율 및 다당류 유사-스폰지의 잔존율의 결과를 도시하는 도면이다.
도 6은 본 발명의 다당류 유사-스폰지 2의 표면의 확대도이다.
도 7은 본 발명의 다당류 유사-스폰지 2의 단면의 확대도이다.
도 8은 제조예 2(2)에서 제조한 가교 히알우론산 겔의 표면의 확대도이다.
도 9는 제조예 3(2)에서 제조한 히알우론산 겔의 단면의 확대도이다.
도 10은 제조예 3(2)에서 제조한 가교 히알우론산 스폰지의 표면의 확대도이다.
도 11은 제조예 3(2)에서 제조한 가교 히알우론산 스폰지의 단면의 확대도이다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명 하지만, 본 발명은 그 요지를 벗어나지 않는 한 이하의 실시예에 한정되지 않는다. 또한 이하의 예에서 사용한 기술 용어의 정의 및 측정 방법은 다음과 같다.
(1) 광반응성 기의 도입율:
광반응성 기의 도입율은, 다당류로서 글리코사미노글리칸을 사용하고, 광반 응성 기를 글리코사미노글리칸의 카르복시산 기에 도입하는 경우에는 그 반복 이당류 단위당 도입된 광반응 성기의 수를 백분율로 표시한 값을 의미한다. 도입율의 산출에 필요한 글리코사미노글리칸의 양은 검량선을 이용한 카르바졸 측정법에 의해 측정하며, 광반응성 물질로서 계피산 또는 치환된 계피산을 사용한 경우의 계피산의 양은 검량선을 이용한 흡광도 측정법(측정파장 269 nm)에 의해 측정하였다.
(2)가교율:
가교율은 1mol/L 수산화 나트륨 수용액 1mL에 피검물질 1g을 1시간 가수분해
시킨 후, 수득한 용액을 산성으로 하여 아세트산 에틸로 광반응성 기 유래 물질(단량체, 이량체)을 추출하고, 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 해석하고, 검량선법에 의해 이량체의 양을 측정하였다. 다당류에 도입된 광반응성 기에 대한 2량체로된 광반응성 기의 몰수를 백분율로 나타내었다.
제조예 1 (광반응성 히알우론산의 제조):
1중량% 히알우론산 나트륨(계관유래, 세이가가꾸 고교 주식회사 제조, 중량 평균분자량 90만)의 수용액 500g에 물/디옥산 = 250mL/375mL의 혼합 용액을 가하여 교반하였다. 실온에서 N-히드록시숙신산 이미드 860mg/물 2mL (0.6 당량/히알우론산 이당 단위(mol/mol)), 1-에틸?3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDCl/HCl) 717 mg/물 2mL (0.3 당량/히알우론산 2당 단위(mol/mol)), 계피산 아미노프로필 염산염(HCl?H2N(CH2)30CO-CH=CH-Ph: Ph는 페닐기를 나타낸다) 903mg/물 2mL (0.3 당량/히알우론산 이당 단위(mol/mol))를 순차적으로 더하고, 2시간 30분 간 교반하였다. 탄산수소 나트륨 2.5g/물 50mL을 가하여 하루 동안 교반한 후, 염화 나트륨 30g를 가하였다. 이 반응 용액에 2L의 에탄올을 투입하고, 침전물을 석출하여 이 침전물을 에탄올/물 (80:20 중량비) 혼합 용매로 2회, 에탄올로 2회 세정한 후, 실온에서 밤새 건조시켜 5.24g의 백색 고체(계피산 3-아미노프로필 에스테르 도입 히알우론산: "계피산 도입 히알우론산"이라고도 기재)를 얻었다. 히알우론산 반복 이당 단위당의 계피산의 도입율은 8.2%였다. 또한 계피산 아미노프로필을 각각 도입한 알긴산과 카르복시메틸셀룰로오스도 상기와 같이 제조하였다.
제조예 2(가교 히알우론산 겔의 제조):
(1) 상기 제조예 1에서 얻은 계피산 도입 히알우론산을 4중량%로 되도록 주사용수에 용해시켰다. 이 용액을 6cm X 2.5cm, 두께 1mm로 되도록 강화 유리판으로 제조한 주형(mold)에 유입시키고, 수냉하에서 3kW 메탈 할라이드 램프로 한 면에 15분씩 자외선을 조사하고 투명한 시트상의 겔(함수율: 96중량%)을 얻었다. 겔의 가교율은 30% 이었다.
(2) 상기 제조예 1의 방법에 따라 제조한 도입율 4.6%의 계피산 도입 히알우론산을 사용하여 상기 (1)과 같이 투명 시트상의 가교 히알우론산 겔을 얻었다. 수득한 겔의 가교율은 13.6%이었다. 또한 광조사는 3kW 고압 수은 램프를 사용하여 합계 100 J/cm2 을 조사하였다.
제조예 3 (가교 히알우론산 스폰지의 제조):
(1) 상기 제조예 1에서 얻은 계피산 도입 히알우론산을 4중량%로 되도록 주사용수에 용해시켰다. 이 용액을 6cm X 2.5cm, 두께 1mm로 되도록 강화 유리판으로 제조한 주형에 유입시키고 -20℃에서 동결시켰다. 동결 후, 800W 고압 수은 램프로 양면으로부터 2000 mJ/cm2 자외선을 조사하고, 유백색의 시트상 스폰지(함수율: 96 중량%)를 얻었다. 스폰지의 가교율은 33% 이었다.
(2) 상기 제조예 1의 방법에 따라 제조한 도입율 4.6%의 계피산 도입 히알우론산을 사용하여 (1)과 동일한 방법으로 유백색의 시트상 스폰지를 얻었다. 수득한 스폰지의 가교율은 16.2%이었다. 광조사는 800W 고압 수은 램프를 사용하여 합계 4J/cm2 를 조사하였다.
실시예 1 (본 발명의 다당류 유사-스폰지 1의 제조):
광반응성 다당류의 용액의 충전 용기로서는 종횡 6cm X 2.5cm에 두께 1mm로 되도록 강화 유리판으로 제조한 주형을 사용하였다. 우선, 상기 제조예 1에서 얻은 계피산 도입 히알우론산을 4중량%로 되도록 주사용수에 용해시켰다. 이어서, 수득한 용액을 상기 주형에 유입시키고, 수냉하에 3kW 메탈 할라이드 램프로 한 면에 50 J/cm2 씩, 합계 100 J/cm2 자외선을 조사하였다. 그후, -20℃에서 동결시킨 후, 800W 고압 수은램프로 양면으로부터 100mJ/cm2의 자외선을 조사하여 반투명 시트상 의 본 발명의 다당류 유사-스폰지 1(함수비율: 96 중량%)를 얻었다. 다당류 유사-스폰지 1의 가교율은 33%이었다.
실시예 2 (본 발명 다당류 유사-스폰지 2의 제조):
상기 제조예 1의 방법에 따라 제조한 도입율 4.6%의 계피산 도입 히알우론산을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 반투명 시트 상의 본 발명의 다당류 유사-스폰지 2를 었었다. 수득한 다당류 유사-스폰지 2의 가교율은 17.0%이었다. 또한 -20℃에서 동결시킨 후의 광조사는 800W 고압 수은 램프로 합계 1J/cm2 를 조사하였다.
<파단강도 시험>
본 발명의 다당류 유사-스폰지 1에 대해서 명세서의 본문에 기재한 방법에 의해 파단강도를 측정하였다. 텍스처 애널라이저는 Stable Micro Systems사 제조의 "TA-XT2"를 사용하였다. 대조로서, 제조예 2(1)에서 제조한 가교 히알우론산 겔 및 제조예 3(1)에서 제조한 가교 히알우론산 스폰지를 사용하여, 동일하게 측정하였다. 측정 결과를 도 1에 도시한다. 본 발명의 다당류 유사-스폰지 1의 파단강도는 약 420 g이며, 겔의 8배 이상 적었고 스폰지의 4배 정도 적었다.
<블루 덱스트란에 대한 염색 시험>
본 발명의 다당류 유사-스폰지 1에 대해서 명세서의 본문에 기재한 방법(디핑법 및 소킹법)에 의해 염색시험을 실시하였다. 대조로서, 제조예 2(1)에서 제조한 가교 히알우론산 겔 및 제조예 3(2)에서 제조한 가교 히알우론산 스폰지를 사용 하여 동일하게 측정하였다. 측정 결과를 도 2에 도시한다. 도 2에서, 세로 줄무늬의 막대는 디핑법을 도시하고, 가로 줄무늬의 막대는 소킹법을 도시한다. 본 발명의 다당류 유사-스폰지 1의 염색성은 흡광도로 표시한 값이 0.02이고, 겔의 약 1/7, 스폰지의 약 1/10이었다. 또한, 겔에서의 예상외로 높은 염색성은 겔 내부로의 블루 덱스트란의 침입은 아니고 표면 부분에서의 흡착에 기인한 것으로 생각된다.
<팽윤시험>
본 발명의 다당류 유사-스폰지 1에 대해서 명세서의 본문에 기재한 방법에 의해 팽윤시험을 실시하였다. 대조로서 제조예 2(1)에서 제조한 가교 히알우론산 겔 및 제조예 3(1)에서 제조한 가교 히알우론산 스폰지를 사용하여 동일하게 측정하였다. 측정 결과를 도 3에 도시하였다. 도 3중의 면적비는 A2/Al을 나타내고, 여기서 Al은 주사용수에 침지하기 전의 시험편의 면적이고, A2는 주사용수로 침지한 후의 시험편의 면적을 나타낸다. 면적이라는 것은 시험편의 종과 횡의 길이로부터 산출되는 면적이다. 본 발명의 다당류 유사-스폰지 1의 팽윤율은 약 20%(면적비: 1.2), 스폰지는 전혀 팽윤되지 않았고(팽윤율: 0%, 면적비: 1.0) 겔의 팽윤율은 240% (면적비: 3.4)이었다.
<효소에 의한 분해성 시험>
본 발명의 다당류 유사-스폰지 1에 대해서, 명세서의 본문에 기재한 방법에 의해 분해성 시험을 실시하였다. 대조로서, 제조예 2(1)에 있어서 제조한 가교 히알우론산 겔 및 제조예 3(1)에서 제조한 가교 히알우론산 스폰지를 사용하여 동일 하게 측정하였다. 측정 결과를 도 4에 나타낸다. 본 발명의 다당류 유사-스폰지 1의 분해 시간은 약 500분으로서, 겔의 1.6배이었다. 이것에 비하여, 스폰지는 분해되는데 겔의 4.8배의 시간이 필요하다. 이 점에서, 본 발명의 다당류 유사-스폰지 1은 적합한 효소 분해성을 갖는 것을 알 수 있다
실시예 3 (본 발명 다당류 유사-스폰지 3의 제조):
상기 제조예 1의 방법에 따라 제조한 도입율 8.2%의 계피산 도입 히알우론산을 4 중량%로 되도록 주사용수에 용해시켰다. 이어, 얻어진 용액을 실시예 1에 기재한 용기에 유입하고, 수냉하 3kw 메탈 할라이드 램프로 한 면에 5 J/cm2 씩, 합계100 J/cm2 의 자외선을 조사하고, 다당류 유사-스폰지 3을 얻었다. 수득한 다당류 유사-스폰지 3의 가교율은 21.5% 이었다.
상기 다당류 유사-스폰지 3에 대해서 전술한 다당류 유사-스폰지 1의 경우와 같은 방법에 의해 각 물성값을 측정했다. 그 결과, 파단강도는 229.4g, 디핑법 및 소킹법에 의한 염색 시험의 흡광도는 0.021, 팽윤율은 50%이었다.
<본 발명의 다당류 유사-스폰지의 약제 서방성 검토>
상기 제조예 1의 방법에 따라 제조한 도입율 8.2%의 계피산 도입 히알우론산을 4중량%로 되도록 주사용수에 용해시킨 용액에, 약제의 모델 물질로서 분자량 200만의 블루 덱스트란을 10mg/mL 농도로 가하고, 충분히 혼합하였다. 얻어진 용액을 종 5.5cm, 횡 3.5cm, 두께 0.5mm의 주형에 유입하고, 수냉하 3 kW 메탈 할라이 드 램프로 한 면에 50 J/cm2 씩, 합계 100 J/cm2 의 자외선을 조사하였다. 그후, -20℃에서 동결시킨 후, 동결상태 그대로 800W 고압 수은 램프로 양면에서 합계 500mJ/cm2의 자외선을 조사하고, 블루 덱스트란 함유 다당류 유사-스폰지(이하, "BD 함유 다당류 유사-스폰지"라 칭함)을 얻었다. 본 다당류 유사-스폰지의 가교율은 20%이었다. 본 BD 함유 다당류 유사-스폰지를 5개 제조하였다.
래트 4마리를 사용하고, 각 래트의 정중앙 절개된 복강내에 상기에서 수득한 BD 함유 다당류 유사-스폰지를 1매씩 배치시킨 후 2주간째, 2주간째, 3주간째, 4주간 째 마다 BD 함유 다당류 유사-스폰지를 복강내로부터 회수하고, BD 함유 다당류 유사-스폰지 중의 블루 덱스트란 잔존량과 다당류 유사-스폰지 자체의 잔존량을 측정하였다.
블루 덱스트란 잔존량의 측정은 회수한 BD 함유 다당류 유사-스폰지를 실온에서 1시간, 1N NaOH 50mL에서 가수분해하여 얻은 용액의 620nm의 흡수를 분광광도계로 측정하는 것에 의해 실시하였다. 복강내에 배치되기 전의 BD 함유 다당류 유사-스폰지에 함유되어 있던 블루 덱스트란 양을 100으로 하고, 각 시점에서 블루 덱스트란의 잔존 비율을 구하였다.
다당류 유사-스폰지 잔존량의 측정은 먼저 블루 덱스트란 잔존량 측정에 사용한 용액 중의 우론산 함량을 카르바졸 측정법으로 정량하는 것으로 실시하였다. 복강내에 배치하기 전의 BD 함유 다당류 유사-스폰지의 우론산 양을 100으로 하고, 각 시점에서 다당류 유사-스폰지의 잔존 비율을 구하였다.
래트 복강내에 매식한 기간에 대한 블루 덱스트란 잔존율 및 다당류 유사-스폰지 잔존율의 결과를 도 5에 도시한다.
도 5에 도시한 바와 같이, 복강내에 배치되어 4주 경과하여도 블루 덱스트란은 22% 정도 잔존하여 있고, 다당류 유사-스폰지는 70% 잔존하였다. 투여후 1주간에는 파열(burst)로 생각되는 블루 덱스트란의 방출이 확인되지만, 그 후는 다당류 유사-스폰지의 잔존량 저하와 함께 블루 덱스트란의 잔존량이 저하되어 있어, 다당류 유사-스폰지의 분해와 함께 블루 덱스트란이 방출되어 있는 것으로 추정되었다. 이로부터, 어떤 약제와 화학결합함없이 간단히 혼합하여 다당류 유사-스폰지화하는 것만으로 1개월 이상에 걸쳐 약제를 방출할 수 있는 것이 확인되어, 본 발명의 다당류 유사-스폰지는 약제 서방 기재로서 적합한 것으로 생각된다.
<주사전자현미경에 의한 관찰>
본 발명의 다당류 유사-스폰지 2에 대해서 주사전자현미경으로 관찰했다. 주사전자현미경으로 관찰하기 위하여, 본 발명의 다당류 유사-스폰지 2를 동결건조하여 사용하였다. 도 6은 본 발명의 다당류 유사-스폰지 2의 표면의 확대도(도면 대용 사진)이고, 도 7은 본 발명의 다당류 유사-스폰지 2의 단면의 확대도(도면 대용 사진)이다. 또 제조예 2(2)에서 제조한 가교 히알우론산 겔 및 제조예 3(2)에서 제조한 가교 히알우론산 스폰지에 관해서도 동일하게게 관찰했다. 도 8은, 제조예 2(2)에 제조한 가교 히알우론산 겔의 표면의 확대도 (도면 대용 사진)이고, 도 9는, 제조예 2(2)에서 제조한 가교 히알우론산 겔의 단면 확대도(도면 대용 사진)이다. 도 10은 제조예 3(2)에서 제조헌 가교 히알우론산 스폰지의 표면의 확대도(도 면 대용 사진)이고, 도 11은, 제조예 3(2)에서 제조한 가교 히알우론산 스폰지의 단면의 확대도(도면 대용 사진)이다.
주사전자현미경으로 관찰하는 것에 의해, 본 발명의 다당류 유사-스폰지의 강도가 높은 이유는 이하와 같은 것으로 추정된다. 즉, 다당류 유사-스폰지는 "면"으로 구성된 입체구조가 구성되어 있지만, 스폰지는 "기둥(선)"이어서, 기공 크기에 거의 차이가 없기 때문에 당연히 강도는 선보다 면 쪽이 높게 되는 것이 시사된다. 또 다당류 유사-스폰지의 벽면은 상당히 균질하고, 통상의 개념에서 까칠까칠한 면보다도 매끄러운 면 쪽이 강도가 향상된다. 다당류 유사-스폰지는 독립 기포와 같은 봉지(bag) 구조의 연속체로 구성되어 있지만, 스폰지는 연통공 구조이며, 겔은 띠모양(barred)이나, 봉지 구조로 된다.
상기와 같은 구조의 차이는 블루 덱스트란 염색성의 차이를 반영하고 있는 것으로 생각된다. 즉, 유사 스폰지는 표면이 박막으로 피복된 것처럼 매끄럽기 때문에 블루 덱스트란 용액이 표면을 간단하게 흘러가버려 저염색성을 나타낸다. 한편, 통상 중량평균 분자량 200만의 블루 덱스트란의 입자를 투과하지 않는 것으로 알려져 있는 겔이 소정의 염색성을 나타낸 것은 표면이 까칠까칠하기 때문에 블루 덱스트란 입자가 표면에 흡착된 것에 기인한 것으로 생각된다.
또한 팽윤성에 관해서는 다음과 같이 추정된다. 즉, 겔의 벽면은 주름잡힌 상으로 되어 있다. 이것은 고차 구조가 접혀져 있는 것을 시사하고, 고차 구조내에 왜곡을 가져 팽창 방향에 여유를 가지고 있어 팽윤하는 것으로 생각된다.
실시예 4 (계피산 도입 알긴산을 사용한 본 발명의 다당류 유사-스폰지의 제조):
알긴산 나트륨(와코우 쥰야꾸 고교 주식회사 제조)의 전체 카르복시기의 4%에 계피산 아미노프로필을 도입한 광반응성 알긴산 1g을 주사용수 25mL에 용해시켜 4중량% 광반응성 알긴산 수용액을 제조하였다. 이 수용액 1mL을 층 두께가 1mm로 되도록 고밀도 폴리프로필렌 팩에 넣고, 800W 고압 수은 램프로 2500 mJ/cm 조사한 후, -40℃의 드라이 아이스 에탄올 욕 중에서 동결시켰다. 이어서, 동결상태를 지속한 채로, 고압 수은 램프로 250 mJ/cm2 광을 조사하여 가교 알긴산 유사 스폰지를 얻었다.
실시예 5 (계피산 도입 카르복시메틸셀룰로오스를 사용한 본 발명의 다당류유사-스폰지의 제조):
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 (나카리-테스크 컴패니 리미티드 제조)의 저전체 카르복시기의 약 10%에 계피산 아미노프로필을 도입한 광반응성 카르복시메틸셀룰로오스 1g을 주사용수 25mL에 용해시켜 4중량% 광반응성 카르복시메틸셀룰로오스 수용액을 제조하였다. 이 수용액 1mL을 층 두께가 1mm로 되도록 고밀도 폴리프로필렌 팩에 넣고, 800W 고압 수은 램프로 2500mJ/cm2 조사한 후, -40℃의 드라이 아이스 에탄올 욕중에서 동결하였다. 이어서, 동결상태를 유지시킨 채, 고압 수은 램프로 250 mJ/cm2의 광을 조사하여 가교 카르복시메틸셀룰로오스 유사-스폰지를 얻 었다.

Claims (22)

  1. 다당류에 광반응성 기를 도입한 광반응성 다당류의 용액에 광을 조사하여 형태유지 특성을 갖는 다당류 겔을 얻고, 얻어진 다당류 겔을 동결 또는 동결건조시킨 다음 얻어진 동결 또는 동결건조된 다당류 겔에 광을 조사하는 것을 포함하는 다당류 유사-스폰지의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 다당류가 호모글리칸, 헤테로글리칸 또는 이들의 유도체인 다당류 유사-스폰지의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 호모글리칸이 글루칸인 다당류 유사-스폰지의 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서, 헤테로글리칸이 글루코사미노글리칸인 다당류 유사-스폰지의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 글리코사미노글리칸이 히알우론산인 다당류 유사-스폰지의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 다당류에 광반응성 기를 도입하여 얻은 광반응성 다당류의 용액이 알코올, 계면활성제 및 킬레이트제로 구성된 군으로부터 선택되는 수성 용매 혼화성 물질을 더 포함하는 다당류 유사-스폰지의 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 조사하는 광의 파장이 180 내지 650 nm인 다당류 유사-스폰지의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 가교율이 1% 이상인 다당류 유사-스폰지의 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 용매 함유율 96 중량%의 시험편(두께: 1mm, 종:60mm, 횡: 25mm)을 제조하고, 이 시험편에 대하여 24℃ 조건하, 텍스처 애널라이저를 사용하여 직경 12.7 mm의 구상 프로브를 1 mm/초의 속도로 찔러서 파단하는 방법으로 측정한 파단강도가 200 g 이상인 다당류 유사-스폰지의 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서, 용매 함유율 96%의 시험편(두께:1mm, 종:20 mm, 횡:10mm)을 제조하고, 이 시험편에 대해서, 5mmol/L의 인산 완충 생리 식염수 1mL, 1mol/L의 아세트산 완충 용액 0.2mL, 5TRU(Turbidity Reducing Unit)/mL의 다당류 분해효소 용액 0.2mL의 반응 혼합액 중, 50℃ 조건하에서 측정한 효소에 의한 분해 시간이 1300분 이하인 다당류 유사-스폰지의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서, 광반응성 기가 계피산의 카르복시기에 아미노알코올이 에스테르 결합 또는 아미드 결합되어 구성된 화합물의 잔기인 다당류 유사-스폰지의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 다당류 유사-스폰지.
  13. 제12항에 기재된 다당류 유사-스폰지를 포함하는 의료용 재료.
  14. 제13항에 있어서, 유착방지재로서 사용되는 의료용 재료.
  15. 제13항에 있어서, 약제 서방용 기재로서 사용되는 의료용 재료.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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  21. 삭제
  22. 삭제
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