ES2342070T3 - Pseudoesponja de polisacarido. - Google Patents
Pseudoesponja de polisacarido. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2342070T3 ES2342070T3 ES04787887T ES04787887T ES2342070T3 ES 2342070 T3 ES2342070 T3 ES 2342070T3 ES 04787887 T ES04787887 T ES 04787887T ES 04787887 T ES04787887 T ES 04787887T ES 2342070 T3 ES2342070 T3 ES 2342070T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- polysaccharide
- pseudosponge
- photoreactive
- gel
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 321
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 321
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 25
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims abstract description 23
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000007654 immersion Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 64
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 50
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 48
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 48
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 21
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims description 20
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 19
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 19
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims description 19
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000012567 medical material Substances 0.000 claims description 13
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 9
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000005553 drilling Methods 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 3
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 claims description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 30
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 13
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 abstract 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 292
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 95
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 35
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- -1 cinnamoyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 7
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 7
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 7
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 7
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 6
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 6
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 6
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 6
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 5
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 5
- LJUFNSJHGNWKJE-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound NCCCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 LJUFNSJHGNWKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 2
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 2
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000011907 photodimerization Methods 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000003763 resistance to breakage Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N (2r,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-acetamido-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]oxy-4,5-dihydroxy-3-methoxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC)[C@H](C(O)=O)O1 OEANUJAFZLQYOD-CXAZCLJRSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPVUUCPUJOYZQQ-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl 3-phenylprop-2-enoate;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 QPVUUCPUJOYZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVVHAAOJLULJLK-YDXSIYMFSA-E Aceglutamide aluminum Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3].[Al+3].[Al+3].CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O.CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O.CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O.CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O.CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O IVVHAAOJLULJLK-YDXSIYMFSA-E 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001386 Gefarnate Polymers 0.000 description 1
- ZPACYDRSPFRDHO-ROBAGEODSA-N Gefarnate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC=C(C)C ZPACYDRSPFRDHO-ROBAGEODSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000009066 Hyaluronoglucosaminidase Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N Nicomol Chemical compound C1CCC(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)C(O)C1(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N Tiaramide hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000009876 antimalignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004980 betanidine Drugs 0.000 description 1
- NIVZHWNOUVJHKV-UHFFFAOYSA-N bethanidine Chemical compound CN\C(=N/C)NCC1=CC=CC=C1 NIVZHWNOUVJHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 1
- VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N bunitrolol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1C#N VCVQSRCYSKKPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008581 bunitrolol Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- FHRSHSOEWXUORL-HDJSIYSDSA-N cetraxate Chemical compound C1C[C@@H](C[NH3+])CC[C@@H]1C(=O)OC1=CC=C(CCC([O-])=O)C=C1 FHRSHSOEWXUORL-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 1
- 229950009533 cetraxate Drugs 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N dicumarol Natural products O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1C(=O)C2=CC=CC=C2OC1=O HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960003064 flavoxate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XOEVKNFZUQEERE-UHFFFAOYSA-N flavoxate hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 XOEVKNFZUQEERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003779 gefarnate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229950001071 nicomol Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- SXPUVBFQXJHYNS-UHFFFAOYSA-N α-furil Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CO1 SXPUVBFQXJHYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0045—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Galacturonans, e.g. methyl ester of (alpha-1,4)-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectin, or hydrolysis product of methyl ester of alpha-1,4-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectinic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimiento para producir una pseudoesponja de polisacárido que comprende irradiar luz a una disolución de un polisacárido fotoreactivo obtenido introduciendo un grupo fotoreactivo en un polisacárido para obtener un gel de polisacárido con propiedades de retención de forma, congelar el gel de polisacárido obtenido y luego irradiar luz al gel de polisacárido congelado resultante.
Description
Pseudoesponja de polisacárido.
La presente invención se refiere a una
pseudoesponja de polisacárido, y más particularmente, a una
pseudoesponja de polisacárido que tiene propiedades mixtas de
esponja y gel, que se produce mediante una reacción de reticulación
del polisacárido fotoreactivo obtenido introduciendo un grupo
fotoreactivo en el polisacárido.
Convencionalmente, se sabe que existen
polisacáridos fotoreactivos obtenidos introduciendo un grupo
fotoreactivo en polisacáridos, así como polisacáridos reticulados
obtenidos reticulando los polisacáridos fotoreactivos por
irradiación de luz, tal como con rayos ultravioletas (por ejemplo,
las solicitudes de patentes japonesas abiertas a la inspección
pública (KOKAI) N^{os}. 6-73102 (1994),
8-143604 (1996), 9-87236 (1997) y
2002-249501). Además, también se conoce que existen
geles (geles de polisacáridos) o esponjas (esponjas de
polisacáridos) producidos a partir de tales polisacáridos
reticulados.
Los geles de polisacáridos se producen
irradiando una disolución del polisacárido fotoreactivo con luz, tal
como con rayos ultravioletas, para reticular el polisacárido
fotoreactivo, y usarlos, por ejemplo, como materiales médicos en
materiales antiadhesivos que inhiben la adherencia de tejidos de
organismos vivos (por ejemplo, la solicitud de patente japonesa
abierta a la inspección pública Nº. 11-512778 (1999)
(TOKUHYO)). Por otro lado, los anteriores geles de polisacáridos se
obtienen en forma de geles solvatados. Cuando se usa una disolución
acuosa de polisacáridos fotoreactivos como materia prima, los geles
de polisacáridos resultantes se obtienen en forma de hidrogel
debido a su hidratación. Dichos geles de polisacárido tienen una
estructura de red tridimensional y, por lo tanto, son insolubles en
agua, pero se hinchan hasta que alcanzan su condición de equilibrio
en agua.
Por otra parte, las esponjas de polisacáridos se
producen congelando una disolución de polisacáridos fotoreactivos y
luego irradiando la disolución congelada con luz, tal como con rayos
ultravioletas, para reticular los polisacáridos fotoreactivos. En
el procedimiento de producción, las impurezas, tales como los
agentes de reticulación, se eliminan fácilmente en una alta
proporción de la mezcla de reacción, permitiendo así la producción
de productos de alta pureza (por ejemplo, documento WO 02/060971
A1). Por otro lado, el término "esponja" significa una
sustancia porosa que tiene celdas cerradas o celdas que se
interconectan.
Los hidrogeles de glucosaminoglicano reticulado
como ejemplos de geles de polisacáridos tienen una excelente
capacidad de degradación in vivo. Sin embargo, los hidrogeles
tienden a partirse fácilmente cuando se moldean en forma de una
hoja de gel, etc., y deben manejarse con mucho cuidado. Además,
debido a las altas propiedades de hinchamiento del hidrogel, puede
ser difícil prevenir el desplazamiento de la hoja de gel cuando se
coloca in vivo. Además, el problema acerca de la fácil rotura
de la hoja de gel tiende a hacerse más importante debido a las
altas propiedades de hinchamiento, particularmente, cuando se usa
como material antiadhesivo en tejidos de organismos vivos.
Por otra parte, las esponjas de
glucosaminoglicano reticulado, como ejemplos de esponjas de
polisacáridos, muestran pobres propiedades de hinchamiento y, por
lo tanto, tienden a ser poco desplazadas cuando se colocan in
vivo. Sin embargo, las esponjas de polisacáridos tienen una
estructura porosa y una baja capacidad de degradación in
vivo, y por lo tanto, tienden a sufrir fácilmente la
infiltración de las células, causando la transformación de las
esponjas en una estructura fibrosa. En consecuencia, las esponjas de
polisacáridos son utilizables in vivo sólo en aplicaciones
limitadas específicas tales como estructuras para la regeneración
de tejidos. Por otro lado, se piensa que la fácil infiltración de
células en las esponjas de polisacárido es debida a su porosidad.
La porosidad (tamaño de malla) de las esponjas de polisacárido puede
ser estimada a partir del grado de tinción (afinidad de tinte) con
azul de dextrano que se considera, de forma general, que apenas es
permeable en la estructura de red del hidrogel. Las esponjas de
polisacáridos tienen una afinidad de tinte relativamente
grande.
La presente invención se ha llevado a cabo para
solucionar los anteriores problemas. Un objeto de la presente
invención es proporcionar un polisacárido fotoreticulado que tenga
una nueva estructura física, que pueda mostrar pobres propiedades
de hinchamiento y alta capacidad de degradación in vivo
manteniendo la adecuada resistencia de éste.
A consecuencia del razonado estudio del presente
inventor para solucionar los anteriores problemas y proporcionar un
polisacárido fotoreticulado con una nueva estructura física, que
muestre excelentes propiedades mixtas de esponjas y geles de
polisacárido reticulado convencionales, se ha encontrado que una
pseudoesponja de polisacárido específica obtenida impartiendo
propiedades de geles de polisacáridos a esponjas de polisacárido con
pobres propiedades de hinchamiento, puede dar lugar a una nueva
estructura física capaz de superar los defectos de las esponjas de
polisacárido convencionales. La presente invención se ha logrado en
base a los anteriores descubrimientos. Es decir, la presente
invención incluye los siguientes aspectos plurales relacionados
entre sí.
En un primer aspecto de la presente invención,
se proporciona un procedimiento para producir una pseudoesponja de
polisacárido, que comprende irradiar luz a una disolución de un
polisacárido fotoreactivo obtenido introduciendo un grupo
fotoreactivo en un polisacárido para obtener un gel de polisacárido
que tiene propiedades de retención de la forma, congelar el gel de
polisacárido obtenido y luego irradiar luz al gel de polisacárido
congelado resultante.
En un segundo aspecto de la presente invención,
se proporciona un procedimiento para producir una pseudoesponja de
polisacárido, que comprende irradiar luz a una disolución de un
polisacárido fotoreactivo obtenido introduciendo un grupo
fotoreactivo en un polisacárido para obtener un gel de polisacárido
que tiene propiedades de retención de la forma, liofilizar el gel
de polisacárido obtenido y luego irradiar luz al gel de polisacárido
liofilizado resultante.
Tanto en el caso del primer como en el caso del
segundo aspecto de la invención, la pseudoesponja de polisacárido
muestra pobres propiedades de hinchamiento y una baja afinidad de
tinte por el azul de dextrano, cumpliendo con las siguientes
propiedades (I) y (II), respectivamente:
(I) una relación de hinchamiento de no más del
125%, según se calcula a partir de los valores medidos sumergiendo
una muestra de ensayo que tiene un espesor de 1 mm, una longitud de
10 mm y una anchura de 10 mm, y un contenido de disolvente del 96%
en peso, en agua para inyección a temperatura ambiente durante 1
hora, según la fórmula siguiente:
Relación de
hinchamiento = {(S2-S1)/S1} x
100
en la que S1 representa un área de
la muestra de ensayo antes de la inmersión, y S2 es un área de la
muestra de ensayo después de la inmersión, en la cual el área es
calculada a partir de la longitud y la anchura de la muestra de
ensayo;
y
(II) una absorbancia de no más de 0,15 a una
longitud de onda de 620 nm según se mide con respecto a una
disolución acuosa que contiene el 0,67% en peso de un polisacárido
que se prepara sumergiendo una muestra de ensayo que tiene un
espesor de 1 mm, una longitud de 20 mm y una anchura de 10 mm, y un
contenido de disolvente del 96% en peso, en una disolución acuosa
que contiene 0,5 g/mL de azul de dextrano que tiene un peso
molecular promedio en peso de 2.000.000, y luego someter a la
muestra de ensayo a lavado en agua e hidrólisis.
En un tercer aspecto de la presente invención,
se proporciona una pseudoesponja de polisacárido obtenible por un
procedimiento de la invención.
En un cuarto aspecto de la presente invención,
se proporciona un material médico que comprende la anterior
pseudoesponja de polisacárido.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan una pseudoesponja de polisacárido que no sólo tiene
una excelente capacidad biodegradable sino también una buena
resistencia y un alto efecto barrera frente la adherencia en
tejidos, así como un material médico usando la pseudoesponja de
polisacárido.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 es una gráfica que muestra la
resistencia a la rotura de la pseudo-esponja de
polisacárido 1 de la presente invención.
La Figura 2 es una gráfica que muestra la
afinidad de tinte con azul de dextrano de la
pseudo-esponja de polisacárido 1 de la presente
invención, en la que una barra con una raya vertical representa los
resultados obtenidos mediante un método de inmersión, mientras que
una barra con una raya horizontal representa los resultados
obtenidos mediante un método de remojo.
La Figura 3 es una gráfica que muestra las
propiedades de hinchamiento de la pseudo-esponja de
polisacárido 1 de la presente invención.
La Figura 4 es una gráfica que muestra la
capacidad de degradación enzimática de la
pseudo-esponja de polisacárido 1 de la presente
invención.
La Figura 5 es una gráfica que muestra los
porcentajes de azul de dextrano residual y pseudoesponja de
polisacárido residual según se mide durante un período, en el cual
una pseudoesponja de polisacárido que contiene azul de dextrano es
insertada en la cavidad abdominal de una rata.
La Figura 6 es una vista ampliada de la
superficie de una pseudoesponja de polisacárido 2 según la presente
invención.
La Figura 7 es una vista ampliada de una sección
de una pseudoesponja de polisacárido 2 según la presente
invención.
La Figura 8 es una vista ampliada de la
superficie de un gel de ácido hialurónico reticulado producido en
el Ejemplo de producción 2 (2).
La Figura 9 es una vista ampliada de una sección
del gel de ácido hialurónico reticulado producido en el Ejemplo de
producción 2 (2).
La Figura 10 es una vista ampliada de la
superficie de una esponja de ácido hialurónico reticulada producida
en el Ejemplo de producción 3 (2).
La Figura 11 es una vista ampliada de una
sección de la esponja de ácido hialurónico reticulada producida en
el Ejemplo de producción 3 (2).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se describe detalladamente
a continuación. Por conveniencia en la descripción, se explica
primero el procedimiento para producir la pseudoesponja de
polisacárido según la presente invención. En la presente invención,
de manera similar a los polisacáridos fotoreticulados
convencionales, se usa como materia prima un polisacárido
fotoreactivo obtenido introduciendo un grupo fotoreactivo en un
polisacárido. El polisacárido fotoreactivo puede producirse
haciendo reaccionar el polisacárido con un compuesto (sustancia
fotoreactiva) capaz de someterse a una reacción de fotodimerización
o a una reacción de fotopolimerización con el mismo, bajo la
irradiación con luz.
Los ejemplos de polisacáridos pueden incluir
homoglicano, heteroglicano y sus derivados. El homoglicano es un
polisacárido constituido por una sola clase de monosacáridos
únicamente. Los ejemplos de homoglicanos pueden incluir glucanos
tales como amilosa y celulosa; manano; glicuronanos tales como ácido
algínico y ácido péctico; poliglucosaminas tales como quitina y
ácido colomínico; poligalactosaminas; o similares. Entre estos
homoglicanos, son preferidos los glucanos, y el más preferido es la
celulosa.
Los ejemplos específicos de los derivados de
homoglicanos pueden incluir derivados carboximetilados tales como
carboximetil-celulosa, derivados hidroximetilados
tales como hidroximetil-celulosa, y derivados
desacetilados tales como quitosán. Entre estos derivados de
homoglicanos, los preferidos son los derivados solubles en agua,
los más preferidos son los derivados carboximetilados,
particularmente, la carboximetil-celulosa y los
derivados hidroximetilados, particularmente, la
hidroximetil-celulosa, y todavía más preferidos son
los homoglicanos carboximetilados.
El heteroglicano es un polisacárido constituido
por dos clases de azúcares. Entre los heteroglicanos preferidos
están el glucosaminoglicano o sus derivados. Los ejemplos
específicos del glucosaminoglicano pueden incluir ácido
hialurónico, condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de
dermatano, heparina, sulfato de heparano, sulfato de queratano o
similares. Los ejemplos específicos de los derivados de
glucosaminoglicano pueden incluir derivados sulfatados tales como
el ácido hialurónico sulfatado y el polisulfato de condroitina;
derivados de-sulfatados tales como heparina
de-sulfatada; y derivados de
oxidación-reducción tales como heparina de
oxidación-reducción de ácido peryódico y heparina
de-sulfatada de oxidación-reducción
de ácido peryódico (solicitud de patente japonesa abierta a la
inspección pública Nº. 11-310602 (1999) (KOKAI)).
Los ejemplos de la heparina de-sulfatada pueden
incluir la heparina de-sulfatada en la posición 6
(documento WO 00/06608 A1) y la heparina
de-sulfatada en la posición 2 (solicitud de patente
japonesa abierta a la inspección pública Nº.
2003-113090 (KOKAI)).
El peso molecular promedio en peso del
polisacárido usado en la presente invención varía según sus clases.
Cuando se usa ácido hialurónico como polisacárido, el peso molecular
promedio en peso del ácido hialurónico es por lo general de 200.000
a 3.000.000, preferiblemente de 300.000 a 2.000.000, más
preferiblemente de 400.000 a 1.200.000, y cuando se usan otros
azúcares como polisacárido, su peso molecular promedio en peso es
por lo general de 4.000 a 2.500.000.
El grupo fotoreactivo puede ser un residuo de un
compuesto (sustancia fotoreactiva) con un grupo de reticulación
fotoreactivo o un enlace no saturado fotoreactivo, que sea capaz de
someterse a una reacción de fotodimerización o una reacción de
fotopolimerización por irradiación con luz tal como con rayos
ultravioletas para formar una estructura reticulada. Por otro lado,
la clase del grupo fotoreactivo no está particularmente limitada
siempre que pueda someterse a polimerización o dimerización bajo
irradiación con luz, y a menos que el enlace glicósido del
polisacárido se corte o rompa al introducir el grupo fotoreactivo
dentro de éste.
Los ejemplos de sustancias fotoreactivas pueden
incluir ácido cinámico, ácidos cinámicos sustituidos tales como
ácido aminocinámico formado sustituyendo cualquier átomo de
hidrógeno unido a un anillo de benceno del ácido cinámico con un
grupo amino, preferiblemente ácido p-aminocinámico;
ácido acrílico; ácido maleico; ácido fumárico; ácido
furil-acrílico; ácido
tiofen-acrílico; ácido
cinamiliden-acético; ácido sórbico; timina;
coumarina y sus derivados. Entre estas sustancias fotoreactivas,
son preferidos por seguridad el ácido cinámico, los ácidos
cinámicos sustituidos y sus derivados.
Además, puede unirse un espaciador a la
sustancia fotoreactiva para potenciar su fotoreactividad y facilitar
la reacción de fotoreticulación o la reacción para introducir el
grupo fotoreactivo en el polisacárido. El espaciador es
preferiblemente un compuesto funcional divalente o polivalente que
tiene un residuo de hidrocarburo tipo cadena o cíclico que tiene de
2 a 18 átomos de carbono. Por ejemplo, en el caso en el que se use
el ácido cinámico como sustancia fotoreactiva, el espaciador es
preferiblemente alcohol amino que tiene de 2 a 8 átomos de carbono.
En este caso, el alcohol amino se une por el éster o se une por la
amida a un grupo carboxilo del ácido cinámico. Más preferiblemente,
el espaciador es n-amino propanol o
n-amino butanol.
El polisacárido fotoreactivo puede ser producido
por métodos conocidos como se describe, por ejemplo, en las
solicitudes de patentes japonesas abiertas a la inspección pública
(KOKAI) 6-73102 (1994) y 8-143604
(1996), la solicitud de patente japonesa abierta a la inspección
pública Nº. 11-512778 (1999) (TOKUHYO), etc.
En el procedimiento de la presente invención, el
polisacárido fotoreactivo se usa en forma de su disolución. En este
documento, "disolución" significa un líquido en el cual el
polisacárido fotoreactivo está disuelto o uniformemente dispersado.
El disolvente usado para preparar la disolución del polisacárido
fotoreactivo no está particularmente limitado siempre que la
disolución pueda ser congelada o liofilizada después de irradiar la
luz a ésta manteniendo el polisacárido fotoreactivo disuelto o
dispersado en ésta. El disolvente es preferiblemente un disolvente
acuoso. Los ejemplos de disolventes acuosos pueden incluir
disolución salina tamponada de fosfato, agua destilada, agua para
inyección, etc.
La concentración del polisacárido fotoreactivo
en la disolución puede ser determinada apropiadamente según la
relación entre el peso molecular del polisacárido y el grado de
sustitución del grupo fotoreactivo, y es por lo general de 0,1 a
10% en peso. Por ejemplo, cuando se introduce el grupo fotoreactivo
en un grado de sustitución de 0,1 a 15% en el ácido hialurónico que
tiene un peso molecular promedio en peso de 400.000 a 1.200.000, la
concentración del polisacárido fotoreactivo en la disolución es
preferiblemente de 0,5 a 8% en peso.
Por otro lado, la expresión "grado de
sustitución del grupo fotoreactivo" significa el valor en
porcentaje que es calculado a partir de una relación de varios
moles del "grupo fotoreactivo introducido" (número de las
sustancias fotoreactivas introducidas) respecto a los diversos moles
de "grupos funcionales en los cuales el grupo fotoreactivo puede
ser introducido" que está contenido en el polisacárido. El grupo
funcional del polisacárido dentro del cual puede ser introducido el
grupo fotoreactivo, puede variar según la clase del grupo
fotoreactivo o del espaciador. Cuando tiene que unirse un grupo
carboxilo contenido en el grupo fotoreactivo o espaciador al
polisacárido, los ejemplos del grupo funcional del polisacárido
pueden incluir un grupo amino y un grupo hidroxilo. Mientras que,
cuando tiene que unirse un grupo hidroxilo o amino contenido en el
grupo fotoreactivo o espaciador al polisacárido, los ejemplos de
grupos funcionales del polisacárido pueden incluir un grupo
carboxilo.
Antes de someter la disolución de polisacárido
fotoreactiva a la reacción de reticulación por irradiación con luz,
se eliminan preferiblemente de allí otras sustancias distintas al
polisacárido fotoreactivo y el disolvente tales como sustancias
fotoreactivas no reaccionadas, impurezas y materiales ajenos,
realzando así la pureza de la pseudoesponja de polisacárido
resultante de la presente invención hasta tal punto que la esponja
es utilizable en aplicaciones médicas tales como equipos médicos. La
retirada de las impurezas y materiales ajenos, etc., que están
contenidos en la disolución puede llevarse a cabo, por ejemplo, por
métodos ordinarios tales como separación por diálisis, filtración y
centrífuga. El polisacárido fotoreactivo se produce por lo general
en forma de una disolución de un disolvente acuoso. Por lo tanto, la
sustancia fotoreactiva que no reacciona con el polisacárido puede
ser muy fácilmente eliminada de la disolución en un alto porcentaje.
Tal tratamiento de eliminación es muy ventajoso, particularmente,
para producir la pseudoesponja de polisacárido de la presente
invención que es difícil de limpiar.
Después, la disolución de polisacárido
fotoreactiva se irradia con luz para obtener un gel de polisacárido
con propiedades de retención de la forma. Entonces, el gel de
polisacárido obtenido se congela o liofiliza, y el producto
congelado o liofilizado resultante del gel de polisacárido se
irradia después con luz.
La irradiación con luz se lleva a cabo
preferiblemente a través de un recipiente usado para retener la
forma de la disolución. Particularmente, tal recipiente se usa
preferiblemente bajo la irradiación de luz al gel de polisacárido
congelado. La forma del recipiente se determina por lo general según
la forma de la pseudoesponja del polisacárido finalmente obtenida
de la presente invención. En este caso, por ejemplo, cuando se usa
un polisacárido fotoreactivo producido usando una sustancia
fotoreactiva que tiene un doble enlace insaturado que es capaz de
someterse a una reacción de reticulación bajo la absorción de rayos
ultravioletas, tal como el grupo cinamoilo (residuo de ácido
cinámico), ya que los rayos ultravioletas tienden a ser absorbidos
por el agua usada como disolvente en la reacción de reticulación,
la irradiación de luz preferiblemente se controla tal que la
longitud del camino óptico de los rayos ultravioletas no sea más de
1 cm. Se requiere que el material del recipiente sea seleccionado a
partir de aquellos materiales incapaces de absorber la luz requerida
para la reacción de reticulación del polisacárido fotoreactivo, es
decir, capaces de permitir que tal luz penetre a través de éste.
Los ejemplos de materiales del recipiente que se usa apropiadamente
en la reacción de reticulación usando rayos ultravioletas pueden
incluir compuestos poliméricos tales como polipropileno que tiene
una baja absorbancia ultravioleta, vidrio tal como el vidrio de
cuarzo y vidrio duro, etc. Por otro lado, cuando se irradia la luz
al producto liofilizado, no se requiere necesariamente el uso del
recipiente, y la luz puede ser directamente irradiada sobre el
producto liofilizado.
La luz irradiada no está particularmente
limitada siempre que la sustancia fotoreactiva se someta a una
reacción tal como polimerización y dimerización. Los ejemplos de
luz irradiada que están implicadas en la presente invención pueden
incluir rayos de luz visible, ultravioletas, rayos infrarrojos,
haces de electrones y rayos de radiación. Entre éstas luces y
rayos, son preferidos los rayos de luz visible y ultravioletas, y
los más preferidos son los rayos ultravioletas. La longitud de onda
de la luz usada es preferiblemente de 180 a 650 nm. Por ejemplo, en
el caso en el que se use el ácido cinámico como sustancia
fotoreactiva, pueden ser apropiadamente usados rayos ultravioletas
que tengan una longitud de onda de 260 a 350 nm. Las condiciones de
irradiación adecuadas para obtener el gel de polisacárido con
propiedades de retención de la forma pueden ser cómodamente
determinadas llevando a cabo experimentos preliminares.
Las condiciones de congelación usadas para
congelar el gel de polisacárido obtenido irradiando la disolución
de polisacárido fotoreactiva con luz no están particularmente
limitadas siempre que el gel de polisacárido esté apropiadamente
congelado bajo éste, y el gel de polisacárido pueda ser congelado
por métodos convencionalmente conocidos generalmente usados para la
producción de esponjas de polisacárido. Por ejemplo, el gel de
polisacárido puede ser rápidamente congelado usando una sustancia
de temperaturas ultrabajas tal como el nitrógeno líquido, o un
medio de enfriamiento enfriado por debajo del punto de congelación
del gel de polisacárido, tal como el etanol. O bien, el gel de
polisacárido puede ser congelado relativamente despacio enfriando el
gel usando refrigeradores domésticos generales. Por otro lado, el
tratamiento de enfriamiento puede ser, por lo general, llevado a
cabo sucesivamente después de la etapa de producción del gel de
polisacárido. El gel de polisacárido acomodado en el recipiente
puede ser enfriado directamente. También, cuando se liofiliza el gel
de polisacárido obtenido irradiando la disolución de polisacárido
fotoreactiva con luz, pueden usarse métodos de liofiliación
ordinarios. Por ejemplo, puede usarse un método para congelar el gel
de polisacárido a -20ºC, y luego liofilizar el producto congelado a
temperatura ambiente bajo presión reducida, p.ej, bajo 1 pascal
(Pa).
Se sabe que el producto congelado o liofilizado
se somete a una reacción de reticulación con una cantidad
notablemente pequeña de energía lumínica comparado con la requerida
para la reacción de reticulación de una disolución. Por lo tanto,
es económicamente ventajoso que la producción del gel de
polisacárido con propiedades de retención de forma antes del
tratamiento de congelación o liofilización sea llevada a cabo
irradiando una cantidad mínima necesaria de luz, y sea llevada a
cabo una irradiación luz suficiente para alcanzar la relación de
reticulación pretendida después del tratamiento de congelación o
liofilización.
La cantidad de luz irradiada puede variar
apropiadamente según las aplicaciones pretendidas de la
pseudoesponja de polisacárido de la presente invención. En este
documento, la "cantidad de la luz" es calculada a partir de un
producto de un "iluminancia por unidad de área" y un "tiempo
de irradiación". Por ejemplo, en el caso en el que sea usado el
cinamato de aminopropilo obtenido uniendo el amino propanol al ácido
cinámico y ácido hialurónico como sustancia fotoreactiva y el
polisacárido, respectivamente, puede llevarse a cabo el siguiente
procedimiento a fin de obtener la pseudoesponja de polisacárido de
la presente invención mostrando una resistencia mecánica
relativamente alta.
Primero, se rellena una disolución acuosa que
contiene, por ejemplo, un 4% en peso de ácido hialurónico
fotoreactivo que tiene un 8% de grado de sustitución del grupo
fotoreactivo en un recipiente capaz de permitir que la disolución
sea irradiada con luz desde ambos de sus lados, y que la luz sea
irradiada a la disolución desde ambos lados del recipiente en una
cantidad de 50 J/cm^{2} por uno de sus lados (medición de la
longitud de onda: 280 nm) para obtener un gel de polisacárido que
tenga propiedades de retención de la forma. A continuación, se
congela el gel de polisacárido así obtenido, y se irradia luz al gel
congelado desde ambos lados de éste en una cantidad de 100 a 250
mJ/cm^{2} por un lado de éste (medición de la longitud de onda:
280 nm), obteniéndose así una pseudoesponja de ácido hialurónico
fotoreticulada. Por otro lado, cuando se usa una lámpara de mercurio
de alta presión de 3 kw, es posible la irradiación de luz sólo
desde un lado. En tal caso, a fin de compensar la desigualdad de la
irradiación de luz, el recipiente relleno de la disolución acuosa
que contiene el ácido hialurónico fotoreactivo o el gel congelado
es girado en cada irradiación de luz, permitiendo así que el gel
congelado sea irradiado con luz desde ambos lados de
éste.
éste.
La cantidad de luz irradiada, por ejemplo, para
producir el gel de polisacárido puede ser no menos de
aproximadamente 1.000 mJ/cm^{2}, y es preferiblemente 100.000
mJ/cm^{2}. Además, a fin de obtener la pseudoesponja de la
presente invención irradiando luz al gel de polisacárido congelado,
la cantidad total de luz que se irradia al gel de polisacárido
congelado puede ser no menos de 10 mJ/cm^{2}, y es preferiblemente
500 mJ/cm^{2}. En el caso en el que el gel de polisacárido
obtenido irradiando la disolución de polisacárido fotoreactiva con
luz esté liofilizado, ya que la transmitancia de luz del gel de
polisacárido liofilizado es inferior que la del producto congelado,
la cantidad total de luz que se irradia es por lo general no menos
de 500 mJ/cm^{2}, preferiblemente no menos de 5 J/cm^{2}, más
preferiblemente no menos de 10 J/cm^{2}.
Por otro lado, puede ser medida la cantidad de
luz irradiada, por ejemplo, usando un luxómetro
"UV-M10" (fabricado por ORC Manufacturing Co.,
Ltd.), pero también puede ser medida mediante aparatos ordinarios
capaces de irradiar una cantidad similar de luz.
Además, en el método de producción de la
presente invención, la disolución de polisacárido fotoreactiva
también puede comprender cualquier material (aditivo) que muestre
miscibilidad con el disolvente acuoso, que se selecciona del grupo
que consiste en alcoholes, tensioactivos y agentes quelantes. Por
ejemplo, después de disolver el polisacárido fotoreactivo y el
anterior aditivo en el disolvente acuoso para preparar una
disolución de polisacárido fotoreactiva, la disolución resultante
puede ser irradiada con luz para obtener un gel de polisacárido con
propiedades de retención de la forma. Entonces, después de congelar
o liofilizar el gel de polisacárido obtenido, el producto congelado
o liofilizado así obtenido puede ser irradiado con luz para obtener
la pseudoesponja de polisacárido de la presente invención.
Por otro lado, el aditivo con miscibilidad con
el disolvente acuoso que se selecciona del grupo que consiste en
alcoholes, tensioactivos y agentes quelantes, debe ser seleccionado
a partir de aquellos materiales incapaces de inhibir funciones o
afectar a la pseudoesponja de polisacárido de la presente invención.
Los ejemplos de alcoholes que tienen miscibilidad con el disolvente
acuoso pueden incluir aquellos alcoholes, particularmente,
polietilenglicoles, que se representan por la siguiente fórmula
general (1):
(1)R-OH
en la que R es cualquier grupo
seleccionado del grupo que consiste en los siguientes grupos de (a)
a
(e):
(a) un grupo alquilo tipo cadena que tiene de 1
a 10 átomos de carbono;
(b) un grupo alquilo ramificado que tiene de 3 a
10 átomos de carbono;
(c)
-CH_{2}-(CHOH)_{l}-CH_{2}OH, en el que
1 es un número entero de 0 a 5;
en el que m es un número entero de
3 a 5;
y
(e)
-(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-H, en el que n es
un número entero de 3 a 70.
Los ejemplos del grupo alquilo tipo cadena que
tienen de 1 a 10 átomos de carbono pueden incluir metilo, etilo o
similares. Los ejemplos del grupo alquilo ramificado que tiene de 3
a 10 átomos de carbono pueden incluir isopropilo,
t-butilo o similares.
Los ejemplos de los anteriores alcoholes pueden
incluir alcoholes inferiores, alcoholes polihídricos y alcoholes de
azúcar.
Los ejemplos de alcoholes inferiores pueden
incluir alcoholes que tienen de 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos
específicos de alcoholes inferiores pueden incluir metanol, etanol,
isopropanol, alcohol de t-butilo o similares. Los
alcoholes polihídricos son alcoholes que contienen 2 o más grupos
hidroxilo, preferiblemente 3 o más grupos hidroxilo, en su molécula.
Los ejemplos específicos de alcoholes polihídricos pueden incluir
etilenglicol y glicerol. Entre estos alcoholes polihídricos, el
preferido es el etilenglicol. También, los alcoholes de azúcar
utilizables en la presente invención pueden ser alcoholes de azúcar
tipo cadena o alcoholes de azúcar cíclicos, preferiblemente
alcoholes tipo cadena. Los ejemplos de alcoholes de azúcar pueden
incluir inositol, manitol, xilitol, sorbitol o similares. Entre
estos alcoholes de azúcar, los preferidos son manitol, xilitol y
sorbitol, y los más preferidos son manitol y sorbitol.
Como tensioactivos, se usan preferiblemente
tensioactivos no iónicos y tensioactivos aniónicos. Los ejemplos de
tensioactivos no iónicos pueden incluir polietilenglicol (PEG). Los
ejemplos de tensioactivos aniónicos pueden incluir sales de ácidos
alquilsulfúricos, preferiblemente dodecilsulfato de sodio.
Los ejemplos de agentes quelantes pueden incluir
ácidos oxicarboxílicos tal como el ácido cítrico y ácidos
poliaminocarboxílicos tales como ácidos edéticos, p.ej, sales del
ácido etilendiaminotetracético (EDTA).
El aditivo que tiene miscibilidad con el
disolvente acuoso que se selecciona del grupo que consiste en los
anteriores alcoholes, tensioactivos y agentes quelantes, puede ser
apropiadamente seleccionado según las propiedades o aplicaciones de
la pseudoesponja de polisacárido obtenida. Por ejemplo, la
pseudoesponja de polisacárido producida según el procedimiento de
la presente invención usando ácido cítrico como aditivo puede ser
realzada en sus propiedades de resistencia y de adherencia cuando
se conforma en forma de hoja. También, la pseudoesponja de
polisacárido obtenida añadiendo cualquiera de glicerol y
polietilenglicol 400 (PEG 400) puede ser realzada además en
flexibilidad cuando se conforma bajo una forma de hoja. Además, como
se menciona más abajo, en el caso en el que la pseudoesponja de
polisacárido de la presente invención sea usada como material médico
para la liberación sostenida de fármacos impregnando previamente
los fármacos dentro de ésta, por ejemplo, a fin de impregnar la
pseudoesponja de polisacárido con fármacos liposolubles, pueden
seleccionarse apropiadamente glicerol y PEG 400 como aditivo, y
puede seleccionarse apropiadamente EDTA como aditivo para impregnar
la pseudoesponja de polisacárido con un factor de crecimiento de
fibroblastos básico.
A continuación, se explica la pseudoesponja de
polisacárido de la presente invención. Como se describe antes, la
pseudoesponja de polisacárido de la presente invención se produce
sometiendo a una reacción de reticulación al polisacárido
fotoreactivo obtenido introduciendo un grupo fotoreactivo en un
polisacárido. La pseudoesponja de polisacárido de la presente
invención se caracteriza por mostrar pobres propiedades de
hinchamiento y una baja afinidad de tinte por azul de dextrano lo
que cumple con las siguientes propiedades (I) y (II),
respectivamente:
(I) una relación de hinchamiento de no más del
125% según se calcula a partir de los valores medidos sumergiendo
una muestra de ensayo que tiene un espesor de 1 mm, una longitud de
10 mm y una anchura de 10 mm, y un contenido de disolvente del 96%
en peso en agua para inyección a temperatura ambiente durante 1
hora, según la fórmula siguiente:
Relación de
hinchamiento = {(S2-S1)/S1} x
100
en la que S1 representa el área de
la muestra de ensayo antes de la inmersión, y S2 es el área de la
muestra de ensayo después de la inmersión, en la que el área se
calcula a partir de la longitud y la anchura de la muestra de
ensayo;
y
(II) una absorbancia de no más de 0,15 a una
longitud de onda de 620 nm según se mide con respecto a una
disolución acuosa que contiene el 0,67% en peso de un polisacárido
que se prepara sumergiendo una muestra de ensayo que tiene un
espesor de 1 mm, una longitud de 20 mm y una anchura de 10 mm, y un
contenido de disolvente del 96% en peso, en una disolución acuosa
que contiene 0,5 g/mL de azul de dextrano que tiene un peso
molecular promedio en peso de 2.000.000, y luego sometiendo a la
muestra de ensayo a lavado en agua e hidrólisis.
La pseudoesponja de polisacárido de la presente
invención que es producida al irradiar una disolución de
polisacárido fotoreactiva con luz para obtener un gel de
polisacárido, congelar el gel de polisacárido, y luego irradiar el
gel de polisacárido congelado así obtenido con luz, muestra la misma
condición de solvatación que la de geles de polisacáridos
convencionales, es decir, la pseudoesponja de polisacárido de la
presente invención puede ser producida en un estado que contenga al
disolvente. Cuando se usa como materia prima la disolución acuosa
del polisacárido fotoreactivo, la pseudoesponja de polisacárido
puede ser producida en un estado hídrico. Así, cuando se usa la
disolución acuosa del polisacárido fotoreactivo como disolución de
polisacárido fotoreactiva para producir la pseudoesponja de
polisacárido de la presente invención, el anterior contenido de
disolvente significa su contenido de agua. Es decir, por ejemplo,
usando una disolución acuosa del 4% en peso de ácido hialurónico
introducido en ácido cinámico, se obtiene una pseudoesponja de
polisacárido que contiene el 96% en peso de agua, a saber, el
contenido de disolvente (contenido de agua) de ésta es del 96% en
peso. Por otro lado, una pseudoesponja de polisacárido obtenida
secando la anterior pseudoesponja de polisacárido hídrica también
está abarcada por el alcance de la presente invención.
Por otra parte, la pseudoesponja de polisacárido
de la presente invención que es producida irradiando la disolución
de polisacárido fotoreactivo con luz para obtener un gel de
polisacárido, liofilizando el gel de polisacárido y luego
irradiando el gel de polisacárido liofilizado así obtenido con luz,
no contiene ningún disolvente, tal como agua, a diferencia de la
anterior pseudoesponja de polisacárido que contiene disolvente. Sin
embargo, la pseudoesponja de polisacárido sin disolvente puede ser
sumergida en un disolvente, tal como el agua, para obtener la
pseudoesponja de polisacárido que contiene disolvente. Por ejemplo,
una muestra de ensayo usada para examinar las propiedades de la
pseudoesponja de polisacárido (contenido de agua: 96% en peso) puede
prepararse sumergiendo una muestra sin agua en agua destilada usada
en una cantidad 24 veces un peso de la muestra para hacer que la
muestra absorba agua, y luego cortando la muestra impregnada de agua
en un tamaño deseado. Además, también puede usarse tal muestra de
ensayo que es producida moldeando previamente el gel de
polisacárido en un tamaño deseado antes de liofilizar. Por otro
lado, el ensayo de las propiedades de hinchamiento bajas puede ser
llevado a cabo comparando el tamaño de una muestra de ensayo antes
de liofilizar, que se prepara moldeando previamente el gel de
polisacárido en un tamaño de 1 cm de longitud x 1 cm de anchura x 1
cm de espesor, con un tamaño de la misma muestra de ensayo a la que
se permite absorber una cantidad suficiente de agua destilada
después de liofilizar.
Como se describe antes, las propiedades de
hinchamiento bajo en agua son inherentes a las esponjas de
polisacárido. Es decir, aunque el gel de polisacárido se hinche por
solvatación, las esponjas de polisacárido no sufren sustancialmente
ningún hinchamiento (esta propiedad no está muy influida por su
relación de reticulación). La pseudoesponja de polisacárido de la
presente invención muestra pobres propiedades de hinchamiento, es
decir, una relación de hinchamiento de no más del 125% según se
mide por el anterior ensayo de hinchamiento (I), que es similar a
la de las esponjas de polisacárido. La relación de hinchamiento de
la pseudoesponja de polisacárido de la presente invención es
preferiblemente no más del 100%, más preferiblemente no más del 70%.
Pueden conseguirse propiedades de hinchamiento mucho menores de la
pseudoesponja de polisacárido, por ejemplo, aumentando su relación
de reticulación.
En el anterior ensayo de afinidad de tinte de
azul de dextrano (II), se usa por lo general agua para inyección
para preparar la disolución de azul de dextrano acuosa. También, se
hidroliza la muestra de ensayo de la pseudoesponja de polisacárido
durante 1 hora añadiendo 1 mL de 1 mol/L de NaOH a ésta. Bajo la
hidrólisis, toda la muestra de ensayo se disuelve, preparando así
una disolución de polisacárido que contiene el tinte usado para
teñir la muestra de ensayo. La absorbancia de la disolución de
polisacárido puede ser medida usando un espectrofotómetro.
En la presente invención, como método para teñir
la muestra de ensayo con azul de dextrano pueden usarse los dos
métodos siguientes para asegurar la formación de la muestra de
ensayo teñida. Uno de los métodos es el llamado método de remojo en
el cual la muestra de ensayo es sumergida en 1 mL de una disolución
de azul de dextrano durante 1 hora, es retirada de la disolución, y
luego aclarada ligeramente en agua para inyección; y el otro método
es el llamado método de inmersión en el cual después de repetir la
operación de suspensión e inmersión de la muestra de ensayo en una
disolución de azul de dextrano 10 veces, la operación de suspensión
e inmersión de la muestra de ensayo en agua para inyección es
repetida 10 veces. En el primer método, la muestra de ensayo se
tiñe o mancha durante un período suficiente de tiempo, siempre que
en el último método, la muestra de ensayo sea teñida o manchada
previniendo su hinchamiento.
Por otro lado, ya que la esponja de polisacárido
tiene intrínsecamente alta afinidad de tinte por azul de dextrano,
no es esencialmente esperable que la esponja de polisacárido muestre
una baja afinidad de tinte con azul de dextrano. Mejor dicho, ya
que se considera generalmente que el azul de dextrano no puede ser
penetrado en una estructura de red de un hidrogel, la baja afinidad
de tinte con azul de dextrano es una propiedad mostrada por el gel
de polisacárido. Sin embargo, la pseudoesponja de polisacárido de la
presente invención muestra una afinidad de tinte tan baja que su
absorbancia no es más de 0,15 según se mide por el anterior método
mostrado en los Ejemplos mencionados a continuación. Se piensa que
la afinidad de tinte tan baja de la pseudoesponja de polisacárido
de la presente invención es debida a sus propiedades tipo gel de
polisacárido. La absorbancia de la pseudoesponja de polisacárido
según la presente invención según se mide por el ensayo de afinidad
de tinte es preferiblemente no más de 0,10, más preferiblemente no
más de 0,05. Puede conseguirse una afinidad de tinte mucho menor de
la pseudoesponja de polisacárido potenciando su relación de
reticulación. Por otro lado, se piensa que la afinidad de tinte de
azul de dextrano tiene está correlacionado con un efecto barrera
que previene la adherencia de tejidos o células in vivo, y
por lo tanto, es utilizable como índice para estimar el efecto
barrera. Así, la baja afinidad de tinte del azul de dextrano de la
pseudoesponja de polisacárido de la presente invención sugiere un
alto efecto barrera de la pseudoesponja de polisacárido para inhibir
la adherencia de los tejidos, etc.
La pseudoesponja de polisacárido de la presente
invención tiene preferiblemente una resistencia a la rotura de no
menos de 200 g según se mide perforando y rompiendo una muestra de
ensayo que tiene un espesor de 1 mm, una longitud de 60 mm y una
anchura de 25 mm, y un contenido de disolvente del 96% en peso, con
una sonda esférica de diámetro 12,7 mm a 24ºC y una velocidad de
perforación de 1 mm/s usando un analizador de textura. Una
resistencia a la rotura tan alta de la pseudoesponja de polisacárido
no puede ser conseguida ni por las esponjas de polisacárido
convencionales como se muestra en los Ejemplos mencionados más
abajo, y por lo tanto, es una de las propiedades únicas mostradas
por la pseudoesponja de polisacárido de la presente invención. La
resistencia a la rotura de la pseudoesponja de polisacárido obtenida
por el método de irradiar el gel de polisacárido congelado con luz
es preferiblemente no menos de 250 g, más preferiblemente no menos
de 300 g, mientras que la resistencia a la rotura de la
pseudoesponja de polisacárido obtenida por el método de irradiar el
gel de polisacárido liofilizado con luz es preferiblemente no menos
de 210 g, más preferiblemente no menos de 220 g. La resistencia a
la rotura más alta de la pseudoesponja de polisacárido puede ser
conseguida potenciando su relación de reticulación.
La pseudoesponja de polisacárido de la presente
invención tiene preferiblemente un tiempo de degradación enzimática
de no más de 1300 minutos según se mide a 50ºC sometiendo una
muestra de ensayo que tiene un espesor de 1 mm, una longitud de 20
mm y una anchura de 10 mm, y un contenido de disolvente del 96% en
peso, a una enzima que degrada el polisacárido (p.ej,
hialuronidasa) en una mezcla de reacción que contiene 1 mL de
disolución salina tamponada de fosfato a 5 mmol/L, 0,2 mL de una
disolución reguladora de acetato a 1 mol/L y 0,2 mL de un 5TRU
(Unidad Reductora de Turbiedad)/mL la disolución enzimática. El
tiempo de degradación enzimática de la pseudoesponja de
polisacárido de la presente invención es preferiblemente no más de
1.250 minutos, más preferiblemente no más de 1.200 minutos, todavía
más preferiblemente no más de 1.000 minutos. El tiempo de
degradación enzimática especificado más arriba de la pseudoesponja
de polisacárido puede ser conseguido, por ejemplo, controlando su
relación de reticulación.
La pseudoesponja de polisacárido de la presente
invención se caracteriza por mostrar propiedades mixtas de una
esponja de polisacárido y un gel de polisacárido como es evidente de
las anteriores bajas propiedades de hinchamiento y baja afinidad de
tinte con azul de dextrano. La razón por la que la pseudoesponja de
polisacárido de la presente invención tiene tales propiedades
únicas se considera que es como sigue, aunque no esté claramente
determi-
nada.
nada.
Esto es, como se describe antes, el producto
congelado o liofilizado tiende a someterse fácilmente a la reacción
de reticulación con una cantidad notablemente pequeña de energía
lumínica comparado con la requerida para la reacción de
reticulación de una disolución. Además, el producto congelado se
somete más fácilmente a la reacción de reticulación cuando se baja
su temperatura de congelación. Se considera que tal alta eficacia
de reticulación es debida a la separación de fases de la disolución
de polisacárido fotoreactiva en su disolvente y soluto, la mayor
orientación (cristalinidad) de las moléculas de polisacárido
fotoreactivo, la reducción del movimiento termal, etc. Por otro
lado, se obtiene la pseudoesponja de polisacárido de la presente
invención por la reacción de reticulación en dos etapas incluyendo
una primera etapa de reacción de reticulación llevada a cabo en un
estado de disolución y una segunda etapa de reacción de reticulación
llevada a cabo en un estado congelado o liofilizado. En este caso,
por ejemplo, se sugieren los siguientes fenómenos.
(a) En la primera etapa de reacción de
reticulación lenta, se forma una pequeña cantidad de una estructura
de red tridimensional. Después, en la segunda etapa de reacción de
reticulación llevada a cabo en un estado congelado o liofilizado,
se forma una estructura tan densa que las moléculas de polisacárido
fotoreactivas están dispuestas dentro de una estructura de red
tridimensional. Como resultado, se forma una estructura de material
compuesto en el cual las partes gruesas y densas están dispuestas
tridimensionalmente, por ejemplo, como una construcción de hormigón
armado.
(b) En la primera etapa de reacción de
reticulación lenta, la estructura de red tridimensional está
totalmente formada, y después de realzar así la orientación de las
moléculas de polisacárido fotoreactivas, la segunda etapa de
reacción de reticulación se lleva a cabo en un estado congelado o
liofilizado. Como resultado, cuando se compara con el caso en el
que la orientación de las moléculas de polisacárido fotoreactivas se
hace sólo en la segunda etapa de reacción de reticulación en un
estado congelado o liofilizado, puede formarse una estructura de
orientación tan alta en la cual la orientación tridimensional de las
moléculas de polisacárido fotoreactivas es mucho mayor.
En cualquier caso, se considera que la
pseudoesponja de polisacárido de la presente invención tiene una
estructura diferente de las de las esponjas de polisacárido
convencionales y geles de polisacáridos debido a sus anteriores
propiedades únicas. Además, se considera que la pseudoesponja de
polisacárido de la presente invención tiene una resistencia a la
rotura alta que es inalcanzable hasta por las esponjas de
polisacárido convencionales debido a la anterior estructura de
material compuesto (a) y/o la alta estructura de orientación
(b).
A continuación, se explica el material médico de
la presente invención. El material médico de la presente invención
se caracteriza por comprender la anterior pseudoesponja de
polisacárido de la presente invención. En el procedimiento para la
producción de la pseudoesponja de polisacárido de la presente
invención, las impurezas o los materiales ajenos son fácilmente
eliminados de ésta como se describe antes. Particularmente, tales
polisacáridos como el glucosaminoglicano están presentes in
vivo. Por lo tanto, se considera que la pseudoesponja de
polisacárido de la presente invención muestra una gran seguridad
cuando se usa in vivo, permitiendo así que la pseudoesponja
de polisacárido sea usada como material médico. Los ejemplos
específicos del material médico pueden incluir un material
antiadhesivo usado en tejidos de organismos vivos, por ejemplo,
materiales antiadhesivos postquirúrgicos usados en operaciones.
Por otro lado, en el caso en el que el material
antiadhesivo tenga altas propiedades de hinchamiento, el material
antiadhesivo tiende a ser desplazado de la región pretendida donde
debe ser inhibida la adherencia de tejidos, causando un pobre
efecto antiadhesivo. Por ejemplo, un material antiadhesivo tipo hoja
con altas propiedades de hinchamiento tiende a ser deteriorado en
su resistencia al hincharse, causando una quiebra fácil y la rotura
en la aplicación de una presión externa a éste. Como resultado,
tiende a originarse dicho significativo problema de que el material
ya no actúa como una barrera para mantener los tejidos separados.
Por otra parte, ya que la pseudoesponja de polisacárido de la
presente invención tiene muy bajas propiedades de hinchamiento, el
material antiadhesivo obtenido a partir de ésta es difícilmente
desplazado de la región pretendida. Además, el material
antiadhesivo de la presente invención no sufre sustancialmente
ninguna quiebra ni rotura, aun cuando se usa en forma de hoja, y
por lo tanto, es muy útil como material de barrera. Ya que la
pseudoesponja de polisacárido de la presente invención se degrada
fácilmente in vivo, no se origina ningún problema de que el
material antiadhesivo se quede in vivo durante un período de
tiempo demasiado largo. Además, debido a la dicha baja afinidad del
tinte azul de dextrano, se piensa que la pseudoesponja de
polisacárido de la presente invención muestra una buena resistencia
frente a la infiltración de células. Dicha propiedad es adecuada,
particularmente, en los materiales antiadhesivos.
También, los ejemplos de otros materiales
médicos pueden incluir una materia prima para la liberación
sostenida de fármacos. Más específicamente, la pseudoesponja de
polisacárido de la presente invención, que muestra una capacidad de
degradación excelente in vivo puede usarse como materia prima
para la liberación sostenida de fármacos impregnando previamente
los fármacos dentro de ésta. Dicho material médico para la
liberación sostenida de fármacos puede producirse mezclando
previamente los fármacos en la disolución de polisacárido
fotoreactiva en la producción de la pseudoesponja de polisacárido de
la presente invención. O bien, la materia prima para la liberación
sostenida de fármacos también puede producirse impregnando
simplemente la pseudoesponja de polisacárido de la presente
invención con fármacos.
Los ejemplos de los fármacos que pueden estar
contenidos en la pseudoesponja de polisacárido de la presente
invención pueden incluir fármacos antinflamatorios no esteroideos
tales como indometacina, ácido mefenámico, acemetacina, alclofenac,
ibuprofeno, hidrocloruro de tiaramida, fenbufeno, mepirizol y ácido
salicílico; fármacos de tumores antimalignos tales como
metotrexato, fluorouracilo, sulfato de vincristina, mitomicina C,
actinomicina C e hidrocloruro de daunorubicina; fármacos
antiulcerativos tales como aceglutamida de aluminio,
L-glutamina, hidrocloruro del ácido
P-(trans-4-aminometilciclohexanocarbonil)-fenil-propiónico,
hidrocloruro de cetraxato, sulpirida, gefarnato, cimetidina,
ranitidina y famotidina; preparaciones enzimáticas tales como
quimiotripsina, estreptoquinaza, cloruro de lisozima, bromelaina,
uroquinasa y activador de plasminógeno de tejido; fármacos
antihipertensivos tales como hidrocloruro de clonidina, hidrocloruro
de bunitrolol, hidrocloruro de prazosin, captopril, sulfato de
betanidina, tartrato de metoprolol y metildopa; fármacos
urogenitales tales como hidrocloruro de flavoxato; fármacos
antitrombosos tales como heparina, sulfato de heparano,
trombomodulina, dicumarol y waffarina; fármacos
antiarteroscleróticos tales como clofibrato, simfibrato, elastasa y
nicomol; fármacos circulatorios tales como hidrocloruro de
nicardipina, hidrocloruro de nimodipina, citocromo C y nicotinato
de tocoferol; fármacos esteroideos tales como hidrocortisona,
prednisolona, dexametasona y betametasona; aceleradores
terapéuticos de heridas tales como factores de crecimiento,
derivados de heparina y colágeno; así como polipéptidos
fisiológicamente activos, agentes hormonales, fármacos
antituberculosis, estípticos, fármacos terapéuticos antidiabetes,
vasodilatadores, fármacos anti-arrítmicos, fármacos
cardíacos, fármacos antialérgicos, fármacos
anti-depresivos, fármacos antiepilepsia, relajantes
musculares, fármacos antitusivos/expectorantes, antibióticos,
etc.
Además, la pseudoesponja de polisacárido de la
presente invención tiene tal propiedad de prevenir que las células,
etc., se infiltren dentro de ésta, y por lo tanto, puede ser
apropiadamente usada como materia prima de un medio de cultivo para
células o tejidos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se describe más
detalladamente a continuación mediante Ejemplos, pero los Ejemplos
son sólo ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la
presente invención. Por otro lado, las definiciones de los términos
técnicos y métodos de medición usados en los Ejemplos son como
sigue.
El grado de sustitución de un grupo
fotoreactivo, en el caso en el que el grupo fotoreactivo sea
introducido en un grupo carboxilo del glucosaminoglicano como un
polisacárido, significa un porcentaje del número de grupos
fotoreactivos introducidos por unidad de disacárido de repetición.
La cantidad de glucosaminoglicano requerida para el cálculo del
grado de sustitución de un grupo fotoreactivo fue medida mediante el
método del carbazol usando su curva de calibrado, y la cantidad de
ácido cinámico cuando se usaba ácido cinámico o ácido cinámico
sustituido como sustancia fotoreactiva se media por el método de
medición de la absorbancia (longitud de onda de medición: 269 nm)
utilizando su curva de calibrado.
La relación de reticulación fue determinada como
sigue. Esto es, 1 g del material de muestra que se mide fue
hidrolizado con 1 mL de una disolución acuosa de hidróxido de sodio
de 1 mol/L durante 1 hora. Entonces, después de acidificar la
disolución obtenida, fueron extraídas las sustancias derivadas del
grupo fotoreactivo (monómeros, dímeros, etc.) con acetato de etilo,
y el extracto resultante fue analizado por cromatografía líquida de
alta resolución (HPLC) para medir la cantidad de los dímeros por el
método usando su curva de calibrado. La relación de reticulación
fue expresada mediante el porcentaje de moles de los grupos
fotoreactivos convertidos en dímeros a moles de los grupos
fotoreactivos introducidos en el polisacárido.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
1
Una mezcla de disolución que contenía 250 mL de
agua y 375 mL de dioxano fue añadida con agitación a 500 g de una
disolución acuosa de hialuronato de sodio al 1% en peso (producto
derivado-combinado, producido por Seikagaku Co.,
Ltd.; peso molecular promedio en peso: 900.000). La mezcla de
disolución resultante se mezcló sucesivamente con una disolución
preparada disolviendo 860 mg de N-hidroxisuccinimida
en 2 mL de agua (0,6 equivalentes/unidades de disacárido de ácido
hialurónico (mol/mol)), una disolución preparada disolviendo 717
mg. de hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodimida
(EDCl/HCl) en 2 mL de agua (0,3 equivalentes/unidades de disacárido
de ácido hialurónico (mol/mol)) y una disolución preparada
disolviendo 903 mg de hidrocloruro de cinamato de aminopropilo
(HCl\cdotH_{2}N(CH_{2})_{3}OCO-CH=CH-Ph,
en la que Ph representa un grupo fenilo) en 2 mL de agua (0,3
equivalentes/unidades de disacárido de ácido hialurónico (mol/mol))
a temperatura ambiente, y se agitó durante 2,5 horas. Entonces, la
disolución de reacción resultante fue mezclada con una disolución
preparada disolviendo 2,5 g de hidrogenocarbonato de sodio en 50 mL
de agua, seguido de agitación durante un día, y después se mezcló
con 30 g de cloruro de sodio. Se añadieron 2 L de etanol a la
disolución de reacción obtenida para precipitar un sólido. El
sólido así precipitado fue lavado con una mezcla de disolventes
formada por etanol y agua (relación en peso: 80:20) dos veces y
luego con etanol dos veces, y se secó a temperatura ambiente a lo
largo de la noche, obteniéndose así 5,24 g de un sólido blanco
(ácido hialurónico introducido en cinamato de
3-aminopropilo: también denominado "ácido
hialurónico introducido en ácido cinámico"). Se confirmó que el
grado de sustitución del ácido cinámico por unidad de disacárido de
ácido hialurónico de repetición fue del 8,2%. Por otro lado, el
ácido algínico introducido en cinamato de aminopropilo y la
carboximetil-celulosa introducida en cinamato de
aminopropilo fueron producidos respectivamente por el mismo método
que se describe antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
2
(1) El ácido hialurónico introducido en el ácido
cinámico obtenido en el Ejemplo de producción 1 fue disuelto en
agua para inyección para preparar su disolución acuosa del 4% en
peso. La disolución resultante fue vertida en un molde hecho de un
plato de vidrio reforzado que tenía una cavidad de molde de 6 cm x
2,5 cm x 1 mm (en espesor), y luego se irradió con rayos
ultravioleta usando una lámpara de haluro metálico de 3 kW bajo
refrigeración de agua durante 15 minutos para cada una de sus
superficies, obteniéndose así un gel en forma de hoja transparente
(contenido de agua: 96% en peso). Se confirmó que la relación de
reticulación del gel obtenido fue del 30%.
(2) El mismo procedimiento que se define
anteriormente (1) fue llevado a cabo excepto que se utilizó ácido
hialurónico introducido en ácido cinámico con un 4,6% como grado de
sustitución, producido por el mismo método que se definió en el
Ejemplo de producción 1, obteniéndose así un gel en forma de hoja
transparente. Se confirmó que la relación de reticulación del gel
obtenido fue del 13,6%. Por otro lado, la irradiación lumínica se
llevó a cabo usando una lámpara de mercurio de alta presión de 3 kW
tal que la cantidad total de luz irradiada fue 100 J/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de producción
3
(1) El ácido hialurónico introducido en ácido
cinámico obtenido en el Ejemplo de producción 1 se disolvió en agua
para inyección para preparar su disolución acuosa de 4% en peso. La
disolución resultante fue vertida en un molde hecho de un plato de
vidrio reforzado que tenía una cavidad de molde de 6 cm x 2,5 cm x 1
mm (en espesor), y luego se congeló a -20ºC. El producto congelado
resultante se irradió con rayos ultravioleta en una cantidad de
2.000 mJ/cm^{2} utilizando una lámpara de mercurio de alta presión
de 800 W desde ambas de sus superficies, obteniéndose así una
esponja en forma de hoja blanca opaca (contenido de agua: 96% en
peso). Se confirmó que la relación de reticulación de la esponja
obtenida fue del 33%.
(2) El mismo procedimiento que se define
anteriormente (1) fue llevado a cabo excepto que se utilizó un ácido
hialurónico introducido en ácido cinámico que tiene un 4,6% de
grado de sustitución, producido por el mismo método que se define
en el Ejemplo de producción 1, obteniéndose así una esponja en forma
de hoja blanca opaca. Se confirmó que la relación de reticulación
de la esponja obtenida fue del 16,2%. Por otro lado, se llevó a
cabo la irradiación de luz usando una lámpara de mercurio de alta
presión de 800 W tal que la cantidad total de luz irradiada fue 4
J/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Como recipiente de relleno para la disolución de
polisacárido fotoreactiva, se usó un molde hecho de un plato de
vidrio reforzado que tenía una cavidad de molde de 6 cm de longitud
x 2,5 cm de ancho x 1 mm de espesor. Primero, se disolvió el ácido
hialurónico introducido en ácido cinámico obtenido en el Ejemplo de
producción 1 en agua para inyección para preparar su disolución
acuosa de 4% en peso. La disolución resultante fue vertida en el
anterior molde y luego se irradió con rayos ultravioleta en una
cantidad de 50 J/cm^{2} para cada una de sus superficies usando
una lámpara de haluro metálico de 3 kW bajo refrigeración con agua
tal que la cantidad total de luz irradiada fue 100 J/cm^{2}, y a
partir de entonces se congeló a -20ºC. El producto congelado
resultante fue irradiado con rayos ultravioleta en una cantidad de
100 mJ/cm^{2} usando una lámpara de mercurio de alta presión de
800 W desde ambas de sus superficies, obteniéndose así una
pseudo-esponja de polisacárido en forma de hoja
translúcida 1 de la presente invención (contenido de agua: 96% en
peso). Se confirmó que la relación de reticulación de la
pseudo-esponja de polisacárido obtenida 1 fue del
33%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El mismo procedimiento que se define en el
Ejemplo 1 fue llevado a cabo excepto que se utilizó un ácido
hialurónico introducido en ácido cinámico con 4,6% de grado de
sustitución, producido por el mismo método que se define en el
Ejemplo de producción 1, obteniéndose así una
pseudo-esponja de polisacárido en forma de hoja
translúcida 2 de la presente invención. Se confirmó que la relación
de reticulación de la pseudo-esponja de polisacárido
obtenida 2 fue del 17,0%. Por otro lado, la irradiación de luz
después de la congelación a -20ºC fue llevada a cabo usando una
lámpara de mercurio de alta presión de 800 W tal que la cantidad
total de luz irradiada fue 1 J/cm^{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
La pseudoesponja de polisacárido 1 de la
presente invención fue probada por el método descrito en la memoria
descriptiva presente para medir su resistencia a la rotura. En el
ensayo, se usó un analizador de textura
"TA-XT2" (fabricado por Stable Micro Systems
Co., Ltd.). Además, como muestras de control, se sometieron a la
misma medida que se describe antes el gel de ácido hialurónico
reticulado producido en el Ejemplo de producción 2 (1) y la esponja
de ácido hialurónico reticulada producida en el Ejemplo de
producción 3 (1). Los resultados de la medida se muestran en la
Figura 1. Como resultado, se confirmó que la pseudoesponja de
polisacárido 1 de la presente invención tenía una resistencia a la
rotura de aproximadamente 420 g que era no menos de 8 veces que la
del gel de ácido hialurónico reticulado y ligeramente menos de 4
veces la de la esponja de ácido hialurónico reticulada.
La pseudoesponja de polisacárido 1 de la
presente invención fue sometida al ensayo del tinte por el método
(método de inmersión y método de remojo) descrito en la presente
memoria descriptiva. Además, como muestras de control, se
sometieron a la misma medida que se describe antes el gel de ácido
hialurónico reticulado producido en el Ejemplo de producción 2 (1)
y la esponja de ácido hialurónico reticulada producida en el Ejemplo
de producción 3 (2). Los resultados de la medida se muestran en la
Figura 2. En la Figura 2, la barra con una raya vertical representa
los resultados por el método de inmersión, mientras que la barra con
una raya horizontal representa los resultados por el método de
remojo. Se confirmó que la pseudoesponja de polisacárido 1 de la
presente invención tenía tal afinidad de tinte que su absorbancia
fue 0,02, que era aproximadamente 1/7 veces la del gel de ácido
hialurónico reticulado y que era aproximadamente 1/10 veces la de la
esponja de ácido hialurónico reticulada. Por otro lado, se
consideró que la inesperada alta afinidad de tinte del gel era
debida no a la penetración del azul de dextrano en el gel, sino a
la absorción del azul de dextrano en la superficie del gel.
La pseudoesponja de polisacárido 1 de la
presente invención se sometió al ensayo de hinchamiento por el
método descrito en la presente memoria descriptiva. Además, como
muestras de control, se sometieron a la misma medida que se
describe antes el gel de ácido hialurónico reticulado producido en
el Ejemplo de producción 2 (1) y la esponja de ácido hialurónico
reticulada producida en el Ejemplo de producción 3 (1). Los
resultados de la medida se muestran en la Figura 3. En la Figura 3,
la relación del área significa A2/A1, en la que A1 representa el
área de la muestra de ensayo antes de sumergirse en agua para
inyección, y A2 representa el área de la muestra de ensayo después
de sumergirse en agua para inyección. Por otro lado, el área de la
muestra de ensayo significa el área calculada a partir de su
longitud y anchura. Como resultado, se confirmó que la pseudoesponja
de polisacárido 1 de la presente invención tenía una relación de
hinchamiento de aproximadamente el 20% (relación de área: 1,2), la
esponja de ácido hialurónico reticulada no sufrió ningún
hinchamiento (relación de hinchamiento: 0%; relación de área: 1,0),
y el gel de ácido hialurónico reticulado tuvo una relación de
hinchamiento del 240% (relación de área: 3,4).
La pseudoesponja de polisacárido 1 de la
presente invención se sometió al ensayo de capacidad de degradación
por el método descrito en la presente memoria descriptiva. Además,
como muestras de control, se sometieron a la misma medida que se
describe antes el gel de ácido hialurónico reticulado producido en
el Ejemplo de producción 2 (1) y la esponja de ácido hialurónico
reticulada producida en el Ejemplo de producción 3 (1). Los
resultados de la medida se muestran en la Figura 4. Como resultado,
se confirmó que la pseudoesponja de polisacárido 1 de la presente
invención mostraba un tiempo de degradación de aproximadamente 500
minutos que era 1,6 veces el del gel de ácido hialurónico
reticulado. Por otra parte, la esponja de ácido hialurónico
reticulada requirió un tiempo de degradación 4,8 veces el del gel de
ácido hialurónico reticulado. Debido a este hecho, se confirmó que
la pseudoesponja de polisacárido 1 de la presente invención tenía
una capacidad de degradación enzimática adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El ácido hialurónico introducido en ácido
cinámico que tiene un 8,2% de grado de sustitución, producido por
el mismo método que se define en el Ejemplo de producción 1, se
disolvió en agua para inyección para preparar su disolución acuosa
de 4% en peso. Después, la disolución resultante fue vertida en el
mismo recipiente que se usó en el Ejemplo 1 y luego se irradió con
rayos ultravioleta en una cantidad de 50 J/cm^{2} para cada una
de sus superficies usando una lámpara de haluro metálico de 3 kW
bajo refrigeración con agua tal que la cantidad total de luz
irradiada fue 100 J/cm^{2}, y a partir de ahí se congeló a -20ºC.
El producto congelado resultante se recogió del recipiente, y se
liofilizó a temperatura ambiente. El producto liofilizado así
obtenido fue irradiado con rayos ultravioleta usando una lámpara de
mercurio de alta presión de 800 W desde ambas de sus superficies
tal que la cantidad total de luz irradiada fue 5 J/cm^{2},
obteniéndose así una pseudo-esponja de polisacárido
3. Se confirmó que la relación de reticulación de la
pseudo-esponja de polisacárido obtenida 3 fue del
21,5%.
Se midieron diversas propiedades de la
pseudo-esponja del polisacárido 3 por los mismos
métodos que se usaron para la pseudoesponja de polisacárido 1. Como
resultado, se confirmó que la pseudoesponja de polisacárido 3
mostraba una resistencia a la rotura de 229,4 g, una absorbancia de
0,021 según se mide por el ensayo de afinidad de tinte usando el
método de inmersión y el método de remojo y una relación de
hinchamiento del 50%.
El ácido hialurónico introducido en ácido
cinámico que tiene 8,2% de grado de sustitución, producido por el
mismo método que se define en el Ejemplo de producción 1, se
disolvió en agua para inyección para preparar su disolución acuosa
de 4% en peso. Entonces, se añadió azul de dextrano con un peso
molecular de 2.000.000 como sustancia modelo para fármacos a la
disolución así obtenida tal que la concentración del azul de
dextrano en la disolución fue 10 mg/mL, y se mezcló fuertemente. La
disolución resultante fue vertida en un molde con una cavidad de
molde de 5,5 cm de longitud x 3,5 cm de anchura x 0,5 cm de espesor,
y luego se irradió con rayos ultravioleta en una cantidad de 50
J/cm^{2} para cada una de sus superficies usando una lámpara de
haluro metálico de 3 kW bajo refrigeración con agua tal que la
cantidad total de luz irradiada fue 100 J/cm^{2}, y a partir de
ahí se congeló a -20ºC. El producto congelado resultante fue
irradiado con rayos ultravioleta siendo mantenido en un estado
congelado usando una lámpara de mercurio de alta presión de 800 W
desde ambas de sus superficies tal que la cantidad total de luz
irradiada fue 500 mJ/cm^{2}, obteniéndose así una pseudoesponja
de polisacárido que contenía azul de dextrano (de aquí en adelante
denominado de vez en cuando "pseudoesponja de polisacárido que
contiene AD"). Se confirmó que la relación de reticulación de la
pseudoesponja de polisacárido que contiene AD obtenida fue del 20%.
Se prepararon cinco hojas de la pseudoesponja de polisacárido que
contiene AD.
Usando cuatro ratas, se colocó una hoja de la
pseudoesponja de polisacárido que contiene AD así obtenida dentro
de la cavidad abdominal cortada por el medio de cada rata, y se
recuperaron las hojas respectivas de la pseudoesponja de
polisacárido que contiene AD del interior de la cavidad abdominal
después del paso de tanto una semana, dos semanas, tres semanas y
cuatro semanas para medir la cantidad residual de azul de dextrano
en la pseudoesponja de polisacárido que contiene AD así como la
cantidad residual de la propia pseudoesponja de polisacárido en
ésta.
La medida de la cantidad residual del azul de
dextrano se llevó a cabo midiendo una absorbancia de 620 nm de una
disolución preparada hidrolizando la pseudoesponja de polisacárido
que contiene AD recuperada con 50 mL de una disolución de NaOH 1N a
temperatura ambiente durante 1 hora, usando un espectrofotómetro. La
cantidad residual del azul de dextrano en cada tiempo de
recuperación fue determinada como una relación basada en una
cantidad (100) del azul de dextrano contenido en la pseudoesponja de
polisacárido que contiene AD antes de ser colocada dentro de la
cavidad abdominal.
La cantidad residual de la pseudoesponja de
polisacárido fue medida por la determinación cuantitativa del
contenido de ácido urónico en la disolución usada antes para medir
la cantidad residual de azul de dextrano usando el método del
carbazol. La cantidad residual de la pseudoesponja de polisacárido
en cada tiempo de recuperación fue determinada como la relación del
contenido de ácido urónico así medido respecto al contenido de
ácido urónico (100) en la pseudoesponja de polisacárido que contiene
AD antes de ser colocada dentro de la cavidad abdominal.
Los resultados de las medidas de los porcentajes
residuales del azul de dextrano y la pseudoesponja de polisacárido
con respecto a cada período de inserción de la esponja dentro de la
cavidad abdominal de las ratas se muestran en la Figura 5.
A partir de los resultados mostrados en la
Figura 5, se confirmó que hasta después del paso de 4 semanas de la
colocación de la esponja dentro de la cavidad abdominal, el
porcentaje residual de azul de dextrano fue aproximadamente el 22%
y el porcentaje residual de la pseudoesponja de polisacárido fue del
70%. Aunque se pensaba que la liberación de azul de dextrano era
debida a que la esponja reventaba, se reconoció después de una
semana de la administración de la esponja, ya que la cantidad
residual del azul de dextrano fue disminuida posteriormente con la
reducción de la cantidad residual de la pseudoesponja de
polisacárido, se sugirió que el azul de dextrano se liberaba junto
con la degradación de la pseudoesponja de polisacárido. Como
resultado, se confirmó que la pseudoesponja de polisacárido en la
cual se mezclaba un fármaco simplemente podría liberar
continuamente el fármaco por un período de un mes o más tiempo sin
causar ningún enlace químico entre estos. Por lo tanto, se
considera que la pseudoesponja de polisacárido de la presente
invención puede usarse apropiadamente como materia prima para la
liberación sostenida de fármacos.
La pseudoesponja de polisacárido 2 de la
presente invención se observó con un microscopio de barrido
electrónico. En la observación con el microscopio de barrido
electrónico, se usó un producto liofilizado de la pseudoesponja de
polisacárido 2. La Figura 6 muestra una vista ampliada (fotografía
como sustituto del dibujo) de la superficie de la
pseudo-esponja de polisacárido 2 de la presente
invención, y la Figura 7 muestra una vista ampliada (fotografía
como sustituto del dibujo) de la sección de la
pseudo-esponja de polisacárido 2 de la presente
invención. También, el gel de ácido hialurónico reticulado producido
en el Ejemplo de producción 2 (2) y la esponja de ácido hialurónico
reticulada producida en el Ejemplo de producción 3 (2) se sometieron
de manera similar a observación con un microscopio de barrido
electrónico. La Figura 8 muestra una vista ampliada (fotografía
como sustituto del dibujo) de la superficie del gel de ácido
hialurónico reticulado producido en el Ejemplo de producción 2 (2);
la Figura 9 muestra una vista ampliada (fotografía como sustituto
del dibujo) de la sección del gel de ácido hialurónico reticulado
producido en el Ejemplo de producción 2 (2); la Figura 10 muestra
una vista ampliada (fotografía como sustituto del dibujo) de la
superficie de la esponja de ácido hialurónico reticulada producida
en el Ejemplo de producción 3 (2); y la Figura 11 muestra una vista
ampliada (fotografía como sustituto del dibujo) de la sección de la
esponja de ácido hialurónico reticulada producida en el Ejemplo de
producción 3 (2).
A partir de los resultados de la observación con
el microscopio de barrido electrónico, se piensa que la razón por
qué la pseudoesponja de polisacárido de la presente invención
muestra una alta resistencia es como sigue. Esto es, la
pseudoesponja de polisacárido tiene una estructura estérica
constituida por planos, mientras que la esponja tiene una
estructura constituida por "columnas (líneas)". Ya que la
pseudoesponja y la esponja no tienen sustancialmente ninguna
diferencia entre ellas de tamaño de poro, se sugiere fácilmente que
la resistencia de la pseudoesponja constituida por planos es más
alta que la de la esponja constituida por líneas. Además, la
pseudoesponja de polisacárido tiene una superficie de pared bastante
uniforme. La superficie lisa mejora en resistencia por lo general
comparado con una superficie áspera. Además, la pseudoesponja de
polisacárido está constituida por una continuidad de bolsas como
celdas cerradas, mientras que la esponja tiene una estructura
compuesta por poros interconectados, y el gel está excluido, pero
tiene una estructura de bolsa.
Se considera que la anterior diferencia en
estructura entre la pseudoesponja de polisacárido y la esponja y el
gel refleja la diferencia en la afinidad del tinte azul de dextrano
entre estos. Es decir, la pseudoesponja tiene una superficie lisa
como si su superficie se revistiera de una película delgada, de modo
que la disolución de azul de dextrano resbala fácilmente sobre
ésta, causando su baja afinidad de tinción. Por otra parte, la
razón por qué el gel mostraba una cierta afinidad de tinte sin
considerar el gel es por lo general conocida como una sustancia a
través de la cual las partículas de azul de dextrano con un peso
molecular promedio en peso de 2.000.000 no pueden ser penetradas,
se piensa que es que las partículas de azul de dextrano se adsorbían
en la superficie áspera del gel.
Además, la propiedad de hinchamiento del gel se
considera como sigue. Esto es, ya que la superficie de pared del
gel tiene una forma plegada, se sugiere que el gel tiene una
estructura plegada de alto orden. Por lo tanto, se considera que el
gel muestra propiedades de hinchamiento debido a la tensión dentro
de la estructura de alto orden así como al margen en su dirección
de expansión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se disolvió en 25 mL de agua para inyección un
gramo de ácido algínico fotoreactivo obtenido introduciendo
cinamato de aminopropilo en el 4% de los grupos carboxilo enteros de
alginato de sodio (producido por Wako Junyaku Kogyo Co., Ltd.) para
preparar una disolución acuosa de ácido algínico fotoreactiva al 4%
en peso. Se rellenó 1 mL de la disolución acuosa resultante y se
selló en un paquete de polipropileno de alta densidad tal que el
espesor de la disolución acuosa rellena en el paquete fue 1 mm, se
irradió con luz en una cantidad de 2.500 mJ/cm^{2} usando una
lámpara de mercurio de alta presión de 800 W, y luego se congeló en
un baño de hielo seco/etanol a -40ºC. Después, el producto
congelado resultante se irradió a continuación con luz en una
cantidad de 250 mJ/cm^{2} usando una lámpara de mercurio de alta
presión que mantuvo un estado congelado, obteniéndose así una
pseudoesponja de ácido algínico reticulada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se disolvió en 25 mL de agua para inyección un
gramo de carboximetil-celulosa fotoreactiva obtenida
introduciendo cinamato de aminopropilo en aproximadamente el 10% de
grupos carboxilo enteros de carboximetil-celulosa de
sodio (producida por Nakari-Tesc, Ltd.) para
preparar una disolución acuosa de
carboximetil-celulosa fotoreactiva al 4% en peso.
Se rellenó 1 mL de la disolución acuosa resultante y se selló en un
paquete de polipropileno de alta densidad tal que el espesor de la
disolución acuosa rellena en el paquete fue de 1 mm, se irradió con
luz en una cantidad de 2.500 mJ/cm^{2} usando una lámpara de
mercurio de alta presión de 800 W, y luego se congeló en un baño de
hielo seco/etanol a -40ºC. Después, el producto congelado resultante
se irradió además con luz en una cantidad de 250 mJ/cm^{2} usando
una lámpara de mercurio de alta presión que mantuvo un estado
congelado, obteniéndose así la pseudoesponja de
carboximetil-celulosa reticulada.
Claims (17)
1. Un procedimiento para producir una
pseudoesponja de polisacárido que comprende irradiar luz a una
disolución de un polisacárido fotoreactivo obtenido introduciendo
un grupo fotoreactivo en un polisacárido para obtener un gel de
polisacárido con propiedades de retención de forma, congelar el gel
de polisacárido obtenido y luego irradiar luz al gel de
polisacárido congelado resultante.
2. Un procedimiento para producir una
pseudoesponja de polisacárido que comprende irradiar luz a una
disolución de un polisacárido fotoreactivo obtenido introduciendo
un grupo fotoreactivo en un polisacárido para obtener un gel de
polisacárido con propiedades de retención de forma, liofilizar el
gel de polisacárido obtenido e irradiar luz al gel de polisacárido
liofilizado resultante.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que la pseudoesponja de polisacárido muestra pobres
propiedades de hinchamiento y una baja afinidad de tinte por azul de
dextrano, lo que cumple con las siguientes propiedades (I) y (II)
respectivamente:
(I) una relación de hinchamiento de no más del
125% según se calcula a partir de los valores medidos sumergiendo
una muestra de ensayo que tiene un espesor de 1 mm, una longitud de
10 mm y una anchura de 10 mm, y un contenido de disolvente del 96%
en peso, en agua para inyección a temperatura ambiente durante 1
hora, según la fórmula siguiente:
relación de
hinchamiento = {(S2-S1)/S1} x
100
en la que S1 representa el área de
la muestra de ensayo antes de la inmersión, y S2 es el área de la
muestra de ensayo después de la inmersión, en la cual el área es
calculada a partir de la longitud y la anchura de la muestra de
ensayo;
y
(II) una absorbancia de no más de 0,15 a una
longitud de onda de 620 nm según se mide con respecto a una
disolución acuosa que contiene el 0,67% en peso de un polisacárido
que se prepara sumergiendo una muestra de ensayo que tiene un
espesor de 1 mm, una longitud de 20 mm y una anchura de 10 mm, y un
contenido de disolvente del 96% en peso, en una disolución acuosa
que contiene 0,5 g/mL de azul de dextrano que tiene un peso
molecular promedio en peso de 2.000.000, y luego someter la muestra
de ensayo a lavado en agua e hidrólisis.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el polisacárido es homoglicano,
heteroglicano o sus derivados.
5. El procedimiento según la reivindicación 4,
en el que el homoglicano es el glucano.
6. El procedimiento según la reivindicación 4,
en el que el heteroglicano es el glucosaminoglicano.
7. El procedimiento según la reivindicación 6,
en el que el glucosaminoglicano es el ácido hialurónico.
8. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la disolución del
polisacárido fotoreactivo obtenido introduciendo un grupo
fotoreactivo en un polisacárido comprende además una sustancia
miscible en un disolvente acuoso seleccionada de alcoholes,
tensioactivos y agentes quelantes.
9. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la luz irradiada tiene una
longitud de onda de 180 a 650 nm.
10. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la relación de reticulación
de la pseudoesponja de polisacárido no es menos del 1%.
11. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la resistencia a la rotura
de la pseudoesponja de polisacárido no es menos de 200 g según se
mide perforando y rompiendo una muestra de ensayo que tiene un
espesor de 1 mm, una longitud de 60 mm y una anchura de 25 mm, y un
contenido de disolvente del 96% en peso, con una sonda esférica de
diámetro 12,7 mm a 24ºC y una velocidad de perforación de 1 mm/s
usando un analizador de textura.
12. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el tiempo de degradación
enzimática de la pseudoesponja de polisacárido no es más de 1300
minutos según se mide sometiendo una muestra de ensayo que tiene un
espesor de 1 mm, una longitud de 20 mm y una anchura de 10 mm, y un
contenido de disolvente del 96% en peso, a una enzima que degrada
el polisacárido en una mezcla de reacción que contiene 1 mL de una
disolución salina tamponada de fosfato a 5 mmol/L, 0,2 mL de una
disolución reguladora de acetato de 1 mol/L y 0,2 mL de 5TRU
(unidad reductora de turbiedad)/mL la disolución de enzima a
50ºC.
13. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el grupo fotoreactivo es un
residuo de un compuesto formado por la unión éster o la unión amida
del amino alcohol a un grupo carboxilo de ácido cinámico.
14. Una pseudoesponja de polisacárido obtenible
por un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes.
15. Un material médico que comprende la
pseudoesponja de polisacárido según se define en la reivindicación
14.
16. El material médico según la reivindicación
15, para uso como material antiadhesivo.
17. El material médico según la reivindicación
15, para uso como materia prima para la liberación sostenida del
fármaco.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2003-322181 | 2003-09-12 | ||
| JP2003322181 | 2003-09-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2342070T3 true ES2342070T3 (es) | 2010-07-01 |
Family
ID=34308669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04787887T Expired - Lifetime ES2342070T3 (es) | 2003-09-12 | 2004-09-10 | Pseudoesponja de polisacarido. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8071756B2 (es) |
| EP (1) | EP1666503B1 (es) |
| JP (2) | JP4867343B2 (es) |
| KR (1) | KR101135937B1 (es) |
| CN (1) | CN100486999C (es) |
| AT (1) | ATE466887T1 (es) |
| AU (1) | AU2004272432B2 (es) |
| CA (1) | CA2538090C (es) |
| DE (1) | DE602004027055D1 (es) |
| ES (1) | ES2342070T3 (es) |
| WO (1) | WO2005026214A1 (es) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1666503B1 (en) * | 2003-09-12 | 2010-05-05 | Seikagaku Corporation | Polysaccharide pseudo-sponge |
| WO2006030965A1 (en) | 2004-09-15 | 2006-03-23 | Seikagaku Corporation | Photoreactive polysaccharide, photocrosslinked polysaccharide products, the method of making them and medical materials therefrom |
| US8313762B2 (en) * | 2006-07-05 | 2012-11-20 | Medtronic Xomed, Inc. | Flexible bioresorbable hemostatic packing and stent |
| JP5088864B2 (ja) * | 2007-03-16 | 2012-12-05 | オリンパス株式会社 | 生体組織補填材とその製造方法 |
| US8592574B2 (en) * | 2009-01-22 | 2013-11-26 | Quegen Biotech Co., Ltd. | Beta-glucan-based scaffold for biological tissue engineering using radiation fusion technology, and production method therefor |
| ITTO20110428A1 (it) * | 2011-05-13 | 2012-11-14 | Rottapharm Spa | Esteri dell'acido ialuronico, loro preparazione ed uso in dermatologia |
| WO2014096257A1 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Freeze-dried cross-linked hyaluronic acid sponge |
| ITMI20130162A1 (it) | 2013-02-06 | 2014-08-07 | Fidia Farmaceutici | Derivati fotoreticolati di acido ialuronico, loro processo di preparazione ed impiego |
| WO2015053282A1 (ja) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | キユーピー株式会社 | カルボキシメチル基含有修飾ヒアルロン酸および／またはその塩の架橋物およびその製造方法 |
| CZ304977B6 (cs) * | 2013-11-21 | 2015-02-25 | Contipro Biotech S.R.O. | Nanovlákna obsahující fototvrditelný esterový derivát kyseliny hyaluronové nebo její soli, fototvrzená nanovlákna, způsob jejich syntézy, přípravek obsahující fototvrzená nanovlákna a jejich použití |
| EP3218317B1 (en) | 2014-11-13 | 2018-10-17 | Gerresheimer Glas GmbH | Glass forming machine particle filter, a plunger unit, a blow head, a blow head support and a glass forming machine adapted to or comprising said filter |
| EP3485921A4 (en) | 2016-07-13 | 2020-03-11 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | ADHESION PREVENTING COMPOSITION |
| KR101862650B1 (ko) * | 2018-01-02 | 2018-05-31 | 주식회사 케이비인베스트 | 보안 및 정품인증용 코드 생성 및 인식 시스템 |
| WO2019138583A1 (ja) | 2018-01-15 | 2019-07-18 | 持田製薬株式会社 | 癒着防止用組成物 |
| KR102142720B1 (ko) * | 2018-02-06 | 2020-08-07 | (주)현우테크 | 점착성이 우수한 유착 방지 필름 |
| CA3092253A1 (en) | 2018-02-28 | 2019-09-06 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel photocrosslinkable alginic acid derivative |
| JP7404228B2 (ja) * | 2018-03-22 | 2023-12-25 | 持田製薬株式会社 | 非ステロイド性抗炎症性化合物結合アルギン酸誘導体 |
| WO2019240219A1 (ja) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | 持田製薬株式会社 | 新規な架橋アルギン酸 |
| WO2021060351A1 (ja) * | 2019-09-25 | 2021-04-01 | 持田製薬株式会社 | ＮＳＡＩＤｓ結合アルギン酸誘導体 |
| WO2021060395A1 (ja) * | 2019-09-25 | 2021-04-01 | 持田製薬株式会社 | 徐放性医薬組成物 |
| CN114929754A (zh) | 2019-12-18 | 2022-08-19 | 持田制药株式会社 | 新型交联海藻酸 |
| JPWO2022025229A1 (es) | 2020-07-31 | 2022-02-03 | ||
| KR102577913B1 (ko) | 2020-11-20 | 2023-09-14 | 주식회사 에스엔비아 | 광가교형 공중합 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법 |
| CN113952499A (zh) * | 2021-09-27 | 2022-01-21 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种天然多糖海绵及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3933734A (en) | 1973-12-28 | 1976-01-20 | General Electric Company | Flame retardant polycarbonate composition |
| FR2552909B1 (fr) * | 1983-09-30 | 1985-11-08 | Thomson Csf | Appareil indicateur cartographique de relief et son u tilisation pour la navigation aerienne |
| JP2855307B2 (ja) * | 1992-02-05 | 1999-02-10 | 生化学工業株式会社 | 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法 |
| US6025444A (en) * | 1994-11-17 | 2000-02-15 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) | Cinnamic acid derivative |
| JP3308742B2 (ja) | 1994-11-17 | 2002-07-29 | 生化学工業株式会社 | 光架橋性ヒアルロン酸誘導体とその架橋体およびそれらの製造方法 |
| JP3955107B2 (ja) | 1995-05-01 | 2007-08-08 | 生化学工業株式会社 | 架橋多糖の製造法 |
| JP4006039B2 (ja) * | 1995-09-13 | 2007-11-14 | 生化学工業株式会社 | 光架橋ヒアルロン酸コンタクトレンズ |
| US5789462A (en) * | 1995-09-13 | 1998-08-04 | Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) | Photocured crosslinked-hyaluronic acid contact lens |
| KR100509882B1 (ko) * | 1995-11-15 | 2006-01-27 | 세이카가쿠고교 가부시키가이샤 | 광경화가교결합된하이알우론산겔및이의제조방법 |
| IL118376A0 (en) * | 1996-05-22 | 1996-09-12 | Univ Ben Gurion | Polysaccharide sponges for cell culture and transplantation |
| JP3437430B2 (ja) * | 1997-12-27 | 2003-08-18 | 株式会社メニコン | コラーゲン成形体及びコラーゲン成形体の作製法 |
| JP4412756B2 (ja) | 1998-02-26 | 2010-02-10 | 生化学工業株式会社 | 新規多糖誘導体、その製造法及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
| JPH11319068A (ja) * | 1998-05-12 | 1999-11-24 | Menicon Co Ltd | 人工皮膚用基材およびその製法 |
| WO2000006608A1 (fr) | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Seikagaku Corporation | Nouveau glycosaminoglycan et compositions medicamenteuses le contenant |
| DE60117502T2 (de) * | 2000-12-19 | 2006-08-24 | Seikagaku Corp. | Photohärtbare Derivate von Hyaluronsäure, Verfahren zu deren Herstellung, vernetztes und photogehärtetes Derivat der Hyaluronsäure und diese enthaltendes medizinisches Material |
| JP4172176B2 (ja) * | 2000-12-19 | 2008-10-29 | 生化学工業株式会社 | 光反応性ヒアルロン酸およびその製造方法ならびに光架橋ヒアルロン酸および医用材料 |
| WO2002060971A1 (en) * | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Seikagaku Corporation | Crosslinked polysaccharide sponge |
| JP4035628B2 (ja) | 2001-10-09 | 2008-01-23 | 生化学工業株式会社 | ギャップ機能亢進剤 |
| AU2002357505A1 (en) | 2002-03-18 | 2003-09-29 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Flame-retardant aromatic polycarbonate resin composition |
| EP1666503B1 (en) * | 2003-09-12 | 2010-05-05 | Seikagaku Corporation | Polysaccharide pseudo-sponge |
-
2004
- 2004-09-10 EP EP04787887A patent/EP1666503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-10 WO PCT/JP2004/013247 patent/WO2005026214A1/ja active Application Filing
- 2004-09-10 KR KR1020067004020A patent/KR101135937B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-09-10 AU AU2004272432A patent/AU2004272432B2/en not_active Ceased
- 2004-09-10 CN CNB2004800260677A patent/CN100486999C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-10 AT AT04787887T patent/ATE466887T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-09-10 JP JP2005513923A patent/JP4867343B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-10 DE DE602004027055T patent/DE602004027055D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-10 ES ES04787887T patent/ES2342070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-09-10 US US10/570,884 patent/US8071756B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-10 CA CA2538090A patent/CA2538090C/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-02-17 JP JP2011032256A patent/JP5229339B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-10-26 US US13/281,466 patent/US8389713B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2005026214A1 (ja) | 2005-03-24 |
| US8389713B2 (en) | 2013-03-05 |
| US8071756B2 (en) | 2011-12-06 |
| EP1666503A4 (en) | 2007-03-21 |
| JPWO2005026214A1 (ja) | 2006-11-16 |
| KR20070022623A (ko) | 2007-02-27 |
| AU2004272432A1 (en) | 2005-03-24 |
| CN1849341A (zh) | 2006-10-18 |
| CA2538090C (en) | 2012-03-06 |
| EP1666503B1 (en) | 2010-05-05 |
| CA2538090A1 (en) | 2005-03-24 |
| JP2011102405A (ja) | 2011-05-26 |
| ATE466887T1 (de) | 2010-05-15 |
| US20070009579A1 (en) | 2007-01-11 |
| DE602004027055D1 (de) | 2010-06-17 |
| KR101135937B1 (ko) | 2012-04-18 |
| EP1666503A1 (en) | 2006-06-07 |
| AU2004272432B2 (en) | 2011-01-06 |
| JP5229339B2 (ja) | 2013-07-03 |
| CN100486999C (zh) | 2009-05-13 |
| JP4867343B2 (ja) | 2012-02-01 |
| US20120055780A1 (en) | 2012-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2342070T3 (es) | Pseudoesponja de polisacarido. | |
| CN107987287B (zh) | 光致亚硝基交联水凝胶材料及其制备方法与应用 | |
| CN107964056B (zh) | 光偶合交联水凝胶材料的制备方法、原料、产品及应用 | |
| ES2854712T3 (es) | Método para la producción de hidrogeles a base de quitosano y polielectrolitos cargados negativamente y material poroso alveolar obtenido a partir de dicho hidrogel | |
| ES2397987T3 (es) | Método para producir derivados funcionalizados de ácido hialurónico y formación de hidrogeles de los mismos | |
| ES2335958B2 (es) | Hidrogeles acrilicos con ciclodextrinas colgantes, su preparacion y su aplicacion como sistemas de liberacion y componentes de lentes de contacto. | |
| CA2088831C (en) | Photocurable glycosaminoglycan derivatives, crosslinked glycosaminoglycans and method of production thereof | |
| EP3666761A1 (en) | Preparation, raw materials, product, and application of photocrosslinked hydrogel material | |
| ES2596707T3 (es) | Composiciones y métodos para la formación de armazones | |
| US8222399B2 (en) | Photoreactive polysaccharide, photocrosslinked polysaccharide product and method of making same and medical materials made from the crosslinked polysaccharide | |
| CN105646929A (zh) | 一种冰冻-光照致孔制备多孔水凝胶的方法 | |
| PT104879A (pt) | Hidrogel de dextrino para aplicações biomédicas | |
| JPWO2004081054A1 (ja) | 光架橋多糖組成物およびその製造方法 | |
| WO2014041231A1 (es) | Hidrogel útil como soporte inyectable para aplicación en terapia celular y como sistema de liberación controlada de fármacos | |
| ES2655689T3 (es) | Formas farmacéuticas para la liberación de compuestos activos | |
| ES2429794T3 (es) | Péptidos y composiciones farmacéuticas para tratar tejido conjuntivo | |
| ES2378838T3 (es) | Hidrogel fotoestérico, un procedimiento para producir dicho hidrogel fotoestérico, pol�?meros para uso para obtener tal hidrogel y un kit farmacéutico que comprende tales pol�?meros. | |
| WO2024040480A1 (zh) | 一种凝胶材料及其制备方法 | |
| Carvalho et al. | New dextrin-vinylacrylate hydrogel: Studies on protein diffusion and release | |
| Biswal et al. | Hydrogel: Overview and recent aspects | |
| Damania et al. | Synthesis and characterization of cryogels | |
| CN113045760B (zh) | 一种基于透明质酸和α-D-半乳糖的聚合物刷及其制备方法和应用 | |
| William et al. | Bioresponsive hydrogels for controlled drug delivery |