KR101012231B1 - 대사 경로 단백질을 코딩하는 코리네박테리움 글루타미쿰 유전자 - Google Patents

Abstract

본 발명은 코리네박테리움 글루타미쿰 (Corynebacterium glutamicum)으로부터의 신규 MP 단백질을 코딩하는, MP 핵산 분자로 언급되는 단리된 핵산 분자에 대해 기재하고 있다. 또한, 본 발명은 안티센스 핵산 분자, MP 핵산 분자를 함유하는 재조합 발현 벡터, 및 상기 발현 벡터가 도입된 숙주 세포를 제공한다. 또한, 본 발명은 단리된 MP 단백질, 돌연변이된 MP 단백질, 융합 단백질, 항원성 펩티드, 및 코리네박테리움 글루타미쿰에서 MP 유전자의 유전공학을 토대로 상기 생물로부터 원하는 화합물의 생산성을 개선시키는 방법을 제공한다.

코리네박테리움 글루타미쿰, MP 단백질, 핵산 분자, 재조합 발현 벡터, 숙주 세포, 정밀화학물질, 아미노산

Description

대사 경로 단백질을 코딩하는 코리네박테리움 글루타미쿰 유전자 {Corynebacterium Glutamicum Genes Encoding Metabolic Pathway Proteins}

관련 출원

본 출원은 미국 특허 출원 제09/606,740호 (2000년 6월 23일 출원)에 대한 부분 계속 출원이다. 또한, 본 출원은 미국 특허 출원 제09/603,124호 (2000년 6월 23일 출원)에 대한 부분 계속 출원이다. 본 출원은 기존에 출원된 미국 임시 특허 출원 제60/141031호 (1999년 6월 25일 출원), 미국 임시 특허 출원 제60/142101호 (1999년 7월 2일 출원), 미국 임시 특허 출원 제60/148613호 (1999년 8월 12일 출원), 미국 임시 특허 출원 제60/187970호 (2000년 3월 9일 출원), 및 독일 특허 출원 제19931420.9호 (1999년 7월 8일 출원)에 대한 우선권을 청구한다. 상기 언급한 모든 출원은 이 거명을 통해 그 전문이 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.

세포에서 자연 발생적 대사 과정의 특정 생성물 및 부산물은 식품, 사료, 화장품 및 제약 산업을 비롯한 다양한 산업 분야에 이용된다. 총체적으로 "정밀화학물질"로 언급되는 이들 분자에는 유기산, 단백질생성 및 비-단백질생성 아미노산, 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드, 지질 및 지방산, 디올, 탄수화물, 방향족 화합물, 비타민 및 보조인자, 및 효소가 포함된다. 이들의 생성은 원하는 특정 분자를 대 량으로 생산하고 분비하도록 개발된 박테리아의 대규모 배양을 통해 가장 편리하게 수행된다. 이러한 목적에 특히 유용한 생물은 그람 양성의 비병원성 박테리아인 코리네박테리움 글루타미쿰 (Corynebacterium glutamicum)이다. 균주 선별을 통해, 일련의 바람직한 화합물을 생산하는 다수의 돌연변이 균주가 개발되어 있다. 그러나, 특정 분자 생산의 개선을 위한 균주 선별은 시간 소모적이고 어려운 과정이다.

<발명의 개요>

본 발명은 다양한 용도를 갖는 신규 박테리아 핵산 분자를 제공한다. 상기 용도로는 정밀화학물질 (예를 들어, 리신 및 메티오닌과 같은 아미노산)의 생산에 이용될 수 있는 미생물의 확인, 코리네박테리움 글루타미쿰 또는 관련 박테리아에서 정밀화학물질의 생산 조절, 코리네박테리움 글루타미쿰 또는 관련 박테리아의 유형 분류 (typing) 또는 확인, 코리네박테리움 글루타미쿰의 게놈을 맵핑하기 위한 기준점으로서의 용도, 및 형질전환용 마커로서의 용도 등이 있다. 이들 신규 핵산 분자는 본원에서 대사 경로 (MP) 단백질로 언급되는 단백질을 코딩한다.

코리네박테리움 글루타미쿰은 다양한 정밀화학물질의 대규모 생산, 탄화수소의 분해 (예를 들어, 광유 스필) 및 테르페노이드의 산화를 위해 산업적으로 통상 사용되는 그람 양성 호기성 박테리아이다. 따라서, 본 발명의 MP 핵산 분자는 발효 공정 등에 의한 정밀화학물질 생산에 이용할 수 있는 미생물 확인에 사용할 수 있다. 본 발명의 MP 핵산의 발현 조절 또는 본 발명의 MP 핵산 분자의 서열 변형을 이용하여 미생물로부터 1종 이상의 정밀화학물질의 생산을 조절할 수 있다 ( 예를 들어, 코리네박테리움 또는 브레비박테리움 종으로부터 1종 이상의 정밀화학물질의 수율 또는 생산성을 개선하기 위함). 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 MP 유전자는 동일하거나 상이한 대사 경로에 관여하는 1종 이상의 유전자와 함께 미생물로부터 1종 이상의 정밀화학물질의 생산성을 조절한다.

또한, 본 발명의 MP 핵산은 코리네박테리움 글루타미쿰 또는 그와 밀접하게 관련된 것일 수 있는 생물을 확인하거나, 혼합된 미생물 집단에서 코리네박테리움 글루타미쿰 또는 그와 밀접하게 관련된 미생물의 존재 여부를 확인하는 데 사용할 수도 있다. 본 발명은 단일 또는 혼합된 미생물 집단의 배양물에서 추출된 게놈 DNA를 엄격 조건 하에 코리네박테리움 글루타미쿰에 고유한 코리네박테리움 글루타미쿰 유전자 영역에 걸쳐 있는 프로브를 사용하여 탐침함으로써 이 생물의 존재 여부를 확인할 수 있는 다수의 코리네박테리움 글루타미쿰 유전자의 핵산 서열을 제공한다. 코리네박테리움 글루타미쿰 그 자체는 인간에게 병원성이 아니지만, 코리네박테리움 디프테리아 (Corynebacterium diphtheriae) (디프테리아의 원인균)와 같이, 인간에게 병원성인 종과 관련되어 있고, 이러한 생물의 검출은 임상적으로 상당히 중요하다.

본 발명의 MP 핵산 분자는 코리네박테리움 글루타미쿰의 게놈 또는 관련 생물의 게놈을 맵핑하기 위한 기준점으로 작용할 수도 있다. 유사하게, 이들 분자, 그의 변이체 또는 일부는 유전공학적으로 조작된 코리네박테리움 또는 브레비박테리움 종을 위한 마커로 작용할 수도 있다.

본 발명의 신규 핵산 분자에 의해 코딩되는 MP 단백질은 예를 들어, 아미노 산 (예를 들어, 리신 및 메티오닌), 비타민, 보조인자, 영양제 (nutraceutical), 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 및 트레할로스 등의 특정 정밀화학물질의 대사에 관여하는 효소적 단계를 수행할 수 있다. 미국 특허 제4,649,119호 [Sinskey et al.]에 개시된 클로닝 벡터와 같은 코리네박테리움 글루타미쿰에 사용하기 위한 클로닝 벡터, 및 코리네박테리움 글루타미쿰 및 관련된 브레비박테리움 종 (예를 들어, 락토페르멘툼)의 유전 조작 기술 (문헌 [Yoshihama et al, J. Bacteriol. 162: 591-597 (1985)], 문헌 [Katsumata et al., J. Bacteriol. 159: 306-311 (1984)], 및 문헌 [Santamaria et al., J. Gen. Microbiol. 130: 2237-2246 (1984)])을 이용하여 본 발명의 핵산 분자를 가지고 이 생물을 유전공학적으로 조작함으로써, 이 생물이 1종 이상의 정밀화학물질의 보다 우수하거나 보다 효율적인 생산자가 되도록 할 수 있다.

정밀화학물질의 생산 효율 또는 생산성 개선은 본 발명 유전자 조작의 직접적인 효과에서 기인하거나, 이러한 조작의 간접적인 효과에서 기인할 수 있다. 구체적으로, 코리네박테리움 글루타미쿰에서의 아미노산 (예를 들어, 리신 및 메티오닌), 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드 및 트레할로스 대사 경로 변화는 이 생물에서 1종 이상의 상기 원하는 화합물의 전반적인 생산성에 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 리신 또는 메티오닌 생합성 경로 단백질의 활성을 최적화시키거나 리신 또는 메티오닌 분해 경로 단백질의 활성을 감소시키면, 이 유전공학적으로 조작된 생물로부터의 리신 또는 메티오닌 생산 효율 또는 수율을 증가시킬 수 있다. 이러한 대사 경로에 관여하는 단백질들의 변화는 원하는 정밀화학물질의 생산 효율 또는 수율에 간접적인 효과를 미칠 수도 있다. 예를 들어, 원하는 분자의 생산에 필요한 중간체에 대한 경쟁 반응을 없애거나, 원하는 화합물의 특정 중간체 생산에 필요한 경로를 최적화할 수 있다. 또한, 예를 들어 아미노산 (예를 들어, 리신 또는 메티오닌), 비타민, 또는 뉴클레오티드의 생합성 또는 분해를 조절하여, 미생물이 빠르게 성장하고 빠르게 분열할 수 있도록 이 미생물의 전반적인 능력을 증가시킴으로써 배양물 중의 미생물 개수 및(또는) 생산력이 증가되도록 한다면, 원하는 정밀화학물질의 가능한 수율을 증가시킬 수 있다.

본 발명의 핵산 및 단백질 분자를 단독으로, 또는 동일하거나 상이한 대사 경로의 핵산 및 단백질 분자 1종 이상과 함께 이용하여, 코리네박테리움 글루타미쿰으로부터 1종 이상의 원하는 정밀화학물질 (예를 들어, 메티오닌 또는 리신)의 생산 효율 또는 생산성을 직접 개선시킬 수 있다. 당업계에 공지된 재조합 유전 기술을 이용하여, 아미노산 (예를 들어, 리신 및 메티오닌), 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스에 관한 본 발명의 생합성 또는 분해 효소 1종 이상을 조작하여, 그 기능을 조절할 수 있다. 예를 들면, 생합성 효소의 효율을 개선시키거나, 이 효소의 알로스테릭 제어 영역을 파괴하여 화합물 생산의 피드백 억제가 저해되도록 할 수 있다. 유사하게, 치환, 결실, 또는 부가에 의해 분해 효소를 결실시키거나 변형시켜, 세포의 생존력을 손상시키지 않고 원하는 화합물에 대한 분해 활성이 감소되게 할 수 있다. 각 경우에서, 원하는 정밀화학물질 생산의 전반적인 수율 또는 생산 속도가 증가될 수 있다.

또한, 본 발명의 단백질 및 핵산 분자에서의 이러한 변화는 아미노산 (예를 들어, 리신 및 메티오닌), 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 및 트레할로스의 생산 뿐 아니라, 간접 메카니즘을 통해 다른 정밀화학물질의 생산도 개선시킬 수 있다. 임의의 화합물 대사는 세포내 다른 생합성 및 분해 경로와 반드시 얽혀있고, 한 경로에 필요한 보조인자, 중간체 또는 기질은 그러한 다른 경로에 의해 공급되거나 제한되는 것으로 보인다. 그러므로, 본 발명의 단백질 1종 이상의 활성을 조절하여, 다른 정밀화학적 생합성 또는 분해 경로의 활성 효율 또는 생산성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 아미노산은 모든 단백질의 구조 단위로 기능하지만, 세포내에서는 단백질 합성을 제한하는 수준으로 존재한다; 그러므로, 세포내에서 아미노산 1종 이상의 수율 또는 생산 효율을 증가시켜, 생합성 단백질 또는 분해 단백질 등의 단백질이 더욱 쉽게 합성되도록 할 수 있다. 유사하게, 대사 경로 효소의 변화로 특정 부반응이 더욱 또는 덜 일어나게 되어, 원하는 정밀화학물질의 생산에 중간체 또는 기질로 이용되는 화합물 1종 이상의 과잉생산 또는 생산부족을 초래할 수 있다.

본 발명은, 아미노산 (예를 들어, 리신 및 메티오닌), 비타민, 보조인자, 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드 또는 트레할로스 등 세포의 정상적인 기능에 중요한 분자들의 대사에 관여하는 효소적 단계 등을 수행할 수 있으며, 본원에서 대사 경로 ("MP") 단백질로 언급되는 단백질을 코딩하는 신규 핵산 분자를 제공한다. MP 단백질을 코딩하는 핵산 분자는 본원에서 MP 핵산 분자로 언급된다. 바람직한 실시양태에서, MP 단백질은 단독으로 또는 동일하거나 상이한 대사 경로의 단백질 1종 이상과 함께, 다음 중 1종 이상의 대사와 관련된 효소적 단계를 수행한다: 아미 노산 (예를 들어, 리신 및 메티오닌), 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 및 트레할로스. 이러한 단백질의 예로는 표 1에 기재된 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 들 수 있다.

따라서, 본 발명의 한 측면은 MP 단백질 또는 생물학적으로 활성인 그의 일부를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자 (예를 들어, cDNA, DNA 또는 RNA) 뿐만 아니라 MP 코딩 핵산 (예를 들어, DNA 또는 mRNA)의 검출 또는 증폭을 위한 프라이머 또는 혼성화 프로브로서 적합한 핵산 단편에 관한 것이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 단리된 핵산 분자는 서열목록에서 홀수 서열 번호로 기재된 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열 1, 서열 3 또는 서열 5) 중 하나, 또는 이들 뉴클레오티드 서열 중 하나의 코딩 영역 또는 그의 상보체를 포함한다. 특히 바람직한 다른 실시양태에서, 본 발명의 단리된 핵산 분자는 서열목록에서 홀수 서열 번호 (예를 들어, 서열 1, 서열 3 또는 서열 5)로 기재된 뉴클레오티드 서열 또는 그의 일부와 혼성화되거나, 약 50％, 51％, 52％, 53％, 54％, 55％, 56％, 57％, 58％, 59％ 또는 60％ 이상, 바람직하게는 약 61％, 62％, 63％, 64％, 65％, 66％, 67％, 68％, 69％ 또는 70％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 71％, 72％, 73％, 74％, 75％, 76％, 77％, 78％, 79％ 또는 80％ 이상, 81％, 82％, 83％, 84％, 85％, 86％, 87％, 88％, 89％ 또는 90％ 이상, 또는 91％, 92％, 93％, 94％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99.7％ 이상 또는 그 이상의 상동성이 있는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 단리된 핵산 분자는 서열목록에서 짝수 서열 번호 (예를 들어, 서열 2, 서열 4 또는 서열 6)로 기재된 아미노산 서열 중 하나를 코딩한다. 또한, 본 발명의 바람직한 MP 단백질은 본원에 기재된 MP 활성 중 적어도 하나를 갖는 것이 바람직하다.

다른 실시양태에서, 단리된 핵산 분자는 단백질 또는 그의 일부를 코딩하는데, 여기서 상기 단백질 또는 그의 일부는 본 발명의 아미노산 서열과 충분한 상동성이 있는 아미노산 서열 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호를 갖는 서열 (예를 들어, 서열 2, 서열 4 또는 서열 6)), 예를 들어 상기 단백질 또는 그의 일부가 MP 활성을 유지할 수 있을 만큼 본 발명의 아미노산 서열과 충분한 상동성이 있는 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 상기 핵산 분자에 의해 코딩되는 단백질 또는 그의 일부는 아미노산 (예를 들어, 리신 또는 메티오닌), 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로에서 효소 반응의 수행력을 유지한다. 한 실시양태에서, 상기 핵산 분자에 의해 코딩되는 단백질은 본 발명의 아미노산 서열 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호 (예를 들어, 서열 2, 서열 4 또는 서열 6)를 갖는 서열로부터 선택된 전체 아미노산 서열)과 약 50％, 51％, 52％, 53％, 54％, 55％, 56％, 57％, 58％, 59％ 또는 60％ 이상, 바람직하게는 약 61％, 62％, 63％, 64％, 65％, 66％, 67％, 68％, 69％ 또는 70％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 71％, 72％, 73％, 74％, 75％, 76％, 77％, 78％, 79％ 또는 80％ 이상, 81％, 82％, 83％, 84％, 85％, 86％, 87％, 88％, 89％ 또는 90％ 이상, 또는 91％, 92％, 93％, 94％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99.7％ 이상 또는 그 이상의 상동성이 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 단백질은 본 발명의 전체 아미노산 서열 (서열목록 중의 상응하는 홀수 서열 번호 (예를 들어, 서열 1, 서열 3 또는 서열 5)로 나타낸 오픈 리딩 프레임에 의해 코딩됨)과 실질적으로 상동성이 있는 전장의 코리네박테리움 글루타미쿰 단백질이다.

다른 바람직한 실시양태에서, 단리된 핵산 분자는 코리네박테리움 글루타미쿰으로부터 유래하고, 본 발명의 아미노산 서열 중 하나 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호 (예를 들어, 서열 2, 서열 4 또는 서열 6) 중 하나의 서열)와 약 50％ 이상 또는 그 이상의 상동성이 있으며 아미노산 (예를 들어, 리신 또는 메티오닌), 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로의 반응을 촉매할 수 있거나 표 1에 기재된 활성 중 하나 이상을 갖는 생물학적 활성 도메인을 포함하며, 이종 폴리펩티드 또는 조절 영역을 코딩하는 이종 핵산 서열도 포함하는 단백질 (예를 들어, MP 융합 단백질)을 코딩한다.

다른 실시양태에서, 단리된 핵산 분자는 그 길이가 뉴클레오티드 15개 이상이고 본 발명의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열목록에서 홀수 서열 번호 (예를 들어, 서열 1, 서열 3 또는 서열 5))을 포함하는 핵산 분자와 엄격 조건 하에서 혼성화된다. 바람직하게는, 단리된 핵산 분자는 자연 발생 핵산 분자에 상응한다. 더욱 바람직하게는, 단리된 핵산은 자연 발생의 코리네박테리움 글루타미쿰 MP 단백질 또는 생물학적으로 활성인 그의 일부를 코딩한다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 핵산 분자를 단독으로, 또는 동일하거나 상이한 대사 경로에 관여하는 1종 이상의 핵산 분자와 함께 포함하는 벡터, 예를 들어 재조합 벡터, 및 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포에 관한 것이다. 한 실시양 태에서, 상기 숙주 세포는 이 숙주 세포를 적당한 배지에서 배양하여 MP 단백질을 생산하는 데 사용된다. 이어서, MP 단백질을 배지 또는 숙주 세포로부터 단리할 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 MP 유전자가 단독으로, 또는 동일하거나 상이한 대사 경로에 관여하는 1종 이상의 핵산 분자와 함께 도입되거나 변화되어 유전자적으로 변화된 미생물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 미생물의 게놈은 1종 이상의 야생형 또는 돌연변이된 MP 서열을 코딩하는 본 발명의 핵산 분자를 단독으로, 또는 동일하거나 상이한 대사 경로에 관여하는 1종 이상의 핵산 분자와 함께 트랜스 유전자 (transgene)로서 도입함으로써 변화된다. 다른 실시양태에서, 미생물 게놈 내의 내생성 MP 유전자가 1종 이상의 변화된 MP 유전자와의 상동성 재조합에 의해 변화되었는데, 예를 들면 기능적으로 붕괴된다. 다른 실시양태에서, 미생물 내의 1종 이상의 내생성 MP 유전자, 또는 단독으로, 또는 동일하거나 상이한 대사 경로에 관여하는 1종 이상의 핵산 분자와 함께 도입된 MP 유전자는 하나 이상의 점 돌연변이, 결실 또는 역위에 의해 변화되었지만, 여전히 기능성 MP 단백질을 코딩한다. 다른 실시양태에서, 단독으로, 또는 1종 이상의 MP 유전자 또는 동일하거나 상이한 대사 경로에 관여하는 1종 이상의 핵산 분자와 함께 미생물에 있는 1종 이상의 MP 유전자 조절 영역 (예를 들어, 프로모터, 레프레서 (repressor) 또는 인듀서 (inducer))을 (예를 들어, 결실, 말단 절단 (truncation), 역위 또는 점 돌연변이에 의해) 1종 이상의 MP 유전자 발현이 조절되도록 변화시킨다. 바람직한 실시양태에서, 상기 미생물은 코리네박테리움 또는 브레비박테리움 속에 포함되는데, 코리네박테리움 글루타미쿰인 것이 특히 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 상기 미생물은 아미노산, 특히 바람직하게는 리신 및 메티오닌과 같은 원하는 화합물의 생산에도 사용된다. 특히 바람직한 실시양태에서, MP 유전자는 metZ 유전자 (서열 1), metC 유전자 (서열 3) 또는 RXA00657 유전자 (서열 5)이며, 이는 단독으로, 또는 본 발명의 1종 이상의 MP 유전자 또는 메티오닌 및(또는) 리신 대사에 관여하는 1종 이상의 유전자와 함께 사용된다.

다른 측면에서, 본 발명은 한 대상체에서 코리네박테리움 디프테리아의 존재 여부 또는 활성을 확인하는 방법을 제공한다. 이 방법은 한 대상체에서 본 발명의 핵산 또는 아미노산 서열 (예를 들어, 표 1 및 서열목록에서 서열 1 내지 122로 기재된 서열)을 하나 이상 검출함으로써, 상기 대상체에서의 코리네박테리움 디프테리아의 존재 여부 또는 활성을 검출하는 것을 포함한다.

본 발명의 다른 측면은 단리된 MP 단백질 또는 그의 일부, 예를 들어 그의 생물학적 활성 부위에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 단리된 MP 단백질 또는 그의 일부는 단독으로, 또는 본 발명의 1종 이상의 MP 단백질 또는 동일하거나 상이한 대사 경로의 단백질 1종 이상과 함께, 아미노산 (예를 들어, 리신 또는 메티오닌), 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스의 대사 경로 중 하나 이상에 관여하는 효소 반응을 촉매할 수 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, 단리된 MP 단백질 또는 그의 일부는 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스의 대사 경로 중 하나 이상에 관여하는 효소 반응을 촉매할 수 있는 능력을 유지할 수 있을 만큼 본 발명의 아미노산 서열 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호 (예를 들어, 서열 2, 서열 4 또는 서열 6))과 충분한 상동성이 있다.

또한, 본 발명은 MP 단백질의 단리된 제제를 제공한다. 바람직한 실시양태에서, MP 단백질은 본 발명의 아미노산 서열 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호 (예를 들어, 서열 2, 서열 4 또는 서열 6))을 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 전체 아미노산 서열 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호 (예를 들어, 서열 2, 서열 4 또는 서열 6)) (서열목록에서 상응하는 홀수 서열 번호 (예를 들어, 서열 1, 서열 3 또는 서열 5)에 기재된 오픈 리딩 프레임에 의해 코딩됨)과 실질적으로 상동성이 있는 단리된 전장 단백질에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 상기 단백질은 본 발명의 전체 아미노산 서열 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호 (예를 들어, 서열 2, 서열 4 또는 서열 6))과 약 50％, 51％, 52％, 53％, 54％, 55％, 56％, 57％, 58％, 59％ 또는 60％ 이상, 바람직하게는 약 61％, 62％, 63％, 64％, 65％, 66％, 67％, 68％, 69％ 또는 70％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 71％, 72％, 73％, 74％, 75％, 76％, 77％, 78％, 79％ 또는 80％ 이상, 81％, 82％, 83％, 84％, 85％, 86％, 87％, 88％, 89％ 또는 90％ 이상, 또는 91％, 92％, 93％, 94％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99.7％ 이상 또는 그 이상의 상동성이 있다. 다른 실시양태에서, 단리된 MP 단백질은 본 발명의 아미노산 서열 중 하나 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호 (예를 들어, 서열 2, 서열 4 또는 서열 6))와 약 50％ 이상 또는 그 이상의 상동성이 있는 아미노산 서열을 포함하고, 단독으로, 또는 본 발명의 1종 이상의 MP 단백질 또는 동일하거나 상이한 임의의 대사 경로 단백질과 함께 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로의 효소 반응을 촉매할 수 있거나, 표 1에 기재된 하나 이상의 활성을 갖는다.

별법으로, 단리된 MP 단백질은 서열목록에 기재된 짝수 서열 번호 중 하나의 뉴클레오티드 서열과 약 50％, 51％, 52％, 53％, 54％, 55％, 56％, 57％, 58％, 59％ 또는 60％ 이상, 바람직하게는 약 61％, 62％, 63％, 64％, 65％, 66％, 67％, 68％, 69％ 또는 70％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 71％, 72％, 73％, 74％, 75％, 76％, 77％, 78％, 79％ 또는 80％ 이상, 81％, 82％, 83％, 84％, 85％, 86％, 87％, 88％, 89％ 또는 90％ 이상, 또는 91％, 92％, 93％, 94％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99.7％ 이상 또는 그 이상의 상동성이 있는 뉴클레오티드 서열에 혼성화되는, 예를 들어 엄격 조건 하에서 혼성화되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 또한, MP 단백질의 바람직한 형태가 본원에 기재된 MP 생물활성 하나 이상을 갖는 것이 바람직하다.

MP 폴리펩티드 또는 그의 생물학적 활성 부위를 MP 폴리펩티드가 아닌 폴리펩티드와 작동가능하게 연결되어 융합 단백질을 형성할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 이 융합 단백질의 활성은 MP 단백질만의 활성과는 다르다. 다른 바람직한 실시양태에서, 이 융합 단백질이 코리네박테리움 글루타미쿰의 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제 대사 경로에 도입되는 경우, 이 융합 단백질은 코리네박테리움 글루타미쿰로부터 원하는 정밀화학물질의 생산 효율 및(또는) 수율을 증가시킨다. 특히 바람직한 실시양태에서, 이 융합 단백질을 숙주 세포의 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로에 도입시켜 숙주 세포로부터 원하는 화합물이 생산되는 것을 조절한다.

다른 측면에서, 본 발명은 MP 단백질 그 자체, 또는 이 MP 단백질의 기질이나 결합 파트너와 상호작용시키거나 본 발명의 MP 핵산 분자의 전사 또는 번역을 조절함으로써 MP 단백질의 활성을 조절하는 분자의 스크리닝 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 측면은 정밀화학물질의 생산 방법에 관한 것이다. 이 방법은 본 발명의 MP 핵산 분자가 단독으로, 또는 본 발명의 1종 이상의 MP 핵산 분자 또는 동일하거나 상이한 대사 경로의 임의의 핵산 분자와 함께 발현되도록 지시하는 1종 이상의 벡터를 함유하는 세포를 배양하여 정밀화학물질을 생산하는 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 이 방법은 MP 핵산의 발현을 지시하는 벡터로 세포를 형질감염시켜 상기 벡터를 함유하는 세포를 수득하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 이 방법은 배양물로부터 정밀화학물질을 회수하는 단계를 추가로 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 세포는 코리네박테리움 또는 브레비박테리움 속에 속하는 것이거나, 표 3에 기재된 균주로부터 선택된다. 다른 바람직한 실시양태에서, MP 유전자는 metZ 유전자 (서열 1), metC 유전자 (서열 3) 또는 RXA00657로 표시된 유전자 (서열 5)로서, 단독으로, 또는 본 발명의 MP 핵산 분자들 1종 이상과 함께, 또는 메티오닌 및(또는) 리신 대사에 관여하는 1종 이상의 유전자와 함께 존재한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 정밀 화학물질은 아미노산, 예를 들어 L-리신 및 L-메티오닌이다.

본 발명의 다른 측면은 미생물로부터 분자가 생산되는 것을 조절하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 MP 단백질 활성 또는 MP 핵산 발현을 조절하는 작용제와 세포를 접촉시켰을 때의 세포 관련 활성이 상기 작용제의 부재 하에서의 상기 활성에 대해 변화되도록 하는 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 코리네박테리움 글루타미쿰의 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로 중 하나 이상을 조절하여, 이 미생물에 의한 원하는 정밀화학물질의 생산 속도 또는 수율을 개선시킨다. MP 단백질 활성을 조절하는 작용제는 MP 단백질 활성 또는 MP 핵산 발현을 자극하는 작용제일 수 있다. MP 단백질 활성 또는 MP 핵산 발현을 자극하는 작용제의 예로는 소분자, 활성 MP 단백질, 및 세포에 도입된 MP 단백질을 코딩하는 핵산이 있다. MP 활성 또는 발현을 억제하는 물질의 예로는 소분자 및 안티센스 MP 핵산 분자 등이 있다.

본 발명의 다른 측면은 야생형 또는 돌연변이 MP 유전자를 단독으로, 또는 본 발명의 1종 이상의 MP 핵산 분자 또는 동일하거나 상이한 대사 경로의 임의의 핵산 분자와 함께 세포에 도입하여, 이 유전자가 세포내에서 별개의 플라스미드 상에 유지되거나 숙주 세포의 게놈 내로 통합되도록 하는 것을 포함하는, 세포로부터의 원하는 화합물의 수율을 조절하는 방법에 관한 것이다. 게놈 내로 통합되는 경우, 이러한 통합은 무작위적일 수도 있고, 도입된 카피가 천연 유전자를 대체하도록하는 상동성 재조합에 의해 일어날 수도 있는데, 이러한 통합에 의해 세포로부터의 원하는 화합물의 생산이 조절된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 수율은 증가 한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 정밀화학물질이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 정밀화학물질은 아미노산이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 아미노산은 L-리신 및 L-메티오닌이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 유전자는 metZ 유전자 (서열 1), metC 유전자 (서열 3), 또는 RXA00657 유전자 (서열 5)로서, 단독으로 또는 본 발명의 MP 핵산 분자들 1종 이상과 함께, 또는 메티오닌 및(또는) 리신 대사에 관여하는 1종 이상의 유전자와 함께 존재한다.

본 발명은 아미노산 (예를 들어, 리신 및 메티오닌), 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 및 트레할로스를 비롯한 코리네박테리움 글루타미쿰의 특정 정밀화학물질의 대사에 관여하는 MP 핵산 및 단백질 분자를 제공한다. 본 발명의 분자를 이용하여 코리네박테리움 글루타미쿰 등의 미생물로부터의 정밀화학물질 생산을 직접 조절 (예를 들어, 리신 또는 메티오닌 생합성 단백질의 활성 조절이 이 생물로부터의 리신 또는 메티오닌 생산 효율 및 생산성에 직접적인 영향을 미침)할 수 있거나, 역시 원하는 화합물의 생산 효율 또는 수율의 증가를 초래하는 간접적인 효과 (예를 들어, 뉴클레오티드 생합성 단백질의 활성 조절이 이 박테리아로부터의 유기산 또는 지방산 생산에 영향을 미치는데, 이는 필요한 보조인자, 에너지 화합물 또는 전구체 분자의 공급 증가 또는 성장 개선에 기인한 것일 수 있음)를 발휘할 수 있다. MP 분자는 단독으로 또는 본 발명의 다른 MP 분자와 함께 사용되거나, 또는 동일하거나 상이한 대사 경로 (예를 들어, 리신 또는 메티오닌 대사)에 관여하는 다른 분자와 함께 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에 서, MP 분자는 metZ (서열 1), metC (서열 3) 또는 RXA00657 (서열 5) 핵산 분자, 및 이들 핵산 분자에 의해 코딩되는 단백질 (각각 서열 2, 서열 4 및 서열 6)이다. 본 발명의 측면은 아래에 더욱 자세히 기재되어 있다.

I. 정밀화학물질

용어 "정밀화학물질"은 당업계에 잘 인지되어 있고, 제약, 농업 및 화장품 산업과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 다양한 산업에 이용되는 생물에 의해 생산되는 분자를 포함한다. 이러한 화합물로는 타르타르산, 이타콘산 및 디아미노피멜산과 같은 유기산, 단백질생성 및 비-단백질생성 아미노산, 퓨린 및 피리미딘 염기, 뉴클레오시드, 및 뉴클레오티드 (예를 들어, 문헌 [Kuninaka, A. (1996) Nucleotides and related compounds, p.561-612, in Biotechnology vol. 6, Rehm et al., eds. VCH: Weinheim] 및 거기에 포함된 참고문헌에 기재됨), 지질, 포화 및 불포화 지방산 (예를 들어, 아라키돈산), 디올 (예를 들어, 프로판디올 및 부탄디올), 탄수화물 (예를 들어, 히알루론산 및 트레할로스), 방향족 화합물 (예를 들어, 방향족 아민, 바닐린 및 인디고), 비타민 및 보조인자 (문헌 [Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, vol. A27, "Vitamins", p.443-613 (1996) VCH: Weinheim] 및 그 안의 참고문헌, 및 문헌 [Ong, A.S., Niki, E. ＆ Packer, L. (1995) "Nutrition, Lipids, Health, and Disease" Proceedings of the UNESCO/Confederation of Scientific and Technological Associations in Malaysia, and the Society for Free Radical Research-Asia, held Sept. 1-3,1994 at Penang, Malaysia, AOCS Press, (1995)]에 기재되어 있음), 효소, 폴리케티드 [Cane et al. (1998) Science 282: 63-68], 및 문헌 [Gutcho (1983) Chemicals by Fermentation, Noyes Data Corporation, ISBN: 0818805086] 및 그 안의 참고문헌에 기재된 다른 모든 화학물질이 있다. 이들 정밀화학물질 중의 특정 대사 및 용도는 아래에 더욱 자세히 기재될 것이다.

A. 아미노산 대사 및 용도

아미노산은 모든 단백질의 기본 구조 단위를 구성하므로 모든 생물에서 정상적인 세포 기능에 필수적이다. 용어 "아미노산"은 당업계에 인지되어 있다. 아미노산 중 단백질생성 아미노산은 20종이며 펩티드 결합으로 연결되어 있는 단백질의 구조 단위로 작용하는 반면, 비-단백질생성 아미노산 (수백 종이 공지되어 있음)은 정상적으로는 단백질에서 발견되지 않는다 (문헌 [Ulmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, vol. A2, p.57-97 VCH: Weinheim (1985)] 참조). 아미노산은 D-광학 또는 L-광학 구조일 수 있지만, L-아미노산이 통상적으로 자연 발생 단백질에서 발견되는 유일한 형태이다. 20종의 단백질생성 아미노산 각각의 생합성 및 분해 경로의 특징은 원핵세포 및 진핵세포 둘 다에서 잘 규명되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Stryer, L. Biochemistry, 3^rd edition, pages 578-590 (1988)] 참조). 생합성의 복잡성으로 인한 일반적인 영양 요구물이기 때문에 "필수" 아미노산이라고 지칭되는 아미노산 (히스티딘, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린)은 단순한 생합성 경로에 의해 나머지 11종의 "비필수" 아미노산 (알라닌, 아르기닌, 아스파라진, 아스파르테이트, 시스테인, 글루 타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린 및 티로신)으로 쉽게 전환된다. 고등동물은 이들 아미노산 중 일부를 합성하는 능력을 보유하지만, 필수 아미노산은 식사로부터 공급되어야 정상적인 단백질 합성이 일어난다.

아미노산의 단백질 생합성에서의 기능 이외에도, 이들 아미노산은 그 자체가 흥미로운 화학물질이고, 다수의 아미노산이 식품, 사료, 화학물질, 화장품, 농업 및 제약 산업에 다양하게 사용될 수 있는 것으로 밝혀져 있다. 리신은 인간 뿐만 아니라 가금 및 돼지와 같은 단위 (monogastric) 동물의 영양에 있어서도 중요한 아미노산이다. 글루타메이트는 향미제 첨가물 (모노-소듐 글루타메이트, MSG)로서 가장 흔히 사용되고, 아스파르테이트, 페닐알라닌, 글리신 및 시트테인도 식품 산업 전반에 걸쳐 광범위하게 사용된다. 글리신, L-메티오닌 및 트립토판은 모두 제약 산업에 사용된다. 글루타민, 발린, 루이신, 이소루이신, 히스티딘, 아르기닌, 프롤린, 세린 및 알라닌은 제약 및 화장품 산업 둘 다에 사용된다. 트레오닌, 트립토판 및 D/L-메티오닌은 통상적인 사료 첨가제이다 (문헌 [Leuchtenberger, W. (1996) Amino acids-technical production and use, p.466-502 in Rehm et al. (eds.) Biotechnology vol. 6, chapter 14a, VCH: Weinheim]). 또한, 이들 아미노산은 합성 아미노산 및 단백질, 예를 들어 N-아세틸시스테인, S-카르복시메틸-L-시스테인, (S)-5-히드록시트립토판, 및 문헌 [Ulmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, vol. A2, p.57-97, VCH: Weinheim, 1985]에 기재된 다른 것의 합성을 위한 전구체로 유용하다는 것이 밝혀져 있다.

박테리아 등과 같이 이들 천연 아미노산을 생산할 수 있는 생물에서의 이들 천연 아미노산의 생합성 특징은 잘 규명되어 있다 (박테리아 아미노산 생합성 및 그의 조절에 대한 검토는 문헌 [Umbarger, H.E. (1978) Ann. Rev. Biochem. 47: 533-606] 참조). 글루타메이트는 시트르산 사이클의 중간체인 α-케토글루타레이트의 환원성 아미노화에 의해 합성된다. 글루타민, 프롤린 및 아르기닌은 각각 글루타메이트로부터 생성된다. 세린의 생합성은 3-포스포글리세레이트 (해당작용의 중간체)로 출발하여, 산화, 트랜스아미노화 및 가수분해의 3 단계 과정 후에 세린이 생성된다. 시스테인 및 글리신은 둘 다 세린으로부터 생성되는데, 시스테인은 호모시스테인과 세린의 축합에 의해 생성되며, 글리신은 세린 트랜스히드록시메틸라제에 의해 촉매되는 반응에서 측쇄 β-탄소 원자가 테트라히드로폴레이트로 전달되어 생성된다. 페닐알라닌 및 티로신은 프레페네이트의 합성 후 최종 두 단계에서만 다른 9 단계 생합성 경로에서 해당작용 및 펜토스 포스페이트 경로 전구체인 에리쓰로스 4-포스페이트 및 포스포에놀피루베이트로부터 합성된다. 트립토판도 이들 두 초기 분자로부터 합성되지만, 그의 합성은 11 단계 경로이다. 티로신은 페닐알라닌 히드록실라제에 의해 촉매되는 반응에서 페닐알라닌으로부터 합성될 수도 있다. 알라닌, 발린 및 루이신은 해당작용의 최종 생성물인 피루베이트의 모든 생합성 생성물이다. 아스파르테이트는 시트르산 사이클의 중간체인 옥살로아세테이트로부터 형성된다. 아스파라긴, 메티오닌, 트레오닌 및 리신 각각은 아스파르테이트의 전환에 의해 생성된다. 이소루이신은 트레오닌으로부터 형성된다.

메티오닌을 생성하는 생합성 경로는 다양한 생물에서 연구된 바 있다. 제1 단계인 호모세린의 아실화는 모든 생물에서 공통적이지만, 전달되는 아실기의 공급 원은 다르다. 에셰리치아 콜라이 (Escherichia coli) 및 관련 종은 숙시닐-CoA를 사용하지만 (Michaeli, S. and Ron, E.Z. (1981) Mol. Gen. Genet. 182, 349-354), 사카로마이세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae)(Langin, T., et al. (1986) Gene 49, 283-293), 브레비박테리움 플라붐 (Brevibacterium flavum)(Miyajima, R. and Shiio, I. (1973) J. Biochem. 73, 1061-1068; Ozaki, H. and Shiio, I. (1982) J. Biochem. 91, 1163-1171), 코리네박테리움 글루타미쿰 (Park, S.-D., et al. (1998) Mol. Cells 8, 286-294) 및 렙토스피라 메이에리 (Leptospira meyeri) (Belfaiza, J. et al. (1998) 180, 250-255; Bourhy, P., et al. (1997) J. Bacteriol. 179, 4396-4398)는 아실 공여체로서 아세틸-CoA를 사용한다. 아실호모세린으로부터의 호모시스테인 형성은 2가지 다른 방법으로 발생할 수 있다. 이. 콜라이 (E. coli)는 시스타티오닌 (cystathionine) γ-신타아제 (metB의 산물) 및 시스타티오닌 β-리아제 (metC의 산물)에 의해 촉매되는 트랜스 황화 (transsulfuration) 경로를 이용한다. 사카로마이세스 세레비지애 (Cherest, H. and Surdin-Kerjan, Y. (1992) Genetics 130, 51-58), 브레비박테리움 플라붐 (Ozaki, H. and Shiio, I. (1982) J. Biochem. 91, 1163-1171), 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa)(Foglino, M., et al. (1995) Microbiology 141, 431-439) 및 렙토스피라 메이에리 (Belfaiza, J. et al. (1998) 180, 250-255)는 아실호모세린 술프히드릴라제에 의해 촉매되는 직접 술프히드릴화 경로를 이용한다. 직접 술프히드릴화 경로만을 이용하는 밀접하게 관련된 브레비박테리움 플라붐과는 달리, 트랜스 황화 경로의 효소 활성은 코리네박테리움 글루타미쿰 세포의 추출물에서 검출되었고, 상기 경로는 상기 생물에서 메티오닌의 생합성을 위한 통상적인 경로일 것으로 제안되었다 (Hwang, B-J., et al. (1999) Mol. Cells 9, 300-308; Kase, H. and Nakayama, K. (1974) Agr. Biol. Chem. 38, 2021-2030; Park, S.-D. et al. 1998 Mol. Cells 8, 286-294).

코리네박테리움 글루타미쿰에서 메티오닌 생합성에 관여하는 일부 유전자들이 단리되긴 했지만, 아직도 코리네박테리움 글루타미쿰에서의 메티오닌 생합성에 대한 정보는 매우 제한적이다. 코리네박테리움 글루타미쿰에서 metA 및 metB 이외의 유전자는 단리되지 않았다. 코리네박테리움 글루타미쿰에서 메티오닌을 생성하는 생합성 경로를 이해하기 위해, 본 발명자들은 코리네박테리움 글루타미쿰의 metC 유전자 (서열 3) 및 metZ (또한, metY로도 불리움) 유전자 (서열 1)를 단리하여 특성을 규명하였다 (표 1 참조).

세포의 단백질 합성 필요량을 초과하는 아미노산은 저장될 수 없고, 그 대신에 분해되어 세포의 주요 대사 경로에 대한 중간체로 제공된다 (이에 대한 검토는 문헌 [Stryer, L. Biochemistry 3rd ed. Ch. 21 "Amino Acid Degradation and the Urea Cycle" p.495-516 (1988)] 참조). 세포가 불필요한 아미노산을 유용한 대사 중간체로 전환시킬 수 있다 하더라도, 아미노산 생성은 에너지, 전구체 분자, 및 이들 아미노산을 합성하는 데 필요한 효소를 고려할 때 손실이 큰 합성이다. 따라서, 특정한 아미노산의 존재가 그 자신의 생성을 서서히 또는 완전히 중지시키는 피드백 억제에 의해 아미노산의 생합성이 조절된다는 것은 놀라운 일이 아니다 (아미노산 생합성 경로의 피드백 메카니즘에 대한 검토는 문헌 [Stryer, L. Biochemistry 3rd ed. Ch. 24 "Biosynthesis of Amino Acids and Heme" p. 575-600 (1988)] 참조). 따라서, 임의의 특정 아미노산의 생산량은 세포에 존재하는 아미노산의 양에 의해 제한된다.

B. 비타민, 보조인자 및 영양제의 대사 및 용도

비타민, 보조인자 및 영양제는 박테리아와 같은 다른 생물에 의해 쉽게 합성된다 하더라도 고등동물이 합성 능력을 상실하여 섭취해야 하는 분자의 다른 군을 구성한다. 이들 분자는 그 자체가 생물활성 물질이거나, 다양한 대사 경로에서 전자 전달자 또는 중간체로 작용할 수 있는 생물학적 활성 물질의 전구체이다. 이들 화합물은 그 영양적 가치 뿐 아니라, 착색제, 산화 방지제 및 촉매로서, 또는 다른 과정의 보조제로서도 상당한 산업적 가치를 갖는다 (이들 화합물의 구조, 활성 및 산업적인 용도에 대한 검토는 예를 들어, 문헌 [Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, "Vitamins" vol. A27, p.443-613, VCH: Weinheim, 1996] 참조). 용어 "비타민"은 당업계에 인지되어 있고, 생물의 정상적인 기능을 위해서는 필요하지만 생물이 스스로 합성할 수 없는 영양분을 포함한다. 비타민 군은 보조인자 및 영양제 화합물도 포함할 수 있다. 용어 "보조인자"는 정상적인 효소 활성이 일어나는 데 필요한 비-단백질성 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 유기성 또는 무기성일 수 있고, 본 발명의 보조인자 분자는 유기성인 것이 바람직하다. 용어 "영양제 (nutraceutical)"는 식물 및 동물, 특히 인간에게 건강상 유익한 식이성 보충물을 포함한다. 이러한 분자의 예로는 비타민, 산화 방지제 및 특정 지질 (예를 들어, 다불포화 지방산)이 있다.

이들을 생산할 수 있는 생물, 예를 들어 박테리아에서 일어나는 이들 분자의 생합성의 특징은 잘 규명되어 있다 (문헌 [Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, "Vitamins" vol. A27, p.443-613, VCH: Weinheim, 1996], 문헌 [Michal, G. (1999) Biochemical Pathways: An Atlas of Biochemistry and Molecular Biology, John Wiley ＆ Sons], 문헌 [Ong, A.S., Niki, E. ＆ Packer, L. (1995) "Nutrition, Lipids, Health, and Disease "Proceedings of the UNESCO/Confederation of Scientific and Technological Associations in Malaysia, and the Society for Free Radical Research-Asia, held Sept. 1-3, 1994 at Penang, Malaysia, AOCS Press: Champaign, IL X, 374 S]).

티아민 (비타민 B₁)은 피리미딘과 티아졸 잔기의 화학적 커플링에 의해 생성된다. 리보플라빈 (비타민 B₂)는 구아노신-5'-트리포스페이트 (GTP) 및 리보스-5'-포스페이트로부터 합성된다. 그 다음, 상기 리보플라빈은 플라빈 모노뉴클레오티드 (FMN) 및 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 (FAD)의 합성에 사용된다. 총칭하여 "비타민 B₆"로 지칭되는 화합물 족 (예를 들어, 피리독신, 피리독사민, 피리독사-5'-포스페이트, 및 상업적으로 시판되는 피리독신 히드로클로라이드)은 모두 공통적인 구조 단위인 5-히드록시-6-메틸피리딘의 유도체이다. 판토테네이트 (판토텐산, (R)-(+)-N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-1-옥소부틸)-β-알라닌)은 화학적인 합성 또는 발효에 의해 생성될 수 있다. 판토테네이트의 생합성의 최종 단계는 β-알라닌과 판토산의 ATP-유도 축합으로 구성된다. 판토산으로 전환하는 생합성 단계, β-알라닌으로 전환하는 생합성 단계 및 판토텐산으로의 축합에 관여하는 효소는 공지되어 있다. 판토테네이트의 대사 활성 형태는 조효소 A인데, 이 조효소 A를 위한 생합성은 5 단계 효소 반응으로 진행된다. 판토테네이트, 피리독살-5'-포스페이트, 시스테인 및 ATP는 조효소 A의 전구체이다. 이들 효소는 판토테네이트의 형성을 촉매할 뿐만 아니라 (R)-판토산, (R)-판토락톤, (R)-판테놀 (프로비타민 B₅), 판테테인 (및 그의 유도체), 및 조효소 A의 생성도 촉매한다.

미생물에서 전구체 분자인 피멜로일-CoA로부터의 바이오틴 생합성 과정은 자세히 연구되어 있고, 이에 관련된 여러가지 유전자가 확인되어 있다. 상응하는 다수의 단백질이 Fe-클러스터 합성에도 관여하는 것으로 밝혀져 있고, 이들 단백질은 nifS 클래스 단백질의 구성원이다. 리포산은 옥탄산으로부터 유도되고, 에너지 대사에서 조효소로 작용하는데, 상기 리포산은 에너지 대사에서 피루베이트 데히드로게나제 복합체 및 α-케토글루타레이트 데히드로게나제 복합체의 일부가 된다. 폴레이트는 모두 엽산 유도체 물질의 군이고, 엽산은 L-글루탐산, p-아미노-벤조산 및 6-메틸프테린으로부터 유도된다. 대사 중간체인 구아노신-5'-트리포스페이트 (GTP), L-글루탐산 및 p-아미노-벤조산으로부터 출발하는, 엽산 및 그의 유도체의 생합성은 일부 미생물에서 상세히 연구되어 있다.

코리노이드 (예를 들어, 코발라민 및 특히 비타민 B₁₂) 및 포르피린은 테트라피롤 고리계에 의해 특징지워지는 화학물질의 군에 속한다. 비타민 B₁₂의 생합성은 그 특징이 완전히 규명되어 있지는 않을 정도로 매우 복잡하지만, 이에 관련된 다 수의 효소 및 기질이 현재 공지되어 있다. 니코틴산 (니코티네이트) 및 니코틴아미드는 "니아신 (niacin)"으로도 지칭되는 피리딘 유도체이다. 니아신은 중요한 조효소인 NAD (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드), NADP (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트) 및 그들의 환원형 전구체이다.

이들 화합물의 대규모 생산은, 비록 이들 화학물질 중 일부, 예를 들어 리보플라빈, 비타민 B₆, 판토테네이트 및 바이오틴이 미생물의 대규모 배양에 의해 생산되기는 하지만, 주로 무세포 화학 합성에 의존하고 있는 실정이다. 비타민 B₁₂만이 오직 발효에 의해 생성되는데, 이는 비타민 B₁₂ 합성의 복잡성 때문이다. 시험관내 방법론은 상당한 재료 및 시간을 요하며, 종종 많은 비용이 소요된다.

C. 퓨린, 피리미딘, 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드의 대사 및 용도

퓨린 및 피리미딘 대사 유전자 및 이들의 상응하는 단백질은 종양 질환 및 바이러스 감염의 치료에 중요한 표적이다. 용어 "퓨린" 또는 "피리미딘"은 핵산, 조효소 및 뉴클레오티드의 구성 성분인 질소 함유 염기를 포함한다. 용어 "뉴클레오티드"는 질소 함유 염기, 오탄당 (RNA의 경우, 상기 당은 리보스이고, DNA의 경우, 상기 당은 D-데옥시리보스임) 및 인산으로 구성된, 핵산 분자의 기본 구조 단위를 포함한다. 용어 "뉴클레오시드"는 뉴클레오티드의 전구체로 작용하지만 뉴클레오티드가 갖는 인산 잔기가 없는 분자를 포함한다. 이들 분자의 생합성을 억제하거나 핵산 분자를 형성하기 위한 이들 분자의 동원(動員)을 억제함으로써, RNA 및 DNA 합성 억제가 가능하고, 암세포에 표적화시키는 방식으로 상기 활성을 억제 하여 종양 세포의 분열 및 복제 능력을 억제할 수 있다. 또한, 핵산 분자를 형성하기 보다는 에너지 저장물 (즉, AMP) 또는 조효소 (즉, FAD 및 NAD)로 작용하는 뉴클레오티드도 있다.

이들 화학물질이 퓨린 및(또는) 피리미딘 대사에 영향을 미침으로써 상기 의학적 증상에 사용될 수 있다는 것은 여러 가지 문헌에 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Christopherson, R.I. and Lyons, S.D. (1990) "Potent inhibitors of de novo pyrimidine and purine biosynthesis as chemotherapeutic agents." Med. Res. Reviews 10: 505-548]). 퓨린 및 피리미딘 대사에 관여하는 효소의 연구는 예를 들어, 면역억제제 또는 항증식제로 사용할 수 있는 신약의 개발에 초점을 두고 있다 (문헌 [Smith, J.L., (1995)"Enzymes in nucleotide synthesis." Curr. Opin. Struct. Biol. 5: 752-757, (1995) Biochem Soc. Transact. 23: 877-902]). 그러나, 퓨린 및 피리미딘 염기, 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드는 여러 가지 정밀화학물질 (예를 들어, 티아민, S-아데노실-메티오닌, 폴레이트 또는 리보플라빈)의 생합성에 있어서 중간체로서의 용도, 세포를 위한 에너지 전달자 (예를 들어, ATP 또는 GTP)로서의 용도, 및 통상적으로 향 증진제 (예를 들어, IMP 또는 GMP)로 사용되는 화학물질 자체를 위한 용도 또는 여러 가지 의학 용도를 갖는다 (예를 들어, 문헌 [Kuninaka, A. (1996) Nucleotides and Related Compounds in Biotechnology vol. 6, Rehm et al., eds. VCH: Weinheim, p.561-612] 참조). 또한, 퓨린, 피리미딘, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 대사에 관여하는 효소를 표적으로 사용하여 살진균제, 제초제 및 살충제를 비롯한, 농작물 보호용 화학물질을 개발하는 연구가 증가하고 있다.

박테리아에서 이들 화합물 대사의 특징은 규명되어 있다 (이에 대한 검토는, 예를 들어 문헌 [Zalkin, H. and Dixon, J. E. (1992) "de novo purine nucleotide biosynthesis", in: Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology, vol. 42, Academic Press:, p.259-287], 및 문헌 [Michal, G. (1999) "Nucleotides and Nucleosides", Chapter 8 in: Biochemical Pathways: An Atlas of Biochemistry and Molecular Biology, Wiley: New York] 참조). 퓨린의 대사는 집중적인 연구의 대상이고, 세포의 정상적인 기능에 필수적이다. 고등 동물의 손상된 퓨린 대사는 통풍과 같은 심각한 질환을 초래할 수 있다. 퓨린 뉴클레오티드는 구아노신-5'-모노포스페이트 (GMP) 또는 아데노신-5'-모노포스페이트 (AMP)를 생성시키는 중간체 화합물인 이노신-5'-포스페이트 (IMP)를 통해 일련의 단계에서 리보스-5-포스페이트로부터 합성되고, 이들 GMP 또는 AMP로부터 뉴클레오티드로 사용되는 트리포스페이트가 용이하게 형성된다. 이들 화합물은 에너지 저장물로도 사용되므로, 이들의 분해는 세포에서 다수의 다양한 생합성 과정을 위한 에너지를 공급한다. 피리미딘 생합성은 리보스-5-포스페이트로부터의 유리딘-5'-모노포스페이트 (UMP)의 형성에 의해 진행된다. 그 다음, UMP가 시티딘-5'-트리포스페이트 (CTP)로 전환된다. 이들 모든 뉴클레오티드의 데옥시 형태는 뉴클레오티드의 디포스페이트 리보스 형태가 뉴클레오티드의 디포스페이트 데옥시리보스 형태로 전환되는 1 단계 환원 반응에서 생성된다. 인산화시, 이들 분자는 DNA 합성에 참여할 수 있다.

D. 트레할로스의 대사 및 용도

트레할로스는 α,α-1,1 결합에 의해 결합된 2개의 글루코스 분자로 구성된다. 트레할로스는 감미료, 건조 또는 동결 식품용 첨가제를 위한 식품 산업, 및 음료 산업에 통상적으로 사용된다. 그러나, 제약, 화장품 및 생물공학 산업에도 사용된다 (예를 들어, 문헌 [Nishimoto et al., (1998) 미국 특허 제5,759,610호], 문헌 [Singer, M.A. and Lindquist, S. (1998) Trends Biotech. 16: 460-467], 문헌 [Paiva, C.L.A. and Panek, A.D. (1996) Biotech. Ann. Rev. 2: 293-314], 문헌 [Shiosaka, M. (1997) J. Japan 172: 97-10] 참조). 트레할로스는 다수의 미생물로부터 효소에 의해 생성되고 주변 배지내로 자연적으로 방출되는데, 트레할로스는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 상기 배지로부터 수거할 수 있다.

II. 본 발명의 요소 및 방법

본 발명은, 적어도 부분적으로는, 하나 이상의 세포내 대사 경로에서 기능하거나 역할을 발휘하는, 본원에서 MP 핵산 및 MP 단백질 분자로 언급되는 (표 1 참조) 새로운 분자의 발견을 기초로 한다. 한 실시양태에서, MP 분자는 아미노산 (예를 들어, 리신 또는 메티오닌), 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로 중 하나 이상에 관여하는 효소 반응을 촉매한다. 바람직한 실시양태에서, 코리네박테리움 글루타미쿰의 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로 중 하나 이상에서 본 발명의 MP 분자 (단독으로, 또는 동일하거나 상이한 대사 경로 (예를 들어, 메티오닌 또는 리신 대사)에 관여하는 분자와 함께)의 활성은 이 생물에 의한 원하는 정밀화학물질의 생산에 영향을 미친다. 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 MP 분자는, MP 단백질이 관여하는 코리네박테리움 글루타미쿰의 대사 경로가 생산성 또는 효율 면에서 조절되도록 그 활성을 조절하여, 코리네박테리움 글루타미쿰에 의한 원하는 정밀화학물질의 생산 효율 또는 생산성을 직접적 또는 간접적으로 조절한다. 바람직한 실시양태에서, 정밀화학물질은 아미노산, 예를 들어 리신 또는 메티오닌이다. 다른 바람직한 실시양태에서, MP 분자는 metZ, metC 및(또는) RXA00657 (표 1 참조)이다.

용어 "MP 단백질" 또는 "MP 폴리펩티드"에는 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로 중 하나 이상에서의 효소 반응을 촉매하는 등의 역할을 하는 단백질이 포함된다. MP 단백질의 예에는 표 1에 기재된 MP 유전자 및 홀수 서열 번호의 서열에 의해 코딩되는 것들이 포함된다. 용어 "MP 유전자" 또는 "MP 핵산 서열"에는 코딩 영역 및 이에 상응하는 비번역 5' 및 3' 서열 영역으로 구성된, MP 단백질을 코딩하는 핵산 서열이 포함된다. MP 유전자의 예로는 표 1에 기재된 것들이 포함된다. 용어 "생산" 또는 "생산성"은 당업계에서 인식되는 용어이며, 소정의 시간 및 소정의 발효 용적내에서 형성되는 발효 생성물 (예를 들어, 원하는 정밀화학물질)의 농도 (예를 들어, 1시간에 1리터 당 kg 생성물)가 포함된다. 용어 "생산 효율"에는 특정 생성물 농도를 달성하는데 요구되는 시간 (예를 들어, 세포가 특정 비율의 정밀화학물질 생성물을 얻는데 걸리는 시간)이 포함된다. 용어 "수율" 또는 "생성물/탄소 수율"은 당업계에서 인식되는 용어이며, 탄소 공급원의 생성물 (즉, 정밀화학물질)로의 전환 효율 이 포함된다. 이 용어는 일반적으로는, 예를 들어 탄소 공급원 1 kg 당 생성물 kg으로 표기된다. 화합물의 수율 또는 생산율을 증대시킴으로써, 소정의 시간 동안 얻어지는 수득량의 배양물 중 이 화합물의 회수된 분자의 양 또는 유용한 분자의 양은 증가하게 된다. 용어 "생합성" 또는 "생합성 경로"는 당업계에서 인식되는 용어이고, 세포에 의한 중간체 화합물로부터의 화합물, 바람직하게는 유기 화합물의 합성을 포함하며, 다단계의 고도로 조절되는 과정일 수 있다. 용어 "분해" 또는 "분해 경로"는 당업계에서 인식되는 용어이고, 세포에 의한 화합물, 바람직하게는 유기 화합물의 분해 생성물 (일반적으로 말해서, 더 작거나 덜 복잡한 구조의 분자)로의 분해를 포함하며, 다단계의 고도로 조절되는 과정일 수 있다. 용어 "대사"는 당업계에서 인식되는 용어이고, 생물 내에서 발생하는 전체 생화학 반응을 포함한다. 이어서, 특정 화합물의 대사 (예를 들어, 글리신 등의 아미노산의 대사)에는 이러한 화합물과 관련되는 세포의 전체 생합성, 변형, 및 분해 경로가 포함된다.

본 발명의 MP 분자는, 본 발명의 1종 이상의 MP 분자 또는 동일하거나 상이한 대사 경로의 1종 이상의 분자와 함께 사용되어 원하는 정밀화학물질의 수율을 증가시킬 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 정밀화학물질은 아미노산, 예를 들어 리신 또는 메티오닌이다. 별법으로 또는 부가적으로, 원하지 않는 부산물이 MP 분자 또는 다른 대사 분자 (예를 들어, 리신 또는 메티오닌 대사에 관여하는 분자)와의 조합 또는 이들 분자의 붕괴에 의해 감소할 수 있다. 동일하거나 상이한 대사 경로의 다른 분자와 함께 사용되는 MP 분자는 뉴클레오티드 서열이 변화되고 상응 하는 아미노산 서열이 변화되어 생리적 조건 하에서의 활성이 변할 수 있으며, 이로 인해 원하는 정밀화학물질의 생산성 및(또는) 수율이 증가하게 된다. 다른 실시양태에서, MP 분자 그 자체 또는 상기 설명한 변화된 형태는, 생리적 조건 하에서 활성이 변화되어 원하는 정밀화학물질 (예를 들어, 메티오닌 또는 리신과 같은 아미노산)의 생산성 및(또는) 수율이 증가하도록 뉴클레오티드 서열이 변화된, 동일하거나 상이한 대사 경로의 다른 분자와 함께 사용될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 MP 분자는 단독으로, 또는 동일하거나 상이한 대사 경로의 1종 이상의 분자와 함께 코리네박테리움 글루타미쿰과 같은 미생물에서 정밀화학물질 등의 원하는 분자의 생산을 조절할 수 있다. 재조합 유전자 기술을 이용하여, 아미노산 (예를 들어, 리신 또는 메티오닌), 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스에 관한 본 발명의 생합성 또는 분해 효소 1종 이상을 조작함으로써, 그 기능을 조절할 수 있다. 예를 들면, 생합성 효소의 효율을 개선시키거나, 이 효소의 알로스테릭 제어 영역을 파괴하여 화합물 생산의 피드백 억제가 저해되도록 할 수 있다. 유사하게, 치환, 결실, 또는 부가에 의해 분해 효소를 결실시키거나 변형시켜, 세포의 생존력을 손상시키지 않고 원하는 화합물에 대한 그의 분해 활성이 감소되게 할 수 있다. 각 경우에서, 원하는 정밀화학물질 중 하나의 생산에 대한 전반적인 생산 속도 또는 수율이 증가될 수 있다.

또한, 본 발명의 단백질 및 핵산 분자에서의 이러한 변화는 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 및 트레할로스의 생산 이외에, 다른 정밀화학물질의 생산도 개선시킬 수 있다. 임의의 화합물 대사는 세포내 다른 생합성 및 분해 경로와 반드시 얽혀있고, 한 경로에 필요한 보조인자, 중간체 또는 기질은 그러한 다른 경로에 의해 공급되거나 제한되는 것으로 보인다. 그러므로, 본 발명의 단백질 1종 이상의 활성을 조절하여, 다른 정밀화학적 생합성 또는 분해 경로의 활성 효율 또는 생산성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 아미노산은 모든 단백질의 구조 단위로 기능하지만, 세포내에서는 단백질 합성을 제한하는 수준으로 존재한다; 그러므로, 세포내에서 아미노산 1종 이상의 생산 효율 또는 수율을 증가시켜, 생합성 단백질 또는 분해 단백질 등의 단백질이 더욱 쉽게 합성되도록 할 수 있다. 유사하게, 대사 경로 효소의 변화로 특정 부반응이 더욱 또는 덜 일어나게 되어, 원하는 정밀화학물질의 생성에 중간체 또는 기질로 이용되는 화합물 1종 이상의 과잉생산 또는 생산부족을 초래할 수 있다.

본 발명의 단리된 핵산 서열은 명칭이 ATCC 13032로 부여된, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션에서 분양받을 수 있는 코리네박테리움 글루타미쿰 균주의 게놈내에 포함되어 있다. 단리된 코리네박테리움 글루타미쿰 MP DNA의 뉴클레오티드 서열 및 코리네박테리움 글루타미쿰 MP 단백질의 예상 아미노산 서열은 각각 서열목록에서 홀수 서열 번호 및 짝수 서열 번호로 나타내었다. 이러한 뉴클레오티드 서열을, 대사 경로 단백질 (예를 들어, 메티오닌 또는 리신 대사 경로에 관여하는 단백질)을 코딩하는 서열로서 분류 및(또는) 확인하는 컴퓨터 분석을 수행하였다.

본 발명은 또한 본 발명의 아미노산 서열 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호의 서열)과 실질적으로 상동성인 아미노산 서열을 갖는 단백질에 관한 것이 다. 본원에 사용된 바와 같이, 선택된 아미노산 서열과 실질적으로 상동성인 아미노산 서열을 갖는 단백질은, 선택된 아미노산, 예를 들어 선택된 전체 아미노산 서열에 대해 약 50％ 이상의 상동성이 있다. 선택된 아미노산 서열과 실질적으로 상동성인 아미노산 서열을 갖는 단백질은, 선택된 아미노산 서열에 대해 약 50％, 51％, 52％, 53％, 54％, 55％, 56％, 57％, 58％, 59％ 또는 60％ 이상, 바람직하게는 약 61％, 62％, 63％, 64％, 65％, 66％, 67％, 68％, 69％ 또는 70％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 71％, 72％, 73％, 74％, 75％, 76％, 77％, 78％, 79％ 또는 80％ 이상, 81％, 82％, 83％, 84％, 85％, 86％, 87％, 88％, 89％ 또는 90％ 이상, 또는 91％, 92％, 93％, 94％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99.7％ 이상 또는 그 이상의 상동성이 있다.

본 발명의 MP 단백질 또는 생물학적으로 활성인 그의 일부 또는 단편은 단독으로, 또는 동일하거나 상이한 대사 경로의 1종 이상의 단백질과 함께 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로 중 하나 이상의 효소 반응을 촉매하거나, 표 1에 기재된 활성 중 하나 이상 (예를 들어, 메티오닌 또는 리신 생합성의 대사)을 가질 수 있다.

본 발명의 다양한 측면은 하기 서브섹션에 보다 상세히 기재되어 있다.

A. 단리된 핵산 분자

본 발명의 한 측면은 MP 폴리펩티드 또는 생물학적으로 활성인 그의 일부를 코딩하는 단리된 핵산 분자뿐 아니라 MP-코딩 핵산 (예를 들어, MP DNA)의 확인 또는 증폭을 위한 혼성화 프로브 또는 프라이머로 사용하기에 충분한 핵산 단편에 관 한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 (예를 들어, cDNA 또는 게놈 DNA), RNA 분자 (예를 들어, mRNA), 및 뉴클레오티드 유사체를 사용하여 생성되는 DNA 또는 RNA 유사체를 포함하는 의미이다. 이 용어에는 또한 유전자의 코딩 영역의 3' 및 5' 말단의 둘 다에 위치하는 비번역 서열, 코딩 영역의 5' 말단으로부터 상류의 약 100개 이상의 뉴클레오티드 서열, 및 이 유전자의 코딩 영역의 3' 말단으로부터 하류의 약 20개 이상의 뉴클레오티드 서열이 포함된다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있으며, 바람직하게는 이중 가닥 DNA이다. "단리된" 핵산 분자는 핵산의 천연 공급원에 존재하는 다른 핵산 분자로부터 분리된 것이다. 바람직하게는, "단리된" 핵산은 이 핵산이 유도되는 생물의 게놈 DNA에서 본래 핵산에 인접해 있는 서열 (즉, 핵산의 5' 및 3' 말단에 위치하는 서열)을 가지고 있지 않다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, 단리된 MP 핵산 분자는 이 핵산이 유도되는 세포 (예를 들어, 코리네박테리움 글루타미쿰 세포)의 게놈 DNA에서 본래 핵산 분자에 인접해 있는 약 5 kb, 4 kb, 3 kb, 2 kb, 1 kb, 0.5 kb 또는 0.1 kb 보다 작은 크기의 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 또한, "단리된" 핵산 분자, 예를 들어 DNA 분자는, 재조합 기술에 의해 생산되는 경우 다른 세포 물질 또는 배양 배지, 또는 화학적으로 합성되는 경우 화학물질 전구체 또는 다른 화학물질을 실질적으로 함유하지 않는다.

표준 분자 생물학 기술 및 본원에 제공되는 서열 정보를 이용하여, 본 발명의 핵산 분자, 예를 들어 서열목록에서 홀수 서열 번호의 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산 분자 또는 그의 일부를 단리할 수 있다. 예를 들어, 서열목록에서 홀수 서열 번호의 서열 중 하나의 전부 또는 일부를 혼성화 프로브로 사용하고 표준 혼성화 기술 (예를 들어, 문헌 [Sambrook, J., Fritsh, E.F., and Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2nd, ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989]에 기재된 바와 같은 혼성화 기술)을 이용하여 코리네박테리움 글루타미쿰 라이브러리로부터 코리네박테리움 글루타미쿰 MP DNA를 단리할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 핵산 서열 (예를 들어, 이와 동일한 서열을 기초로 하여 고안된 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하는 중합효소 연쇄반응에 의해 본 발명의 핵산 서열 (예를 들어, 서열목록에서 홀수 서열 번호의 서열) 중 하나의 전부 또는 일부를 포함하는 핵산 분자를 단리할 수 있음)을 기초로 하여 고안된 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하는 중합효소 연쇄반응에 의해 본 발명의 핵산 서열 (예를 들어, 홀수 서열 번호의 서열) 중 하나의 전부 또는 일부를 포함하는 핵산 분자를 단리할 수 있다. 예를 들어, mRNA는 정상 내피세포로부터 (예를 들어, 문헌 [Chirgwin et al. (1979) Biochemistry 18:5294-5299]의 구아니디늄-티오시아네이트 추출 방법에 의해) 단리할 수 있고, DNA는 역전사효소 (예를 들어, 미국 메릴랜드주 베테스다 소재의 Gibco/BRL로부터 입수가능한 몰로네이 (Moloney) MLV 역전사효소, 또는 미국 플로리다주 세인트 페터스버그에 소재한 세이까가꾸 아메리카, 인크. (Seikagaku America, Inc.)로부터 입수가능한 AMV 역전사효소)를 사용하여 제조할 수 있다. 서열목록에 기재된 뉴클레오티드 서열 중 하나를 기초로 하여 중합효소 연쇄반응 증폭을 위한 합성 올리고뉴클레오티드 프라이머를 고안할 수 있다. 본 발명의 핵산은 cDNA 또는, 별법으로, 게놈 DNA를 주형으로 사용하고 표준 PCR 증폭 기술에 따라 적절한 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하여 증폭시킬 수 있다. 이와 같이 증폭된 핵산을 적절한 벡터내에 클로닝하고 DNA 서열 분석에 의해 특성화할 수 있다. 또한, MP 뉴클레오티드 서열에 상응하는 올리고뉴클레오티드는 표준 합성 기술, 예를 들어 자동 DNA 합성기를 사용하여 제조할 수 있다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 단리된 핵산 분자는 서열목록에 기재된 뉴클레오티드 서열 중 하나를 포함한다. 서열목록에 기재된 바와 같은 본 발명의 핵산 서열은 본 발명의 코리네박테리움 글루타미쿰 MP DNA에 상응한다. 이 DNA는 MP 단백질을 코딩하는 서열 (즉, 서열목록에서 홀수 서열 번호의 서열에 나타낸 "코딩 영역")뿐 아니라 서열목록에서 각 홀수 서열 번호의 서열에 나타낸 5' 비번역 서열 및 3' 비번역 서열도 포함한다. 또는, 핵산 분자는 서열목록의 핵산 서열 중 어떤 코딩 영역만을 포함할 수도 있다.

본 출원의 목적을 위해, 서열목록에 기재된 핵산 및 아미노산 서열을 "RXA", "RXN", "RXS" 또는 "RXC" 뒤에 5개의 숫자가 있는, 식별용 RXA, RXN, RXS 또는 RXC 수 (즉, RXA, RXN, RXS 또는 RXC)로 표시한 것을 이해할 것이다. 핵산 서열 각각은 세 부분, 즉 5' 상류 영역, 코딩 영역 및 하류 영역으로 구성되어 있다. 이들 세 영역 각각은 동일한 RXA, RXN, RXS 또는 RXC 표시로 식별하여 혼란을 방지하였다. "서열목록에서 홀수 서열 번호 중 하나"란, 서열목록의 핵산 서열 중 어느 하나를 말하며, 이들은 RXA, RXN, RXS 또는 RXC 표시가 달라 구별될 수도 있다. 이 서열 각각의 코딩 영역은 또한 서열목록에서 짝수 서열 번호로 기재되어 있는 상응 아미노산 (상응 핵산 서열 바로 다음에 기재되어 있음)으로 번역된다. 예를 들어, RXA00115에 대한 코딩 영역은 서열 69에 기재되어 있으며, 이것이 코딩하는 아미노산 서열은 서열 70에 기재되어 있다. 본 발명의 핵산 분자의 서열은, 이들이 쉽게 상호관련될 수 있도록, 이들이 코딩하는 아미노산 분자로서 동일한 RXA, RXN, RXS 또는 RXC 표시에 의해 식별된다. 예를 들어, RXA00115, RXN00403 및 RXS03158로 표시된 아미노산 서열은 각각 핵산 분자 RXA00115, RXN00403 및 RXS03158의 뉴클레오티드 서열의 코딩 영역이 번역된 것이다. 본 발명의 RXA, RXN, RXS 및 RXC 뉴클레오티드 및 아미노산 서열과 이들의 배정된 서열 번호 사이의 상응 관계는 표 1에 기재되어 있다.

본 발명의 유전자들 중 몇몇은 "F-표시 유전자"이다. F-표시 유전자는 표 1에 기재된 유전자들을 포함하며, 이들은 RXA, RXN, RXS 또는 RXC 표시 앞에 'F'를 갖는다. 예를 들어, 표 1에 나타낸 바와 같이, "F RXA00254"로 표시된 서열 77은 F-표시 유전자이다.

또한, 표 1에는 metZ (또는 metY) 및 metC 유전자 (각각 서열 1 및 서열 3으로 표시됨)가 각각 기재되어 있다. metZ 및 metC 유전자에 의해 코딩되는 상응 아미노산 서열은 각각 서열 2 및 서열 4로 표시되어 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 표 2에 기재된 것들을 포함하지 않는다.

바람직한 다른 실시양태에서, 본 발명의 단리된 핵산 분자는 본 발명의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열목록에서 홀수 서열 번호의 서열) 중 하나의 상보 체인 핵산 분자 또는 그의 일부를 포함한다. 본 발명에 나타낸 뉴클레오티드 서열 중 하나에 대해 상보적인 핵산 분자는 서열목록에 나타낸 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 홀수 서열 번호의 서열) 중 하나에 대해 충분히 상보적인 것이어서, 이는 본 발명의 뉴클레오티드 서열 중 하나와 혼성화됨으로써 안정한 이중체 (duplex)를 형성한다.

바람직한 다른 실시양태에서, 본 발명의 단리된 핵산 분자는 본 발명의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열목록에서 홀수 서열 번호의 서열 중 한 서열)과 약 50％, 51％, 52％, 53％, 54％, 55％, 56％, 57％, 58％, 59％ 또는 60％ 이상, 바람직하게는 약 61％, 62％, 63％, 64％, 65％, 66％, 67％, 68％, 69％ 또는 70％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 71％, 72％, 73％, 74％, 75％, 76％, 77％, 78％, 79％ 또는 80％ 이상, 81％, 82％, 83％, 84％, 85％, 86％, 87％, 88％, 89％ 또는 90％ 이상, 또는 91％, 92％, 93％, 94％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99.7％ 이상 또는 그 이상의 상동성이 있는 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 일부를 포함한다. 상기 언급된 범위에 대해 중간값인 동일성 값 및 범위 (예를 들어, 70 내지 90％ 동일성 또는 80 내지 95％ 동일성)는 본 발명에 포함되는 것으로 한다. 예를 들어, 상기 언급한 임의의 값을 상한치 및(또는) 하한치의 조합으로 사용한 동일성 값의 범위는 본 발명에 포함된다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 단리된 핵산 분자는, 예를 들어 엄격 조건 하에서 본 발명의 뉴클레오티드 서열 중 하나 또는 그의 일부와 혼성화되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.

또한, 본 발명의 핵산 분자는 서열목록에서 홀수 서열 번호의 서열 중 한 서열의 코딩 영역의 일부만을 포함할 수도 있는데, 예를 들면 프로브 또는 프라이머로 사용될 수 있는 단편 또는 MP 단백질의 생물학적으로 활성인 일부를 코딩하는 단편을 포함할 수 있다. 코리네박테리움 글루타미쿰으로부터의 MP 유전자의 클로닝으로부터 결정되는 뉴클레오티드 서열을 이용하여 다른 유형의 세포 및 생물에서의 MP 상동체 뿐 아니라 다른 코리네박테리아 또는 관련 종으로부터의 MP 상동체 확인 및(또는) 클로닝에 사용하기 위한 프로브 및 프라이머를 고안할 수 있다. 통상적으로, 프로브/프라이머는 실질적으로 정제된 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 올리고뉴클레오티드는 통상적으로 엄격 조건 하에서 본 발명의 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열목록에서 홀수 서열 번호의 서열 중 하나) 중 하나의 센스 가닥, 이들 서열들 중 하나의 안티센스 서열, 또는 자연 발생적인 그의 돌연변이체의 약 12개 이상, 바람직하게는 약 25개, 더욱 바람직하게는 약 40, 50 또는 75개 이상의 연속된 뉴클레오티드와 혼성화되는 뉴클레오티드 서열 영역을 포함한다. 본 발명의 뉴클레오티드 서열을 기초로 한 프라이머는 MP 상동체를 클로닝하기 위한 PCR 반응에서 사용될 수 있다. MP 뉴클레오티드 서열을 기초로 한 프로브를 사용하여 동일하거나 상동성인 단백질을 코딩하는 전사체 또는 게놈 서열을 검출할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 프로브는 그에 부착되는 표지 기 (label group)를 추가로 포함하며, 예를 들어 표지 기는 방사성동위원소, 형광성 화합물, 효소 또는 효소 보조인자일 수 있다. 이러한 프로브는, 예를 들어 대상체로부터의 세포 샘플 중 MP-코딩 핵산 수준을 측정함으로써, 예를 들어 MP mRNA 수준을 검출하거나, 게놈 MP 유전자가 변이되었는지 또는 결실되었는지를 결정함으로써, MP 단백질을 잘못 발현시키는 세포를 확인하기 위한 진단용 시험 킷트의 일부로 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 본 발명의 아미노산 서열 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호의 서열)과 충분히 상동성이 있는 아미노산 서열을 포함하는 단백질 또는 그의 일부를 코딩하며, 이 단백질 또는 그의 일부는 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로의 효소 반응을 촉매하는 능력을 유지한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "충분히 상동성이 있는"이란, 본 발명의 아미노산 서열에 대해 동일 또는 동등한 최소 수의 아미노산 잔기 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호 중 하나의 서열에 있는 어떤 한 아미노산 잔기와 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기)를 포함하는 아미노산 서열을 갖는 단백질 또는 그의 일부를 의미하며, 이 단백질 또는 그의 일부는 코리네박테리움 글루타미쿰의 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로의 효소 반응을 촉매할 수 있다. 이러한 대사 경로의 단백질 구성원은, 본원에 기재된 바와 같이, 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 중 하나 이상의 생합성 또는 분해를 촉매하는 기능을 한다. 이러한 활성의 예는 또한 본원에 기재되어 있다. 따라서, "MP 단백질의 기능"은 1종 이상의 상기 대사 경로의 전반적인 기능 발휘에 기여하고, 1종 이상의 정밀화학물질의 생산 수율, 생산성 및(또는) 생산 효율에 직접 또는 간접적으로 기여한다. MP 단백질 활성의 예는 표 1에 기재되어 있다.

다른 실시양태에서, 단백질은 본 발명의 전체 아미노산 서열 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호의 서열)과 약 50％, 51％, 52％, 53％, 54％, 55％, 56％, 57％, 58％, 59％ 또는 60％ 이상, 바람직하게는 약 61％, 62％, 63％, 64％, 65％, 66％, 67％, 68％, 69％ 또는 70％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 71％, 72％, 73％, 74％, 75％, 76％, 77％, 78％, 79％ 또는 80％ 이상, 81％, 82％, 83％, 84％, 85％, 86％, 87％, 88％, 89％ 또는 90％ 이상, 또는 91％, 92％, 93％, 94％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99.7％ 이상 또는 그 이상의 상동성이 있다.

본 발명의 MP 핵산 분자에 의해 코딩되는 단백질의 일부는 바람직하게는 MP 단백질 중 하나의 생물학적으로 활성인 일부이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "MP 단백질의 생물학적으로 활성인 일부"는 코리네박테리움 글루타미쿰의 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로 중 하나 이상의 효소 반응을 촉매하거나, 표 1에 기재된 바와 같은 활성을 갖는 MP 단백질의 일부, 예를 들어 그의 도메인/모티프를 포함한다. MP 단백질 또는 생물학적으로 활성인 그의 일부가 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로의 효소 반응을 촉매하는지를 결정하기 위해, 효소 활성 분석법을 수행할 수 있다. 이러한 분석 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 실시예 8에 상세히 기재되어 있다.

MP 단백질의 생물학적으로 활성인 일부를 코딩하는 다른 핵산 단편은 MP 단백질 또는 펩티드의 코딩 부분을 발현시키는 (예를 들어, 시험관내에서 재조합 발 현시킴으로써) 본 발명의 아미노산 서열 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호의 서열) 중 하나의 일부를 단리하고, MP 단백질 또는 펩티드의 코딩되는 부분의 활성을 평가함으로써 제조할 수 있다.

본 발명은, 본 발명에 나타낸 뉴클레오티드 서열 (예를 들어, 서열목록에서 홀수 서열 번호의 서열) 중 하나와 상이하지만 유전자 코드의 축퇴성으로 인해 본 발명의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것과 동일한 MP 단백질을 코딩하는 핵산 분자 (및 그의 일부)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 단리된 핵산 분자는 서열목록에 나타낸 아미노산 서열 (예를 들어, 짝수 서열 번호의 서열)을 갖는 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 본 발명의 아미노산 서열 (서열목록에서 홀수 서열 번호의 서열에 나타낸 오픈 리딩 프레임에 의해 코딩됨)과 실질적으로 상동성인 전장의 코리네박테리움 글루타미쿰 단백질을 코딩한다.

당업자라면, 한 실시양태에서 본 발명의 서열이 본 발명의 이전에 이용가능했던, 표 2에 기재된 젠뱅크 (Genbank) 서열과 같은 선행 기술의 서열을 포함하는 것이 아님을 알 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 선행 기술의 서열 (예를 들어, 표 2에 기재된 젠뱅크 서열 (또는 이러한 서열에 의해 코딩되는 단백질))보다 더 큰 본 발명의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열과 동일성(％)을 갖는 뉴클레오티드 서열 및 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 RXA00657 (서열 5)로 표시되는 뉴클레오티드 서열보다 더 크고(거나) 그와 45％ 이상의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열이 포함된다. 당업자라면, 주어진 서열에 대한 3개의 최고 히트 각각에 대해 표 4에 나타낸 GAP-계산된 동일성(％) 점수를 조사하고, GAP-계산된 가장 높은 동일성(％)를 100에서 차감하여 본 발명의 임의 주어진 서열에 대한 동일성(％)의 하한 역치를 계산할 수 있을 것이다. 당업자라면 또한 이렇게 계산된 하한 역치보다 더 큰 동일성(％) (예를 들어, 약 50％, 51％, 52％, 53％, 54％, 55％, 56％, 57％, 58％, 59％ 또는 60％ 이상, 바람직하게는 약 61％, 62％, 63％, 64％, 65％, 66％, 67％, 68％, 69％ 또는 70％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 71％, 72％, 73％, 74％, 75％, 76％, 77％, 78％, 79％ 또는 80％ 이상, 81％, 82％, 83％, 84％, 85％, 86％, 87％, 88％, 89％ 또는 90％ 이상, 또는 91％, 92％, 93％, 94％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99.7％ 이상 또는 그 이상의 동일성)을 갖는 핵산 서열 및 아미노산 서열이 본 발명에 포함됨을 알 것이다.

당업자라면, 서열목록에서 홀수 서열 번호로 기재된 코리네박테리움 글루타미쿰 MP 뉴클레오티드 서열 이외에도, MP 단백질의 아미노산 서열에서의 변화를 초래하는 DNA 서열의 다형성이 집단 (예를 들어, 코리네박테리움 글루타미쿰 집단)내에 존재할 수 있음을 알 것이다. MP 유전자에 있어서의 이러한 유전적 다형성은 천연 변이로 인해 집단내의 개체들 사이에 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유전자" 및 "재조합 유전자"는 MP 단백질, 바람직하게는 코리네박테리움 글루타미쿰 MP 단백질을 코딩하는 오픈 리딩 프레임을 포함하는 핵산 분자를 지칭한다. 이러한 천연 변이는 통상적으로는 MP 유전자의 뉴클레오티드 서열을 1 내지 5％ 변화시킨다. 천연 변이의 결과이며 MP 단백질의 기능적 활성을 변화시키지 않는, 임의 및 모든 이러한 뉴클레오티드 변화 및 그에 따라 나타난 MP에서의 아미노산 다형성은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 한다.

천연 변이체 및 본 발명의 코리네박테리움 글루타미쿰 MP DNA의 비-코리네박테리움 글루타미쿰 상동체에 상응하는 핵산 분자는, 본원에 개시된 코리네박테리움 글루타미쿰 MP 핵산에 대한 이들의 상동성에 기초하여, 엄격 혼성화 조건 하에서 표준 혼성화 기술에 따라 혼성화 프로브로서 코리네박테리움 글루타미쿰 DNA 또는 그의 일부를 사용하여 단리할 수 있다. 따라서, 다른 실시양태에서, 본 발명의 단리된 핵산 분자의 길이는 뉴클레오티드 15개 이상이며, 엄격 조건 하에서 서열목록에서 홀수 서열 번호의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자와 혼성화된다. 다른 실시양태에서, 핵산의 길이는 뉴클레오티드 30개, 50개, 100개 또는 250개 이상이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "엄격 조건 하에서 혼성화되는"은 서로에 대해 통상적으로 60％ 이상 상동성인 뉴클레오티드 서열이 서로와 혼성화된 채로 남아 있는 혼성화 조건 및 세척 조건을 설명하려는 것이다. 바람직하게는, 이 조건은 서로에 대해 통상적으로 약 65％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 70％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 75％ 이상 상동성인 서열이 서로에 대해 혼성화된 채로 남아 있는 조건이다. 이러한 엄격 조건은 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley ＆ Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6]에서 찾을 수 있다. 엄격 혼성화 조건의 바람직한 예로는 약 45 ℃에서 6 ×염화나트륨/시트르산나트륨 (SSC) 중의 혼성화 및 그 후에 50 내지 65 ℃에서 0.2 ×SSC, 0.1％ SDS 중에서의 1회 이상 세척이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람 직하게는, 엄격 조건 하에 본 발명의 뉴클레오티드 서열과 혼성화되는 본 발명의 단리된 핵산 분자는 자연 발생적인 핵산 분자에 상응한다. 본원에 사용된 바와 같이, "자연 발생적인" 핵산 분자는 자연에 존재하는 (예를 들어, 천연 단백질을 코딩하는) 뉴클레오티드 서열을 갖는 RNA 또는 DNA 분자를 의미한다. 한 실시양태에서, 핵산은 천연 코리네박테리움 글루타미쿰 MP 단백질을 코딩한다.

또한, 당업자라면 집단내에 존재할 수 있는 MP 서열의 자연 발생적인 변이체 뿐 아니라, 본 발명의 뉴클레오티드 서열 내에 돌연변이에 의한 변화를 도입함으로써, MP 단백질의 기능 변화없이 코딩된 MP 단백질의 아미노산 서열을 변화시킬 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, "비필수" 아미노산 잔기에서 아미노산 치환을 일으키는 뉴클레오티드 치환이 본 발명의 뉴클레오티드 서열에서 일어날 수 있다. "비필수" 아미노산 잔기는 상기 MP 단백질의 활성을 변화시키지 않으면서 MP 단백질 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호의 서열) 중 하나의 야생형 서열로부터 변화될 수 있는 잔기인 반면, "필수" 아미노산 잔기는 MP 단백질 활성에 필요하다. 그러나, 다른 아미노산 잔기 (예를 들어, MP 활성을 갖는 도메인에서 보존되지 않거나, 반보존된 잔기)는 활성에 필수적이지 않을 수도 있어서, MP 활성의 변화없이 변할 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 측면은 MP 활성에 필수적이지 않은 아미노산 잔기에서의 변화를 포함하는 MP 단백질을 코딩하는 핵산 분자에 관한 것이다. 이러한 MP 단백질은 서열목록에서 짝수 서열 번호의 서열로부터의 아미노산 서열이 다르며, 본원에 기재된 MP 활성 중 적어도 하나를 보유한다. 한 실시양태에서, 단리된 핵 산 분자는, 본 발명의 아미노산 서열과 약 50％ 이상 상동성인 아미노산 서열을 포함하며, 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로의 효소 반응을 촉매할 수 있거나, 표 1에 기재된 바와 같은 활성을 1가지 이상 갖는 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 바람직하게는, 핵산 분자에 의해 코딩되는 단백질은 본 발명의 아미노산 서열 중 하나에 대해 약 50％, 51％, 52％, 53％, 54％, 55％, 56％, 57％, 58％, 59％ 또는 60％ 이상, 바람직하게는 약 61％, 62％, 63％, 64％, 65％, 66％, 67％, 68％, 69％ 또는 70％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 71％, 72％, 73％, 74％, 75％, 76％, 77％, 78％, 79％ 또는 80％ 이상, 81％, 82％, 83％, 84％, 85％, 86％, 87％, 88％, 89％ 또는 90％ 이상, 또는 91％, 92％, 93％, 94％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99.7％ 이상 또는 그 이상의 상동성이 있다.

2개의 아미노산 서열 (예를 들어, 본 발명의 아미노산 서열 중 하나 및 그의 돌연변이체 형태) 또는 2개의 핵산 서열의 상동성(％)을 결정하기 위해, 최적의 비교 목적에 맞게 서열들을 정렬시킨다 (예를 들어, 다른 단백질 또는 핵산과의 최적의 정렬을 위해 하나의 단백질 또는 핵산의 서열내에 갭을 도입시킬 수 있음). 이어서, 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에 상응하는 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교한다. 한 서열 (예를 들어, 본 발명의 아미노산 서열 중 하나)내의 위치가 다른 서열 (예를 들어, 아미노산 서열의 돌연변이체 형태)내의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우, 분자는 그 위치에서 상동성이 있는 것이다 (즉, 본원에 사용된 바와 같이, 아미노산 또는 핵 산의 "상동성"은 아미노산 또는 핵산의 "동일성"과 동등한 의미임). 2개 서열 사이의 상동성(％)은 서열들에 의해 공유되는 동일한 위치의 개수에 대한 함수이다 (즉, 상동성(％) = 동일한 위치의 개수/위치의 총 개수 ×100).

코딩되는 단백질내에 하나 이상의 아미노산의 치환, 부가 또는 결실이 도입되도록 본 발명의 뉴클레오티드 서열내에 하나 이상의 뉴클레오티드의 치환, 부가 또는 결실을 도입시킴으로써, 본 발명의 단백질 서열 (예를 들어, 서열목록에서 짝수 서열 번호의 서열)과 상동성인 MP 단백질을 코딩하는 단리된 핵산 분자를 생성시킬 수 있다. 위치 지정 돌연변이유발법 및 PCR-매개 돌연변이유발법과 같은 표준 기술에 의해 본 발명의 뉴클레오티드 서열들 중 하나에 돌연변이를 도입할 수 있다. 바람직하게는, 예상되는 하나 이상의 비필수 아미노산 잔기에서 보존된 아미노산 치환을 수행할 수 있다. "보존된 아미노산 치환"이란 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것을 말한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 군은 당업계에 정의되어 있다. 이러한 군에는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 아스파라긴산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), β-분지 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소루이신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)이 포함된다. 따라서, MP 단백질에서 예상되는 비 필수 아미노산 잔기는 바람직하게는 동일한 측쇄 군으로부터의 다른 아미노산 잔기로 치환된다. 별법으로, 다른 실시양태에서 포화 돌연변이유발법 등에 의해 MP 코딩 서열의 전부 또는 일부를 따라 무작위적으로 돌연변이를 도입할 수 있으며, MP 활성을 보유하는 돌연변이체를 확인하기 위해, 생성된 돌연변이체를 본원에 기재된 MP 활성에 대하여 스크리닝 할 수 있다. 서열목록에서 홀수 서열 번호의 서열들 중 한 뉴클레오티드 서열을 돌연변이유발시킨 다음, 코딩된 단백질을 재조합적으로 발현시킬 수 있고, 예를 들어 본원에 기재된 분석법을 이용하여 단백질의 활성을 측정할 수 있다 (실시예 8 참조).

상기 기재된 MP 단백질을 코딩하는 핵산 분자 이외에도, 본 발명의 다른 측면은 그와 안티센스인 단리된 핵산 분자에 관한 것이다. "안티센스" 핵산은 단백질을 코딩하는 "센스" 핵산에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 포함하며, 예를 들어 이중 가닥 DNA 분자의 코딩 가닥에 대해 상보적이거나 mRNA 서열에 대해 상보적인 뉴클레오티드 서열 등이 있다. 따라서, 안티센스 핵산은 센스 핵산과 수소 결합할 수 있다. 안티센스 핵산은 전체 MP 코딩 가닥과 또는 그의 일부에만 상보적일 수 있다. 한 실시양태에서, 안티센스 핵산 분자는 MP 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 코딩 가닥의 "코딩 영역"에 대해 안티센스이다. 용어 "코딩 영역"은 아미노산 잔기로 번역되는 코돈을 포함하는 뉴클레오티드 서열의 영역 (예를 들어, 서열 1 (metZ)의 전체 코딩 영역은 뉴클레오티드 363에서 1673을 포함함)을 의미한다. 다른 실시양태에서, 안티센스 핵산 분자는 MP를 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 코딩 가닥의 "비코딩 영역"에 대해 안티센스이다. 용어 "비코딩 영역"은 아미 노산으로 번역되지 않는, 코딩 영역의 양측에 있는 5' 및 3' 서열 (즉, 5' 및 3' 비번역 영역이라고도 함)을 의미한다.

본원에 개시된 MP를 코딩하는 코딩 가닥 서열 (예를 들어, 이 서열은 서열목록에서 홀수 서열 번호로 기재되어 있음)을 기초로 하여, 왓슨 (Watson)과 크릭 (Crick)의 염기쌍 규칙에 따라 본 발명의 안티센스 핵산을 고안할 수 있다. 이 안티센스 핵산 분자는 MP mRNA의 전체 코딩 영역에 대해 상보적일 수 있지만, 더욱 바람직하게는 MP mRNA의 코딩 또는 비코딩 영역의 일부에만 안티센스인 올리고뉴클레오티드이다. 예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 MP mRNA의 번역 개시 부위 주변의 영역에 대해 상보적일 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 길이는 예를 들어, 뉴클레오티드 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50개이다. 본 발명의 안티센스 핵산은 당업계에 공지된 방법을 이용하는 화학적 합성법 및 효소적 라이게이션 반응법을 이용하여 제작할 수 있다. 예를 들어, 자연 발생적인 뉴클레오티드, 또는 분자의 생물학적 안정성을 증가시키거나, 안티센스와 센스 핵산 사이에 형성된 이중 가닥의 물리적인 안정성을 증가시키기 위해 고안된 다양하게 변형된 뉴클레오티드를 사용하여 (예를 들어, 포스포로티오에이트 유도체 및 아크리딘 치환된 뉴클레오티드가 사용될 수 있음), 안티센스 핵산 (예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오티드)을 화학적으로 합성할 수 있다. 안티센스 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예로는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-요오도우라실, 히포크산틴, 크산틴, 4-아세틸시토신, 5-(카르복시히드록실메틸)우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5- 카르복시메틸아미노메틸우라실, 디히드로우라실, 베타-D-갈락토실퀘오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실퀘오신, 5'-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산(v), 와이부톡소신 (wybutoxosine), 슈도우라실 (pseudouracil), 퀘오신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산(v), 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필)우라실, (acp3)w 및 2,6-디아미노퓨린이 포함된다. 또는, 핵산이 안티센스 방향으로 서브클로닝된 발현 벡터 (즉, 삽입된 핵산으로부터 전사되는 RNA는 원하는 표적 핵산에 대해 안티센스 방향임. 하기 서브섹션에 추가로 설명되어 있음)를 사용하여 안티센스 핵산을 생물학적으로 생성시킬 수 있다.

본 발명의 안티센스 핵산 분자는 통상적으로 세포에 투여되거나 이들이 MP 단백질을 코딩하는 세포내 mRNA 및(또는) 게놈 DNA와 혼성화되거나 결합하도록 계내 생성되어, 전사 및(또는) 번역 억제 등과 같이 단백질의 발현을 억제한다. 혼성화는 안정한 이중체를 형성하는 통상의 뉴클레오티드 상보성에 의한 것이거나, 예를 들어 이중 나선의 메이저 그루브에서 특이적 상호작용을 통해 DNA 이중 나선과 결합하는 안티센스 핵산 분자의 경우에 의한 것일 수 있다. 안티센스 분자는, 예를 들어 안티센스 핵산 분자를 세포 표면의 수용체 또는 항원과 결합하는 펩티드 또는 항체에 연결시킴으로써, 그가 선택된 세포 표면에서 발현되는 수용체 또는 항원과 특이적으로 결합하도록 변형시킬 수 있다. 또한, 본원에 기재된 벡터를 사용하여 안티센스 핵산 분자를 세포에 전달시킬 수도 있다. 안티센스 분자의 충분한 세포내 농도를 달성하기 위해서는, 안티센스 핵산 분자가 강력한 원핵세포, 바이러스 또는 진핵세포 프로모터의 조절을 받는 벡터 구조물인 것이 바람직하다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 안티센스 핵산 분자는 α-아노머 핵산 분자이다. α-아노머 핵산 분자는 상보적 RNA와 특이적 이중 가닥 하이브리드를 형성하며, 이 때 통상의 β-유닛과는 대조적으로, 가닥들은 서로에 대해 평행한 상태로 있다 (문헌 [Gaultier et al. (1987) Nucleic Acids. Res. 15:6625-6641]). 안티센스 핵산 분자는 2'-o-메틸리보뉴클레오티드 (문헌 [Inoue et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15:6131-6148]) 또는 키메라 RNA-DNA 유사체 (문헌 [Inoue et al. (1987) FEBS Lett. 215:327-330])를 포함할 수도 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 안티센스 핵산 분자는 리보자임이다. 리보자임은 리보뉴클레아제 활성을 갖는 촉매성 RNA 분자이며, 그와 상보적 영역을 갖는 mRNA 등의 단일 가닥 핵산을 절단할 수 있다. 따라서, 리보자임 (예를 들어, 햄머헤드 (hammerhead) 리보자임 (문헌 [Haselhoff and Gerlach (1988) Nature 334:585-591]에 기재되어 있음))을 사용하여 MP mRNA 전사체를 촉매적으로 절단함으로써 MP mRNA의 번역을 억제할 수 있다. 본원에 개시된 MP DNA의 뉴클레오티드 서열 (즉, 서열 1 (metZ))을 기초로 하여 MP-코딩 핵산에 대해 특이성을 갖는 리보자임을 고안할 수 있다. 예를 들어, 테트라히메나 (Tetrahymena) L-19 IVS RNA의 유도체를 제작할 수 있으며, 여기서 활성 부위의 뉴클레오티드 서열은 MP-코딩 mRNA에서 절단되는 뉴클레오티드 서열에 대해 상보적이다 (예를 들어, 세치 (Cech) 등의 미국 특허 제4,987,071호 및 세치 (Cech) 등의 미국 특허 제5,116,742호 참조). 또는, MP mRNA를 사용하여 RNA 분자의 푸울로부터 특정 리보뉴클레아제 활성을 갖는 촉매성 RNA를 선별해낼 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Bartel, D. and Szostak, J.W. (1993) Science 261:1411-1418] 참조).

별법으로, MP 뉴클레오티드 서열의 조절 영역 (예를 들어, MP 프로모터 및(또는) 인핸서)에 대해 상보적인 뉴클레오티드 서열을 표적화하여 표적 세포에서 MP 유전자의 전사를 방지하는 삼중 나선 구조를 형성시킴으로써 MP 유전자의 발현을 억제시킬 수 있다 (통상적으로, 문헌 [Helene, C. (1991) Anticancer Drug Des. 6(6):569-84], 문헌 [Helene, C. et al. (1992) Ann.N.Y. Acad.Sci.660:27-36] 및 문헌 [Maher, L.J. (1992) Bioassays 14(12):807-15] 참조).

본 발명의 다른 측면은 메티오닌 및(또는) 리신 대사에 관여하는 유전자들의 조합, 및 본 발명의 방법에 있어서 메티오닌 및(또는) 리신 대사에 관여하는 유전자들의 조합에 관한 것이다. 바람직한 조합은 metZ와, metC, metB (시스타티오닌-신타아제 코딩), metA (호모세린-O-아세틸트랜스퍼라제 코딩), metE (메티오닌 신타아제 코딩), metH (메티오닌 신타아제 코딩), hom (호모세린 데히드로게니제 코딩), asd (아스파르테이트 세미알데히드 데히드로게나제 코딩), lysC/ask (아스파르토키나아제 코딩) 및 rxa00657 (본원에서 서열 5로 언급됨), dapA (디히드로디피콜리네이트 신타아제를 코딩하는 유전자), dapB (디히드로디피콜리네이트 리덕타제 를 코딩하는 유전자), dapC (2,3,4,5-테트라히드로피리딘-2-카르복실레이트 N-숙시닐트랜스퍼라제를 코딩하는 유전자), dapD/argD (아세틸로니틴 트랜스아미나제를 코딩하는 유전자), dapE (숙시닐디아미노피멜레이트 데숙시닐라제를 코딩하는 유전자), dapF (디아미노피멜레이트 에피머라제를 코딩하는 유전자), lysA (디아미노피멜레이트 데카르복실라제를 코딩하는 유전자), ddh (디아미노피멜레이트 데히드로게나제를 코딩하는 유전자), lysE (리신 방출 인자를 코딩하는 유전자), lysG (방출 인자 조절 인자를 코딩하는 유전자), hsk (호모세린 키나아제를 코딩하는 유전자), 및 ppc (포스포에놀피루베이트 카르복실라제를 코딩하는 유전자), ppcK (포스포에놀피루베이트 카르복시키나아제를 코딩하는 유전자), pycA (피루베이트 카르복실라제를 코딩하는 유전자), accD, accA, accB, accC (아세틸-CoA-카르복실라제의 서브유닛을 코딩하는 유전자)와 같이 충전 반응 (anaplerotic reaction)에 관여하는 유전자들, 및 펜토스-포스페이트 경로의 유전자들, 글루코스-6-포스페이트-데히드로게나제를 코딩하는 gpdh 유전자, opcA, pgdh (6-포스포글루코네이트-데히드로게나제를 코딩하는 유전자), ta (트랜스알돌라제를 코딩하는 유전자), tk (트랜스케톨라제를 코딩하는 유전자), pgl (6-포스포글루코노-락토나제를 코딩하는 유전자), rlpe (리불로스-포스페이트 3-에피머라제를 코딩하는 유전자), rpe (리보스 5-포스페이트 에피머라제를 코딩하는 유전자), 또는 상기 언급한 펜토스-포스페이트 경로 유전자들의 조합, 또는 본 발명의 다른 MP 유전자들과의 조합이다.

유전자는 그의 뉴클레오티드 서열 및 상응하는 아미노산 서열이 변화되어, 생리적 조건 하에서의 활성이 변한 결과 원하는 정밀화학물질 (예를 들어, 메티오 닌 또는 리신과 같은 아미노산)의 생산성 및(또는) 수율이 증가된 유도체를 생성할 수 있다. 그러한 변화 또는 유도체의 한 클래스는 아스파르토키나아제를 코딩하는 ask 유전자의 뉴클레오티드 서열에 대해 잘 알려져 있다. 이들 변화는 아미노산 리신 및 트레오닌에 의한 피드백 억제를 제거하여, 리신이 과다생산되도록 한다. 바람직한 실시양태에서, metZ 유전자 또는 metZ 유전자의 변화된 형태가 ask, hom , metA 및 metH, 또는 이들 유전자의 유도체와 조합하여 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에 사용된다. 다른 바람직한 실시양태에서, metZ 유전자 또는 metZ 유전자의 변화된 형태가 ask, hom, metA 및 metE, 또는 이들 유전자의 유도체와 조합하여 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에 사용된다. 보다 바람직한 실시양태에서, metZ 유전자 또는 metZ 유전자의 변화된 형태가 ask, hom, metA 및 metH, 또는 이들 유전자의 유도체와 함께 사용되거나, metZ가 ask, hom, metA 및 metE, 또는 이들 유전자의 유도체와 함께 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에 사용되며, 술페이트, 티오술페이트, 술파이트 및 보다 환원된 황 공급원 (예를 들어, H₂S 및 술피드), 및 이들의 유도체와 같은 황 공급원이 배양 배지에 사용된다. 또한, 메틸 메르캅탄, 메탄술폰산, 티오글리콜레이트, 티오시아네이트, 티오우레아, 황 함유 아미노산 (예를 들어, 시스테인) 및 기타 황 함유 화합물과 같은 황 공급원이 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 측면은, 유전자들의 도입 전 또는 후, 방사선 조사에 의해 또는 당업들에게 공지된 돌연변이유발 화합물에 의해 돌연변이가 유발되고, 고농도의 목적 정밀화학물질 (예를 들어, 리신 또는 메티오닌) 또는 원하는 정밀화학물질의 유사 체 (예를 들어, 메티오닌 유사체 에티오닌 또는 메틸 메티오닌 등)에 대한 내성으로 선별된 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에서 상기 언급한 유전자 조합의 용도에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 상기 언급한 유전자 조합은 특정 유전자 붕괴를 갖는 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에서 발현될 수 있다. 바람직한 것은, 바람직한 탄소를 원치않는 대사 산물로 전환시키는 단백질을 코딩하는 유전자 붕괴이다. 메티오닌이 원하는 정밀화학물질인 경우, 리신의 형성은 바람직하지 못할 수 있다. 그러한 경우, 상기 언급한 유전자들의 조합은 lysA 유전자 (디아미노피멜레이트 데카르복실라제를 코딩함) 또는 ddh 유전자 (테트라히드로피콜리네이트의 메소-디아미노피멜레이트로의 전환을 촉매하는 메소-디아미노피멜레이트 데히드로게나제를 코딩함)가 붕괴된 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에서 진행되어야 한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 언급한 유전자들의 바람직한 조합은, 이들의 유전자 산물이 원하는 정밀화학물질을 생성하는 생합성 경로의 최종 생성물 또는 대사 산물에 의해 피드백 억제되지 않도록 모두 변화된다. 원하는 정밀화학물질이 메티오닌인 경우, 유전자 조합은 미리 돌연변이유발 물질 또는 방사선 조사로 처리되어 상기 언급한 내성에 대해 선별된 균주에서 발현될 수 있다. 또한, 상기 균주는 1종 이상의 상기 언급한 황 공급원을 함유하는 배양 배지에서 배양되어야 한다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 한 유전자가 이론적 전사 조절 단백질을 코딩하는 유전자로서 코리네박테리움 글루타미쿰의 게놈으로부터 확인되었다. 이 유전자는 RXA00657로 기재되어 있다. RXA00657의 뉴클레오티드 서열은 서열 5에 상응한다. RXA00657의 아미노산 서열은 서열 6에 상응한다. RXA00657과 실시예에 기 재된 상류 및 하류 조절 영역이 코리네박테리움 글루타미쿰에서 복제가능한 벡터에 클로닝되고 형질전환되어 ATCC13286과 같은 리신 생산 균주에서 발현되는 경우, 이 균주는 상기 언급한 뉴클레오티드 단편 RXA00657이 결여된 동일한 플라스미드로 형질전환된 균주에 비해 리신을 더 많이 생산하는 것으로 밝혀졌다. 리신 적가가 메티오닌 균주에서 증가했다는 관찰 이외에, 생성된 리신의 몰량을 소비된 수크로스의 몰량에 비교하여 측정한 선택성도 증가하였다 (실시예 14 참조). lysC, dapA, dapB, dapC, dapD, dapF, ddh, lysE, lysG 및 lysR 과 같이 리신 특이적 경로에 직접 관여하는 다른 유전자들의 과다발현과 병행된 RXA00657의 과다 발현은 RXA00657 단독의 경우에 비해 리신 생산이 증가하였다.

B. 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포

본 발명의 다른 측면은 벡터, 바람직하게는 MP 단백질 (또는 그의 일부)을 코딩하는 핵산 또는 하나 이상의 유전자가 MP 단백질을 코딩하는 유전자들의 조합을 함유하는 발현 벡터에 관한 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "벡터"란 그에 연결된 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 벡터의 한 유형으로 "플라스미드"란 추가의 DNA 단편이 라이게이션될 수 있는 환형의 이중 가닥 DNA 루프를 의미한다. 벡터의 다른 유형인 바이러스 벡터는 추가의 DNA 단편을 바이러스 게놈 내로 라이게이션시킬 수 있다. 특정 벡터는 도입된 숙주 세포 내에서 스스로 복제할 수 있다 (예를 들면, 박테리아 복제 개시점을 가진 박테리아 벡터 및 포유류의 에피솜 벡터). 다른 벡터 (예를 들면, 포유류의 비-에피솜 벡터)는 숙주 세포 내로 도입된 후 숙주 게놈 내로 통합되어 숙주 게놈을 따라 함께 복제된 다. 또한, 특정 벡터는 작동가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 본 명세서에서는 그러한 벡터를 "발현 벡터"로 언급한다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 사용하는 발현 벡터는 대개 플라스미드의 형태를 갖는다. 플라스미드는 가장 일반적으로 사용되는 벡터 형태이기 때문에, 본 명세서에서는 "플라스미드"와 "벡터"를 혼용할 수 있다. 그러나, 본 발명에는 동등한 기능을 제공하는 바이러스 벡터 (예를 들면, 복제 결손 레트로바이러스, 아데노 바이러스 및 아데노-관련 바이러스)와 같은 다른 형태의 발현 벡터도 포함된다.

본 발명의 재조합 발현 벡터는 본 발명의 핵산을 숙주 세포 내에서 핵산의 발현에 적합한 형태로 포함하며, 적합한 형태란 상기 재조합 발현 벡터가 발현용 숙주 세포를 기준으로 선택된 하나 이상의 조절 서열 (발현되는 핵산 서열에 작동가능하게 연결됨)을 함유하고 있음을 의미한다. 재조합 발현 벡터 내에서, "작동가능하게 연결된"이란, 원하는 뉴클레오티드 서열 (예를 들면, 시험관내 전사/번역 시스템 내 또는 벡터가 숙주 세포 내로 도입되는 경우 숙주 세포 내에서)이 발현가능하도록 조절 서열(들)에 연결된 것을 의미한다. 용어 "조절 서열"이란, 프로모터, 레프레서 결합 부위, 활성 인자 결합 부위, 인핸서 및 기타 발현 조절 요소 (예를 들면, 종결자, 폴리아데닐화 신호, 또는 mRNA 2차 구조의 다른 요소)를 포함하는 것으로 한다. 그러한 조절 서열은, 예를 들어 문헌 [Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)]에 기술되어 있다. 조절 서열에는 다수의 숙주 세포 유형 내에서 뉴클레오티드 서열이 구성적으로 발현되도록 하는 것과 특정 숙주 세포 내에서만 뉴클 레오티드 서열이 발현되도록 하는 것이 포함된다. 바람직한 조절 서열에는, 예를 들어 박테리아에서 바람직하게 사용되는 cos-, tac-, trp-, tet-, trp-tet-, lpp-, lac-, lpp-lac-, lacI^q-, T7-, T5-, T3-, gal-, trc-, ara-, SP6-, arny, SPO2, λ-P_R- 또는 λP_L와 같은 프로모터가 있다. 추가의 조절 서열에는, 예를 들어 ADC1, MFα, AC, P-60, CYC1, GAPDH, TEF, rp28, ADH와 같은 효모 및 진균으로부터의 프로모터, CaMV/35S, SSU, OCS, lib4, usp, STLS1, B33, nos나 유비퀴틴- 또는 파세올린-프로모터와 같은 식물로부터의 프로모터가 있다. 또한 인공 프로모터도 사용할 수 있다. 당업자는 발현 벡터가 형질전환되는 숙주 세포의 선택, 목적 단백질의 발현 정도 등과 같은 인자들에 따라 다르게 고안될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 발현 벡터는 숙주세포에 도입됨으로써 본 명세서에 기술된 핵산에 의해 코딩되는 융합 단백질 또는 펩티드 (예를 들면, MP 단백질, MP 단백질의 돌연변이 형태, 융합 단백질 등)를 비롯한 단백질 또는 펩티드를 생산할 수 있다.

본 발명의 재조합 발현 벡터는 원핵 또는 진핵 세포에서의 MP 단백질 발현용으로 고안될 수 있다. 예를 들어, MP 유전자는 코리네박테리움 글루타미쿰과 같은 박테리아 세포, 곤충 세포 (배큘로바이러스 발현 벡터 사용), 효모 및 다른 진균류 세포 (문헌 [Romanos, M.A. et al. (1992) "Foreign gene expression in yeast: a review", Yeast 8:423-488; van den Hondel, C.A.M.J.J. et al. (1991) "Heterologous gene expression in filamentous fungi" in: More Gene Manipulations in Fungi, J.W. Bennet ＆ L.L. Lasure, eds., p.396-428: Academic Press: San Diego; and van den Hondel, C.A.M.J.J. ＆ Punt, P.J. (1991) "Gene transfer systems and vector development for filamentous fungi, in: Applied Molecular Genetics of Fungi, Peberdy, J.F. et al., eds., p. 1-28, Cambridge University Press: Cambridge] 참조), 조류 및 다세포 식물 세포 (문헌 [Schmidt, R. and Willmitzer, L. (1988) High efficiency Agrobacterium tumefactiens-mediated transformation of Arabidopsis thaliana leaf and cotyledon explants" Plant Cell Rep.:583-586] 참조) 또는 포유류 세포 내에서 발현될 수 있다. 적합한 숙주 세포는 문헌 [Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)]에 더 기술되어 있다. 별법으로, 예를 들어 T7 프로모터 조절 서열 및 T7 중합효소를 사용하여 재조합 발현 벡터를 시험관 내에서 전사 및 번역시킬 수 있다.

원핵 세포 내에서의 단백질 발현은 대체로 융합 또는 비-융합 단백질의 발현을 지시하는 구성적 또는 유도가능한 프로모터 함유 벡터로 수행한다. 융합 벡터는 그의 코딩되는 단백질에, 일반적으로는 재조합 단백질의 아미노 말단 뿐 아니라 C-말단에 다수의 아미노산을 부가하거나, 그 단백질의 적절한 영역 내에서 다수의 아미노산을 융합시킨다. 그러한 융합 벡터는 전형적으로 다음의 세 가지 목적, 즉 1) 재조합 단백질의 발현 증가, 2) 재조합 단백질의 가용성 증가, 및 3) 친화성 정제에서 리간드로서 작용함에 의한 재조합 단백질 정제 상의 용이함을 위한 것이다. 대개 융합 발현 벡터 내에서는 융합 부분과 재조합 단백질의 접합부에 단백질 절단 부위가 도입되어 있어서 융합 단백질을 정제한 후 융합 부분으로부터 재조합 단백 질을 분리할 수 있다. 그러한 효소 및 그의 동족 인식 서열에는 인자 Xa, 트롬빈 및 엔테로키나제 등이 있다.

전형적인 융합 발현 벡터에는 pGEX (Pharmacia Biotech Inc; 문헌 [Smith, D.B. and Johnson, K.S. (1988) Gene 67:31-40] 참조), pMAL (New England Biolabs, Beverly, MA) 및 pRIT5 (Pharmacia, Piscataway, NJ) 등이 있으며, 이들은 각각 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST), 말토스 E 결합 단백질 또는 단백질 A (protein A)를 표적 재조합 단백질에 융합시킨다. 한 실시양태에서는 MP 단백질의 코딩 서열을 pGEX 발현 벡터 내로 클로닝하여 N-말단 내지 C-말단에 GST-트롬빈 절단 부위-X 단백질을 함유하는 융합 단백질 코딩 벡터를 생성하였다. 상기 융합 단백질은 글루타티온-아가로스 수지를 사용하는 친화성 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. GST에 융합되지 않은 재조합 MP 단백질은 융합 단백질을 트롬빈으로 절단함으로써 얻을 수 있다.

적합한 유도가능한 비-융합 대장균 발현 벡터의 예로는 pTrc (문헌 [Amann et al.,(1988) Gene 69:301-315] 참조), pLG338, pACYC184, pBR322, pUC18, pUC19, pKC30, pRep4, pHS1, pHS2, pPLc236, pMBL24, pLG200, pUR290, pINIII113-B1, λgt11, pBdCl 및 pET 11d (문헌 [Studier et al., Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, California (1990) 60-89] 및 문헌 [Pouwels et al., eds. (1985) Cloning Vectors. Elsevier: New York IBSN 0 444 904018] 참조)가 있다. pTrc 벡터에서 표적 유전자는 trp-lac 혼성 융합 프로모터로부터 숙주 RNA 중합효소에 의한 전사에 의해 발현된다. pET 11d 벡 터에서 표적 유전자는 T7 gn 10-lac 융합 프로모터로부터 동시 발현된 바이러스 RNA 중합효소 (T7 gn1)가 매개하는 전사에 의해 발현된다. 이 바이러스 중합효소는 숙주 균주 BL21(DE3) 또는 HMS174(DE3)에 존재하는, lacUV 5 프로모터의 전사 조절 하에 T7 gn1 유전자를 함유하는 λ프로파지로부터 공급된다. 다양한 박테리아의 형질전환을 위해 적절한 벡터를 선택할 수 있다. 예를 들어, 플라스미드 pIJ101, pIJ364, pIJ702 및 pIJ361은 스트렙토마이세스 (Streptomyces)를 형질전환시키는데 유용한 것으로 알려진 한편, 플라스미드 pUB110, pC194 또는 pBD214는 바실러스 (Bacillus) 종을 형질전환시키는데 적합하다. 코리네박테리움 내로 유전 정보를 전달하는데 사용되는 플라스미드에는 pHM1519, pBL1, pSA77 또는 pAJ667 (문헌 [Pouwels et al.,eds.(1985) Cloning Vectors. Elsevier: New York IBSN 0 444 904018] 참조) 등이 있다.

재조합 단백질의 발현을 극대화하는 한가지 전략은 재조합 단백질에 대한 단백질 분해성 절단력이 손상된 숙주 박테리아 내에서 상기 단백질을 발현시키는 것이다 (문헌 [Gottesman, S., Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, California (1990) 119-128] 참조). 다른 전략으로는 발현 벡터 내로 삽입되는 핵산의 핵산 서열을 변형하여 각각의 아미노산에 대한 개별적인 코돈이 발현을 위해 선택된 박테리아 (예를 들어, 코리네박테리움 글루타미쿰)가 선호하는 코돈이 되도록 하는 것이 있다 (문헌 [Wada et al.(1992) Nucleic Acids Res. 20:2111-2118] 참조). 이처럼 본 발명의 핵산 서열을 변형하는 것은 표준 DNA 합성 기술에 의해 수행될 수 있다.

다른 실시양태에서, MP 단백질 발현 벡터는 효모 발현 벡터이다. 효모 사카로마이세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae)의 발현 벡터의 예로는 pYepSec1 (문헌 [Baldari, et al.,(1987) Embo J.6:229-234), 2μ, pAG-1, Yep6, Yep13, pEMBLYe23, pMFa (문헌 [Kurjan and Herskowitz,(1982) Cell 30:933-943) 참조), pJRY88 (문헌 [Shultz et al.,(1987) Gene 54:113-123] 참조) 및 pYES2 (Invitrogen Corporation, San Diego, CA) 등이 있다. 사상 진균류와 같은 다른 진균류용으로 적절한 벡터 및 벡터의 제조 방법으로는 문헌 [van den Hondel, C.A.M.J.J. ＆ Punt, P.J. (1991) "Gene transfer systems and vector development for filamentous fungi, in:Applied Molecular Genetics of Fungi, J.F. Peberdy, et al.,eds., p. 1-28, Cambridge University Press: Cambridge] 및 문헌 [Pouwels et al.,eds.(1985) Cloning Vectors. Elsevier: New York (IBSN 0 444 904018)]에 상술된 것들이 포함된다.

별법으로, 배큘로바이러스 발현 벡터를 사용하여 본 발명의 MP 단백질을 곤충 세포 내에서 발현시킬 수 있다. 배양된 곤충 세포 (예를 들면, Sf 9 세포)에서의 단백질 발현용 배큘로바이러스 벡터에는 pAc계 (문헌 [Smith et al. (1983) Mol. Cell Biol. 3:2156-2165] 참조) 및 pVL계 (문헌 [Lucklow and Summers (1989) Virology 170:31-39] 참조) 등이 있다.

다른 실시양태에서는 단세포 식물 세포 (예를 들어, 조류) 또는 고등 식물 (예를 들면, 작물 식물과 같은 종자 식물)로부터의 식물 세포 내에서 본 발명의 MP 단백질을 발현시킬 수 있다. 식물 발현 벡터의 예로는 문헌 [Becker, D., Kemper, E., Schell, J. and Masterson, R. (1992) "New plant binary vectors with selectable markers located proximal to the left border", Plant Mol. Biol. 20: 1195-1197], 문헌 [Bevan, M.W. (1984) "Binary Agrobacterium vectors for plant transformation", Nucl. Acid. Res. 12: 8711-8721]에 상술된 것들이 포함되며 pLGV23, pGHlac+, pBIN19, pAK2004 및 pDH51 (문헌 [Pouwels et al., eds. (1985) Cloning Vectors. Elsevier: New York IBSN 0 444 904018] 참조)가 포함된다.

또다른 실시양태에서는 포유류 발현 벡터를 사용하여 포유류 세포 내에서 본 발명의 핵산을 발현시킨다. 포유류 발현 벡터의 예로는 pCDM8 (문헌 [Seed, B. (1987) Nature 329:840] 참조) 및 pMT2PC (문헌 [Kaufman et al. (1987) EMBO J. 6:187-195] 참조) 등이 있다. 포유류 세포를 사용하는 경우, 발현 벡터의 조절 기능은 대개 바이러스 조절 요소에 의한 것이다. 예를 들어, 일반적으로 사용되는 프로모터는 폴리오마, 아데노바이러스 2, 사이토메갈로바이러스 및 시미안 바이러스 40으로부터 유래된 것이다. 원핵 세포 및 진핵 세포 둘 다에 적합한 다른 발현계에 대해서는 문헌 [Chapters 16 and 17 of Sambrook, J., Fritsh, E.F., and Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2nd. ed. Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989]을 참조한다.

다른 실시양태에서, 재조합 포유류 발현 벡터는 특정 세포 유형에서의 차별적인 핵산 발현이 가능하도록 한다 (예를 들면, 조직-특이적 조절 요소가 핵산을 발현시키는데 사용됨). 조직-특이적 조절 요소는 당업계에 공지되어 있다. 적합 한 조직-특이적 프로모터의 예로는 알부민 프로모터 (간-특이적; 문헌 [Pinkert et al. (1987) Genes Dev. 1:268-277] 참조), 림프양-특이적 프로모터 (문헌 [Calame and Eaton (1988) Adv. Immunol. 43:235-275] 참조), 특히 T 세포 수용체의 프로모터 (문헌 [Winoto and Baltimore (1989) EMBO J. 8:729-733] 참조)와 면역글로불린의 프로모터 (문헌 [Banerji et al. (1983) Cell 33:729-740], 문헌 [Queen and Baltimore (1983) Cell 33:741-748] 참조), 뉴런-특이적 프로모터 (예를 들면, 뉴로필라멘트 프로모터; 문헌 [Byrne and Ruddle (1989) PNAS 86:5473-5477] 참조), 췌장-특이적 프로모터 (문헌 [Edlund et al. (1985) Science 230:912-916] 참조) 및 유선(乳腺)-특이적 프로모터 (예를 들면, 유장(乳漿) 프로모터; 미국 특허 제4,873,316호 및 유럽 출원 번호 제264,166호 참조) 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 발생-조절 프로모터, 예를 들어 쥐과 hox 프로모터 (문헌 [Kessel and Gruss (1990) Science 249:374-379] 참조) 및 α-페토프로틴 프로모터 (문헌 [Campes and Tilghman (1989) Genes Dev. 3:537-546] 참조)도 포함된다.

본 발명은 안티센스 방향으로 발현 벡터 내에서 클로닝된 본 발명의 DNA 분자를 함유하는 재조합 발현 벡터를 추가로 제공한다. 즉, 상기 DNA 분자는 MP mRNA에 대해 안티센스인 RNA 분자의 (상기 DNA 분자의 전사에 의한) 발현이 가능하도록 조절 서열에 작동가능하게 연결된다. 안티센스 방향으로 클로닝된 핵산에 작동가능하게 연결된 조절 서열은 예를 들어, 바이러스 프로모터 및(또는) 인핸서처럼 다양한 세포 유형에서 안티센스 RNA 분자가 지속적으로 발현되도록 하는 것으로 선택할 수 있으며, 또는 안티센스 RNA가 구성적, 조직-특이적 또는 세포형 특이적 으로 발현되도록 하는 조절 서열을 선택할 수도 있다. 안티센스 발현 벡터는 고효율의 조절 영역의 조절 하에서 안티센스 핵산을 생산하는 재조합 플라스미드, 파지미드 또는 약독화 바이러스의 형태일 수 있으며, 그 활성은 상기 벡터가 도입된 세포 유형에 의해 결정될 수 있다. 안티센스 유전자를 사용하여 유전자 발현을 조절하는 것에 대해서는 문헌 [Weintraub, H. et al., Antisense RNA as a molecular tool for genetic analysis, Reviews - Trends in Genetics, Vol. 1(1) 1986]을 참조한다.

본 발명의 다른 측면은 본 발명의 재조합 발현 벡터가 도입된 숙주 세포에 관한 것이다. 용어 "숙주 세포" 및 "재조합 숙주 세포"는 본 명세서에서 혼용되고 있다. 그러한 용어는 특정 대상 세포를 지칭할 뿐만 아니라 그러한 세포의 자손 또는 잠재적인 자손도 의미하는 것으로 이해한다. 세대를 지나면서 돌연변이나 환경의 영향으로 인해 임의의 변형이 나타날 수 있기 때문에, 사실 그러한 자손은 부모 세포와 동일하지 않지만, 여전히 본 명세서에서 사용하는 용어의 범위에 포함된다.

숙주 세포는 임의의 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있다. 예를 들어, MP 단백질은 코리네박테리움 글루타미쿰과 같은 박테리아 세포, 곤충 세포, 효모 또는 포유류 세포 (예를 들어, 차이니스 햄스터 난소 세포 (CHO) 또는 COS 세포) 내에서 발현될 수 있다. 다른 적합한 숙주 세포는 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 핵산 및 단백질 분자를 위한 숙주세포로서 용이하게 사용할 수 있는 코리네박테리움 글루타미쿰 관련 미생물이 표 3에 기재되어 있다.

벡터 DNA는 통상적인 형질전환 또는 형질감염 기술을 통해 원핵 또는 진핵 세포 내로 도입될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "형질전환" 및 "형질감염", "접합" 및 "형질도입"이란, 이종 핵산 (예를 들면, 선형 DNA 또는 RNA (예를 들면, 선형화 벡터이거나, 또는 벡터 없는 단독 유전자 구조물)) 또는 벡터 형태의 핵산 (예를 들면, 플라스미드, 파지, 파스피드, 파지미드, 트랜스포손 또는 다른 DNA)을 숙주 세포 내에 도입하는 다양한 공지 기술을 의미하는 것이며, 여기에는 인산 칼슘 또는 염화 칼슘 동시 침전법, DEAE-덱스트란-매개 형질감염법, 리포펙션법 (lipofection), 자연 수용법 (natural competence), 화학물질 매개 전달법, 또는 전기천공법 등이 포함된다. 숙주 세포를 형질전환 또는 형질감염시키는데 적합한 방법은 문헌 [Sambrook et al. (Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2nd, ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989)] 및 다른 실험 매뉴얼에서 찾을 수 있다.

포유류 세포의 안정적 형질감염에 대해서는, 발현 벡터와 이용된 형질감염 기술에 따라, 단지 일부 소수 세포만이 그의 게놈 내로 외래 DNA를 통합한다는 것이 알려져 있다. 이들 통합체를 확인하고 선별하기 위해, 일반적으로 선택가능한 표지 (예를 들면, 항생제 내성)를 코딩하는 유전자를 목적 유전자와 함께 숙주 세포 내로 도입시킨다. 바람직한 선택가능한 표지에는 G418, 하이그로마이신 및 메토트렉세이트와 같은 약물 내성을 부여하는 것들이 포함된다. 선택가능한 표지를 코딩하는 핵산은 MP 단백질을 코딩하는 그 벡터 상에서 숙주 세포 내로 도입될 수 있으며, 또는 별도의 벡터 상에서 도입될 수도 있다. 도입된 핵산이 안정적으로 형질감염된 세포는 약물 선택법을 통해 확인할 수 있다 (예를 들면, 선택가능한 표지 유전자가 혼입된 세포는 생존할 것이나, 그렇지 않은 다른 세포는 사멸함).

상동성 재조합 미생물을 제조하기 위해서, 결실, 부가 또는 치환을 도입시켜 MP 유전자를 변형 (예를 들면, 기능을 파괴)시킨 MP 유전자의 적어도 일부를 함유하는 벡터를 제조한다. 바람직하게는 이 MP 유전자는 코리네박테리움 글루타미쿰 MP 유전자이지만, 관련 박테리아로부터의 상동체 뿐만 아니라 포유류, 효모 또는 곤충 기원으로부터의 상동체일 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 벡터는 상동성 재조합에 의해 내생성 MP 유전자가 기능적으로 파괴 (즉, 더이상 기능적 단백질을 코딩하지 않음, "녹아웃 (knock-out)" 벡터로도 지칭됨)되도록 고안된다. 별법으로, 상기 벡터는 상동성 재조합에 의해 내생성 MP 유전자가 돌연변이되거나 달리 변형되었지만 여전히 기능적 단백질을 코딩 (즉, 상류 조절 영역이 변형되어 내생성 MP 단백질의 발현이 변형될 수 있음)하도록 고안된다. 상동성 재조합 벡터에는 변화된 MP 유전자 일부의 5' 및 3'의 측면에 MP 유전자의 추가적인 핵산이 위치하여 벡터에 의해 운반된 외생성 MP 유전자와 미생물 내의 내생성 MP 유전자 사이에 상동성 재조합이 일어나도록 한다. 추가된 측면 MP 핵산은 내생성 유전자와 성공적으로 상동성 재조합 되기에 충분한 길이를 갖는다. 전형적으로, 수 킬로베이스의 인접 DNA (5' 및 3' 말단 둘 다)가 상기 벡터 내에 포함된다 (예를 들어, 상동성 재조합 벡터에 대해 기술하는 문헌 [Thomas, K.R., and Capecchi, M.R. (1987) Cell 51:503] 참조). 상기 벡터는 (예를 들면, 전기천공법에 의해) 미생물 내로 도입되고, 도입된 MP 유전자와 내생성 MP 유전자가 상동성 재조합된 세포를 공지된 기술에 의해 선별한다.

다른 실시양태에서, 도입된 유전자의 발현을 조절할 수 있는 것으로 선택된 시스템을 함유하는 재조합 미생물을 제조할 수 있다. 예를 들어, 벡터 상에 lac 오페론의 조절을 받는 MP 유전자가 포함된 경우에는 오직 IPTG의 존재 하에서만 MP 유전자가 발현될 수 있다. 그러한 조절 시스템은 당업계에 공지되어 있다.

다른 실시양태에서, 숙주 세포 내의 내생성 MP 유전자를 (예를 들면, 상동성 재조합 또는 당업계에 공지된 다른 유전적 수단에 의해) 붕괴시켜 그의 단백질 산물이 발현되지 않게 한다. 다른 실시양태에서, 숙주 세포 내의 도입된 MP 유전자 또는 내생성 MP 유전자는 하나 이상의 점 돌연변이, 결실 또는 역위에 의해 변화되지만, 여전히 기능적 MP 단백질을 코딩한다. 다른 실시양태에서, 미생물 내에 있는 하나 이상의 조절 영역 (예를 들면, 프로모터, 레프레서 또는 인듀서)이 (예를 들면, 결실, 절단, 역위 또는 점 돌연변이에 의해) 변화되어 MP 단백질의 발현이 변한다. 당업자라면, 상기 기술한 MP 유전자 및 단백질 변형을 하나 이상 함유한 숙주 세포가 본 발명의 방법을 이용하여 용이하게 생성될 수 있으며 이들이 본 발명에 포함되는 것임을 이해할 것이다.

배양물 중의 원핵 또는 진핵 숙주 세포와 같은 본 발명의 숙주 세포는 MP 단백질의 생산 (즉, 발현)에 이용된다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 숙주 세포를 이용한 MP 단백질의 생산 방법을 추가로 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 본 발명의 (MP 단백질을 코딩하는 재조합 발현 벡터가 도입되거나, 야생형 또는 변형된 MP 단백질을 코딩하는 유전자가 게놈 내로 도입된) 숙주 세포를 MP 단백질이 생산될 때까지 적합한 배지에서 배양하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 상기 배지 또는 숙주 세포로부터 MP 단백질을 단리하는 것을 추가로 포함한다.

C. 단리된 MP 단백질

본 발명의 다른 측면은 단리된 MP 단백질 및 생물학적으로 활성인 그의 일부에 관한 것이다. "단리된" 또는 "정제된" 단백질 또는 생물학적으로 활성인 그의 일부는 재조합 DNA 기술에 의해 생산된 경우 실질적으로 세포내 물질이 없으며, 또는 화학적으로 합성된 경우에는 실질적으로 화학적 전구체나 다른 화학 물질이 없다. 용어 "실질적으로 세포내 물질이 없는 것"이란, 천연적으로 또는 재조합에 의해 MP 단백질을 생산하는 세포의 세포 구성 물질로부터 상기 단백질을 분리한 MP 단백질 제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 용어 "실질적으로 세포내 물질들이 없는 것"은 비-MP 단백질 (본 명세서에서 "오염 단백질"로도 언급됨) 함량이 약 30％ 미만 (건 중량), 바람직하게는 약 20％ 미만, 더욱 바람직하게는 약 10％ 미만, 가장 바람직하게는 약 5％ 미만인 MP 단백질 제제를 포함한다. 또한, MP 단백질 또는 생물학적으로 활성인 그의 일부가 재조합에 의해 생산되는 경우, 실질적으로 배양 배지가 없는 것이 바람직하다. 즉, 배양 배지 함량이 약 20 부피％ 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 부피％ 미만, 가장 바람직하게는 5 부피％ 미만으로 나타나는 단백질 제제가 바람직하다. 용어 "실질적으로 화학적 전구체나 다른 화학 물질이 없는 것"이란, MP 단백질의 합성에 관여한 화학적 전구체 또는 다른 화학 물질로부터 상기 단백질을 분리한 MP 단백질 제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 용어 "실 질적으로 화학적 전구체나 다른 화학 물질이 없는 것"은 화학적 전구체 또는 비-MP 화학 물질의 함량이 약 30％ 미만 (건 중량), 바람직하게는 약 20％ 미만, 더욱 바람직하게는 약 10％ 미만, 가장 바람직하게는 약 5％ 미만인 MP 단백질 제제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 단리된 단백질 또는 생물학적으로 활성인 그의 일부에는 그 MP 단백질이 유래된 생물로부터의 오염 단백질이 없다. 전형적으로, 그러한 단백질은 예를 들어 코리네박테리움 글루타미쿰과 같은 미생물 내에서 코리네박테리움 글루타미쿰 MP 단백질의 재조합 발현에 의해 생산된다.

본 발명의 단리된 MP 단백질 또는 그의 일부는 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로의 효소 반응을 촉매할 수 있거나, 표 1에 기재된 활성 중 하나 이상을 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 상기 단백질 또는 그의 일부는 본 발명의 아미노산 서열 (예를 들면, 서열 목록에서 짝수 서열 번호로 기재된 서열)과 충분히 상동성인 아미노산 서열을 포함하며, 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로의 효소 반응을 촉매할 수 있는 능력을 유지한다. 상기 단백질의 일부는 바람직하게는 본 명세서에서 기술한 것처럼 생물학적으로 활성인 일부이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 MP 단백질은 서열 목록에서 짝수 서열 번호로 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 다른 바람직한 실시양태에서, MP 단백질은 본 발명의 뉴클레오티드 서열 (예를 들면, 서열 목록에서 홀수 서열 번호로 기재된 서열)에 혼성화되는 (예를 들면, 엄격 조건 하에서 혼성화되는) 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 갖는다. 다른 바람직한 실시양태에서, MP 단백질은 본 발명의 핵산 서열 또는 그의 일부 중 하나와 약 50％, 51％, 52％, 53％, 54％, 55％, 56％, 57％, 58％, 59％ 또는 60％ 이상, 바람직하게는 약 61％, 62％, 63％, 64％, 65％, 66％, 67％, 68％, 69％ 또는 70％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 71％, 72％, 73％, 74％, 75％, 76％, 77％, 78％, 79％ 또는 80％ 이상, 81％, 82％, 83％, 84％, 85％, 86％, 87％, 88％, 89％ 또는 90％ 이상, 또는 91％, 92％, 93％, 94％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99.7％ 이상 또는 그 이상의 상동성이 있는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 갖는다. 또한, 상기 언급된 값에 중간값인 동일성 값 및 범위 (예를 들어, 70 내지 90％ 동일성 또는 80 내지 95％ 동일성)는 본 발명에 포함되는 것으로 한다. 예를 들어, 상기 언급한 임의의 값을 상한치 및(또는) 하한치의 조합으로 사용한 동일성 값의 범위는 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 바람직한 MP 단백질은 본 명세서에 기술된 MP 활성을 하나 이상 보유하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 MP 단백질은 본 발명의 뉴클레오티드 서열에 혼성화 (예를 들면, 엄격 조건 하에서 혼성화)되는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열을 포함하며, 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스 대사 경로의 효소 반응을 촉매할 수 있거나, 표 1에 기재된 활성 중 하나 이상을 가질 수 있다.

다른 실시양태에서, MP 단백질은 실질적으로 본 발명의 아미노산 서열 (예를 들면, 서열 목록에서 짝수 서열 번호로 기재된 서열)과 상동성이며, 상기 서브섹션 I에서 상술한 것처럼 천연 변이나 돌연변이유발로 인하여 아미노산 서열이 다름에 도 본 발명의 아미노산 서열 중 하나의 단백질의 기능적 활성을 보유한다. 따라서, 다른 실시양태에서, MP 단백질은 본 발명의 전체 아미노산 서열과의 상동성이 약 50％, 51％, 52％, 53％, 54％, 55％, 56％, 57％, 58％, 59％ 또는 60％ 이상, 바람직하게는 약 61％, 62％, 63％, 64％, 65％, 66％, 67％, 68％, 69％ 또는 70％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 71％, 72％, 73％, 74％, 75％, 76％, 77％, 78％, 79％ 또는 80％ 이상, 81％, 82％, 83％, 84％, 85％, 86％, 87％, 88％, 89％ 또는 90％ 이상, 또는 91％, 92％, 93％, 94％ 이상, 더욱 바람직하게는 약 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99.7％ 이상 또는 그 이상인 아미노산 서열을 포함하며, 본 명세서에 기술된 MP 활성 중 하나 이상을 가지고 있다. 또한, 상기 언급한 값에 중간값인 동일성 값 및 범위 (예를 들어, 70 내지 90％ 동일성 또는 80 내지 95％ 동일성)는 본 발명에 포함되는 것으로 한다. 예를 들어, 상기 언급한 임의의 값을 상한치 및(또는) 하한치의 조합으로 사용한 동일성 값의 범위는 본 발명에 포함된다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 전체 아미노산 서열과 실질적으로 상동성인 전장의 코리네박테리움 글루타미쿰 단백질에 관한 것이다.

MP 단백질의 생물학적으로 활성인 일부는 MP 단백질의 아미노산 서열 (예를 들면, 서열 목록에서 짝수 서열 번호로 기재된 서열)로부터 유래된 아미노산 서열을 포함하거나 MP 단백질과 상동성인 단백질의 아미노산 서열을 포함하며 전장 MP 단백질 또는 MP 단백질과 상동성이며 하나 이상의 MP 단백질 활성을 보이는 전장 단백질보다 적은 수의 아미노산을 함유한다. 전형적으로, 생물학적으로 활성인 일부 (펩티드, 예를 들어 5, 10, 15, 20, 30, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 50, 100 또는 그 이상의 아미노산 길이를 갖는 펩티드)는 MP 단백질의 하나 이상의 활성을 갖는 도메인 또는 모티프를 포함한다. 또한, 상기 단백질의 다른 영역이 결실되어 생물학적으로 다른 활성을 갖는 일부를 재조합 기술에 의해 제조할 수 있으며 본원에서 기술한 하나 이상의 활성을 측정할 수 있다. 바람직하게는, MP 단백질의 생물학적으로 활성인 일부는 생물학적 활성이 있는 하나 이상의 선택된 도메인/모티프 또는 그의 일부를 포함한다.

MP 단백질은 바람직하게는 재조합 DNA 기술에 의해 생산된다. 예를 들어, 상기 단백질을 코딩하는 핵산 분자는 발현 벡터 (상기 기술된 바와 같음) 내로 클로닝되고, 상기 발현 벡터는 숙주 세포 (상기 기술된 바와 같음) 내로 도입되고, MP 단백질은 상기 숙주 세포 내에서 발현된다. 그 후, 상기 MP 단백질은 표준 단백질 정제 기술을 이용하여 적절한 정제 단계를 통해 세포로부터 단리될 수 있다. 재조합 발현과는 별법으로, MP 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드는 표준 펩티드 합성 기술을 이용하여 화학적으로 합성할 수 있다. 또한, 천연 MP 단백질은, 예를 들어 본 발명의 MP 단백질 또는 그의 일부를 사용한 표준 방법에 의해 생산될 수 있는 항-MP 항체를 사용하여 세포 (예를 들면, 내피 세포)로부터 단리할 수 있다.

또한 본 발명은 MP 키메라 또는 융합 단백질을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 MP "키메라 단백질" 또는 "융합 단백질"은 비-MP 폴리펩티드에 작동가능하게 연결된 MP 폴리펩티드를 포함한다. "MP 폴리펩티드"란 MP에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 지칭하며, "비-MP 폴리펩티드"란 실질적으로 MP 단백질과 상동성이 없는 단백질, 예를 들어 MP 단백질과 다르며 동일한 또는 상이한 생물로 부터 유래된 단백질에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 의미한다. 융합 단백질에서, 용어 "작동가능하게 연결된"이란, MP 폴리펩티드 및 비-MP 폴리펩티드가 프레임에 맞게 서로 융합된 것을 의미한다. 상기 비-MP 폴리펩티드는 MP 폴리펩티드의 N-말단 또는 C-말단에 융합될 수 있다. 예를 들어 한 실시양태에서, 융합 단백질은 MP 서열이 GST 서열의 C-말단에 융합된 GST-MP 융합 단백질이다. 그러한 융합 단백질은 재조합 MP 단백질의 정제를 용이하게 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 융합 단백질은 그의 N-말단에 이종 신호 서열을 함유하는 MP 단백질이다. 특정한 숙주 세포 (예를 들면, 포유류 숙주 세포) 내에서, MP 단백질의 발현 및(또는) 분비는 이종 신호 서열을 이용함으로써 증가될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 MP 키메라 또는 융합 단백질은 표준 재조합 DNA 기술에 의해 생산된다. 예를 들어, 별개의 폴리펩티드 서열을 코딩하는 DNA 단편을 통상적인 기술에 따라, 예를 들어 라이게이션을 위해 블런트-말단 또는 엇갈린 (stagger-ended) 말단을 이용하는데, 적절한 말단을 만들기 위해 제한 효소로 절단하고, 경우에 따라 접착 말단을 채워 넣고, 바람직하지 않은 연결을 피하기 위해 알칼라인 포스파타제를 처리하고, 효소로 라이게이션시킴으로써 프레임에 맞게 함께 라이게이션시킨다. 다른 실시양태에서, 융합 유전자는 자동 DNA 합성기 등을 사용하는 통상적인 기술로 합성될 수 있다. 별법으로, 2개의 연속된 유전자 단편 사이에 상보적인 오버행을 생성케하는 앵커 프라이머를 사용하여 유전자 단편을 PCR 증폭할 수 있으며, 이는 추후 어닐링되고 재증폭되어 키메라 유전자 서열을 생성한다 (예를 들어, 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology, eds. Ausubel et al. John Wiley ＆ Sons: 1992] 참조). 또한, 융합 부분 (예를 들면, GST 폴리펩티드)을 이미 코딩하고 있는 발현 벡터들이 많이 시판되고 있다. MP 코딩 핵산을 그러한 발현 벡터 내로 클로닝시켜 융합 부분을 MP 단백질과 프레임에 맞게 연결시킬 수 있다.

MP 단백질의 상동체는 돌연변이유발법, 예를 들어 분연속 점 돌연변이 또는 MP 단백질의 말단 절단에 의해 생성될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "상동체"란, MP 단백질의 활성에 대한 작용제 또는 길항제로 작용하는 MP 단백질의 변이체 형태를 지칭하는 것이다. MP 단백질 작용제의 생물학적 활성은 MP 단백질의 것과 실질적으로 동일하거나, 그에 버금갈 수 있다. MP 단백질의 길항제는 예를 들어 MP 단백질을 포함하는 MP 캐스캐이드의 하류 또는 상류 구성원에 경쟁적으로 결합함으로써 MP 단백질 자연 발생 형태의 활성 하나 이상을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 코리네박테리움 글루타미쿰 MP 단백질 및 그의 상동체는 MP 단백질이 이 미생물 내에서 역할을 하는 대사 경로 하나 이상의 활성을 조절할 수 있다.

다른 실시양태에서, 상기 MP 단백질의 상동체는 MP 단백질 돌연변이체 (예를 들면, 말단 절단 돌연변이체)의 조합 라이브러리를 MP 단백질 작용제 또는 길항제 활성에 대해 스크리닝함으로써 확인할 수 있다. 한 실시양태에서, MP 변이체의 혼재된 (variegated) 라이브러리는 핵산 수준에서의 조합 돌연변이유발법으로 생성되며, 혼재된 유전자 라이브러리에 의해 코딩된다. MP 변이체의 혼재된 라이브러리는 예를 들어 합성 올리고뉴클레오티드 혼합물을 유전자 서열에 효소적으로 라이게 이션시켜 잠재적 MP 서열의 축퇴 (degenerate) 세트가 개별적인 폴리펩티드로서 발현가능하게 하거나, 별법으로 그 안에 MP 서열의 세트를 함유한 거대 융합 단백질 (예를 들면, 파지 디스플레이)로서 발현가능하게 할 수 있다. 다양한 방법들을 사용하여 축퇴 올리고뉴클레오티드 서열로부터 잠재적 MP 상동체의 라이브러리를 생산할 수 있다. 자동 DNA 합성기를 사용하여 축퇴 유전자 서열을 화학적으로 합성할 수 있고, 그 다음, 상기 합성 유전자를 적절한 발현 벡터 내로 라이게이션시킬 수 있다. 유전자 축퇴 세트를 이용하면 원하는 세트의 가능한 MP 서열을 코딩하는 모든 서열을 하나의 혼합물 내에 제공할 수 있다. 축퇴 올리고뉴클레오티드를 합성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들면, 문헌 [Narang, S.A. (1983) Tetrahedron 39:3], 문헌 [Itakura et al. (1984) Annu. Rev. Biochem. 53:323], 문헌 [Itakura et al. (1983) Science 198:1056], 문헌 [Ike et al. (1983) Nucleic Acid Res. 11:477] 참조).

또한, MP 단백질 코딩 유전자의 단편 라이브러리를 이용하여 MP 단백질 상동체에 대한 스크리닝 및 그 후의 선별을 위한 MP 단편의 혼재된 집단을 생성할 수 있다. 한 실시양태에서, 새김눈 (nick)이 분자 당 약 한 번만 일어나는 조건 하에서 뉴클레아제를 MP 코딩 서열의 이중 가닥 PCR 단편에 처리하고, 상기 이중 가닥 DNA를 변성시키고, 상기 DNA를 탈변성 (renaturation)시켜 다른 새김눈 생성물로부터의 센스/안티센스 쌍을 포함할 수 있는 이중 가닥 DNA를 형성케하고, S1 뉴클레아제를 처리하여 재형성된 이중 가닥으로부터 단일 가닥 부분을 제거하고, 생성된 단편 라이브러리를 발현 벡터 내로 라이게이션시킴으로써 코딩 서열 단편의 라이브 러리를 제조할 수 있다. 이 방법에 의해, 다양한 크기를 갖는 MP 단백질의 N-말단, C-말단 및 내부 단편을 코딩하는 발현 라이브러리를 유도할 수 있다.

점 돌연변이 또는 말단 절단에 의해 만들어진 조합 라이브러리의 유전자 산물 스크리닝 및 선택된 특성을 갖는 유전자 산물에 대한 cDNA 라이브러리 스크리닝을 위한 몇몇 기술이 당업계에 공지되어 있다. 그러한 기술은 MP 상동체의 조합 돌연변이유발에 의해 생성된 유전자 라이브러리를 신속하게 스크리닝하는 데 사용할 수 있다. 가장 널리 사용되는 기술로서, 거대 유전자 라이브러리를 스크리닝하기 위한 고처리능 분석에서 사용가능한 기술로는 대표적으로 유전자 라이브러리를 복제가능한 발현 벡터 내로 클로닝하고, 생성된 벡터 라이브러리로 적절한 세포를 형질전환시키고, 원하는 활성의 검출이 검출되는 유전자 산물을 코딩하는 벡터의 단리를 용이하게 하는 조건 하에서 조합 유전자를 발현시키는 것을 포함한다. 라이브러리 내 기능성 돌연변이의 빈도를 증가시키는 새로운 기술인 재귀적 앙상블 돌연변이유발법 (Recursive ensemble mutagenesis) (REM)을 스크리닝 분석 시험과 함께 사용하여 MP 상동체를 확인할 수 있다 (문헌 [Arkin and Yourvan (1992) PNAS 89:7811-7815], 문헌 [Delgrave et al. (1993) Protein Engineering 6(3):327-331] 참조).

다른 실시양태에서, 당업계에 공지된 방법을 사용하는 세포 기재 분석법으로 혼재된 MP 라이브러리를 분석할 수 있다.

D. 본 발명의 용도 및 방법

본원에 기재한 핵산 분자, 단백질, 단백질 상동체, 융합 단백질, 프라이머, 벡터 및 숙주세포는 코리네박테리움 글루타미쿰 및 관련 생물의 확인, 코리네박테리움 글루타미쿰과 관련된 생물의 게놈 맵핑, 코리네박테리움 글루타미쿰의 목적 서열의 확인 및 위치 규명, 진화 연구, 기능에 필요한 MP 단백질 부위의 결정, MP 단백질 활성의 조절, MP 경로의 활성 조절, 및 정밀화학물질과 같은 원하는 화합물의 세포내 생성 조절 등의 방법 중 하나 이상에 사용할 수 있다.

본 발명의 MP 핵산 분자는 다양한 용도를 갖는다. 첫째, 코리네박테리움 글루타미쿰 또는 그와 밀접하게 관련된 것일 수 있는 생물의 존재 여부 확인에 사용할 수 있다. 또한, 혼합된 미생물 집단에서 코리네박테리움 글루타미쿰 또는 그와 밀접하게 관련된 것일 수 있는 미생물의 존재 여부를 확인하는 데 사용할 수 있다. 본 발명은 단일 또는 혼합된 미생물 집단의 배양물에서 추출한 게놈 DNA를 엄격 조건 하에서 코리네박테리움 글루타미쿰에 고유한 유전자 영역에 걸친 프로브를 사용하여 탐침함으로써 상기 생물의 존재 여부를 확인할 수 있는 다수의 코리네박테리움 글루타미쿰 유전자의 핵산 서열을 제공한다. 코리네박테리움 글루타미쿰 그 자체는 인간에게 병원성이 아니지만, 코리네박테리움 디프테리아와 같은 인간 병원체인 종과 관련이 있다. 코리네박테리움 디프테리아는 국부 및 전신성 병변을 수반하여 급속도로 진행되는 급성 발열 감염인 디프테리아의 원인균이다. 이러한 질병에서는, 호흡관 상부에 국소 병변이 발생하고 상피 세포에 괴사성 손상을 수반하고, 바실러스가 독소를 분비하여 상기 병변을 통해 신체 말단에 감염되기 쉬운 조직으로 퍼지게 된다. 심장, 근육 말초 신경, 부신, 신장, 간 및 비장을 비롯한 상기 조직에서 단백질 합성의 억제에 의해 발생하는 퇴행성 변화는 질병의 전신성 병 리 현상을 일으킨다. 디프테리아는 아프리카, 아시아, 동유럽 및 구 소련 연합의 독립 국가를 비롯한 세계의 여러 지역에서 높은 발병율을 유지하고 있다. 동유럽 및 구 소련의 독립 국가에서 계속되는 유행성 디프테리아로 1990년 이래 5,000명 이상이 사망했다.

한 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 코리네박테리움 디프테리아의 존재 여부 또는 활성을 확인하는 방법을 제공한다. 본 발명은 개체에서 본 발명의 1종 이상의 핵산 또는 아미노산 서열 (서열목록에서 홀수 또는 짝수 서열 번호로 각각 나타냄)을 검출함으로써 개체에서 코리네박테리움 디프테리아의 존재 여부 또는 활성을 검출하는 것을 포함한다. 코리네박테리움 글루타미쿰과 코리네박테리움 디프테리아는 관련있는 박테리아이며, 코리네박테리움 글루타미쿰의 많은 핵산 및 단백질 분자는 코리네박테리움 디프테리아의 핵산 및 단백질 분자와 상동성이 있으므로 개체에서 코리네박테리움 디프테리아를 검출하는데 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 핵산 및 단백질 분자는 게놈의 특정 영역의 마커로 기능을 한다. 이러한 기능은 게놈 맵핑뿐 아니라 코리네박테리움 글루타미쿰 단백질의 기능 연구에서도 유용성이 있다. 예를 들어, 코리네박테리움 글루타미쿰 게놈을 절단하여 단편을 DNA 결합 단백질과 인큐베이션시켜, 코리네박테리움 글루타미쿰의 특정 DNA 결합 단백질이 결합하는 게놈 영역을 확인할 수 있다. 단백질에 결합하는 영역은 또한 본 발명의 핵산 분자, 바람직하게는 용이하게 검출할 수 있는 표지로 탐침할 수 있다. 이와 같은 게놈 단편에 대한 핵산 분자의 결합으로 코리네박테리움 글루타미쿰의 게놈 맵에 단편의 위치를 정할 수 있으며, 상이한 효소로 여 러번 수행하는 경우 단백질이 결합하는 핵산 서열을 신속하고 용이하게 결정한다. 또한, 본 발명의 핵산 분자는 관련 종의 서열과 충분한 상동성을 가질 수 있어서 브레비박테리움 락토페르멘툼 (Brevibacterium lactofermentum)과 같은 관련 박테리아의 게놈 맵을 작성하기 위한 마커로 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 MP 핵산 분자는 진화 및 단백질 구조 연구에 유용하다. 본 발명의 분자가 관여하는 대사 과정은 매우 다양한 원핵 및 진핵 박테리아에 의해 이용된다. 다른 생물과 유사한 효소를 코딩하는 핵산 분자 서열과 본 발명의 핵산 분자의 서열을 비교함으로써 생물의 진화 관련성을 평가할 수 있다. 유사하게, 이러한 비교로 서열 영역의 보존 여부를 평가할 수 있으며, 이러한 보존 영역은 효소 기능에 필수적인 단백질 영역을 결정하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 결정 방법은 단백질 공학에 유용하며, 단백질 기능의 손실없이 유발된 돌연변이에 내성을 가질 수 있는 지를 나타낼 수 있다.

본 발명의 MP 핵산 분자의 조작으로 야생형 MP 단백질과는 상이한 기능을 갖는 MP 단백질을 제조할 수 있다. 이러한 단백질은 효율 또는 활성이 개선될 수 있으며, 정상 세포보다 과량으로 존재할 수 있거나 효율 또는 활성이 감소될 수도 있다.

본 발명은 단백질 자체 또는 MP 단백질의 기질이나 결합 파트너와 상호작용시키거나 본 발명의 MP 핵산 분자의 전사 또는 번역을 조절함으로써 MP 단백질의 활성을 조절하는 분자를 스크리닝하는 방법을 제공한다. 상기 방법에서, 본 발명의 1종 이상의 MP 단백질을 발현하는 생물을 1종 이상의 시험 화합물과 접촉시켜 MP 단백질의 활성 또는 발현수준에 대한 각각의 시험 화합물의 효과를 평가한다.

코리네박테리움 글루타미쿰의 대규모 발효 배양물로부터 단리한, 원하는 정밀화학물질이 아미노산, 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 또는 트레할로스인 경우, 재조합 유전 메카니즘으로 본 발명의 단백질 1종 이상의 활성 또는 활성 효율을 조절하여 상기 정밀화학물질 중 하나의 생성에 직접 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 원하는 아미노산에 관한 생합성 경로 효소의 경우, 효소 (다수의 유전자 카피의 존재 포함)의 활성 또는 효율을 개선시켜, 그 원하는 아미노산의 생산 효율 또는 생산성을 증가시켜야 한다. 아미노산에 관한 생합성 경로의 효소 합성이 원하는 아미노산의 합성과 경쟁 관계에 있는 경우, 이 효소의 효율 또는 활성을 임의로 감소 (유전자 결실 포함)시켜, 중간체 화합물 및(또는) 에너지에 관한 경쟁 감소에 기인한 그 원하는 아미노산의 생산 효율 또는 생산성 증가를 유발해야 한다. 원하는 아미노산에 관한 분해 경로 효소의 경우, 그 효소의 활성 또는 효율을 임의로 감소시켜, 이로 인한 원하는 생성물의 분해 감소에 기인하여 그 원하는 생성물의 생성 효율 또는 수율이 향상되도록 해야 한다. 마지막으로, 원하는 아미노산의 생합성에 관여하는 효소가 더이상 피드백 억제할 수 없도록 이 효소를 돌연변이유발시켜 원하는 아미노산의 생산 효율 또는 수율을 증가시켜야 한다. 비타민, 보조인자, 영양제, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드 및 트레할로스 대사에 관여하는 본 발명의 생합성 및 분해 효소에도 마찬가지가 적용되어야 한다.

유사하게, 원하는 정밀화학물질이 상기 언급한 화합물 중 하나가 아닐 경우, 본 발명의 단백질 중 하나의 활성 조절은 코리네박테리움 글루타미쿰의 대규모 배 양물로부터의 화합물 생산 효율 및(또는) 수율에 영향을 미칠 수 있다. 임의의 생물의 대사 경로는 밀접하게 상호연관되어 있어서, 한 경로에서 사용되는 중간체가 종종 다른 경로에 의해 공급된다. 상이한 대사 과정으로부터의 화합물의 세포내 수준을 기준으로 효소 발현 및 기능을 조절할 수 있고, 아미노산 및 뉴클레오티드 등 기본적인 성장에 필요한 분자들의 세포내 수준은 대규모 배양시 미생물 생존력에 크게 영향을 줄 수 있다. 그러므로, 예를 들면, 더이상 피드백 억제를 하지 않거나, 효율 또는 교체율 (turnover)이 개선되도록 아미노산 생합성 효소를 조절하여 아미노산 1종 이상의 세포내 수준을 증가시킬 수 있다. 그 다음, 이렇게 증가된 아미노산 푸울 (pool)은 단백질 합성에 필요한 분자들의 공급 뿐 아니라, 수많은 다른 생합성 경로에서 중간체 및 전구체로 이용되는 분자들의 공급 또한 증가시킨다. 특정 아미노산이 세포내에서 제한되는 경우, 이 아미노산의 생성 증가는 세포의 수많은 다른 대사 반응의 수행력을 증가시킬 수 있을 뿐 아니라, 그 세포가 모든 종류의 단백질을 더욱 효과적으로 생성케하고, 가능하다면, 대규모 배양시 그 세포의 전반적인 성장 속도 또는 생존 능력을 증가시킬 수도 있다. 생존력 증가는 발효 배양시 원하는 정밀화학물질을 생성할 수 있는 수많은 세포들을 개선시켜, 이 화합물의 수율을 증가시킨다. 유사하게, 본 발명의 분해 효소가 원하는 화합물의 생합성에 중요한 세포내 화합물의 분해를 더 이상 촉매하지 못하거나, 덜 효율적으로 촉매하도록, 또는 대규모 배양시 이 세포가 더욱 효과적으로 성장하고 번식할 수 있도록 이 효소의 활성을 조절할 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 분자의 분해 활성을 최적화시키거나 생합성 활성을 감소시켜 코리네박테리움 글루타미쿰으로부 터의 특정 정밀화학물질 생성에 유익한 영향을 줄 수 있음은 강조되어야 한다. 예를 들어, 원하는 화합물의 생합성 경로에서 1종 이상의 중간체에 관해 경쟁적 경로에 있는 생합성 효소의 활성 효율을 감소시키면, 더 많은 상기 중간체들이 원하는 생성물로의 전환에 이용될 수 있을 것이다. 유사한 상황이 본 발명의 1종 이상의 단백질에 대한 분해능 또는 분해 효율 개선에 요구될 수 있다.

원하는 화학물질의 수율을 증가시키기 위한 MP 단백질의 돌연변이유발법에 관한 상기 목록은 한정적인 것이 아니며, 이러한 방법의 변형법은 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 메카니즘에 의해, 본 발명의 핵산 및 단백질 분자를 돌연변이된 MP 핵산 및 단백질 분자를 발현하는 코리네박테리움 글루타미쿰 또는 관련 균주의 제조에 이용하여 원하는 화합물의 수율, 생산성 및(또는) 생산 효율을 개선시킨다. 상기 원하는 화합물은 생합성 경로의 최종 생성물 및 자연 발생 대사 경로의 중간체 뿐 아니라 코리네박테리움 글루타미쿰 대사에서는 본래 일어나지 않으나 본 발명의 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에 의해서는 생산되는 분자를 포함하는, 코리네박테리움 글루타미쿰에 의해 생산되는 모든 천연 생성물일 수 있다. 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에 의해 생산되는 바람직한 화합물은 아미노산 L-리신 및 L-메티오닌이다.

한 실시양태에서, 메티오닌 생합성 경로의 세 번째 효소인 시스타티오닌 β-리아제를 코딩하는 metC 유전자를 코리네박테리움 글루타미쿰으로부터 단리하였다. 이 유전자의 번역 생성물은 다른 생물로부터의 metC 유전자와 상당한 상동성을 나타내지 않았다. metC 유전자를 함유하는 플라스미드를 코리네박테리움 글루타미쿰 에 도입한 결과, 시스타티오닌 β-리아제의 활성이 5배 증가하였다. 35,574 달톤의 단백질 산물을 코딩하고 325개의 아미노산으로 이루어진, 이제 MetC (서열 4에 상응함)로 언급되는 단백질 산물은 상이한 2개의 아미노산이 존재한다는 것을 제외하고는 이미 보고된 aecD 유전자 (Rossol, I. and Puhler, A. (1992) J. Bacteriology 174, 2968-5977)와 동일하였다. aecD 유전자와 유사하게, metC 유전자는 다수 카피로 존재하는 경우에 독성 리신 유사체인 S-(β-아미노에틸)-시스테인에 대한 내성을 부여하였다. 그러나, 유전자적 증거 및 생화학적 증거는 metC 유전자 산물의 천연 활성이 코리네박테리움 글루타미쿰에서 메티오닌 생합성을 매개함을 시사한다. metC의 돌연변이체 균주를 제작했는데, 이 균주는 메티오닌 자가영양성을 나타냈다. 이 돌연변이체 균주는 S-(γ-아미노에틸)-시스테인에 대한 내성을 나타내는 자신의 능력을 완전히 상실하였다. 이들 결과는, 또다른 생합성 경로인 트랜스 황화 이외에 직접 술프히드릴화 경로가 대등한 메티오닌 생합성 경로로서 코리네박테리움 글루타미쿰에서 기능함을 의미한다.

또다른 실시양태에서, 부가의 술프히드릴과 경로가 O-아세틸호모세린 술프히드릴라제에 의해 촉매됨을 알아냈다. 이 경로의 존재는 상응하는 metZ (또는 metY) 유전자 및 효소 (각각 서열 1 및 서열 2에 상응함)를 단리함으로써 입증되었다. 진핵 생물 중에서, 진균 및 효소 종이 트랜스 황화 및 직접 술프히드릴화 경로 둘 다를 갖는 것으로 보고되었다. 그 후 지금까지, 상기 경로를 둘 다 갖는 원핵 생물을 발견되지 않았다. 리신에 대해 1가지 생합성 경로만을 갖는 이. 콜라이와 달리, 코리네박테리움 글루타미쿰은 상기 아미노산에 대해 동등한 2가지 생합성 경로를 갖는다. 코리네박테리움 글루타미쿰에서 메티오닌에 대한 생합성 경로는 이러한 측면에서 리신에 대한 경로와 유사하다.

metZ 유전자는 메티오닌 생합성의 제1 단계를 촉매하는 효소를 코딩하는 유전자인 metA의 상류 영역에 위치한다 (Park, S.-D., et al. (1998) Mol. Cells 8, 286-294). metA의 상류 및 하류 영역을 서열분석하여 다른 met 유전자들을 찾아냈다. metZ 및 metA는 오페론을 형성하는 것으로 보인다. MetA 및 MetZ를 코딩하는 유전자들의 발현 결과, 상응하는 폴리펩티드가 과다발현되었다.

놀랍게도, metZ 클론은 메티오닌 영양요구성 에셰리치아 콜라이 metB 돌연변이체 균주를 보완할 수 있다. 이는 metZ의 단백질 산물이 metB의 단백질 산물에 의해 촉매되는 단계를 우회할 수 있는 단계를 촉매함을 의미한다. 또한, metZ를 붕괴시키자, 돌연변이체 균주가 메티오닌 자가영양성을 나타냈다. 또한, 코리네박테리움 글루타미쿰 metB 및 metZ 이중 돌연변이체도 제작하였다. 이중 돌연변이체는 메티오닌에 대한 영양요구주이다. 따라서, metZ는 메티오닌 생합성의 술프히드릴화 경로 중 한 단계인 O-아세틸-호모세린에서 호모시스테인으로의 반응을 촉매하는 단백질을 코딩한다. 코리네박테리움 글루타미쿰은 메티오닌 생합성의 트랜스 황화 및 술프히드릴과 경로 둘 다를 함유한다.

metZ를 코리네박테리움 글루타미쿰에 도입한 결과, 47,000 달톤의 단백질이 발현되었다. metZ와 metA를 함께 코리네박테리움 글루타미쿰에 도입한 결과, metA 단백질 및 metZ 단백질이 겔 전기영동에서 나타났다. 코리네박테리움 균주가 리신을 과다생산하는 것일 경우, metZ 및 metA를 함유하는 플라스미드의 도입은 더 낮 은 리신 적가를 초래하였지만, 호모시스테인 및 메티오닌의 축적이 검출되었다.

다른 실시양태에서, metZ 및 metA를 hom 유전자 (아스파르테이트 세미알데히드의 호모세린으로의 전환을 촉매하는 호모세린 데히드로게나제를 코딩함)와 함께 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에 도입하였다. 상이한 생물로부터의 상이한 hom 유전자들을 선택하여 이 실험을 수행하였다. 코리네박테리움 글루타미쿰 hom 유전자는, 에셰리치아 콜라이 또는 바실러스 서브틸리스와 같은 다른 원핵 생물로부터의 hom 유전자, 또는 사카로마이세스 세레비지애, 쉬조사카로마이세스 폼베 (Shizosaccharomyces pombe), 아쉬비아 고시피이 (Ashbya gossypii) 또는 조류, 고등 식물 또는 동물과 같은 진핵 생물의 hom 유전자처럼 잘 사용될 수 있다. hom 유전자는 아스파르테이트, 리신, 트레오닌 또는 메티오닌 등의 아스파르테이트 과 (family) 아미노산의 생합성 경로에서 나타나는 임의의 대사 산물에 의해 매개되는 피드백 억제에 대해 둔감할 것이다. 그러한 대사 산물로는, 예를 들어 아스파르테이트, 리신, 메티오닌, 트레오닌, 아스파르틸-포스페이트, 아스파르테이트 세미 알데히드, 호모세린, 시스타티오닌, 호모시스테인, 또는 이 생합성 경로에서 나타나는 임의의 다른 대사 산물이 있다. 대사 산물 이외에, 호모세린 데히드로게나제는 모든 이들 대사 산물의 유사체에 의한 억제에 둔감하거나, 또는 심지어 이 대사에 관여하는 다른 화합물에 대해서도 둔감할 수 있는데, 이는 시스테인과 같은 다른 아미노산 또는 비타민 B12와 같은 보조인자 및 그의 모든 유도체, 및 S-아데노실메티오닌 및 그의 대사 산물, 유도체 및 유사체가 존재하기 때문이다. 호모세린이 이들 모두에 대해, 이들 중 일부에 대해, 또는 이들 화합물 중 오직 하나에 대해 둔감한 것은 이 효소의 본래 성질이거나, 또는 통상적인 돌연변이 유발 및 화학 물질이나 방사선 조사 또는 기타 돌연변이원을 이용한 선별로 인해 나타난 하나 이상의 돌연변이의 결과일 수 있다. 또한, 이 돌연변이는 유전자 기술, 예를 들어 부위 특이적 점 돌연변이의 도입, 또는 MP 또는 MP 코딩 DNA 서열에 대해 상기 언급한 임의의 방법을 이용하여 hom 유전자에 도입될 수 있다.

hom 유전자를 metZ 및 metA 유전자와 함께 리신을 과다생산하는 코리네박테리움 글루타미쿰에 도입하는 경우, 리신 축적이 감소하고 호모시스테인 및 메티오닌 축적이 증가하였다. 리신을 과다생산하는 코리네박테리움 글루타미쿰 균주가 이용되고, hom 유전자와 metZ 및 metA를 함께 함유하는 DNA로 형질전환시키기 전에 ddh 유전자 또는 lysA 유전자가 붕괴되는 경우에는, 호모시스테인 및 메티오닌의 농도가 더 증가될 수 있다. 호모시스테인 및 메티오닌의 과다생산은 상이한 황 공급원을 이용하여 가능했다. 술페이트, 티오술페이트, 술파이트 및 보다 환원된 황 공급원 (예를 들어, H₂S 및 술피드), 및 이들의 유도체를 사용할 수 있다. 또한, 메틸 메르캅탄, 티오글리콜레이트, 티오시아네이트, 티오우레아, 황 함유 아미노산 (예를 들어, 시스테인) 및 기타 황 함유 화합물과 같은 유기 황 공급원을 사용하여 호모시스테인 및 메티오닌의 과다생산을 성취할 수 있다.

다른 실시양태에서, metC 유전자를 상기 언급한 방법으로 코리네박테리움 글루타미쿰에 도입하였다. metC 유전자는 metB, metA 및 metA와 같은 다른 유전자들과 함께 균주에 도입될 수 있다. hom 유전자도 또한 첨가될 수 있다. hom 유전 자, metC, metA 및 metB 유전자가 한 벡터에 포함되어 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에 도입되는 경우에, 호모시스테인 및 메티오닌의 과다생산을 성취하였다. 호모시스테인 및 메티오닌의 과다생산은 상이한 황 공급원을 이용하여 가능했다. 술페이트, 티오술페이트, 술파이트 및 보다 환원된 황 공급원 (예를 들어, H₂S 및 술피드), 및 이들의 유도체를 사용할 수 있다. 또한, 메틸 메르캅탄, 티오글리콜레이트, 티오시아네이트, 티오우레아, 황 함유 아미노산 (예를 들어, 시스테인) 및 기타 황 함유 화합물과 같은 유기 황 공급원을 사용하여 호모시스테인 및 메티오닌의 과다생산을 성취할 수 있다.

또한, 본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되나, 이에 한정되는 것으로 해석해서는 안된다. 본원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고 문헌, 특허 출원, 특허, 공개된 특허 출원의 모든 내용, 표 및 서열목록은 이 거명을 통해 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.

실시예 1: 코리네박테리움 글루타미쿰 ATCC 13032의 전체 게놈 DNA의 프렙

BHI 배지 (Difco 제품) 중의 코리네박테리움 글루타미쿰 (ATCC 13032) 배양물을 30℃에서 격렬히 진탕시키면서 밤새 성장시켰다. 원심분리하여 세포를 회수하여 상층액은 버리고, 세포를 5 ml 완충액-I (배양물 처음 부피의 5％에 해당함-나타낸 모든 부피는 배양 부피 100 ml에 대해 계산한 값임) 중에 재현탁했다. 완충액-I의 조성은 다음과 같았다: 140.34 g/ℓ 수크로스, 2.46 g/ℓ MgS0₄ ×7 H₂O, 10 ml/L KH₂PO₄ 용액 (100 g/ℓ, KOH를 사용하여 pH 6.7로 조정), 50 ml/L M12 농축물 (10 g/ℓ (NH₄)₂SO₄, 1 g/ℓ NaCl, 2 g/ℓ MgSO₄ ×7 H₂ O, 0.2 g/ℓ CaCl₂, 0.5 g/ℓ 효모 추출물 (Difco 제품), 10 ml/L 미량 원소 혼합물 (200 mg/ℓ FeSO₄ ×H₂O, 10 mg/ℓ ZnSO₄ ×7 H₂O, 3 mg/ℓ MnCl₂ ×4 H₂O, 30 mg/ℓ H₃BO₃, 20 mg/ℓ CoCl₂ ×6 H₂O, 1 mg/ℓ NiCl₂ ×6 H₂O, 3 mg/ℓ Na₂MoO₄ ×2 H₂O, 500 mg/ℓ 착화제 (EDTA 또는 시트르산), 100 ml/L 비타민 혼합물 (0.2 mg/ℓ 바이오틴, 0.2 mg/ℓ 엽산, 20 mg/ℓ p-아미노 벤조산, 20 mg/ℓ 리보플라빈, 40 mg/ℓ ca-판토테네이트, 140 mg/ℓ 니코틴산, 40 mg/ℓ 피리독솔 히드로클로라이드, 200 mg/ℓ 미오-이노시톨). 상기 현탁액에 리소짐을 최종 농도 2.5 mg/ml로 첨가했다. 37℃에서 대략 4 시간 동안 인큐베이션시킨 다음, 세포벽을 파괴하고 원심분리하여, 원형질체를 수거했다. 펠렛을 5 ml 완충액-I으로 1 회 세척하고, 5 ml TE-완충액 (10 mM 트리스-HCl, 1 mM EDTA, pH 8)으로 1 회 세척했다. 펠렛을 4 ml TE-완충액 중에 재현탁하고, 0.5 ml SDS 용액 (10％) 및 0.5 ml NaCl 용액 (5 M)을 첨가했다. 프로테이나제 K를 최종 농도 200 ㎍/ml로 첨가한 다음, 상기 현탁액을 37℃에서 약 18 시간 동안 인큐베이션시켰다. 표준 방법을 이용하여, 페놀, 페놀-클로로포름-이소아밀알콜 및 클로로포름-이소아밀알콜로 추출하여 DNA를 정제했다. 그 다음, 1/50 부피의 3 M 아세트산 나트륨 및 2 배 부피의 에탄올을 첨가하여 DNA를 침전시킨 후, -20℃에서 30 분 동안 인큐베이션시키고, SS34 회전자 (Sorvall 제품)를 사용한 고 속 원심분리기로 12,000 rpm에서 30 분 동안 원심분리했다. 상기 DNA를 20 ㎍/ml RNaseA를 함유한 1 ml TE-완충액 중에 용해시키고, 4℃에서 3 시간 이상 동안 1000 ml TE-완충액 중에 투석했다. 투석 동안, 상기 완충액을 3 회 갈아주었다. 투석된 DNA 용액을 0.4 ml씩 분취하여, 0.4 ml 2 M LiCl 및 0.8 ml 에탄올을 첨가했다. -20℃에서 30 분 동안 인큐베이션시킨 다음, 원심분리 (13,000 rpm, 독일 하나우 헤래우스 소재의 Biofuge Fresco 제품)하여 DNA를 수집했다. DNA 펠렛을 TE-완충액 중에 용해했다. 이 방법으로 프렙된 DNA를 서던 블럿팅 또는 게놈 라이브러리 제작 등의 모든 목적에 이용했다.

실시예 2: 대장균에서 코리네박테리움 글루타미쿰 ATCC13032의 게놈 라이브러리 제작

실시예 1에 기재한 바와 같이 프렙된 DNA를 사용하여, 공지되고 수립된 방법 (예를 들면, 문헌 [Sambrook, J. et al. (1989) "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press] 또는 문헌 [Ausubel, F.M. et al. (1994) "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley ＆ Sons] 참조)에 따라 코스미드 및 플라스미드 라이브러리를 제작했다.

임의의 플라스미드 또는 코스미드를 사용할 수 있었다. 특히, 플라스미드 pBR322 (문헌 [Sutcliffe, J.G. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 75:3737-3741]); pACYC177 (문헌 [Change ＆ Cohen (1978) J. Bacteriol 134:1141-1156]), pBS 계열의 플라스미드 (pBSSK+, pBSSK- 등; 문헌 [Stratagene, LaJolla, USA]), 또는 SuperCos I (문헌 [Stratagene, LaJolla, USA]) 또는 Lorist6 (문헌 [Gibson, T.J., Rosenthal A. and Waterson, R.H. (1987) Gene 53:283-286]) 등의 코스미드를 사용했다. 구체적으로, 코리네박테리움 글루타미쿰에 사용하기 위한 유전자 라이브러리는 플라스미드 pSL 109 (문헌 [Lee, H.-S. and A.J. Sinskey (1994) J. Microbiol. Biotechnol. 4:256-263])를 사용하여 제작할 수 있다.

metC 클론을 단리하기 위해, 이. 콜라이 JE6839 세포를 라이브러리 DNA로 형질전환시키고, 앰피실린 및 적당한 보충물을 함유하는 M9 최소 배지에 플레이팅하였다. 이 플레이트를 37℃에서 5일 동안 배양하였다. 콜로니를 단리하고, 플라스미드 내용물에 대해 스크리닝하였다. 단리된 metC 유전자의 완전한 뉴클레오티드 서열을 당업자에게 공지된 방법으로 결정하였다.

실시예 3: DNA 서열분석 및 컴퓨터를 이용한 기능 분석

실시예 2에 기재한 바와 같은 게놈 라이브러리를 사용하여, 표준 방법에 따른 DNA 서열분석, 특히 ABI377 서열분석기를 사용한 쇄 종결 방법 (예를 들면, 문헌 [Fleischman, R.D. et al. (1995) "Whole-genome Random Sequencing and Assembly of Haemophilus Influenzae Rd., Science, 269:496-512)에 의한 DNA 서열분석을 수행했다. 다음의 뉴클레오티드 서열을 갖는 서열분석 프라이머를 사용했다: 5'-GGAAACAGTATGACCATG-3' (서열 123) 또는 5'-GTAAAACGACGGCCAGT-3' (서열 124).

실시예 4: 생체내 돌연변이유발법

코리네박테리움 글루타미쿰의 생체내 돌연변이유발법은 완전한 유전 정보 유지 능력이 손상된 대장균 또는 다른 미생물 (예를 들면, 바실러스 종 (Bacillus spp.) 또는 사카로마이세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae) 등의 효모)에 플라스미드 (또는 다른 벡터) DNA를 계대접종하여 수행할 수 있다. 전형적인 돌연변이유발 균주는 DNA 복구 시스템에 관한 유전자 (예를 들면, mutHLS, mutD, mutT 등; 참고를 위해서는, 문헌 [Rupp, W.D. (1996) DNA repair mechanisms, in: Escherichia coli and Salmonella, p.2277-2294, ASM: Washington] 참조)에 돌연변이가 있다. 이러한 균주들은 당업자에게 공지되어 있다. 이런 균주의 사용법은 예를 들어, 문헌 [Greener, A. and Callahan, M. (1994) Strategies 7:32-34]에 설명되어 있다.

실시예 5: 대장균과 코리네박테리움 글루타미쿰 사이의 DNA 전달

여러 코리네박테리움 및 브레비박테리움 종은 자율적으로 복제되는 내생성 플라스미드 (예를 들면, pHM1519 또는 pBL1 등)를 함유하고 있다 (이에 관해 살펴보기 위해서는, 예를 들어 문헌 [Martin, J.F. et al. (1987) Biotechnology, 5:137-146]을 참조한다). 대장균 및 코리네박테리움 글루타미쿰에 사용하기 위한 셔틀 벡터는 코리네박테리움 글루타미쿰을 위한 복제 기점 및 코리네박테리움 글루타미쿰으로부터의 적당한 마커를 첨가한, 대장균에 사용하는 표준 벡터 (문헌 [Sambrook, J. et al. (1989), "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press] 또는 문헌 [Ausubel, F.M. et al. (1994) "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley ＆ Sons])를 사용하여 쉽게 제작할 수 있다. 상기 복제 기점은 코리네박테리움 및 브레비박테리움 종에서 단리한 내생성 플라스미드로부터 얻는 것이 바람직하다. 특히, 상기 종에 관한 형 질전환 마커로 사용하는 유전자는 카나마이신 내성 유전자 (예를 들면, Tn5 또는 Tn903 트란스포손 등에서 유래) 또는 클로람페니콜 내성 유전자 (문헌 [Winnacker, E.L. (1987) "From Genes to Clones-Introduction to Gene Technology, VCH, Weinheim])이다. 대장균 및 코리네박테리움 글루타미쿰 모두에서 복제되고, 유전자 과다발현 등을 포함하는 여러 목적에 사용할 수 있는 매우 다양한 셔틀 벡터의 제작법에 관한 수많은 문헌이 있다 (참고를 위해서는, 예를 들어 문헌 [Yoshihama, M. et al. (1985) J. Bacteriol. 162:591-597], 문헌 [Martin J.F. et al. (1987) Biotechnology, 5:137-146] 및 문헌 [Eikmanns, B.J. et al. (1991) Gene, 102:93-98]을 참조한다).

표준 방법을 사용하여, 관심 유전자를 상기 기재된 셔틀 벡터들 중 하나에 클로닝하고 이러한 하이브리드 벡터를 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에 도입할 수 있다. 코리네박테리움 글루타미쿰의 형질전환은 원형질체 형질전환법 (문헌 [Kastsumata, R. et al. (1984) J. Bacteriol. 159:306-311]), 전기천공법 (문헌 [Liebl, E. et al. (1989) FEMS Microbiol. Letters, 53:399-303]) 및 특정 벡터가 사용되는 경우에는 접합법 (예를 들면, 문헌 [Schaefer, A et al. (1990) J. Bacteriol. 172:1663-1666]에 기재된 바와 같음)에 의해서도 달성될 수 있다. 또한, 코리네박테리움 글루타미쿰으로부터 플라스미드 DNA를 프렙 (당업계에 공지된 표준 방법을 사용)하고, 이것을 대장균으로 형질전환시켜 코리네박테리움 글루타미쿰에 사용하기 위한 셔틀 벡터를 대장균에 전달할 수도 있다. 이러한 형질전환 단계는 표준 방법을 사용하여 수행할 수 있지만, NM522 (문헌 [Gough ＆ Murray (1983) J. Mol. Biol. 166:1-19]) 등과 같은 Mcr-결핍 대장균 균주를 사용하는 것이 유리하다.

pCGl (문헌 [미국 특허 제4,617,267호]) 또는 이의 단편, 및 경우에 따라 TN903으로부터의 카나마이신 내성 유전자 (문헌 [Grindley, N.D. and Joyce, C.M. (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77 (12):7176-7180])를 포함하는 플라스미드를 사용하여 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에서 유전자를 과다발현시킬 수 있다. 또한, 플라스미드 pSL 109 (문헌 [Lee, H.-S. and A.J.Sinskey (1994) J. Microbiol. Biotechnol. 4:256-263])를 사용하여 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에서 유전자를 과다발현시킬 수 있다.

복제성 플라스미드를 사용하는 것 이외에도, 유전자 과다발현은 게놈으로의 통합으로 달성될 수도 있다. 코리네박테리움 글루타미쿰 또는 다른 코리네박테리움 또는 브레비박테리움 종에서의 게놈 통합은 게놈 영역(들)과의 상동성 재조합, 제한 엔도뉴클레아제 매개 통합 (REMI) (예를 들어 문헌 [독일 특허 제19823834호] 참조), 또는 트란스포손을 사용하는 등의 공지된 방법으로 수행할 수 있다. 또한, 위치 지정 방법 (예를 들면, 상동성 재조합) 또는 무작위 사건에 기초한 방법 (예를 들면, 트란스포손 돌연변이유발법 또는 REMI)을 사용한 서열의 변형, 삽입, 또는 결실에 의해 조절 영역 (예를 들면, 프로모터, 레프레서 (repressor), 및(또는) 인핸서)을 변형하여 관심 유전자의 활성을 조정할 수도 있다. 또한, 전사 종결자로 기능하는 핵산 서열을 본 발명의 유전자 하나 이상의 코딩 영역 3'에 삽입할 수도 있다; 이러한 종결자는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌 [Winnacker, E.L. (1987) From Genes to Clones-Introduction to Gene Technology. VCH: Weinheim]에 기재되어 있다.

실시예 6: 돌연변이 단백질의 발현 평가

돌연변이된 단백질이 형질전환된 숙주 세포에서 그 단백질의 활성을 관찰한 결과, 상기 돌연변이 단백질이 야생형 단백질과 유사한 방식 및 유사한 양으로 발현된다는 사실을 알아냈다. 돌연변이 유전자의 전사 수준 (유전자 산물로의 번역에 이용가능한 mRNA 양에 관한 지표)을 확인하는 유용한 방법은 노던 블럿팅 (참고를 위해서는, 예를 들어 문헌 [Ausubel et al. (1988) Current Protocols in Molecular Biology, Wiley: New York]을 참조한다)을 수행하는 것인데, 이는 생물 배양물의 전체 RNA를 추출하여 겔상에서 전개시키고, 이를 안정한 매트릭스로 전달한 후, 관심 유전자에 결합하도록 고안하여 검출가능한 태그 (통상적으로 방사성 또는 화학발광성 태그)로 표지한 프라이머와 인큐베이션시켜, 상기 프로브의 결합 및 그 결합량이 상기 관심 유전자의 mRNA 존재 여부 및 양을 또한 지시하는 방법이다. 이러한 정보는 돌연변이 유전자의 전사 정도에 관한 증거가 된다. 코리네박테리움 글루타미쿰의 세포내 전체 RNA는 예를 들면, 문헌 [Bormann, E.R. et al. (1992) Mol. Microbiol. 6:317-326]에 기재된 것과 같이 당업계에 공지된 여러 방법들을 이용하여 프렙할 수 있다.

이 mRNA로부터 번역된 단백질의 존재 여부 또는 그 상대량을 평가하기 위해, SDS-아크릴아미드 겔 전기영동과 같은 표준 기술을 이용하였다. metC 및 metZ가 metA와 함께 코리네박테리움 글루타미쿰에서 과다생산되는 것을 이 방법에 의해 입 증하였다. 또한, 웨스턴 블럿팅도 이용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Ausubel et al. (1988) Current Protocols in Molecular Biology, Wiley: New York]을 참조). 이 방법에서, 세포내 전체 단백질을 추출하고, 겔 전기영동법으로 분리한 후, 이를 니트로셀룰로스 등과 같은 매트릭스로 전달하여, 원하는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 등의 프로브와 인큐베이션시킨다. 통상적으로, 이 프로브는 쉽게 검출될 수 있는 화학발광성 또는 비색성 표지로 태그된 것이다. 관찰된 표지의 존재 여부 및 양은 그 세포 내에서 원하는 돌연변이 단백질의 존재 여부 및 양을 지시한다.

실시예 7: 에셰리치아 콜라이 및 유전적으로 변형된 코리네박테리움 글루타미쿰 - 배지 및 배양 조건

이. 콜라이 균주는 통상적으로 MB 및 LB 브로쓰 (borth)에서 각각 배양하였다 (Follettie, M. T., et al. (1993) J. Bacteriol. 175, 4096-4103). 이. 콜라이를 위한 최소 배지는 M9 및 변형된 MCGC (Yoshihama, M., et al. (1985) J. Bacteriol. 162, 591-507)였다. 글루코스를 최종 농도 1％로 첨가하였다. 항생제를 하기의 양 (㎍/ml)으로 첨가하였다: 앰피실린 50, 카나마이신 25, 날리딕스산 25. 아미노산, 비타민 및 기타 보충물을 하기의 양으로 첨가하였다: 메티오닌 9.3 mM, 아르기닌 9.3 mM, 히스티딘 9.3 mM, 티아민 0.05 mM. 이. 콜라이 세포는 통상적으로 37℃에서 각각 배양하였다.

유전적으로 변형된 코리네박테리아를 합성 또는 천연 성장 배지에서 배양한다. 코리네박테리아의 수많은 상이한 성장 배지는 당업계에 공지되어 있으며, 또 한 쉽게 이용가능하다 (문헌 [Lieb et al. (1989) Appl. Microbiol. Biotechnol., 32:205-210], 문헌 [von der Osten et al. (1998) Biotechnology Letters, 11:11-16], 문헌 [독일 특허 제4,120,867호], 문헌 [Liebl (1992) "The Genus Corynebacterium", in: The Procaryotes, Volume II, Balows, A. et al., eds. Springer-Verlag]). 상기 배지는 1 종 이상의 탄소 공급원, 질소 공급원, 무기염, 비타민 및 미량 원소로 구성된다. 바람직한 탄소 공급원은 단당류, 이당류, 또는 다당류 등의 당이다. 예를 들면, 글루코스, 프룩토스, 만노스, 갈락토스, 리보스, 소르보스, 리불로스, 락토스, 말토스, 수크로스, 라피노스, 녹말 또는 셀룰로스가 매우 훌륭한 탄소 공급원으로 기능한다. 또한, 당 정제시 생성되는 당밀 또는 기타 부산물 등과 같은 복합 화합물 등을 통해 당을 배지에 공급할 수도 있다. 또한, 상이한 탄소 공급원들의 혼합물을 공급하는 것도 유리할 수 있다. 다른 가능한 탄소 공급원은 메탄올, 에탄올, 아세트산 또는 락트산 등의 알콜 및 유기산이다. 질소 공급원은 통상적으로 유기 또는 무기 질소 화합물, 또는 이러한 화합물을 함유하는 물질이다. 질소 공급원의 예로는 암모니아 기체 또는 NH₄Cl 또는 (NH₄)₂SO₄, NH₄0H 등의 암모니아염, 질산염, 우레아, 아미노산 또는 옥수수 침유 (steep liquor), 대두 가루, 대두 단백질, 효모 추출물, 육류 추출물 등의 복합 질소 공급원 등이 있다.

호모시스테인 및 메티오닌과 같은 황 함유 아미노산의 과다생산은 상이한 황 공급원을 이용하여 가능해졌다. 술페이트, 티오술페이트, 술파이트 및 보다 환원 된 황 공급원 (예를 들어, H₂S 및 술피드), 및 이들의 유도체를 사용할 수 있다. 또한, 메틸 메르캅탄, 티오글리콜레이트, 티오시아네이트, 티오우레아, 황 함유 아미노산 (예를 들어, 시스테인) 및 기타 황 함유 화합물과 같은 유기 황 공급원을 사용하여 호모시스테인 및 메티오닌의 과다생산을 성취할 수 있었다.

배지에 포함될 수 있는 무기 염 화합물로는 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 코발트, 몰리브데늄, 칼륨, 망간, 아연, 구리 및 철의 염산염, 인산염, 또는 황산염 등이 있다. 킬레이트 화합물을 배지에 첨가하여 금속 이온을 용액 상태로 유지할 수 있다. 특히 유용한 킬레이트 화합물로는 카테콜 또는 프로토카테쿠에이트 등의 디히드록시페놀, 또는 시트르산 등의 유기산 등이 있다. 또한, 통상적으로 배지에는 비타민 또는 성장 촉진제 등의 다른 성장 요소가 포함되어 있고, 이들의 예로는 바이오틴, 리보플라빈, 티아민, 엽산, 니코틴산, 판토페네이트 및 피리독신 등이 있다. 성장 요소 및 염은 흔히 효모 추출물, 당밀, 옥수수 침유 등과 같은 복합 배지 성분에서 생긴다. 배지 화합물의 정확한 조성은 이후의 실험에 따라 크게 달라지고, 각각의 특정 경우마다 따로 결정된다. 배지의 최적화에 관한 정보는 문헌 ["Applied Microbiol. Physiology, A Practical Approach (eds. P.M. Rhodes, P.F. Stanbury, IRL Press (1997) pp.53-73, ISBN 0 19 963577 3)]에서 찾을 수 있다. 또한, 스탠다드 1 (Merck 제품) 또는 BHI (곡물 속 침출물, DIFCO 제품) 등과 같이 제조 회사로부터의 성장배지 중에서 선택할 수도 있다.

모든 배지 성분들을 열처리 (1.5 bar 및 121℃에서 20 분) 또는 멸균 여과로 멸균시킨다. 이 성분들을 한꺼번에 멸균하거나, 필요에 따라 따로따로 멸균할 수 있다. 모든 배지 성분들은 배양 초기부터 존재하거나, 경우에 따라 연속적으로 또는 배치식으로 (batchwise) 첨가될 수 있다.

배양 조건은 각 실험마다 따로 정의된다. 온도는 15℃와 45℃ 사이의 범위여야 한다. 온도는 일정하게 유지하거나 실험하는 동안 변경할 수 있다. 배지의 pH는 5 내지 8.5의 범위, 바람직하게는 약 7.0이어야 하며, 배지에 완충액을 첨가하여 유지시킬 수 있다. 이러한 목적으로 사용할 수 있는 완충액의 예로는 인산 칼륨 완충액 등이 있다. MOPS, HEPES, ACES 등과 같은 합성 완충액을 대안적으로 사용하거나 동시에 사용할 수 있다. 또한, 배양하는 동안 NaOH 또는 NH₄OH를 첨가하여 배양물의 pH를 일정하게 유지시킬 수도 있다. 효모 추출물 등의 복합 배지 성분이 사용되는 경우, 많은 복합 화합물들은 완충 성능이 높기 때문에, 추가의 완충액에 대한 요구를 감소시킬 수 있다. 미생물 배양에 발효기를 사용하는 경우, pH는 암모니아 기체를 사용하여 제어할 수도 있다.

인큐베이션 시간 범위는 통상적으로 수 시간 내지 수 일이다. 이 시간은 브로스 (broth)에 축적되는 생성물의 양이 최대가 되도록 선택한다. 개시한 배양 실험을 상이한 크기의 마이크로타이터 플레이트, 유리관, 유리 플라스크 또는 유리 또는 금속 발효기 등의 다양한 용기에서 수행할 수 있다. 수많은 클론을 스크리닝하기 위해서는, 미생물을 배플 (baffle)이 있거나 없는 마이크로타이터 플레이트, 유리관 또는 진탕 플라스크에서 배양해야 한다. 요구되는 성장 배지를 100 ml 진 탕 플라스크에 10％ (부피비) 채워 사용하는 것이 바람직하다. 이 플라스크들은 속도 범위 100-300 rpm의 회전 진탕기 상에서 진탕 (진폭 25 mm)되어야 한다. 증발에 의한 손실량은 대기를 습하게 유지함으로써 감소될 수 있다; 별법으로, 증발에 의한 손실량을 정확하게 보정해야 한다.

유전적으로 변형된 클론을 시험하는 경우, 비변형된 대조 클론 또는 임의의 인서트가 없는 기본 플라스미드를 함유하는 대조 클론도 시험해야 한다. 30℃에서 인큐베이션한 CM 플레이트 (10 g/ℓ 글루코스, 2.5 g/ℓ NaCl, 2 g/ℓ 우레아, 10 g/ℓ 폴리펩톤, 5 g/ℓ 효모 추출물, 5 g/ℓ 육류 추출물, 22 g/ℓ 아가, 2 M NaOH을 사용하여 pH 6.8로 조정) 등과 같은 아가 플레이트 상의 세포를 OD₆₀₀ 0.5-1.5이 되도록 배지에 접종한다. 배지 접종은 CM 플레이트로부터의 코리네박테리움 글루타미쿰 세포의 염수 현탁액을 도입하거나, 이 세균의 예비배양물을 첨가하여 수행한다.

실시예 8: 돌연변이 단백질의 기능에 관한 시험관내 분석

효소의 활성 및 반응 속도 파라미터의 측정 방법은 당업계에 잘 수립되어 있다. 임의의 주어진 변이 효소의 활성 측정 실험은 야생형 효소의 비활성(比活性)에 맞추어야 하며, 당업자라면 이를 잘 수행할 수 있다. 효소의 구조, 반응 속도, 원리, 방법, 적용에 관한 구체적인 세부사항 뿐만 아니라 효소에 관한 통상적인 개요 및 많은 효소들의 활성 측정 방법의 예를 하기의 참고문헌 등에서 찾을 수 있다: 문헌 [Dixon, M., and Webb, E.C., (1979) Enzymes. Longmans: London; Fersht, (1985) Enzyme Structure and Mechanism. Freeman: New York], 문헌 [Walsh, (1979) Enzymatic Reaction Mechanisms. Freeman: SanFrancisco], 문헌 [Price, N.C., Stevens, L. (1982) Fundamentals of Enzymology. Oxford Univ. Press: Oxford], 문헌 [Boyer, P.D., ed. (1983) The Enzymes, 3^rd ed. Academic Press: New York], 문헌 [Bisswanger, H., (1994) Enzymkinetik, 2^nd ed. VCH: Weinheim (ISBN 3527300325)], 문헌 [Bergmeyer, H.U., Bergmeyer, J., Grassl, M., eds. (1983-1986) Methods of Enzymatic Analysis, 3^rd ed., vol.I-XII, Verlag Chemie: Weinheim], 및 문헌 [Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (1987) vol.A9, "Enzymes". VCH: Weinheim, p.352-363].

코리네박테리움 글루타미쿰으로부터의 세포 추출물은 상기 기재된 바와 같이 제조하였다 (Park, S.-D., et al. (1998) Mol. Cells 8, 286-294). 시스타티오닌 β-리아제를 하기와 같이 분석하였다. 분석 혼합물은 100 mM Tris-HCl (pH 8.5), 0.1 mM NADH, 1 mM L-시스타티오닌, 5 유닛의 L-락테이트 데히드로게나제, 및 적당량의 조 추출물을 함유하였다. 340 nm에서 광학적 변화를 모니터링하였다. S-(β-아미노에틸)-시스테인 (AEC) 내성에 대한 분석을 문헌 [Rossol, I. and Puehler, A. (1992) J. Bacteriol. 174, 2968-77]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 상이한 코리네박테리움 글루타미쿰의 추출물로부터의 시스타티오닌 β-리아제 분석의 결과, 및 동일한 균주의 AEC 내성 분석의 결과를 하기 표 5에 요약하였다.

시스타티오닌 β-리아제a의 발현
균주	특성	활성 (nmol min-1mg-1)	MMb에서의 성장	AECc에 대한 내성
씨. 글루타미쿰 ASO19E12	-	146	+	+
씨. 글루타미쿰 ASO19E12/pMT1	빈 벡터	145	+	+
씨. 글루타미쿰 ASO19E12/pSL173	metC 클론	797	+	++
씨. 글루타미쿰 HL457	metC 돌연변이체d	19	+	-
씨. 글루타미쿰 HL459	metC 돌연변이체d	23	+	-
이. 콜라이 JE6839	metC 돌연변이체	21	-	NDe
a이 효소는 1％ 글루코스를 함유하는 최소 배지에서 정지기까지 성장시켜 유도됨. 세포를 수획하고, 분쇄한 후, 재료 및 방법에 기재된 대로 분석함. bMCGC 최소 배지를 사용함. 플레이트에서 성장을 모니터링함. c세포를 40mM S-(β-아미노에틸)-시스테인(AEC) 함유 플레이트에서 5일간 성장시킴. d돌연변이체를 본 연구에서 생성함. e측정하지 않음.

metC 클론의 시스타티오닌 β-리아제 발현능을 효소 분석에 의해 시험하였다. pSL173을 포함하는 씨. 글루타미쿰 ASO19E12 세포로부터 제조된 조 추출물을 분석하였다. 상기 플라스미드를 포함하는 세포는 빈 벡터 pMT1을 포함하는 세포에 비해 대략 5배 정도 증가된 시스타티오닌 β-리아제 활성을 나타내었는데 (표 5), 이는 유전자-투여량 효과에서 기인한 것이 분명하다. 조 추출물의 SDS-PAGE 분석으로 추정의 시스타티오닌 β-리아제 밴드가 약 M_r 41,000임을 알아냈다. 각각의 추정된 시스타티오닌 β-리아제 밴드의 강도는 상보성 및 효소 분석 데이터 (표 5)와 일치하였다. 상기 설명한 바와 같이, metC 유전자의 영역은 기존에 보고된 aecD와 거의 동일한 것으로 보였다. aecD 유전자는 독성 리신 유사체인 S-(β-아미노에틸)-시스테인 (AEC)에 대한 내성을 부여하는 능력에 기초하여 단리되었기 때문에, 본 발명자들은 metC 단백질 산물의 활성 존재 여부를 시험하였다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 시스타티오닌 β-리아제를 과다발현하는 세포는 AEC에 대한 증가된 내성을 나타냈다. metC 유전자에 돌연변이가 있는 균주 (하기 참조)는 AEC에 대한 내성 표현형을 나타내는 능력을 완전히 상실하였다.

O-아세틸호모세린 술프히드릴라제에 대한 분석은 하기와 같이 수행하였다 (Belfaiza, J., et al. (1998) J. Bacteriol. 180, 250-255; Ravanel, S., M. Droux, and R. Douce (1995) Arch. Biochem. Biophys. 316, 572-584; Foglino, M. (1995) Microbiology 141, 431-439). 분석 혼합물 0.1 ml은 20 mM MOPS-NaOH (pH 7.5), 10 mM O-아세틸호모세린, 50 mM NaOH 중의 2 mM Na₂S, 및 적당량의 효소를 함유하였다. 마지막에 첨가되는 Na₂S를 첨가한 직후, 반응 혼합물 위에 50 ㎕의 광유를 덮었다. 30℃에서 30분간 인큐베이션시킨 후, 혼합물을 3분간 비등시켜 반응을 멈추게 하였다. 반응에서 생성된 호모시스테인을 이미 기재된 바와 같이 정량하였다 (Yamagata, S. (1987) Method Enzymol. 143, 478-483). 반응 혼합물 0.1 ml을 취하여, H₂O 0.1 ml, 포화 NaCl 0.6 ml, 67 mM KCN을 함유하는 1.5 M Na₂CO₃ 0.1 ml, 및 2％ 니트로프루시드 (nitroprusside) 0.1 ml과 혼합하였다. 실온에서 1분간 인큐베이션시킨 후, 520 nm에서 광학 밀도를 측정하였다. 부가적인 카피의 metZ 유전자, 예를 들어 metZ 유전자를 함유하는 플라스미드를 포함하는 코리네박테리움 세포는 부가적인 카피의 metZ 유전자가 없는 동일한 유형의 코리네박테리움 세포보다 훨씬 더 높은 metZ 활성을 나타냈다.

DNA에 결합하는 단백질 활성은 DNA 밴드-변위 분석법 (겔 지연 분석법 (gel retardation assays)으로 지칭되기도 함) 등과 같이 잘 수립된 여러 방법들을 사용하여 측정할 수 있다. 상기 단백질들이 다른 분자들의 발현에 미치는 영향은 리포터 유전자 분석법 (예를 들면, 문헌 [Kolmar, H. et al. (1995) EMBO J. 14:3895-3904] 및 이 문헌에서 인용한 참고 문헌에 기재된 바와 같음)을 사용하여 측정할 수 있다. β-갈락토시다제 등의 효소, 녹색 형광 단백질 및 기타 여러가지를 사용하는 리포터 유전자 시험 시스템은 원핵 세포 및 진핵 세포 모두에의 적용에 대해 공지되어 있으며, 잘 수립되어 있다.

막 수송 단백질의 활성 측정은 문헌 [Gennis, R.B. (1989) "Pores, Channels and Transporters", in Biomembranes, Molecular Structure and Function, Springer: Heidelberg, p.85-137, 199-234, 및 270-322]에 기재된 기술 등에 따라 수행될 수 있다.

실시예 9: 원하는 생성물 생산에 대한 돌연변이 단백질의 영향 분석

코리네박테리움 글루타미쿰에서의 유전적 변형이 원하는 화합물 (예를 들면, 아미노산)의 생산에 미치는 영향은 변형된 미생물을 적당한 조건 (예를 들면, 상기 기재한 바와 같음) 하에 배양하고, 원하는 생성물 (즉, 아미노산)의 생성 증가에 관여한 배지 성분 및(또는) 세포내 성분을 분석하여 평가할 수 있다. 이러한 분석 기술은 당업자에게 공지되어 있으며, 분광분석법, 박층크로마토그래피법, 각종 염색법, 효소적 및 미생물학적 방법, 및 고성능 액체 크로마토그래피법 등과 같은 분석용 크로마토그래피법 등이 있다 (예를 들면, 문헌 [Ullman, Encyclopedia of Industrial Chemistry, vol.A2, p.89-90 및 p.443-613, VCH: Weinheim (1985)], 문 헌 [Fallon, A. et al., (1987) "Applications of HPLC in Biochemistry" in: Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, vol.17], 문헌 [Rehm et al. (1993) Biotechnology, vol.3, Chapter III: "Product recovery and purification", page 469-714, VCH: Weinheim], 문헌 [Belter, P.A. et al. (1988) Bioseparations: downstream processing for biotechnology, John Wiley and Sons], 문헌 [Kennedy, J.F. and Cabral, J.M.S. (1992) Recovery processes for biological materials, John Wiley and Sons], 문헌 [Shaeiwitz, J.A. and Henry, J.D. (1988) Biochemical separations, in: Ulmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, vol.B3, Chapter 11, page 1-27, VCH: Weinheim], 및 문헌 [Dechow, F.J. (1989) Separation and purification techniques in biotechnology, Noyes Publications] 참조).

최종 발효 생성물의 측정 뿐만 아니라, 중간체 및 부산물 등과 같이 원하는 화합물의 생성에 이용된 대사 경로 중의 다른 성분들의 분석, 전체적인 화합물 생성 효율의 측정 또한 가능하다. 분석 방법으로는 배지 내의 영양분 (예를 들면, 당, 탄화수소, 질소 공급원, 인산염 및 기타 이온) 함량 측정, 생물집단 (biomass)의 조성 및 증식량 측정, 생합성 경로의 공통 대사물질의 생성 분석, 및 발효 동안에 생성된 기체 측정 등이 있다. 이러한 측정을 위한 표준 방법은 문헌 [Applied Microbial Physiology, A Practical Approach, P.M.Rhodes and P.F.Stanbury, eds., IRL Press, p.103-129, 131-163, 및 165-192 (ISBN:0199635773) 및 이 문헌에서 인용한 참고 문헌]에 약술되어 있다.

실시예 10: 코리네박테리움 글루타미쿰 배양물로부터의 원하는 생성물 정제

당업계에 공지된 각종 방법을 사용하여, 코리네박테리움 글루타미쿰 세포 또는 상기 기재한 배양물의 상층액으로부터 원하는 생성물을 회수할 수 있다. 원하는 생성물이 세포로부터 분비되지 않는 경우, 배양물을 저속 원심분리하여 세포를 수거하고, 기계적인 힘 또는 초음파 등의 표준 기술로 세포를 용균시킬 수 있다. 원심분리로 세포 부스러기를 제거하고, 가용성 단백질을 함유하는 상층액 부분은 남겨 원하는 화합물의 추가의 정제에 사용한다. 코리네박테리움 글루타미쿰 세포로부터 생성물이 분비되는 경우, 배양물을 저속 원심분리하여 세포를 제거하고, 상층액 부분은 남겨 추가의 정제에 사용한다.

상기 두 가지 정제 방법 중 임의의 방법에 의한 상층액 부분을 적당한 수지를 사용한 크로마토그래피에 적용하여, 원하는 분자는 크로마토그래피 수지 상에 남지만 샘플 중의 많은 불순물은 남지 않게 하거나, 불순물들은 수지에 남지만 원하는 분자는 남지 않게 한다. 필요에 따라, 동일하거나 상이한 크로마토그래피 수지를 사용하여 이러한 크로마토그래피 단계를 반복할 수 있다. 당업자라면, 적합한 크로마토그래피 수지를 선택하고 특정 분자의 정제에 대해 가장 효과적으로 이를 적용하는 것에 숙달되어 있을 것이다. 정제된 생성물을 여과법 또는 한외여과법으로 농축시켜, 생성물의 안정성이 최대가 되는 온도에 보관할 수 있다.

당업계에 공지된 정제 방법은 다양하며, 상기 기재한 정제법에 제한되지 않는다. 이러한 정제 기술은 예를 들어 문헌 [Bailey, J.E. ＆ Ollis, D.F. Biochemical Engineering Fundamentals, McGraw-Hill: New York (1986)]에 기재되 어 있다.

단리된 화합물의 확인 및 순도는 당업계의 표준 기술로 평가될 수 있다. 여기에는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)법, 분광분석법, 염색법, 박층 크로마토그래피법, NIRS, 효소적 분석법, 또는 미생물학적 방법 등이 있다. 상기 분석 방법은 하기 문헌에서 검토된다: 문헌 [Patek et al. (1994) Appl. Environ. Microbiol. 60:133-140], 문헌 [Malakhova et al. (1996) Biotekhnologiya 11:27-32], 문헌 [Schmidt et al. (1998) Bioprocess Engineer. 19:67-70], 문헌 [Ulmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, (1996) vol.A27, VCH: Weinheim, p.89-90, p.521-540, p.540547, p.559-566, p.575-581 및 p.581-587], 문헌 [Michal, G. (1999) Biochemical Pathways: An Atlas of Biochemistry and Molecular Biology, John Wiley and Sons], 및 문헌 [Fallon, A. et al. (1987) Applications of HPLC in Biochemistry in: Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, vol.17].

실시예 11: 본 발명의 유전자 서열 분석

서열 비교 및 2 가지 서열 사이의 상동성 (％) 측정은 당업계에 공지된 기술이며, 이는 문헌 [Karlin and Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-68]의 알고리즘을 문헌 [Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-77]에서와 같이 변형시킨 알고리즘 등의 수리적 알고리즘을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 알고리즘을 문헌 [Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 (버젼 2.0)에 도입한다. 스코어 = 100, 워드렝쓰 (wordlength) = 12의 NBLAST 프로그램으로 BLAST 뉴클레오티드를 검색하여 본 발명의 MP 핵산 분자에 상동성인 뉴클레오티드 서열을 얻을 수 있다. 스코어 = 50, 워드렝쓰 = 3의 XBLAST 프로그램으로 BLAST 단백질을 검색하여 본 발명의 MP 단백질 분자에 상동성인 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 문헌 [Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25 (17):3389-3402]에 기재된 바와 같이 갭 BLAST를 이용하여 비교용 갭 정렬을 얻을 수 있다. 당업자라면, BLAST 및 갭 BLAST 프로그램을 이용할 때, 분석할 구체적인 서열에 대해 프로그램 (예를 들면, XBLAST 및 NBLAST)의 파라미터를 최적화하는 방법을 알 것이다.

서열 비교에 이용되는 수리적 알고리즘의 다른 예로는 문헌 [Meyers and Miller (1988) Comput. Appl. Biosci. 4:11-17]의 알고리즘이 있다. 이 알고리즘을 GCG 서열 정렬 소프트웨어 패키지의 일부인 ALIGN 프로그램 (버젼 2.0)에 도입한다. 아미노산 서열 비교를 위해 ALIGN 프로그램을 이용하는 경우, PAM 120 중량 잔기 표, 갭 길이 패널티 12, 및 갭 패널티 4를 사용할 수 있다. 추가의 서열 분석용 알고리즘이 당업계에 공지되어 있으며, 문헌 [Torelli and Robotti (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:3-5]에 기재된 ADVANCE 및 ADAM., 및 문헌 [Pearson and Lipman (1988) P.N.A.S. 85:2444-8]에 기재된 FASTA를 포함한다.

또한, 2 개의 아미노산 서열 사이의 상동성 (％) 비교는 Blosum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 중량 12, 10, 8, 6, 또는 4 및 길이 중량 2, 3, 또는 4를 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지 (http://www.gcg.com에서 이용가능함) 중의 GAP 프로그램을 사용하여 수행할 수도 있다. 2 개의 핵산 서열 사이의 상동성 ( ％) 비교는 갭 중량 50 및 길이 중량 3 등의 표준 파라미터로 GCG 소프트웨어 패키지 중의 GAP 프로그램을 사용하여 수행할 수 있다.

당업계에 공지된 기술을 사용하여 본 발명의 유전자 서열과 젠뱅크 (Genbank)의 유전자 서열을 비교 분석했다 (예를 들면, 문헌 [Bexevanis and Ouellette, eds. (1998) Bioinformatics: A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins. John Wiley and Sons: New York] 참조). 본 발명의 유전자 서열과 젠뱅크의 유전자 서열을 3-단계 방법으로 비교했다. 제1단계에서, 본 발명의 서열 각각을 젠뱅크의 뉴클레오티드 서열에 대해 BLASTN 분석 (예를 들면, 국소 정렬 분석)하고, 추가의 분석을 위해 상위 500 개의 히트 (hit)를 남겨 두었다. 그 다음에, 상기 500 히트에 대해 FASTA 검색 (예를 들면, 서열 중 한정된 영역을 정렬하는, 조합된 국소 및 전반적 정렬 분석)을 수행했다. 이어서, GCG 소프트웨어 패키지 중의 GAP 프로그램을 사용하여 (표준 파라미터 사용), 본 발명의 각 유전자 서열을 상위 3 개의 FASTA 히트 각각에 전반적으로 정렬했다. 정확한 결과를 얻기 위해서, 젠뱅크에서 선별한 서열들의 길이를 당업계에 공지된 방법을 사용하여 해당 서열의 길이에 맞춰 조정했다. 상기 분석 결과를 표 4에 기재했다. 이렇게 얻은 데이타는 GAP (전반적) 분석 단독만을 수행하여 본 발명의 각 유전자를 젠뱅크의 참고 서열 각각과 비교하여 얻은 데이터와 동일하였으나, 상기 데이타베이스 - 광범위한 GAP (전반적) 분석과 비교할 때, 필요한 컴퓨터 이용 시간은 훨씬 감소했다. 본 발명의 서열 중 정렬이 되지 않은 것은 표 4에서 정렬 정보가 없는 컷오프 (cutoff) 값으로 나타냈다. 또한, 당업자라면, 표 4에서 GAP 정렬 상동성 (％)을 "상동성 (％) (GAP)"란 표제 하에 유럽식 숫자 포맷으로 열거하였으며, 여기서, ','는 소수점을 의미한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 이 단(段)에서 "40,345"란 값은 "40.345％"를 뜻한다.

실시예 12: DNA 미세배열체의 제작 및 시행

본 발명의 서열은 DNA 미세배열체 (microarray) (DNA 배열체 (array)의 고안, 방법, 및 용도는 당업계에 공지되어 있으며, 문헌 [Schena, M. et al. (1995) Science 270:467-470], 문헌 [Wodicka, L. et al. (1997) Nature Biotechnology 15:1359-1367], 문헌 [DeSaizieu, A. et al. (1998) Nature Biotechnology 16:45-48], 및 문헌 [DeRisi, J.L. et al. (1997) Science 278:680-686)] 등에 기재되어 있음)의 제작 및 적용에 추가로 이용될 수 있다.

DNA 미세배열체는 니트로셀룰로스, 나일론, 유리, 실리콘, 또는 기타 물질로 구성된 고체 또는 유연한 지지체이다. 핵산 분자들은 이 표면에 순차적인 방식으로 부착될 수 있다. 적절하게 표지한 후, 다른 핵산 또는 핵산 혼합물을 상기 고정된 핵산 분자에 혼성화시킬 수 있고, 상기 표지를 이용하여 한정된 영역에서 혼성화된 분자들의 개별적 신호 강도를 모니터링하고 측정할 수 있다. 이 방법을 이용하면, 적용한 핵산 샘플 또는 혼합물 중의 모든 핵산 또는 선택된 핵산의 상대량 또는 절대량을 동시에 정량할 수 있다. 그러므로, DNA 미세배열체는 대량의 (6800 개 이상) 핵산 발현의 동시 분석을 가능케한다 (예를 들면, 문헌 [Schena, M. (1996) BioEssays 18 (5):427-431] 참조).

본 발명의 서열은 중합효소 연쇄 반응 등의 핵산 증폭 반응으로 1 종 이상의 코리네박테리움 글루타미쿰 유전자의 한정된 영역을 증폭시킬 수 있는 올리고뉴클레오티드 프라이머의 고안에 이용될 수 있다. 5' 또는 3' 올리고뉴클레오티드 프라이머 또는 적절한 링커 (linker)의 선택 및 고안으로 PCR 산물을 상기 기재한 (또한, 예를 들어 문헌 [Schena, M. et al. (1995) Science 270:467-470]에도 기재되어 있음) 지지체 매질의 표면에 공유결합으로 부착할 수 있다.

또한, 핵산 미세배열체는 문헌 [Wodicka, L. et al. (1997) Nature Biotechnology 15:1359-1367]에 기재된 바와 같이, 계내 올리고뉴클레오티드 합성법으로 제작될 수도 있다. 사진석판법 (photolithographic method)에 따라, 정확히 한정된 영역의 매트릭스를 빛에 노출시킨다. 이로써, 빛에 불안정한 보호기가 활성화되어 뉴클레오티드 첨가가 일어나지만, 빛이 차폐된 영역에는 어떠한 변형도 일어나지 않는다. 그 후의 보호 및 광 활성화 사이클에 의해 한정된 위치에서 상이한 올리고뉴클레오티드가 합성된다. 본 발명의 유전자의 작은 한정 영역을 미세배열체 상에서의 고상 올리고뉴클레오티드 합성법으로 합성할 수 있다.

샘플 또는 뉴클레오티드 혼합물에 존재하는 본 발명의 핵산 분자는 미세배열체와 혼성화될 수 있다. 이러한 핵산 분자들은 표준 방법에 따라 표지될 수 있다. 간략하게, 동위원소 또는 형광 표지한 뉴클레오티드를 예를 들어, 역전사 동안 또는 DNA 합성 동안 혼입하여 핵산 분자 (예를 들면, mRNA 분자 또는 DNA 분자)를 표지한다. 표지된 핵산을 미세배열체에 혼성화되는 방법은 문헌 (예를 들어, 문헌 [Schena, M. et al. (1995) 상기 문헌], 문헌 [Wodicka, L. et al. (1997), 상기 문헌] 및 문헌 [DeSaizieu A. et al. (1998), 상기 문헌])에 기재되어 있다. 혼성 화된 분자의 검출 및 정량화 방법은 혼입된 특정 표지에 따라 달라진다. 방사성 표지는 예를 들어, 문헌 [Schena, M. et al. (1995) 상기 문헌]에 기재된 방법으로 검출할 수 있고, 형광 표지는 예를 들어, 문헌 [Shalon et al. (1996) Genome Research 6:639-645]의 방법으로 검출할 수 있다.

상기 기재한 바와 같이, 본 발명의 서열을 DNA 미세배열체 기술에 적용하면 상이한 균주의 코리네박테리움 글루타미쿰 또는 다른 코리네박테리아를 비교 분석할 수 있다. 예를 들어, 개개의 전사체 프로필에 기초한 균주들 사이의 변이체 연구 및 병원성, 생산성 및 스트레스 내성 등과 같은 특정 및(또는) 원하는 균주 특성에 중요한 유전자의 확인은 핵산 배열법으로 용이해진다. 또한, 핵산 배열 기술을 사용하여, 발효 반응 과정 동안 본 발명의 유전자 발현 프로필을 비교할 수 있다.

실시예 13: 세포내 단백질 집단의 동력학(動力學) 분석 (프로테오믹스)

본 발명의 유전자, 조성물, 및 방법을 '프로테오믹스 (proteomics)'라 지칭되는, 단백질 집단의 상호작용 및 동력학 연구에 적용할 수 있다. 관심 단백질 집단에는 코리네박테리움 글루타미쿰의 전체 단백질 집단 (예를 들면, 다른 생물의 단백질 집단과의 비교시), 특정 환경 조건 또는 대사 조건 (예를 들면, 발효동안, 고온 또는 저온에서, 또는 높은 pH 또는 낮은 pH) 하에서 활성인 단백질 집단, 또는 성장 및 발생의 특정 시기 동안 활성인 단백질 집단 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

겔 전기영동법 등의 각종 공지된 기술로 단백질 집단을 분석할 수 있다. 세 포내 단백질은 용균 또는 추출 등으로 얻을 수 있고, 다양한 전기영동 기술을 사용하여 서로 분리해낼 수 있다. 소듐 도데실 술페이트 (sodium dodecyl sulfate) 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)은 단백질들을 주로 이들의 분자량에 따라 분리한다. 등전점 포커싱 (isoelectric focusing) 폴리아크릴아미드 겔 전기영동법 (IEF-PAGE)은 단백질들을 그들의 등전점에 따라 분리한다 (아미노산 서열 뿐만 아니라 그 단백질의 번역후 변형체도 분리해냄을 의미함). 또한, 더욱 바람직한 단백질 분석법은 2D-겔 전기영동법으로 공지된, IEF-PAGE 및 SDS-PAGE 둘 다의 연속 병행법이다 (예를 들면, 문헌 [Hermann et al. (1998) Electrophoresis 19:3217-3221], 문헌 [Fountoulakis et al. (1998) Electrophoresis 19:1193-1202], 문헌 [Langen et al. (1997) Electrophoresis 18:1184-1192], 문헌 [Antelmann et al. (1997) Electrophoresis 18:1451-1463]에 기재되어 있음). 또한, 모세관 겔 전기영동법 등과 같이 당업계에 공지된 다른 분리 기술을 이용하여 단백질을 분리할 수도 있다.

이러한 방법으로 분리된 단백질을 염색 또는 표지 등의 표준 기술로 가시화할 수 있다. 적당한 염색약은 당업계에 공지되어 있으며, 쿠마시 브릴리안트 블루, 실버 염색약, 또는 시프로 루비 (Sypro Ruby) (Molecular Probes 제품) 등과 같은 형광 염료 등이 있다. 방사성 표지된 아미노산 또는 기타의 단백질 전구체 (예를 들면, ³⁵S-메티오닌, ³⁵S-시스테인, ¹⁴C-표지된 아미노산, ¹⁵ N-아미노산, ¹⁵NO₃ 또 는 ¹⁵NH₄ ⁺ 또는 ¹³C-표지된 아미노산)를 코리네박테리움 글루타미쿰 배지에 포함시키면, 세포로부터의 단백질을 분리해내기 전에 이들을 표지할 수 있다. 유사하게, 형광 표지를 이용할 수 있다. 이렇게 표지된 단백질을 상기 기재한 기술에 따라 추출, 단리 및 분리할 수 있다.

상기 기술로 가시화된 단백질은 사용된 염료 또는 표지의 양을 측정하여 더욱 분석될 수 있다. 주어진 단백질의 양은 광학적 방법 등을 이용하여 정량적으로 측정할 수 있고, 동일 겔 또는 다른 겔 중의 다른 단백질 양과 비교할 수 있다. 광학적 비교법, 분광법, 이미지 스캐닝 및 겔 분석, 또는 사진용 필름 및 스크린의 사용 등을 통해 겔 상의 단백질을 비교할 수 있다. 상기 기술들은 당업계에 공지되어 있다.

임의의 주어진 단백질이 무엇인지 결정하기 위해, 직접적인 서열분석법 또는 다른 표준 기술을 이용할 수 있다. 예를 들면, N- 및(또는) C-말단 아미노산 서열분석법 (예를 들면, 에드만 분해법) 및 질량 분광분석법 (특히, MALDI 또는 ESI 기술 (예를 들면, 문헌 [Langen et al. (1997) Electrophoresis 18:1184-1192] 참조))을 이용할 수 있다. 이러한 기술들을 사용하여, 본원에서 제공되는 단백질 서열을 코리네박테리움 글루타미쿰 단백질 확인에 사용할 수 있다.

상기 방법으로 얻은 정보를 사용하여 각종 생물학적 조건 (예를 들면, 상이한 생물, 발효 시점, 배지 조건, 또는 서로간의 상이한 환경 (biotope))으로부터의 상이한 샘플들 사이에서 단백질 존재 여부, 활성 또는 변형의 양상들을 비교할 수 있다. 상기 실험 단독으로 또는 다른 기술들과 병행하여 얻어진 데이타는 주어진 상태 (예를 들면, 대사 상태)에서 각종 생물의 반응 비교, 정밀화학물질을 생성하는 균주의 생산성 증가, 또는 정밀화학물질의 생성 효율 증가 등 여러가지 목적을 위해 적용할 수 있다.

실시예 14: 중합효소 연쇄반응 (PCR)을 이용한 유전자의 클로닝

유전자는, 코리네박테리움 글루타미쿰 또는 다른 균주의 서열에 상동성인 뉴클레오티드 서열, 및 당업계에 공지된 제한효소 인식 부위를 포함하는 특정 올리고뉴클레오티드를 이용하여 증폭될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sambrook, J., Fritsh, E.F., and Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2nd, ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989]에 기재된 바와 같음). 이들 올리고뉴클레오티드는 DNA 중합효소 (예를 들어, 티. 아쿠아티쿠스 (T. aquaticus) DNA 중합효소, 피. 푸리오수스 (P. furiosus) DNA 중합효소 또는 피. 우에세이 (P. woesei) DNA 중합효소) 및 dNTP를 이용하여 제조자에 의해 설명된 바와 같이 적당한 완충액 중에서 상기 언급한 균주의 염색체 일부를 함유하는 특정 DNA 단편을 증폭하는 데 사용될 수 있다.

상기 언급한 유전자의 코딩 영역에 함유되지 않는 적당한 상류 및 하류 영역을 포함하는 RXA00657로부터의 코딩 서열과 같은 유전자 단편은 상기 언급한 기술을 이용하여 증폭될 수 있다. 더욱이, 이들 단편은 혼입되지 않은 올리고뉴클레오티드 및 뉴클레오티드로부터 정제될 수 있다. DNA 제한효소는 미국 특허 제4,649,119호 (Sinskey 등)에 언급된 벡터에 DNA를 라이게이션시키기 위해 사용될 수 있는 말단을 생성하는 상보적 효소 또는 상용성 효소로 분해된 벡터에 DNA 단편을 라이게이션시키기 위해 사용될 수 있는 돌출된 말단을 생성하는 데 사용될 수 있으며, 씨. 글루타미쿰 및 관련 브레비박테리움 종 (예를 들어, 락토레프멘툼)의 유전자 조작을 위한 기술 (Yoshihama et al., J. Bacteriol. 162: 591-597 (1985); Katsumata et al., J. Bacteriol. 159: 306-311 (1984); 및 Santamaria et al., J. Gen. Microbiol. 130: 2237-2246 (1984))에 사용될 수 있다. RXA00657의 상류 DNA 서열, 코딩 영역 서열 및 하류 영역의 조작을 위한 프라이머로서 사용되는 올리고뉴클레오티드는 하기와 같았다:

TCGGGTATCCGCGCTACACTTAGA (서열 121);

GGAAACCGGGGCATCGAAACTTA (서열 122).

코리네박테리움 글루타미쿰의 염색체 DNA 200 ng을, 2.5 U의 Pfu 터보-중합효소 (상표명, Pfu Turbo-Polymerase)(Stratagene™) 및 200 μM의 dNTP 뉴클레오티드를 함유하는 100 ㎕의 반응 부피 중에서 주형으로 사용하였다. PCR은 하기 온도/시간 프로토콜을 이용하여 PCR-싸이클러 (상표명, PCR-Cycler)(Perkin Elmer 2400™)에서 수행하였다:

1 주기: 94℃ 2분;

20 주기: 94℃ 1분, 52℃ 1분, 72℃ 1.5분;

1 주기: 72℃ 5분.

결과의 증폭된 DNA 단편으로부터 제거된 프라이머 및 결과의 단편을 pBS KS (Stratagene™)의 평활 말단 EcoRⅤ 부위에 클로닝하였다. 이 단편을 제한효소 BamHⅠ/XhoⅠ으로의 분해로 절단하여, BamHⅠ 및 SalⅠ으로 분해된 벡터 pB에 라이게이션시켰다 (서열 125). 결과의 벡터는 pB RXA00657이라 불리운다.

결과의 재조합 벡터는, 예를 들어 문헌 [Sambrook, J., Fritsh, E.F., and Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2nd, ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989]에 기재된 표준 기술을 이용하여 분석할 수 있으며, 상기 언급한 기술을 이용하여 씨. 글루타미쿰으로 전달될 수 있다.

코리네박테리움 균주 (ATCC 13286)를 기재된 바와 같이 형질전환을 위해 처리하였다. 씨. 글루타미쿰의 형질전환은 프로토플라스트 (protoplast) 형질전환법 (Kastsumata, R. et al. (1984) J. Bacteriol. 159306-311), 전기천공법 (Liebl, E. et al. (1989) FEMS Microbiol. Letters, 53:399-303), 및 특별한 벡터가 사용되는 경우에는 접합 (예를 들어, 문헌 [Schaefer, A. et al. (1990) J. Bacteriol. 172:1663-1666]에 기재된 바와 같음)에 의해 수행할 수 있다. 또한, 씨. 글루타미쿰으로부터의 플라스미드를 제조 (당업계에 공지된 표준 방법 이용)하여 이를 이. 콜라이에 형질전환시킴으로써, 씨. 글루타미쿰에 대한 셔틀 벡터를 이. 콜라이에 전달하는 것도 가능하다. 이 형질전환 단계는 표준 방법을 이용하여 수행할 수 있으나, Mcr-결핍 이. 콜라이 균주, 예를 들어 NM522 (Gough & Murray (1983) J. Mol. Biol. 166:1-19)를 이용하는 것이 유리하다.

코리네박테리움 글루타미쿰 균주 (ATCC 13286)와 같은 박테리아 균주의 형질전환은 상기 언급한 RXA00657 (서열 6)의 DNA 영역을 함유하는 플라스미드 pB를 이용하여 수행하였으며, 다른 경우에는 핵산의 부가 삽입이 없는 벡터 pB (서열 125)로 수행하였다.

결과의 균주를, NaOH로 pH 6.8로 조정된 CM-배지 (10 g/ℓ 글루코스, 2.5 g/ℓ NaCl, 2.0 g/ℓ 우레아, 10 g/ℓ 박토 펩톤 (Difco/Becton Dicinson/Sparks USA™), 5 g/ℓ 효모 추출물 (Difco/Becton Dicinson/Sparks USA™), 5 g/ℓ 육즙 (Difco/Becton Dicinson/Sparks USA™), 22 g/ℓ 아가 (Difco/Becton Dicinson/Sparks USA™) 및 15 ㎍/ml 카나마이신 술페이트 (Serva, Germany))에 플레이팅하여 단리하였다.

상기 언급한 아가 배지로부터 단리한 균주를, 격벽이 없는 100 ml 용량의 진탕 플라스크에 들어있는 100 g/ℓ 수크로스, 50 g/ℓ (NH₄)₂SO₄, 2.5 g/ℓ NaCl, 2.0 g/ℓ 우레아, 10 g/ℓ 박토 펩톤 (Difco/Becton Dicinson/Sparks USA), 5 g/ℓ 효모 추출물 (Difco/Becton Dicinson/Sparks USA), 5 g/ℓ 육즙 (Difco/Becton Dicinson/Sparks USA) 및 25 g/ℓ CaCO₃ (Riedel de Haen, Germany)를 함유하는 액체 배지 10 ml에 접종하였다. NaOH를 사용하여 배지의 pH를 6.8로 조정하였다.

균주를 30℃에서 48시간 동안 배양하였다. 에펜도르프 (Eppendorf™) 미세원심분리기에서 12,000 rpm으로 20초 동안 원심분리하여 배양액의 상층액을 준비하였다. 액체 상층액을 희석하여 아미노산 분석 (이 측정을 위한 표준 방법은 문헌 [Applied Microbial Physiology, A Practical Approach, P.M. Rhodes and P.F. Stanbury, eds., IRL Press, p. 103-129; 131-163; 및 165-192 (ISBN: 0199635773)] 및 이 문헌에 인용된 참고문헌에 약술되어 있음)을 수행하였다.

그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

균주 ATCC 13286	함유된 플라스미드	pB	pB RXA00657
생성된 리신 (g/ℓ)		13.5	14.93
선택도 (리신의 mol/소비된 사카로스의 mol)		0.235	0.25

등가물

당업자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 많은 등가물을 알고 있거나, 또는 통상적인 실험 이외의 다른 실험없이도 이를 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기의 청구항에 포함되는 것이다.

<110> BASF Aktiengesellschaft <120> CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM GENES ENCODING METABOLIC PATHWAY PROTEINS <130> BGI-121CP2PC <140> <141> <150> 09/606740 <151> 2000-06-23 <150> 60/187970 <151> 2000-03-09 <160> 125 <170> PatentIn Vers. 2.0 <210> 1 <211> 1840 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (363)..(1676) <400> 1 cagaaactgt gtgcagaaat gcatgcagaa aaaggaaagt tcgggccaag atgggtgttt 60 ctgtatgccg atgatcggat ctttgacagc tgggtatgcg acaaatcacc gagagttgtt 120 aattcttaac aatggaaaag taacattgag agatgattta taccatcctg caccatttag 180 agtggggcta gtcatacccc cataacccta gctgtacgca atcgatttca aatcagttgg 240 aaaaagtcaa gaaaattacc cgagaattaa tttataccac acagtctatt gcaatagacc 300 aagctgttca gtagggtgca tgggagaaga atttcctaat aaaaactctt aaggacctcc 360 aa atg cca aag tac gac aat tcc aat gct gac cag tgg ggc ttt gaa 407 Met Pro Lys Tyr Asp Asn Ser Asn Ala Asp Gln Trp Gly Phe Glu 1 5 10 15 acc cgc tcc att cac gca ggc cag tca gta gac gca cag acc agc gca 455 Thr Arg Ser Ile His Ala Gly Gln Ser Val Asp Ala Gln Thr Ser Ala 20 25 30 cga aac ctt ccg atc tac caa tcc acc gct ttc gtg ttc gac tcc gct 503 Arg Asn Leu Pro Ile Tyr Gln Ser Thr Ala Phe Val Phe Asp Ser Ala 35 40 45 gag cac gcc aag cag cgt ttc gca ctt gag gat cta ggc cct gtt tac 551 Glu His Ala Lys Gln Arg Phe Ala Leu Glu Asp Leu Gly Pro Val Tyr 50 55 60 tcc cgc ctc acc aac cca acc gtt gag gct ttg gaa aac cgc atc gct 599 Ser Arg Leu Thr Asn Pro Thr Val Glu Ala Leu Glu Asn Arg Ile Ala 65 70 75 tcc ctc gaa ggt ggc gtc cac gct gta gcg ttc tcc tcc gga cag gcc 647 Ser Leu Glu Gly Gly Val His Ala Val Ala Phe Ser Ser Gly Gln Ala 80 85 90 95 gca acc acc aac gcc att ttg aac ctg gca gga gcg ggc gac cac atc 695 Ala Thr Thr Asn Ala Ile Leu Asn Leu Ala Gly Ala Gly Asp His Ile 100 105 110 gtc acc tcc cca cgc ctc tac ggt ggc acc gag act cta ttc ctt atc 743 Val Thr Ser Pro Arg Leu Tyr Gly Gly Thr Glu Thr Leu Phe Leu Ile 115 120 125 act ctt aac cgc ctg ggt atc gat gtt tcc ttc gtg gaa aac ccc gac 791 Thr Leu Asn Arg Leu Gly Ile Asp Val Ser Phe Val Glu Asn Pro Asp 130 135 140 gac cct gag tcc tgg cag gca gcc gtt cag cca aac acc aaa gca ttc 839 Asp Pro Glu Ser Trp Gln Ala Ala Val Gln Pro Asn Thr Lys Ala Phe 145 150 155 ttc ggc gag act ttc gcc aac cca cag gca gac gtc ctg gat att cct 887 Phe Gly Glu Thr Phe Ala Asn Pro Gln Ala Asp Val Leu Asp Ile Pro 160 165 170 175 gcg gtg gct gaa gtt gcg cac cgc aac agc gtt cca ctg atc atc gac 935 Ala Val Ala Glu Val Ala His Arg Asn Ser Val Pro Leu Ile Ile Asp 180 185 190 aac acc atc gct acc gca gcg ctc gtg cgc ccg ctc gag ctc ggc gca 983 Asn Thr Ile Ala Thr Ala Ala Leu Val Arg Pro Leu Glu Leu Gly Ala 195 200 205 gac gtt gtc gtc gct tcc ctc acc aag ttc tac acc ggc aac ggc tcc 1031 Asp Val Val Val Ala Ser Leu Thr Lys Phe Tyr Thr Gly Asn Gly Ser 210 215 220 gga ctg ggc ggc gtg ctt atc gac ggc gga aag ttc gat tgg act gtc 1079 Gly Leu Gly Gly Val Leu Ile Asp Gly Gly Lys Phe Asp Trp Thr Val 225 230 235 gaa aag gat gga aag cca gta ttc ccc tac ttc gtc act cca gat gct 1127 Glu Lys Asp Gly Lys Pro Val Phe Pro Tyr Phe Val Thr Pro Asp Ala 240 245 250 255 gct tac cac gga ttg aag tac gca gac ctt ggt gca cca gcc ttc ggc 1175 Ala Tyr His Gly Leu Lys Tyr Ala Asp Leu Gly Ala Pro Ala Phe Gly 260 265 270 ctc aag gtt cgc gtt ggc ctt cta cgc gac acc ggc tcc acc ctc tcc 1223 Leu Lys Val Arg Val Gly Leu Leu Arg Asp Thr Gly Ser Thr Leu Ser 275 280 285 gca ttc aac gca tgg gct gca gtc cag ggc atc gac acc ctt tcc ctg 1271 Ala Phe Asn Ala Trp Ala Ala Val Gln Gly Ile Asp Thr Leu Ser Leu 290 295 300 cgc ctg gag cgc cac aac gaa aac gcc atc aag gtt gca gaa ttc ctc 1319 Arg Leu Glu Arg His Asn Glu Asn Ala Ile Lys Val Ala Glu Phe Leu 305 310 315 aac aac cac gag aag gtg gaa aag gtt aac ttc gca ggc ctg aag gat 1367 Asn Asn His Glu Lys Val Glu Lys Val Asn Phe Ala Gly Leu Lys Asp 320 325 330 335 tcc cct tgg tac gca acc aag gaa aag ctt ggc ctg aag tac acc ggc 1415 Ser Pro Trp Tyr Ala Thr Lys Glu Lys Leu Gly Leu Lys Tyr Thr Gly 340 345 350 tcc gtt ctc acc ttc gag atc aag ggc ggc aag gat gag gct tgg gca 1463 Ser Val Leu Thr Phe Glu Ile Lys Gly Gly Lys Asp Glu Ala Trp Ala 355 360 365 ttt atc gac gcc ctg aag cta cac tcc aac ctt gca aac atc ggc gat 1511 Phe Ile Asp Ala Leu Lys Leu His Ser Asn Leu Ala Asn Ile Gly Asp 370 375 380 gtt cgc tcc ctc gtt gtt cac cca gca acc acc acc cat tca cag tcc 1559 Val Arg Ser Leu Val Val His Pro Ala Thr Thr Thr His Ser Gln Ser 385 390 395 gac gaa gct ggc ctg gca cgc gcg ggc gtt acc cag tcc acc gtc cgc 1607 Asp Glu Ala Gly Leu Ala Arg Ala Gly Val Thr Gln Ser Thr Val Arg 400 405 410 415 ctg tcc gtt ggc atc gag acc att gat gat atc atc gct gac ctc gaa 1655 Leu Ser Val Gly Ile Glu Thr Ile Asp Asp Ile Ile Ala Asp Leu Glu 420 425 430 ggc ggc ttt gct gca atc tag ctttaaatag actcacccca gtgcttaaag 1706 Gly Gly Phe Ala Ala Ile 435 cgctgggttt ttctttttca gactcgtgag aatgcaaact agactagaca gagctgtcca 1766 tatacactgg acgaagtttt agtcttgtcc acccagaaca ggcggttatt ttcatgccca 1826 ccctcgcgcc ttca 1840 <210> 2 <211> 437 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 2 Met Pro Lys Tyr Asp Asn Ser Asn Ala Asp Gln Trp Gly Phe Glu Thr 1 5 10 15 Arg Ser Ile His Ala Gly Gln Ser Val Asp Ala Gln Thr Ser Ala Arg 20 25 30 Asn Leu Pro Ile Tyr Gln Ser Thr Ala Phe Val Phe Asp Ser Ala Glu 35 40 45 His Ala Lys Gln Arg Phe Ala Leu Glu Asp Leu Gly Pro Val Tyr Ser 50 55 60 Arg Leu Thr Asn Pro Thr Val Glu Ala Leu Glu Asn Arg Ile Ala Ser 65 70 75 80 Leu Glu Gly Gly Val His Ala Val Ala Phe Ser Ser Gly Gln Ala Ala 85 90 95 Thr Thr Asn Ala Ile Leu Asn Leu Ala Gly Ala Gly Asp His Ile Val 100 105 110 Thr Ser Pro Arg Leu Tyr Gly Gly Thr Glu Thr Leu Phe Leu Ile Thr 115 120 125 Leu Asn Arg Leu Gly Ile Asp Val Ser Phe Val Glu Asn Pro Asp Asp 130 135 140 Pro Glu Ser Trp Gln Ala Ala Val Gln Pro Asn Thr Lys Ala Phe Phe 145 150 155 160 Gly Glu Thr Phe Ala Asn Pro Gln Ala Asp Val Leu Asp Ile Pro Ala 165 170 175 Val Ala Glu Val Ala His Arg Asn Ser Val Pro Leu Ile Ile Asp Asn 180 185 190 Thr Ile Ala Thr Ala Ala Leu Val Arg Pro Leu Glu Leu Gly Ala Asp 195 200 205 Val Val Val Ala Ser Leu Thr Lys Phe Tyr Thr Gly Asn Gly Ser Gly 210 215 220 Leu Gly Gly Val Leu Ile Asp Gly Gly Lys Phe Asp Trp Thr Val Glu 225 230 235 240 Lys Asp Gly Lys Pro Val Phe Pro Tyr Phe Val Thr Pro Asp Ala Ala 245 250 255 Tyr His Gly Leu Lys Tyr Ala Asp Leu Gly Ala Pro Ala Phe Gly Leu 260 265 270 Lys Val Arg Val Gly Leu Leu Arg Asp Thr Gly Ser Thr Leu Ser Ala 275 280 285 Phe Asn Ala Trp Ala Ala Val Gln Gly Ile Asp Thr Leu Ser Leu Arg 290 295 300 Leu Glu Arg His Asn Glu Asn Ala Ile Lys Val Ala Glu Phe Leu Asn 305 310 315 320 Asn His Glu Lys Val Glu Lys Val Asn Phe Ala Gly Leu Lys Asp Ser 325 330 335 Pro Trp Tyr Ala Thr Lys Glu Lys Leu Gly Leu Lys Tyr Thr Gly Ser 340 345 350 Val Leu Thr Phe Glu Ile Lys Gly Gly Lys Asp Glu Ala Trp Ala Phe 355 360 365 Ile Asp Ala Leu Lys Leu His Ser Asn Leu Ala Asn Ile Gly Asp Val 370 375 380 Arg Ser Leu Val Val His Pro Ala Thr Thr Thr His Ser Gln Ser Asp 385 390 395 400 Glu Ala Gly Leu Ala Arg Ala Gly Val Thr Gln Ser Thr Val Arg Leu 405 410 415 Ser Val Gly Ile Glu Thr Ile Asp Asp Ile Ile Ala Asp Leu Glu Gly 420 425 430 Gly Phe Ala Ala Ile 435 <210> 3 <211> 1495 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (287)..(1264) <400> 3 ccatggtttc ctcagcggaa acggcttggc tatcagcact ttcacccgaa cagcctgcaa 60 gaagtgcgac ggctaacagg gctgggattg tcctcaactt cacttcgggc tccttcttag 120 taataggttc gtagaaaagt ttactagcct agagagtatg cgatttcctg aactcgaaga 180 attgaagaat cgccggacct tgaaatggac ccggtttcca gaagacgtgc ttcctttgtg 240 ggttgcggaa agtgattttg gcacctgccc gcagttgaag gaagct atg gca gat 295 Met Ala Asp 1 gcc gtt gag cgc gag gtc ttc gga tac cca cca gat gct act ggg ttg 343 Ala Val Glu Arg Glu Val Phe Gly Tyr Pro Pro Asp Ala Thr Gly Leu 5 10 15 aat gat gcg ttg act gga ttc tac gag cgt cgc tat ggg ttt ggc cca 391 Asn Asp Ala Leu Thr Gly Phe Tyr Glu Arg Arg Tyr Gly Phe Gly Pro 20 25 30 35 aat ccg gaa agt gtt ttc gcc att ccg gat gtg gtt cgt ggc ctg aag 439 Asn Pro Glu Ser Val Phe Ala Ile Pro Asp Val Val Arg Gly Leu Lys 40 45 50 ctt gcc att gag cat ttc act aag cct ggt tcg gcg atc att gtg ccg 487 Leu Ala Ile Glu His Phe Thr Lys Pro Gly Ser Ala Ile Ile Val Pro 55 60 65 ttg cct gca tac cct cct ttc att gag ttg cct aag gtg act ggt cgt 535 Leu Pro Ala Tyr Pro Pro Phe Ile Glu Leu Pro Lys Val Thr Gly Arg 70 75 80 cag gcg atc tac att gat gcg cat gag tac gat ttg aag gaa att gag 583 Gln Ala Ile Tyr Ile Asp Ala His Glu Tyr Asp Leu Lys Glu Ile Glu 85 90 95 aag gcc ttc gct gac ggt gcg gga tca ctg ttg ttc tgc aat cca cac 631 Lys Ala Phe Ala Asp Gly Ala Gly Ser Leu Leu Phe Cys Asn Pro His 100 105 110 115 aac cca ctg ggc acg gtc ttt tct gaa gag tac atc cgc gag ctc acc 679 Asn Pro Leu Gly Thr Val Phe Ser Glu Glu Tyr Ile Arg Glu Leu Thr 120 125 130 gat att gcg gcg aag tac gat gcc cgc atc atc gtc gat gag atc cac 727 Asp Ile Ala Ala Lys Tyr Asp Ala Arg Ile Ile Val Asp Glu Ile His 135 140 145 gcg cca ctg gtt tat gaa ggc acc cat gtg gtt gct gct ggt gtt tct 775 Ala Pro Leu Val Tyr Glu Gly Thr His Val Val Ala Ala Gly Val Ser 150 155 160 gag aac gct gca aac act tgc atc acc atc acc gca act tct aag gcg 823 Glu Asn Ala Ala Asn Thr Cys Ile Thr Ile Thr Ala Thr Ser Lys Ala 165 170 175 tgg aac act gct ggt ttg aag tgt gct cag atc ttc ttc agt aat gaa 871 Trp Asn Thr Ala Gly Leu Lys Cys Ala Gln Ile Phe Phe Ser Asn Glu 180 185 190 195 gcc gat gtg aag gcc tgg aag aat ttg tcg gat att acc cgt gac ggt 919 Ala Asp Val Lys Ala Trp Lys Asn Leu Ser Asp Ile Thr Arg Asp Gly 200 205 210 gtg tcc atc ctt gga ttg atc gct gcg gag aca gtg tac aac gag ggc 967 Val Ser Ile Leu Gly Leu Ile Ala Ala Glu Thr Val Tyr Asn Glu Gly 215 220 225 gaa gaa ttc ctt gat gag tca att cag att ctc aag gac aac cgt gac 1015 Glu Glu Phe Leu Asp Glu Ser Ile Gln Ile Leu Lys Asp Asn Arg Asp 230 235 240 ttt gcg gct gct gaa ctg gaa aag ctt ggc gtg aag gtc tac gca ccg 1063 Phe Ala Ala Ala Glu Leu Glu Lys Leu Gly Val Lys Val Tyr Ala Pro 245 250 255 gac tcc act tat ttg atg tgg ttg gac ttc gct ggc acc aag atc gaa 1111 Asp Ser Thr Tyr Leu Met Trp Leu Asp Phe Ala Gly Thr Lys Ile Glu 260 265 270 275 gag gcg cct tct aaa att ctt cgt gag gag ggt aag gtc atg ctg aat 1159 Glu Ala Pro Ser Lys Ile Leu Arg Glu Glu Gly Lys Val Met Leu Asn 280 285 290 gat ggc gca gct ttt ggt ggt ttc acc acc tgc gct cgt ctt aat ttt 1207 Asp Gly Ala Ala Phe Gly Gly Phe Thr Thr Cys Ala Arg Leu Asn Phe 295 300 305 gcg tgt tcc aga gag acc ctt gag gag ggg ctg cgc cgt atc gcc agc 1255 Ala Cys Ser Arg Glu Thr Leu Glu Glu Gly Leu Arg Arg Ile Ala Ser 310 315 320 gtg ttg taa ataatgagta aaaagtctgt cctgattact tctttgatgc 1304 Val Leu 325 tgttttccat gttcttcgga gctggaaacc tcatcttccc gccgatgctt ggattgtcgg 1364 caggaaccaa ctatctacca gctatcttag gatttctagc aacgagtgtt ctgctcccgg 1424 tgctggcgat tatcgcggtg gtgttgtcgg gagaaaatgt caaggacatg gcttctcgtg 1484 gcggtaagat c 1495 <210> 4 <211> 325 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 4 Met Ala Asp Ala Val Glu Arg Glu Val Phe Gly Tyr Pro Pro Asp Ala 1 5 10 15 Thr Gly Leu Asn Asp Ala Leu Thr Gly Phe Tyr Glu Arg Arg Tyr Gly 20 25 30 Phe Gly Pro Asn Pro Glu Ser Val Phe Ala Ile Pro Asp Val Val Arg 35 40 45 Gly Leu Lys Leu Ala Ile Glu His Phe Thr Lys Pro Gly Ser Ala Ile 50 55 60 Ile Val Pro Leu Pro Ala Tyr Pro Pro Phe Ile Glu Leu Pro Lys Val 65 70 75 80 Thr Gly Arg Gln Ala Ile Tyr Ile Asp Ala His Glu Tyr Asp Leu Lys 85 90 95 Glu Ile Glu Lys Ala Phe Ala Asp Gly Ala Gly Ser Leu Leu Phe Cys 100 105 110 Asn Pro His Asn Pro Leu Gly Thr Val Phe Ser Glu Glu Tyr Ile Arg 115 120 125 Glu Leu Thr Asp Ile Ala Ala Lys Tyr Asp Ala Arg Ile Ile Val Asp 130 135 140 Glu Ile His Ala Pro Leu Val Tyr Glu Gly Thr His Val Val Ala Ala 145 150 155 160 Gly Val Ser Glu Asn Ala Ala Asn Thr Cys Ile Thr Ile Thr Ala Thr 165 170 175 Ser Lys Ala Trp Asn Thr Ala Gly Leu Lys Cys Ala Gln Ile Phe Phe 180 185 190 Ser Asn Glu Ala Asp Val Lys Ala Trp Lys Asn Leu Ser Asp Ile Thr 195 200 205 Arg Asp Gly Val Ser Ile Leu Gly Leu Ile Ala Ala Glu Thr Val Tyr 210 215 220 Asn Glu Gly Glu Glu Phe Leu Asp Glu Ser Ile Gln Ile Leu Lys Asp 225 230 235 240 Asn Arg Asp Phe Ala Ala Ala Glu Leu Glu Lys Leu Gly Val Lys Val 245 250 255 Tyr Ala Pro Asp Ser Thr Tyr Leu Met Trp Leu Asp Phe Ala Gly Thr 260 265 270 Lys Ile Glu Glu Ala Pro Ser Lys Ile Leu Arg Glu Glu Gly Lys Val 275 280 285 Met Leu Asn Asp Gly Ala Ala Phe Gly Gly Phe Thr Thr Cys Ala Arg 290 295 300 Leu Asn Phe Ala Cys Ser Arg Glu Thr Leu Glu Glu Gly Leu Arg Arg 305 310 315 320 Ile Ala Ser Val Leu 325 <210> 5 <211> 1033 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(1006) <400> 5 gtgcggatcg ggtatccgcg ctacacttag aggtgttaga gatcatgagt ttccacgaac 60 tgtaacgcag gattcaccaa tcaatgaaag gtcgaccgac atg agc act gaa gac 115 Met Ser Thr Glu Asp 1 5 att gtc gtc gta gca gta gat ggc tcg gac gcc tca aaa caa gct gtt 163 Ile Val Val Val Ala Val Asp Gly Ser Asp Ala Ser Lys Gln Ala Val 10 15 20 cgg tgg gct gca aat acc gcc aac aaa cgt ggc att cca ctt cgc ttg 211 Arg Trp Ala Ala Asn Thr Ala Asn Lys Arg Gly Ile Pro Leu Arg Leu 25 30 35 gct tcc agc tac acc atg cct cag ttc ctc tac gca gag gga atg gtt 259 Ala Ser Ser Tyr Thr Met Pro Gln Phe Leu Tyr Ala Glu Gly Met Val 40 45 50 cca cca caa gag ctt ttc gat gac ctc cag gcc gaa gcc ctg gaa aag 307 Pro Pro Gln Glu Leu Phe Asp Asp Leu Gln Ala Glu Ala Leu Glu Lys 55 60 65 att aac gaa gcc cgt gac atc gcc cat gag gta gcg cca gaa atc aag 355 Ile Asn Glu Ala Arg Asp Ile Ala His Glu Val Ala Pro Glu Ile Lys 70 75 80 85 atc ggg cac acc atc gct gaa ggc agt ccc atc gac atg ctg ttg gaa 403 Ile Gly His Thr Ile Ala Glu Gly Ser Pro Ile Asp Met Leu Leu Glu 90 95 100 atg tct ccc gat gcc aca atg atc gtc atg ggt tcc cgc gga ctc ggc 451 Met Ser Pro Asp Ala Thr Met Ile Val Met Gly Ser Arg Gly Leu Gly 105 110 115 gga ctc tcc gga atg gtc atg ggc tcc gtc tcc ggt gca gtg gtc agc 499 Gly Leu Ser Gly Met Val Met Gly Ser Val Ser Gly Ala Val Val Ser 120 125 130 cac gca aag tgt cca gtc gtt gtt gtc cgt gaa gac agc gca gtc aac 547 His Ala Lys Cys Pro Val Val Val Val Arg Glu Asp Ser Ala Val Asn 135 140 145 gaa gac agc aag tac ggc cca gtc gtc gtc ggt gtg gat ggc tcc gaa 595 Glu Asp Ser Lys Tyr Gly Pro Val Val Val Gly Val Asp Gly Ser Glu 150 155 160 165 gtc tcc caa cag gca acc gaa tac gca ttt gcg gaa gct gaa gct cgt 643 Val Ser Gln Gln Ala Thr Glu Tyr Ala Phe Ala Glu Ala Glu Ala Arg 170 175 180 ggc gcc gaa ctc gtt gca gtt cac acc tgg atg gac atg cag gta cag 691 Gly Ala Glu Leu Val Ala Val His Thr Trp Met Asp Met Gln Val Gln 185 190 195 gca tca ctt gca ggt ctt gca gct gct caa cag cag tgg gat gaa gtg 739 Ala Ser Leu Ala Gly Leu Ala Ala Ala Gln Gln Gln Trp Asp Glu Val 200 205 210 gaa cgt cag caa acc gac atg ctg atc gaa cgc ctc gca cca ctg gtg 787 Glu Arg Gln Gln Thr Asp Met Leu Ile Glu Arg Leu Ala Pro Leu Val 215 220 225 gaa aag tac cca agt gta acc gtc aag aag atc atc acc cgt gac cgc 835 Glu Lys Tyr Pro Ser Val Thr Val Lys Lys Ile Ile Thr Arg Asp Arg 230 235 240 245 cca gtt cgc gca ctt gca gaa gca tct gaa aac gcg cag ctc cta gtc 883 Pro Val Arg Ala Leu Ala Glu Ala Ser Glu Asn Ala Gln Leu Leu Val 250 255 260 gtt ggt tcc cat ggt cgt ggc gga ttt aag ggc atg ctc ctt ggc tcc 931 Val Gly Ser His Gly Arg Gly Gly Phe Lys Gly Met Leu Leu Gly Ser 265 270 275 acc tcc cgc gca ctg ctg caa tcc gca ccg tgc cca atg atg gtg gtt 979 Thr Ser Arg Ala Leu Leu Gln Ser Ala Pro Cys Pro Met Met Val Val 280 285 290 cgc cca cct gag aag att aag aag tag tttcttttaa gtttcgatgc cccggtt 1033 Arg Pro Pro Glu Lys Ile Lys Lys 295 300 <210> 6 <211> 301 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 6 Met Ser Thr Glu Asp Ile Val Val Val Ala Val Asp Gly Ser Asp Ala 1 5 10 15 Ser Lys Gln Ala Val Arg Trp Ala Ala Asn Thr Ala Asn Lys Arg Gly 20 25 30 Ile Pro Leu Arg Leu Ala Ser Ser Tyr Thr Met Pro Gln Phe Leu Tyr 35 40 45 Ala Glu Gly Met Val Pro Pro Gln Glu Leu Phe Asp Asp Leu Gln Ala 50 55 60 Glu Ala Leu Glu Lys Ile Asn Glu Ala Arg Asp Ile Ala His Glu Val 65 70 75 80 Ala Pro Glu Ile Lys Ile Gly His Thr Ile Ala Glu Gly Ser Pro Ile 85 90 95 Asp Met Leu Leu Glu Met Ser Pro Asp Ala Thr Met Ile Val Met Gly 100 105 110 Ser Arg Gly Leu Gly Gly Leu Ser Gly Met Val Met Gly Ser Val Ser 115 120 125 Gly Ala Val Val Ser His Ala Lys Cys Pro Val Val Val Val Arg Glu 130 135 140 Asp Ser Ala Val Asn Glu Asp Ser Lys Tyr Gly Pro Val Val Val Gly 145 150 155 160 Val Asp Gly Ser Glu Val Ser Gln Gln Ala Thr Glu Tyr Ala Phe Ala 165 170 175 Glu Ala Glu Ala Arg Gly Ala Glu Leu Val Ala Val His Thr Trp Met 180 185 190 Asp Met Gln Val Gln Ala Ser Leu Ala Gly Leu Ala Ala Ala Gln Gln 195 200 205 Gln Trp Asp Glu Val Glu Arg Gln Gln Thr Asp Met Leu Ile Glu Arg 210 215 220 Leu Ala Pro Leu Val Glu Lys Tyr Pro Ser Val Thr Val Lys Lys Ile 225 230 235 240 Ile Thr Arg Asp Arg Pro Val Arg Ala Leu Ala Glu Ala Ser Glu Asn 245 250 255 Ala Gln Leu Leu Val Val Gly Ser His Gly Arg Gly Gly Phe Lys Gly 260 265 270 Met Leu Leu Gly Ser Thr Ser Arg Ala Leu Leu Gln Ser Ala Pro Cys 275 280 285 Pro Met Met Val Val Arg Pro Pro Glu Lys Ile Lys Lys 290 295 300 <210> 7 <211> 948 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(925) <223> RXA02229 <400> 7 gctggttcaa cagagaccac cgcgtgtcct gggtcgacgc ctctggcgat cccaccgcac 60 aagccttgga gattttgggt ctacaatagc gagggtgaat ttg acc atc ccc ttt 115 Leu Thr Ile Pro Phe 1 5 gcc aaa ggc cac gcc acc gaa aac gac ttc atc atc atc ccc gat gag 163 Ala Lys Gly His Ala Thr Glu Asn Asp Phe Ile Ile Ile Pro Asp Glu 10 15 20 gat gcg cgc cta gat tta act cca gaa atg gtg gtc acg ctg tgt gac 211 Asp Ala Arg Leu Asp Leu Thr Pro Glu Met Val Val Thr Leu Cys Asp 25 30 35 cgc cgc gcc ggg atc ggt gct gat ggt atc ctc cgc gtg gtt aaa gct 259 Arg Arg Ala Gly Ile Gly Ala Asp Gly Ile Leu Arg Val Val Lys Ala 40 45 50 gca gac gta gaa ggc tcc acg gtc gac cca tcg ctg tgg ttc atg gat 307 Ala Asp Val Glu Gly Ser Thr Val Asp Pro Ser Leu Trp Phe Met Asp 55 60 65 tac cgc aac gcc gat gga tct ttg gct gaa atg tgc ggc aat ggt gtg 355 Tyr Arg Asn Ala Asp Gly Ser Leu Ala Glu Met Cys Gly Asn Gly Val 70 75 80 85 cgc ctg ttc gcg cac tgg ctg tac tcc cgc ggt ctt gtt gat aat acg 403 Arg Leu Phe Ala His Trp Leu Tyr Ser Arg Gly Leu Val Asp Asn Thr 90 95 100 agc ttt gat atc ggt acc cgc gcc ggt gtc cgc cac gtt gat att ttg 451 Ser Phe Asp Ile Gly Thr Arg Ala Gly Val Arg His Val Asp Ile Leu 105 110 115 cag gca gat caa cat tct gcg cag gtc cgc gtt gat atg ggc atc cct 499 Gln Ala Asp Gln His Ser Ala Gln Val Arg Val Asp Met Gly Ile Pro 120 125 130 gac gtc acg gga tta tcc acc tgc gac atc aac ggc caa gta ttc gct 547 Asp Val Thr Gly Leu Ser Thr Cys Asp Ile Asn Gly Gln Val Phe Ala 135 140 145 ggc ctt ggc gtt gat atg ggt aac cca cac cta gcg tgc gtt gtg ccg 595 Gly Leu Gly Val Asp Met Gly Asn Pro His Leu Ala Cys Val Val Pro 150 155 160 165 ggc tta agt gcg tcg gct ctt gcc gat atg gaa ctg cgc gca cct acg 643 Gly Leu Ser Ala Ser Ala Leu Ala Asp Met Glu Leu Arg Ala Pro Thr 170 175 180 ttt gat cag gaa ttc ttc ccc cac ggt gtg aac gta gaa atc gtc aca 691 Phe Asp Gln Glu Phe Phe Pro His Gly Val Asn Val Glu Ile Val Thr 185 190 195 gaa tta gaa gat gac gca gta tcg atg cgc gtg tgg gaa cgc gga gtg 739 Glu Leu Glu Asp Asp Ala Val Ser Met Arg Val Trp Glu Arg Gly Val 200 205 210 ggc gaa acc cgc tcc tgt ggc acg gga acc gtt gct gca gcg 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Leu Phe Ala His Trp Leu Tyr Ser Arg Gly 85 90 95 Leu Val Asp Asn Thr Ser Phe Asp Ile Gly Thr Arg Ala Gly Val Arg 100 105 110 His Val Asp Ile Leu Gln Ala Asp Gln His Ser Ala Gln Val Arg Val 115 120 125 Asp Met Gly Ile Pro Asp Val Thr Gly Leu Ser Thr Cys Asp Ile Asn 130 135 140 Gly Gln Val Phe Ala Gly Leu Gly Val Asp Met Gly Asn Pro His Leu 145 150 155 160 Ala Cys Val Val Pro Gly Leu Ser Ala Ser Ala Leu Ala Asp Met Glu 165 170 175 Leu Arg Ala Pro Thr Phe Asp Gln Glu Phe Phe Pro His Gly Val Asn 180 185 190 Val Glu Ile Val Thr Glu Leu Glu Asp Asp Ala Val Ser Met Arg Val 195 200 205 Trp Glu Arg Gly Val Gly Glu Thr Arg Ser Cys Gly Thr Gly Thr Val 210 215 220 Ala Ala Ala Cys Ala Ala Leu Ala Asp Ala Gly Leu Gly Glu Gly Thr 225 230 235 240 Ala Lys Val Cys Val Pro Arg Gly Glu Val Glu Val Gln Ile Phe Asp 245 250 255 Asp Gly Ser Thr Leu Thr Gly Pro Ser Ala Ile Ile Ala Leu Gly Glu 260 265 270 Val Gln Ile 275 <210> 9 <211> 1491 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(1468) <223> RXS02970 <400> 9 aaccgacaaa acagccgttc acgtgctaaa gcagctcggc ttgatctagg gtgaggtgag 60 ttatttaaag acttcataat attttgggga gtgaactggt ttg gca ttg aag ggt 115 Leu Ala Leu Lys Gly 1 5 tac acc aac ttt gac ggt gaa ttc atc gaa ttc gga tct gtg caa gca 163 Tyr Thr Asn Phe Asp Gly Glu Phe Ile Glu Phe Gly Ser Val Gln Ala 10 15 20 aaa gaa gag gaa aaa cgg gca ttc gac aac gat cgc gcg cac gtt ttc 211 Lys Glu Glu Glu Lys Arg Ala Phe Asp Asn Asp Arg Ala His Val Phe 25 30 35 cac tcc tgg tcc gcg cag gac aaa atc agc ccc aaa gta tgg gca gct 259 His Ser Trp Ser Ala Gln Asp Lys Ile Ser Pro Lys Val Trp Ala Ala 40 45 50 gcc gaa ggt tcc acg ctg tac gac ttc gac ggc aac gcc ttc atc gac 307 Ala Glu Gly Ser Thr Leu Tyr Asp Phe Asp Gly Asn Ala Phe Ile Asp 55 60 65 atg ggt tcc caa ctt gtc tcg gca aac tta ggc cac aac aac cct cga 355 Met Gly Ser Gln Leu Val Ser Ala Asn Leu Gly His Asn Asn Pro Arg 70 75 80 85 tta gtt gag gcg atc cag cgc caa gca gcc cgg ttg acc aac atc aac 403 Leu Val Glu Ala Ile Gln Arg Gln Ala Ala Arg Leu Thr Asn Ile Asn 90 95 100 ccg gcc ttc ggc aat gat gtg cgc tct gat gtt gct gca aag atc gtg 451 Pro Ala Phe Gly Asn Asp Val Arg Ser Asp Val Ala Ala Lys Ile Val 105 110 115 tcg atg gcc cgt ggc gaa ttc tcc cac gtg ttt ttc acc aac ggc ggc 499 Ser Met Ala Arg Gly Glu Phe Ser His Val Phe Phe Thr Asn Gly Gly 120 125 130 gcc gac gcc atc gag cac tcc atc cgc atg gct cgc ctg cac acc gga 547 Ala Asp Ala Ile Glu His Ser Ile Arg Met Ala Arg Leu His Thr Gly 135 140 145 cgc aac aaa att ctg tcc gca tac cgc agc tac cac ggc gca acc gga 595 Arg Asn Lys Ile Leu Ser Ala Tyr Arg Ser Tyr His Gly Ala Thr Gly 150 155 160 165 tcc gcg atg atg ctc acc ggc gaa cac cgc cgc ctg ggc aac ccc acc 643 Ser Ala Met Met Leu Thr Gly Glu His Arg Arg Leu Gly Asn Pro Thr 170 175 180 acc gac cca gat atc tac cac ttc tgg gca cca ttc ctg cac cac tcc 691 Thr Asp Pro Asp Ile Tyr His Phe Trp Ala Pro Phe Leu His His Ser 185 190 195 tca ttc ttt gcc acc acc caa gaa gaa gaa tgc gaa cgc gca ctc aag 739 Ser Phe Phe Ala Thr Thr Gln Glu Glu Glu Cys Glu Arg Ala Leu Lys 200 205 210 cac ttg gaa gat gtc atc gcg ttt gaa ggt gct ggc atg atc gca gcg 787 His Leu Glu Asp Val Ile Ala Phe Glu Gly Ala Gly Met Ile Ala Ala 215 220 225 atc gtc ctg gag cca gtg gtg gga tca tca gga atc atc ctg cca cca 835 Ile Val Leu Glu Pro Val Val Gly Ser Ser Gly Ile Ile Leu Pro Pro 230 235 240 245 gca ggt tac tta aat ggc gtg cgc gaa ctt tgc aac aag cac ggc atc 883 Ala Gly Tyr Leu Asn Gly Val Arg Glu Leu Cys Asn Lys His Gly Ile 250 255 260 ctc ttc atc gcc gac gaa gtc atg gtc gga ttc gga cgc acc gga aaa 931 Leu Phe Ile Ala Asp Glu Val Met Val Gly Phe Gly Arg Thr Gly Lys 265 270 275 ctg ttt gct tac gag cat gct ggc gac gat ttc cag cca gac atg atc 979 Leu Phe Ala Tyr Glu His Ala Gly Asp Asp Phe Gln Pro Asp Met Ile 280 285 290 acc ttc gcc aag ggt gtt aac gca ggt tac gcc cca ctc ggt ggc atc 1027 Thr Phe Ala Lys Gly Val Asn Ala Gly Tyr Ala Pro Leu Gly Gly Ile 295 300 305 gtg atg acc caa tca atc cgc gat acc ttc gga tca gag gca tac tcc 1075 Val Met Thr Gln Ser Ile Arg Asp Thr Phe Gly Ser Glu Ala Tyr Ser 310 315 320 325 ggc gga ctc acc tac tcc gga cac cca ctt gca gta gca ccc gcc aag 1123 Gly Gly Leu Thr Tyr Ser Gly His Pro Leu Ala Val Ala Pro Ala Lys 330 335 340 gca gcg ctg gag att tac gcg gaa gga gag atc att cca cgc gta gct 1171 Ala Ala Leu Glu Ile Tyr Ala Glu Gly Glu Ile Ile Pro Arg Val Ala 345 350 355 cga ctt ggc gct gaa ctg atc gaa cct cgc ctt cgt gaa cta gcg gaa 1219 Arg Leu Gly Ala Glu Leu Ile Glu Pro Arg Leu Arg Glu Leu Ala Glu 360 365 370 gaa aac gta gcg atc gct gac gtg cgg ggc atc gga ttc ttc tgg gca 1267 Glu Asn Val Ala Ile Ala Asp Val Arg Gly Ile Gly Phe Phe Trp Ala 375 380 385 gtg gag ttc aat gca gac gcc act gcc atg gct gcc ggt gct gca gaa 1315 Val Glu Phe Asn Ala Asp Ala Thr Ala Met Ala Ala Gly Ala Ala Glu 390 395 400 405 ttc aag gaa cgc ggc gtg tgg ccg atg atc tcc ggc aac cga ttc cac 1363 Phe Lys Glu Arg Gly Val Trp Pro Met Ile Ser Gly Asn Arg Phe His 410 415 420 atc gcg ccg ccg ctg acc acc act gat gac 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Asp Ala Ile Glu His Ser Ile Arg Met Ala 130 135 140 Arg Leu His Thr Gly Arg Asn Lys Ile Leu Ser Ala Tyr Arg Ser Tyr 145 150 155 160 His Gly Ala Thr Gly Ser Ala Met Met Leu Thr Gly Glu His Arg Arg 165 170 175 Leu Gly Asn Pro Thr Thr Asp Pro Asp Ile Tyr His Phe Trp Ala Pro 180 185 190 Phe Leu His His Ser Ser Phe Phe Ala Thr Thr Gln Glu Glu Glu Cys 195 200 205 Glu Arg Ala Leu Lys His Leu Glu Asp Val Ile Ala Phe Glu Gly Ala 210 215 220 Gly Met Ile Ala Ala Ile Val Leu Glu Pro Val Val Gly Ser Ser Gly 225 230 235 240 Ile Ile Leu Pro Pro Ala Gly Tyr Leu Asn Gly Val Arg Glu Leu Cys 245 250 255 Asn Lys His Gly Ile Leu Phe Ile Ala Asp Glu Val Met Val Gly Phe 260 265 270 Gly Arg Thr Gly Lys Leu Phe Ala Tyr Glu His Ala Gly Asp Asp Phe 275 280 285 Gln Pro Asp Met Ile Thr Phe Ala Lys Gly Val Asn Ala Gly Tyr Ala 290 295 300 Pro Leu Gly Gly Ile Val Met Thr Gln Ser Ile Arg Asp Thr Phe Gly 305 310 315 320 Ser Glu Ala Tyr Ser Gly Gly Leu Thr Tyr Ser Gly His Pro Leu Ala 325 330 335 Val Ala Pro Ala Lys Ala Ala Leu Glu Ile Tyr Ala Glu Gly Glu Ile 340 345 350 Ile Pro Arg Val Ala Arg Leu Gly Ala Glu Leu Ile Glu Pro Arg Leu 355 360 365 Arg Glu Leu Ala Glu Glu Asn Val Ala Ile Ala Asp Val Arg Gly Ile 370 375 380 Gly Phe Phe Trp Ala Val Glu Phe Asn Ala Asp Ala Thr Ala Met Ala 385 390 395 400 Ala Gly Ala Ala Glu Phe Lys Glu Arg Gly Val Trp Pro Met Ile Ser 405 410 415 Gly Asn Arg Phe His Ile Ala Pro Pro Leu Thr Thr Thr Asp Asp Glu 420 425 430 Leu Val Ala Leu Leu Asp Ala Val Glu Ala Ala Ala Gln Ala Val Glu 435 440 445 Leu Thr Phe Ala Gly Ala Leu Phe 450 455 <210> 11 <211> 1330 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(1330) <223> FRXA01009 <400> 11 aaccgacaaa acagccgttc acgtgctaaa gcagctcggc ttgatctagg gtgaggtgag 60 ttatttaaag acttcataat attttgggga gtgaactggt ttg gca ttg aag ggt 115 Leu Ala Leu Lys Gly 1 5 tac acc aac ttt gac ggt gaa ttc atc gaa ttc gga tct gtg caa gca 163 Tyr Thr Asn Phe Asp Gly Glu Phe Ile Glu Phe Gly Ser Val Gln Ala 10 15 20 aaa gaa gag gaa aaa 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tac tta aat ggc gtg cgc gaa ctt tgc aac aag cac ggc atc 883 Ala Gly Tyr Leu Asn Gly Val Arg Glu Leu Cys Asn Lys His Gly Ile 250 255 260 ctc ttc atc gcc gac gaa gtc atg gtc gga ttc gga cgc acc gga aaa 931 Leu Phe Ile Ala Asp Glu Val Met Val Gly Phe Gly Arg Thr Gly Lys 265 270 275 ctg ttt gct tac gag cat gct ggc gac gat ttc cag cca gac atg atc 979 Leu Phe Ala Tyr Glu His Ala Gly Asp Asp Phe Gln Pro Asp Met Ile 280 285 290 acc ttc gcc aag ggt gtt aac gca ggt tac gcc cca ctc ggt ggc atc 1027 Thr Phe Ala Lys Gly Val Asn Ala Gly Tyr Ala Pro Leu Gly Gly Ile 295 300 305 gtg atg acc caa tca atc cgc gat acc ttc gga tca gag gca tac tcc 1075 Val Met Thr Gln Ser Ile Arg Asp Thr Phe Gly Ser Glu Ala Tyr Ser 310 315 320 325 ggc gga ctc acc tac tcc gga cac cca ctt gca gta gca ccc gcc aag 1123 Gly Gly Leu Thr Tyr Ser Gly His Pro Leu Ala Val Ala Pro Ala Lys 330 335 340 gca gcg ctg gag att tac gcg gaa gga gag atc att cca cgc gta gct 1171 Ala Ala Leu Glu Ile Tyr Ala Glu Gly Glu Ile Ile Pro Arg Val Ala 345 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547 Leu Ser Asn Pro Lys Val Val Met Tyr Phe Ala Ala Ile Leu Ala Pro 135 140 145 ttg atg cca gcg cac cca tca ccg gtg ctg gcg ttc tct atc atc gtg 595 Leu Met Pro Ala His Pro Ser Pro Val Leu Ala Phe Ser Ile Ile Val 150 155 160 165 gcg att tta gtg cag acc ttt gtt acc ttc tct gct gtg tgc ctc att 643 Ala Ile Leu Val Gln Thr Phe Val Thr Phe Ser Ala Val Cys Leu Ile 170 175 180 gtc tct acg gag cgt gtg cgc aaa gca atg ctg cgt gca ggt ccc tgg 691 Val Ser Thr Glu Arg Val Arg Lys Ala Met Leu Arg Ala Gly Pro Trp 185 190 195 ttt gac ctg ctt gct ggc gtt gtc ttc ctc gtt gtg ggt gtg act ctg 739 Phe Asp Leu Leu Ala Gly Val Val Phe Leu Val Val Gly Val Thr Leu 200 205 210 ctg tat gaa ggc ctg acc ggt tta ctc ggg taaaggcata aaaaatggct 789 Leu Tyr Glu Gly Leu Thr Gly Leu Leu Gly 215 220 tcc 792 <210> 14 <211> 223 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 14 Val Glu Trp Thr Ala Phe Gly Thr Leu Ile Leu Leu Asn Leu Val Gly 1 5 10 15 Ser Leu Ser Pro Gly Pro Asp Thr Phe Phe Leu Leu Arg Leu Ala Thr 20 25 30 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Gly Pro Phe Tyr Cys Pro 90 95 100 tca gac caa gat gct tat ttt gac ttg act ttc ttc gat cag atg cgt 451 Ser Asp Gln Asp Ala Tyr Phe Asp Leu Thr Phe Phe Asp Gln Met Arg 105 110 115 cag ttc ggt gca gaa aac gcc ccg ctt gcc cag atg tac atc gtg gcg 499 Gln Phe Gly Ala Glu Asn Ala Pro Leu Ala Gln Met Tyr Ile Val Ala 120 125 130 cac gag tac ggc cac cac gtc caa aac ctc gag ggc aca ctc gga ctg 547 His Glu Tyr Gly His His Val Gln Asn Leu Glu Gly Thr Leu Gly Leu 135 140 145 tcc aat tac aac gat ccg ggc gct gat tcc aac gcc gtc aag atc gag 595 Ser Asn Tyr Asn Asp Pro Gly Ala Asp Ser Asn Ala Val Lys Ile Glu 150 155 160 165 ttg cag gcc gat tgc tac gca ggc att tgg gct aat cac tcc agc gaa 643 Leu Gln Ala Asp Cys Tyr Ala Gly Ile Trp Ala Asn His Ser Ser Glu 170 175 180 ggc ccg gat ccg cta ctc caa ccc atc acc gaa tct gag cta gat tcc 691 Gly Pro Asp Pro Leu Leu Gln Pro Ile Thr Glu Ser Glu Leu Asp Ser 185 190 195 gct ctc ctt gct gca agc gcc gtg ggc gac gac aat atc cag caa cga 739 Ala Leu Leu Ala Ala Ser Ala Val Gly Asp Asp Asn Ile Gln Gln Arg 200 205 210 tcc ggt ggc gat gtc aat cct gaa agc tgg act cac ggc tca tcg cag 787 Ser Gly Gly Asp Val Asn Pro Glu Ser Trp Thr His Gly Ser Ser Gln 215 220 225 cag cgc aaa gac gcg ttc ctc gcc ggc tac aac acc ggc cag atg agc 835 Gln Arg Lys Asp Ala Phe Leu Ala Gly Tyr Asn Thr Gly Gln Met Ser 230 235 240 245 gcc tgc gac ttc ctc ggc cgg ggc gtc tac aac gac gct taaagcattg 884 Ala Cys Asp Phe Leu Gly Arg Gly Val Tyr Asn Asp Ala 250 255 cttttcgacg tct 897 <210> 16 <211> 258 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 16 Leu Leu Leu Gly Gly Asn Pro Ala Glu Ile Asp Gln Val Leu Gly Gly 1 5 10 15 Asp Gln Thr Gln Ile Glu Ser Gly Glu Ser Thr Gly Ala Gly Asp Phe 20 25 30 Asp His Cys Gln Thr Gly Ala Asp Ala Asn Ala Ser Asp Asp Cys Arg 35 40 45 Leu Tyr Tyr Thr Ser Phe Ser Val Asn Glu Met Trp Gln Thr Leu Leu 50 55 60 Pro Ala Gln Ala Gly Ile Glu Tyr Thr Glu Pro Thr Leu Thr Leu Phe 65 70 75 80 Lys Asn Ser Thr Gln Thr Gly Cys Gly Phe Ala Ser Ala Ser Thr Gly 85 90 95 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gagaaaaaca gtg agc aga atc tat 115 Val Ser Arg Ile Tyr 1 5 gac tgt gcc gac caa gac tcc cgt gca gca ggc cta aag gcg gct gtc 163 Asp Cys Ala Asp Gln Asp Ser Arg Ala Ala Gly Leu Lys Ala Ala Val 10 15 20 gat gca gtc aaa gcc ggt cag ctc gtt gtc ctt ccc acg gat acc ctt 211 Asp Ala Val Lys Ala Gly Gln Leu Val Val Leu Pro Thr Asp Thr Leu 25 30 35 tat gga ctc ggc tgc gac gct ttc aac aac gag gca gta gcc aac ctt 259 Tyr Gly Leu Gly Cys Asp Ala Phe Asn Asn Glu Ala Val Ala Asn Leu 40 45 50 ctg gcc acc aaa cac cgt ggc ccc gat atg ccc gtt cca gtg ctc gtc 307 Leu Ala Thr Lys His Arg Gly Pro Asp Met Pro Val Pro Val Leu Val 55 60 65 ggc agc tgg gac acc att caa gga ctt gtg cac tcc tat tct gcg cag 355 Gly Ser Trp Asp Thr Ile Gln Gly Leu Val His Ser Tyr Ser Ala Gln 70 75 80 85 gca aaa gcg ctt gtg gag gcg ttc tgg cct ggt gga ctg tcc atc atc 403 Ala Lys Ala Leu Val Glu Ala Phe Trp Pro Gly Gly Leu Ser Ile Ile 90 95 100 gtt ccg cag gca cca agc ctt ccg tgg aac ctt ggc gat acc cgt ggc 451 Val Pro Gln Ala Pro Ser 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tgc gag tca ctg aat ctt cgt ggc cgc 211 Gln Leu Trp Gln Arg Glu Leu Cys Glu Ser Leu Asn Leu Arg Gly Arg 25 30 35 atc ctg atc tcc act cac ggc atc aat gga acc gtg ggc gga gat att 259 Ile Leu Ile Ser Thr His Gly Ile Asn Gly Thr Val Gly Gly Asp Ile 40 45 50 gat gat tgc aag gcg tac att aaa aag acc cgc gag tac cca ggt ttc 307 Asp Asp Cys Lys Ala Tyr Ile Lys Lys Thr Arg Glu Tyr Pro Gly Phe 55 60 65 aac cgc atg cag ttt aag tgg tcc gag ggt ggc gct gag gat ttc cca 355 Asn Arg Met Gln Phe Lys Trp Ser Glu Gly Gly Ala Glu Asp Phe Pro 70 75 80 85 aag ctc agt gtc aaa gtc cgc gat gag atc gtt gcc ttc ggc gct cca 403 Lys Leu Ser Val Lys Val Arg Asp Glu Ile Val Ala Phe Gly Ala Pro 90 95 100 gat gag ctc aaa gtg gat gaa aac ggc gtc gtc ggt ggc ggc gtt cac 451 Asp Glu Leu Lys Val Asp Glu Asn Gly Val Val Gly Gly Gly Val His 105 110 115 ctg aaa cca cag cag gtc aat gag ctt gtg gaa gcc cgt ggc gat gaa 499 Leu Lys Pro Gln Gln Val Asn Glu Leu Val Glu Ala Arg Gly Asp Glu 120 125 130 gtt gtg ttc ttt gac ggc cgc aac gca atg gaa gcc cag atc ggc aag 547 Val Val Phe Phe Asp Gly Arg Asn Ala Met Glu Ala Gln Ile Gly Lys 135 140 145 ttc aag gac gct gtt gtc cct gac gta gaa acc act cat gat ttc atc 595 Phe Lys Asp Ala Val Val Pro Asp Val Glu Thr Thr His Asp Phe Ile 150 155 160 165 gca gaa att gag tct gga aaa tac gac gat ctc aaa gac aag cct gtg 643 Ala Glu Ile Glu Ser Gly Lys Tyr Asp Asp Leu Lys Asp Lys Pro Val 170 175 180 gtc acc tac tgc acc ggc gga att cgt tgt gag atc ctg agt tca ctc 691 Val Thr Tyr Cys Thr Gly Gly Ile Arg Cys Glu Ile Leu Ser Ser Leu 185 190 195 atg atc aac cgt ggt ttc aaa gag gtc tac caa atc gat ggc ggc atc 739 Met Ile Asn Arg Gly Phe Lys Glu Val Tyr Gln Ile Asp Gly Gly Ile 200 205 210 gtt cgc tac ggc gag cag ttt ggc aac aag ggc ctg tgg gaa ggc tcc 787 Val Arg Tyr Gly Glu Gln Phe Gly Asn Lys Gly Leu Trp Glu Gly Ser 215 220 225 ctc tac gtt ttc gat aag cgc atg cat atg gaa ttc ggc gag gat tac 835 Leu Tyr Val Phe Asp Lys Arg Met His Met Glu Phe Gly Glu Asp Tyr 230 235 240 245 aaa gag gtc gga 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Met Leu 55 60 65 ctg act gct ggt gag cgt att tct aac gct ctc gtc gcc atg gct att 355 Leu Thr Ala Gly Glu Arg Ile Ser Asn Ala Leu Val Ala Met Ala Ile 70 75 80 85 gag tcc ctt ggc gca gaa gcc caa tct ttc acg ggc tct cag gct ggt 403 Glu Ser Leu Gly Ala Glu Ala Gln Ser Phe Thr Gly Ser Gln Ala Gly 90 95 100 gtg ctc acc acc gag cgc cac gga aac gca cgc att gtt gat gtc act 451 Val Leu Thr Thr Glu Arg His Gly Asn Ala Arg Ile Val Asp Val Thr 105 110 115 cca ggt cgt gtg cgt gaa gca ctc gat gag ggc aag atc tgc att gtt 499 Pro Gly Arg Val Arg Glu Ala Leu Asp Glu Gly Lys Ile Cys Ile Val 120 125 130 gct ggt ttc cag ggt gtt aat aaa gaa acc cgc gat gtc acc acg ttg 547 Ala Gly Phe Gln Gly Val Asn Lys Glu Thr Arg Asp Val Thr Thr Leu 135 140 145 ggt cgt ggt ggt tct gac acc act gca gtt gcg ttg gca gct gct ttg 595 Gly Arg Gly Gly Ser Asp Thr Thr Ala Val Ala Leu Ala Ala Ala Leu 150 155 160 165 aac gct gat gtg tgt gag att tac tcg gac gtt gac ggt gtg tat acc 643 Asn Ala Asp Val Cys Glu Ile Tyr Ser Asp Val Asp Gly Val Tyr Thr 170 175 180 gct gac ccg cgc atc gtt cct aat gca cag aag ctg gaa aag ctc agc 691 Ala Asp Pro Arg Ile Val Pro Asn Ala Gln Lys Leu Glu Lys Leu Ser 185 190 195 ttc gaa gaa atg ctg gaa ctt gct gct gtt ggc tcc aag att ttg gtg 739 Phe Glu Glu Met Leu Glu Leu Ala Ala Val Gly Ser Lys Ile Leu Val 200 205 210 ctg cgc agt gtt gaa tac gct cgt gca ttc aat gtg cca ctt cgc gta 787 Leu Arg Ser Val Glu Tyr Ala Arg Ala Phe Asn Val Pro Leu Arg Val 215 220 225 cgc tcg tct tat agt aat gat ccc ggc act ttg att gcc ggc tct atg 835 Arg Ser Ser Tyr Ser Asn Asp Pro Gly Thr Leu Ile Ala Gly Ser Met 230 235 240 245 gag gat att cct gtg gaa gaa gca gtc ctt acc ggt gtc gca acc gac 883 Glu Asp Ile Pro Val Glu Glu Ala Val Leu Thr Gly Val Ala Thr Asp 250 255 260 aag tcc gaa gcc aaa gta acc gtt ctg ggt att tcc gat aag cca ggc 931 Lys Ser Glu Ala Lys Val Thr Val Leu Gly Ile Ser Asp Lys Pro Gly 265 270 275 gag gct gcg aag gtt ttc cgt gcg ttg gct gat gca gaa atc aac att 979 Glu Ala Ala Lys Val Phe Arg Ala Leu 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Leu Asp Ala Ala Ala Arg Ala Leu His Glu Gln Phe 390 395 400 405 cag ctg ggc ggc gaa gac gaa gcc gtc gtt tat gca ggc acc gga cgc 1363 Gln Leu Gly Gly Glu Asp Glu Ala Val Val Tyr Ala Gly Thr Gly Arg 410 415 420 taaagtttta aaggagtagt ttt 1386 <210> 24 <211> 421 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 24 Val Ala Leu Val Val Gln Lys Tyr Gly Gly Ser Ser Leu Glu Ser Ala 1 5 10 15 Glu Arg Ile Arg Asn Val Ala Glu Arg Ile Val Ala Thr Lys Lys Ala 20 25 30 Gly Asn Asp Val Val Val Val Cys Ser Ala Met Gly Asp Thr Thr Asp 35 40 45 Glu Leu Leu Glu Leu Ala Ala Ala Val Asn Pro Val Pro Pro Ala Arg 50 55 60 Glu Met Asp Met Leu Leu Thr Ala Gly Glu Arg Ile Ser Asn Ala Leu 65 70 75 80 Val Ala Met Ala Ile Glu Ser Leu Gly Ala Glu Ala Gln Ser Phe Thr 85 90 95 Gly Ser Gln Ala Gly Val Leu Thr Thr Glu Arg His Gly Asn Ala Arg 100 105 110 Ile Val Asp Val Thr Pro Gly Arg Val Arg Glu Ala Leu Asp Glu Gly 115 120 125 Lys Ile Cys Ile Val Ala Gly Phe Gln Gly Val Asn Lys Glu Thr Arg 130 135 140 Asp Val Thr Thr Leu Gly Arg Gly Gly Ser Asp Thr Thr Ala Val Ala 145 150 155 160 Leu Ala Ala Ala Leu Asn Ala Asp Val Cys Glu Ile Tyr Ser Asp Val 165 170 175 Asp Gly Val Tyr Thr Ala Asp Pro Arg Ile Val Pro Asn Ala Gln Lys 180 185 190 Leu Glu Lys Leu Ser Phe Glu Glu Met Leu Glu Leu Ala Ala Val Gly 195 200 205 Ser Lys Ile Leu Val Leu Arg Ser Val Glu Tyr Ala Arg Ala Phe Asn 210 215 220 Val Pro Leu Arg Val Arg Ser Ser Tyr Ser Asn Asp Pro Gly Thr Leu 225 230 235 240 Ile Ala Gly Ser Met Glu Asp Ile Pro Val Glu Glu Ala Val Leu Thr 245 250 255 Gly Val Ala Thr Asp Lys Ser Glu Ala Lys Val Thr Val Leu Gly Ile 260 265 270 Ser Asp Lys Pro Gly Glu Ala Ala Lys Val Phe Arg Ala Leu Ala Asp 275 280 285 Ala Glu Ile Asn Ile Asp Met Val Leu Gln Asn Val Ser Ser Val Glu 290 295 300 Asp Gly Thr Thr Asp Ile Thr Phe Thr Cys Pro Arg Ser Asp Gly Arg 305 310 315 320 Arg Ala Met Glu Ile Leu Lys Lys Leu Gln Val Gln Gly Asn Trp Thr 325 330 335 Asn Val Leu Tyr Asp Asp Gln Val Gly Lys Val Ser Leu Val Gly Ala 340 345 350 Gly Met Lys Ser His Pro Gly Val Thr Ala Glu Phe Met Glu Ala Leu 355 360 365 Arg Asp Val Asn Val Asn Ile Glu Leu Ile Ser Thr Ser Glu Ile Arg 370 375 380 Ile Ser Val Leu Ile Arg Glu Asp Asp Leu Asp Ala Ala Ala Arg Ala 385 390 395 400 Leu His Glu Gln Phe Gln Leu Gly Gly Glu Asp Glu Ala Val Val Tyr 405 410 415 Ala Gly Thr Gly Arg 420 <210> 25 <211> 1155 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(1132) <223> RXA00533 <400> 25 ctgcacgtgc attgcatgag cagttccagc tgggcggcga agacgaagcc gtcgtttatg 60 caggcaccgg acgctaaagt tttaaaggag tagttttaca atg acc acc atc gca 115 Met Thr Thr Ile Ala 1 5 gtt gtt ggt gca acc ggc cag gtc ggc cag gtt atg cgc acc ctt ttg 163 Val Val Gly Ala Thr Gly Gln Val Gly Gln Val Met Arg Thr Leu Leu 10 15 20 gaa gag cgc aat ttc cca gct gac act gtt cgt ttc ttt gct tcc cca 211 Glu Glu Arg Asn Phe Pro Ala Asp Thr Val Arg Phe Phe Ala Ser Pro 25 30 35 cgt tcc gca ggc cgt aag att gaa ttc cgt ggc acg gaa atc gag gta 259 Arg Ser Ala Gly Arg Lys Ile Glu Phe Arg Gly Thr Glu 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Val Asp Gln Ala Gln Glu Ile 265 270 275 ttg ggt gcc gct tca ggc gtc aag ctt gtc gac gtc cca acc cca ctt 979 Leu Gly Ala Ala Ser Gly Val Lys Leu Val Asp Val Pro Thr Pro Leu 280 285 290 gca gct gcc ggc att gac gaa tcc ctc gtt gga cgc atc cgt cag gac 1027 Ala Ala Ala Gly Ile Asp Glu Ser Leu Val Gly Arg Ile Arg Gln Asp 295 300 305 tcc act gtc gac gat aac cgc ggt ctg gtt ctc gtc gta tct ggc gac 1075 Ser Thr Val Asp Asp Asn Arg Gly Leu Val Leu Val Val Ser Gly Asp 310 315 320 325 aac ctc cgc aag ggt gct gcg cta aac acc atc cag atc gct gag ctg 1123 Asn Leu Arg Lys Gly Ala Ala Leu Asn Thr Ile Gln Ile Ala Glu Leu 330 335 340 ctg gtt aag taaaaacccg ccattaaaaa ctc 1155 Leu Val Lys <210> 26 <211> 344 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 26 Met Thr Thr Ile Ala Val Val Gly Ala Thr Gly Gln Val Gly Gln Val 1 5 10 15 Met Arg Thr Leu Leu Glu Glu Arg Asn Phe Pro Ala Asp Thr Val Arg 20 25 30 Phe Phe Ala Ser Pro Arg Ser Ala Gly Arg Lys Ile Glu Phe Arg Gly 35 40 45 Thr Glu Ile Glu Val Glu Asp Ile 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Lys Ala Ile Thr Val Asp 260 265 270 Gln Ala Gln Glu Ile Leu Gly Ala Ala Ser Gly Val Lys Leu Val Asp 275 280 285 Val Pro Thr Pro Leu Ala Ala Ala Gly Ile Asp Glu Ser Leu Val Gly 290 295 300 Arg Ile Arg Gln Asp Ser Thr Val Asp Asp Asn Arg Gly Leu Val Leu 305 310 315 320 Val Val Ser Gly Asp Asn Leu Arg Lys Gly Ala Ala Leu Asn Thr Ile 325 330 335 Gln Ile Ala Glu Leu Leu Val Lys 340 <210> 27 <211> 608 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (69)..(608) <223> RXA02843 <400> 27 cccattgcgc ggaggtcgca ccccttccga cttgaactga taggccgata gaaattattc 60 tggacgtc atg act act gct tcc gca acc gga att gca aca ctg acc tcc 110 Met Thr Thr Ala Ser Ala Thr Gly Ile Ala Thr Leu Thr Ser 1 5 10 acc ggc gac gtc ctg gac gtg tgg tat cca gaa atc ggg tcc acc gac 158 Thr Gly Asp Val Leu Asp Val Trp Tyr Pro Glu Ile Gly Ser Thr Asp 15 20 25 30 cag tcc gcg ctc aca cct cta gaa ggc gtc gat gaa gat cga aac gtc 206 Gln Ser Ala Leu Thr Pro Leu Glu Gly Val Asp Glu Asp Arg Asn Val 35 40 45 acc cgc aaa 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acc gtg atg cat gag ggc ttc gtg aac ttc aac gct ggc acg 590 Gly Thr Thr Val Met His Glu Gly Phe Val Asn Phe Asn Ala Gly Thr 160 165 170 ctc ggc gct tcc atg gtt 608 Leu Gly Ala Ser Met Val 175 180 <210> 28 <211> 180 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 28 Met Thr Thr Ala Ser Ala Thr Gly Ile Ala Thr Leu Thr Ser Thr Gly 1 5 10 15 Asp Val Leu Asp Val Trp Tyr Pro Glu Ile Gly Ser Thr Asp Gln Ser 20 25 30 Ala Leu Thr Pro Leu Glu Gly Val Asp Glu Asp Arg Asn Val Thr Arg 35 40 45 Lys Ile Val Thr Thr Thr Ile Asp Thr Asp Ala Ala Pro Thr Asp Thr 50 55 60 Tyr Asp Ala Trp Leu Arg Leu His Leu Leu Ser His Arg Val Phe Arg 65 70 75 80 Pro His Thr Ile Asn Leu Asp Gly Ile Phe Gly Leu Leu Asn Asn Val 85 90 95 Val Trp Thr Asn Phe Gly Pro Cys Ala Val Asp Gly Phe Ala Leu Thr 100 105 110 Arg Ala Arg Leu Ser Arg Arg Gly Gln Val Thr Val Tyr Ser Val Asp 115 120 125 Lys Phe Pro Arg Met Val Asp Tyr Val Val Pro Ser Gly Val Arg Ile 130 135 140 Gly Asp Ala Asp Arg Val Arg Leu Gly Ala Tyr Leu Ala Asp Gly Thr 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Pro Asn Arg Asp Leu Asn Glu Ala Ile Glu His Val Val Glu 260 265 270 Thr Leu Glu Leu Asp Gly Gln Asp Gly Ile Glu Trp Ala Val Glu Asp 275 280 285 Gly Ala Gly Gly Ala Leu Pro Gly Leu Gly Gln Gln Val Thr Ser Gly 290 295 300 Leu Ile Asp Ala Val Gly Arg Glu Lys Ile Arg Ala Lys Phe Gly Trp 305 310 315 320 Thr Asp Val Ser Arg Phe Ser Ala Met Gly Ile Pro Ala Leu Asn Phe 325 330 335 Gly Ala Gly Asp Pro Ser Phe Ala His Lys Arg Asp Glu Gln Cys Pro 340 345 350 Val Glu Gln Ile Thr Asp Val Ala Ala Ile Leu Lys Gln Tyr Leu Ser 355 360 365 Glu <210> 31 <211> 1059 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(1036) <223> RXA00044 <400> 31 attacctcag ccttccaagc tgatgatgca ttacttaaaa actgcagaca cttgaaaaac 60 ttctcacccg cactcgttcc ctcaacccac aaggagcacc atg gct tcc gca act 115 Met Ala Ser Ala Thr 1 5 ttc acc ggc gtg atc cca ccc gta atg acc cca ctc cac gcc gac ggc 163 Phe Thr Gly Val Ile Pro Pro Val Met Thr Pro Leu His Ala Asp Gly 10 15 20 agt gtg gat gta gaa agc ctc cgc aag ctc gtt gac cac ctc atc aat 211 Ser Val Asp Val Glu Ser Leu Arg Lys Leu Val Asp His Leu Ile Asn 25 30 35 ggt ggc gtc gac gga ctt ttc gca ctg ggc tcc tca ggc gaa gcg gca 259 Gly Gly Val Asp Gly Leu Phe Ala Leu Gly Ser Ser Gly Glu Ala Ala 40 45 50 ttc ctc acc cgc gcc cag cgc aaa ctc gca ctg acc acc atc atc gag 307 Phe Leu Thr Arg Ala Gln Arg Lys Leu Ala Leu Thr Thr Ile Ile Glu 55 60 65 cac acc gca ggc cgc gtt ccc gta act gct ggt gtc att gaa acc acc 355 His Thr Ala Gly Arg Val Pro Val Thr Ala Gly Val Ile Glu Thr Thr 70 75 80 85 act gct cgc gtg att gag ctc gtg gaa gat gcc ctg gag gct ggt gcc 403 Thr Ala Arg Val Ile Glu Leu Val Glu Asp Ala Leu Glu Ala Gly Ala 90 95 100 gaa ggc ctc gtt gcc act gca cct ttc tac acc cgc acc cac gat gtg 451 Glu Gly Leu Val Ala Thr Ala Pro Phe Tyr Thr Arg Thr His Asp Val 105 110 115 gaa att gaa gaa cac ttc cgc aag atc cac gcc gcc gct cca gag ctt 499 Glu Ile Glu Glu His Phe Arg Lys Ile His Ala Ala Ala Pro Glu Leu 120 125 130 cca ctg ttt gcc tac aac atc cca gtg tcg gtg cac tcc aac ctc aac 547 Pro Leu Phe Ala Tyr Asn Ile Pro Val Ser Val His Ser Asn Leu Asn 135 140 145 cca gtc atg ctt ttg acg ctg gcc aag gat ggc gtt ctt gca ggc acc 595 Pro Val Met Leu Leu Thr Leu Ala Lys Asp Gly Val Leu Ala Gly Thr 150 155 160 165 aag gat tcc agt ggc aat gat ggc gca atc cgc tca ctg atc gaa gct 643 Lys Asp Ser Ser Gly Asn Asp Gly Ala Ile Arg Ser Leu Ile Glu Ala 170 175 180 cgt gat gat gct gga ctc act gag cag ttc aag atc ctc acc ggc agc 691 Arg Asp Asp Ala Gly Leu Thr Glu Gln Phe Lys Ile Leu Thr Gly Ser 185 190 195 gaa acc acc gtt gat ttc gcc tac ctt gcg ggt gcc gat gga gtt gtc 739 Glu Thr Thr Val Asp Phe Ala Tyr Leu Ala Gly Ala Asp Gly Val Val 200 205 210 cca ggc ctg ggc aat gtt gat cct gca gca tac gca gct tta gca aaa 787 Pro Gly Leu Gly Asn Val Asp Pro Ala Ala Tyr Ala Ala Leu Ala Lys 215 220 225 ctc tgc ctc gat gga aag tgg gca gaa gct gct gct ttg cag aag cgc 835 Leu Cys Leu Asp Gly Lys Trp Ala Glu Ala Ala Ala Leu Gln Lys Arg 230 235 240 245 atc aac cac ctc ttc cac atc gtc ttc gtg gga gac acc tcc cat atg 883 Ile Asn His Leu Phe His Ile Val Phe Val Gly Asp Thr Ser His Met 250 255 260 tcc gga tcc agc gct ggt ttg ggc ggt ttc aag aca gca ctc gca cac 931 Ser Gly Ser Ser Ala Gly Leu Gly Gly Phe Lys Thr Ala Leu Ala His 265 270 275 ctt ggc att att gaa tcc aat gcg atg gca gtt cct cac cag agc ctc 979 Leu Gly Ile Ile Glu Ser Asn Ala Met Ala Val Pro His Gln Ser Leu 280 285 290 agc gac gaa gaa act gct cgc att cac gcc att gtt gat gaa ttc ctg 1027 Ser Asp Glu Glu Thr Ala Arg Ile His Ala Ile Val Asp Glu Phe Leu 295 300 305 tac acc gct taaggcccac acctcatgac tga 1059 Tyr Thr Ala 310 <210> 32 <211> 312 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 32 Met Ala Ser Ala Thr Phe Thr Gly Val Ile Pro Pro Val Met Thr Pro 1 5 10 15 Leu His Ala Asp Gly Ser Val Asp Val Glu Ser Leu Arg Lys Leu Val 20 25 30 Asp His Leu Ile Asn Gly Gly Val Asp Gly Leu Phe Ala Leu Gly Ser 35 40 45 Ser Gly Glu Ala Ala Phe Leu Thr Arg Ala Gln Arg Lys Leu Ala Leu 50 55 60 Thr Thr Ile Ile Glu His Thr Ala Gly Arg Val Pro Val Thr Ala Gly 65 70 75 80 Val Ile Glu Thr Thr Thr Ala Arg Val Ile Glu Leu Val Glu Asp Ala 85 90 95 Leu Glu Ala Gly Ala Glu Gly Leu Val Ala Thr Ala Pro Phe Tyr Thr 100 105 110 Arg Thr His Asp Val Glu Ile Glu Glu His Phe Arg Lys Ile His Ala 115 120 125 Ala Ala Pro Glu Leu Pro Leu Phe Ala Tyr Asn Ile Pro Val Ser Val 130 135 140 His Ser Asn Leu Asn Pro Val Met Leu Leu Thr Leu Ala Lys Asp Gly 145 150 155 160 Val Leu Ala Gly Thr Lys Asp Ser Ser Gly Asn Asp Gly Ala Ile Arg 165 170 175 Ser Leu Ile Glu Ala Arg Asp Asp Ala Gly Leu Thr Glu Gln Phe Lys 180 185 190 Ile Leu Thr Gly Ser Glu Thr Thr Val Asp Phe Ala Tyr Leu Ala Gly 195 200 205 Ala Asp Gly Val Val Pro Gly Leu Gly Asn Val Asp Pro Ala Ala Tyr 210 215 220 Ala Ala Leu Ala Lys Leu Cys Leu Asp Gly Lys Trp Ala Glu Ala Ala 225 230 235 240 Ala Leu Gln Lys Arg Ile Asn His Leu Phe His Ile Val Phe Val Gly 245 250 255 Asp Thr Ser His Met Ser Gly Ser Ser Ala Gly Leu Gly Gly Phe Lys 260 265 270 Thr Ala Leu Ala His Leu Gly Ile Ile Glu Ser Asn Ala Met Ala Val 275 280 285 Pro His Gln Ser Leu Ser Asp Glu Glu Thr Ala Arg Ile His Ala Ile 290 295 300 Val Asp Glu Phe Leu Tyr Thr Ala 305 310 <210> 33 <211> 867 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(844) <223> RXA00863 <400> 33 aacggtcagt taggtatgga tatcagcacc ttctgaacgg gtacgtctag actggtgggc 60 gtttgaaaaa ctcttcgccc cacgaaaatg aaggagcata atg gga atc aag gtt 115 Met Gly Ile Lys Val 1 5 ggc gtt ctc gga gcc aaa ggc cgt gtt ggt caa act att gtg gca gca 163 Gly Val Leu Gly Ala Lys Gly Arg Val Gly Gln Thr Ile Val Ala Ala 10 15 20 gtc aat gag tcc gac gat ctg gag ctt gtt gca gag atc ggc gtc gac 211 Val Asn Glu Ser Asp Asp Leu Glu Leu Val Ala Glu Ile Gly Val Asp 25 30 35 gat gat ttg agc ctt ctg gta gac aac ggc gct gaa gtt gtc gtt gac 259 Asp Asp Leu Ser Leu Leu Val Asp Asn Gly Ala Glu Val Val Val Asp 40 45 50 ttc acc act cct aac gct gtg atg ggc aac ctg gag ttc tgc atc aac 307 Phe Thr Thr Pro Asn Ala Val Met Gly Asn Leu Glu Phe Cys Ile Asn 55 60 65 aac ggc att tct gcg gtt gtt gga acc acg ggc ttc gat gat gct cgt 355 Asn Gly Ile Ser Ala Val Val Gly Thr Thr Gly Phe Asp Asp Ala Arg 70 75 80 85 ttg gag cag gtt cgc gac tgg ctt gaa gga aaa gac aat gtc ggt gtt 403 Leu Glu Gln Val Arg Asp Trp Leu Glu Gly Lys Asp Asn Val Gly Val 90 95 100 ctg atc gca cct aac ttt gct atc tct gcg gtg ttg acc atg gtc ttt 451 Leu Ile Ala Pro Asn Phe Ala Ile Ser Ala Val Leu Thr Met Val Phe 105 110 115 tcc aag cag gct gcc cgc ttc ttc gaa tca gct gaa gtt att gag ctg 499 Ser Lys Gln Ala Ala Arg Phe Phe Glu Ser Ala Glu Val Ile Glu Leu 120 125 130 cac cac ccc aac aag ctg gat gca cct tca ggc acc gcg atc cac act 547 His His Pro Asn Lys Leu Asp Ala Pro Ser Gly Thr Ala Ile His Thr 135 140 145 gct cag ggc att gct gcg gca cgc aaa gaa gca ggc atg gac gca cag 595 Ala Gln Gly Ile Ala Ala Ala Arg Lys Glu Ala Gly Met Asp Ala Gln 150 155 160 165 cca gat gcg acc gag cag gca ctt gag ggt tcc cgt ggc gca agc gta 643 Pro Asp Ala Thr Glu Gln Ala Leu Glu Gly Ser Arg Gly Ala Ser Val 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Phe Ser Phe 90 95 100 tct caa ctg tct cag cgt ttc gtg cac agc gga gaa tcg gaa gta gtg 451 Ser Gln Leu Ser Gln Arg Phe Val His Ser Gly Glu Ser Glu Val Val 105 110 115 gtg ccc act ctc atc gat gaa gat ccg cag ttg cgt gaa ctt ttc atg 499 Val Pro Thr Leu Ile Asp Glu Asp Pro Gln Leu Arg Glu Leu Phe Met 120 125 130 cac gcc atg gat gag tct cgg ttc gct ttc aat gag ctg ctt aat gcg 547 His Ala Met Asp Glu Ser Arg Phe Ala Phe Asn Glu Leu Leu Asn Ala 135 140 145 ctg gaa gaa aaa ctt ggc gat gaa ccg aat gca ctt tta agg aaa aag 595 Leu Glu Glu Lys Leu Gly Asp Glu Pro Asn Ala Leu Leu Arg Lys Lys 150 155 160 165 cag gct cgt caa gca gct cgc gct gtg ctg ccc aac gct aca gag tcc 643 Gln Ala Arg Gln Ala Ala Arg Ala Val Leu Pro Asn Ala Thr Glu Ser 170 175 180 aga atc gtg gtg tct gga aac ttc cgc acc tgg agg cat ttc att ggc 691 Arg Ile Val Val Ser Gly Asn Phe Arg Thr Trp Arg His Phe Ile Gly 185 190 195 atg cga gcc agt gaa cat gca gac gtc gaa atc cgc gaa gta gcg gta 739 Met Arg Ala Ser Glu His Ala Asp Val Glu 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acc acc ggc gac acc ggt ggc ttc 931 Met Pro His Gly Gly His Val Ile Thr Thr Gly Asp Thr Gly Gly Phe 265 270 275 aac cac acc gtg gaa tac atc ctc aag ctg gac cga aac cca gat ttc 979 Asn His Thr Val Glu Tyr Ile Leu Lys Leu Asp Arg Asn Pro Asp Phe 280 285 290 acc gct tcc tca cag atc gct ttc ggt cgc gca gct cac cgc atg aag 1027 Thr Ala Ser Ser Gln Ile Ala Phe Gly Arg Ala Ala His Arg Met Lys 295 300 305 cag cag ggc caa agc gga gct ttc acc gtc ctc gaa gtt gct cca tac 1075 Gln Gln Gly Gln Ser Gly Ala Phe Thr Val Leu Glu Val Ala Pro Tyr 310 315 320 325 ctg ctc tcc cca gag aac ttg gac gat ctg atc gca cgc gac gtc 1120 Leu Leu Ser Pro Glu Asn Leu Asp Asp Leu Ile Ala Arg Asp Val 330 335 340 taatttagct cgaggggcaa gga 1143 <210> 40 <211> 340 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 40 Met His Leu Gly Lys Leu Asp Gln Asp Ser Ala Thr Thr Ile Leu Glu 1 5 10 15 Asp Tyr Lys Asn Met Thr Asn Ile Arg Val Ala Ile Val Gly Tyr Gly 20 25 30 Asn Leu Gly Arg Ser Val Glu Lys Leu Ile Ala Lys Gln Pro Asp Met 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cac cag cag cac acc ttc tgg ggc 595 Tyr Ala Ala Ala Val Leu Ala Glu His Gln Gln His Thr Phe Trp Gly 150 155 160 165 cca ggt ttg tca cag ggc cac tcc gat gct ttg cga cgc atc cct ggc 643 Pro Gly Leu Ser Gln Gly His Ser Asp Ala Leu Arg Arg Ile Pro Gly 170 175 180 gtt caa aag gca gtc cag tac acc ctc cca tcc gaa gac gcc ctg gaa 691 Val Gln Lys Ala Val Gln Tyr Thr Leu Pro Ser Glu Asp Ala Leu Glu 185 190 195 aag gcc cgc cgc ggc gaa gcc ggc gac ctt acc gga aag caa acc cac 739 Lys Ala Arg Arg Gly Glu Ala Gly Asp Leu Thr Gly Lys Gln Thr His 200 205 210 aag cgc caa tgc ttc gtg gtt gcc gac gcg gcc gat cac gag cgc atc 787 Lys Arg Gln Cys Phe Val Val Ala Asp Ala Ala Asp His Glu Arg Ile 215 220 225 gaa aac gac atc cgc acc atg cct gat tac ttc gtt ggc tac gaa gtc 835 Glu Asn Asp Ile Arg Thr Met Pro Asp Tyr Phe Val Gly Tyr Glu Val 230 235 240 245 gaa gtc aac ttc atc gac gaa gca acc ttc gac tcc gag cac acc ggc 883 Glu Val Asn Phe Ile Asp Glu Ala Thr Phe Asp Ser Glu His Thr Gly 250 255 260 atg cca cac ggt 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Ile Gln Met Gly Val Asp Thr Arg Ile Phe Phe 280 285 290 gcc cgc aaa gcg aat aag ggt ctt acc ttc gtt gat gcc gtt aaa gac 1027 Ala Arg Lys Ala Asn Lys Gly Leu Thr Phe Val Asp Ala Val Lys Asp 295 300 305 acc ggt cat ggt gta gat gta gcc agt gaa cga gag tta tct cag gtg 1075 Thr Gly His Gly Val Asp Val Ala Ser Glu Arg Glu Leu Ser Gln Val 310 315 320 325 ctt aat cgt gga gtc cca gga gag cgg atc att cta tcc gca gct atc 1123 Leu Asn Arg Gly Val Pro Gly Glu Arg Ile Ile Leu Ser Ala Ala Ile 330 335 340 aaa ccg gac aga cta ttg gca tta gcg atc gaa aat ggc gtg atc atc 1171 Lys Pro Asp Arg Leu Leu Ala Leu Ala Ile Glu Asn Gly Val Ile Ile 345 350 355 tct gtg gat tcg cgt gat gaa tta gat cgc att tcg gct ttg gtt ggt 1219 Ser Val Asp Ser Arg Asp Glu Leu Asp Arg Ile Ser Ala Leu Val Gly 360 365 370 gac cgc gtt gca cga gtt gcg cct aga gta gct cca gat cct gca gtc 1267 Asp Arg Val Ala Arg Val Ala Pro Arg Val Ala Pro Asp Pro Ala Val 375 380 385 tta cct cca act aga ttt ggt gag cgt gct gca gac tgg ggt aat cgg 1315 Leu Pro Pro Thr Arg Phe Gly Glu Arg Ala Ala Asp Trp Gly Asn Arg 390 395 400 405 ctt acc gag gtg ata ccc ggc gtg gat att gtg ggt ctt cac gtt cac 1363 Leu Thr Glu Val Ile Pro Gly Val Asp Ile Val Gly Leu His Val His 410 415 420 ctc cat ggc tat gct gca aaa gac cgt gct ctg gct ctg cag gaa tgt 1411 Leu His Gly Tyr Ala Ala Lys Asp Arg Ala Leu Ala Leu Gln Glu Cys 425 430 435 tgc caa ctc gtc gat tct ctc aga gaa tgc ggg cat tcc cca cag ttt 1459 Cys Gln Leu Val Asp Ser Leu Arg Glu Cys Gly His Ser Pro Gln Phe 440 445 450 att gac ctt gga gga ggg gtg cct atg agc tac att gaa tct gag gaa 1507 Ile Asp Leu Gly Gly Gly Val Pro Met Ser Tyr Ile Glu Ser Glu Glu 455 460 465 gat tgg atc cgt tat caa tcc gct aaa tct gcg act tca gcc ggg tat 1555 Asp Trp Ile Arg Tyr Gln Ser Ala Lys Ser Ala Thr Ser Ala Gly Tyr 470 475 480 485 gcc gaa tcc ttt acg tgg aaa gac gat ccg tta tct aat acg tac ccg 1603 Ala Glu Ser Phe Thr Trp Lys Asp Asp Pro Leu Ser Asn Thr Tyr Pro 490 495 500 ttc tat cag acc cca gtg cgc ggt aat tgg ttg 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95 Pro Ser Glu Ser Phe Glu Tyr Leu Gln Glu Leu Val Lys Ser Gly Val 100 105 110 Val Asp Ile Thr His Leu His Arg Gly Arg Glu Pro Leu Thr Asp Leu 115 120 125 Val Arg Glu Leu Glu Ile Thr Val Val Ile Asp Ala Val Leu Pro Pro 130 135 140 Pro Gly Val Val Pro Gly Thr Leu Val His Asn Leu Val Lys Glu Gly 145 150 155 160 Tyr Ala Arg Met Arg Pro Gly Thr Arg Gly Leu Asp Val Ala Ala Asp 165 170 175 Gly Thr Val Gln Gly Gln Arg His Leu Ala Ala Val Gly Arg Met Thr 180 185 190 Glu Asp Val Val Leu Gly Asn Asp Thr Leu Ser Arg Ser Leu His Asp 195 200 205 Ile Ile Pro Lys Trp Ala Arg Arg Val Ile Arg Asp Ala Ser Thr Tyr 210 215 220 Pro Asp Arg Val His Gly Thr Pro Pro Leu Pro Ala Arg Leu Glu Pro 225 230 235 240 Trp Ala Glu Lys Leu Thr Ser Asp Pro Ala Thr Cys Arg His Leu Ile 245 250 255 Glu Glu Phe Gly Ser Pro Val Asn Val Leu His Ser Gly Ser Met Pro 260 265 270 Arg Asn Ile Asn Glu Leu Val Asp Ala Gly Ile Gln Met Gly Val Asp 275 280 285 Thr Arg Ile Phe Phe Ala Arg Lys Ala Asn Lys Gly Leu Thr Phe Val 290 295 300 Asp Ala Val Lys Asp Thr Gly His Gly Val Asp Val Ala Ser Glu Arg 305 310 315 320 Glu Leu Ser Gln Val Leu Asn Arg Gly Val Pro Gly Glu Arg Ile Ile 325 330 335 Leu Ser Ala Ala Ile Lys Pro Asp Arg Leu Leu Ala Leu Ala Ile Glu 340 345 350 Asn Gly Val Ile Ile Ser Val Asp Ser Arg Asp Glu Leu Asp Arg Ile 355 360 365 Ser Ala Leu Val Gly Asp Arg Val Ala Arg Val Ala Pro Arg Val Ala 370 375 380 Pro Asp Pro Ala Val Leu Pro Pro Thr Arg Phe Gly Glu Arg Ala Ala 385 390 395 400 Asp Trp Gly Asn Arg Leu Thr Glu Val Ile Pro Gly Val Asp Ile Val 405 410 415 Gly Leu His Val His Leu His Gly Tyr Ala Ala Lys Asp Arg Ala Leu 420 425 430 Ala Leu Gln Glu Cys Cys Gln Leu Val Asp Ser Leu Arg Glu Cys Gly 435 440 445 His Ser Pro Gln Phe Ile Asp Leu Gly Gly Gly Val Pro Met Ser Tyr 450 455 460 Ile Glu Ser Glu Glu Asp Trp Ile Arg Tyr Gln Ser Ala Lys Ser Ala 465 470 475 480 Thr Ser Ala Gly Tyr Ala Glu Ser Phe Thr Trp Lys Asp Asp Pro Leu 485 490 495 Ser Asn Thr Tyr Pro Phe Tyr Gln Thr Pro Val Arg Gly Asn Trp Leu 500 505 510 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Met Asn Pro Ile Gln 1 5 ctg gac act ttg ctc tca atc att gat gaa ggc agc ttc gaa ggc gcc 163 Leu Asp Thr Leu Leu Ser Ile Ile Asp Glu Gly Ser Phe Glu Gly Ala 10 15 20 tcc tta gcc ctt tcc att tcc ccc tcg gcg gtg agt cag cgc gtt aaa 211 Ser Leu Ala Leu Ser Ile Ser Pro Ser Ala Val Ser Gln Arg Val Lys 25 30 35 gct ctc gag cat cac gtg ggt cga gtg ttg gta tcg cgc acc caa ccg 259 Ala Leu Glu His His Val Gly Arg Val Leu Val Ser Arg Thr Gln Pro 40 45 50 gcc aaa gca acc gaa gcg ggt gaa gtc ctt gtg caa gca gcg cgg aaa 307 Ala Lys Ala Thr Glu Ala Gly Glu Val Leu Val Gln Ala Ala Arg Lys 55 60 65 atg gtg ttg ctg caa gca gaa act aaa gcg caa cta tct gga cgc ctt 355 Met Val Leu Leu Gln Ala Glu Thr Lys Ala Gln Leu Ser Gly Arg Leu 70 75 80 85 gct gaa atc ccg tta acc atc gcc atc aac gca gat tcg cta tcc aca 403 Ala Glu Ile Pro Leu Thr Ile Ala Ile Asn Ala Asp Ser Leu Ser Thr 90 95 100 tgg ttt cct ccc gtg ttc aac gag gta gct tct tgg ggt gga gca acg 451 Trp Phe Pro Pro Val Phe Asn Glu Val Ala Ser Trp Gly Gly Ala Thr 105 110 115 ctc acg ctg cgc ttg gaa gat gaa gcg cac aca tta tcc ttg ctg cgg 499 Leu Thr Leu Arg Leu Glu Asp Glu Ala His Thr Leu Ser Leu Leu Arg 120 125 130 cgt gga gat gtt tta gga gcg gta acc cgt gaa gct aat ccc gtg gcg 547 Arg Gly Asp Val Leu Gly Ala Val Thr Arg Glu Ala Asn Pro Val Ala 135 140 145 gga tgt gaa gta gta gaa ctt gga acc atg cgc cac ttg gcc att gca 595 Gly Cys Glu Val Val Glu Leu Gly Thr Met Arg His Leu Ala Ile Ala 150 155 160 165 acc ccc tca ttg cgg gat gcc tac atg gtt gat ggg aaa cta gat tgg 643 Thr Pro Ser Leu Arg Asp Ala Tyr Met Val Asp Gly Lys Leu Asp Trp 170 175 180 gct gcg atg ccc gtc tta cgc ttc ggt ccc aaa gat gtg ctt caa gac 691 Ala Ala Met Pro Val Leu Arg Phe Gly Pro Lys Asp Val Leu Gln Asp 185 190 195 cgt gac ctg gac ggg cgc gtc gat ggt cct gtg ggg cgc agg cgc gta 739 Arg Asp Leu Asp Gly Arg Val Asp Gly Pro Val Gly Arg Arg Arg Val 200 205 210 tcc att gtc ccg tcg gcg gaa ggt ttt ggt gag gca att cgc cga ggc 787 Ser Ile Val Pro Ser Ala Glu Gly Phe Gly Glu Ala Ile Arg Arg Gly 215 220 225 ctt ggt tgg gga ctt ctt ccc gaa acc caa gct gct ccc atg cta aaa 835 Leu Gly Trp Gly Leu Leu Pro Glu Thr Gln Ala Ala Pro Met Leu Lys 230 235 240 245 gca gga gaa gtg atc ctc ctc gat gag ata ccc att gac aca ccg atg 883 Ala Gly Glu Val Ile Leu Leu Asp Glu Ile Pro Ile Asp Thr Pro Met 250 255 260 tat tgg caa cga tgg cgc ctg gaa tct aga tct cta gct aga ctc aca 931 Tyr Trp Gln Arg Trp Arg Leu Glu Ser Arg Ser Leu Ala Arg Leu Thr 265 270 275 gac gcc gtc gtt gat gca gca atc gag gga ttg cgg cct tagttacttc 980 Asp Ala Val Val Asp Ala Ala Ile Glu Gly Leu Arg Pro 280 285 290 tgaaaaggtt cag 993 <210> 48 <211> 290 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 48 Met Asn Pro Ile Gln Leu Asp Thr Leu Leu Ser Ile Ile Asp Glu Gly 1 5 10 15 Ser Phe Glu Gly Ala Ser Leu Ala Leu Ser Ile Ser Pro Ser Ala Val 20 25 30 Ser Gln Arg Val Lys Ala Leu Glu His His Val Gly Arg Val Leu Val 35 40 45 Ser Arg Thr Gln Pro Ala Lys Ala Thr Glu Ala Gly Glu Val Leu Val 50 55 60 Gln Ala Ala Arg Lys Met Val Leu Leu Gln Ala Glu Thr Lys Ala Gln 65 70 75 80 Leu Ser Gly Arg Leu Ala Glu Ile Pro Leu Thr Ile Ala Ile Asn Ala 85 90 95 Asp Ser Leu Ser Thr Trp Phe Pro Pro Val Phe Asn Glu Val Ala Ser 100 105 110 Trp Gly Gly Ala Thr Leu Thr Leu Arg Leu Glu Asp Glu Ala His Thr 115 120 125 Leu Ser Leu Leu Arg Arg Gly Asp Val Leu Gly Ala Val Thr Arg Glu 130 135 140 Ala Asn Pro Val Ala Gly Cys Glu Val Val Glu Leu Gly Thr Met Arg 145 150 155 160 His Leu Ala Ile Ala Thr Pro Ser Leu Arg Asp Ala Tyr Met Val Asp 165 170 175 Gly Lys Leu Asp Trp Ala Ala Met Pro Val Leu Arg Phe Gly Pro Lys 180 185 190 Asp Val Leu Gln Asp Arg Asp Leu Asp Gly Arg Val Asp Gly Pro Val 195 200 205 Gly Arg Arg Arg Val Ser Ile Val Pro Ser Ala Glu Gly Phe Gly Glu 210 215 220 Ala Ile Arg Arg Gly Leu Gly Trp Gly Leu Leu Pro Glu Thr Gln Ala 225 230 235 240 Ala Pro Met Leu Lys Ala Gly Glu Val Ile Leu Leu Asp Glu Ile Pro 245 250 255 Ile Asp Thr Pro Met Tyr Trp Gln Arg Trp Arg Leu Glu Ser Arg Ser 260 265 270 Leu Ala Arg Leu Thr Asp Ala Val Val Asp Ala Ala Ile Glu Gly Leu 275 280 285 Arg Pro 290 <210> 49 <211> 1626 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(1603) <223> RXA00241 <400> 49 ggtctccagc ctttctaaac aattcatctg cacttgatta attggcccca agattacgcg 60 aagtttagcg acttcgccgt acgtcaacta cgttaaatga gtg aat act caa tca 115 Val Asn Thr Gln Ser 1 5 gat tct gcg ggg tct caa ggt gca gcg gcc aca agt cgt act gta tct 163 Asp Ser Ala Gly Ser Gln Gly Ala Ala Ala Thr Ser Arg Thr Val Ser 10 15 20 att aga acc ctc atc gcg ctg atc atc gga tcg acc gtc ggc gcg gga 211 Ile Arg Thr Leu Ile Ala Leu Ile Ile Gly Ser Thr Val Gly Ala Gly 25 30 35 att ttc tcc atc cct caa aac atc ggc tca gtc gca ggt ccc ggc gcg 259 Ile Phe Ser Ile Pro Gln Asn Ile Gly Ser Val Ala Gly Pro Gly Ala 40 45 50 atg ctc atc ggc tgg ctg atc gcc ggt gtg ggc atg ttg tcc gta gcg 307 Met Leu Ile Gly Trp Leu Ile Ala Gly Val Gly Met Leu Ser Val Ala 55 60 65 ttc gtg ttc cat gtt ctt gcc cgc cgt aaa cct cac ctc gat tct ggc 355 Phe Val Phe His Val Leu Ala Arg Arg Lys Pro His Leu Asp Ser Gly 70 75 80 85 gtc tac gca tat gcg cgt gtt gga ttg ggc gat tat gta ggt ttc tcc 403 Val Tyr Ala Tyr Ala Arg Val Gly Leu Gly Asp Tyr Val Gly Phe Ser 90 95 100 tcc gct tgg ggt tat tgg ctg ggt tca gtc atc gcc caa gtt ggc tac 451 Ser Ala Trp Gly Tyr Trp Leu Gly Ser Val Ile Ala Gln Val Gly Tyr 105 110 115 gca acg tta ttt ttc tcc acg ttg ggc cac tac gta ccg ctg ttt tcc 499 Ala Thr Leu Phe Phe Ser Thr Leu Gly His Tyr Val Pro Leu Phe Ser 120 125 130 caa gat cat cca ttt gtg tca gcg ttg gca gtt agc gct ttg acc tgg 547 Gln Asp His Pro Phe Val Ser Ala Leu Ala Val Ser Ala Leu Thr Trp 135 140 145 ctg gtg ttt gga gtt gtt tcc cga gga att agc caa gct gct ttc ttg 595 Leu Val Phe Gly Val Val Ser Arg Gly Ile Ser Gln Ala Ala Phe Leu 150 155 160 165 aca acg gtc acc acc gtg gcc aaa att ctg cct ctg ttg tgc ttc atc 643 Thr Thr Val Thr Thr Val Ala Lys Ile Leu Pro Leu Leu Cys Phe Ile 170 175 180 atc ctt gtt gca ttc ttg ggc ttt agc tgg gag aag ttc act gtt gat 691 Ile Leu 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1027 Ala Ala Leu Ile Ser Leu Gly Leu Cys Leu Ser Val Leu Gly Ala Tyr 295 300 305 gtg tcc tgg cag atg ctc tgc gca gaa cca ctg gcg ttg atg gca atg 1075 Val Ser Trp Gln Met Leu Cys Ala Glu Pro Leu Ala Leu Met Ala Met 310 315 320 325 gat ggc ctc att cca agc aaa atc ggg gcc atc aac agc cgc ggt gct 1123 Asp Gly Leu Ile Pro Ser Lys Ile Gly Ala Ile Asn Ser Arg Gly Ala 330 335 340 gcc tgg atg gct cag ctg atc tcc acc atc gtg att cag att ttc atc 1171 Ala Trp Met Ala Gln Leu Ile Ser Thr Ile Val Ile Gln Ile Phe Ile 345 350 355 atc att ttc ttc ctc aac gag acc acc tac gtc tcc atg gtg caa ttg 1219 Ile Ile Phe Phe Leu Asn Glu Thr Thr Tyr Val Ser Met Val Gln Leu 360 365 370 gct acc aac cta tac ttg gtg cct tac ctg ttc tct gcc ttt tat ctg 1267 Ala Thr Asn Leu Tyr Leu Val Pro Tyr Leu Phe Ser Ala Phe Tyr Leu 375 380 385 gtc atg ctg gca aca cgt gga aaa gga atc acc cac cca cat gcc ggc 1315 Val Met Leu Ala Thr Arg Gly Lys Gly Ile Thr His Pro His Ala Gly 390 395 400 405 aca cgt ttt gat gat tcc ggt cca gag ata tcc cgc cga gaa aac cgc 1363 Thr Arg Phe Asp Asp Ser Gly Pro Glu Ile Ser Arg Arg Glu Asn Arg 410 415 420 aaa cac ctc atc gtc ggt tta gta gca acg gtg tat tca gtg tgg ctg 1411 Lys His Leu Ile Val Gly Leu Val Ala Thr Val Tyr Ser Val Trp Leu 425 430 435 ttt tac gct gca gaa ccg cag ttt gtc ctc ttc gga gcc atg gcg atg 1459 Phe Tyr Ala Ala Glu Pro Gln Phe Val Leu Phe Gly Ala Met Ala Met 440 445 450 ctt ccc ggc tta atc ccc tat gtg tgg aca agg att tat cgt ggc gaa 1507 Leu Pro Gly Leu Ile Pro Tyr Val Trp Thr Arg Ile Tyr Arg Gly Glu 455 460 465 cag gtg ttt aac cgc ttt gaa atc ggc gtg gtt gtt gtc ctg gtc gtt 1555 Gln Val Phe Asn Arg Phe Glu Ile Gly Val Val Val Val Leu Val Val 470 475 480 485 gct gcc agc gcg ggc gtt att ggt ttg gtc aac gga tca cta tcg ctt 1603 Ala Ala Ser Ala Gly Val Ile Gly Leu Val Asn Gly Ser Leu Ser Leu 490 495 500 taaacaccga aaccttcctg cta 1626 <210> 50 <211> 501 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 50 Val Asn Thr Gln Ser Asp Ser Ala Gly Ser Gln Gly Ala Ala Ala Thr 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gct tct gct ggc gca gac ggc ctt tta gtt gta act cct 451 Glu Ala Ala Ala Ser Ala Gly Ala Asp Gly Leu Leu Val Val Thr Pro 105 110 115 tat tac tcc aag ccg agc caa gag gga ttg ctg gcg cac ttc ggt gca 499 Tyr Tyr Ser Lys Pro Ser Gln Glu Gly Leu Leu Ala His Phe Gly Ala 120 125 130 att gct gca gca aca gag gtt cca att tgt ctc tat gac att cct ggt 547 Ile Ala Ala Ala Thr Glu Val Pro Ile Cys Leu Tyr Asp Ile Pro Gly 135 140 145 cgg tca ggt att cca att gag tct gat acc atg aga cgc ctg agt gaa 595 Arg Ser Gly Ile Pro Ile Glu Ser Asp Thr Met Arg Arg Leu Ser Glu 150 155 160 165 tta cct acg att ttg gcg gtc aag gac gcc aag ggt gac ctc gtt gca 643 Leu Pro Thr Ile Leu Ala Val Lys Asp Ala Lys Gly Asp Leu Val Ala 170 175 180 gcc acg tca ttg atc aaa gaa acg gga ctt gcc tgg tat tca ggc gat 691 Ala Thr Ser Leu Ile Lys Glu Thr Gly Leu Ala Trp Tyr Ser Gly Asp 185 190 195 gac cca cta aac ctt gtt tgg ctt gct ttg ggc gga tca ggt ttc att 739 Asp Pro Leu Asn Leu Val Trp Leu Ala Leu Gly Gly Ser Gly Phe Ile 200 205 210 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Leu Leu 50 55 60 Gly Lys Ala Thr Asn Val Val Phe Glu Gly Phe Leu Ser Lys Arg Met 65 70 75 80 Pro Ala Gly Ala Ser Lys Glu Asp Ile Ile Ala Gln Leu Gln Ala Ala 85 90 95 Gly Lys His Asn Gln Ala Ser Met Met Glu Asp Met Asn Leu Val Pro 100 105 110 Gly Ser Gly Ile Asp Phe Glu Lys Leu Ala Met Ile Leu Gly Leu Val 115 120 125 Ile Gly Ala Tyr Leu Ile Gly Ser Leu Leu Ser Leu Phe Gln Ala Arg 130 135 140 Met Leu Asn Arg Ile Val Gln Ser Ala Met His Arg Leu Arg Met Glu 145 150 155 160 Val Glu Glu Lys Ile His Arg Leu Pro Leu Ser Tyr Phe Asp Ser Ile 165 170 175 Lys Arg Gly Asp Leu Leu Ser Arg Val Thr Asn Asp Val Asp Asn Ile 180 185 190 Gly Gln Ser Leu Gln Gln Thr Leu Ser Gln Ala Ile Thr Ser Leu Leu 195 200 205 Thr Val Ile Gly Val Leu Val Met Met Phe Ile Ile Ser Pro Leu Leu 210 215 220 Ala Leu Val Ala Leu Val Ser Ile Pro Val Thr Ile Val Val Thr Val 225 230 235 240 Val Val Ala Ser Arg Ser Gln Lys Leu Phe Ala Glu Gln Trp Lys Gln 245 250 255 Thr Gly Ile Leu Asn Ala Arg Leu Glu Glu Thr Tyr Ser Gly His Ala 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Ala Arg Pro 85 90 95 Lys Asn Ala Met Pro Val His Gly Glu Trp Arg His Leu Arg Ala Asn 100 105 110 Lys Glu Leu Ala Ile Ser Thr Gly Val Asn Arg Asp Asn Val Val Leu 115 120 125 Ala Gln Asn Gly Val Val Val Asp Met Val Asn Gly Arg Ala 130 135 140 <210> 63 <211> 1066 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(1066) <223> RXC00866 <400> 63 gcatcaacgt aggagatcct cgacttccaa ttatggctcc aaatgagcag gaacttgagg 60 ctctccgaga agacatgaaa aaagctggag ttctataaat atg aat gat tcc cga 115 Met Asn Asp Ser Arg 1 5 aat cgc ggc cgg aag gtt acc cgc aag gcg ggc cca cca gaa gct ggt 163 Asn Arg Gly Arg Lys Val Thr Arg Lys Ala Gly Pro Pro Glu Ala Gly 10 15 20 cag gaa aac cat ctg gat acc cct gtc ttt cag gca cca gat gct tcc 211 Gln Glu Asn His Leu Asp Thr Pro Val Phe Gln Ala Pro Asp Ala Ser 25 30 35 tct aac cag agc gct gta aaa gct gag acc gcc gga aac gac aat cgg 259 Ser Asn Gln Ser Ala Val Lys Ala Glu Thr Ala Gly Asn Asp Asn Arg 40 45 50 gat gct gcg caa ggt gct caa gga tcc caa gat tct cag ggt tcc cag 307 Asp Ala Ala Gln Gly Ala Gln Gly Ser Gln Asp Ser Gln Gly Ser Gln 55 60 65 aac gct caa ggt tcc cag aac cgc gag tcc gga aac aac aac cgc aac 355 Asn Ala Gln Gly Ser Gln Asn Arg Glu Ser Gly Asn Asn Asn Arg Asn 70 75 80 85 cgt tcc aac aac aac cgt cgc ggt ggt cgt gga cgt cgt gga tcc gga 403 Arg Ser Asn Asn Asn Arg Arg Gly Gly Arg Gly Arg Arg Gly Ser Gly 90 95 100 aac gcc aat gag ggc gcg aac aac aac agc ggt aac cag aac cgt cag 451 Asn Ala Asn Glu Gly Ala Asn Asn Asn Ser Gly Asn Gln Asn Arg Gln 105 110 115 ggc gga aac cgt ggc aac cgc ggt ggc gga cgc cga aac gtt gtt aag 499 Gly Gly Asn Arg Gly Asn Arg Gly Gly Gly Arg Arg Asn Val Val Lys 120 125 130 tcg atg cag ggt gcg gat ctg acc cag cgc ctg cca gag cca cca aag 547 Ser Met Gln Gly Ala Asp Leu Thr Gln Arg Leu Pro Glu Pro Pro Lys 135 140 145 gca ccg gca aac ggt ctg cgt att tac gca ctt ggt ggc att tcc gaa 595 Ala Pro Ala Asn Gly Leu Arg Ile Tyr Ala Leu Gly Gly Ile Ser Glu 150 155 160 165 atc ggt cgc aac atg acc gtg ttt gag tac aac aac cgt ctg ctc atc 643 Ile Gly Arg Asn Met Thr Val Phe Glu Tyr Asn Asn Arg Leu Leu Ile 170 175 180 gtg gac tgt ggt gtg ctc ttc cca tct tca ggt gag cca ggc gtt gac 691 Val Asp Cys Gly Val Leu Phe Pro Ser Ser Gly Glu Pro Gly Val Asp 185 190 195 ctg att ctt cct gac ttc ggc cca att gag gat cac ctg cac cgc gtc 739 Leu Ile Leu Pro Asp Phe Gly Pro Ile Glu Asp His Leu His Arg Val 200 205 210 gat gca ttg gtg gtt act cac gga cac gaa gac cac att ggt gct att 787 Asp Ala Leu Val Val Thr His Gly His Glu Asp His Ile Gly Ala Ile 215 220 225 ccc tgg ctg ctg aag ctg cgc aac gat atc cca atc ttg gca tcc cgt 835 Pro Trp Leu Leu Lys Leu Arg Asn Asp Ile Pro Ile Leu Ala Ser Arg 230 235 240 245 ttc acc ttg gct ctg att gca gct aag tgt aag gaa cac cgt cag cgt 883 Phe Thr Leu Ala Leu Ile Ala Ala Lys Cys Lys Glu His Arg Gln Arg 250 255 260 ccg aag ctg atc gag gtc aac gag cag tcc aat gag gac cgc gga ccg 931 Pro Lys Leu Ile Glu Val Asn Glu Gln Ser Asn Glu Asp Arg Gly Pro 265 270 275 ttc aac att cgc ttc tgg gct gtt aac cac tcc atc cca gac tgc ctt 979 Phe Asn Ile Arg Phe Trp Ala Val Asn His Ser Ile Pro Asp Cys Leu 280 285 290 ggt ctt gct atc aag act cct gct ggt ttg gtc atc cac acc ggt gac 1027 Gly Leu Ala Ile Lys Thr Pro Ala Gly Leu Val Ile His Thr Gly Asp 295 300 305 atc aag ctg gat cag act cct cct gat gga cgc cca act 1066 Ile Lys Leu Asp Gln Thr Pro Pro Asp Gly Arg Pro Thr 310 315 320 <210> 64 <211> 322 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 64 Met Asn Asp Ser Arg Asn Arg Gly Arg Lys Val Thr Arg Lys Ala Gly 1 5 10 15 Pro Pro Glu Ala Gly Gln Glu Asn His Leu Asp Thr Pro Val Phe Gln 20 25 30 Ala Pro Asp Ala Ser Ser Asn Gln Ser Ala Val Lys Ala Glu Thr Ala 35 40 45 Gly Asn Asp Asn Arg Asp Ala Ala Gln Gly Ala Gln Gly Ser Gln Asp 50 55 60 Ser Gln Gly Ser Gln Asn Ala Gln Gly Ser Gln Asn Arg Glu Ser Gly 65 70 75 80 Asn Asn Asn Arg Asn Arg Ser Asn Asn Asn Arg Arg Gly Gly Arg Gly 85 90 95 Arg Arg Gly Ser Gly Asn Ala Asn Glu Gly Ala Asn Asn Asn Ser Gly 100 105 110 Asn Gln Asn Arg Gln Gly Gly Asn 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att gcc ctt atc gtg ctt ctc gcg ttg 403 Leu Ser Val Leu Thr Ser Val Ile Ala Leu Ile Val Leu Leu Ala Leu 90 95 100 ctt cgc tat gcc agt caa ttt gga cgg cga tac acc gca ggc aag ctc 451 Leu Arg Tyr Ala Ser Gln Phe Gly Arg Arg Tyr Thr Ala Gly Lys Leu 105 110 115 agc atg ggg gta cag cat gat gtc cgg ctt aaa acg atg cgc tca ttg 499 Ser Met Gly Val Gln His Asp Val Arg Leu Lys Thr Met Arg Ser Leu 120 125 130 cag aac ctc gat ggg cca ggt cag gac tct att cgc aca ggc caa gta 547 Gln Asn Leu Asp Gly Pro Gly Gln Asp Ser Ile Arg Thr Gly Gln Val 135 140 145 gtc agt cgg tcc att tcg gat atc aac atg gtg caa agc ctt gtg gcg 595 Val Ser Arg Ser Ile Ser Asp Ile Asn Met Val Gln Ser Leu Val Ala 150 155 160 165 atg ttg ccg atg ttg atc gga aat gtg gtc aag ctt gtg ctc act ttg 643 Met Leu Pro Met Leu Ile Gly Asn Val Val Lys Leu Val Leu Thr Leu 170 175 180 gtg atc atg ctg gct att tcc ccg ccg ctg acc atc atc gct gca gtg 691 Val Ile Met Leu Ala Ile Ser Pro Pro Leu Thr Ile Ile Ala Ala Val 185 190 195 ttg gtg cct ttg 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Phe Val Ala Phe Ser Ser Tyr Leu Thr Ser Leu Ser Ala 305 310 315 320 Val Ala Arg Ser Leu Ser Gly Met Leu Met Arg Val Gln Leu Ala Leu 325 330 335 Ser Ser Val Glu Arg Ile Phe Glu Val Ile Asp Leu Gln Pro Glu Arg 340 345 350 Thr Asp Pro Ala His Pro Leu Ser Leu Pro Asp Thr Pro Leu Gly Leu 355 360 365 Ser Phe Asn Asn Val Asp Phe Arg Gly Ile Leu Asn Gly Phe Glu Leu 370 375 380 Gly Val Gln Ala Gly Glu Thr Val Val Leu Val Gly Pro Pro Gly Ser 385 390 395 400 Gly Lys Thr Met Ala Val Gln Leu Ala Gly Asn Phe Tyr Gln Pro Asp 405 410 415 Ser Gly His Ile Ala Phe Asp Ser Asn Gly His Arg Thr Arg Phe Asp 420 425 430 Asp Leu Thr His Ser Asp Ile Arg Arg Asn Leu Ile Ala Val Phe Asp 435 440 445 Glu Pro Phe Leu Tyr Ser Ser Ser Ile Pro Arg Glu His Leu Asp Gly 450 455 460 Phe Gly Cys Gln 465 <210> 67 <211> 295 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (84)..(272) <223> RXC03185 <400> 67 agcgcccaac cgttcagacc agcggtttct ctgaggatgc aaagtccatg atgggtnagg 60 tcactgagct gtccgaaacc acc atg aat gat ctt gca gct gaa ggt gaa aac 113 Met Asn Asp Leu Ala Ala Glu Gly Glu Asn 1 5 10 gat cct tac cgc atg gtt cag cag ctg cgc cgc aag ctc tct cgc ttc 161 Asp Pro Tyr Arg Met Val Gln Gln Leu Arg Arg Lys Leu Ser Arg Phe 15 20 25 gtc gag cag aag tgg aag cgc cag ccg gtc atc atg cca acc gtc att 209 Val Glu Gln Lys Trp Lys Arg Gln Pro Val Ile Met Pro Thr Val Ile 30 35 40 ccg atg act gcg gaa acc acg cac atc ggt gac gat gag gtt cgc gct 257 Pro Met Thr Ala Glu Thr Thr His Ile Gly Asp Asp Glu Val Arg Ala 45 50 55 tca cgc gag tcc ctg taaaagcatt tcgcttttcg acg 295 Ser Arg Glu Ser Leu 60 <210> 68 <211> 63 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 68 Met Asn Asp Leu Ala Ala Glu Gly Glu Asn Asp Pro Tyr Arg Met Val 1 5 10 15 Gln Gln Leu Arg Arg Lys Leu Ser Arg Phe Val Glu Gln Lys Trp Lys 20 25 30 Arg Gln Pro Val Ile Met Pro Thr Val Ile Pro Met Thr Ala Glu Thr 35 40 45 Thr His Ile Gly Asp Asp Glu Val Arg Ala Ser Arg Glu Ser Leu 50 55 60 <210> 69 <211> 1170 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum 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ctt 739 Ser Ser His Glu Glu Val Ala Asp Gly Leu Arg Arg Gln Ser His Leu 200 205 210 tgg gct gcc atg gga ttt tcc aca gag ttc tgg aag cag gag gca tgg 787 Trp Ala Ala Met Gly Phe Ser Thr Glu Phe Trp Lys Gln Glu Ala Trp 215 220 225 cgt cgc ctg gga ctt gaa agt aag gag tca gtg ctc gcg gac ttc ctg 835 Arg Arg Leu Gly Leu Glu Ser Lys Glu Ser Val Leu Ala Asp Phe Leu 230 235 240 245 gat ccg ctg ttc atg tcc atg gat cct aat acc ttg ctc aac aac gct 883 Asp Pro Leu Phe Met Ser Met Asp Pro Asn Thr Leu Leu Asn Asn Ala 250 255 260 tgg aag tgg cag cat ggc gat gtc tct cgc cac acc ggc ggc gac ttg 931 Trp Lys Trp Gln His Gly Asp Val Ser Arg His Thr Gly Gly Asp Leu 265 270 275 gca gcg gct ctt ggc cga gtg aag gct aag acc ttc gtt atg ccc atc 979 Ala Ala Ala Leu Gly Arg Val Lys Ala Lys Thr Phe Val Met Pro Ile 280 285 290 agc gag gac atg ttc ttt cct gtt cgt gac tgt gcc gca gaa caa gca 1027 Ser Glu Asp Met Phe Phe Pro Val Arg Asp Cys Ala Ala Glu Gln Ala 295 300 305 ctc atc cca ggc agc gag ctt cga gtg atc gaa gac atc gcc ggt cac 1075 Leu Ile Pro Gly Ser Glu Leu Arg Val Ile Glu Asp Ile Ala Gly His 310 315 320 325 ctt ggg ctt ttt aac gtc tct gag aat tac atc cca cag atc gac aaa 1123 Leu Gly Leu Phe Asn Val Ser Glu Asn Tyr Ile Pro Gln Ile Asp Lys 330 335 340 aat ctg aaa gag ctg ttc gag agc taaacactga tgtcaaagag cct 1170 Asn Leu Lys Glu Leu Phe Glu Ser 345 <210> 70 <211> 349 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 70 Met Leu Asp Asn Ser Phe Tyr Thr Ala Glu Val Gln Gly Pro Tyr Glu 1 5 10 15 Thr Ala Ser Ile Gly Arg Leu Glu Leu Glu Glu Gly Gly Val Ile Glu 20 25 30 Asp Cys Trp Leu Ala Tyr Ala Thr Ala Gly Thr Leu Asn Glu Asp Lys 35 40 45 Ser Asn Ala Ile Leu Ile Pro Thr Trp Tyr Ser Gly Thr His Gln Thr 50 55 60 Trp Phe Gln Gln Tyr Ile Gly Thr Asp His Ala Leu Asp Pro Ser Lys 65 70 75 80 Tyr Phe Ile Ile Ser Ile Asn Gln Ile Gly Asn Gly Leu Ser Val Ser 85 90 95 Pro Ala Asn Thr Ala Asp Asp Ser Ile Ser Met Ser Lys Phe Pro Asn 100 105 110 Val Arg Ile Gly Asp Asp Val Val Ala Gln Asp Arg Leu Leu Arg Gln 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Gly Lys Ala Ile Asn Thr Asp Ile Tyr Cys Val Ile Cys 70 75 80 85 acc aac gtc atc ggt ggt tgc aac ggt tcc acc gga cct ggc tcc atg 403 Thr Asn Val Ile Gly Gly Cys Asn Gly Ser Thr Gly Pro Gly Ser Met 90 95 100 cat cca gat gga aat ttc tgg ggt aat cgc ttc ccc gcc acg tcc att 451 His Pro Asp Gly Asn Phe Trp Gly Asn Arg Phe Pro Ala Thr Ser Ile 105 110 115 cgt gat cag gta aac gcc gaa aaa caa ttc ctc gac gca ctc ggc atc 499 Arg Asp Gln Val Asn Ala Glu Lys Gln Phe Leu Asp Ala Leu Gly Ile 120 125 130 acc acg gtc gcc gca gta ctt ggt ggt tcc atg ggt ggt gcc cgc acc 547 Thr Thr Val Ala Ala Val Leu Gly Gly Ser Met Gly Gly Ala Arg Thr 135 140 145 cta gag tgg gcc gca atg tac cca gaa act gtt ggc gca gct gct gtt 595 Leu Glu Trp Ala Ala Met Tyr Pro Glu Thr Val Gly Ala Ala Ala Val 150 155 160 165 ctt gca gtt tct gca cgc gcc agc gcc tgg caa atc ggc att caa tcc 643 Leu Ala Val Ser Ala Arg Ala Ser Ala Trp Gln Ile Gly Ile Gln Ser 170 175 180 gcc caa att aag gcg att gaa aac gac cac cac tgg cac gaa ggc aac 691 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gta gat 1027 Lys Ala Leu Glu Ser Ile Lys Val Pro Val Leu Val Ala Gly Val Asp 295 300 305 acc gat att ttg tac ccc tac cac cag caa gaa cac ctc tcc aga aac 1075 Thr Asp Ile Leu Tyr Pro Tyr His Gln Gln Glu His Leu Ser Arg Asn 310 315 320 325 ctg gga aat cta ctg gca atg gca aaa atc gta tcc cct gtc ggc cac 1123 Leu Gly Asn Leu Leu Ala Met Ala Lys Ile Val Ser Pro Val Gly His 330 335 340 gat gct ttc ctc acc gaa agc cgc caa atg gat cgc atc gtg agg aac 1171 Asp Ala Phe Leu Thr Glu Ser Arg Gln Met Asp Arg Ile Val Arg Asn 345 350 355 ttc ttc agc ctc atc tcc cca gac gaa gac aac cct tcg acc tac atc 1219 Phe Phe Ser Leu Ile Ser Pro Asp Glu Asp Asn Pro Ser Thr Tyr Ile 360 365 370 gag ttc tac atc taataggtat ttacgacaaa tag 1254 Glu Phe Tyr Ile 375 <210> 72 <211> 377 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 72 Met Pro Thr Leu Ala Pro Ser Gly Gln Leu Glu Ile Gln Ala Ile Gly 1 5 10 15 Asp Val Ser Thr Glu Ala Gly Ala Ile Ile Thr Asn Ala Glu Ile Ala 20 25 30 Tyr His Arg Trp Gly Glu Tyr Arg Val Asp 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85 cca ggt ctg aag aac cac cca ggc cac gaa gtc gca gcg aag cag atg 403 Pro Gly Leu Lys Asn His Pro Gly His Glu Val Ala Ala Lys Gln Met 90 95 100 aag cgc ttc ggc ggc atg atc tcc gtc cgt ttc gca ggc ggc gaa gaa 451 Lys Arg Phe Gly Gly Met Ile Ser Val Arg Phe Ala Gly Gly Glu Glu 105 110 115 gca gct aag aag ttc tgt acc tcc acc aaa ctg atc tgt ctg gcc gag 499 Ala Ala Lys Lys Phe Cys Thr Ser Thr Lys Leu Ile Cys Leu Ala Glu 120 125 130 tcc ctc ggt ggc gtg gaa tcc ctc ctg gag cac cca gca acc atg acc 547 Ser Leu Gly Gly Val Glu Ser Leu Leu Glu His Pro Ala Thr Met Thr 135 140 145 cac cag tca gct gcc ggc tct cag ctc gag gtt ccc cgc gac ctc gtg 595 His Gln Ser Ala Ala Gly Ser Gln Leu Glu Val Pro Arg Asp Leu Val 150 155 160 165 cgc atc tcc att ggt att gaa gac att gaa gac ctg ctc gca gat gtc 643 Arg Ile Ser Ile Gly Ile Glu Asp Ile Glu Asp Leu Leu Ala Asp Val 170 175 180 gag cag gcc ctc aat aac ctt tagaaactat ttggcggcaa gca 687 Glu Gln Ala Leu Asn Asn Leu 185 <210> 76 <211> 188 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 76 Leu His Ser Thr Thr Lys Tyr Ile Glu Gly His Ser Asp Val Val Gly 1 5 10 15 Gly Leu Val Gly Thr Asn Asp Gln Glu Met Asp Glu Glu Leu Leu Phe 20 25 30 Met Gln Gly Gly Ile Gly Pro Ile Pro Ser Val Phe Asp Ala Tyr Leu 35 40 45 Thr Ala Arg Gly Leu Lys Thr Leu Ala Val Arg Met Asp Arg His Cys 50 55 60 Asp Asn Ala Glu Lys Ile Ala Glu Phe Leu Asp Ser Arg Pro Glu Val 65 70 75 80 Ser Thr Val Leu Tyr Pro Gly Leu Lys Asn His Pro Gly His Glu Val 85 90 95 Ala Ala Lys Gln Met Lys Arg Phe Gly Gly Met Ile Ser Val Arg Phe 100 105 110 Ala Gly Gly Glu Glu Ala Ala Lys Lys Phe Cys Thr Ser Thr Lys Leu 115 120 125 Ile Cys Leu Ala Glu Ser Leu Gly Gly Val Glu Ser Leu Leu Glu His 130 135 140 Pro Ala Thr Met Thr His Gln Ser Ala Ala Gly Ser Gln Leu Glu Val 145 150 155 160 Pro Arg Asp Leu Val Arg Ile Ser Ile Gly Ile Glu Asp Ile Glu Asp 165 170 175 Leu Leu Ala Asp Val Glu Gln Ala Leu Asn Asn Leu 180 185 <210> 77 <211> 617 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (1)..(594) <223> FRXA00254 <400> 77 cag cca cta aaa ctc ggc gca cac gca gtc ttg cac tcc acc acc aag 48 Gln Pro Leu Lys Leu Gly Ala His Ala Val Leu His Ser Thr Thr Lys 1 5 10 15 tac atc gga gga cac tcc gac gtt gtt ggc ggc ctt gtg gtt acc aac 96 Tyr Ile Gly Gly His Ser Asp Val Val Gly Gly Leu Val Val Thr Asn 20 25 30 gac cag gaa atg gac gaa gaa ctg ctg ttc atg cag ggc ggc atc gga 144 Asp Gln Glu Met Asp Glu Glu Leu Leu Phe Met Gln Gly Gly Ile Gly 35 40 45 ccg atc cca tca gtt ttc gat gca tac ctg acc gcc cgt ggc ctc aag 192 Pro Ile Pro Ser Val Phe Asp Ala Tyr Leu Thr Ala Arg Gly Leu Lys 50 55 60 acc ctt gca gtg cgc atg gat cgc cac tgc gac aac gca gaa aag atc 240 Thr Leu Ala Val Arg Met Asp Arg His Cys Asp Asn Ala Glu Lys Ile 65 70 75 80 gcg gaa ttc ctg gac tcc cgc cca gag gtc tcc acc gtg ctc tac cca 288 Ala Glu Phe Leu Asp Ser Arg Pro Glu Val Ser Thr Val Leu Tyr Pro 85 90 95 ggt ctg aag aac cac cca ggc cac gaa gtc gca gcg aag cag atg aag 336 Gly Leu Lys Asn His Pro Gly His Glu Val Ala Ala Lys Gln Met Lys 100 105 110 cgc ttc ggc ggc atg atc tcc gtc cgt ttc gca ggc ggc gaa gaa gca 384 Arg Phe Gly Gly Met Ile Ser Val Arg Phe Ala Gly Gly Glu Glu Ala 115 120 125 gct aag aag ttc tgt acc tcc acc aaa ctg atc tgt ctg gcc gag tcc 432 Ala Lys Lys Phe Cys Thr Ser Thr Lys Leu Ile Cys Leu Ala Glu Ser 130 135 140 ctc ggt ggc gtg gaa tcc ctc ctg gag cac cca gca acc atg acc cac 480 Leu Gly Gly Val Glu Ser Leu Leu Glu His Pro Ala Thr Met Thr His 145 150 155 160 cag tca gct gcc ggc tct cag ctc gag gtt ccc cgc gac ctc gtg cgc 528 Gln Ser Ala Ala Gly Ser Gln Leu Glu Val Pro Arg Asp Leu Val Arg 165 170 175 atc tcc att ggt att gaa gac att gaa gac ctg ctc gca gat gtc gag 576 Ile Ser Ile Gly Ile Glu Asp Ile Glu Asp Leu Leu Ala Asp Val Glu 180 185 190 cag gcc ctc aat aac ctt tagaaactat ttggcggcaa gca 617 Gln Ala Leu Asn Asn Leu 195 <210> 78 <211> 198 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 78 Gln Pro Leu Lys Leu Gly Ala His Ala Val Leu His Ser Thr Thr Lys 1 5 10 15 Tyr Ile Gly Gly His Ser Asp Val Val Gly Gly Leu Val Val Thr Asn 20 25 30 Asp Gln Glu Met Asp Glu Glu Leu Leu Phe Met Gln Gly Gly Ile Gly 35 40 45 Pro Ile Pro Ser Val Phe Asp Ala Tyr Leu Thr Ala Arg Gly Leu Lys 50 55 60 Thr Leu Ala Val Arg Met Asp Arg His Cys Asp Asn Ala Glu Lys Ile 65 70 75 80 Ala Glu Phe Leu Asp Ser Arg Pro Glu Val Ser Thr Val Leu Tyr Pro 85 90 95 Gly Leu Lys Asn His Pro Gly His Glu Val Ala Ala Lys Gln Met Lys 100 105 110 Arg Phe Gly Gly Met Ile Ser Val Arg Phe Ala Gly Gly Glu Glu Ala 115 120 125 Ala Lys Lys Phe Cys Thr Ser Thr Lys Leu Ile Cys Leu Ala Glu Ser 130 135 140 Leu Gly Gly Val Glu Ser Leu Leu Glu His Pro Ala Thr Met Thr His 145 150 155 160 Gln Ser Ala Ala Gly Ser Gln Leu Glu Val Pro Arg Asp Leu Val Arg 165 170 175 Ile Ser Ile Gly Ile Glu Asp Ile Glu Asp Leu Leu Ala Asp Val Glu 180 185 190 Gln Ala Leu Asn Asn Leu 195 <210> 79 <211> 1170 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(1147) <223> RXA02532 <400> 79 gatgaatttt tacccaccat ctgtacctat taaccctgcg tggcgtccac ccacagtaac 60 tgtgcaagcg ggacggccag ccagaactcc tggtgcgccg atg aac cca cct atc 115 Met Asn Pro Pro Ile 1 5 acg ttg tcc agc act tat gtt cat gat tca gaa aaa gct tat ggg cgc 163 Thr Leu Ser Ser Thr Tyr Val His Asp Ser Glu Lys Ala Tyr Gly Arg 10 15 20 gat ggc aat gat gga tgg ggt gca ttt gag gct gcc atg gga act cta 211 Asp Gly Asn Asp Gly Trp Gly Ala Phe Glu Ala Ala Met Gly Thr Leu 25 30 35 gat ggt ggg ttc gcg gta tct tat tct tca ggt ttg gca gcg gca acg 259 Asp Gly Gly Phe Ala Val Ser Tyr Ser Ser Gly Leu Ala Ala Ala Thr 40 45 50 tcg att gct gat ttg gtt cct act ggt ggc aca gtt gtt tta cct aaa 307 Ser Ile Ala Asp Leu Val Pro Thr Gly Gly Thr Val Val Leu Pro Lys 55 60 65 gct gcc tat tat ggc gtg acc aat att ttc gcc agg atg gaa gcc cgc 355 Ala Ala Tyr Tyr Gly Val Thr Asn Ile Phe Ala Arg Met Glu Ala Arg 70 75 80 85 gga agg ctg aag gtt cga act gtt gat gca gac aat acc gaa gaa gtg 403 Gly Arg Leu Lys Val Arg Thr Val Asp Ala Asp Asn Thr Glu Glu Val 90 95 100 att gct gct gct caa ggt gca gat gtg gtg tgg gtg gaa tcg atc gct 451 Ile Ala Ala Ala Gln Gly Ala Asp Val Val Trp Val Glu Ser Ile Ala 105 110 115 aat ccg acg atg gtg gta gct gat atc cct gca ata gtc gac ggt gtg 499 Asn Pro Thr Met Val Val Ala Asp Ile Pro Ala Ile Val Asp Gly Val 120 125 130 cgt ggg ctt gga gtt ttg act gtc gtt gac gcg act ttc gca acg cca 547 Arg Gly Leu Gly Val Leu Thr Val Val Asp Ala Thr Phe Ala Thr Pro 135 140 145 ctt cgt caa cgt cca ttg gaa ctt ggt gct gat att gtg ctt tac tcg 595 Leu Arg Gln Arg Pro Leu Glu Leu Gly Ala Asp Ile Val Leu Tyr Ser 150 155 160 165 gca acc aaa ctt atc ggt gga cac tct gat ctt ctt ctt gga gtc gca 643 Ala Thr Lys Leu Ile Gly Gly His Ser Asp Leu Leu Leu Gly Val Ala 170 175 180 gtg tgc aag tct gag cac cat gcg cag ttt ctt gcc act cac cgt cat 691 Val Cys Lys Ser Glu His His Ala Gln Phe Leu Ala Thr His Arg His 185 190 195 gat cat ggt tca gtg ccg gga ggt ctt gaa gcg ttt ctt gct ctc cgt 739 Asp His Gly Ser Val Pro Gly Gly Leu Glu Ala Phe Leu Ala Leu Arg 200 205 210 gga ttg tat tcc ttg gcg gtg cgt ctt gat cga gca gaa tcc aac gca 787 Gly Leu Tyr Ser Leu Ala Val Arg Leu Asp Arg Ala Glu Ser Asn Ala 215 220 225 gca gaa ctt tcg cgg cga ctt aac gcg cat cct tcg gtt acc cgc gtc 835 Ala Glu Leu Ser Arg Arg Leu Asn Ala His Pro Ser Val Thr Arg Val 230 235 240 245 aat tat cca gga ctt cct gat gat ccc caa cat gaa aaa gcc gtg cga 883 Asn Tyr Pro Gly Leu Pro Asp Asp Pro Gln His Glu Lys Ala Val Arg 250 255 260 gtc cta ccc tct gga tgt gga aac atg ttg tca ttt gag ctt gat gca 931 Val Leu Pro Ser Gly Cys Gly Asn Met Leu Ser Phe Glu Leu Asp Ala 265 270 275 aca cct gaa cga act gat gag att ctc gaa agc ctg tca ctt tta acc 979 Thr Pro Glu Arg Thr Asp Glu Ile Leu Glu Ser Leu Ser Leu Leu Thr 280 285 290 cac gcg acc agt tgg gga ggt gtg gaa aca gcc att gaa cgt cgc acc 1027 His Ala Thr Ser Trp Gly Gly Val Glu Thr Ala Ile Glu Arg Arg Thr 295 300 305 agg cgg gat gct gaa gtg gtg gca gaa gta ccg atg act ctt tgc cgc 1075 Arg Arg Asp Ala Glu Val Val Ala Glu Val Pro Met Thr Leu Cys Arg 310 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Phe Ala Thr Pro Leu Arg Gln Arg Pro Leu Glu Leu Gly Ala Asp 145 150 155 160 Ile Val Leu Tyr Ser Ala Thr Lys Leu Ile Gly Gly His Ser Asp Leu 165 170 175 Leu Leu Gly Val Ala Val Cys Lys Ser Glu His His Ala Gln Phe Leu 180 185 190 Ala Thr His Arg His Asp His Gly Ser Val Pro Gly Gly Leu Glu Ala 195 200 205 Phe Leu Ala Leu Arg Gly Leu Tyr Ser Leu Ala Val Arg Leu Asp Arg 210 215 220 Ala Glu Ser Asn Ala Ala Glu Leu Ser Arg Arg Leu Asn Ala His Pro 225 230 235 240 Ser Val Thr Arg Val Asn Tyr Pro Gly Leu Pro Asp Asp Pro Gln His 245 250 255 Glu Lys Ala Val Arg Val Leu Pro Ser Gly Cys Gly Asn Met Leu Ser 260 265 270 Phe Glu Leu Asp Ala Thr Pro Glu Arg Thr Asp Glu Ile Leu Glu Ser 275 280 285 Leu Ser Leu Leu Thr His Ala Thr Ser Trp Gly Gly Val Glu Thr Ala 290 295 300 Ile Glu Arg Arg Thr Arg Arg Asp Ala Glu Val Val Ala Glu Val Pro 305 310 315 320 Met Thr Leu Cys Arg Val Ser Val Gly Ile Glu Asp Val Glu Asp Leu 325 330 335 Trp Glu Asp Leu Asn Ala Ser Ile Asp Lys Val Leu Gly 340 345 <210> 81 <211> 861 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(838) <223> RXS03159 <400> 81 aggggctagt tttacacaaa agtggacagc ttggtctatc attgccagaa gaccggtcct 60 tttagggcca tagaattctg attacaggag ttgatctacc ttg tct ttt gac cca 115 Leu Ser Phe Asp Pro 1 5 aac acc cag ggt ttc tcc act gca tcg att cac gct ggg tat gag cca 163 Asn Thr Gln Gly Phe Ser Thr Ala Ser Ile His Ala Gly Tyr Glu Pro 10 15 20 gac gac tac tac ggt tcg att aac acc cca atc tat gcc tcc acc acc 211 Asp Asp Tyr Tyr Gly Ser Ile Asn Thr Pro Ile Tyr Ala Ser Thr Thr 25 30 35 ttc gcg cag aac gct cca aac gaa ctg cgc aaa ggc tac gag tac acc 259 Phe Ala Gln Asn Ala Pro Asn Glu Leu Arg Lys Gly Tyr Glu Tyr Thr 40 45 50 cgt gtg ggc aac ccc acc atc gtg gca tta gag cag acc gtc gca gca 307 Arg Val Gly Asn Pro Thr Ile Val Ala Leu Glu Gln Thr Val Ala Ala 55 60 65 ctc gaa ggc gca aag tat ggc cgc gca ttc tcc tcc ggc atg gct gca 355 Leu Glu Gly Ala Lys Tyr Gly Arg Ala Phe Ser Ser Gly Met Ala Ala 70 75 80 85 acc gac atc ctg ttc cgc atc atc ctc aag ccg ggc gat cac atc gtc 403 Thr Asp Ile Leu Phe Arg Ile Ile Leu Lys Pro Gly Asp His Ile Val 90 95 100 ctc ggc aac gat gct tac ggc gga acc tac cgc ctg atc gac acc gta 451 Leu Gly Asn Asp Ala Tyr Gly Gly Thr Tyr Arg Leu Ile Asp Thr Val 105 110 115 ttc acc gca tgg ggc gtc gaa tac acc gtt gtt gat acc tcc gtc gtg 499 Phe Thr Ala Trp Gly Val Glu Tyr Thr Val Val Asp Thr Ser Val Val 120 125 130 gaa gag gtc aag gca gcg atc aag gac aac acc aag ctg atc tgg gtg 547 Glu Glu Val Lys Ala Ala Ile Lys Asp Asn Thr Lys Leu Ile Trp Val 135 140 145 gaa acc cca acc aac cca gca ctt ggc atc acc gac atc gaa gca gta 595 Glu Thr Pro Thr Asn Pro Ala Leu Gly Ile Thr Asp Ile Glu Ala Val 150 155 160 165 gca aag ctc acc gaa ggc acc aac gcc aag ttg gtt gtt gac aac acc 643 Ala Lys Leu Thr Glu Gly Thr Asn Ala Lys Leu Val Val Asp Asn Thr 170 175 180 ttg gca tcc cca tac ctg cag cag cca cta aaa ctc ggc gca cac gca 691 Leu Ala Ser Pro Tyr Leu Gln Gln Pro Leu Lys Leu Gly Ala His Ala 185 190 195 agt cct tgc act cca cca cca agt aca tcg aag gac act ccg acg ttg 739 Ser Pro Cys Thr Pro Pro Pro Ser Thr Ser Lys Asp Thr Pro Thr Leu 200 205 210 ttg gcg gcc ttg tgg gta cca acg acc agg aaa tgg acg aag aac tgc 787 Leu Ala Ala Leu Trp Val Pro Thr Thr Arg Lys Trp Thr Lys Asn Cys 215 220 225 tgt tca tgc agg gcg gca tcg gac cga tcc cat cag ttt tcg atg cat 835 Cys Ser Cys Arg Ala Ala Ser Asp Arg Ser His Gln Phe Ser Met His 230 235 240 245 acc tgaccgcccg tggcctcaag acc 861 Thr <210> 82 <211> 246 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 82 Leu Ser Phe Asp Pro Asn Thr Gln Gly Phe Ser Thr Ala Ser Ile His 1 5 10 15 Ala Gly Tyr Glu Pro Asp Asp Tyr Tyr Gly Ser Ile Asn Thr Pro Ile 20 25 30 Tyr Ala Ser Thr Thr Phe Ala Gln Asn Ala Pro Asn Glu Leu Arg Lys 35 40 45 Gly Tyr Glu Tyr Thr Arg Val Gly Asn Pro Thr Ile Val Ala Leu Glu 50 55 60 Gln Thr Val Ala Ala Leu Glu Gly Ala Lys Tyr Gly Arg Ala Phe Ser 65 70 75 80 Ser Gly Met Ala Ala Thr Asp Ile Leu Phe Arg Ile Ile Leu Lys Pro 85 90 95 Gly Asp His Ile Val Leu Gly Asn Asp Ala Tyr Gly Gly Thr Tyr Arg 100 105 110 Leu Ile Asp Thr Val Phe Thr Ala Trp Gly Val Glu Tyr Thr Val Val 115 120 125 Asp Thr Ser Val Val Glu Glu Val Lys Ala Ala Ile Lys Asp Asn Thr 130 135 140 Lys Leu Ile Trp Val Glu Thr Pro Thr Asn Pro Ala Leu Gly Ile Thr 145 150 155 160 Asp Ile Glu Ala Val Ala Lys Leu Thr Glu Gly Thr Asn Ala Lys Leu 165 170 175 Val Val Asp Asn Thr Leu Ala Ser Pro Tyr Leu Gln Gln Pro Leu Lys 180 185 190 Leu Gly Ala His Ala Ser Pro Cys Thr Pro Pro Pro Ser Thr Ser Lys 195 200 205 Asp Thr Pro Thr Leu Leu Ala Ala Leu Trp Val Pro Thr Thr Arg Lys 210 215 220 Trp Thr Lys Asn Cys Cys Ser Cys Arg Ala Ala Ser Asp Arg Ser His 225 230 235 240 Gln Phe Ser Met His Thr 245 <210> 83 <211> 703 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(703) <223> FRXA02768 <220> <223> All occurrences of n = any nucleotide <220> <223> All occurrences of Xaa = any amino acid <400> 83 aggggctagt tttacacaaa agtggacagc ttggtctatc attgccagaa gaccggtcct 60 tttagggcca 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Leu Gly Asn Asp Ala Tyr Gly Gly Thr Tyr Arg Leu Ile Asp Thr Val 105 110 115 ttc acc gca tgg ggc gtc gaa tac acc gtt gtt gat acc tcc gtc gtg 499 Phe Thr Ala Trp Gly Val Glu Tyr Thr Val Val Asp Thr Ser Val Val 120 125 130 gaa gag gtc aag gca gcg atc aag gac aac acc aag gct gat ctt ggt 547 Glu Glu Val Lys Ala Ala Ile Lys Asp Asn Thr Lys Ala Asp Leu Gly 135 140 145 gga aac ccc aac caa ccc agc act ttg gca tta ccc gac atc gaa gca 595 Gly Asn Pro Asn Gln Pro Ser Thr Leu Ala Leu Pro Asp Ile Glu Ala 150 155 160 165 gtn tgc aaa act tca ccc gaa agg cac caa ccc caa gct tgt tgt ttg 643 Val Cys Lys Thr Ser Pro Glu Arg His Gln Pro Gln Ala Cys Cys Leu 170 175 180 aca aca cct tcg cat tcc cca tac ctg cag can cca ctt aaa ant tnn 691 Thr Thr Pro Ser His Ser Pro Tyr Leu Gln Xaa Pro Leu Lys Xaa Xaa 185 190 195 gng cac acg cag 703 Xaa His Thr Gln 200 <210> 84 <211> 201 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <220> <223> All occurrences of Xaa = any amino acid <400> 84 Leu Ser Phe Asp Pro Asn Thr Gln Gly Phe Ser Thr Ala Ser Ile His 1 5 10 15 Ala Gly Tyr Glu Pro Asp Asp Tyr Tyr Gly Ser Ile Asn Thr Pro Ile 20 25 30 Tyr Ala Ser Thr Thr Phe Ala Gln Asn Ala Pro Asn Glu Leu Arg Lys 35 40 45 Gly Tyr Glu Tyr Thr Arg Val Gly Asn Pro Thr Ile Val Ala Leu Glu 50 55 60 Gln Thr Val Ala Ala Leu Glu Gly Ala Lys Tyr Gly Arg Ala Phe Ser 65 70 75 80 Ser Gly Met Ala Ala Thr Asp Ile Leu Phe Arg Ile Ile Leu Lys Pro 85 90 95 Gly Asp His Ile Val Leu Gly Asn Asp Ala Tyr Gly Gly Thr Tyr Arg 100 105 110 Leu Ile Asp Thr Val Phe Thr Ala Trp Gly Val Glu Tyr Thr Val Val 115 120 125 Asp Thr Ser Val Val Glu Glu Val Lys Ala Ala Ile Lys Asp Asn Thr 130 135 140 Lys Ala Asp Leu Gly Gly Asn Pro Asn Gln Pro Ser Thr Leu Ala Leu 145 150 155 160 Pro Asp Ile Glu Ala Val Cys Lys Thr Ser Pro Glu Arg His Gln Pro 165 170 175 Gln Ala Cys Cys Leu Thr Thr Pro Ser His Ser Pro Tyr Leu Gln Xaa 180 185 190 Pro Leu Lys Xaa Xaa Xaa His Thr Gln 195 200 <210> 85 <211> 1113 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(1090) <223> RXA00216 <400> 85 gtgttgctcg cggccaggca gcagtgctgt acctgcctga cgcggatggt gacatcgttc 60 ttggatcagg caccatctgc cacacggagt cttaagaaaa ttg ggc gct tat ggt 115 Leu Gly Ala Tyr Gly 1 5 tta ggt gag ctt cct gga aaa tcc gcc gcg gaa gcc gcc gac att att 163 Leu Gly Glu Leu Pro Gly Lys Ser Ala Ala Glu Ala Ala Asp Ile Ile 10 15 20 cag ggt gaa acg ggc gat ctt ctc cat att cct cag ctt ccg gcg cga 211 Gln Gly Glu Thr Gly Asp Leu Leu His Ile Pro Gln Leu Pro Ala Arg 25 30 35 ggt ttg ggt gct gat ctg atc ggt cga acc gtc ggt ctg ctg gac atg 259 Gly Leu Gly Ala Asp Leu Ile Gly Arg Thr Val Gly Leu Leu Asp Met 40 45 50 atc aac gtt gat cgc ggg gcc cga tct tgg gtg atg agc aca cgc ccc 307 Ile Asn Val Asp Arg Gly Ala Arg Ser Trp Val Met Ser Thr Arg Pro 55 60 65 agc aga ttg acg cac ctg acc ggc gat ttc ctt gac atg gat ttg gat 355 Ser Arg Leu Thr His Leu Thr Gly Asp Phe Leu Asp Met Asp Leu Asp 70 75 80 85 gcg tgc gag gaa acc tgg gga acg ggc gtc gac aag cta aaa atc caa 403 Ala Cys Glu Glu Thr Trp Gly Thr Gly Val Asp Lys Leu Lys Ile Gln 90 95 100 gtt gct ggt ccc tgg act tta ggt gcg cgc att gag ttg gcc aat ggc 451 Val Ala Gly Pro Trp Thr Leu Gly Ala Arg Ile Glu Leu Ala Asn Gly 105 110 115 cat cgc gtt ttg tct gat cgc ggt gcg atg cgt gat ctc acg cag gcg 499 His Arg Val Leu Ser Asp Arg Gly Ala Met Arg Asp Leu Thr Gln Ala 120 125 130 ctg atc gcc ggc atc gat gcg cat gca cgc aag gtt gct ggg cga ttt 547 Leu Ile Ala Gly Ile Asp Ala His Ala Arg Lys Val Ala Gly Arg Phe 135 140 145 cgc gcc gaa gtg cag gtg caa att gat gag ccg gag ctg aaa tcg ctt 595 Arg Ala Glu Val Gln Val Gln Ile Asp Glu Pro Glu Leu Lys Ser Leu 150 155 160 165 atc gac ggc tcc ctc cct ggc act tcc acc ttt gac att att cct gcg 643 Ile Asp Gly Ser Leu Pro Gly Thr Ser Thr Phe Asp Ile Ile Pro Ala 170 175 180 gtg aat gtc gct gat gcc agt gaa cgt ttg cag cag gtc ttt agc tcg 691 Val Asn Val Ala Asp Ala Ser Glu Arg Leu Gln Gln Val Phe Ser Ser 185 190 195 att gag ggg ccg aca tat ctc aac ctc acc ggc cag att cct act tgg 739 Ile Glu Gly 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1075 Ala Gln Ala Tyr Arg Met Ala Arg Val Met Ser Glu Met Leu Ser Lys 310 315 320 325 gat tca tgc gac ctt taaggcttta ccggcgctgg gtg 1113 Asp Ser Cys Asp Leu 330 <210> 86 <211> 330 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 86 Leu Gly Ala Tyr Gly Leu Gly Glu Leu Pro Gly Lys Ser Ala Ala Glu 1 5 10 15 Ala Ala Asp Ile Ile Gln Gly Glu Thr Gly Asp Leu Leu His Ile Pro 20 25 30 Gln Leu Pro Ala Arg Gly Leu Gly Ala Asp Leu Ile Gly Arg Thr Val 35 40 45 Gly Leu Leu Asp Met Ile Asn Val Asp Arg Gly Ala Arg Ser Trp Val 50 55 60 Met Ser Thr Arg Pro Ser Arg Leu Thr His Leu Thr Gly Asp Phe Leu 65 70 75 80 Asp Met Asp Leu Asp Ala Cys Glu Glu Thr Trp Gly Thr Gly Val Asp 85 90 95 Lys Leu Lys Ile Gln Val Ala Gly Pro Trp Thr Leu Gly Ala Arg Ile 100 105 110 Glu Leu Ala Asn Gly His Arg Val Leu Ser Asp Arg Gly Ala Met Arg 115 120 125 Asp Leu Thr Gln Ala Leu Ile Ala Gly Ile Asp Ala His Ala Arg Lys 130 135 140 Val Ala Gly Arg Phe Arg Ala Glu Val Gln Val Gln Ile Asp Glu Pro 145 150 155 160 Glu Leu Lys Ser Leu Ile Asp Gly Ser Leu Pro Gly Thr Ser Thr Phe 165 170 175 Asp Ile Ile Pro Ala Val Asn Val Ala Asp Ala Ser Glu Arg Leu Gln 180 185 190 Gln Val Phe Ser Ser Ile Glu Gly Pro Thr Tyr Leu Asn Leu Thr Gly 195 200 205 Gln Ile Pro Thr Trp Asp Val Ala Arg Gly Ala Gly Ala Asp Thr Val 210 215 220 Gln Ile Ser Met Asp Gln Val Arg Gly Asn Glu His Leu Asp Gly Phe 225 230 235 240 Gly Glu Thr Ile Thr Ser Gly Ile Arg Leu Gly Leu Gly Ile Thr Thr 245 250 255 Gly Lys Asp Val Val Asp Glu Leu Leu Glu Arg Pro Arg Gln Lys Ala 260 265 270 Val Glu Val Ala Arg Phe Phe Asp Arg Leu Gly Val Gly Arg Asn Tyr 275 280 285 Leu Val Asp Ala Val Asp Ile His Pro Gly Glu Asp Leu Val Gln Gly 290 295 300 Thr Ile Thr Glu Ala Ala Gln Ala Tyr Arg Met Ala Arg Val Met Ser 305 310 315 320 Glu Met Leu Ser Lys Asp Ser Cys Asp Leu 325 330 <210> 87 <211> 551 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (1)..(528) <223> RXA02197 <400> 87 gcc gaa cgc atg cgc ttt agc ttc cca cgc cag cag cgc ggc agg ttc 48 Ala Glu Arg Met 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Arg Phe Ser Phe Gly Tyr Gly Ser Cys Pro 115 120 125 gat ctg gaa gac cgc gca aag ctg gtg gaa ttg ctc gag cca ggc cgt 432 Asp Leu Glu Asp Arg Ala Lys Leu Val Glu Leu Leu Glu Pro Gly Arg 130 135 140 atc ggc gtg gag ttg tcc gag gaa ctc cag ctg cac cca gag cag tcc 480 Ile Gly Val Glu Leu Ser Glu Glu Leu Gln Leu His Pro Glu Gln Ser 145 150 155 160 aca gac gcg ttt gtg ctc tac cac cca gag gca aag tac ttt aac gtc 528 Thr Asp Ala Phe Val Leu Tyr His Pro Glu Ala Lys Tyr Phe Asn Val 165 170 175 taacaccttt gagagggaaa act 551 <210> 88 <211> 176 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 88 Ala Glu Arg Met Arg Phe Ser Phe Pro Arg Gln Gln Arg Gly Arg Phe 1 5 10 15 Leu Cys Ile Ala Asp Phe Ile Arg Pro Arg Glu Gln Ala Val Lys Asp 20 25 30 Gly Gln Val Asp Val Met Pro Phe Gln Leu Val Thr Met Gly Asn Pro 35 40 45 Ile Ala Asp Phe Ala Asn Glu Leu Phe Ala Ala Asn Glu Tyr Arg Glu 50 55 60 Tyr Leu Glu Val His Gly Ile Gly Val Gln Leu Thr Glu Ala Leu Ala 65 70 75 80 Glu Tyr Trp His Ser Arg Val Arg Ser Glu Leu Lys Leu Asn Asp Gly 85 90 95 Gly Ser Val Ala Asp Phe Asp Pro Glu Asp Lys Thr Lys Phe Phe Asp 100 105 110 Leu Asp Tyr Arg Gly Ala Arg Phe Ser Phe Gly Tyr Gly Ser Cys Pro 115 120 125 Asp Leu Glu Asp Arg Ala Lys Leu Val Glu Leu Leu Glu Pro Gly Arg 130 135 140 Ile Gly Val Glu Leu Ser Glu Glu Leu Gln Leu His Pro Glu Gln Ser 145 150 155 160 Thr Asp Ala Phe Val Leu Tyr His Pro Glu Ala Lys Tyr Phe Asn Val 165 170 175 <210> 89 <211> 2599 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(2599) <223> RXN02198 <400> 89 agactagtgg cgctttgcct gtgttgctta ggcggcgttg aaaatgaact acgaatgaaa 60 agttcgggaa ttgtctaatc cgtactaagc tgtctacaca atg tct act tca gtt 115 Met Ser Thr Ser Val 1 5 act tca cca gcc cac aac aac gca cat tcc tcc gaa ttt ttg gat gcg 163 Thr Ser Pro Ala His Asn Asn Ala His Ser Ser Glu Phe Leu Asp Ala 10 15 20 ttg gca aac cat gtg ttg atc ggc gac ggc gcc atg ggc acc cag ctc 211 Leu Ala Asn His Val Leu Ile Gly Asp Gly Ala Met Gly Thr Gln Leu 25 30 35 caa ggc ttt gac ctg gac gtg gaa aag gat ttc ctt gat ctg gag ggg 259 Gln Gly Phe Asp Leu Asp Val Glu Lys Asp Phe Leu Asp Leu Glu Gly 40 45 50 tgt aat gag att ctc aac gac acc cgc cct gat gtg ttg agg cag att 307 Cys Asn Glu Ile Leu Asn Asp Thr Arg Pro Asp Val Leu Arg Gln Ile 55 60 65 cac cgc gcc tac ttt gag gcg gga gct gac ttg gtt gag acc aat act 355 His Arg Ala Tyr Phe Glu Ala Gly Ala Asp Leu Val Glu Thr Asn Thr 70 75 80 85 ttt ggt tgc aac ctg ccg aac ttg gcg gat tat gac atc gct gat cgt 403 Phe Gly Cys Asn Leu Pro Asn Leu Ala Asp Tyr Asp Ile Ala Asp Arg 90 95 100 tgc cgt gag ctt gcc tac aag ggc act gca gtg gct agg gaa gtg gct 451 Cys Arg Glu Leu Ala Tyr Lys Gly Thr Ala Val Ala Arg Glu Val Ala 105 110 115 gat gag atg ggg ccg ggc cga aac ggc atg cgg cgt ttc gtg gtt ggt 499 Asp Glu Met Gly Pro Gly Arg Asn Gly Met Arg Arg Phe Val Val Gly 120 125 130 tcc ctg gga cct gga acg aag ctt cca tcg ctg ggc cat gca ccg tat 547 Ser Leu Gly Pro Gly Thr Lys Leu Pro Ser Leu Gly His Ala Pro Tyr 135 140 145 gca gat ttg cgt ggg cac tac aag gaa gca gcg ctt ggc atc atc gac 595 Ala Asp Leu Arg Gly His Tyr Lys Glu Ala Ala Leu Gly Ile Ile Asp 150 155 160 165 ggt ggt ggc gat gcc ttt ttg att gag act gct cag gac ttg ctt cag 643 Gly Gly Gly Asp Ala Phe Leu Ile Glu Thr Ala Gln Asp Leu Leu Gln 170 175 180 gtc aag gct gcg gtt cac ggc gtt caa gat gcc atg gct gaa ctt gat 691 Val Lys Ala Ala Val His Gly Val Gln Asp Ala Met Ala Glu Leu Asp 185 190 195 aca ttc ttg ccc att att tgc cac gtc acc gta gag acc acc ggc acc 739 Thr Phe Leu Pro Ile Ile Cys His Val Thr Val Glu Thr Thr Gly Thr 200 205 210 atg ctc atg ggt tct gag atc ggt gcc gcg ttg aca gcg ctg cag cca 787 Met Leu Met Gly Ser Glu Ile Gly Ala Ala Leu Thr Ala Leu Gln Pro 215 220 225 ctg ggt atc gac atg att ggt ctg aac tgc gcc acc ggc cca gat gag 835 Leu Gly Ile Asp Met Ile Gly Leu Asn Cys Ala Thr Gly Pro Asp Glu 230 235 240 245 atg agc gag cac ctg cgt tac ctg tcc aag cac gcc gat att cct gtg 883 Met Ser Glu His Leu Arg Tyr Leu Ser Lys His Ala Asp Ile Pro Val 250 255 260 tcg gtg atg cct aac gca ggt ctt cct gtc ctg ggt aaa aac ggt gca 931 Ser Val Met Pro Asn Ala Gly Leu Pro Val Leu Gly Lys Asn Gly Ala 265 270 275 gaa tac cca ctt gag gct gag gat ttg gcg cag gcg ctg gct gga ttc 979 Glu Tyr Pro Leu Glu Ala Glu Asp Leu Ala Gln Ala Leu Ala Gly Phe 280 285 290 gtc tcc gaa tat ggc ctg tcc atg gtg ggt ggt tgt tgt ggc acc aca 1027 Val Ser Glu Tyr Gly Leu Ser Met Val Gly Gly Cys Cys Gly Thr Thr 295 300 305 cct gag cac atc cgt gcg gtc cgc gat gcg gtg gtt ggt gtt cca gag 1075 Pro Glu His Ile Arg Ala Val Arg Asp Ala Val Val Gly Val Pro Glu 310 315 320 325 cag gaa acc tcc aca ctg acc aag atc cct gca ggc cct gtt gag cag 1123 Gln Glu Thr Ser Thr Leu Thr Lys Ile Pro Ala Gly Pro Val Glu Gln 330 335 340 gcc tcc cgc gag gtg gag aaa gag gac tcc gtc gcg tcg ctg tac acc 1171 Ala Ser Arg Glu Val Glu Lys Glu Asp Ser Val Ala Ser Leu Tyr Thr 345 350 355 tcg gtg cca ttg tcc cag gaa acc ggc att tcc atg atc ggt gag cgc 1219 Ser Val Pro Leu Ser Gln Glu Thr Gly Ile Ser Met Ile Gly Glu 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2227 Glu Lys Ser Pro Ile Ala Ile Ile Asn Glu Asp Leu Leu Asn Gly Met 695 700 705 aag acc gtg ggt gag ctg ttt ggt tcc gga cag atg cag ctg cca ttc 2275 Lys Thr Val Gly Glu Leu Phe Gly Ser Gly Gln Met Gln Leu Pro Phe 710 715 720 725 gtg ctg caa tcg gca gaa acc atg aaa act gcg gtg gcc tat ttg gaa 2323 Val Leu Gln Ser Ala Glu Thr Met Lys Thr Ala Val Ala Tyr Leu Glu 730 735 740 ccg ttc atg gaa gag gaa gca gaa gct acc gga tct gcg cag gca gag 2371 Pro Phe Met Glu Glu Glu Ala Glu Ala Thr Gly Ser Ala Gln Ala Glu 745 750 755 ggc aag ggc aaa atc gtc gtg gcc acc gtc aag ggt gac gtg cac gat 2419 Gly Lys Gly Lys Ile Val Val Ala Thr Val Lys Gly Asp Val His Asp 760 765 770 atc ggc aag aac ttg gtg gac atc att ttg tcc aac aac ggt tac gac 2467 Ile Gly Lys Asn Leu Val Asp Ile Ile Leu Ser Asn Asn Gly Tyr Asp 775 780 785 gtg gtg aac ttg ggc atc aag cag cca ctg tcc gcc atg ttg gaa gca 2515 Val Val Asn Leu Gly Ile Lys Gln Pro Leu Ser Ala Met Leu Glu Ala 790 795 800 805 gcg gaa gaa cac aaa gca gac gtc atc ggc 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ttt ttg att gag act gct cag gac ttg ctt cag 643 Gly Gly Gly Asp Ala Phe Leu Ile Glu Thr Ala Gln Asp Leu Leu Gln 170 175 180 gtc aag gct gcg gtt cac ggc gtt caa gat gcc atg gct gaa ctt gat 691 Val Lys Ala Ala Val His Gly Val Gln Asp Ala Met Ala Glu Leu Asp 185 190 195 aca ttc ttg ccc att att tgc cac gtc acc gta gag acc acc ggc acc 739 Thr Phe Leu Pro Ile Ile Cys His Val Thr Val Glu Thr Thr Gly Thr 200 205 210 atg ctc atg ggt tct gag atc ggt gcc gcg ttg aca gcg ctg cag cca 787 Met Leu Met Gly Ser Glu Ile Gly Ala Ala Leu Thr Ala Leu Gln Pro 215 220 225 ctg ggt atc gac atg att ggt ctg aac tgc gcc acc ggc cca gat gag 835 Leu Gly Ile Asp Met Ile Gly Leu Asn Cys Ala Thr Gly Pro Asp Glu 230 235 240 245 atg agc gag cac ctg cgt tac ctg tcc aag cac gcc gat att cct gtg 883 Met Ser Glu His Leu Arg Tyr Leu Ser Lys His Ala Asp Ile Pro Val 250 255 260 tcg gtg atg cct aac gca ggt ctt cct gtc ctg ggt aaa aac ggt gca 931 Ser Val Met Pro Asn Ala Gly Leu Pro Val Leu Gly Lys Asn Gly Ala 265 270 275 gaa tac cca ctt gag gct gag gat ttg gcg cag gcg ctg gct gga ttc 979 Glu Tyr Pro Leu Glu Ala Glu Asp Leu Ala Gln Ala Leu Ala Gly Phe 280 285 290 gtc tcc gaa tat ggc ctg tcc atg gtg ggt ggt tgt tgt ggc acc aca 1027 Val Ser Glu Tyr Gly Leu Ser Met Val Gly Gly Cys Cys Gly Thr Thr 295 300 305 cct gag cac atc cgt gcg gtc cgc gat gcg gtg gtt ggt gtt cca gag 1075 Pro Glu His Ile Arg Ala Val Arg Asp Ala Val Val Gly Val Pro Glu 310 315 320 325 cag gaa acc tcc aca ctg acc aag atc cct gca ggc cct gtt gag cag 1123 Gln Glu Thr Ser Thr Leu Thr Lys Ile Pro Ala Gly Pro Val Glu Gln 330 335 340 gcc tcc cgc gag gtg gag aaa gag gac tcc gtc gcg tcg ctg tac acc 1171 Ala Ser Arg Glu Val Glu Lys Glu Asp Ser Val Ala Ser Leu Tyr Thr 345 350 355 tcg gtg cca ttg tcc cag gaa acc ggc att tcc atg atc ggt gag cgc 1219 Ser Val Pro Leu Ser Gln Glu Thr Gly Ile Ser Met Ile Gly Glu Arg 360 365 370 acc aac tcc aac ggt tcc aag gca ttc cgt gag gca atg ctg tct ggc 1267 Thr Asn Ser Asn Gly Ser Lys Ala Phe Arg Glu Ala Met Leu Ser Gly 375 380 385 gat tgg gaa aag tgt gtg gat att gcc aag cag caa acc cgc gat ggt 1315 Asp Trp Glu Lys Cys Val Asp Ile Ala Lys Gln Gln Thr Arg Asp Gly 390 395 400 405 gca cac atg ctg gat ctt tgt gtg gat tac gtg gga cga gac ggc acc 1363 Ala His Met Leu Asp Leu Cys Val Asp Tyr Val Gly Arg Asp Gly Thr 410 415 420 gcc gat atg gcg acc ttg gca gca ctt ctt gct acc agc tcc act ttg 1411 Ala Asp Met Ala Thr Leu Ala Ala Leu Leu Ala Thr Ser Ser Thr Leu 425 430 435 cca atc atg att gac tcc acc gag cca gag gtt att cgc aca ggc ctt 1459 Pro Ile Met Ile Asp Ser Thr Glu Pro Glu Val Ile Arg Thr Gly Leu 440 445 450 gag cac ttg ggt gga cga agc atc gtt aac tcc gtc aac ttt gaa gac 1507 Glu His Leu Gly Gly Arg Ser Ile Val Asn Ser Val Asn Phe Glu Asp 455 460 465 ggc gat ggc cct gag tcc cgc tac cag cgc atc atg aaa ctg gta aag 1555 Gly Asp Gly Pro Glu Ser Arg Tyr Gln Arg Ile Met Lys Leu Val Lys 470 475 480 485 cag cac ggt gcg gcc gtg gtt gcg ctg acc att gat gag gaa ggc cag 1603 Gln His Gly Ala Ala Val Val Ala Leu Thr 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gac cca atc aac 979 Asp Gly Gln Gly Ala Arg Val Lys Val Thr Glu Ala Asp Pro Ile Asn 280 285 290 gct ctt cag gct ctg atg gat ggc tac tct gtg gtc acc gtt gat gag 1027 Ala Leu Gln Ala Leu Met Asp Gly Tyr Ser Val Val Thr Val Asp Glu 295 300 305 gcc atc gag gac gcc gac atc gtg atc acc gcg acc ggc aac aag gac 1075 Ala Ile Glu Asp Ala Asp Ile Val Ile Thr Ala Thr Gly Asn Lys Asp 310 315 320 325 atc att tcc ttc gag cag atg ctc aag atg aag gat cac gct ctg ctg 1123 Ile Ile Ser Phe Glu Gln Met Leu Lys Met Lys Asp His Ala Leu Leu 330 335 340 ggc aac atc ggt cac ttt gat aat gag atc gat atg cat tcc ctg ttg 1171 Gly Asn Ile Gly His Phe Asp Asn Glu Ile Asp Met His Ser Leu Leu 345 350 355 cac cgc gac gac gtc acc cgc acc acg atc aag cca cag gtc gac gag 1219 His Arg Asp Asp Val Thr Arg Thr Thr Ile Lys Pro Gln Val Asp Glu 360 365 370 ttc acc ttc tcc acc ggt cgc tcc atc atc gtc ctg tcc gaa ggt cgc 1267 Phe Thr Phe Ser Thr Gly Arg Ser Ile Ile Val Leu Ser Glu Gly Arg 375 380 385 ctg ttg aac ctt ggc aac gcc 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tgtccactcc aacatgtaga gtggtgcgcg ttaaaaaagt 60 tttcctaatt ttcattttct taaaaggagc tcgccaggac atg gca cag gtt atg 115 Met Ala Gln Val Met 1 5 gac ttc aag gtt gcc gat ctt tca cta gca gag gca gga cgt cac cag 163 Asp Phe Lys Val Ala Asp Leu Ser Leu Ala Glu Ala Gly Arg His Gln 10 15 20 att cgt ctt gca gag tat gag atg cca ggt ctc atg cag ttg cgc aag 211 Ile Arg Leu Ala Glu Tyr Glu Met Pro Gly Leu Met Gln Leu Arg Lys 25 30 35 gaa ttc gca gac gag cag cct ttg aag ggc gcc cga att gct ggt tct 259 Glu Phe Ala Asp Glu Gln Pro Leu Lys Gly Ala Arg Ile Ala Gly Ser 40 45 50 atc cac atg acg gtc cag acc gcc gtg ctt att gag acc ctc act gct 307 Ile His Met Thr Val Gln Thr Ala Val Leu Ile Glu Thr Leu Thr Ala 55 60 65 ttg ggc gct gag gtt cgt tgg gct tcc tgc aac att ttc tcc acc cag 355 Leu Gly Ala Glu Val Arg Trp Ala Ser Cys Asn Ile Phe Ser Thr Gln 70 75 80 85 gat gag gct gca gcg gct atc gtt gtc ggc tcc ggc acc gtc gaa gag 403 Asp Glu Ala Ala Ala Ala Ile Val Val Gly Ser Gly Thr Val Glu Glu 90 95 100 cca gct ggt 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ttg ggt gtg ctg ccg gag cgt ttt gat 355 Met Leu Asp Thr Ala Ala Ile Leu Gly Val Leu Pro Glu Arg Phe Asp 70 75 80 85 gac atc gct gat cat gaa aac gat ggt ctc cca ctg tgg att gac cgc 403 Asp Ile Ala Asp His Glu Asn Asp Gly Leu Pro Leu Trp Ile Asp Arg 90 95 100 tac ttt ggc gct gct cgc ggt act gag acc ctg cct gca cag gca atg 451 Tyr Phe Gly Ala Ala Arg Gly Thr Glu Thr Leu Pro Ala Gln Ala Met 105 110 115 acc aag tgg ttt gat acc aac tac cac tac ctc gtg ccg gag ttg tct 499 Thr Lys Trp Phe Asp Thr Asn Tyr His Tyr Leu Val Pro Glu Leu Ser 120 125 130 gcg gat aca cgt ttc gtt ttg gat gcg tcc gcg ctg att gag gat ctc 547 Ala Asp Thr Arg Phe Val Leu Asp Ala Ser Ala Leu Ile Glu Asp Leu 135 140 145 cgt tgc cag cag gtt cgt ggc gtt aat gcc cgc cct gtt ctg gtt ggt 595 Arg Cys Gln Gln Val Arg Gly Val Asn Ala Arg Pro Val Leu Val Gly 150 155 160 165 cca ctg act ttc ctt tcc ctt gct cgc acc act gat ggt tcc aat cct 643 Pro Leu Thr Phe Leu Ser Leu Ala Arg Thr Thr Asp Gly Ser Asn Pro 170 175 180 ttg gat cac ctg 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gac ctg tgt gct gct ctt gct tcc ctg aag cgc ctg gca gct cgc 1027 Thr Asp Leu Cys Ala Ala Leu Ala Ser Leu Lys Arg Leu Ala Ala Arg 295 300 305 ggc cca atc gca gtg tct acc tct tgt tca ctg ctg cac gtt cct tac 1075 Gly Pro Ile Ala Val Ser Thr Ser Cys Ser Leu Leu His Val Pro Tyr 310 315 320 325 acc ctc gag gct gag aac att gag cct gag gtc cgc gac tgg ctt gcc 1123 Thr Leu Glu Ala Glu Asn Ile Glu Pro Glu Val Arg Asp Trp Leu Ala 330 335 340 ttc ggc tcg gag aag atc acc gag gtc aag ctg ctt gcc gac gcc cta 1171 Phe Gly Ser Glu Lys Ile Thr Glu Val Lys Leu Leu Ala Asp Ala Leu 345 350 355 gcc ggc aac atc gac gcg gct gcg ttc gat gcg gcg tcc gca gca att 1219 Ala Gly Asn Ile Asp Ala Ala Ala Phe Asp Ala Ala Ser Ala Ala Ile 360 365 370 gct tct cga cgc acc tcc cca cgc acc gca cca atc acg cag gaa ctc 1267 Ala Ser Arg Arg Thr Ser Pro Arg Thr Ala Pro Ile Thr Gln Glu Leu 375 380 385 cct ggc cgt agc cgt gga tcc ttc gac act cgt gtt acg ctg cag gag 1315 Pro Gly Arg Ser Arg Gly Ser Phe Asp Thr Arg Val Thr Leu Gln 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Asp Val Ala Pro Glu Val Leu Glu Gln Val Arg Ala Gly Tyr Thr Thr 215 220 225 ttg gct aag cgc gat ggc gtg ttt gtc aat act tac ttc ggc tct ggc 835 Leu Ala Lys Arg Asp Gly Val Phe Val Asn Thr Tyr Phe Gly Ser Gly 230 235 240 245 gat cag gcg ctg aac act ctt gcg ggc atc ggc ctt ggc gcg att ggc 883 Asp Gln Ala Leu Asn Thr Leu Ala Gly Ile Gly Leu Gly Ala Ile Gly 250 255 260 gtt gac ttg gtc acc cat ggc gtc act gag ctt gct gcg tgg aag ggt 931 Val Asp Leu Val Thr His Gly Val Thr Glu Leu Ala Ala Trp Lys Gly 265 270 275 gag gag ctg ctg gtt gcg ggc atc gtt gat ggt cgt aac att tgg cgc 979 Glu Glu Leu Leu Val Ala Gly Ile Val Asp Gly Arg Asn Ile Trp Arg 280 285 290 acc gac ctg tgt gct gct ctt gct tcc ctg aag cgc ctg gca gct cgc 1027 Thr Asp Leu Cys Ala Ala Leu Ala Ser Leu Lys Arg Leu Ala Ala Arg 295 300 305 ggc cca atc gca gtg tct acc tct tgt tca ctg ctg cac gtt cct tac 1075 Gly Pro Ile Ala Val Ser Thr Ser Cys Ser Leu Leu His Val Pro Tyr 310 315 320 325 acc ctc gag gct gag aac att gag cct gag gtc cgc 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gaa gag gca atg cgc gaa gaa atc gat 1459 Ser Ile Thr Leu Glu Gln Tyr Glu Glu Ala Met Arg Glu Glu Ile Asp 440 445 450 ctg gtc atc gcc aag cag gaa gaa ctt ggt ctt gat gtg ttg gtt cac 1507 Leu Val Ile Ala Lys Gln Glu Glu Leu Gly Leu Asp Val Leu Val His 455 460 465 ggt gag cca gag cgc aac gac atg gtt cag tac ttc tct gaa ctt ctc 1555 Gly Glu Pro Glu Arg Asn Asp Met Val Gln Tyr Phe Ser Glu Leu Leu 470 475 480 485 gac ggt ttc ctc tca acc gcc aac ggc tgg gtc caa agc tac ggc tcc 1603 Asp Gly Phe Leu Ser Thr Ala Asn Gly Trp Val Gln Ser Tyr Gly Ser 490 495 500 cgc tgt gtt cgt cct cca gtg ttg ttc gga aac gtt tcc cgc cca gcg 1651 Arg Cys Val Arg Pro Pro Val Leu Phe Gly Asn Val Ser Arg Pro Ala 505 510 515 cca atg act gtc aag tgg ttc cag tac gca cag agc ctg acc cag aag 1699 Pro Met Thr Val Lys Trp Phe Gln Tyr Ala Gln Ser Leu Thr Gln Lys 520 525 530 cat gtc aag gga atg ctc acc ggt cca gtc acc atc ctt gca tgg tcc 1747 His Val Lys Gly Met Leu Thr Gly Pro Val Thr Ile Leu Ala Trp Ser 535 540 545 ttc gtt 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caa atc cac acc cac atg tgc tac tcc gag ttc aac gaa gtg atc 259 Val Gln Ile His Thr His Met Cys Tyr Ser Glu Phe Asn Glu Val Ile 40 45 50 tcc tcg gtc atc gcg ttg gat gcc gat gtc acc acc atc gaa gca gca 307 Ser Ser Val Ile Ala Leu Asp Ala Asp Val Thr Thr Ile Glu Ala Ala 55 60 65 cgt tcc gac atg cag gtc ctc gct gct ctg aaa tct tcc ggc ttc gag 355 Arg Ser Asp Met Gln Val Leu Ala Ala Leu Lys Ser Ser Gly Phe Glu 70 75 80 85 ctc ggc gtc gga cct ggt gtg tgg gat atc cac tcc ccg cgc gtt cct 403 Leu Gly Val Gly Pro Gly Val Trp Asp Ile His Ser Pro Arg Val Pro 90 95 100 tcc gcg cag aaa gtg gac ggt ctc ctc gag gct gca ctg cag tcc gtg 451 Ser Ala Gln Lys Val Asp Gly Leu Leu Glu Ala Ala Leu Gln Ser Val 105 110 115 gat cct cgc cag ctg tgg gtc aac cca gac tgt ggt ctg aag acc cgt 499 Asp Pro Arg Gln Leu Trp Val Asn Pro Asp Cys Gly Leu Lys Thr Arg 120 125 130 gga tgg cca gaa gtg gaa gct tcc cta aag gtt ctc gtt gag tcc gct 547 Gly Trp Pro Glu Val Glu Ala Ser Leu Lys Val Leu Val Glu Ser Ala 135 140 145 aag 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Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(1303) <223> RXN02648 <400> 109 atgaataaaa ttccgggtgc agtgaccgta ggtgaggtaa acgcggttag agtcgaatga 60 gagtttgata ctttctttcg acttttagat tggattttca atg agc cag aac cgc 115 Met Ser Gln Asn Arg 1 5 atc agg acc act cac gtt ggt tcc ttg ccc cgt acc cca gag cta ctt 163 Ile Arg Thr Thr His Val Gly Ser Leu Pro Arg Thr Pro Glu Leu Leu 10 15 20 gat gca aac atc aag cgt tct aac ggt gag att ggg gag gag gaa ttc 211 Asp Ala Asn Ile Lys Arg Ser Asn Gly Glu Ile Gly Glu Glu Glu Phe 25 30 35 ttc cag att ctg cag tct tct gta gat gac gtg atc aag cgc cag gtt 259 Phe Gln Ile Leu Gln Ser Ser Val Asp Asp Val Ile Lys Arg Gln Val 40 45 50 gac ctg ggt atc gac atc ctt aac gag ggc gaa tac ggc cac gtc acc 307 Asp Leu Gly Ile Asp Ile Leu Asn Glu Gly Glu Tyr Gly His Val Thr 55 60 65 tcc ggt gca gtt gac ttc ggt gca tgg tgg aac tac tcc ttc acc cgc 355 Ser Gly Ala Val Asp Phe Gly Ala Trp Trp Asn Tyr Ser Phe Thr Arg 70 75 80 85 ctg ggc gga ctg acc atg acc gat acc gac cgt tgg gca agc cag gaa 403 Leu Gly Gly Leu Thr Met Thr Asp Thr Asp Arg Trp Ala Ser Gln Glu 90 95 100 gca gtg cgt tcc acc cct ggc aac atc gag ctg acc agc ttc tct gat 451 Ala Val Arg Ser Thr Pro Gly Asn Ile Glu Leu Thr Ser Phe Ser Asp 105 110 115 cgt cgc gac cgc gca ttg ttc agc gaa gca tac gag gat cca gta tct 499 Arg Arg Asp Arg Ala Leu Phe Ser Glu Ala Tyr Glu Asp Pro Val Ser 120 125 130 ggc atc ttc acc ggt cgc gct tct gtg ggc aac cca gag ttc acc gga 547 Gly Ile Phe Thr Gly Arg Ala Ser Val Gly Asn Pro Glu Phe Thr Gly 135 140 145 cct att acc tac att ggc cag gaa gaa act cag acg gat gtt gat ctg 595 Pro Ile Thr Tyr Ile Gly Gln Glu Glu Thr Gln Thr Asp Val Asp Leu 150 155 160 165 ctg aag aag ggc atg aac gca gcg gga gct acc gac ggc ttc gtt gca 643 Leu Lys Lys Gly Met Asn Ala Ala Gly Ala Thr Asp Gly Phe Val Ala 170 175 180 gca cta tcc cca gga tct gca gct cga ttg acc aac aag ttc tac gac 691 Ala Leu Ser Pro Gly Ser Ala Ala Arg Leu Thr Asn Lys Phe Tyr Asp 185 190 195 act gat gaa gaa gtc gtc gca gca tgt gct gat gcg ctt tcc cag gaa 739 Thr Asp Glu Glu Val Val Ala Ala Cys Ala Asp Ala Leu Ser Gln Glu 200 205 210 tac aag atc atc acc gat gca ggt ctg acc gtt cag ctc gac gca ccg 787 Tyr Lys Ile Ile Thr Asp Ala Gly Leu Thr Val Gln Leu Asp Ala Pro 215 220 225 gac ttg gca gaa gca tgg gat cag atc aac cca gag cca agc gtg aag 835 Asp Leu Ala Glu Ala Trp Asp Gln Ile Asn Pro Glu Pro Ser Val Lys 230 235 240 245 gat tac ttg gac tgg atc ggt aca cgc atc gat gcc atc aac agt gca 883 Asp Tyr Leu Asp Trp Ile Gly Thr Arg Ile Asp Ala Ile Asn Ser Ala 250 255 260 gtg aag ggc ctt cca aag gaa cag acc cgc ctg cac atc tgc tgg ggc 931 Val Lys Gly Leu Pro Lys Glu Gln Thr Arg Leu His Ile Cys Trp Gly 265 270 275 tct tgg cac gga cca cac gtc act gac atc cca ttc ggt gac atc att 979 Ser Trp His Gly Pro His Val Thr Asp Ile Pro Phe Gly Asp Ile Ile 280 285 290 ggt gag atc ctg cgc gca gag gtc ggt ggc ttc tcc ttc gaa ggc gca 1027 Gly Glu Ile Leu Arg Ala Glu Val Gly Gly Phe Ser Phe Glu Gly Ala 295 300 305 tct cct cgt cac gca cac gag tgg cgt gta tgg gaa gaa aac aag ctt 1075 Ser Pro Arg His Ala His Glu Trp Arg Val Trp Glu Glu Asn Lys Leu 310 315 320 325 cct gaa ggc tct gtt atc tac cct ggt gtt gtg tct cac tcc atc aac 1123 Pro Glu Gly Ser Val Ile Tyr Pro Gly Val Val Ser His Ser Ile Asn 330 335 340 gct gtg gag cac cca cgc ctg gtt gct gat cgt atc gtt cag ttc gcc 1171 Ala Val Glu His Pro Arg Leu Val Ala Asp Arg Ile Val Gln Phe Ala 345 350 355 aag ctt gtt ggc cct gag aac gtc att gcg tcc act gac tgt ggt ctg 1219 Lys Leu Val Gly Pro Glu Asn Val Ile Ala Ser Thr Asp Cys Gly Leu 360 365 370 ggc gga cgt ctg cat tcc cag atc gca tgg gca aag ctg gag tcc cta 1267 Gly Gly Arg Leu His Ser Gln Ile Ala Trp Ala Lys Leu Glu Ser Leu 375 380 385 gta gag ggc gct cgc att gca tca aag gaa ctg ttc taagctagac 1313 Val Glu Gly Ala Arg Ile Ala Ser Lys Glu Leu Phe 390 395 400 aacgagggtt gct 1326 <210> 110 <211> 401 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 110 Met Ser Gln Asn Arg Ile Arg Thr Thr His Val Gly Ser Leu Pro Arg 1 5 10 15 Thr Pro Glu Leu Leu Asp Ala Asn Ile Lys Arg Ser Asn Gly Glu Ile 20 25 30 Gly Glu Glu Glu Phe Phe Gln Ile Leu Gln Ser Ser Val Asp Asp Val 35 40 45 Ile Lys Arg Gln Val Asp Leu Gly Ile Asp Ile Leu Asn Glu Gly Glu 50 55 60 Tyr Gly His Val Thr Ser Gly Ala Val Asp Phe Gly Ala Trp Trp Asn 65 70 75 80 Tyr Ser Phe Thr Arg Leu Gly Gly Leu Thr Met Thr Asp Thr Asp Arg 85 90 95 Trp Ala Ser Gln Glu Ala Val Arg Ser Thr Pro Gly Asn Ile Glu Leu 100 105 110 Thr Ser Phe Ser Asp Arg Arg Asp Arg Ala Leu Phe Ser Glu Ala Tyr 115 120 125 Glu Asp Pro Val Ser Gly Ile Phe Thr Gly Arg Ala Ser Val Gly Asn 130 135 140 Pro Glu Phe Thr Gly Pro Ile Thr Tyr Ile Gly Gln Glu Glu Thr Gln 145 150 155 160 Thr Asp Val Asp Leu Leu Lys Lys Gly Met Asn Ala Ala Gly Ala Thr 165 170 175 Asp Gly Phe Val Ala Ala Leu Ser Pro Gly Ser Ala Ala Arg Leu Thr 180 185 190 Asn Lys Phe Tyr Asp Thr Asp Glu Glu Val Val Ala Ala Cys Ala Asp 195 200 205 Ala Leu Ser Gln Glu Tyr Lys Ile Ile Thr Asp Ala Gly Leu Thr Val 210 215 220 Gln Leu Asp Ala Pro Asp Leu Ala Glu Ala Trp Asp Gln Ile Asn Pro 225 230 235 240 Glu Pro Ser Val Lys Asp Tyr Leu Asp Trp Ile Gly Thr Arg Ile Asp 245 250 255 Ala Ile Asn Ser Ala Val Lys Gly Leu Pro Lys Glu Gln Thr Arg Leu 260 265 270 His Ile Cys Trp Gly Ser Trp His Gly Pro His Val Thr Asp Ile Pro 275 280 285 Phe Gly Asp Ile Ile Gly Glu Ile Leu Arg Ala Glu Val Gly Gly Phe 290 295 300 Ser Phe Glu Gly Ala Ser Pro Arg His Ala His Glu Trp Arg Val Trp 305 310 315 320 Glu Glu Asn Lys Leu Pro Glu Gly Ser Val Ile Tyr Pro Gly Val Val 325 330 335 Ser His Ser Ile Asn Ala Val Glu His Pro Arg Leu Val Ala Asp Arg 340 345 350 Ile Val Gln Phe Ala Lys Leu Val Gly Pro Glu Asn Val Ile Ala Ser 355 360 365 Thr Asp Cys Gly Leu Gly Gly Arg Leu His Ser Gln Ile Ala Trp Ala 370 375 380 Lys Leu Glu Ser Leu Val Glu Gly Ala Arg Ile Ala Ser Lys Glu Leu 385 390 395 400 Phe <210> 111 <211> 548 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (1)..(525) <223> FRXA02648 <400> 111 gac gca ccg gac ttg gca gaa gca tgg gat cag atc aac cca gag cca 48 Asp Ala Pro Asp Leu Ala Glu Ala Trp Asp Gln Ile Asn Pro Glu Pro 1 5 10 15 agc gtg aag gat tac ttg gac tgg atc ggt aca cgc atc gat gcc atc 96 Ser Val Lys Asp Tyr Leu Asp Trp Ile Gly Thr Arg Ile Asp Ala Ile 20 25 30 aac agt gca gtg aag ggc ctt cca aag gaa cag acc cgc ctg cac atc 144 Asn Ser Ala Val Lys Gly Leu Pro Lys Glu Gln Thr Arg Leu His Ile 35 40 45 tgc tgg ggc tct tgg cac gga cca cac gtc act gac atc cca ttc ggt 192 Cys Trp Gly Ser Trp His Gly Pro His Val Thr Asp Ile Pro Phe Gly 50 55 60 gac atc att ggt gag atc ctg cgc gca gag gtc ggt ggc ttc tcc ttc 240 Asp Ile Ile Gly Glu Ile Leu Arg Ala Glu Val Gly Gly Phe Ser Phe 65 70 75 80 gaa ggc gca tct cct cgt cac gca cac gag tgg cgt gta tgg gaa gaa 288 Glu Gly Ala Ser Pro Arg His Ala His Glu Trp Arg Val Trp Glu Glu 85 90 95 aac aag ctt cct gaa ggc tct gtt atc tac cct ggt gtt gtg tct cac 336 Asn Lys Leu Pro Glu Gly Ser Val Ile Tyr Pro Gly Val Val Ser His 100 105 110 tcc atc aac gct gtg gag cac cca cgc ctg gtt gct gat cgt atc gtt 384 Ser Ile Asn Ala Val Glu His Pro Arg Leu Val Ala Asp Arg Ile Val 115 120 125 cag ttc gcc aag ctt gtt ggc cct gag aac gtc att gcg tcc act gac 432 Gln Phe Ala Lys Leu Val Gly Pro Glu Asn Val Ile Ala Ser Thr Asp 130 135 140 tgt ggt ctg ggc gga cgt ctg cat tcc cag atc gca tgg gca aag ctg 480 Cys Gly Leu Gly Gly Arg Leu His Ser Gln Ile Ala Trp Ala Lys Leu 145 150 155 160 gag tcc cta gta gag ggc gct cgc att gca tca aag gaa ctg ttc 525 Glu Ser Leu Val Glu Gly Ala Arg Ile Ala Ser Lys Glu Leu Phe 165 170 175 taagctagac aacgagggtt gct 548 <210> 112 <211> 175 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 112 Asp Ala Pro Asp Leu Ala Glu Ala Trp Asp Gln Ile Asn Pro Glu Pro 1 5 10 15 Ser Val Lys Asp Tyr Leu Asp Trp Ile Gly Thr Arg Ile Asp Ala Ile 20 25 30 Asn Ser Ala Val Lys Gly Leu Pro Lys Glu Gln Thr Arg Leu His Ile 35 40 45 Cys Trp Gly Ser Trp His Gly Pro His Val Thr Asp Ile Pro Phe Gly 50 55 60 Asp Ile Ile Gly Glu Ile Leu Arg Ala Glu Val Gly Gly Phe Ser Phe 65 70 75 80 Glu Gly Ala Ser Pro Arg His Ala His Glu Trp Arg Val Trp Glu Glu 85 90 95 Asn Lys Leu Pro Glu Gly Ser Val Ile Tyr Pro Gly Val Val Ser His 100 105 110 Ser Ile Asn Ala Val Glu His Pro Arg Leu Val Ala Asp Arg Ile Val 115 120 125 Gln Phe Ala Lys Leu Val Gly Pro Glu Asn Val Ile Ala Ser Thr Asp 130 135 140 Cys Gly Leu Gly Gly Arg Leu His Ser Gln Ile Ala Trp Ala Lys Leu 145 150 155 160 Glu Ser Leu Val Glu Gly Ala Arg Ile Ala Ser Lys Glu Leu Phe 165 170 175 <210> 113 <211> 784 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(784) <223> FRXA02658 <400> 113 atgaataaaa ttccgggtgc agtgaccgta ggtgaggtaa acgcggttag agtcgaatga 60 gagtttgata ctttctttcg acttttagat tggattttca atg agc cag aac cgc 115 Met Ser Gln Asn Arg 1 5 atc agg acc act cac gtt ggt tcc ttg ccc cgt acc cca gag cta ctt 163 Ile Arg Thr Thr His Val Gly Ser Leu Pro Arg Thr Pro Glu Leu Leu 10 15 20 gat gca aac atc aag cgt tct aac ggt gag att ggg gag gag gaa ttc 211 Asp Ala Asn Ile Lys Arg Ser Asn Gly Glu Ile Gly Glu Glu Glu Phe 25 30 35 ttc cag att ctg cag tct tct gta gat gac gtg atc aag cgc cag gtt 259 Phe Gln Ile Leu Gln Ser Ser Val Asp Asp Val Ile Lys Arg Gln Val 40 45 50 gac ctg ggt atc gac atc ctt aac gag ggc gaa tac ggc cac gtc acc 307 Asp Leu Gly Ile Asp Ile Leu Asn Glu Gly Glu Tyr Gly His Val Thr 55 60 65 tcc ggt gca gtt gac ttc ggt gca tgg tgg aac tac tcc ttc acc cgc 355 Ser Gly Ala Val Asp Phe Gly Ala Trp Trp Asn Tyr Ser Phe Thr Arg 70 75 80 85 ctg ggc gga ctg acc atg acc gat acc gac cgt tgg gca agc cag gaa 403 Leu Gly Gly Leu Thr Met Thr Asp Thr Asp Arg Trp Ala Ser Gln Glu 90 95 100 gca gtg cgt tcc acc cct ggc aac atc gag ctg acc agc ttc tct gat 451 Ala Val Arg Ser Thr Pro Gly Asn Ile Glu Leu Thr Ser Phe Ser Asp 105 110 115 cgt cgc gac cgc gca ttg ttc agc gaa gca tac gag gat cca gta tct 499 Arg Arg Asp Arg Ala Leu Phe Ser Glu Ala Tyr Glu Asp Pro Val Ser 120 125 130 ggc atc ttc acc ggt cgc gct tct gtg ggc aac cca gag ttc acc gga 547 Gly Ile Phe Thr Gly Arg Ala Ser Val Gly Asn Pro Glu Phe Thr Gly 135 140 145 cct att acc tac att ggc cag gaa gaa act cag acg gat gtt gat ctg 595 Pro Ile Thr Tyr Ile Gly Gln Glu Glu Thr Gln Thr Asp Val Asp Leu 150 155 160 165 ctg aag aag ggc atg aac gca gcg gga gct acc gac ggc ttc gtt gca 643 Leu Lys Lys Gly Met Asn Ala Ala Gly Ala Thr Asp Gly Phe Val Ala 170 175 180 gca cta tcc cca gga tct gca gct cga ttg acc aac aag ttc tac gac 691 Ala Leu Ser Pro Gly Ser Ala Ala Arg Leu Thr Asn Lys Phe Tyr Asp 185 190 195 act gat gaa gaa gtc gtc gca gca tgt gct gat gcg ctt tcc cag gaa 739 Thr Asp Glu Glu Val Val Ala Ala Cys Ala Asp Ala Leu Ser Gln Glu 200 205 210 tac aag atc atc acc gat gca ggt ctg acc gtt cag ctc gac gca 784 Tyr Lys Ile Ile Thr Asp Ala Gly Leu Thr Val Gln Leu Asp Ala 215 220 225 <210> 114 <211> 228 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 114 Met Ser Gln Asn Arg Ile Arg Thr Thr His Val Gly Ser Leu Pro Arg 1 5 10 15 Thr Pro Glu Leu Leu Asp Ala Asn Ile Lys Arg Ser Asn Gly Glu Ile 20 25 30 Gly Glu Glu Glu Phe Phe Gln Ile Leu Gln Ser Ser Val Asp Asp Val 35 40 45 Ile Lys Arg Gln Val Asp Leu Gly Ile Asp Ile Leu Asn Glu Gly Glu 50 55 60 Tyr Gly His Val Thr Ser Gly Ala Val Asp Phe Gly Ala Trp Trp Asn 65 70 75 80 Tyr Ser Phe Thr Arg Leu Gly Gly Leu Thr Met Thr Asp Thr Asp Arg 85 90 95 Trp Ala Ser Gln Glu Ala Val Arg Ser Thr Pro Gly Asn Ile Glu Leu 100 105 110 Thr Ser Phe Ser Asp Arg Arg Asp Arg Ala Leu Phe Ser Glu Ala Tyr 115 120 125 Glu Asp Pro Val Ser Gly Ile Phe Thr Gly Arg Ala Ser Val Gly Asn 130 135 140 Pro Glu Phe Thr Gly Pro Ile Thr Tyr Ile Gly Gln Glu Glu Thr Gln 145 150 155 160 Thr Asp Val Asp Leu Leu Lys Lys Gly Met Asn Ala Ala Gly Ala Thr 165 170 175 Asp Gly Phe Val Ala Ala Leu Ser Pro Gly Ser Ala Ala Arg Leu Thr 180 185 190 Asn Lys Phe Tyr Asp Thr Asp Glu Glu Val Val Ala Ala Cys Ala Asp 195 200 205 Ala Leu Ser Gln Glu Tyr Lys Ile Ile Thr Asp Ala Gly Leu Thr Val 210 215 220 Gln Leu Asp Ala 225 <210> 115 <211> 408 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(385) <223> RXC02238 <400> 115 ggcgcttagc caaaacatag agcggtaggg tatgcttatc cgattgagca acctttcccg 60 ctcttaacac tactgtccat atacttttga aaaggtgtca gtg acc aac gtg agc 115 Val Thr Asn Val Ser 1 5 aac gag acc aac gcc acc aag gcc gtc ttc gat ccg cca gtg ggc att 163 Asn Glu Thr Asn Ala Thr Lys Ala Val Phe Asp Pro Pro Val Gly Ile 10 15 20 acc gct cct ccg atc gat gaa ctg ctg gat aag gtc act tcc aag tac 211 Thr Ala Pro Pro Ile Asp Glu Leu Leu Asp Lys Val Thr Ser Lys Tyr 25 30 35 gcc ctc gtg atc ttc gca gcc aag cgt gcg cgc cag atc aac agc ttc 259 Ala Leu Val Ile Phe Ala Ala Lys Arg Ala Arg Gln Ile Asn Ser Phe 40 45 50 tac cat cag gca gat gag gga gta ttc gag ttc atc gga cca ttg gtt 307 Tyr His Gln Ala Asp Glu Gly Val Phe Glu Phe Ile Gly Pro Leu Val 55 60 65 act ccg cag cca ggc gaa aag cca ctt tct att gct ctg cgt gag atc 355 Thr Pro Gln Pro Gly Glu Lys Pro Leu Ser Ile Ala Leu Arg Glu Ile 70 75 80 85 aat gca ggt ctg ttg gac cac gag gaa ggt taaaagacct tataacttca 405 Asn Ala Gly Leu Leu Asp His Glu Glu Gly 90 95 cac 408 <210> 116 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Gly Cys Ser Thr Leu Pro Gln Asn Thr Asp Pro Gln Val Leu Arg 25 30 35 tca ttt tcc ggg tcc caa agc aca caa gag ata gca ggg ccg acc ccg 259 Ser Phe Ser Gly Ser Gln Ser Thr Gln Glu Ile Ala Gly Pro Thr Pro 40 45 50 aat caa gat ccg gat ttg ttg atc cgc ggc ttc ttc agc gca ggt gcg 307 Asn Gln Asp Pro Asp Leu Leu Ile Arg Gly Phe Phe Ser Ala Gly Ala 55 60 65 tat ccg act cag cag tat gaa gcg gcg aag gcg tat ctg acg gaa ggg 355 Tyr Pro Thr Gln Gln Tyr Glu Ala Ala Lys Ala Tyr Leu Thr Glu Gly 70 75 80 85 acg cgc agc acg tgg aat ccg gct gcg tcg act cgt att ttg gat cgc 403 Thr Arg Ser Thr Trp Asn Pro Ala Ala Ser Thr Arg Ile Leu Asp Arg 90 95 100 att gat ctg aac act ctg cca ggt tcg acg aat gcg gaa cga acg att 451 Ile Asp Leu Asn Thr Leu Pro Gly Ser Thr Asn Ala Glu Arg Thr Ile 105 110 115 gcg atc cgt gga acg cag gtc gga acg ttg ctc agc ggt ggc gtg tat 499 Ala Ile Arg Gly Thr Gln Val Gly Thr Leu Leu Ser Gly Gly Val Tyr 120 125 130 cag ccg gag aat gcg gag ttt gaa gct gag atc acg atg cgt cgg gaa 547 Gln Pro Glu Asn Ala Glu Phe Glu Ala Glu Ile Thr Met Arg Arg Glu 135 140 145 gat ggg gag tgg cgt atc gat gct ttg ccg gac ggg att tta tta gag 595 Asp Gly Glu Trp Arg Ile Asp Ala Leu Pro Asp Gly Ile Leu Leu Glu 150 155 160 165 aga aac gat ctg cgg aac cat tac act ccg cac gat gtg tat ttc ttt 643 Arg Asn Asp Leu Arg Asn His Tyr Thr Pro His Asp Val Tyr Phe Phe 170 175 180 gat cct tct ggc cag gtg ttg gtg ggg gat cgg cgt tgg ttg ttc aat 691 Asp Pro Ser Gly Gln Val Leu Val Gly Asp Arg Arg Trp Leu Phe Asn 185 190 195 gag tcg cag tcg atg tcc acg gtg ctg atg gcc ctt ctg gtt aat ggt 739 Glu Ser Gln Ser Met Ser Thr Val Leu Met Ala Leu Leu Val Asn Gly 200 205 210 cct tcg ccg gca att tct cct ggt gtg gtc aat cag ctg tcc acg gat 787 Pro Ser Pro Ala Ile Ser Pro Gly Val Val Asn Gln Leu Ser Thr Asp 215 220 225 gcg tcg ttc gtg ggg ttc aat gat ggg gag tat cag ttc act ggt ttg 835 Ala Ser Phe Val Gly Phe Asn Asp Gly Glu Tyr Gln Phe Thr Gly Leu 230 235 240 245 gga aat ttg gat gat gat gcg cgt ttg cgt ttc gcc gcc cag gcc gtg 883 Gly Asn Leu Asp Asp Asp Ala Arg Leu Arg Phe Ala Ala Gln Ala Val 250 255 260 tgg acg ttg gcg cat gct gat gtc gca ggc ccc tac act ttg gtc gct 931 Trp Thr Leu Ala His Ala Asp Val Ala Gly Pro Tyr Thr Leu Val Ala 265 270 275 gac ggc gcg ccg ttg ctg tcg gag ttc cca acg ctc acc acc gat gac 979 Asp Gly Ala Pro Leu Leu Ser Glu Phe Pro Thr Leu Thr Thr Asp Asp 280 285 290 ctc gcc gaa tac aac cca gag gct tac acc aac acg gtg tcc acg ttg 1027 Leu Ala Glu Tyr Asn Pro Glu Ala Tyr Thr Asn Thr Val Ser Thr Leu 295 300 305 ttt gcg ttg cag gat gga tcg ttg tcg agg gtc agt tcc ggc aat gtg 1075 Phe Ala Leu Gln Asp Gly Ser Leu Ser Arg Val Ser Ser Gly Asn Val 310 315 320 325 agt cca cta cag ggc att tgg agc ggt gga gat atc gat tct gca gcg 1123 Ser Pro Leu Gln Gly Ile Trp Ser Gly Gly Asp Ile Asp Ser Ala Ala 330 335 340 att tcc tcc tcc gcc aat gtg gtg gca gcg gta cgc cac gaa aac aac 1171 Ile Ser Ser Ser Ala Asn Val Val Ala Ala Val Arg His Glu Asn Asn 345 350 355 gag gca gtg ctt act gtt ggc tcc atg gaa ggc gtg act tca gat gcg 1219 Glu Ala Val Leu Thr Val Gly Ser Met Glu Gly Val Thr Ser Asp Ala 360 365 370 ttg agg agt gaa acg atc act cgt ccc acc ttt gaa tac gcg tcg agt 1267 Leu Arg Ser Glu Thr Ile Thr Arg Pro Thr Phe Glu Tyr Ala Ser Ser 375 380 385 ggg ttg tgg gct gtg gtg gat ggg gag acg cct gtc cga gtc gca cga 1315 Gly Leu Trp Ala Val Val Asp Gly Glu Thr Pro Val Arg Val Ala Arg 390 395 400 405 tcg gca aca acc ggt gag ctc gtc cag acg gag gcg gag att gtg ctg 1363 Ser Ala Thr Thr Gly Glu Leu Val Gln Thr Glu Ala Glu Ile Val Leu 410 415 420 cca agg gat gtg acg ggt ccg atc tct gaa ttc caa ctg tca cga act 1411 Pro Arg Asp Val Thr Gly Pro Ile Ser Glu Phe Gln Leu Ser Arg Thr 425 430 435 ggg gtc cgg gcc gcc atg atc att gaa ggc aag gtg tac gtg ggc gtc 1459 Gly Val Arg Ala Ala Met Ile Ile Glu Gly Lys Val Tyr Val Gly Val 440 445 450 gta acg cgt cct ggt ccg ggc gag cgg cgc gtg aca aat atc acg gag 1507 Val Thr Arg Pro Gly Pro Gly Glu Arg Arg Val Thr Asn Ile Thr Glu 455 460 465 gtg gcg ccg agc ttg ggc gag gcg gcg ctg tcg atc aac tgg cgc cca 1555 Val Ala Pro Ser Leu Gly Glu Ala Ala Leu Ser Ile Asn Trp Arg Pro 470 475 480 485 gac ggc att ttg ctt gtg ggc acg tca att cca gag acg ccg ctg tgg 1603 Asp Gly Ile Leu Leu Val Gly Thr Ser Ile Pro Glu Thr Pro Leu Trp 490 495 500 cgc gtc gag cag gac gga tcg gcg att tcg tcg atg ccg agc ggg aat 1651 Arg Val Glu Gln Asp Gly Ser Ala Ile Ser Ser Met Pro Ser Gly Asn 505 510 515 ctc agc gcg ccg gtg gtg gcg gtg gca agt tcc gcg acg acg gtc tac 1699 Leu Ser Ala Pro Val Val Ala Val Ala Ser Ser Ala Thr Thr Val Tyr 520 525 530 gtc act gat tcg cat gcg atg ctt cag ctg ccg act gcc gat aat gat 1747 Val Thr Asp Ser His Ala Met Leu Gln Leu Pro Thr Ala Asp Asn Asp 535 540 545 att tgg cgc gag gtg ccc ggt ttg ctg ggc acg cgt gcg gcg ccg gtg 1795 Ile Trp Arg Glu Val Pro Gly Leu Leu Gly Thr Arg Ala Ala Pro Val 550 555 560 565 gtt gcg tac tgatggagct gttcttcccg cgc 1827 Val Ala Tyr <210> 118 <211> 568 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 118 Val Ser Lys Ile Ser Thr Lys Leu Lys Ala Leu Thr Ala Val Leu Ser 1 5 10 15 Val Thr Thr Leu Val Ala Gly Cys Ser Thr Leu Pro Gln Asn Thr Asp 20 25 30 Pro Gln Val Leu Arg Ser Phe Ser Gly Ser Gln Ser Thr Gln Glu Ile 35 40 45 Ala Gly Pro Thr Pro Asn Gln Asp Pro Asp Leu Leu Ile Arg Gly Phe 50 55 60 Phe Ser Ala Gly Ala Tyr Pro Thr Gln Gln Tyr Glu Ala Ala Lys Ala 65 70 75 80 Tyr Leu Thr Glu Gly Thr Arg Ser Thr Trp Asn Pro Ala Ala Ser Thr 85 90 95 Arg Ile Leu Asp Arg Ile Asp Leu Asn Thr Leu Pro Gly Ser Thr Asn 100 105 110 Ala Glu Arg Thr Ile Ala Ile Arg Gly Thr Gln Val Gly Thr Leu Leu 115 120 125 Ser Gly Gly Val Tyr Gln Pro Glu Asn Ala Glu Phe Glu Ala Glu Ile 130 135 140 Thr Met Arg Arg Glu Asp Gly Glu Trp Arg Ile Asp Ala Leu Pro Asp 145 150 155 160 Gly Ile Leu Leu Glu Arg Asn Asp Leu Arg Asn His Tyr Thr Pro His 165 170 175 Asp Val Tyr Phe Phe Asp Pro Ser Gly Gln Val Leu Val Gly Asp Arg 180 185 190 Arg Trp Leu Phe Asn Glu Ser Gln Ser Met Ser Thr Val Leu Met Ala 195 200 205 Leu Leu Val Asn Gly Pro Ser Pro Ala Ile Ser Pro Gly Val Val Asn 210 215 220 Gln Leu Ser Thr Asp Ala Ser Phe Val Gly Phe Asn Asp Gly Glu Tyr 225 230 235 240 Gln Phe Thr Gly Leu Gly Asn Leu Asp Asp Asp Ala Arg Leu Arg Phe 245 250 255 Ala Ala Gln Ala Val Trp Thr Leu Ala His Ala Asp Val Ala Gly Pro 260 265 270 Tyr Thr Leu Val Ala Asp Gly Ala Pro Leu Leu Ser Glu Phe Pro Thr 275 280 285 Leu Thr Thr Asp Asp Leu Ala Glu Tyr Asn Pro Glu Ala Tyr Thr Asn 290 295 300 Thr Val Ser Thr Leu Phe Ala Leu Gln Asp Gly Ser Leu Ser Arg Val 305 310 315 320 Ser Ser Gly Asn Val Ser Pro Leu Gln Gly Ile Trp Ser Gly Gly Asp 325 330 335 Ile Asp Ser Ala Ala Ile Ser Ser Ser Ala Asn Val Val Ala Ala Val 340 345 350 Arg His Glu Asn Asn Glu Ala Val Leu Thr Val Gly Ser Met Glu Gly 355 360 365 Val Thr Ser Asp Ala Leu Arg Ser Glu Thr Ile Thr Arg Pro Thr Phe 370 375 380 Glu Tyr Ala Ser Ser Gly Leu Trp Ala Val Val Asp Gly Glu Thr Pro 385 390 395 400 Val Arg Val Ala Arg Ser Ala Thr Thr Gly Glu Leu Val Gln Thr Glu 405 410 415 Ala Glu Ile Val Leu Pro Arg Asp Val Thr Gly Pro Ile Ser Glu Phe 420 425 430 Gln Leu Ser Arg Thr Gly Val Arg Ala Ala Met Ile Ile Glu Gly Lys 435 440 445 Val Tyr Val Gly Val Val Thr Arg Pro Gly Pro Gly Glu Arg Arg Val 450 455 460 Thr Asn Ile Thr Glu Val Ala Pro Ser Leu Gly Glu Ala Ala Leu Ser 465 470 475 480 Ile Asn Trp Arg Pro Asp Gly Ile Leu Leu Val Gly Thr Ser Ile Pro 485 490 495 Glu Thr Pro Leu Trp Arg Val Glu Gln Asp Gly Ser Ala Ile Ser Ser 500 505 510 Met Pro Ser Gly Asn Leu Ser Ala Pro Val Val Ala Val Ala Ser Ser 515 520 525 Ala Thr Thr Val Tyr Val Thr Asp Ser His Ala Met Leu Gln Leu Pro 530 535 540 Thr Ala Asp Asn Asp Ile Trp Arg Glu Val Pro Gly Leu Leu Gly Thr 545 550 555 560 Arg Ala Ala Pro Val Val Ala Tyr 565 <210> 119 <211> 1344 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(1321) <223> RXA02240 <400> 119 cagctagacc actgacattg cagttttaga cagcttggtc tatattggtt ttttgtattt 60 aagactattt attctcaact tcttcgaaag aagggtattt gtg gct cag cca acc 115 Val Ala Gln Pro Thr 1 5 gcc gtc cgt ttg ttc acc agt gaa tct gta act gag gga cat cca gac 163 Ala Val Arg Leu Phe Thr Ser Glu Ser Val Thr Glu Gly His Pro Asp 10 15 20 aaa ata tgt gat gct att tcc gat acc att ttg gac gcg ctg ctc gaa 211 Lys Ile Cys Asp Ala Ile Ser Asp Thr Ile Leu Asp Ala Leu Leu Glu 25 30 35 aaa gat ccg cag tcg cgc gtc gca gtg gaa act gtg gtc acc acc gga 259 Lys Asp Pro Gln Ser Arg Val Ala Val Glu Thr Val Val Thr Thr Gly 40 45 50 atc gtc cat gtt gtt ggc gag gtc cgt acc agc gct tac gta gag atc 307 Ile Val His Val Val Gly Glu Val Arg Thr Ser Ala Tyr Val Glu Ile 55 60 65 cct caa tta gtc cgc aac aag ctc atc gaa atc gga ttc aac tcc tct 355 Pro Gln Leu Val Arg Asn Lys Leu Ile Glu Ile Gly Phe Asn Ser Ser 70 75 80 85 gag gtt gga ttc gac gga cgc acc tgt ggc gtc tca gta tcc atc ggt 403 Glu Val Gly Phe Asp Gly Arg Thr Cys Gly Val Ser Val Ser Ile Gly 90 95 100 gag cag tcc cag gaa atc gct gac ggc gtg gat aac tcc gac gaa gcc 451 Glu Gln Ser Gln Glu Ile Ala Asp Gly Val Asp Asn Ser Asp Glu Ala 105 110 115 cgc acc aac ggc gac gtt gaa gaa gac gac cgc gca ggt gct ggc gac 499 Arg Thr Asn Gly Asp Val Glu Glu Asp Asp Arg Ala Gly Ala Gly Asp 120 125 130 cag ggc ctg atg ttc ggc tac gcc acc aac gaa acc gaa gag tac atg 547 Gln Gly Leu Met Phe Gly Tyr Ala Thr Asn Glu Thr Glu Glu Tyr Met 135 140 145 cct ctt cct atc gcg ttg gcg cac cga ctg tca cgt cgt ctg acc cag 595 Pro Leu Pro Ile Ala Leu Ala His Arg Leu Ser Arg Arg Leu Thr Gln 150 155 160 165 gtt cgt aaa gag ggc atc gtt cct cac ctg cgt cca gac gga aaa acc 643 Val Arg Lys Glu Gly Ile Val Pro His Leu Arg Pro Asp Gly Lys Thr 170 175 180 cag gtc acc ttc gca tac gat gcg caa gac cgc cct agc cac ctg gat 691 Gln Val Thr Phe Ala Tyr Asp Ala Gln Asp Arg Pro Ser His Leu Asp 185 190 195 acc gtt gtc atc tcc acc cag cac gac cca gaa gtt gac cgt gca tgg 739 Thr Val Val Ile Ser Thr Gln His Asp Pro Glu Val Asp Arg Ala Trp 200 205 210 ttg gaa acc caa ctg cgc gaa cac gtc att gat tgg gta atc aaa gac 787 Leu Glu Thr Gln Leu Arg Glu His Val Ile Asp Trp Val Ile Lys Asp 215 220 225 gca ggc att gag gat ctg gca acc ggt gag atc acc gtg ttg atc aac 835 Ala Gly Ile Glu Asp Leu Ala Thr Gly Glu Ile Thr Val Leu Ile Asn 230 235 240 245 cct tca ggt tcc ttc att ctg ggt ggc ccc atg ggt gat gcg ggt ctg 883 Pro Ser Gly Ser Phe Ile Leu Gly Gly Pro Met Gly Asp Ala Gly Leu 250 255 260 acc ggc cgc aag atc atc gtg gat acc tac ggt ggc atg gct cgc cat 931 Thr Gly Arg Lys Ile Ile Val Asp Thr Tyr Gly Gly Met Ala Arg His 265 270 275 ggt ggt gga gca ttc tcc ggt aag gat cca agc aag gtg gac cgc tct 979 Gly Gly Gly Ala Phe Ser Gly Lys Asp Pro Ser Lys Val Asp Arg Ser 280 285 290 gct gca tac gcc atg cgt tgg gta gca aag aac atc gtg gca gca ggc 1027 Ala Ala Tyr Ala Met Arg Trp Val Ala Lys Asn Ile Val Ala Ala Gly 295 300 305 ctt gct gat cgc gct gaa gtt cag gtt gca tac gcc att gga cgc gca 1075 Leu Ala Asp Arg Ala Glu Val Gln Val Ala Tyr Ala Ile Gly Arg Ala 310 315 320 325 aag cca gtc gga ctt tac gtt gaa acc ttt gac acc aac aag gaa ggc 1123 Lys Pro Val Gly Leu Tyr Val Glu Thr Phe Asp Thr Asn Lys Glu Gly 330 335 340 ctg agc gac gag cag att cag gct gcc gtg ttg gag gtc ttt gac ctg 1171 Leu Ser Asp Glu Gln Ile Gln Ala Ala Val Leu Glu Val Phe Asp Leu 345 350 355 cgt cca gca gca att atc cgt gag ctt gat ctg ctt cgt ccg atc tac 1219 Arg Pro Ala Ala Ile Ile Arg Glu Leu Asp Leu Leu Arg Pro Ile Tyr 360 365 370 gct gac act gct gcc tac ggc cac ttt ggt cgc act gat ttg gac ctt 1267 Ala Asp Thr Ala Ala Tyr Gly His Phe Gly Arg Thr Asp Leu Asp Leu 375 380 385 cct tgg gag gct atc gac cgc gtt gat gaa ctt cgc gca gcc ctc aag 1315 Pro Trp Glu Ala Ile Asp Arg Val Asp Glu Leu Arg Ala Ala Leu Lys 390 395 400 405 ttg gcc taaaaatctg atgtagtatc ttc 1344 Leu Ala <210> 120 <211> 407 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 120 Val Ala Gln Pro Thr Ala Val Arg Leu Phe Thr Ser Glu Ser Val Thr 1 5 10 15 Glu Gly His Pro Asp Lys Ile Cys Asp Ala Ile Ser Asp Thr Ile Leu 20 25 30 Asp Ala Leu Leu Glu Lys Asp Pro Gln Ser Arg Val Ala Val Glu Thr 35 40 45 Val Val Thr Thr Gly Ile Val His Val Val Gly Glu Val Arg Thr Ser 50 55 60 Ala Tyr Val Glu Ile Pro Gln Leu Val Arg Asn Lys Leu Ile Glu Ile 65 70 75 80 Gly Phe Asn Ser Ser Glu Val Gly Phe Asp Gly Arg Thr Cys Gly Val 85 90 95 Ser Val Ser Ile Gly Glu Gln Ser Gln Glu Ile Ala Asp Gly Val Asp 100 105 110 Asn Ser Asp Glu Ala Arg Thr Asn Gly Asp Val Glu Glu Asp Asp Arg 115 120 125 Ala Gly Ala Gly Asp Gln Gly Leu Met Phe Gly Tyr Ala Thr Asn Glu 130 135 140 Thr Glu Glu Tyr Met Pro Leu Pro Ile Ala Leu Ala His Arg Leu Ser 145 150 155 160 Arg Arg Leu Thr Gln Val Arg Lys Glu Gly Ile Val Pro His Leu Arg 165 170 175 Pro Asp Gly Lys Thr Gln Val Thr Phe Ala Tyr Asp Ala Gln Asp Arg 180 185 190 Pro Ser His Leu Asp Thr Val Val Ile Ser Thr Gln His Asp Pro Glu 195 200 205 Val Asp Arg Ala Trp Leu Glu Thr Gln Leu Arg Glu His Val Ile Asp 210 215 220 Trp Val Ile Lys Asp Ala Gly Ile Glu Asp Leu Ala Thr Gly Glu Ile 225 230 235 240 Thr Val Leu Ile Asn Pro Ser Gly Ser Phe Ile Leu Gly Gly Pro Met 245 250 255 Gly Asp Ala Gly Leu Thr Gly Arg Lys Ile Ile Val Asp Thr Tyr Gly 260 265 270 Gly Met Ala Arg His Gly Gly Gly Ala Phe Ser Gly Lys Asp Pro Ser 275 280 285 Lys Val Asp Arg Ser Ala Ala Tyr Ala Met Arg Trp Val Ala Lys Asn 290 295 300 Ile Val Ala Ala Gly Leu Ala Asp Arg Ala Glu Val Gln Val Ala Tyr 305 310 315 320 Ala Ile Gly Arg Ala Lys Pro Val Gly Leu Tyr Val Glu Thr Phe Asp 325 330 335 Thr Asn Lys Glu Gly Leu Ser Asp Glu Gln Ile Gln Ala Ala Val Leu 340 345 350 Glu Val Phe Asp Leu Arg Pro Ala Ala Ile Ile Arg Glu Leu Asp Leu 355 360 365 Leu Arg Pro Ile Tyr Ala Asp Thr Ala Ala Tyr Gly His Phe Gly Arg 370 375 380 Thr Asp Leu Asp Leu Pro Trp Glu Ala Ile Asp Arg Val Asp Glu Leu 385 390 395 400 Arg Ala Ala Leu Lys Leu Ala 405 <210> 121 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: primer <400> 121 tcgggtatcc gcgctacactt aga 23 <210> 122 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: primer <400> 122 GGAAACCGGG GCATCGAAAC TTA 23 <210> 123 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: primer <400> 123 ggaaacagta tgaccatg 18 <210> 124 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: primer <400> 124 gtaaaacgac ggccagt 18 <210> 125 <211> 4334 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <400> 125 aaatcgcttg accattgcag gttggtttat gactgttgag ggagagactg gctcgtggcc 60 gacaatcaat gaagctatgt ctgaatttag cgtgtcacgt cagaccgtga atagagcact 120 taagtctgcg ggcattgaac ttccacgagg acgccgtaaa gcttcccagt aaatgtgcca 180 tctcgtaggc agaaaacggt tccccccgta ggggtctctc tcttggcctc ctttctaggt 240 cgggctgatt gctcttgaag ctctctaggg gggctcacac cataggcaga taacggttcc 300 ccaccggctc acctcgtaag cgcacaagga ctgctcccaa agatcttcaa agccactgcc 360 gcgactccgc ttcgcgaagc cttgccccgc ggaaatttcc tccaccgagt tcgtgcacac 420 ccctatgcca agcttctttc accctaaatt cgagagattg gattcttacc gtggaaattc 480 ttcgcaaaaa tcgtcccctg atcgcccttg cgacgttgct cgcggcggtg ccgctggttg 540 cgcttggctt gaccgacttg atcagcttgc atgcctgcag gtcgacggat ccccgggtgg 600 gaaagccacg ttgtgtctca aaatctctga tgttacattg cacaagataa aaatatatca 660 tcatgaacaa taaaactgtc tgcttacata aacagtaata caaggggtgt tatgagccat 720 attcaacggg aaacgtcttg ctcgaggccg cgattaaatt ccaacatgga tgctgattta 780 tatgggtata aatgggctcg cgataatgtc gggcaatcag gtgcgacaat ctatcgattg 840 tatgggaagc ccgatgcgcc agagttgttt ctgaaacatg gcaaaggtag cgttgccaat 900 gatgttacag atgagatggt cagactaaac tggctgacgg aatttatgcc tcttccgacc 960 atcaagcatt ttatccgtac tcctgatgat gcatggttac tcaccactgc gatccccggg 1020 aaaacagcat tccaggtatt agaagaatat cctgattcag gtgaaaatat tgttgatgcg 1080 ctggcagtgt tcctgcgccg gttgcattcg attcctgttt gtaattgtcc ttttaacagc 1140 gatcgcgtat ttcgtctcgc tcaggcgcaa tcacgaatga ataacggttt ggttgatgcg 1200 agtgattttg atgacgagcg taatggctgg cctgttgaac aagtctggaa agaaatgcat 1260 aagcttttgc cattctcacc ggattcagtc gtcactcatg gtgatttctc acttgataac 1320 cttatttttg acgaggggaa attaataggt tgtattgatg ttggacgagt cggaatcgca 1380 gaccgatacc aggatcttgc catcctatgg aactgcctcg gtgagttttc tccttcatta 1440 cagaaacggc tttttcaaaa atatggtatt gataatcctg atatgaataa attgcagttt 1500 catttgatgc tcgatgagtt tttctaatca gaattggtta attggttgta acactggcag 1560 agcattacgc tgacttgacg ggacggcggc tttgttgaat aaatcgaact tttgctgagt 1620 tgaaggatca gatcacgcat cttcccgaca acgcagaccg ttccgtggca aagcaaaagt 1680 tcaaaatcac caactggtcc acctacaaca aagctctcat caaccgtggc tccctcactt 1740 tctggctgga tgatggggcg attcaggcct ggtatgagtc agcaacacct tcttcacgag 1800 gcagacctca gcgcccccga attgatcagt actgcggcgt cgctgatcgc cctcgcgacg 1860 ttgtgcgggt ggcttgtccc tgagggcgct gcgacagata gctaaaaatc tgcgtcagga 1920 tcgccgtaga gcgcgcgtcg cgtcgattgg aggcttcccc tttggttgac ggtcttcaat 1980 cgctctacgg cgatcctgac gcttttttgt tgcgtaccgt cgatcgtttt atttctgtcg 2040 atcccgaaaa agtttttgcc ttttgtaaaa aacttctcgg tcgccccgca aattttcgat 2100 tccagatttt ttaaaaacca agccagaaat acgacacacc gtttgcagat aatctgtctt 2160 tcggaaaaat caagtgcgat acaaaatttt tagcacccct gagctgcgca aagtcccgct 2220 tcgtgaaaat tttcgtgccg cgtgattttc cgccaaaaac tttaacgaac gttcgttata 2280 atggtgtcat gaccttcacg acgaagtacc aaaattggcc cgaatcatca gctatggatc 2340 tctctgatgt cgcgctggag tccgacgcgc tcgatgctgc cgtcgattta aaaacggtga 2400 tcggattttt ccgagctctc gatacgacgg acgcgccagc atcacgagac tgggccagtg 2460 ccgcgagcga cctagaaact ctcgtggcgg atcttgagga gctggctgac gagctgcgtg 2520 ctcggcagcg ccaggaggac gcacagtagt ggaggatcga atcagttgcg cctactgcgg 2580 tggcctgatt cctccccggc ctgacccgcg aggacggcgc gcaaaatatt gctcagatgc 2640 gtgtcgtgcc gcagccagcc gcgagcgcgc caacaaacgc cacgccgagg agctggaggc 2700 ggctaggtcg caaatggcgc tggaagtgcg tcccccgagc gaaattttgg ccatggtcgt 2760 cacagagctg gaagcggcag cgagaattat ccgcgatcgt ggcgcggtgc ccgcaggcat 2820 gacaaacatc gtaaatgccg cgtttcgtgt ggccgtggcc gcccaggacg tgtcagcgcc 2880 gccaccacct gcaccgaatc ggcagcagcg tcgcgcgtcg aaaaagcgca caggcggcaa 2940 gaagcgataa gctgcacgaa tacctgaaaa atgttgaacg ccccgtgagc ggtaactcac 3000 agggcgtcgg ctaaccccca gtccaaacca gggagaaagc gctcaaaaat gactctagcg 3060 gattcacgag acattgacac accggcctgg aaattttccg ctgatctgtt cgacacccat 3120 cccgagctcg cgctgcgatc acgtggctgg acgagcgaag accgccgcga attcctcgct 3180 cacctgggca gagaaaattt ccagggcagc aagacccgcg acttcgccag cgcttggatc 3240 aaagacccgg acacgggaga aacacagccg aagttatacc gagttggttc aaaatcgctt 3300 gcccggtgcc agtatgttgc tctgacgcac gcgcagcacg cagccgtgct tgtcctggac 3360 attgatgtgc cgagccacca ggccggcggg aaaatcgagc acgtaaaccc cgaggtctac 3420 gcgattttgg agcgctgggc acgcctggaa aaagcgccag cttggatcgg cgtgaatcca 3480 ctgagcggga aatgccagct catctggctc attgatccgg tgtatgccgc agcaggcatg 3540 agcagcccga atatgcgcct gctggctgca acgaccgagg aaatgacccg cgttttcggc 3600 gctgaccagg ctttttcaca taggctgagc cggtggccac tgcacgtctc cgacgatccc 3660 accgcgtacc gctggcatgc ccagcacaat cgcgtggatc gcctagctga tcttatggag 3720 gttgctcgca tgatctcagg cacagaaaaa cctaaaaaac gctatgagca ggagttttct 3780 agcggacggg cacgtatcga agcggcaaga aaagccactg cggaagcaaa agcacttgcc 3840 acgcttgaag caagcctgcc gagcgccgct gaagcgtctg gagagctgat cgacggcgtc 3900 cgtgtcctct ggactgctcc agggcgtgcc gcccgtgatg agacggcttt tcgccacgct 3960 ttgactgtgg gataccagtt aaaagcggct ggtgagcgcc taaaagacac caagatcatc 4020 gacgcctacg agcgtgccta caccgtcgct caggcggtcg gagcagacgg ccgtgagcct 4080 gatctgccgc cgatgcgtga ccgccagacg atggcgcgac gtgtgcgcgg ctacgtcgct 4140 aaaggccagc cagtcgtccc tgctcgtcag acagagacgc agagcagccg agggcgaaaa 4200 gctctggcca ctatgggaag acgtggcggt aaaaaggccg cagaacgctg gaaagaccca 4260 aacagtgagt acgcccgagc acagcgagaa aaactagcta agtccagtca acgacaagct 4320 aggaaagcta aagg 4334

Claims (47)

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18. (a) 서열 5에 기재된 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 완전한 상보체로 이루어진 핵산 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 코리네박테리움 글루타미쿰 (Corynebacterium glutamicum)으로부터의 단리된 핵산 분자; 및

    (b) 서열 6에 기재된 서열로 이루어진 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 또는 그의 완전한 상보체

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산 분자를 포함하는 벡터로 형질감염되고, 상기 핵산 분자의 발현으로 인해 L-리신의 생산이 조절되는 코리네박테리움 글루타미쿰 숙주 세포.
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28. (a) 서열 5에 기재된 뉴클레오티드 서열, 또는 그의 완전한 상보체로 이루어진 핵산 분자로 이루어진 군으로부터 선택되는, 코리네박테리움 글루타미쿰 (Corynebacterium glutamicum)으로부터의 단리된 핵산 분자; 및

    (b) 서열 6에 기재된 서열로 이루어진 폴리펩티드를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 또는 그의 완전한 상보체

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산 분자 1종 이상을 포함하는 벡터를 함유하는 세포가 L-리신을 생산하도록 상기 세포를 배양하는 것을 포함하는, L-리신의 생산 방법.
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30. 제28항에 있어서, 상기 배양물로부터 L-리신을 회수하는 단계를 더 포함하는 방법.
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