KR100966232B1 - 종양 및 세포의 제거 또는 파괴를 필요로 하는 다른질환의 치료에 효과적인 펩티드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 펩티드, 조성물, 및 단백질 (및 상기 단백질의 아미노산 서열로부터 유도된 펩티드), 신경 스레드 단백질 및 기타 관련 분자들로부터 유도된 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 아미노산 서열을 사용하는, 환자에게서 원하지 않거나 해로운 세포, 예를 들어 양성 및 악성 종양의 제거 또는 파괴를 필요로 하는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
종양, 신경 스레드 단백질,
Description
본 출원은 2001년 7월 19일 출원된 "종양 및 세포의 제거 또는 파괴를 필요로 하는 다른 질환의 치료에 효과적인 단백질 및 펩티드"라는 제목의 미국 가특허 출원 제60/306,161호, 2001년 7월 19일 출원된 "종양 및 세포의 제거 또는 파괴를 필요로 하는 다른 질환의 치료에 효과적인 펩티드"라는 제목의 미국 가특허 출원 제60/306,150호 및 2001년 11월 16일 출원된 "종양 및 세포의 제거 또는 파괴를 필요로 하는 다른 질환의 치료에 효과적인 펩티드"라는 제목의 미국 가특허 출원 제60/331,477호에 대해 우선권을 주장하며, 본 출원에는 이들의 개시 전체가 본원에 인용됨으로써 삽입된다.
기술 분야
본 발명은 신경 스레드 단백질(neural thread protein)의 아미노산 서열의 일부에 해당하거나, 유사하거나 또는 동종성인 아미노산 서열을 함유하는 단백질 및 펩티드를 사용하여 세포 성분의 제거 또는 파괴를 필요로 하는 질환, 예를 들면 사람의 양성 또는 악성 종양을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 근육내, 경구, 정맥내, 경막내, 종양내, 비내, 국소, 경피 등으로 화합물을 단독으로 또는 담체와 접합하여 투여하는 것을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 배경기술
많은 의학적 치료 및 과정의 본질은 해롭거나 원치 않는 조직의 제거 또는 파괴를 포함한다. 이러한 중요한 치료의 예는 암성 증식물의 외과적 제거, 화학요법을 통한 전이성 종양의 파괴 및 선 (예를 들면 전립선) 증식의 감소를 포함한다. 다른 예는 원하지 않는 얼굴 털의 제거, 사마귀의 제거, 피하 조직, 림프 조직 또는 지방 조직의 제거를 포함한다.
해롭거나 원하지 않는 세포 및 조직을 파괴하여 이들의 제거를 용이하게 하거나; 또는 이들이 더이상 성장하는 것을 억제하지만, 주로 국소적인 효과를 갖고 독성이 최소이거나 전신적이 아닌 효과적인 약제가 필요하다. 신경 스레드 단백질 및 그와 관련된 분자는 그 개시의 전체가 본원에 인용됨으로써 삽입되는 2002년 3월 8일에 출원된 계류중인 미국 특허 출원 제10/092,934호, "신경 스레드 단백질을 사용하여 종양 및 관련 질환을 치료하는 방법"에 개시된 바와 같이 그러한 약제의 일종이다. 신경 스레드 단백질의 아미노산 서열의 일부에 해당되는 아미노산 서열을 포함하는 펩티드, AD7c-NTP 또한 그러한 약제이다. 이러한 펩티드는 그 개시의 전체가 본원에 인용됨으로써 삽입되는 2002년 5월 24일에 출원된 계류중인 미국 특허 출원 제10/153,334호, "종양 및 세포의 제거 또는 파괴를 필요로 하는 다른 질환의 치료에 효과적인 펩티드"에 개시되었다.
암은 조절되지 않는 세포의 성장 및 복제를 일으키는 세포의 내부 조절 기전에 있어서의 비정상적 상태이다. 정상 세포는 조직을 구성하고, 이 세포들이 특 화, 조절, 조정된 단위로서 활동하는 능력을 상실할 때(역분화), 결함은 세포 집단 사이에 혼란을 초래한다. 이러한 상태가 발생하면, 종양이 형성된다.
조직의 양성 과다성장은 세포를 유기체로부터 제거하는 것이 바람직한 비정상 상태이다. 양성 종양은 몸 전체에 전이되지 않는 세포 증식이지만, 질환 증상을 일으킨다. 이러한 종양은 뇌와 같은 기관에서 접근할 수 없는 영역에 위치한다면 치명적일 수 있다. 양성 종양은 폐, 뇌, 피부, 뇌하수체, 갑상선, 부신 피질 및 수질, 난소, 자궁, 고환, 연결 조직, 근육, 장, 귀, 코, 인후, 편도, 입, 간, 담낭, 췌장, 전립선, 심장 및 기타 기관을 포함하는 많은 다른 기관에 존재한다.
암의 치료에 있어서는 외과 수술이 첫번째 단계인 경우가 많다. 외과 수술의 목적은 다양하다. 때로는 가능한 한 명백한 종양의 많은 양을 제거하기 위하여, 또는 적어도 종양을 "디벌크(debulk)" (종양의 주요 부피를 제거하여 다른 수단에 의한 치료를 필요로 하는 부분을 줄이는 것) 하기 위하여 사용된다. 암의 유형 및 위치에 따라, 외과 수술은 환자에게 약간의 증상적 완화를 제공할 수도 있다. 예를 들면, 외과의사가 팽창성 뇌 종양의 많은 부분을 제거할 수 있다면, 두개골 내의 압력이 감소하여, 환자의 증상을 개선시킬 수 있다.
모든 종양이 외과 수술될 수 있는 것은 아니다. 어떤 종양은 완전히 제거될 수 없는 신체 부분에 위치할 수도 있다. 이러한 종양의 예는 뇌간 (호흡을 조절하는 뇌의 부분)의 종양 또는 주요 혈관 내부 및 주위에서 성장하는 종양일 것이다. 이러한 경우, 외과수술의 역할은 종양 제거와 관련된 높은 위험으로 인해 제한된다.
어떤 경우에는, 종양을 디벌크하기 위해 외과수술을 사용하지 않는데, 그 이유는 그럴 필요가 없기 때문이다. 호지킨 림프종이 그 예인데, 이는 화학요법 및 방사선 요법의 조합에 매우 잘 반응하는 림프절의 암이다. 호지킨 림프종에서는 치료를 위하여 외과수술이 거의 필요하지 않지만, 진단을 확정하기 위하여 거의 항상 사용된다.
화학요법은 암 치료의 또다른 통상적 형태로서, 몸 전체에서 급속히 분열하는 세포(종양에서 발견되는 것과 같은 세포)를 특이적으로 공격하는 의약(보통 경구 또는 주사로 투여)의 사용을 포함한다. 이는 화학요법이 이미 전이된 암, 및 혈액 및 림프계를 통해 퍼질 가능성이 높지만 일차 종양 이외에는 명확하지 않은 종양을 치료하는데 유용하게 되도록 한다. 화학요법은 또한 국소 종양의 외과수술 및 방사선 요법에 대한 반응성을 증가시키기 위하여 사용될 수도 있다. 이는 예를 들어 머리 및 목의 암에 대한 경우이다.
불행히도, 정상적으로 급속히 분열하는 인간의 몸의 다른 세포(예를 들면 위벽 및 머리카락)는 화학요법에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, 다수의 화학요법제는 구역, 구토, 빈혈, 머리카락의 손실 또는 다른 증상을 일으킨다. 이러한 부작용들은 일시적이고, 이러한 부작용의 많은 부분을 완화시키는데 도움을 줄 수 있는 의약들이 존재한다. 우리의 지식이 커짐에 따라, 연구자들은 암세포를 더 잘 죽일 뿐만 아니라 환자에게 부작용이 더 적은 더 새로운 화학요법제를 고안하였다.
화학요법은 여러가지 방법으로 환자에게 투여된다. 어떤 것은 알약이고, 어 떤 것은 정맥주사 또는 다른 주입에 의해로 투여된다. 주가사능한 화학요법을 위해서, 환자는 치료를 위해 의사의 사무실 또는 병원을 방문한다. 다른 화학요법제는 혈류 내로 하루에 24 시간 연속 주입을 필요로 한다. 이런 유형의 화학요법제를 위하여, 환자에게 장착되는 작은 펌프를 이식하기 위하여 가벼운 외과적 수술이 수행된다. 그러면 펌프는 천천히 의약을 투여한다. 많은 경우, 환자의 정맥에 영구 포트를 위치시켜서 반복적으로 바늘을 꽂을 필요를 없앤다.
방사선 요법은 암과 싸우는데 있어서 통상적으로 사용되는 또다른 무기이다. 방사선은 종양 세포 내의 DNA를 손상시킴으로써 암세포를 죽인다. 방사선은 다양한 방법으로 투여되는데, 이중 가장 통상적인 방법은 매우 정확한 방법으로 종양에 초점을 맞추어 방사선을 환자에게 조사하는 것을 포함한다. 이를 위하여, 환자는 테이블 위에 눕고 광선이 환자 주위를 움직인다. 이는 단 몇 분밖에 안 걸리지만, 처방된 특정 총 "용량"을 달성하기 위하여 (종양의 유형에 따라) 수주 동안 매일 시행될 수 있다.
때대로 사용되고, 근접 치료라고 불리는 다른 방사선 방법은 방사활성 펠렛 ("시드") 또는 와이어를 사용하여 체내의 종양의 부위에 이식하는 것을 포함한다. 이식은 일시적 또는 영구적일 수 있다. 영구 이식에 있어서는, 시드 중의 방사선은 수 일 또는 수 주의 기간에 걸쳐 붕괴되어 환자가 방사성을 띠지 않게 된다. 일시적 이식에 있어서는, 방사선의 전체 용량은 보통 약 수 일 동안 전달되고, 환자는 그 시간 동안 병원에 있어야 한다. 두 가지 유형의 근접치료 모두에 있어서, 방사선은 일반적으로 매우 표적화된 부위로 전달되고 암에 대해 국소적으로 제어하 게 된다 (화학요법에서와 같이 몸 전체에 처치하는 것과는 반대임).
매우 선별적인 환자들은 골수 이식을 받을 수 있다. 이 과정은 보통 환자가 특히 침습적인 암에 걸렸거나 또는 통상적인 치료로 치료된 후 암이 재발한 경우에 수행된다. 골수 이식은 복잡한 과정이다. 여러 종류가 있고, 부작용을 일으키거나 치료될 가능성이 다르다. 대부분의 이식은 특별 기관에서 수행되고 많은 경우 이들의 용도는 연구용으로 생각된다.
추가적 요법들이 있긴 하지만 이들은 대부분 아직 임상 시험에서 연구 중에 있고 아직 표준 치료법으로 되지 않았다. 그 예는 면역요법, 모노클로날 항체, 항-혈관생성 인자 및 유전자 요법의 사용을 포함한다.
면역요법: 방사선 또는 화학요법과 별도로, 다양한 기술이 환자 자신의 면역계가 암과 싸우는 것을 돕기 위하여 고안되었다. 목적을 달성하기 위하여, 연구자들은 환자에게 특별히 유도된 백신을 주사하는 경우가 종종 있다. 모노클로날 항체: 이들은 암세포 및 비-암세포 사이의 세포의 항원 및(또는)다른 성질에서의 차이점을 이용하여 암 세포에 부착되도록 (정상 세포에는 부착되지 않음) 특별히 고안된 항체이다. 항체는 그 단독으로, 또는 암세포를 선택적으로 표적화하여 원하는 세포에 독성 약제 또는 방사성을 전달하도록 다양한 세포독성 화합물 부착시키거나 또는 방사성 형태로서 환자에게 투여될 수 있다.
항-혈관생성 인자: 암세포가 급속하게 분열하고 종양이 성장함에 따라, 이들은 곧 혈관 공급을 능가할 수 있다. 이를 보상하기 위하여, 어떤 종양은 그 근처의 혈관 성장의 유도를 돕는 것으로 여겨지는 물질을 분비함으로써 암세포가 영양 분을 공급받을 수 있도록 한다. 암에 대한 혈관 성장을 멈추도록 실험적인 치료가 고안되고 있다.
유전자 치료: 암은 종국적으로 암 세포의 생산 및 그의 과다 증식으로 유도하는 일련의 돌연변이의 생성물이다. 암은 암의 증식을 저지하거나 멈추는 작용을 하거나, 세포의 프로그램된 세포 기전을 작동시켜서 세포를 파괴하거나, 세포의 면역 인식을 증강시키거나, 독성 대사물질 또는 종양 성장을 억제하는 사이토카인으로 전환하는 프로드럭을 발현할 유전자를 암세포에 도입함으로써 치료될 수 있다.
양성 종양 및 기형은 외과수술, 방사선요법, 약물 요법, 열 또는 전기 제거, 한랭요법 등을 포함하는 다양한 방법에 의해 치료할 수 있다. 양성 종양은 전이되지 않으나, 이들은 크게 성장할 수 있고 재발할 수 있다. 양성 종양의 외과적 적출술에는 일반적 외과수술에서의 모든 어려움 및 부작용이 존재하고, 몇몇 양성 종양, 예를 들면, 뇌하수체 선종, 뇌의 수막종, 전립선 증식 등에 대해서는 반복적으로 수행되어야 하는 경우가 많다.
선택적 세포 제거가 바람직한 원하지 않는 세포 성분을 포함하는 다른 질환들이 여전히 존재한다. 예를 들면, 심장 질환 및 졸중을 통상적으로 혈관벽을 변형시키고, 관강을 좁히고, 혈류를 제한하고, 국소 혈병이 생기게 하기 쉽고, 궁극적으로 폐색 및 경색에 이르게 하는 죽상경화증, 즉, 지방섬유 및 변형된 평활근 성분의 증식성 병변에 기인한다. 죽상경화증에 대한 치료는 우회로 이식술; 인공 이식술; 재소통, 소파술, 방사선, 레이저 또는 다른 제거와 함께 혈관성형술; 지질 저하를 통해 죽상경화증을 억제하기 위한 약물요법; 항-응고 요법; 및 음식, 운동 및 생활습관의 일반적 조치를 포함한다. 외과적 수술의 위험 및 부작용이 없는 죽상경화 병변을 제거하기 위한 방법이 필요하다.
선택적 세포 제거가 바람직한 원하지 않는 세포 성분의 다른 예는 사마귀와 같은 바이러스에 의해 유도된 성장을 포함한다. 다른 예는 면역 질환에서 발견되는 비후성 염증성 종괴, 및 비후성 반흔 또는 켈로이드이다. 다른 예는 원하지 않는 털, 예를 들면 얼굴 털의 제거와 같은 미용 분야에서 발견되거나, 또는 예를 들면 얼굴 진피 및 연골 조직에서 또는 사지의 진피 및 연결 조직에서와 같이 미용 목적으로 원하지 않는 조직 영역의 축소를 위한 것이다.
또다른 예는 당업자에게 명백할 것이다. 이 예들의 모두 또는 대부분에서, 통상적 요법의 위험 및 부작용 없이 원하지 않는 세포 성분을 제거 또는 파괴하고 더욱 정확하게 원하지 않는 세포 성분을 제거할 필요성이 존재한다.
신경 스레드 단백질 (NPT)은 최근 확인된 뇌 단백질의 일군이다. 이 군에 속하는 한 단백질인 AD7c-NTP는 신경돌기 발아와 관련된 기능을 갖는 ∼41 kD의 막 결합 인단백질이다 (de la Monte et al., J. Clin. Invest., 100: 3093-3104 (1997); de la Monte et al., Alz.. Rep., 2:327-332 (1999); de la Monte SM and Wands JR, Journal of Alzheimer's Disease, 3:345-353 (2001)). AD7c-NTP를 코딩하는 유전자 및 AD7c-NTP에 대해 예측된 단백질 서열은 문헌 [de la Monte et al., J. Clin. Invest., 100 : 3093-3104 (1997)]에서 확인되고 기재되어 있다. ∼41 kD 종 이외에, 다른 종의 신경 스레드 단백질 (∼26 kD, ∼21 kD, ∼17 kD, 및 ∼15 kD)이 확인되었고 신경외배엽 종양, 성상세포종, 및 교모세포종과, 또한 저산 소증, 허혈 또는 대뇌 경색으로 인한 손상과 관련된다 (Xu et al., Cancer Research, 53:3823-3829 (1993); de la Monte et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 55(10): 1038-50 (1996), de la Monte et al., J. Neurol.Sci., 138(1-2): 26-35 (1996); de la Monte et al., J. Neurol. Sci., 135(2): 118-25 (1996); de la Monte et al., J. Clial. Invest., 100:3093-3104 (1997); and de la Monte et al., Alz.. Rep., 2:327-332 (1999)).
신경 스레드 단백질의 종은 미국 특허 5,948,634호, 5,948,888호 및 5,830,670호에 모두 "신경 스레드 단백질 유전자 발현 및 알츠하이머병의 검출"에 대해, 또한 미국 특허 6,071,705호에 "신경 질환 또는 기능장애를 검출하는 방법"에 대해 청구되고 기재되어 있다. 이 특허의 개시는 그 전체가 본원에 인용됨으로써 삽입된다. 거기에 기재되어 있는 바와 같이, NTP는 세포 사멸 동안 상향조절되고 생산된다. 따라서, 죽었거나 죽어가는 신경 세포는 NTP를 과잉생산하는 것으로 기재되고, 따라서, 그의 존재는 신경 세포의 사멸 및 알츠하이머병 (AD)의 발병을 나타낸다.
신경 스레드 단백질의 다른 종은 AD7c-NTP 유전자의 다른 산물 (예를 들면, NCBI 엔트레즈 (Entrez)-단백질 데이타베이스 수탁 번호 #XP_032307 PID g15928971에 기재된 112 개의 아미노산 단백질)로서 또는 신경 스레드 단백질 (예를 들면, NCBI 엔트레즈-단백질 데이타베이스 수탁 번호 #AAH14951 PID g15928971에 기재된 106 개의 아미노산 단백질, NCBI 엔트레즈-단백질 데이타베이스 수탁 번호 #XP_039102 PID g18599339에 기재된 106 개의 아미노산 단백질 및 NCBI 엔트레즈- 단백질 데이타베이스 수탁 번호 #AAH02534 PID g12803421에 기재된 61 개의 아미노산 단백질)과 유사한 것으로서 확인되었다.
신경 스레드 단백질은 AD와 관련이 있고, NTP는 AD에서 세포 사멸과 관계되어 상향조절된다. AD7c-NTP mRNA는 AD 뇌에서 대조군에 비하여 상향조절되고; 뇌 및 CSF에서의 AD7c-NTP 단백질 수준은 대조군에서보다 AD에서 더 높고; AD7c-NTP 면역 반응성은 노인성 반점, 신경섬유 농축제 (NFT), AD 및 다운증후군 뇌의 퇴화 뉴론, 신경망 스레드, 및 이영양성 신경돌기 발아에서 발견된다 (Ozturk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:419-423 (1989); de la Monte et al., J. Clin. Invest., 86(3):1004-13 (1990); de la Monte et al., J.Neurol. Sci., 113(2):152-64 (1992); de la Monte et al., Ann. Neurol., 32(6):733-42 (1992); de la Monte et al., J. Neuropathol. Exp. Neuro., 55(10):1038-50 (1996), de la Monte et al., J. Neurol. Sci., 138(1-2):26-35 (1996); de la Monte et al., J. Neurol. Sci., 135(2):118-25 (1996); de la Monte et al., J. Clin. Invest., 100:3093-3104 (1997); and de la Monte et al., Alz.. Rep., 2:327-332 (1999)). NTP는 세포 내에, 신경망 내의 미세 과정에 위치하거나, 또는 AD 및 다운증후군 뇌에서 세포 밖에 위치한다 (de la Monte et al., Ann. Neurol., 32(6):733-42 (1992)).
AD7c-NTP 단백질의 상승된 수준은 AD 환자의 CSF 및 요에서 발견되었다 (de la Monte and Wands, Front Biosci 7:989-96 (2002); de la Monte and Wands, Journal of Alzheimer's Disease 3:345-353 (2001); Munzar et al, Alzheimer's Reports 4: 61-65 (2001); Kahle et al, Neurology 54:1498-1504 (2000) and Averback Neurology 55:1068 (2000); Munzar et al, Alzheimer Reports 3:155-159 (2000); de la Monte et al, Alzheimer's Reports 2:327-332 (1999); Ghanbari et al, J Clin Lab Anal 12:285-288 (1998); Ghanbari et al, J Clin Lab Anal 12: 223-226 (1998); Ghanbari et al, Journal of Contemporary Neurology 1998;4A: 2-6 (1998); and de la Monte et al, J Clin Invest 100:3093-3104 (1997)).
NTP의 과다 발현은 알츠하이머 병에서 세포 사멸의 과정과 연관되었다 (de la Monte and Wands, J. Neuropatho. and Exp. Neuro. 60:195-207 (2001); de la Monte and Wands, Cell Mol Life Sci 58:844-49 (2001)). AD7c-NTP는 다운증후군 뇌 조직에서도 확인되었다 (Wands et al., 국제 특허 공개 WO 90/06993; de la Monte et al, J Neurol Sci 135:118-25 (1996); de la Monte et al., Alz.. Rep., 2:327-332 (1999)). 어떤 증거는 NTP의 과다 발현이 정상 안압 녹내장과도 관련될 수 있다는 것을 제시한다 (Golubnitschaja-Labudova et al, Curr Eye Res 21:867-76 (2000)).
NTP는 교종 및 신경모세포종 세포 배양에서 시험관내에서 및 정상 설치류 근육 조직, 피하 연결 조직, 및 진피에서, 및 유방암, 피부암 및 유두종, 결장암, 뇌의 교종을 포함하는 다양하고 상이한 인간 및 비-인간 기원 종양, 및 다른 설치류 모델에서 생체내에서 모두 세포 사멸을 유발하기 위하여 효과적인 물질임이 입증되었다. 그 개시의 전체가 본원에 인용됨으로 삽입되는 2002년 3월 8일 출원된 계류중인 미국 특허 출원 제 10/092,934호, "신경 스레드 단백질을 사용하는 종양 및 관련 질환의 치료 방법"을 참조하시오.
관련 기술의 상기 기재를 포함하여 이 기재 전체에서, 모든 미국 특허를 포함하여 본원에 기재된 모든 공개적으로 입수가능한 문헌은 본원에 인용됨으로써 그 전체가 삽입된다. 상기 관련 기술은 어떠한 방식으로든 계류 중인 미국 특허 출원을 포함하여 거기에 기재된 문헌의 모두가 본 발명의 선행 기술임을 인정하는 의도로 기재된 것은 아니다.
당업계에는 원하지 않는 세포 요소를 치료하기 위한 신규하고 독성이 적은 치료에 대한 수요가 존재한다. 본 발명은 이러한 수요를 만족시킨다.
발명의 요약
본 발명은 일면에서는 본 발명자들이 해롭거나 원하지 않는 세포의 파괴 또는 제거를 위한 효과적인 약제를 발견한 AD7c-NTP에 포함된 펩티드 서열, 이의 변이체 및 동족체가 인간 및 다른 포유동물을 포함하는 다른 유기체 중의 다른 단백질 중에서도 발견되었다는 발견에 관한 것이다. 펩티드 서열이 발견되었다면, 널리 이용가능한 공공의 및 상업적인 단백질 데이타베이스, 예를 들어, 국립 중앙 생물공학 정보의 단백질 데이타베이스 및 검색 프로그램, 예를 들어, 블라스트(등록상표)(Basic Local Alignment Search Tool)을 이용하여 당업자는 이들 단백질을 찾을 수 있다. 문헌[Altschul, Stephen F. , Thomas L. Madden, Alejandro A. Schaffer, Jinghui Zhang, Zheng Zhang, Webb Miller, and David J. Lipman (1997), "Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs", Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402]을 참고하라.
이어서 당업자는 해롭거나 원하지 않는 세포의 파괴 또는 제거를 위한 약제로서의 효과를 측정하게 위해 본원에 기재된 분석 방법을 이용하여 이들 단백질을 스크리닝할 수 있다. 당업자는 하나 이상의 이러한 효과적인 약제를 발견하면, 이어서 이들 약제 중 어떤 부분이 본원에 기술되거나 2002년 5월 24일 출원되어 계류중인 미국 특허 일련번호 제10/153,334호, "종양 및 세포의 제거 또는 파괴를 필요로 하는 다른 질환의 치료에 효과적인 펩티드"에 개시된 AD7c-NTP 펩티드와 동종성이거나 유사한 서열을 포함하는지를 측정하고, 약제의 부분을 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 합성하고, 해롭거나 원치않는 세포의 파괴 또는 제거를 위한 약제로서의 효과에 대해 합성 약제를 테스트할 수 있다. 나아가 당업자는 본원에 기술되거나 2002년 5월 24일 출원되어 계류중인 미국 특허 일련번호 제10/153,334호, "종양 및 세포의 제거 또는 파괴를 필요로 하는 다른 질환의 치료에 효과적인 펩티드"에 개시된 AD7c-NTP 펩티드와 동종성이 아니거나 유사하지 않은 다른 펩티드 서열을 측정하는 것으로 알려진 이러한 임의의 단백질의 아미노산 서열을 이용할 수 있다. 이어서, 이러한 새로운 합성 서열은 해롭거나 원치않는 세포의 파괴 또는 제거를 위한 약제로서의 효과에 대해 테스트될 수 있다.
본 발명은 원치않는 세포다산성, 예를 들어, 양성 및 악성 종양, 선(예를 들면 전립선), 원하지 않는 얼굴 털, 사마귀, 피하 조직을 치료하는 펩티드, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 세포 사망을 유발하는데 효과적인 약제로 알려진 관련 단백질, 관련 펩티드, NTP 펩티드의 치료유효량을 이를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함한다. "관련 단백질", "관련 펩티드" 및 "NTP 펩티드"라는 용어는 하기에 정의된다.
본 발명의 펩티드는 일종의 신경 스레드 단백질의 아미노산 서열에 해당하는 하나 이상의 아미노산 서열을 포함한다. 본 발명의 조성물은 펩티드 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 펩티드 또는 단백질("세포 사망 펩티드")는 단독으로 또는 담체 또는 항체에 컨쥬게이션될 수 있고, 조성물로 제제화될 수 있다. 세포 사망 펩티드는 근육내, 경구, 정맥내, 복강내, 뇌내 (실질내), 뇌실내, 종양내, 병변내, 진피내, 경막내, 비내, 안내, 동맥내, 국소, 경피로, 에어로졸을 통해, 주입, 일시 주사, 이식 장치, 지연 방출 시스템 등을 통해, 단독으로 또는 담체와 컨쥬게이션하여 투여될 수 있다. 별법으로, 세포 사망 펩티드는 유전자 변형 또는 다른 방법으로 인해, 펩티드를 발현하는 유전자를 투여하거나, 이러한 생산을 유도하는 백신을 투여하거나 또는 생체내에서 펩티드를 발현하는 세포, 박테리아 또는 바이러스를 도입함으로써 생체내에서 발현될 수 있다.
또한, 세포 사망 펩티드는 양성 및 악성 종양 및 다른 원하지 않거나 해로운 세포 성장을 치료하기 위한 다른 요법과 결합하여 사용될 수 있다. 상기 일반적 기재 및 하기 상세한 설명 모두는 예시적 및 설명적이고, 청구된 발명을 더 설명하기 위한 것이다. 다른 목적, 이점, 및 신규한 특징은 하기 발명의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1: AD7c-NTP 유전자 및 그 유전자의 AD7c-NTP 단백질 생성물의 완전한 아 미노산 서열 및 핵산서열을 나타낸다 (미국 특허 제5,830,670호, 제5,948,634호 및 제5,948,888호의 서열 120 및 121; de la Monte et al., J. Clin. Invest., 100:3093-3104 (1997); NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #AAC08737; PID g3002527) [SEQ ID NO.(서열 번호) 1].
도 2: 122 개의 아미노산의 신경 스레드 단백질의 완전한 아미노산 서열을 나타낸다 (미국 특허 제5,830,670호, 제5,948,634호, 및 제5,948,888호의 서열 40; NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #AAE25447 PID g10048540) [SEQ ID NO. 2]("NTP-122").
도 3: 112 개의 아미노산의 신경 스레드 단백질의 완전한 아미노산 서열을 나타낸다 (NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #XP_032307 PID g15928971) [SEQ ID NO. 3]("NTP-112").
도 4: 106 개의 아미노산의 신경 스레드 단백질-유사 단백질의 완전한 아미노산 서열을 나타낸다 (NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #AAH14951 PID g15928971) [SEQ ID NO.4]("NTP-106A").
도 5: 106 개의 아미노산의 신경 스레드 단백질-유사 단백질의 완전한 아미노산 서열을 나타낸다 (NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #XP_039102 PID g18599339) [SEQ ID NO. 5]("NTP-106B").
도 6: 98 개의 아미노산의 신경 스레드 단백질의 완전한 아마노산 서열을 나타낸다 (미국 특허 제5,830,670호, 제5,948,634호, 및 제5,948,888호의 서열 30; NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #AAE25445, PID g10048538) [SEQ ID NO. 6]("NTP- 98").
도 7: 75 개의 아미노산의 신경 스레드 단백질의 완전한 아미노산 서열을 나타낸다 (미국 특허 제5,830,670호, 제5,948,634호, 및 제5,948,888호의 서열 48; NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #AAE25448, PID g10048541) [SEQ ID NO. 7]("NTP-75").
도 8: 68 개의 아미노산의 신경 스레드 단백질의 완전한 아미노산 서열을 나타낸다 (미국 특허 제5,830,670호, 제5,948,634호, 및 제5,948,888호의 서열 36; NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #AAE25446, PID g10048539) [SEQ ID NO. 8]("NTP-66").
도 9: 61 개의 아미노산의 신경 스레드 단백질-유사 단백질의 완전한 아미노산 서열을 나타낸다 (NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #AAH02534, PID g12803421) [SEQ ID NO. 9]("NTP-61").
바람직한 실시태양의 상세한 설명
본원에서 사용되는 용어 및 어구는 달리 지시가 없는 한 하기와 같이 정의된다.
"AD7c-NTP"라는 용어는 문헌 [de la Monte et al., J. Clin. Invest., 100:3093-104 (1997)], 미국 특허 제5,948,634호, 제5,948,888호, 및 제5,830,670호의 서열 120 및 121, 및 진뱅크(GenBank) #AF010144에 기재된 ∼41kD의 단백질 및 그를 코딩하는 유전자 및 핵산 서열을 지칭하고, 그에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 도 1에 기재된다. "AD7c-NTP"라는 용어는 또한 AD7c-NTP의 생물학적 활성 단편, 변이체, 유도체, 상동체 및 모방체 (mimetic)를 포함한다.
"NTP" 또는 "신경 스레드 단백질"이라는 용어는 신경 스레드 단백질 및 관련 분자 (췌장 스레드 단백질을 포함) 및 상기 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 지칭하고, 하기 단백질 및 이 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열을 포함한다 (그러나, 이에 한정되지는 않는다):
(a) AD7C-NTP;
(b) 미국 특허 제5,948,634호, 제5,948,888호, 제5,830,670호, 및 제6,071,705호 및 문헌 [de la Monte et al., Neuropathol. Exp. Neurol., 55(10):1038-50 (1996), de la Monte et al., J. Neurol. Sci., 138(1-2):26-35 (1996); de la Monte et al., J. Neurol.Sci., 135(2):118-25 (1996), de la Monte et al., J. Clin. Invest., 100:3093-3104 (1997) and de la Monte et al., Alz.. Rep., 2:327-332 (1999)]에 기재된 ∼42, ∼26, ∼21, ∼17, ∼14, 및 ∼8 kD 종의 신경 스레드 단백질;
(c) 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, 마나사스(Manassas), Va.에 수탁 번호 HB-12546으로 기탁된 모노클로날 항체 #2 또는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, 마나사스, Va.에 수탁 번호 HB-12545로 기탁되어 있는 모노클로날 항체 #5에 의해 특이적으로 인식되는 단백질;
(d) AD7C-NTP 유전자에 의해 코딩되는 단백질;
(e) 미국 특허 제5,830,670호, 제5,948,634호, 및 제5,948,888호의 서열 40 및 NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #AAE25447, PID g10048540에 기재된 122 개의 아미노산 신경 스레드 단백질 (그에 대한 아미노산 서열은 도 2("NTP-122")에 기재되어 있다);
(f) NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #XP_032307, PID g14725132에 기재되어 있는 112 개의 아미노산의 신경 스레드 단백질 (그에 대한 아미노산 서열은 도 3("NTP-112")에 기재되어 있다);
(g) NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #AAH14951 PID g15928971에 기재된 106 개의 아미노산의 신경 스레드 단백질-유사 단백질 (그에 대한 아미노산 서열은 도 4("NTP-106A")에 기재되어 있다);
(h) NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #XP_039102, PID g18599339에 기재되어 있는 106 개의 아미노산의 신경 스레드 단백질 유사 단백질 (그에 대한 아미노산 서열은 도 5("NTP-106B")에 기재되어 있다);
(i) 미국 특허 제5,830,670호, 제5,948,634호, 및 제5,948,888호의 서열 30 및 NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #AAE25445, PID g10048538에 기재되어 있는 98 개의 아미노산의 신경 스레드 단백질 (그에 대한 아미노산 서열은 도 6("NTP-98")에 기재되어 있다);
(j) 미국 특허 제5,830,670호, 제5,948,634호, 및 제5,948,888호의 서열 48 및 NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #AAE25448, PID g10048541에 기재되어 있는 75 개의 아미노산의 신경 스레드 단백질 (그에 대한 아미노산 서열은 도 7("NTP-75")에 기재되어 있다);
(k) 미국 특허 제5,830,670호, 제5,948,634호, 및 제5,948,888호의 서열 36 및 NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #AAE25446, PID g10048539에 기재되어 있는 68개의 아미노산의 신경 스레드 단백질 (그에 대한 아미노산 서열은 도 8("NTP-68")에 기재되어 있다);
(l) NCBI 엔트레즈-단백질 수탁 번호 #AAH02534, PID g12803421에 기재되어 있는 61개의 아미노산의 신경 스레드 단백질-유사 단백질 (그에 대한 아미노산 서열은 도 9("NTP-61")에 기재되어 있다);
(m) 췌장 스레드 단백질;
(n) 미국 특허 제6,071,705호에 기재된 중성 췌장 스레드 단백질 (nPTP); 및
(o) 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (American Type Culture Collection)에 기탁된 HB 9934, HB 9935 및 HB 9936으로 구성된 군으로부터의 하이브리도마에 의해 생성된 항체에 의해 특이적으로 인식되는 단백질.
"NTP 펩티드"라는 표현은 NTP의 아미노산 서열의 일부 이상 또는 NTP의 단편에 상응하는 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 말하며, 본문에서 달리 지시하지 않는 한, 그러한 펩티드의 상동체, 유도체, 변이체, 융합 단백질 및 펩티드 모방체를 포함한다. "NTP 펩티드"라는 표현은 미국 특허출원 일련번호 10/092,934 및 10/153334에 구체적으로 나열된 펩티드를 또한 포함한다 (그러나 이로 한정되는 것은 아님). "NTP 펩티드"라는 용어는 바람직하게는 다음과 같은 NTP의 아미노산 서열을 또한 포함하며 (그러나 이로 한정되는 것은 아님),
(a) NTP 펩티드 #1: [SEQ ID NO. 10], AD7c-NTP p239-243
SSWDY
Ser-Ser-Trp-Asp-Tyr
b) NTP 펩티드 #2 [SEQ ID NO. 11], AD7c-NTP p31-39
PASASPVAG
Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Pro-Val-Ala-Gly
c) NTP 펩티드 #3 [SEQ ID NO. 12], AD7c-NTP p14-24
GAISAHRNLRL
Gly-Ala-Ile-Ser-Ala-His-Arg-Asn-Leu-Arg-Leu
d) NTP 펩티드 #4 [SEQ ID NO. 13], AD7c-NTP p53-58
FFLVEM
Phe-Phe-Leu-Val-Glu-Met
e) NTP 펩티드 #5 [SEQ ID NO. 14], AD7c-NTP p208-216
SVTQAGVQW
Ser-Val-Thr-Gln-Ala-Gly-Val-Gln-Trp
f) NTP 펩티드 #6 [SEQ ID NO. 15], NTP-122 p106-122
IDQQVLSRIKLEIKRCL
Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-
Arg-Cys-Leu
g) NTP 펩티드 #7 [SEQ ID NO. 16], NTP-122 p111-119
LSRIKLEIK
Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys
이들 구체적으로 열거된 NTP 펩티드의 상동체, 유도체, 변이체, 융합 단백질 및 펩티드 모방체를 포함한다.
"관련 단백질"이라는 문구는 하나 또는 그 이상의 NTP 펩티드와 동일, 밀접하게 유사 또는 상동인 아미노산 하나 또는 그 이상을 함유하는 단백질을 말한다.
"관련 단백질"이라는 표현은 관련 단백질의 아미노산 서열의 일부 이상에 상응하는 아미노산 서열로 구성된 펩티드를 말하며, 그러한 펩티드의 상동체, 변이체, 융합 단백질, 역-D 펩티드 및 펩티드 모방체를 포함한다. "관련 단백질"이라는 표현은 바람직하게는 다음과 같은 관련 단백질의 아미노산 서열을 포함하며 (그러나 이로 한정되는 것은 아님),
(a) 관련 단백질 #1 [SEQ ID NO. 17] 일시적인 수용체 포텐셜 채널 6,
변이체 델타 (NCBI 접근 CAC01686, PID g9716913), p356-377
GDHGRPNLSRLKLAIKYEVKKM
Gly-Asp-His-Gly-Arg-Pro-Asn-Leu-Ser-Arg-Leu-Lys-Leu-Ala-Ile-
Lys-Tyr-Glu-Val-Lys-Lys-Met
(b) 관련 단백질 #2 [SEQ ID NO. 18] 추정적인 커패시터티브 칼슘 채널
(NCBI 접근 NP_065122, PID g9966865), p345-360
QQSIAVKFLAVFGVSI
Gln-Gln-Ser-Ile-Ala-Val-Lys-Phe-Leu-Ala-Val-Phe-Gly-Val-Ser-Ile
(c) 관련 단백질 #3 [SEQ ID NO. 19] trp-관련 단백질 4 절단된
변이체 감마, (NCBI 접근 AF063825_1, PID g6665596), p337-357
GLLFPVFSVCYLIAPKSPLGL
Gly-Leu-Leu-Phe-Pro-Val-Phe-Ser-Val-Cys-Tyr-Leu-Ile-Ala-Pro-
Lys-Ser-Pro-Leu-Gly-Leu
이들 구체적으로 열거된 관련 단백질의 상동체, 유도체, 변이체, 융합 단백질 및 펩티드 모방체를 포함한다.
"세포 사멸 펩티드"라는 문구는, 관련 단백질, 또는 세포 사멸을 야기하는 데 효과적인 제제로서 밝혀진 관련 단백질을 말한다.
"단편"이라는 용어는 NTP 단백질, NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드의 아미노 서열의 연속적인 하부서열(subsequence)로 이루어진 단백질 또는 폴리펩티드를 말하며, 자연적으로 발생하는 생체내 프로테아제 활성으로부터 발생하는 스플라이스 변이체 및 단편과 같은 자연적으로 발생하는 단편을 포함한다. 그러한 단편은 아미노 말단에서, 카르복시 말단에서 및/또는 내부적으로 (자연적인 스플라이싱과 같은) 절단(truncate)될 수 있다. 그러한 단편은 아미노 말단 메티오닌의 존재 또는 부재 하에 제조될 수 있다. "단편"이라는 용어는, 동일하거나 상이한, 동일한 NTP 단백질 또는 NTP 펩티드, 또는 관련 단백질 또는 관련 펩티드로부터, 인접하는 아미노산 서열을 공통으로 가지거나 가지지 않고, 직접 또는 링커를 통하여 함께 연결된, 단편을 포함한다.
"변이체"라는 용어는, NTP 단백질, NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드의 아미노산 서열과 비교하여 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입이 존재하는 단백질 또는 폴리펩티드를 말하며, NTP 단백질, NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드의 자연 발생적인 알렐 변이체 또는 택일적 스플라이스 변이체를 포함한다. "변이체"라는 용어는 펩티드 서열 중에 하나 또는 그 이상의 아미노산의, 유사하거나 상동한 아미노산(들) 또는 유사하지 않은 아미노산(들)로의 치환을 포함한다. 아미노산이 유사 또는 상동하다고 등급을 매길 수 있는 많은 척도가 있다 [Gunnar von Heijne, Sequence Analysis in Molecular Biology, p. 123-39 (Academic Press, New York, NY 1987)]. 바람직한 변이체는 하나 또는 그 이상의 아미노산 위치에 알라닌 치환을 포함한다. 다른 바람직한 치환은 단백질의 전체적인 알짜 전하, 극성 또는 소수성에 영향을 미치지 않거나 거의 미치지 않는 보존적 치환을 포함한다. 보존적 치환은 하기 표 2에 기재되어 있다.
보존적 아미노산 치환 | |
염기성: | 아르기닌 리신 히스티딘 |
산성: | 글루탐산 아스파르트산 |
비전하 극성: | 글루타민 아스파라진 세린 쓰레오닌 티로신 |
비극성: | 페닐알라닌 트립토판 시스테인 글리신 알라닌 발린 프롤린 메티오닌 류신 이소류신 |
표 3은 또다른 아미노산 치환 도표를 기재한다.
원래 잔기 | 치환 |
Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His Ile Leu Lys Met Phe Ser Thr Trp Tyr Val |
gly; ser lys gln; his glu ser asn asp ala; pro asn; gln leu; val ile; val arg; gln; glu leu; tyr; ile met; leu; tyr thr ser tyr trp; phe ile; leu |
기타 변이체는 (a) 치환 지역의 폴리펩티드 골격의 구조, 예를 들어 시트형 또는 나선형 구조, (b) 표적 자리의 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 측쇄의 크기를 유지하는 데 대한 영향에 있어 더욱 중대하게 상이한 잔기를 선택하는 것과 같은, 덜 보존적인 아미노산 치환으로 구성될 수 있다. 기능에 더욱 중대하게 영향을 미칠 것으로 일반적으로 예상되는 치환은, (a) 글리신 및/또는 프롤린이 다른 아미노산으로 치환되거나 결실되거나 삽입되는 것; (b) 친수성 잔기(예. 세린 또는 쓰레오닌)가 소수성 잔기(예. 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 발린 또는 알라닌)를 치환하거나 치환되는 것; (c) 시스테인 잔기가 다른 잔기를 치환하거나 치환되는 것; (d) 전기양성인 측쇄를 가지는 잔기(예. 라이신, 아르기닌 또는 히스티딘)가 전기음성 전하를 가지는 잔기(예. 글루타민 또는 아르파르트산)을 치환화거나 치환되는 것; 또는 (e) 벌키한 측쇄를 가지는 잔기(예. 페닐알라닌)가 그러한 측쇄를 가지지 않는 것(예. 글리신)을 치환하거나 치환되는 것들이다. 다른 변이체는 신규한 글리코실화 및/또는 포스포릴화 자리(들)을 생성하도록 고안된 것 또는 기존의 글리코실화 및/또는 포스포릴화 자리(들)을 제거하도록 고안된 것들을 포함한다. 변이체는 글리코실화 자리, 단백분해 절단 자리 및/또는 시스테인 잔기에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 변이체는 링커 펩티드 상의 NTP 단백질, NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드 아미노산 서열의 전 또는 후에 추가적인 아미노산 잔기를 가지는 NTP 단백질, NTP 펩티드, 관련 단백질 및 관련 펩티드를 또한 포함한다. 예를 들어, 시스테인 잔기를 관ㄹㄴ된 펩티드의 아미노 및 카르복시 말단 양쪽에 추가하여 이황화 결합의 형성에 의해 관련 펩티드의 환화(cyclization)를 허용할 수 있다. "변이체"라는 용어는 관련 단백질 또는 관련 펩티드의 3' 또는 5' 말단과 인접한 하나 이상, 최대 25 또는 그 이상의 추가적인 아미노산을 가지는 관련 단백질 또는 관련 펩티드의 아미노산 서열을 가지는 폴리펩티드를 또한 포괄한다.
"유도체"라는 용어는, 프로세싱 및 기타 번역 후 변형과 같은 천연 과정 또는 예를 들어 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 분자, 당, 포스페이트 및/또는 기타 그러한 분자를 추가하는 것과 같은 화학적 변형에 의해 화학적으로 변형된, 화학적으로 변형된 단백질 또는 폴리펩티드를 말하며, 여기서 분자 또는 분자(들)은 야생형 관련 단백질 또는 관련 펩티드에 자연적으로 부착되지 않는다. 유도체는 염을 포함한다. 그러한 화학적 변형은 기초적인 문헌 및 보다 상세한 논문 및 부피가 큰 연구 문헌에도 잘 기재되어 있으며, 당업자에게 잘 알려져 있다. 동일한 유형 의 변형이 주어진 단백질 또는 폴리펩티드의 여러 자리에서 동일한 또는 다양한 정도로 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 주어진 단백질 또는 폴리펩티드는 많은 유형의 변형을 포함할 수 있다. 변형은, 펩티드 골격, 아미노산 측쇄 및 아미노 또는 카르복시 말단을 포함하여 단백질 또는 폴리펩티드의 어느 곳에서도 일어날 수 있다. 변형은 예를 들어 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 부착, 헴(heme) 부분의 공유 부착, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 부착, 리피드 또는 리피드 유도체의 공유 부착, 포스포티딜이노시톨의 공유 부착, 가교결합, 환화, 이황화 결합 형성, 탈메틸화, 공유 가교결합의 형성, 시스테인의 형성, 피로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마카르복실화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 히드록실화, 요오드화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백분해 프로세싱, 포스포릴화, 프레닐화, 라세미화, 글리코실화, 리피드 부착, 황화, 아르기닌화와 같은 트랜스퍼-RNA 매개에 의한 아미노산의 단백질에의 추가 및 유비퀴틴화를 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Proteins--Structure And Molecular Properties, 2nd Ed. , T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York (1993)] 및 [Wold, F., "Posttranslational Protein Modifications: Perspectives 및 Prospects," pgs. 1-12 in Posttranslational Covalent Modification Of Proteins, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York (1983)]; [Seifter et al., Meth. Enzymol. 182: 626-646 (1990)] 및 [Rattan et al., "Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging," Ann. N. Y. Acad. Sci. 663: 48-62 (1992)]를 참조할 수 있다. "유도체"라는 용어는, 단백 질 또는 폴리펩티드를, 분지가 있거나 없이, 분지화 또는 환화시키는, 화학적 변형을 포함한다. 환형, 분지 및 분지 환형 단백질 또는 폴리펩티드는 번역 후 천연 프로세스로부터 야기될 수 있으며 전적으로 합성 방법에 의해서도 또한 만들 수 있다.
"상동체"라는 용어는, 두 개의 폴리펩티드의 아미노산의 위치의 유사성을 비교하는 데 흔히 사용되는 표준 방법에 의해 측정시, 본 경우에, NTP 단백질, NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드의 아미노산 서열에 있어 60 % 이상 동일한 단백질을 말한다. 두 단백질 사이의 유사성 또는 동일성의 정도는 공지의 방법에 의해 쉽게 계산할 수 있으며, 이러한 방법은 [Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988]; [Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993]; [Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994]; [Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987]; [Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991]; 및 [Carillo H. and Lipman, D., SIAM, J Applied Math., 48: 1073 (1988)]에 기재된 것을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 동일성을 결정하는 바람직한 방법은 테스트되는 서열 사이의 최대한의 매치를 산출하도록 고안된다. 동일성 및 유사성을 측정하는 방법은 공개적으로 사용가능한 컴퓨터 프로그램에 정리되어 있다.
두 서열 사이의 동일성 및 유사성을 측정하는 데 유용한 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은, GCG 프로그램 패키지 ([Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research, 12(1): 387 (1984)]), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA, [Atschul, S. F. et al., J. Molec. Biol., 215: 403-410 (1990)]을 포함하나, 이로 한정되는 것은 아니다. BLAST X 프로그램은 NCBI 및 다른 소스 (BLAST 매뉴얼, [Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894]; [Altschul, S., et al., J. Mol. Biol., 215: 403-410 (1990)]으로부터 공적으로 이용가능하다. 예로써, GAP (Genetic Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.)과 같은 컴퓨터 알고리즘을 사용하여, 백분 서열 상동성을 측정하고자 하는 두 단백질 또는 폴리펩티드를 각각의 아미노산의 최적의 매칭을 위해 정렬한다 (알고리즘에 의해 결정되는 "매치 스팬").
갭 개방 페널티 (3 x (곱하기) 평균 대각선으로 계산됨; "평균 대각선"은 사용되는 비교 매트릭스의 대각선의 평균이고; "대각선"은 특정 비교 매트릭스에 의해 각각의 완벽한 아미노산에 배당되는 점수 또는 숫자임) 및 갭 연장 페널티 (대개 갭 개방 페널티의 1/10임) 뿐만 아니라 PAM 250 또는 BLOSUM 62와 같은 비교 매트릭스가 알고리즘과 함께 사용된다. 표준 비교 매트릭스 (PAM250 비교 매트릭스의 경우 [Dayhoff et al. in: Atlas of Protein Sequence and Structure, vol. 5, supp. 3 (1978) for the comparison matrix]를, BLOSUM 62 비교 매트릭스의 경우 [Henikoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 89: 10915-10919 [1992]를 참고할 수 있다) 또한 알고리즘에 의해 사용될 수 있다. 백분율 동일성을 알고리즘에 의 해 계산한다. 상동체는, 이 경우, 비교 NTP 단백질, NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드와 비교하여, 전형적으로 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환, 결실, 및/또는 삽입을 가질 것이다.
"펩티드 모방체" 또는 "모방체"라는 용어는 펩티드 또는 단백질의 생물학적 활성을 모방하지만 화학적 성질상 펩티드가 아닌, 즉 펩티드 결합 (즉, 아미노산 사이의 아미드 결합)을 함유하지 않는 생물학적 활성 화합물을 지칭한다. 본원에서, 펩티드 모방체라는 용어는 유사-펩티드, 세미-펩티드 및 펩토이드와 같이 성질상 완전히 펩티드성이 아닌 분자를 포함하는 광의로 사용된다. 이 광의의 펩티드 모방체의 예 (펩티드의 일부가 펩티드 결합이 없는 구조에 의해 교체됨)는 하기에 기재한다. 완전한 또는 부분적 비-펩티드이던지 간에, 본 발명에 따른 펩티드 모방체는 펩티드 모방체가 기초로 하는 NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드에서의 활성 기의 3차원적 배열과 매우 유사한 반응성 화학적 부분의 공간적 배열을 제공한다. 이 유사한 활성-부위의 기하학적 배열의 결과 펩티드 모방체는 생물학적 시스템에 NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드의 생물학적 활성과 유사한 효과를 갖는다.
본 발명의 펩티드 모방체는 바람직하게는 본원에 기재된 NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드와 3차원적 형상 및 생물학적 활성 면 모두에서 실질적으로 유사하다. 펩티드 모방체를 만들기 위한 펩티드를 구조적으로 변형시키는 공지의 방법의 예는 특히 N-말단에서, 활성에 미치는 부정적 영향 없이 단백분해적 분해에 대한 안정성을 상승시킬 수 있는 D-아미노산 잔기 구조로 유도하는 골격 키랄 중심의 반전을 포함한다. 그 예는 문헌 ["Tritriated D-ala1-Peptide T Binding", Smith C. S. et al., Drug Development Res., 15, pp. 371-379 (1988)]에 기재되어 있다. 두번째 방법은 N에서 C로의 사슬간 이미드 및 락탐과 같이 안정성을 위해 고리 구조를 변경시키는 것이다 (Ede et al. in Smith and Rivier (Eds.) "Peptides: Chemistry and Biology", Escom, Leiden (1991), pp. 268-270). 그 예는, 예를 들면 본원에 인용됨으로써 그 개시의 전체가 삽입되는 골드스타인, 지. (Goldstein, G.) 등의 미국 특허 제4,457,489호 (1985)에 개시되어 있는 것과 같은 입체구조적으로 제한된 티모펜틴-유사 화합물이다. 세번째 방법은 관련 단백질 또는 관련 펩티드에서 펩티드 결합을 단백분해에 저항성을 부여하는 유사펩티드 결합에 의해 치환하는 것을 포함한다.
다수의 유사펩티드 결합은 일반적으로 펩티드 구조 및 생물학적 활성에 영향을 미치지 않는 것으로 기재되었다. 이러한 접근의 한 예는 레트로-인버소 (retro-inverso) 유사펩티드 결합을 치환하는 것이다 (본원에 인용됨으로써 삽입되는 문헌 ["Biologically active retroinverso analogues of thymopentin", Sisto A. et al in Rivier, J. E. and Marshall, G. R. (eds) "Peptides, Chemistry, Structure and Biology", Escom, Leiden (1990), pp.722-773 및 Dalpozzo, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:561-566]). 이러한 변형에 따라, 펩티드의 아미노산 서열은 하나 이상의 펩티드 결합이 레트로-인버소 유사펩티드 결합에 의해 교체된다는 것을 제외하고 상기 NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티 드의 서열과 동일할 수 있다. 바람직하게는, 대부분의 N-말단 펩티드 결합이 치환되는데, 이는 이러한 치환이 N-말단에 작용하는 엑소펩티다제에 의한 단백분해에 대한 저항성을 부여할 것이기 때문이다. 추가적 변형은 또한 유사한 구조의 다른 화학기로 아미노산의 화학기를 교체함으로써 만들어질 수 있다. 생물학적 활성의 손실은 없거나 거의 없으면서 효소적 절단에 대한 안정성을 상승시킨다고 알려진 다른 적절한 유사펩티드 결합은 환원된 등입체성 유사펩티드 결합이다 (Couder, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:181-184, 그 전체가 본원에 인용함으로써 삽입됨).
따라서, 이 펩티드들의 아미노산 서열은 하나 이상의 펩티드 결합이 등입체성 유사펩티드 결합에 의해 교체되는 것을 제외하고 NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드의 서열과 동일할 수 있다. "아미노산 서열"이라는 표현은 본원에서 둘 이상, 바람직하게는 넷 이상, 더욱 바람직하게는 다섯 이상의 아미노산 서열을 나타내는 데 바람직하게 사용된다. 바람직하게는 대부분의 N-말단 펩티드 결합이 치환되는데, 이는 이러한 치환이 N-말단에서 작용하는 엑소펩티다제에 의한 단백분해에 대한 저항성을 부여할 것이기 때문이다. 하나 이상의 환원된 등입체성 유사펩티드 결합을 갖는 펩티드의 합성은 당업계에 공지되어 있다 (상기 인용된 문헌 [Couder, et al. (1993)]). 다른 예는 펩티드 결합을 교체하기 위한 케토메틸렌 또는 메틸설파이드 결합의 도입을 포함한다.
NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드의 펩토이드 유도체는 생물학적 활성에 중요한 구조적 결정자를 보유하지만, 펩티드 결합을 제거함으로써 단백분해 에 대한 저항성을 부여하는 다른 종류의 펩티드 모방체를 나타낸다 (Simon, et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 9367-9371, 그 전체가 본원에 인용함으로써 삽입됨). 펩토이드는 N-치환된 글리신의 올리고머이다. 각각 천연 아미노산의 측쇄에 해당하는 다수의 N-알킬기가 기재되었다 (상기 인용된 문헌 [Simon, et al. (1992)]). NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드의 아미노산의 일부 또는 전부가, 교체된 아미노산에 해당하는 N-치환된 글리신으로 교체될 수 있다.
"펩티드 모방체" 또는 "모방체"라는 용어는 또한 하기하는 역-D 펩티드 및 에난티오머를 포함한다.
"역-D 펩티드"라는 용어는 NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드의 L-아미노산 서열과 비교하여 역순으로 배열된 D-아미노산으로 이루어진 생물학적 활성 단백질 또는 펩티드를 지칭한다. 따라서, L-아미노산 NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드의 카르복시 말단 잔기는 D-아미노산 펩티드 등에 대한 아미노 말단이 된다. 예를 들면, NTP 펩티드, SSWDY는 YdDdWdSdSd
가 되고, 여기서 Dd, Sd, Wd 및 Yd는 각각 L-아미노산인 D, S, W 및 Y에 상응하는 D-아미노산이다.
"에난티오머"라는 용어는 NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드의 아미노산 서열에서 하나 이상의 L-아미노산 잔기가 상응하는 D-아미노산 잔기로 교체된 생물학적 활성 단백질 또는 펩티드를 지칭한다.
본원에 기재된 아미노산 및 아미노산 잔기는 하기 표에 제공되는 인정된 1 또는 3-문자 코드에 따라 언급될 수 있다.
아미노산 | 1-문자 심볼 | 3-문자 심볼 |
알라닌 | A | Ala |
아르기닌 | R | Arg |
아스파라긴 | N | Asn |
아스파르트산 | D | Asp |
시스테인 | C | Cys |
글루타민 | Q | Gln |
글루탐산 | E | Glu |
글리신 | G | Gly |
히스티딘 | H | His |
이소류신 | I | Ile |
류신 | L | Leu |
리신 | K | Lys |
메티오닌 | M | Met |
페닐알라닌 | F | Phe |
프롤린 | P | Pro |
세린 | S | Ser |
쓰레오닌 | T | Thr |
트립토판 | W | Trp |
티로신 | Y | Tyr |
발린 | V | Val |
본 발명은 본 발명의 상기 정의된 세포 사멸 펩티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 바람직한 세포 사멸 펩티드는 NTP 펩티드와 유사하거나 상동적이다. 그러나, 관련 단백질의 부분 또는 단편에 기초한 기타 세포 사멸 펩티드의 사용 또한 본 발명에 포함된다. 예를 들어, AD7c-NTP 펩티드 서열 및 유사한 변이체 및 상동체 역시 광범위한 인간 및 비인간 단백질 ("관련 단백질")에서 발견된다. 특히, AD7c-NTP 유전자는, 인간 및 기타 영장류 게놈 중의 다른 유전자에서 또한 발견되는 것들과 매우 유사한 Alu-형 서열을 함유한다.
따라서, 전부는 아닐지라도 어떤 관련 단백질은 AD7c-NTP 펩티드 ("관련 펩티드")와 상동적이거나 또는 밀접히 유사한 펩티드 서열을 함유하기 때문에 세포 사멸을 야기시키는 효과적인 제제로 판명될 것이라고 예측하는 것이 합리적이다. 유사하게, 당업자는 세포 사멸을 야기시키는 유효한 제제로서 밝혀진 임의의 관련 단백질에 대한 아미노산 서열에 근거하여 특정 관련 펩티드를 합성하고, 세포 사멸을 야기하는 제제로서의 효과에 대해 그들을 테스트할 수 있을 것이다.
세포 사멸을 야기하는 효과적인 제제로 밝혀진 관련 단백질로부터 유도된 기타 펩티드 서열 또한 세포 사멸을 야기하는 데 유효한 제제일 수 있다. 당업자는 기타 효과적인 펩티드 서열을 찾기 위해, 그 단백질이 전체 아미노산 서열에 걸치는 효과적인 관련 단백질을 과도한 실험을 하지 않고 합성할 수 있다.
특정 관련 단백질은 NTP 펩티드 서열과 동일하거나 밀접히 유사하거나 또는 상동적인 아미노산을 함유하는 것으로 알려진 다음과 같은 단백질을 포함한다.
본 발명에 포함되는 NTP 펩티드, 관련 단백질, 관련 펩티드, 및 그들의 단편, 변형체, 유도체, 상동체 및 모방체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 재조합 DNA 기술, 단백질 합성 및 자연 발생의 NTP 펩티드, 관련 단백질, 관련 펩티드, 및 그들의 단편, 변형체, 유도체 및 상동체의 단리를 사용하여 제조될 수 있다.
NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드는 공지된 재조합 DNA 기술 방법, 예를 들면 문헌[Sambrook et al. (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. [1989])] 및(또는) 문헌[Ausubel et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishers Inc. and Wiley and Sons, N.Y. [1994]]에 기재된 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
유전자 또는 cDNA를 코딩하는 NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드는 예를 들면, 유전자 또는 cDNA 라이브러리 스크리닝, 또는 PCR 증폭에 의해 얻을 수 있다. 라이브러리를 스크리닝하는 데 유용한 프로브 또는 프라이머(primer)는 유전자 또는 관련된 유전자군, 예를 들면, 다른 관련 단백질에서 발견되는 보존된 모티프(motif)로부터 다른 공지된 유전자 또는 유전자 단편에 대한 서열 정보에 기초하여 생성될 수 있다. 또한, 유전자를 코딩하는 NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드가 한 종으로부터 동정된 경우, 그 유전자의 모두 또는 일부가 다른 종으로부터 동종 유전자를 동정하기 위한 프로브로서 사용될 수 있다. 프로브 또는 프라이머는 NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드 유전자를 발현하는 것으로 믿어지는 다양한 조직원으로부터 cDNA 라이브러리를 스크리닝하는 데에 사용될 수 있다. 일반적으로, 스크리닝으로부터 얻어진 위양성의 수를 최소화하기 위해, 스크리닝에는 매우 가혹한 조건이 사용될 것이다.
유전자를 코딩하는 NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드를 제조하는 또다른 수단은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 엔젤스(Engels) 등에 의한 문헌[Angew. Chem. Intl. Ed., 28:716-734 [1989]]에 기재된 것을 사용하여 화학적 합성을 사용하는 것이다. 그 중에서도, 이들 방법은 핵산 합성을 위한 포스포트리 에스테르, 포스포라미디트, 및 H-포스포네이트 방법을 포함한다. 이러한 화학적 합성에 대한 바람직한 방법은 표준 포스포라미디트 화학을 사용한 중합체 지지 합성이다. 일반적으로, DNA를 코딩하는 NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드는 길이가 수백 뉴클레오티드가 될 것이다. 약 100 뉴클레오티드를 초과하는 핵산은 이들 방법을 사용하여 수 개의 단편으로서 합성될 수 있다. 그 다음, 단편은 서로 라이게이션(ligation)되어 전 길이의 NTP 펩티드, 관련 단백질 또는 관련 펩티드를 형성할 수 있다. 대개, 단백질의 아미노 말단을 코딩하는 DNA 단편은 ATG를 가질 것이고, 이는 메티오닌 잔기를 코딩한다. 숙주 세포에서 생성된 단백질이 세포로부터 분비될 것인지에 따라, 이 메티오닌은 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 성숙한 형태에 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있다.
관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 코딩하는 유전자, cDNA, 또는 그들의 단편은 표준 라이게이션 기술을 사용하여 적절한 발현 또는 증폭 벡터에 삽입될 수 있다. 일반적으로, 벡터는 사용되는 특정 숙주 세포에서 기능하도록 선택된다(즉, 유전자 및(또는) 유전자의 발현의 증폭이 일어날 수 있도록, 벡터는 숙주 세포 기구와 상용가능함). 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 코딩하는 유전자, cDNA, 또는 그들의 단편은 원핵 생물, 효모, 곤충(바쿨로바이러스계) 및(또는) 진핵 숙주 세포에서 증폭/발현될 수 있다. 숙주 세포의 선택은 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드가 글리코실화 및(또는) 포스포릴화되는 것인지에 따라 부분적으로 좌우된다. 만약 그렇다면, 효모, 곤충, 또는 포유류 숙주 세포가 바람직하다.
일반적으로, 임의의 숙주 세포에서 사용되는 벡터는 5'측 서열(프로모터로도 지칭됨) 및 다른 조절 요소, 예를 들면 인헨서(들), 복제 시발점 요소, 전사 종결 요소, 공여체(donor) 및 수용체(acceptor) 스플라이스(splice) 부위를 포함하는 완전한 인스트론 서열, 신호 펩티드 서열, 리보솜 결합 부위 요소, 폴리아데닐화 서열, 발현될 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 삽입하기 위한 폴리링커 영역, 및 선택가능한 표지 요소를 포함한다. 이들 각각의 요소는 하기에서 논의된다. 임의적으로, 벡터는 테그(tag) 서열, 즉, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 코딩하는 서열의 5' 또는 3' 말단에 위치하는 올리고뉴클레오티드 분자를 포함할 수 있고, 올리고뉴클레오티드 분자는 폴리His(예를 들면, 헥사His), 또는 다른 테그, 예를 들면 FLAG, HA(헤마글루티닌 인플루엔자 바이러스) 또는 상업적으로 입수가능한 항체가 존재하는 myc를 코딩한다. 일반적으로, 이 테그는 폴리펩티드의 발현시 폴리펩티드에 융합되고, 숙주 세포로부터 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 친화성 정제에 대한 수단으로서 작용할 수 있다. 친화성 정제는 예를 들면, 친화성 매트릭스로서 테그에 대한 항체를 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의하여 달성될 수 있다. 임의적으로, 테그는 추후에, 다양한 수단에 의하여, 예를 들면 일정한 펩티다아제를 사용하여 정제된 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드로부터 제거될 수 있다.
인간 면역글로불린 힌지 및 Fc 영역은 당업자에 의해 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 N-말단 또는 C-말단에서 융합될 수 있다. 후속 Fc-융합 단백질은 단백질 A 친화성 칼럼을 사용함으로써 정제될 수 있다. Fc는 생체에서 긴 약동학적 반감기를 나타내는 것으로 공지되어 있고, Fc에 융합된 단백질은 비융합된 대응물보다 실질적으로 생체내 반감기가 긴 것으로 발견되었다. 또한, Fc 영역에 대한 융합은 일부 분자의 생활성에 유용할 수 있는 분자가 이량화/다중화되게 한다.
5'측 서열은 동종(즉, 숙주 세포로서 동일 종 및(또는) 세포주로부터), 이종(즉, 숙주 세포 종 또는 세포주이외의 종으로부터), 혼성물(즉, 하나 이상의 원천으로부터 5'측 서열들의 조합), 합성일 수 있고, 또는 고유의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 유전자 5'측 서열일 수 있다. 따라서, 5'측 서열의 원천은 임의의 단세포 원핵 또는 진핵 생물, 임의의 척추 또는 무척추 생물, 또는 임의의 식물일 수 있고, 단, 5'측 서열은 숙주 세포 기구에서 기능적이고, 이에 의해 활성화될 수 있다.
본 발명의 벡터에 유용한 5'측 서열은 당업계에 공지된 임의의 몇몇 방법에 의해 얻을 수 있다. 일반적으로, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 유전자 측 서열 외에 본 명세서에서 유용한 5'측 서열은 지도화 및(또는) 제한 엔도뉴클레아제(endonuclease) 분해에 의해 이미 동정되었고, 따라서, 적절한 제한 엔도뉴클레아제를 사용하여 적절한 조직원으로부터 단리될 수 있다. 몇 가지 경우, 5'측 서열의 전 뉴클레오티드 서열은 공지될 수 있다. 이 경우, 5'측 서열은 핵산 합성 또는 클로닝에 대한 상기 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
모든 또는 단지 일부의 5'측 서열이 공지되어 있는 경우, 이는 PCR을 사용하고(사용하거나) 동일 또는 다른 종으로부터 적절한 올리고뉴클레오티드 및(또는) 5'측 서열 단편을 사용하여 유전자 라이브러리를 스크리닝함으로써 얻을 수 있다.
5'측 서열이 공지되어 있지 않은 경우, 5'측 서열을 포함하는 DNA의 단편은 예를 들면, 코딩 서열 또는 심지어 다른 유전자 또는 유전자들을 포함할 수 있는 큰 단편의 DNA로부터 단리될 수 있다. 단리는 적절한 DNA 단편을 단리하기 위해 하나 이상의 신중하게 선택된 효소를 사용하여 제한 엔도뉴클레아제 분해에 의하여 이루어질 수 있다. 분해 후, 원하는 단편은 아가로오스 겔 정제, 퀴아겐(Qiagen)(등록상표) 칼럼 또는 다른 당업자에게 공지된 방법에 의해 단리될 수 있다. 용이하게도, 이 목적을 달성하는 데 적절한 효소의 선택은 당업자에게 자명할 것이다.
일반적으로, 복제 시발점 요소는 상업적으로 시판되는 원핵 발현 벡터의 부분이고, 숙주 세포 내에서 벡터의 증폭을 돕는다. 일부 경우에서, 일정한 복제수로의 벡터의 증폭은 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 최적의 발현에 중요할 수 있다. 선택한 벡터가 복제 시발점 부위를 갖지 않는 경우, 공지된 서열에 기초하여 화학적으로 합성하여 벡터로 라이게이션시킬 수 있다. 일반적으로, 전사 종결 요소는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 코딩 서열의 3' 말단에 위치하고, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 전사를 종결시킨다. 대개, 원핵 세포 중의 전사 종결 요소는 G-C 풍부 단편에 뒤이은 폴리 T 서열이다. 요소는 벡터의 일부로서 상업적으로 시판되거나 또는 라이브러리로부터 클로닝될 수 있지만, 또한, 상기와 같은 핵산 합성 방법을 사용하여 용이하게 합성될 수 있다.
선택가능한 표지 유전자 요소는 선택적 배지에서 성장한 숙주 세포의 생존 및 성장에 필요한 단백질을 코딩한다. 전형적인 선택 표지 유전자는 (a) 원핵 숙주 세포에게 항생제 또는 다른 독소, 예를 들면, 엠피실린, 테트라시클린, 또는 카나마이신에 대한 내성을 제공하거나, (b) 세포의 영양 결핍을 보충하거나, 또는 (c) 복합 배지로부터 이용가능하지 않은 중요한 영양소를 제공하는 단백질을 코딩한다. 바람직한 선택가능한 표지들은 카나마이신 내성 유전자, 엠피실린 내성 유전자, 및 테트라시클린 내성 유전자이다.
통상 샤인-달가노(Shine-Dalgarno) 서열(원핵 생물) 또는 코자크(Kozak) 서열(진핵 생물)로 불리는 리보솜 결합 요소는 대개 mRNA의 번역 개시에 필요하다. 일반적으로, 요소는 프로모터에 대해 3' 및 합성되는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 코딩 서열에 대해 5'에 위치한다. 샤인-달가노 서열은 변하지만, 일반적으로 폴리푸린(즉, 높은 A-G 함량을 가짐)이다. 많은 샤인-달가노 서열이 동정되었고, 이들 각각은 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 합성될 수 있으며, 원핵 벡터에서 사용되었다.
관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드가 숙주 세포로부터 분비되는 것이 바람직한 경우, 신호 서열은 합성시 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 숙주 세포 밖으로 보내는 데에 사용될 수 있고, 막 고정(anchoring)을 막기 위해, 단백질의 카르복시 말단부가 삭제될 수 있다. 일반적으로, 신호 서열은 관련 단백질/관련 펩티드/NTP 펩티드 유전자 또는 cDNA의 코딩 영역, 또는 관련 단백질/관련 펩티드/NTP 펩티드 유전자 코딩 영역의 5' 말단에 바로 위치한다. 많은 신호 서열이 동정되었고, 선택된 숙주 세포에서 기능적인 임의의 것들을 관련 단백질/NTP 펩티드 유전자 또는 cDNA와 함께 사용할 수 있다. 따라서, 신호 서열은 관련 단백질/관련 펩티드/NTP 펩티드 유전자 또는 cDNA에 대해 동종 또는 이종일 수 있고, 관련 단백질/관련 펩티드/NTP 펩티드 유전자 또는 cDNA과 동종 또는 이종일 수 있다. 또한, 신호 서열은 상기 나타낸 방법을 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 대부분의 경우, 신호 펩티드의 존재를 통하여 숙주 세포로부터 폴리펩티드가 분비됨으로써 폴리펩티드로부터 아미노 말단 메티오닌이 제거될 것이다.
많은 경우, 관련 단백질/관련 펩티드/NTP 펩티드 유전자 또는 cDNA의 전사는 벡터 내 하나 이상의 인스트론의 존재에 의해 증가될 수 있다. 이는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드가 진핵 숙주 세포, 특히 포유류 숙주 세포에서 생성되는 경우에 특히 그러하다. 특히 사용되는 유전자가 전 길이의 유전자 서열 또는 그의 단편인 경우, 사용되는 인스트론은 관련 단백질/관련 펩티드/NTP 펩티드 유전자 내에서 자연적으로 발생할 수 있다. 인스트론이 유전자 내에서 자연적으로 발생하지 않는 경우(대부분의 cDNA의 경우), 인스트론은 또다른 원천으로부터 얻을 수 있다. 인스트론이 효율적으로 전사되어야 하기 때문에, 일반적으로, 측 서열 및 관련 단백질/관련 펩티드/NTP 펩티드 유전자에 대한 인스트론의 위치는 중요하다. 따라서, 발현 벡터로 삽입되는 관련 단백질/관련 펩티드/NTP 펩티드 유전자가 cDNA 분자인 경우, 바람직한 인스트론 위치는 전사 시작 부위에 대해 3' 및 폴리 A 전사 종결 서열에 대해 5'이다. 관련 단백질/관련 펩티드/NTP 펩티드 cDNA의 경우 바람직하게는, 이 코딩 서열을 방해하지 못하도록 인스트론 또는 인스트론들은 cDNA의 한 쪽 또는 다른 쪽(즉, 5' 또는 3')에 위치할 것이다. 임의의 바이러스, 원핵 및 진핵 (식물 또는 동물) 생물을 포함하는 임의의 원천로부터의 임의의 인스트론을 본 발명을 실시하는 데에 사용할 수 있으며, 단, 이는 이것이 삽입되는 숙주 세포와 상용가능한 것이다. 또한, 합성 인스트론도 본 명세서에 포함된다. 임의적으로, 하나 이상의 인스트론이 벡터에 사용될 수 있다.
상기 나타낸 요소 중 하나 이상이 이미 사용되는 벡터에 존재하는 경우, 이들은 개별적으로 수득되어 벡터로 라이게이션될 수 있다. 각각의 요소를 얻는 데 사용되는 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 상기 나타낸 방법(즉, DNA 합성, 라이브러리 스크리닝 등)과 동등하다.
일반적으로, 본 발명을 실시하는 데에 사용되는 최종 벡터는 출발 벡터, 예를 들면 상업적으로 입수가능한 벡터로부터 제조된다. 이러한 벡터는 완성된 벡터에 포함되는 일부 요소들을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 출발 벡터에 원하는 요소가 전혀 존재하지 않는 경우, 라이게이션되는 요소의 말단 및 벡터의 말단이 라이게이션에 상용가능하도록, 적절한 제한 엔도뉴클레아제를 사용하여 벡터를 절단함으로써 각 요소를 벡터에 개별적으로 라이게이션시킬 수 있다. 일부 경우에서, 라이게이션을 만족스럽게 하기 위해서는 라이레이션될 말단을 평활하게 할(blunt) 수 있다. 모든 4 개의 뉴클레오티드의 존재 하에서 클레나우(Klenow) DNA 폴리머라아제 또는 T4 DNA 폴리머라아제를 사용하여 먼저 "점착성 말단(sticky end)"을 채움으로써 평활하게 만들 수 있다. 이 과정은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[Sambrook et al., supra]에 기재되어 있다. 별법으로, 먼저 벡터 로 삽입되는 요소 중 두 개 이상을 함께 라이게이션(이들이 서로 인접하여 위치하는 경우)시킨 다음, 벡터로 라이게이션시킬 수 있다.
벡터를 제조하는 추가적인 방법은 하나의 반응 혼합물 중에서 다양한 요소로 된 모든 라이게이션을 동시에 수행하는 것이다. 이 때, 요소의 비적절한 라이게이션 또는 삽입으로 인해, 무의미하거나 또는 비기능적인 벡터가 많이 생성된다. 그러나, 제한 엔도뉴클레아제 분해에 의해 기능적 벡터를 동정하고 선택할 수 있다.
본 발명을 실시하기에 바람직한 벡터는 세균, 곤충, 및 포유류 숙주 세포와 상용가능한 것들이다. 이러한 벡터는 그 중에서도, pCRII, pCR3, 및 pcDNA3.1(캘리포니아주 샌디에고 소재의 인비트로겐 캄파니(Invitrogen Company)), pBSII(캘리포니아주 라 졸라 소재의 스트라타젠 캄파니(Stratagene Company)), pET15b(위스콘신주 마디슨 소재의 노바겐(Novagen)), PGEX(뉴져지주 피스카타웨이 소재의 파마시아 바이오테크(Pharmacia Biotech)), pEGFP-N2(캘리포니아주 팔로 알토 소재의 클론테크(Clontech)), pETL(BlueBacII; 인비트로겐), 및 pFastBacDual(뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 기브코(Gibco)/BRL)을 포함한다.
벡터를 제조하고, 핵산 분자를 코딩하는 전 길이 또는 절단된 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드가 벡터의 적절한 부위에 삽입된 후, 완성된 벡터는 증폭 및(또는) 폴리펩티드 발현을 위하여 적절한 숙주 세포에 삽입될 수 있다. 숙주 세포는 원핵 숙주 세포(예를 들면, 대장균) 또는 진핵 숙주 세포(예를 들면, 효모 세포, 곤충 세포, 또는 척추동물 세포)일 수 있다. 적절한 조건하에서 배양된 경우 숙주 세포는 배지로부터 추후 수집될 수 있거나(숙주 세포가 이를 배지로 분 비하는 경우) 또는 이를 생성하는 숙주 세포로부터 직접 수집될 수 있는(분비되지 않는 경우) 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 합성할 수 있다.
수집 후, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드는 분자체 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등과 같은 방법을 사용하여 정제할 수 있다. 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 제조를 위한 숙주 세포의 선택은 부분적으로는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드가 글리코실화 또는 포스포릴화되는 지 여부(이 경우, 진핵 숙주 세포가 바람직함), 및 생물학적 활성 단백질이 생물학적 활성을 갖는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드에 의해 제조되도록, 숙주 세포가 그의 고유의 3차 구조로 단백질을 폴딩(folding)할 수 있는 방식(예를 들면, 디술피드 브릿지의 적절한 배향 등)에 따라 좌우될 것이다. 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드는 하기에 논의된 바와 같이 적절한 화학적 조건을 사용하여 합성된 후 폴딩될 수 있다. 본 발명에 유용한 적절한 세포 또는 세포주는 포유류 세포, 예를 들면 중국 햄스터 난소 세포(CHO), 인간 배아 신장(HEK) 293 또는 293T 세포, 또는 3T3 세포를 포함한다. 적절한 포유류 숙주 세포의 선택 및 형질전환, 배양, 증폭, 스크리닝 및 생성물 제조 및 정제 방법은 본 명세서에 제공된 지침을 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 다른 적절한 포유류 세포주는 원숭이 COS-1 및 COS-7 세포주 및 CV-1 세포주를 포함한다. 추가로, 예시적인 포유류 숙주 세포는 형질전환된 세포주를 포함하는 영장류 세포주 및 설치류 세포주를 포함한다. 또한, 정상 배수체 세포, 1차 이식편 뿐만 아니라 1차 조직의 시험관내 배양으로부터 유도된 세포주도 적절하다. 후보 세포는 선택 유전자에서 유일반적 으로 결함을 갖거나, 또는 지배적으로 작용하는 선택 유전자를 포함할 수 있다. 다른 적절한 포유류 세포주는 마우스 신경모 세포종 N2A 세포, HeLa, 마우스 L-929 세포, 스위스, Balb-c 또는 NIH 마우스로부터 유도된 3T3주, BHK 또는 HaK 햄스터 세포주를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
유사하게도, 본 발명에 적절한 숙주 세포로서 유용한 것은 세균 세포이다. 예를 들면, 대장균의 다양한 세포주(예를 들면, HB101, DH5.알파, DH10, 및 MC1061)는 생물공학 분야에 숙주 세포로서 공지되어 있다. 또한, 이 방법에 바실러스 서브틸리스(B. subtilis), 수도모나스균(Pseudomonas spp.), 다른 바실러스균(Bacillus spp.), 방선균(Streptomyces spp.) 등의 다양한 세포주를 사용할 수 있다. 또한, 당업자에게 공지된 효모 세포 중 많은 세포주들이 본 발명의 폴리펩티드의 발현을 위한 숙주 세포로서 이용가능하다.
또한, 원하는 경우, 곤충 세포계를 본 발명의 방법에 사용할 수 있다. 이러한 계는 예를 들면, 문헌[Kitts et al. (Biotechiques, 14:810-817 [1993]), Lucklow (Curr. Opin. Biotechnol., 4:564-572 [1993]) and Lucklow et al.(J Virol., 67:4566-4579 [1993])]에 기재되어 있다. 바람직한 곤충 세포는 Sf-9 및 Hi5(캘리포니아주 칼스바드 소재의 인비트로겐)이다.
벡터의 선택된 숙주 세포로의 삽입(형질전환 또는 형질감염으로도 지칭됨)은 염화칼슘, 일렉트로포레이션(electroporation), 미세주입법(microinjection), 리포펙션(lipofection), 또는 DEAE-덱스트란 방법과 같은 방법들을 사용하여 달성될 수 있다. 방법의 선택은 부분적으로는 사용되는 숙주 세포 타입의 기능에 따를 것이 다. 이들 방법 및 다른 적절한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[Sambrook et al., supra]에 기재되어 있다.
벡터를 포함하는 숙주 세포(즉, 형질전환 또는 형질감염됨)는 당업자에게 공지된 표준 배지를 사용하여 배양될 수 있다. 대개, 배지는 세포의 성장 및 생존에 필요한 모든 영양소를 포함할 것이다. 대장균 세포 배양에 적절한 배지는 예를 들면, 루리아 브로쓰(Luria Broth)(LB) 및(또는) 테리픽 브로쓰(Terrific Broth)(TB)이다. 진핵 세포 배양에 적절한 배지는 RPMI 1640, EM, DMEM이고, 이들 모두에게 배양될 특정 세포주에게 요구되는 성장 인자 및(또는) 혈청이 보충될 수 있다. 곤충 배양에 적절한 배지는 필요에 따라 이스톨레이트, 락트알부민 히드로라이세이트, 및(또는) 우태 혈청이 보충되는 그레이스(Grace)의 배지이다. 일반적으로, 오직 형질전환된 세포의 선택적인 성장에 유용한 항생제 또는 다른 화합물이 배지에 보충물로서 첨가될 수 있다. 사용되는 화합물은 형질전환된 숙주 세포와 플라스미드 상에 존재하는 선택가능한 표지 요소에 의해 지시될 것이다. 예를 들면, 선택가능한 표지 요소가 카나마이신 내성인 경우, 배지에 첨가되는 화합물은 카나마이신이다.
숙주 세포에서 생성된 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 양은 당업계에 공지된 표준 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 이러한 방법은 웨스턴 블럿(Western blot) 분석, SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, 비변성 겔 전기영동, HPLC 분리, 질량 분광법, 면역침전, 및(또는) 활성 분석시험, 예를 들면 DNA 결합 겔 이동(shift) 분석시험을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드가 숙주 세포로부터 분비되는 것인 경우, 대다수의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드가 세포 배지 중에서 발견될 수 있다. 일반적으로, 이 방법으로 제조된 단백질은 세포로부터 분비되는 동안 제거되기 때문에 아미노 말단 메티오닌을 갖지 않는다. 그러나, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드가 숙주 세포로부터 분비되지 않는 경우, 세포질 및(또는) 핵(진핵 숙주 세포의 경우) 또는 시토졸(그람 음성 세균 숙주 세포의 경우)에 존재할 수 있고, 아미노 말단 메티오닌을 가질 수 있다.
숙주 세포 세포질 및(또는) 핵에 위치한 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 경우, 일반적으로, 숙주 세포는 우선 기계적으로 또는 세제로 분열되어 세포내 물질을 완충 용액으로 방출시킨다. 그 다음, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 이 용액으로부터 단리시킬 수 있다.
다양한 기술을 사용하여 용액으로부터 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 정제할 수 있다. 단백질이 그의 카르복실 또는 아미노 말단에 테그, 예를 들면 헥사히스티딘(hexaHistidine)(예를 들면, NTP 펩티드/헥사His) 또는 다른 작은 펩티드, 예를 들면 FLAG(미시간주 세인트 루이스 소재의 시그마 알드리치(Sigma-Aldritch)) 또는 칼모듈린결합 펩티드(캘리포니아 라 졸라 소재의 스트라타젠)를 포함하도록 합성된 경우, 본질적으로, 용액을 칼럼 매트릭스가 테그 또는 직접적으로 단백질에 대한 높은 친화성을 갖는 (즉, 관련 단백질 또는 관련 펩티드를 특이적으로 인지하는 단일클론 항체) 친화성 칼럼에 통과시킴으로써 1단계 공정으로 이를 정제할 수 있다. 예를 들면, 폴리히스티딘은 높은 친화성 및 니 켈, 아연 및 코발트에 대한 특이성을 갖고 결합하므로, 니켈 기초의 친화성 수지(퀴아겐의 QIA익스프레스 시스템 또는 인비트로겐의 젝스프레스 시스템(Xpress System)에서 사용됨) 또는 코발트 기초의 친화성 수지(BD 바이오사이언시스(Biosciences)-클론테크(CLONTECH)의 타론 시스템(Talon system)에서 사용됨)을 사용하는 고정화된 금속 이온 친화성 크로마토그래피가 관련 단백질/폴리His의 정제에 사용될 수 있다(예를 들면, 문헌[Ausubel et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, Section 10.11. 8, John Wiley & Sons, New York [1993]] 참조).
관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드가 부착된 테그없이 제조된 경우, 및 어떠한 항체도 이용가능하지 않은 경우, 다른 공지된 정제 과정이 사용될 수 있다. 이러한 과정은 이온 교환 크로마토그래피, 히드록시아파티트 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 분자체 크로마토그래피, HPLC, 겔 용리와 함께 고유 겔 전기영동, 및 제조 등전 집속(이소프림(Isoprime) 기계/기법, 호에퍼 사이언티픽(Hoefer Scientific))을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 경우에서, 증가된 순도를 얻기 이해, 이들 기술 중 두 개 이상을 병용할 수 있다.
관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드가 주로 세포내 발견될 것으로 예상되는 경우, 세포내 물질(그람 음성 세균 봉입체(inclusion body) 포함)을 당업자에게 공지된 임의의 표준 기법을 사용하여 숙주 세포로부터 추출할 수 있다. 예를 들면, 프렌치 프레스(French press), 균질화, 및(또는) 초음파처리에 이어 원심분리에 의하여 숙주 세포가 용균되어 원형질막공간/세포질 물질을 방출할 수 있다. 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드가 시토졸 중에 봉입체를 형성한 경우, 봉입체는 종종 내부 및(또는) 외부 세포막에 결합될 수 있고 따라서, 원심분리 후 펠렛 물질 중에서 주로 발견될 것이다. 그 다음, 봉입체를 방출, 파괴 및 가용화시키기 위하여, 환원제, 예를 들면 염기성 pH에서 디티오트레이톨 또는 산성 pH에서 트리스 카르복시에틸 포스핀의 존재 하에서, 펠렛 물질을 pH 극단에서 또는 카오트로픽제(chaotropic agent), 예를 들면 세제, 구아니딘, 구아니딘 유도체, 우레아, 또는 우레아 유도체로 처리할 수 있다. 그 다음, 현재 가용성 형태인 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 겔 전기영동, 면역침전 등을 사용하여 분석할 수 있다. 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 단리시키는 것이 바람직하는 경우, 단리는 표준 방법, 예를 들면 하기에 나타내고 문헌[Marston et al. (Meth. Enz., 182: 264-275 [1990])]에 기재된 것을 사용하여 달성할 수 있다.
일부 경우에서, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드는 단리 시 생물학적으로 활성이 없을 수 있다. 폴리펩티드의 그의 3차 구조로의 재폴딩 (refolding) 또는 전환 및 디술피드 연결의 생성을 위한 다양한 방법이 생물학적 활성을 복구하는 데 사용될 수 있다. 이러한 방법은 가용화된 폴리펩티드를 대개 pH 7 초과로 및 카오트로프(chaotrope)의 특정 농도의 존재 하에서 노출시키는 것을 포함한다. 카오트로프의 선택은 봉입체 가용화에 사용되는 선택과 매우 유사하고, 저 농도에서는 대개 유사하고, 가용화에 사용되는 동일 카오트로프에 대해서는 반드시 유사한 것은 아니다. 또한, 대부분의 경우, 단백질의 시스테인 브릿지 형성시 디술피드 셔플링(shuffling)이 발생하도록 하는 특정 산화환원 전위를 생성하 기 위하여 재폴딩/산화 용액은 환원제 또는 환원제와 그의 산화된 형태를 특이적인 비율로 포함할 것이다. 통상 사용되는 몇몇 산화환원 커플은 시스테인/시스타민, 글루타티오닌(GSH)/디티오비스 GSH, 염화구리, 디티오트레이톨(DTT)/디티안 DTT, 2-멀캅토에탄올(bME)/디티오-b(ME)를 포함한다. 많은 경우, 재폴딩 효율을 증가시키기 위해 공용매가 필요할 수 있고, 이 목적으로 사용되는 보다 통상적인 시약은 글리세롤, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및 아르기닌을 포함한다.
숙주 세포 내에서 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 봉입체가 상당한 양으로 형성되지 않은 경우, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드는 세포 균질화액의 원심분리 후 상청액 중에서 주로 발견될 수 있고, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 하기에 나타낸 것과 같은 방법을 사용하여 상청액 으로부터 단리시킬 수 있다.
부분적으로 또는 완전하게 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드, 정제를 단리시키는 것이 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 표준 방법을 사용하여 단리시킬 수 있다. 이러한 방법은 전기영동에 이어서 전기용리에 의한 분리, 다양한 타입의 크로마토그래피(면역친화성, 분자체, 및(또는) 이온 교환), 및(또는) 고압 액체 크로마토그래피를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 경우에서는, 이러한 완전 정제 방법 중 하나 이상을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 제조하고 정제하는 데에 재조합 DNA 기술을 사용하는 것 외에도, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드, 및 그들의 단편, 변형체, 상동체 및 유도체는 당업계에 공지된 기술, 예를 들면 문 헌[Merrifield et al., (J Am. Chem. Soc., 85:2149 [1963]), Houghten et al. (Proc Natl Acad. Sci. USA, 82: 5132 [1985]), and Stewart and Young (Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, III. [1984]]에 기재된 것을 사용하는 화학적 합성 방법(예를 들면, 고체상 펩티드 합성)에 의하여 제조될 수 있다. 이러한 폴리펩티드는 아미노 말단 상의 메티오닌을 사용하여 또는 메티오닌없이 합성될 수 있다. 화학적으로 합성된 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드는 이들 참조문헌에 개시된 방법을 사용하여 산화시켜 이황화 가교를 형성할 수 있다. 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드는 재조합 생성되거나 또는 천연 공급원으로부터 정제된 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드에 상응하는 생물학적 활성을 가질 것으로 예상되고, 따라서, 재조합 또는 천연 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드와 교환적으로 사용될 수 있다.
관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드가 중합체에 결합된 화학적으로 개질된 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 조성물은 본원발명의 범위 내에 포함된다. 선택된 중합체는 이들이 결합된 단백질이 생리학적 환경과 같은 수용성 환경 중에서 침전되지 않도록 일반적으로 수용성이다. 중합도가 본원발명의 방법에서 제공된 것과 같이 조절될 수 있도록, 선택된 중합체는 일반적으로 단일 반응기, 예를 들어, 아실화를 위한 활성 에스테르 또는 알킬화를 위한 알데히드를 가지도록 개질된다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 분지되거나 또는 비분지될 수 있다. 관련 단백질/관련 펩티드/NTP 펩티드 중합체의 범위 내에 중합체의 혼합물이 포함된다.
어떤 경우, 천연형 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 핵산 및(또는) 아미노산 변이체를 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 핵산 변이체는 위치 특이적 돌연변이, PCT 증폭, 또는 프라이머(들)이 목적한 점 돌연변이를 갖는 기타 적절한 방법을 사용하여 제조될 수 있다 (돌연변이 기술의 기재에 대해서 [Sambrook et al., supra] 및 [Ausubel et al., supra]을 참조). 또한, 문헌 [Engels et al.]에 기술된 방법을 사용한 화학적 합성이 이같은 변이체를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 당업자들에게 공지된 기타 방법이 또한 사용될 수 있다.
바람직한 핵산 변이체는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 생성하기 위해 사용되는 숙주 세포 중의 코돈 선호도의 원인이 되는 뉴클레오티드 치환을 함유하는 것들이다. 이같은 코돈 최적화는 위스콘신 대학 패키지 버젼 9.0, 제네틱스 컴퓨터 그룹 (위스콘신주 매디슨 소재)에 의해 제공되는 발현율이 높은 박테리아 유전자의 코돈 선호도에 대한 Egohigh.Cod와 같은 코돈 빈도표를 도입한 컴퓨터 알고리즘으로 결정될 수 있다. 기타 유용한 코돈 빈도표는 Celegans_high.cod, Celegans_low.cod, Drosophila_high.cod, Human_high.cod, Maize_high.cod, 및 Yeast_high.cod를 포함한다. 기타 바람직한 변이체는 상기에서 기술된 것과 같이 천연형과 비교하여 보존적 아미노산 변화를 코딩하는 것들 (예를 들어, 천연 아미노산 측쇄의 하전 또는 극성이 상이한 아미노산에 의한 치환으로 실질적으로 변화하지 않는 것) 및(또는) 신규한 글리코실화 및(또는) 인산화 부위(들)을 형성하도록 고안되었거나, 또는 존재하는 글리코실화 및(도는) 인산화 부위(들)을 결실시키도록 고안된 것들이다.
관련 단백질, 관련 펩티드, NTP 펩티드, 단편, 상동체, 변이체, 유도체 및 이들의 염이 당업계에서 통상의 기술을 가진 자들에게 공지된 통상의 펩티드 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 기술은 화학적 커플링 방법 (cf. Wunsch, E: "Methods der organischen Chemie", Volume 15, Band 1+2, Synthese von Peptiden, thime Verlag, Stuttgart (1974), and Barrany, G.; Marrifield, R. B.: "The Peptides", eds. E. Gross, J. Meienhofer, Volume 2, Chapter 1, pp. 1-284, Academic Press (1980)), 효소적 커플링 방법 (cf. Windmer, F. Johansen, J. T., Carlsberg Res. Commun, Vol. 44, pp. 37-46 (1979)), and Kullmann, W.: "Enzymatic Peptide Synthesis", CRC Press Inc. Boca Raton, Fla. (1987) and Windmer, F., Johansen, J.T. in "Synthetic Peptides in Biology and Medicines:, eds. Alitalo, K. Partanen, P., Vatieri, A., pp. 79-86, Elsevier, Amsterdam (1985)), 또는 공정 고안 및 경제적인 측면에서 바람직하다면, 화학적 및 효소적 방법의 결합을 포함한다. 본원에서 제시된 가이드라인을 사용하여, 당업계에서 통상의 지식을 가진 자들은 본래의 또는 천연 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드와 동일한 또는 유사한 생물학적 활성 (생활성)을 갖는 상동체를 제조하기 위해 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 펩티드 서열을 변화시킬 수 있다.
단백질 자체보다 소정의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 모방체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 일반적으로, 펩티드 모방체가 보다 생물학적으로 잘 이용될 수 있고, 작용이 보다 길게 지속되며, 단백질 및 펩티드를 생산하는 것보다 저렴할 수 있다.
따라서, 상기에서 기술된 관련 단백질, 관련 펩티드 및 NPT 펩티드는 유사한 생물학적 활성 및 이에 따른 유사한 치료적 유용성을 갖는 이같은 작은 화학적 화합물의 개발에 유용하다. 관련 단백질, 관련 펩티드 및 NTP 펩티드의 펩티드 모방체는 조합 화학 기술 및 당업계에 공지된 기타 기술을 사용하여 개발될 수 있다 (예를 들어, [Proceeding of the 20th European Peptide Symposium, ed. G. Jung, E. Bayer, pp. 289-336 및 위 문헌 중의 참조문헌]을 참조).
펩티드 모방체를 생성하기 위해 당업계에 공지되어 있는 펩티드를 구조적으로 개질하는 방법의 예는 D-아미노산 잔기 구조를 생성하고 (특히, N-말단에서), 활성에 불리한 영향을 주지 않고 단백질 분해에 대해 증가된 안정성을 가져오는 골격 키랄 중심의 역전을 포함한다. 그 예는 논문 ["Tritriated D-ala1-Peptide T Binding", Smith C.S et al., Drug Development Res. 15, pp. 371-379 (1988)]에 기술되어 있다.
두번째 방법은 안정성을 위해 N에서 C로 사슬간 이미드 및 락탐의 변화시키는 것과 같이 시클릭 구조를 변화시키는 것이다 (Ede et al., in Smith and Rivier (Eds.) "Peptides: Chemistry and Biology", Escom, Leiden (1991), pp. 268-270). 이 실시예는 미국 특허 제4,457,489호 (1985) (Goldstein, G. et al., 개시내용 전체가 본원에 참조문헌으로 삽입되었음)에 개시된 것과 같은 구조적으로 제한된 티모펜틴 유사 화합물 중에서 제공된다.
세번째 방법은 관련 단백질, 관련 펩티드 및 NTP 펩티드 중의 펩티드 결합을 단백질 분해에 대해 내성을 부여하는 모조 펩티드 결합으로 치환하는 것이다. 일반적으로 펩티드 구조 및 생물학적 활성에 영향을 영향을 주지 않는 다수의 모조펩티드 결합이 기술되어 있다. 이러한 접근법의 한 예는 반-역 (retro-inverso) 모조펩티드 결합을 치환하는 것이다 ("Biologically active retroinverso analogues of thymopentin", Sistro A. et al. in Rivier, J. E. and Marshall, G. R. (eds) "Peptides, Chemistry, Structure and Biology", Escom, Leiden (1990), pp. 722-773) and Dalpozzo, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:561-566, 본원에 참조문헌으로 삽입됨). 이 변형에 따라, 펩티드의 아미노산 서열은 하나 이상의 펩티드 결합이 반-역 모조펩티드 결합으로 치환되었다는 것만을 제외하고는 상기에서 기술된 관련 단백질, 관련 펩티드 및 NTP 펩티드의 서열과 동일할 수 있다. 바람직하게는, 대부분 N-말단 펩티드 결합이 치환되는데, 이는 이같은 치환이 N-말단에 작용하는 엑소펩티다제에 의한 단백질분해에 대해 내성을 부여하기 때문이다.
하나 이상의 감소된 반-역 모조펩티드 결합을 가진 펩티드의 합성은 당업계에 공지되어 있다 (Sisto (1990) and Dalpozzo, et al. (1993), 상기에서 언급됨). 따라서, 펩티드 결합은 펩티드 모방체가 유사한 구조를 채용하도록 허용하는, 이에 따라서 본래의 펩티드의 생물학적 활성을 허용하는 비펩티드 결합으로 치환될 수 있다. 또한, 아미노산의 화학적 기를 유사한 구조의 다른 화학적 기로치환하여 추가적인 개질을 만들 수 있다. 생물학적 활성의 감소가 전혀 또는 거의 없이 효소적 절단에 대한 안정성을 향상시키는 것으로 알려진 다른 적합한 모조펩 티드 결합은 감소된 이소스테르 모조펩티드 결합이다 (Couder, et al. (1993), Int. J. Peptide Protein Res., 41:181-184, 본원에 그 전체 내용이 참조문헌으로 삽입됨). 따라서, 이들 펩티드의 아미노산 서열은 하나 이상의 펩티드 결합이 이소스테르 모조펩티드 결합으로 치환되었다는 것만을 제외하고는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 서열과 동일할 수 있다. 바람직하게는, 대부분 N-말단 펩티드 결합이 치환되는데, 이는 이같은 치환이 N-말단에 작용하는 엑소펩티다제에 의한 단백질 분해에 대해 내성을 부여하기 때문이다. 하나 이상의 감소된 이소스테르 모조펩티드 결합을 가진 펩티드의 합성이 당업계에 공지되어 있다 (Couder, et al. (1993), 상기에서 언급됨). 기타 예는 펩티드 결합을 치환하기 위한 케토메틸렌 또는 메틸술파이드 결합의 도입을 포함한다.
관련 단백질, 관련 펩티드 및 NTP 펩티드의 펩토이드 유도체는 생물학적 활성을 위한 중요한 구조적 결정인자는 보유하지만, 펩티드 결합을 제거하여, 이로써 단백질 분해에 대한 내성을 부여하는 다른 종류의 펩티드 모방체를 나타낸다 (Simon, et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:9367-9371, 본원에 그 전체내용이 참조문헌으로 삽입되었음). 펩토이드는 N-치환된 글리신의 올리고머이다. 다수의 N-알킬기가 기술되었으며, 각각은 천연 아미노산의 측쇄에 상응한다 (Simon, et al. (1992), 상기에서 언급되었고, 본원에 그 전체내용이 참조문헌으로 삽입되었음). 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 일부 또는 전체 아미노산은 치환된 아미노산에 상응하는 N-치환된 글리신으로 치환된다.
펩티드 모방체의 개발은 본래의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 의 3차 구조를 NMR 분광기, 결정학 및(또는) 컴퓨터 보조된 분자 모델링으로 결정하여 도움을 받을 수 있다. 이들 기술은 본래의 펩티드보다 높은 효능 및(또는) 보다 큰 생체이용도 및(또는) 보다 큰 안정성을 갖는 신규한 조성물 개발을 돕는다 (Dean (1994), BioEssays, 16:683-687; Cohen and Shatzmiller (1993), J. Mol. Graph., 11:166-173; Wiley and Rich (1993), Med. Res. Rev., 13:327-384; Moore (1994), Trends Pharmacol. Sci., 15:124-129; Hurby (1993), Biopolymers, 33:1073-1082; Bugg et al. (1993), Sci. Am., 269:92-98l; 본원에 그 전체 내용이 참조문헌으로 삽입됨).
잠재적인 펩티드 모방체 화합물이 확인되면, 이를 합성하고, 그 활성을 평가하기 위한 하기 실시예에서 기술된 방법을 사용하여 분석할 수 있다. 상기 방법에 의해 획득된, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 생물학적 활성 및 유사한 3차 구조를 갖는 펩티드 모방체 화합물은 본원발명의 범위 내에 포함된다. 상기에서 기술된 하나 이상의 변형을 갖는 임의의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드로부터 펩티드 모방체를 생성할 수 있다는 것이 당업자들에게 쉽게 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 펩티드 모방체가 그 치료적 화합물로서의 용도와 아울러 보다 강력한 비펩티드 화합물 개발에 추가적으로 사용될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
본원에서 기술된 관련 단백질, 관련 펩티드 및 NTP 펩티드를 합성할 수 있는 다수의 기관들이 현재 존재한다. 예를 들어, NTP 펩티드의 서열이 주어지면, 해당 기관은 펩티드를 합성하고, 첨부 서류 및 펩티드 동일성의 증거자료와 함께 합성된 펩티드를 보내 줄 수 있다.
또한, 본 발명은 포유류 조직 또는 체액 샘플 중 관련 단백질, 관련 펩티드, NTP 펩티드, 관련 단백질/관련 펩티드/NTP 펩티드 DNA 또는 상응하는 RNA의 존재를 정성적으로 또는 정량적으로 시험하기 위한 분석을 위한, 관련 단백질, 관련 펩티드 및 NTP 펩티드 및 이들의 상응하는 핵산의 용도를 포함한다. 관련 단백질, 관련 펩티드, NTP 펩티드 및 이들의 상응하는 핵산 분자는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 또는 코딩된 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드가 생물학적 활성을 보이는지 여부와 관계없이, 이같은 분석 중 제조에서의 용도를 갖는다. 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 핵산 서열은 포유류 조직 또는 체액 샘플 중 관련 단백질, 관련 펩티드, NTP 펩티드, 관련 단백질/관련 펩티드/NTP 펩티드 DNA 또는 상응하는 RNA의 존재를 정성적으로 또는 정량적으로 시험하기 위한 혼성화 프로브의 유용한 공급원이 될 수 있다.
그 자체로는 생물학적으로 활성이 아닌 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 인식 및(또는) 이들에 결합하는 항체를 제조하는 데 유용할 수 있다. 이같은 항체는 표준 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드와 반응하는 항체와 아울러, 이같은 항체의 단쇄 항체 단편 및 기타 반응성 단편이 또한 본원 발명의 범위 내에서 고안될 수 있다. 항체는 폴리클로날, 모노클로날, 재조합, 키메라, 단쇄 및(또는) 양쪽 특이성일 수 있다. 일반적으로 항체 또는 이들의 단편은 사람 기원이거나, 또는 사람화, 즉, 환자에 투여되었을 때 항체에 대한 면역 반 응을 방지하거나 또는 최소화하기 위해 제조될 수 있다. 바람직한 항체는 사람 항체, 폴리클로날 또는 모노클로날 중 하나일 수 있다. 항체 단편은 본원발명의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드와 반응성인 임의의 단편, 예를 들어, Fab, Fab' 등일 수 있다. 또한, 본원발명에 의해 제공되는 것은 선택된 포유동물에 임의의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 제공하고, 포유동물의 세포 (예를 들어, 비장 세포)를 특정 암 세포와 융합하여 공지된 기술로 불사멸화된 세포주를 생성하여 생성되는 하이브리도마이다. 또한, 이같은 세포주 및 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드에 대한 항체를 제조하기 위해 사용된 방법도 본원발명에 포함된다.
항체는 추가적으로 체액 또는 세포 샘플 중의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 존재를 탐지하기 위해 예를 들어, 표지화된 형태로, 생체내 및 시험관내 진단 또는 연구 목적을 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 체액 또는 세포 샘플 중의 관련 단백질, 관련 펩티드, NTP 펩티드, 관련 단백질/관련 펩티드/NTP 펩티드 DNA 또는 상응하는 RNA의 존재를 정성적으로 또는 정량적으로 시험하는 분석 중 검정 표준으로 용도를 포함한다.
본원발명은 세포의 제거, 예를 들어, 양성 및 악성 암종, 샘종 (예를 들어, 전립샘) 증식, 바람직하지 못한 안면 털, 사마귀 및 바람직하지 못한 지방 조직의 제거를 요구하는 증상의 신규 치료 방법에 관한 것이다. 이같은 방법은 치료를 필 요로 하는 포유동물에게 치료적으로 유효한 양의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 투여하는 것을 포함한다.
증상은 예를 들어, 폐, 가슴, 위, 췌장, 전립샘, 방광, 뼈, 난소, 피부, 신장, 누(瘻), 결장, 창자, 위, 직장, 식도, 혈액, 뇌 및 그 덮개, 척수 및 그 덮개, 근육, 결합 조직, 부신, 부갑상샘, 갑상샘, 자궁, 고환, 뇌하수체, 생식 기관, 간, 담낭, 눈, 귀, 코, 목, 편도, 입, 림프절 및 림프계 및 기타 기관의 종양일 수 있다.
본원에서 사용된 것과 같이, "악성 종양"이란 분화가 잘 일어나지 않았거나, 중간정도로 분화되었거나 잘 분화된 형태에서 일어나는 사람 암종, 육종 및 흑색종의 모든 형태를 포함하도록 의도되었다.
본 발명은 보다 위험이 적고, 수술의 바람직하지 못한 부작용이 보다 적은 양성 종양을 제거할 수 있는 치료법에 대한 당업계의 요구를 만족시킨다. 몸 깊은 곳에 위치한 (예를 들어, 뇌, 심장, 폐 및 기타) 수술하기 위험한 부위의 양성 종약을 제거하는 방법이 특히 요구된다.
세포가 제거되어야 하는 증상의 치료 방법은 이같은 증상을 치료하기 위한 통상의 방법, 예를 들어, 수술적 절제, 화학요법 및 방사선과 결합하여 사용될 수 있다. 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드는 이같은 통상의 치료법 전, 실시 중, 또는 후에 투여될 수 있다.
또한, 치료되어야 할 증상은 폐, 가슴, 위, 십이지장, 전립선, 방광, 뼈, 난소, 피부, 신장, 누, 결장, 창자, 위, 직장, 식도, 혈액, 뇌 및 그 덮개, 척수 및 그 덮개, 근육, 결합 조직, 부신, 부갑상샘, 갑상샘, 자궁, 고환, 뇌하수체, 생식 기관, 간, 담낭, 눈, 귀, 코, 목, 편도, 입, 림프절 및 림프계로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조직의 증식증, 비대 또는 과도발육일 수 있다.
본 발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 기타 질환은 폐, 가슴, 위, 십이지장, 전립선, 방광, 뼈, 난소, 피부, 신장, 누, 결장, 창자, 위, 직장, 식도, 혈액, 뇌 및 그 덮개, 척수 및 그 덮개, 근육, 결합 조직, 부신, 부갑상샘, 갑상샘, 자궁, 고환, 뇌하수체, 생식 기관, 간, 담낭, 눈, 귀, 코, 목, 편도, 입, 림프절 및 림프계로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 바이러스, 박테리아 또는 기생충에 의해 변형된 조직일 수 있다.
또한, 치료되어야 하는 증상은 폐, 가슴, 위, 십이지장, 전립선, 방광, 뼈, 난소, 피부, 신장, 누, 결장, 창자, 위, 직장, 식도, 혈액, 뇌 및 그 덮개, 척수 및 그 덮개, 근육, 결합 조직, 부신, 부갑상샘, 갑상샘, 자궁, 고환, 뇌하수체, 생식 기관, 간, 담낭, 눈, 귀, 코, 목, 편도, 입, 림프절 및 림프계로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조직의 기형 또는 장애일 수 있다.
특히, 치료되어야 하는 질환은 편도 비대, 전립성 증식증, 건선, 습진, 피부염 또는 치질일 수 있다. 치료되어야 하는 질환은 죽상경화증 또는 동맥경화증과 같은 맥관 질환 또는 정맥류와 같은 맥관 질환이다. 또한, 치료되어야 하는 질환은 피부, 눈, 귀, 코, 목, 입, 근육, 결합 조직, 모발 또는 가슴 조직에 대한 미용적 변형이다.
관련 단백질, 관련 펩티드 및(또는) NTP 펩티드의 치료적 조성물은 본 발명 의 범위 내에 있다. 이같은 조성물은 제약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 치료적 유효량의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 포함할 수 있다. 담체 물질은 주사용 물, 바람직하게는 포유동물에게 투여하기 위한 용액에서 흔히 사용되는 기타 물질로 보충된 것일 수 있다. 일반적으로, 치료적 용도의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 정제된 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 포함하는 조성물 형태로 투여될 것이다. 중성 완충용액 염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 염수가 대표적인 적절한 담체이다. 바람직하게는, 제품은 적절한 부형제 (예를 들어, 자당)을 사용하여 동결건조물로 제제화된다. 기타 표준적인 담체, 희석제 및 부형제가 목적한 대로 포함될 수 있다. 약 7.0-8.5의 pH를 갖는 트리스 (Tris) 완충용액, 또는 약 4.0-5.5의 pH를 갖는 아세테이트 완충용액을 포함하는, 적절한 범위의 pH 값을 가진, 당업자들에게 공지된 완충용액을 포함하는 조성물은 추가로 소르비톨 또는 이들에 대한 적합한 치환물을 포함할 수 있다.
바람직하지 않은 세포내 성분을 표적화하는, 항체, 항체 단편, 항체 유사 분자, 또는 세포내 수용체, 시그날 펩티드 또는 과발현된 효소와 같이 특정 암 마커에 대해 높은 친화도를 가진 분자에 콘쥬게이트되거나, 연결되거나 또는 결합된 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 용도가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 항체, 항체 단편, 항체 유사 분자, 또는 특정 암 마커에 대해 높은 치환도를 가진 분자가 특정 세포내 또는 조직 표적물에 대해 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 표적화하기 위해 사용된다. 예를 들어, 특이한 표면 항원 또는 발현된 항원을 갖는 종양이 항체, 항체 단편, 또는 항체 유사 결합 분자로 표적화될 수 있고, 종양 세포들은 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드로 죽일 수 있다. 항체 표적화를 사용하는 이같은 접근법은 투여량을 감소시키고, 표적세포로의 결합 가능성 및 표적세포에 의한 흡수 가능성을 높이고, 전이 종양 및 미세한 크기의 종양을 표적화하고 치료하는 유용성을 증가시키는 장점을 기대할 수 있다.
또한, 본 발명은 종양 또는 기타 바람직하지 못한 세포들을 표적화하는 암 또는 위치 특이적 효소 또는 프로테아제에 의해 또는 항체 콘쥬게이트에 의해 암 또는 기타 바람직하지 않은 세포 위치(들) 또는 그 근방에서 절단되어, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 암 또는 기타 바람직하지 않은 세포 위치(들) 또는 그 근방에서 방출하는 조성물을 형성하는, 단백질 또는 기타 분자에 콘쥬게이트되거나 또는 연결되거나 또는 결합된 관련 단백질, 관련 펩티드 및 NTP 펩티드의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 치료되어야 하는 조직을 빛 (레이저 치료법 또는 기타 광-역학 또는 광-활성 치료법에서와 같이), 다른 형태의 전-자기 방사선, 예를 들어, 적외선, 자외선, x-선 또는 감마선 방사선, 국부적 열, 알파 또는 베타 방사선, 초음파 방출 또는 기타 공급원의 국부적 에너지에 노출시켰을 때, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 또는 기타 생물학적으로 활성인 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 단편을 방출하는 조성물을 형성하기 위한, 단백질 또는 기타 분자에 콘쥬게이트되거나, 연결되거나 또는 결합된 관련 단백질, 관련 펩티드 및 NTP 펩티드의 용도를 포함한다.
관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드는 단독으로, 함께, 또는 치료되는 증상에 적절하다면, 다른 제약학적 조성물, 예를 들어, 사이토킨, 성장 인자, 항생제, 세포자멸사-유도제, 소염제 및(또는) 화학치료제와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 및(또는) 그의 상응하는 DNA 분자가 그 자체로 또는 종양 특이적 마커와 같은 다른 분자 물질과 함께 중합체 또는 고분자에 콘쥬게이트되거나, 결합되거나 또는 포함되는, 덴드리머, 플러렌 및 기타 합성 분자를 사용하는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 치료적 조성물을 포함한다. 예를 들어, 미국 특허 제5,714,166호 "Bioactive and/or Targeted Dendrimer Conjugates"는 표적 지시기(들)을 갖는 하나 이상의 덴드리머 및 여기에 콘쥬게이트된 하나 이상의 생활성 물질로 구성된 수지상 중합체 콘쥬게이트의 제조 및 사용 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 및(또는) 유전자 및 약물 전달 비히클, 예를 들어, 액상 에멀젼, 미셀 중합체, 중합체 마이크로스피어, 전기활성 중합체, 수화겔 및 리포좀의 치료적 조성물을 포함한다.
또한, 바람직하지 않은 세포에 전달되는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 또는 동족 유전자 또는 유전자 등가물의 용도가 본 발명에 포함된다. 암 내에서 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 과발현이 암 중의 세포가 사멸하도록 유도하고, 이에 따라 암 세포 개체수를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 바람직하지 않은 세포 성분을 치료하기 위한 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 유전자 또는 유전자 등가물의 전달은 보다 적은 양의 투여량을 요구하고, 표적 세포내 성분의 세포내 자손에 전달되므로, 보다 적은 수의 치료 및 보다 적은 전체 치료를 요구한다는 이점을 가진다. 또한, 본 발명은 유전자 발현 및 융합 단백질의 생성 및(또는) 분비 후, 융합 단백질이 천연 효소 또는 프로테아제, 또는 전구약물에 의해 절단되어 바람직하지 않은 세포 위치 또는 그 근방에서 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 방출하는, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 함유하는 융합 단백질을 코딩하는 유전자의 바람직하지 않은 세포 또는 이웃한 세포로의 전달을 포함한다.
또한, 클로닝된 재조합 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 항체 콘쥬게이트; 클로닝된 재조합 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 항체 단편 콘쥬게이트; 및 클로닝된 재조합 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 항체 유사 단백질 콘쥬게이트도 본 발명에 포함된다. 표적 콘쥬게이트 (예를 들어, 항체, 항체 단편, 항체 유사 분자, 또는 암 특이적 수용체 또는 기타 종양 마커에 대해 높은 친화도를 갖는 분자)와 결합된 클로닝된 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 이점은 이같은 분자가 클로닝된 컨쥬게이트 분자의 제조 및 표준화된 생성에 대한 이점 외에 상기에서 기술된 표적화 장점을 결합한다는 데 있다.
경구 투여용 고형 투여 형태는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이같은 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 바람직하게는 하나 이상의 다음 성분들과 혼합된다: (a) 하나 이상의 비활성 부형제 (또는 담체), 예를 들어, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, (b) 충진제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨 및 규산; (c) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 자당 및 아카시아; (d) 습윤제, 예를 들어, 글리세롤; (e) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 실리케이트, 및 탄산나트륨; (f)용액 지연제, 예를 들어, 파라핀; (g) 흡수 가속화제, 예를 들어, 4차 암모늄 화합물; (h) 습윤제, 예를 들어, 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (i) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트; 및 (j) 윤활유, 예를 들어, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 또는 이들의 혼합물. 캡슐, 정제, 및 환약의 경우, 투여 형태는 완충제도 포함할 수 있다.
경구 투여용 액상 투여 형태는 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물과 아울러, 액상 투여 형태는 당업계에서 흔히 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 에멀젼화제를 포함할 수 있다. 예시적인 에멀젼화제는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 예를 들어, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수배 오일, 올리브 오일, 피마자유, 및 참깨 오일, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
이같은 비활성 희석제 외에, 조성물은 또한 애주번트, 예를 들어, 습윤화제, 에멀젼화제 및 현탁제, 감미제, 향료 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물 중 활성 성분의 실제 투여 수준은 특정 조성물 및 투여 방법에 대한 목적한 치료적 효과를 얻도록 효과적인 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 양을 얻도록 변화될 수 있다. 따라서, 선택된 투여량 수준은 목적한 치료적 효과, 투여 경로, 목적한 치료 지속기간 및 기타 요소에 따라 달라질 것이다.
사람을 포함한 포유동물에서, 유효량은 몸 표면적 기준으로 투여될 수 있다. 다양한 크기, 종의 동물 및 사람에 대한 투여량의 상호 관계 (mg/M2 몸 표면 기준)는 문헌 [E. J. Freireich et al., Cancer Chemother. Res., 50(4):219(1966)]에 기술되어 있다. 몸 표면적은 개체의 키 및 체중으로부터 대략적으로 결정될 수 있다 (Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y.pp. 537-538 (1970) 참조).
숙주에게 투여되는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 총 일일 투여량은 단일 또는 분할된 투여량일 수 있다. 투여량 단위 조성물은 일일 투여량으로 제조되도록 사용되도록 이들 서브멀티플의 이같은 양을 포함할 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준은 체중, 일반적 건강, 성, 음식, 시간 및 투여 경로, 투여되는 약의 효능, 흡수 및 분비율, 다른 약물과의 배합 및 치료되는 특정 질환의 심도를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명에 따른 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 조성물을 투여하는 방법은 화합물을 근육내로, 구강으로, 정맥내로, 복강내로, 뇌내로 (유조직내 로), 뇌내심실내로, 종양내로, 병변내로, 피내로, 경막내로, 비강내로, 눈속으로, 동맥내로, 국부적으로, 경피내로, 에어로졸로, 주입으로, 일시 주사로, 이식 기구로, 지속성 약물 방출 시스템 등으로 투여하는 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 다른 투여 방법은 경피적 경로에 의한 것이다. 이같은 실시태양의 한 예는 패치의 사용이다. 특히, 패치는 예를 들어, 디메틸술폭사이드 (DMSO) 또는 목화씨 오일과 DMSO의 혼합물 중의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드의 미세 현탁액을 사용하여 제조될 수 있고, 이를 종양이 있는 포유동물의 피부를 종양 부위로부터 떨어진 피부 낭 중에서 접촉시킬 수 있다. 기타 매질 또는 이들과 다른 용매의 혼합물 및 고형 지지물이 동일하게 우수하게 작용한다. 패치는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드 화합물을 용액 또는 현탁액 형태로 포함할 수 있다. 이어서, 예를 들어 바늘, 클립 또는 다른 지지 기구에 의해 피부를 접고 지지하여 형성된 환자의 피부 주머니 안에 패치를 삽입하여 패치를 환자의 피부에 도포할 수 있다. 이 피부 주머니는 포유 동물의 간섭 없이 계속하여 피부와 접촉되도록 사용하여야 한다. 피부 주머니를 사용하는 것 외에, 패치가 피부와 단단히 접촉되도록 하는 어떠한 기구도 사용할 수 있다. 예를 들면, 접착 밴드를 사용하여 패치가 피부 위에 지지되도록 할 수 있을 것이다.
관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 지속 방출 조성물 또는 제제로 투여할 수 있다. 지속 방출 제제의 적절한 예에는 형태를 갖춘 제품, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐의 형태로 된 반투과형 중합체 매트릭스가 포함된다. 지속 방출 매트릭스에는 폴리에스테르, 하이드로겔, 폴리악티드[US 3,773,919, EP 58,481], L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체[시드만(Sidman) 등, Biopolymers, 22: 547-556 (1983)], 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트)[랑어 (Langer), Chem. Tech., 12: 98-105 (1982)], 에틸렌 비닐 아세테이트[랑어 등, 상기 문헌] 또는 폴리-D(-)-3-히드록시부티르산[EP 133,988]이 포함된다. 지속 방출 조성물에는 리포좀도 포함될 수 있는데, 리포좀은 당업계에 알려진 여러가지 방법들 중 하나로 제조할 수 있다[예컨대, 엡스타인(Eppstein) 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688-3692 (1985); EP 36,676; EP 88,046; 및 EP 143,949].
본 발명의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 투여하는 또다른 방법은 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 치료할 종양 또는 다른 조직 안에 직접 또는 간접 주입하는 것이다. 그런 구체예의 한 예는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 치료할 종양 또는 다른 조직 안에 직접 주사하는 것이다. 치료는 1회 주사, 한번에 수회 주사, 또는 생체 검사, 이미징 또는 조직 성장을 모니터하는 다른 방법에 의해 치료하는 종양 또는 다른 조직의 퇴화 또는 파괴를 모니터하면서 여러 시간, 날 또는 달에 걸쳐 일련의 주사를 할 수 있다. 코, 입, 귀, 자궁, 직장 또는 요도와 같은 구멍 안으로 또는 절개를 통해 생체내 종양 또는 조직에 도달하도록 삽입된 기구에 의해, 또는 초음파 또는 파이버 옵틱 스코프(fiber optic scope)와 같은 이미징 또는 광학 시스템을 함께 사용하여 적절한 주사 지점을 찾아 치료할 종양 또는 다른 조직 안에 주사할 수 있다. 그런 구체예 의 또다른 예는 시간 경과에 따라 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 지속적으로 주입할 수 있는 기구를 이용하는 것이다.
본 발명의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 투여하는 또다른 방법은 제거하거나 파괴할 필요가 있거나 원하는 종양 또는 다른 조직 또는 세포 성분을 물리적으로 절개하거나 제거하거나 다른 방법으로 없애거나 파괴하는 데 사용하는 수술 또는 그와 유사한 방법을 함께 사용하는 것으로서, 종양 또는 다른 조직이 제거된 영역 바로 주위에 본 발명의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 투여하여 상기 방법에 의해 제거되거나 파괴되지 않은 임의의 종양 세포 또는 다른 세포 성분을 파괴하거나 그 성장을 저해한다.
본 발명의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 투여하는 또다른 방법은 치료할 종양 또는 다른 조직 안에 기구를 이식하는 것이다. 그런 구체예의 한 예는 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 함유하는 웨이퍼를 치료할 종양 또는 다른 조직 안에 이식하는 것이다. 웨이퍼는 치료양의 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 시간이 지남에 따라 조직 안에 방출한다. 추가로 다른 방법으로서, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드가 흡수된 멤브레인, 스폰지, 또는 다른 적절한 물질을 감염된 영역 안에 이식하여 조성물을 투여할 수 있다. 이식 기구를 사용하는 경우, 임의의 적합한 조직 또는 기관 안에 기구를 이식할 수 있고, 환약을 통해, 또는 연속 투여를 통해, 또는 연속 주입을 이용한 카테터를 통해, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 장치를 통해 직접 송달할 수 있다.
다른 투여 방법으로서, 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 코딩하는 유전자의 복제물을 1 이상 표적 세포 안에 도입하고, 필요하다면, 상기 유전자의 복제물이 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 세포내에서 생성을 시작하도록 유발하는 것이다. 유전자 치료를 적용할 수 있는 한가지 방법은 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 코딩하는 유전자(관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드를 코딩하는 게놈 DNA, cDNA, 및/또는 합성 DNA, 또는 그의 단편, 변이체, 상동체 또는 유도체)를 이용하는 것으로서, 상기 유전자는 수술에 의해 구성적 또는 유발성 프로모터에 연결되어 유전자 치료 DNA 구성체를 형성할 수 있다. 상기 프로모터는 상기 구성체가 삽입될 세포 또는 조직 형태에서 활성을 갖는다면 내생적 관련 단백질-, 관련 펩티드- 또는 NTP 펩티드-코딩 유전자에 상동 또는 이종일 수 있다. 상기 유전자 치료 DNA 구성체의 다른 성분들에는, 위치 특이적 통합을 위해 설계된 DNA 분자(예컨대, 상동성 재조합에 유용한 내생적 측면 서열), 조직 특이적 프로모터, 증강제 또는 억제제, 모세포에 대한 선택적 잇점을 제공할 수 있는 DNA 분자, 형질전환된 세포를 확인하는 라벨로서 유용한 DNA 분자, 음성 선택 시스템, 세포 특이적 결합제(예컨대, 세포 표적을 위한 것), 세포 특이적 내면화 인자, 및 벡터에 의한 발현을 촉진하는 전사 인자, 및 벡터 생산을 할 수 있게 하는 인자가 임의적으로 필요한 대로 포함될 수 있다.
유전자를 생체내 또는 생체외 세포 또는 조직에 송달하는 수단에는 날 DNA의 직접 주사, 발리스틱(ballistic) 방법, 리포좀 매개 전달, 수용체 매개 전달(리간드-DNA 컴플렉스), 일렉트로포레이션(electroporation), 및 인산칼슘 침전이 포함 되며(하지만 여기에 한정되는 것은 아니다), 이들은 예를 들어 US 4,970,154, WO 96/40958, US 5,679,559, US 5,676,954, 및 US 5,593,875에 개시되어 있다. 이들 문헌의 개시 내용은 본원에 그대로 참고로 인용한다. 상기 수단에는 또한 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 수두 바이러스, 렌티바이러스, 유두종 바이러스 또는 단순 헤르페스 바이러스와 같은 바이러스 벡터의 이용, DNA-단백질 콘쥬게이트의 이용, 및 리포좀의 이용이 포함된다. 유전자 치료 벡터의 이용은 예컨대 US 5,672,344, US 5,399,346, US 5,631,236, 및 US 5,635,399에 기재되어 있으며, 이들 문헌의 개시 내용은 본원에 그대로 참고로 인용한다.
관련 단백질-, 관련 펩티드- 또는 NTP 펩티드-코딩 유전자는, 본 명세서에 설명된 것과 같은 방법을 이용하여 관련 단백질, 관련 펩티드 또는 NTP 펩티드, 또는 그의 단편, 변이체, 상동체 또는 유도체를 발현 또는 분비하도록 생체외에서 유전학적으로 설계된 일정한 세포를 환자에게 이식함으로써 송달될 수 있다. 그러한 세포는 동물 또는 인간 세포일 수 있고, 환자 자신의 조직으로부터 또는 인간 또는 비인간의 또다른 제공원으로부터 유도될 수 있다. 임의적으로, 세포는 불멸하게 한 것이거나 줄기 세포(stem cell)일 수 있다. 하지만, 면역학적 반응의 가능성을 줄이기 위해, 세포를 캡슐화하여 주위 조직의 침투를 피하는 것이 바람직하다. 캡슐화 물질은 단백질 생성물은 방출되도록 하지만 환자의 면역계에 의한 또는 주위 조직으로부터의 다른 유해 인자에 의한 세포의 파괴는 방지할 수 있는 생체적합성의 반투과성 중합체 봉합물 또는 멤브레인이 통상적이다. 세포의 멤브레인 캡슐화에 사용되는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 캡슐화된 세포의 제조 및 환자에 의 이식은 과도한 실험 없이 달성할 수 있다. 예를 들면, US 4,892,538; US 5,011,472; 및 5,106,627을 참조하며, 그 개시 내용은 본원에 그대로 참고로 인용한다. 생존 세포의 캡슐화 시스템은 PCT WO 91/10425에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본원에 그대로 참고로 인용한다. 리포좀 담체, 생-침식가능한 입자 또는 비드와 같은 여러 가지 다른 지속 또는 제어 송달 수단의 제조 기술도 당업자에게 알려져 있다. 예컨대, US 5,653,975에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본원에 그대로 참고로 인용한다. 캡슐화되거나 되지 않은 세포는 환자의 적합한 신체 조직 또는 기관 내에 이식될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지만, 본 발명이 이 실시예에 기재된 구체적인 조건이나 상세 내용에 한정되는 것은 아니다. 명세서 전반에 걸쳐, 미국 특허를 비롯한 공중이 입수가능한 문헌에 대한 임의의 모든 참고는 구체적으로 참고로 인용한다.
특히, 본 발명은 계속 중인 미국 특허 출원 제10/092,934호, "신경사 단백질을 이용한 종양 및 관련 질환의 치료 방법"에 포함된 실시예들을 명시적으로 참고로 인용한다. 위 문헌은 전체 AD7c-NTP 단백질이 신경교종 및 뉴로블라스토마 세포 배양물에서의 생체외 세포사 및 보통의 설치류 근육 조직, 피하 결합 조직, 및 피부에서의 생체내 세포사, 및 설치류 모델에서의 유방 암종, 피부 암종 및 유두종, 결장 암종, 뇌 신경교종 등을 비롯한 여러 가지 상이한 인간 및 비인간 기원의 종양에서의 세포사를 일으키는 데 효과적인 약제임을 보여준다. 본 발명은 또한 미국 특허 출원 제10/153334호에 포함된 실시예들을 명시적으로 참고로 인용한다. 위 문헌은 NTP 펩티드가 보통의 설치류 근육 조직, 피하 결합 조직, 피부 및 다른 조직에서의 생체내 세포사를 일으키는 데 효과적인 약제임을 보여준다.
실시예 1
이 실시예의 목적은 주사 지점에서 NTP 펩티드 #6의 조직에 대한 영향을 측정하는 것이다.
스프라그-돌리 수컷 래트(체중 300 그램 범위)를 에테르로 마취시키고 전립선을 개방 수술 시각화한 후 NTP 펩티드 #6을 전립선 내 주입하였다. 주사는 PBS pH 7.4 중 1 mg/ml의 NTP 펩티드 #6 300 ㎕(1.0 mg/kg)(n=8), PBS 단독의 대조군 주사(n=6), 및 주사하지 않는 대조군(n=2)으로 구성되었다. 72 시간 후 래트를 고통없이 죽였다. 전립선 분비선을 절개하고, 24 시간 동안 10% 완충 포르말린에 두고, 파라핀에 파묻고, 자르고, H & E로 염색하였다. 각 개체에 대해, 전체 전립선 분비선을 파묻고 잘랐다. 각 전립선에 대해, 4개 이상의 조직학적 섹션을 검사하였고, 각 조직학적 섹션에 대해, 2개의 단면 직경(D)을 서로로부터 90˚에서 측정하였다(전립선 당 총 ≥8 측정). 각 전립선에 대한 이들 측정값으로부터 얻은 평균 직경을 사용하여 V = (4/3)(D/2)3에 따른 부피를 추정하였다.
결과: NTP 펩티드 #6가 주사된 래트의 전립선 부피 감소는 대조군에 비해 평균 45%로 추정되었다(대조군 PBS 주사 단독과 주사하지 않은 대조군 사이에 눈에 띨 만한 차이는 없었다). 처리된 래트 전립선은 분비선 상피의 광범위한 손실, 평 활화 및 위축을 보였다. PBS pH 7.4 중의 NTP 펩티드 #6를 래트 전립선 안에 1.0 mg/kg 개방 주입하면 처리되지 않은 또는 PBS 처리된 대조군에 비해 72 시간 후 대략 >40%의 전립선 부피 감소를 일으켰다.
실시예 2
이 실시예의 목적은 주사 지점에서 NTP 펩티드 #7의 조직에 대한 영향을 측정하는 것이다.
4 마리의 보통 래트에 대해, 피부 및 피하의 각각 4개의 상이한 병소에, 및 극도로 골격같은 근육에, 각각 2개의 상이한 병소에, 식염수 중의 NTP 펩티드 #7을 0.1-1 mg/mL의 농도로 100 내지 400 mL의 양으로 플라스틱 주사기로부터 스테인레스 스틸 26 게이지 바늘을 통해 송달하였다.
개체들을 24 시간 동안 관찰하고 24 시간 경과 시점에 고통없이 죽였다. 개별 침입 병소를 절개하고, 10% 포르말린에 두고, 파라핀에 파묻고, 염색한 후, 표준 조직병리학적 방법에 의하여 검사하였다.
대조군은 식염수만 투여받았다.
결과: NTP 펩티드 #7을 주사하자 주사 지점에서 조직의 급성 괴저가 발생하였다. NTP 펩티드 #7가 주사된 지점에서 근육 조직, 피하 결합 조직 및 피부의 괴저가 명백하였다. 괴저는 주사 부위와 관련되었고, 주사 지점에서 멀리까지 퍼지지는 않는 것으로 보였다.
가벼운 염증 부위는 차치하고, 대조군은 괴저나 세포 손실의 증거를 보이지 않았다. 대조군은 극미한 근육 변화만 보이거나 아예 없었다. 대조군 주사액은 주사 지점에서 경증 내지 극미한 급성 염증 및 바늘에 의한 병소 미세출혈을 보였다.
실시예 3
이 실시예의 목적은 주사 지점에서 관련 펩티드 #1의 조직에 대한 영향을 측정하는 것이다.
상기 실시예 2에서와 같이 래트의 피부 및 피하에 관련 펩티드 #1을 주사하였다.
개체들을 24 시간 동안 관찰하고 24 시간 경과 시점에 고통없이 죽였다. 조직을 절개하고, 10% 포르말린에 두고, 파라핀에 파묻고, 염색한 후, 표준 조직병리학적 방법에 의하여 검사하였다.
대조군은 실시예 2와 같았다.
결과: 관련 펩티드 #1을 주사하자 주사 지점에서 세포사 및 조직 괴저가 발생하였다. 상기 실시예 2와 유사하게, 관련 펩티드 #1을 주사한 지점에서 근육 조직, 피하 결합 조직, 및 피부에 세포사가 존재하였다.
가벼운 염증 부위는 차치하고, 대조군은 괴저나 세포 손실에 관한 극미한 증거를 보였다. 대조군 주사액은 주사 지점에서 극미한 급성 염증을 보였고 바늘에 의한 병소 미세출혈을 가끔 보였다.
실시예 4
이 실시예의 목적은 주사 지점에서 관련 펩티드 #2의 조직에 대한 영향을 측정하는 것이다.
스프라그-돌리 수컷 래트(체중 300 그램 범위)를 에테르로 마취시키고 전립선을 개방 수술 시각화한 후 관련 펩티드 #2를 전립선 내 주입하였다. 주사는 PBS pH 7.4 중 1 mg/ml의 관련 펩티드 #2 300 ㎕(1.0 mg/kg)(n=8), PBS 단독의 대조군 주사(n=6), 및 주사하지 않는 대조군(n=2)으로 구성되었다. 72 시간 후 래트를 고통없이 죽였다. 전립선 분비선을 절개하고, 24 시간 동안 10% 완충 포르말린에 두고, 파라핀에 파묻고, 자르고, H & E로 염색하였다. 각 개체에 대해, 전체 전립선 분비선을 파묻고 잘랐다. 각 전립선에 대해, 4개 이상의 조직학적 섹션을 검사하였고, 각 조직학적 섹션에 대해, 2개의 단면 직경(D)을 서로로부터 90˚에서 측정하였다(전립선 당 총 ≥8 측정). 각 전립선에 대한 이들 측정값으로부터 얻은 평균 직경을 사용하여 V = (4/3)(D/2)3에 따른 부피를 추정하였다.
대조군은 실시예 1과 같았다.
결과: 상기 실시예 1에서와 같이, 관련 펩티드 #2를 주사하면 72 시간 후 전립선에 상당한 세포 손실 및 위축을 일으켰다. 대조군은 극미한 변화를 보이거나 변화가 없었으며, 변화는 바늘에 의한 경증 병소 염증으로 이루어졌다.
실시예 5
이 실시예의 목적은 주사 지점에서 관련 펩티드 #3의 조직에 대한 영향을 측정하는 것이다.
상기 실시예 1 및 4에서와 같이 보통의 래트의 전립선에 관련 펩티드 #3을 주사하였다. 72 시간 후 래트를 고통없이 죽이고 그 전립선 분비선을 상기 실시예 1 및 4에서와 같이 검사하였다.
결과: 72 시간 후 전립선의 상당한 세포 손실 및 위축이 나타났지만, 대조군에서는 극미한 변화만 있었다.
* * * *
본 발명을 특히 바람직한 구체예 및 실시예를 참고로 하여 설명하였지만, 당업자는 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않고 여러 가지 변형을 가할 수 있다는 점을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> NYMOX CORPORATION
AVERBACK, PAUL A.
GEMMELL, JACK
<120> PEPTIDES EFFECTIVE IN THE TREATMENT OF TUMORS AND OTHER
CONDITIONS REQUIRING THE REMOVAL OR DESTRUCTION OF
CELLS
<130> 10107-44
<140> PCT/CA02/01106
<141> 2002-07-19
<150> US 60/306,161
<151> 2001-07-19
<150> US 60/306,150
<151> 2001-07-19
<150> US 60/331,477
<151> 2001-11-16
<160> 125
<170> PatentIn Ver. 2.1
<210> 1
<211> 375
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Glu Phe Ser Leu Leu Leu Pro Arg Leu Glu Cys Asn Gly Ala Ile
1 5 10 15
Ser Ala His Arg Asn Leu Arg Leu Pro Gly Ser Ser Asp Ser Pro Ala
20 25 30
Ser Ala Ser Pro Val Ala Gly Ile Thr Gly Met Cys Thr His Ala Arg
35 40 45
Leu Ile Leu Tyr Phe Phe Leu Val Glu Met Glu Phe Leu His Val Gly
50 55 60
Gln Ala Gly Leu Glu Leu Pro Thr Ser Asp Asp Pro Ser Val Ser Ala
65 70 75 80
Ser Gln Ser Ala Arg Tyr Arg Thr Gly His His Ala Arg Leu Cys Leu
85 90 95
Ala Asn Phe Cys Gly Arg Asn Arg Val Ser Leu Met Cys Pro Ser Trp
100 105 110
Ser Pro Glu Leu Lys Gln Ser Thr Cys Leu Ser Leu Pro Lys Cys Trp
115 120 125
Asp Tyr Arg Arg Ala Ala Val Pro Gly Leu Phe Ile Leu Phe Phe Leu
130 135 140
Arg His Arg Cys Pro Thr Leu Thr Gln Asp Glu Val Gln Trp Cys Asp
145 150 155 160
His Ser Ser Leu Gln Pro Ser Thr Pro Glu Ile Lys His Pro Pro Ala
165 170 175
Ser Ala Ser Gln Val Ala Gly Thr Lys Asp Met His His Tyr Thr Trp
180 185 190
Leu Ile Phe Ile Phe Ile Phe Asn Phe Leu Arg Gln Ser Leu Asn Ser
195 200 205
Val Thr Gln Ala Gly Val Gln Trp Arg Asn Leu Gly Ser Leu Gln Pro
210 215 220
Leu Pro Pro Gly Phe Lys Leu Phe Ser Cys Pro Ser Leu Leu Ser Ser
225 230 235 240
Trp Asp Tyr Arg Arg Pro Pro Arg Leu Ala Asn Phe Phe Val Phe Leu
245 250 255
Val Glu Met Gly Phe Thr Met Phe Ala Arg Leu Ile Leu Ile Ser Gly
260 265 270
Pro Cys Asp Leu Pro Ala Ser Ala Ser Gln Ser Ala Gly Ile Thr Gly
275 280 285
Val Ser His His Ala Arg Leu Ile Phe Asn Phe Cys Leu Phe Glu Met
290 295 300
Glu Ser His Ser Val Thr Gln Ala Gly Val Gln Trp Pro Asn Leu Gly
305 310 315 320
Ser Leu Gln Pro Leu Pro Pro Gly Leu Lys Arg Phe Ser Cys Leu Ser
325 330 335
Leu Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Gly His Leu Pro Pro His Pro Ala Asn
340 345 350
Phe Cys Ile Phe Ile Arg Gly Gly Val Ser Pro Tyr Leu Ser Gly Trp
355 360 365
Ser Gln Thr Pro Asp Leu Arg
370 375
<210> 2
<211> 122
<212> PRT
<213> Unknown Organism
<220>
<223> Description of Unknown Organism: Unknown NTP
peptide
<400> 2
Met Met Val Cys Trp Asn Arg Phe Gly Lys Trp Val Tyr Phe Ile Ser
1 5 10 15
Ala Ile Phe Asn Phe Gly Pro Arg Tyr Leu Tyr His Gly Val Pro Phe
20 25 30
Tyr Phe Leu Ile Leu Val Arg Ile Ile Ser Phe Leu Ile Gly Asp Met
35 40 45
Glu Asp Val Leu Leu Asn Cys Thr Leu Leu Lys Arg Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Arg Phe Trp Gly Ala Leu Val Cys Ser Met Asp Ser Cys Arg Phe Ser
65 70 75 80
Arg Val Ala Val Thr Tyr Arg Phe Ile Thr Leu Leu Asn Ile Pro Ser
85 90 95
Pro Ala Val Trp Met Ala Arg Asn Thr Ile Asp Gln Gln Val Leu Ser
100 105 110
Arg Ile Lys Leu Glu Ile Lys Arg Cys Leu
115 120
<210> 3
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Ala Gln Ser Arg Leu Thr Ala Thr Ser Ala Ser Arg Val Gln Ala
1 5 10 15
Ile Leu Leu Ser Gln Pro Pro Lys Gln Leu Gly Leu Arg Ala Pro Ala
20 25 30
Asn Thr Pro Leu Ile Phe Val Phe Ser Leu Glu Ala Gly Phe His His
35 40 45
Ile Cys Gln Ala Gly Leu Lys Leu Leu Thr Ser Gly Asp Pro Pro Ala
50 55 60
Ser Ala Phe Gln Ser Ala Gly Ile Thr Gly Val Ser His Leu Thr Gln
65 70 75 80
Pro Ala Asn Leu Asp Lys Lys Ile Cys Ser Asn Gly Gly Ser Cys Tyr
85 90 95
Val Ala Gln Ala Gly Leu Lys Leu Leu Ala Ser Cys Asn Pro Ser Lys
100 105 110
<210> 4
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Trp Thr Leu Lys Ser Ser Leu Val Leu Leu Leu Cys Leu Thr Cys
1 5 10 15
Ser Tyr Ala Phe Met Phe Ser Ser Leu Arg Gln Lys Thr Ser Glu Pro
20 25 30
Gln Gly Lys Val Pro Cys Gly Glu His Phe Arg Ile Arg Gln Asn Leu
35 40 45
Pro Glu His Thr Gln Gly Trp Leu Gly Ser Lys Trp Leu Trp Leu Leu
50 55 60
Phe Ala Val Val Pro Phe Val Ile Leu Lys Cys Gln Arg Asp Ser Glu
65 70 75 80
Lys Asn Lys Val Arg Met Ala Pro Phe Phe Leu His His Ile Asp Ser
85 90 95
Ile Ser Gly Val Ser Gly Lys Arg Met Phe
100 105
<210> 5
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Phe Phe Val Leu Tyr Arg Phe Cys Phe Cys Phe Phe Glu Thr Glu
1 5 10 15
Ser His Ser Leu Thr Gln Ala Gly Val Gln Trp Cys Glu Leu Gly Ser
20 25 30
Pro Gln Pro Leu Pro Ser Gly Phe Lys Arg Phe Ser Cys Leu Ser Leu
35 40 45
Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Ser His Glu Pro Pro His Pro Val Ile Cys
50 55 60
Ser Phe Leu Met Glu Lys Cys Leu Ile Leu Tyr Lys Pro Asn Gly Asp
65 70 75 80
Thr Ile Gly Pro Ile Leu Val Gln Gln Gly Lys Arg Gln Lys Leu Tyr
85 90 95
Ile Ser Ala Asp Leu Val His Leu Ile Ala
100 105
<210> 6
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Unknown NTP
peptide
<400> 6
Glu Ala Tyr Tyr Thr Met Leu His Leu Pro Thr Thr Asn Arg Pro Lys
1 5 10 15
Ile Ala His Cys Ile Leu Phe Asn Gln Pro His Ser Pro Arg Ser Asn
20 25 30
Ser His Ser His Pro Asn Pro Leu Lys Leu His Arg Arg Ser His Ser
35 40 45
His Asn Arg Pro Arg Ala Tyr Ile Leu Ile Thr Ile Leu Pro Ser Lys
50 55 60
Leu Lys Leu Arg Thr His Ser Gln Ser His His Asn Pro Leu Ser Arg
65 70 75 80
Thr Ser Asn Ser Thr Pro Thr Asn Ser Phe Leu Met Thr Ser Ser Lys
85 90 95
Pro Arg
<210> 7
<211> 75
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Unknown NTP
peptide
<400> 7
Ser Ser Ser Leu Gly Leu Pro Lys Cys Trp Asp Tyr Arg His Glu Leu
1 5 10 15
Leu Ser Leu Ala Leu Met Ile Asn Phe Arg Val Met Ala Cys Thr Phe
20 25 30
Lys Gln His Ile Glu Leu Arg Gln Lys Ile Ser Ile Val Pro Arg Lys
35 40 45
Leu Cys Cys Met Gly Pro Val Cys Pro Val Lys Ile Ala Leu Leu Thr
50 55 60
Ile Asn Gly His Cys Thr Trp Leu Pro Ala Ser
65 70 75
<210> 8
<211> 68
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Unknown NTP
peptide
<400> 8
Met Phe Val Phe Cys Leu Ile Leu Asn Arg Glu Lys Ile Lys Gly Gly
1 5 10 15
Asn Ser Ser Phe Phe Leu Leu Ser Phe Phe Phe Ser Phe Gln Asn Cys
20 25 30
Cys Gln Cys Phe Gln Cys Arg Thr Thr Glu Gly Tyr Ala Val Glu Cys
35 40 45
Phe Tyr Cys Leu Val Asp Lys Ala Ala Phe Glu Cys Trp Trp Phe Tyr
50 55 60
Ser Phe Asp Thr
65
<210> 9
<211> 61
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Met Glu Pro His Thr Val Ala Gln Ala Gly Val Pro Gln His Asp Leu
1 5 10 15
Gly Ser Leu Gln Ser Leu Leu Pro Arg Phe Lys Arg Phe Ser Cys Leu
20 25 30
Ile Leu Pro Lys Ile Trp Asp Tyr Arg Asn Met Asn Thr Ala Leu Ile
35 40 45
Lys Arg Asn Arg Tyr Thr Pro Glu Thr Gly Arg Lys Ser
50 55 60
<210> 10
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 10
Ser Ser Trp Asp Tyr
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 11
Pro Ala Ser Ala Ser Pro Val Ala Gly
1 5
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 12
Gly Ala Ile Ser Ala His Arg Asn Leu Arg Leu
1 5 10
<210> 13
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 13
Phe Phe Leu Val Glu Met
1 5
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 14
Ser Val Thr Gln Ala Gly Val Gln Trp
1 5
<210> 15
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 15
Ile Asp Gln Gln Val Leu Ser Arg Ile Lys Leu Glu Ile Lys Arg Cys
1 5 10 15
Leu
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 16
Leu Ser Arg Ile Lys Leu Glu Ile Lys
1 5
<210> 17
<211> 22
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Gly Asp His Gly Arg Pro Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu Ala Ile Lys
1 5 10 15
Tyr Glu Val Lys Lys Met
20
<210> 18
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Gln Gln Ser Ile Ala Val Lys Phe Leu Ala Val Phe Gly Val Ser Ile
1 5 10 15
<210> 19
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Gly Leu Leu Phe Pro Val Phe Ser Val Cys Tyr Leu Ile Ala Pro Lys
1 5 10 15
Ser Pro Leu Gly Leu
20
<210> 20
<211> 581
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Met Glu Val Ser Pro Leu Gln Pro Val Asn Glu Asn Met Gln Val Asn
1 5 10 15
Lys Ile Lys Lys Asn Glu Asp Ala Lys Lys Arg Leu Ser Val Glu Arg
20 25 30
Ile Tyr Gln Lys Lys Thr Gln Leu Glu His Ile Leu Leu Arg Pro Asp
35 40 45
Thr Tyr Ile Gly Ser Val Glu Leu Val Thr Gln Gln Met Trp Val Tyr
50 55 60
Asp Glu Asp Val Gly Ile Asn Tyr Arg Glu Val Thr Phe Val Pro Gly
65 70 75 80
Leu Tyr Lys Ile Phe Asp Glu Ile Leu Val Asn Ala Ala Asp Asn Lys
85 90 95
Gln Arg Asp Pro Lys Met Ser Cys Ile Arg Val Thr Ile Asp Pro Glu
100 105 110
Asn Asn Leu Ile Ser Ile Trp Asn Asn Gly Lys Gly Ile Pro Val Val
115 120 125
Glu His Lys Val Glu Lys Met Tyr Val Pro Ala Leu Ile Phe Gly Gln
130 135 140
Leu Leu Thr Ser Ser Asn Tyr Asp Asp Asp Glu Lys Lys Val Thr Gly
145 150 155 160
Gly Arg Asn Gly Tyr Gly Ala Lys Leu Cys Asn Ile Phe Ser Thr Lys
165 170 175
Phe Thr Val Glu Thr Ala Ser Arg Glu Tyr Lys Lys Met Phe Lys Gln
180 185 190
Thr Trp Met Asp Asn Met Gly Arg Ala Gly Glu Met Glu Leu Lys Pro
195 200 205
Phe Asn Gly Glu Asp Tyr Thr Cys Ile Thr Phe Gln Pro Asp Leu Ser
210 215 220
Lys Phe Lys Met Gln Ser Leu Asp Lys Asp Ile Val Ala Leu Met Val
225 230 235 240
Arg Arg Ala Tyr Asp Ile Ala Gly Ser Thr Lys Asp Val Lys Val Phe
245 250 255
Leu Asn Gly Asn Lys Leu Pro Val Lys Gly Phe Arg Ser Tyr Val Asp
260 265 270
Met Tyr Leu Lys Asp Lys Leu Asp Glu Thr Gly Asn Ser Leu Lys Val
275 280 285
Ile His Glu Gln Val Asn His Arg Trp Glu Val Cys Leu Thr Met Ser
290 295 300
Glu Lys Gly Phe Gln Gln Ile Ser Phe Val Asn Ser Ile Ala Thr Ser
305 310 315 320
Lys Gly Gly Arg His Val Asp Tyr Val Ala Asp Gln Ile Val Thr Lys
325 330 335
Leu Val Asp Val Val Lys Lys Lys Asn Lys Gly Gly Val Ala Val Lys
340 345 350
Ala His Gln Arg Glu Leu Cys Asn Gly Ala Ile Leu Ala His Cys Asn
355 360 365
Leu Arg Leu Met Gly Ser Ser Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser Arg Val
370 375 380
Ala Gly Ile Ala Gly Gly Cys His His Thr Gln Leu Ile Phe Val Phe
385 390 395 400
Leu Val Glu Thr Gly Phe His His Val Gly Gln Ala Gly Leu Glu Arg
405 410 415
Leu Thr Ser Gly Asp Pro Pro Ala Ser Ala Ser Gln Ser Ser Gly Ile
420 425 430
Thr Asp Val Lys Val Lys Asn His Met Trp Ile Phe Val Asn Ala Leu
435 440 445
Ile Glu Asn Pro Thr Phe Asp Ser Gln Thr Lys Glu Asn Met Thr Leu
450 455 460
Gln Pro Lys Ser Phe Gly Ser Thr Cys Gln Leu Ser Glu Lys Phe Ile
465 470 475 480
Lys Ala Ala Ile Gly Cys Gly Ile Val Glu Ser Ile Leu Asn Trp Val
485 490 495
Lys Phe Lys Ala Gln Val Gln Leu Asn Lys Lys Cys Ser Ala Val Lys
500 505 510
His Asn Arg Ile Lys Gly Ile Pro Lys Leu Asp Asp Ala Asn Asp Ala
515 520 525
Gly Gly Arg Asn Ser Thr Glu Cys Thr Leu Ile Leu Thr Glu Gly Asp
530 535 540
Ser Ala Lys Thr Leu Ala Val Ser Gly Leu Gly Val Val Gly Arg Asp
545 550 555 560
Lys Tyr Gly Val Phe Pro Leu Arg Gly Lys Ile Leu Asn Val Arg Glu
565 570 575
Ala Ser His Lys Gln
580
<210> 21
<211> 163
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Met Thr Gly Asp Lys Gly Pro Gln Arg Leu Ser Gly Ser Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Ser Ile Ser Ser Pro Thr Ser Pro Thr Ser Pro Gly Pro Gln Gln Ala
20 25 30
Pro Pro Arg Glu Thr Tyr Leu Ser Glu Lys Ile Pro Ile Pro Asp Thr
35 40 45
Lys Pro Gly Thr Phe Ser Leu Arg Lys Leu Trp Ala Phe Thr Gly Pro
50 55 60
Gly Phe Leu Met Ser Ile Ala Phe Leu Asp Pro Gly Asn Ile Glu Ser
65 70 75 80
Asp Leu Gln Ala Gly Ala Val Ala Gly Phe Lys Leu Leu Trp Val Leu
85 90 95
Leu Trp Ala Thr Val Leu Gly Leu Leu Cys Gln Arg Leu Ala Ala Arg
100 105 110
Leu Gly Val Val Thr Gly Lys Asp Leu Gly Glu Val Cys His Leu Tyr
115 120 125
Tyr Pro Lys Ser Glu Ser Arg Ser Val Ala Gln Ser Gly Val Gln Trp
130 135 140
Cys Asp Val Ser Ser Leu Gln Pro Leu Pro Pro Arg Cys Pro Ala Pro
145 150 155 160
Ser Ser Gly
<210> 22
<211> 151
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Met Met Leu Ser Val Gln Glu Asn Val His Arg Cys Ile Cys Lys His
1 5 10 15
Tyr Ala Pro Pro Thr Ala Pro His Leu Phe Phe Glu Thr Glu Ser His
20 25 30
Ser Val Thr Gln Ala Gly Val Gln Trp Cys Asp Leu Gly Ser Leu Gln
35 40 45
Pro Ser Pro Pro Gly Phe Lys Gln Phe Ser Cys Leu Ser Leu Ser Arg
50 55 60
Ser Trp Asp Tyr Arg Arg Val Pro Leu Cys Leu Ala Asn Phe Ile Val
65 70 75 80
Phe Leu Val Glu Thr Gly Phe Cys Arg Val Gly Gln Ala Gly Leu Lys
85 90 95
Leu Leu Thr Ser Ser Asp Leu Pro Ala Ser Ala Cys Gln Ser Ala Gly
100 105 110
Asp Tyr Arg His Glu Pro Leu Arg Leu Ala Leu Thr Leu Cys His Phe
115 120 125
Ile Ser Arg Thr Cys Thr Ser Val Asp Phe Tyr Ile Cys Arg Asp Leu
130 135 140
Glu Arg Ile Pro His Gly His
145 150
<210> 23
<211> 129
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Met Ile Ser Ala His Arg Asn Leu His Leu Pro Gly Ser Ser Asn Ser
1 5 10 15
Pro Ala Ser Ala Phe Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His Val Pro Pro
20 25 30
Cys Pro Ala Asn Val Val Phe Leu Val Glu Met Gly Phe Leu His Val
35 40 45
Gly Gln Ala Gly Leu Glu Leu Pro Thr Ser Asp Asp Pro Pro Thr Leu
50 55 60
Ala Ser Gln Ser Ala Gly Ile Thr Gly Val Ser His Arg Thr Trp Gln
65 70 75 80
Glu Phe Ala Ser Leu Thr Val Ser Gln Ala Val Leu Arg Met Leu Val
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Trp Gly Pro Gln Phe Glu Asn His Cys Ser Lys Leu Leu Met Ala Ser
100 105 110
Glu Gly Asp Ser Ser Leu Val Phe Phe Leu Tyr Pro Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Asn
<210> 24
<211> 155
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Met Gln Gly Ser His Ser Ala Val Gln Ala Gly Val Trp Trp Cys His
1 5 10 15
His Asp Ser Leu Gln Pro Trp Pro Pro Gly Leu Arg Arg Ser Ser Cys
20 25 30
Leu Ser Leu Gln Ser Leu Trp Asp Tyr Arg Ser Leu Ala Leu Ser Leu
35 40 45
Arg Leu Ala Cys Asn Gly Thr Thr Ser Ala His Cys Asp Leu Cys Leu
50 55 60
Leu Ser Ser Ser Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser Gln Val Ala Gly Ile
65 70 75 80
Thr Gly Glu Lys Thr Ala Glu Pro His Lys Ala His Ala Ala Gln Gly
85 90 95
Glu Arg His Leu Ser Ser His Met Ser Pro Asp Glu Asn Met Thr Glu
100 105 110
Lys Phe Cys Pro Gly Pro Arg Ala Ser Phe His Leu Arg Ile Leu Ala
115 120 125
Ala Ser Arg His Leu Val Lys Arg Leu Leu Asn Glu Tyr Thr Val Thr
130 135 140
Val Leu Arg Asp Lys Ser Tyr Leu Arg Asn Asn
145 150 155
<210> 25
<211> 127
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Met Lys Asn Tyr Tyr Tyr Phe Leu Gly Gln Gly Leu Thr Leu Ser Pro
1 5 10 15
Arg Leu Glu Cys Ser Ser Thr Ile Ser Ala His Cys Asn Leu His Leu
20 25 30
Leu Gly Ser Ser Asn Ser Pro Val Ala Ala Ser Pro Val Ala Gly Thr
35 40 45
Thr Gly Thr Cys His His Asp Trp Leu Ile Phe Val Phe Leu Val Glu
50 55 60
Thr Gly Phe His His Ile Gly Gln Thr Gly Leu Glu Phe Leu Thr Ser
65 70 75 80
Gly Asp Pro Pro Thr Leu Ala Ser Lys Ser Ala Gly Ile Thr Gly Val
85 90 95
Ser His Cys Ala Trp Pro Thr Phe Leu Leu Asn Asp Met Arg His Ser
100 105 110
Phe Asn Lys Asn Leu Val Ile Ile Phe Tyr Val Pro Ala Ile Ser
115 120 125
<210> 26
<211> 137
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Met Arg Arg Glu Leu Leu Ala Gly Ile Leu Leu Arg Ile Thr Phe Asn
1 5 10 15
Phe Phe Leu Phe Phe Phe Leu Pro Phe Pro Leu Val Val Phe Phe Ile
20 25 30
Tyr Phe Tyr Phe Tyr Phe Phe Leu Glu Met Glu Ser His Tyr Val Ala
35 40 45
Gln Ala Gly Leu Glu Leu Leu Gly Ser Ser Asn Pro Pro Ala Ser Ala
50 55 60
Ser Leu Val Ala Gly Thr Leu Ser Val His His Cys Ala Cys Phe Glu
65 70 75 80
Ser Phe Thr Lys Arg Lys Lys Lys Leu Lys Lys Ala Phe Arg Phe Ile
85 90 95
Gln Cys Leu Leu Leu Gly Leu Leu Lys Val Arg Pro Leu Gln His Gln
100 105 110
Gly Val Asn Ser Cys Asp Cys Glu Arg Gly Tyr Phe Gln Gly Ile Phe
115 120 125
Met Gln Ala Ala Pro Trp Glu Gly Thr
130 135
<210> 27
<211> 1150
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Met Ser Lys Thr Leu Lys Lys Lys Lys His Trp Leu Ser Lys Val Gln
1 5 10 15
Glu Cys Ala Val Ser Trp Ala Gly Pro Pro Gly Asp Phe Gly Ala Glu
20 25 30
Ile Arg Gly Gly Ala Glu Arg Gly Glu Phe Pro Tyr Leu Gly Arg Leu
35 40 45
Arg Glu Glu Pro Gly Gly Gly Thr Cys Cys Ile Val Ser Gly Lys Ala
50 55 60
Pro Asn Pro Ser Asp Val Leu Leu Glu Val Asn Gly Thr Pro Val Ser
65 70 75 80
Gly Leu Thr Asn Arg Asp Thr Leu Ala Val Ile Arg His Phe Arg Glu
85 90 95
Pro Ile Arg Leu Lys Thr Val Lys Pro Gly Lys Val Ile Asn Lys Asp
100 105 110
Leu Arg His Tyr Leu Ser Leu Gln Phe Gln Lys Gly Ser Ile Asp His
115 120 125
Lys Leu Gln Gln Val Ile Arg Asp Asn Leu Tyr Leu Arg Thr Ile Pro
130 135 140
Cys Thr Thr Arg Ala Pro Arg Asp Gly Glu Val Pro Gly Val Asp Tyr
145 150 155 160
Asn Phe Ile Ser Val Glu Gln Phe Lys Ala Leu Glu Glu Ser Gly Ala
165 170 175
Leu Leu Glu Ser Gly Thr Tyr Asp Gly Asn Phe Tyr Gly Thr Pro Lys
180 185 190
Pro Pro Ala Glu Pro Ser Pro Phe Gln Pro Asp Pro Val Asp Gln Val
195 200 205
Leu Phe Asp Asn Glu Phe Asp Ala Glu Ser Gln Arg Lys Arg Thr Thr
210 215 220
Ser Val Ser Lys Met Glu Arg Met Asp Ser Ser Leu Pro Glu Glu Glu
225 230 235 240
Glu Asp Glu Asp Lys Gly Ala Ile Asn Gly Ser Gly Asn Ala Glu Asn
245 250 255
Arg Glu Arg His Ser Glu Ser Ser Asp Trp Met Lys Thr Val Pro Ser
260 265 270
Tyr Asn Gln Thr Asn Ser Ser Met Asp Phe Arg Asn Tyr Met Met Arg
275 280 285
Asp Glu Thr Leu Glu Pro Leu Pro Lys Asn Trp Glu Met Ala Tyr Thr
290 295 300
Asp Thr Gly Met Ile Tyr Phe Ile Asp His Asn Thr Lys Thr Thr Thr
305 310 315 320
Trp Leu Asp Pro Arg Leu Cys Lys Lys Ala Lys Ala Pro Glu Asp Cys
325 330 335
Glu Asp Gly Glu Leu Pro Tyr Gly Trp Glu Lys Ile Glu Asp Pro Gln
340 345 350
Tyr Gly Thr Tyr Tyr Val Asp Phe Thr Leu Val Ala Gln Ala Gly Val
355 360 365
Gln Trp His Asp Leu Gly Ser Leu Gln Pro Pro Pro Pro Gly Phe Asn
370 375 380
His Leu Asn Gln Lys Thr Gln Phe Glu Asn Pro Val Glu Glu Ala Lys
385 390 395 400
Arg Lys Lys Gln Leu Gly Gln Val Glu Ile Gly Ser Ser Lys Pro Asp
405 410 415
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420 425 430
Leu Val Arg Ala Ser Leu Lys Lys Ser Thr Met Gly Phe Gly Phe Thr
435 440 445
Ile Ile Gly Gly Asp Arg Pro Asp Glu Phe Leu Gln Val Lys Asn Val
450 455 460
Leu Lys Asp Gly Pro Ala Ala Gln Asp Gly Lys Ile Ala Pro Gly Asp
465 470 475 480
Val Ile Val Asp Ile Asn Gly Asn Cys Val Phe Gly His Thr His Ala
485 490 495
Asp Val Val Gln Met Phe Gln Leu Val Pro Val Asn Gln Tyr Val Asn
500 505 510
Leu Thr Leu Cys Arg Gly Tyr Pro Leu Pro Asp Asp Ser Glu Asp Pro
515 520 525
Val Val Asp Ile Val Ala Ala Thr Pro Val Ile Asn Gly Gln Ser Leu
530 535 540
Thr Lys Gly Glu Thr Cys Met Asn Pro Gln Asp Phe Lys Pro Gly Ala
545 550 555 560
Met Val Leu Glu Gln Asn Gly Lys Ser Gly His Thr Ser Thr Gly Asp
565 570 575
Gly Leu Asn Gly Pro Ser Asp Ala Ser Glu Gln Arg Val Ser Met Ala
580 585 590
Ser Ser Gly Ser Ser Gln Pro Glu Leu Val Thr Ile Pro Leu Ile Lys
595 600 605
Gly Pro Lys Gly Phe Gly Phe Ala Ile Ala Asp Ser Pro Thr Gly Gln
610 615 620
Lys Val Lys Met Ile Leu Asp Ser Gln Trp Cys Gln Gly Leu Gln Lys
625 630 635 640
Glu Asp Ile Ile Lys Glu Ile Tyr His Gln Asn Val Gln Asn Leu Thr
645 650 655
His Leu Gln Val Val Glu Val Leu Lys Gln Phe Pro Val Gly Ala Asp
660 665 670
Val Pro Leu Leu Ile Leu Arg Gly Gly Pro Pro Ser Thr Thr Lys Thr
675 680 685
Ala Lys Met Lys Thr Asp Lys Lys Glu Asn Ala Gly Ser Leu Glu Ala
690 695 700
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Arg Ser Gly Ser Pro Lys Leu Asp Pro Ser Glu Val Tyr Leu Lys Ser
725 730 735
Lys Thr Leu Tyr Glu Asp Lys Pro Pro Asn Thr Lys Asp Leu Asp Val
740 745 750
Phe Leu Arg Lys Gln Glu Ser Gly Phe Gly Phe Arg Val Leu Gly Gly
755 760 765
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770 775 780
Ala Ala Glu Lys Asp Gly Arg Leu Arg Ala Ala Asp Glu Leu Met Cys
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Ile Asp Gly Ile Pro Val Lys Gly Lys Ser His Lys Gln Val Leu Asp
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820 825 830
Arg Lys Ile Phe Tyr Gly Glu Lys Gln Pro Glu Asp Asp Ser Ser Gln
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1010 1015 1020
Gln Pro Asp Thr Ala Val Ile Ser Val Val Gly Ser Arg His Asn Gln
1025 1030 1035 1040
Asn Leu Gly Cys Tyr Pro Val Glu Leu Glu Arg Gly Pro Arg Gly Phe
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Leu Arg Leu Ala Glu Asp Gly Pro Ala Ile Lys Asp Gly Arg Ile His
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Val Gly Asp Gln Ile Val Glu Ile Asn Gly Glu Pro Thr Gln Gly Ile
1090 1095 1100
Thr His Thr Arg Ala Ile Glu Leu Ile Gln Ala Gly Gly Asn Lys Val
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Leu Leu Leu Leu Arg Pro Gly Thr Gly Leu Ile Pro Asp His Gly Leu
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Ala Pro Ser Gly Leu Cys Ser Tyr Val Lys Pro Glu Gln His
1140 1145 1150
<210> 28
<211> 253
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Met Ala Asp Asp Gln Gly Cys Ile Glu Glu Gln Gly Val Glu Asp Ser
1 5 10 15
Ala Asn Glu Asp Ser Val Asp Ala Lys Pro Asp Arg Ser Ser Phe Val
20 25 30
Pro Ser Leu Phe Ser Lys Lys Lys Lys Asn Val Thr Met Arg Ser Ile
35 40 45
Lys Thr Thr Arg Asp Arg Val Pro Thr Tyr Gln Tyr Asn Met Asn Phe
50 55 60
Glu Lys Leu Gly Lys Cys Ile Ile Ile Asn Asn Lys Asn Phe Asp Lys
65 70 75 80
Val Thr Gly Met Gly Val Arg Asn Gly Thr Asp Lys Asp Ala Glu Ala
85 90 95
Leu Phe Lys Cys Phe Arg Ser Leu Gly Phe Asp Val Ile Val Tyr Asn
100 105 110
Asp Cys Ser Cys Ala Lys Met Gln Asp Leu Leu Lys Lys Ala Ser Glu
115 120 125
Glu Asp His Thr Asn Ala Ala Cys Phe Ala Cys Ile Leu Leu Ser His
130 135 140
Gly Glu Glu Asn Met Glu Ser Cys Ser Val Thr Gln Ala Gly Val Gln
145 150 155 160
Arg Arg Asp Leu Gly Arg Leu Gln Pro Pro Pro Pro Arg Leu Ala Glu
165 170 175
Gly Pro Ser Leu Met Met Ala Ser Arg Pro Thr Arg Gly Pro Ser Met
180 185 190
Thr Gln Met Leu Ile Leu Asp Thr Arg Ser Gln Trp Lys Leu Thr Ser
195 200 205
Ser Ser Pro Ile Pro Arg Phe Gln Ala Ile Thr Arg Gly Gly Ala Gln
210 215 220
Glu Glu Ala Pro Gly Leu Cys Lys Pro Ser Ala Pro Ser Trp Arg Ser
225 230 235 240
Thr Glu Lys Thr Trp Lys Ser Cys Arg Ser Ser Pro Gly
245 250
<210> 29
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Met Gly Leu Ser Ile Ala Ser His Phe Gly Leu Leu Ile Lys Lys Val
1 5 10 15
Glu Arg Asn Ile Leu Phe Phe Phe Arg Arg Ser Leu Ala Leu Cys Gln
20 25 30
Ala Gly Val Gln Trp Arg Tyr Leu Ser Gln Leu Thr Ala Ala Ser Ala
35 40 45
Ser Trp Val Gln Ala Ile Leu Cys Leu Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asp
50 55 60
Tyr Arg His Met Pro Pro Arg Pro Ala Asn Phe Cys Ile Leu Ser Arg
65 70 75 80
Asp Gly Ile Ser Pro Cys Trp Pro Gly Trp Ser Arg Ser Leu Asp Leu
85 90 95
Val Ile Arg Pro Pro Arg Pro Pro Lys Val Leu Arg Leu Gln Ala
100 105 110
<210> 30
<211> 118
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Met Gln Ile Ile Phe Phe Phe Leu Phe Leu Arg Trp Ser Phe Thr Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Ala Gly Val Gln Trp Arg Asp Leu Ser Ser Pro Gln Pro
20 25 30
Pro Pro Pro Arg Phe Lys Arg Phe Ser Cys Leu Ser Pro Pro Ser Ser
35 40 45
Trp Asp Tyr Arg His Ala Pro Pro His Pro Ala Asn Phe Val Phe Leu
50 55 60
Val Glu Thr Gly Phe Leu Arg Val Gly Gln Ala Gly Leu Glu Leu Leu
65 70 75 80
Thr Ser Gly Asp Pro Pro Ala Ser Ala Ser Gln Ser Ala Gly Ile Thr
85 90 95
Gly Val Ser His His Thr Gln Pro Asp Ala Asn Asn Phe Leu Arg Lys
100 105 110
Leu Phe Gln Lys Leu Phe
115
<210> 31
<211> 139
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Met Gly His Pro Arg Ala Ile Gln Pro Ser Val Phe Phe Ser Pro Tyr
1 5 10 15
Asp Val His Phe Leu Leu Tyr Pro Ile Arg Cys Pro Tyr Leu Lys Ile
20 25 30
Gly Arg Phe His Ile Lys Leu Lys Gly Leu His Phe Leu Phe Ser Phe
35 40 45
Leu Phe Phe Phe Phe Glu Thr Gln Ser His Ser Val Thr Arg Leu Glu
50 55 60
Cys Ser Gly Thr Ile Ser Ala His Cys Asn Leu Cys Leu Pro Gly Ser
65 70 75 80
Ser Asn Ser Pro Ala Ser Ala Ser Gln Val Ala Gly Thr Thr Gly Thr
85 90 95
Cys His His Ala Gln Leu Ile Phe Val Phe Leu Ala Glu Met Gly Phe
100 105 110
His His Ile Gly Gln Asp Gly Leu Asp Leu Asn Leu Val Ile His Pro
115 120 125
Pro Arg Ser Pro Lys Ala Leu Gly Leu Gln Ala
130 135
<210> 32
<211> 69
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Met Pro Asn His Tyr Ser Phe Cys Phe Cys Phe Cys Phe Cys Phe Arg
1 5 10 15
Arg Ser Leu Ala Leu Ser Pro Arg Leu Glu Cys Ser Gly Ala Ile Leu
20 25 30
Ala His Gly Lys Leu His Leu Pro Gly Ser Arg His Ser Pro Ala Ser
35 40 45
Ala Ser Pro Val Ala Gly Thr Lys Gly Ala Arg His His Ala Arg Leu
50 55 60
Ile Phe Leu Tyr Phe
65
<210> 33
<211> 162
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Leu Phe Thr Asn Ser Pro Phe Ser Leu Leu Ser Pro Ala Gln Trp Leu
1 5 10 15
Cys Phe Gly Thr His Leu Gly His Val Gln Ser Val Ser His Leu Gln
20 25 30
Trp Glu Gly Ser Val Gln Glu Ser Leu Arg Ser Val Arg Asn Ser Arg
35 40 45
Cys Ala Leu Pro Met Leu Ser Ala Pro Cys Ser Leu Ser Leu His Phe
50 55 60
Leu Leu Phe Ser Leu Ser Pro Phe Phe Phe Phe Glu Ile Arg Val Leu
65 70 75 80
Leu Tyr Arg Gln Ala Gly Val Gln Trp Cys Tyr Leu Gly Ser Leu Gln
85 90 95
Pro Leu Pro Pro Gly Phe Lys Gln Phe Ser Cys Leu Ser Tyr Pro Ser
100 105 110
Ser Trp Asp Tyr Arg Arg Pro Pro Pro Arg Gln Ala Asn Phe Cys Ile
115 120 125
Phe Ser Thr Asp Gly Val Ser Pro Cys Trp Pro Arg Trp Ser Leu Ser
130 135 140
Leu Asp Leu Met Ile Arg Pro Pro Gln Pro Pro Glu Val Leu Gly Leu
145 150 155 160
Gln Val
<210> 34
<211> 232
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Met Gly Arg Leu Val Leu Leu Trp Gly Ala Ala Val Phe Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Trp Met Ala Leu Gly Gln Gly Gly Ala Glu Gly Val Gln Ile Gln
20 25 30
Ile Ile Tyr Phe Asn Leu Glu Thr Val Gln Val Thr Trp Asn Ala Ser
35 40 45
Lys Tyr Ser Arg Thr Asn Leu Thr Phe His Tyr Arg Phe Asn Gly Asp
50 55 60
Glu Ala Tyr Asp Gln Cys Thr Asn Tyr Leu Leu Gln Glu Gly His Thr
65 70 75 80
Ser Gly Cys Leu Leu Asp Ala Glu Gln Arg Asp Asp Ile Leu Tyr Phe
85 90 95
Ser Ile Arg Asn Gly Thr His Pro Val Phe Thr Ala Ser Arg Trp Met
100 105 110
Val Tyr Tyr Leu Lys Pro Ser Ser Pro Lys His Val Arg Phe Ser Trp
115 120 125
His Gln Asp Ala Val Thr Val Thr Cys Ser Asp Leu Ser Tyr Gly Asp
130 135 140
Leu Leu Tyr Glu Val Gln Tyr Arg Ser Pro Phe Asp Thr Glu Trp Gln
145 150 155 160
Thr Gln Ser Arg Ser Val Thr Gln Ala Gly Val Gln Trp Cys Asp Leu
165 170 175
Cys Leu Leu Gln Pro Ser Pro Pro Arg Phe Lys Arg Phe Ser Cys Leu
180 185 190
Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His Pro Pro Pro Arg Leu Ala
195 200 205
Asn Phe Cys Ile Ile Ser Arg Asp Gly Val Ser Pro Cys Trp Pro Gly
210 215 220
Trp Ser Arg Thr Cys Asp Leu Arg
225 230
<210> 35
<211> 506
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Met Glu Phe Leu Lys Val Ala Arg Arg Asn Lys Arg Glu Gln Leu Glu
1 5 10 15
Gln Ile Gln Lys Glu Leu Ser Val Leu Glu Glu Asp Ile Lys Arg Val
20 25 30
Glu Glu Met Ser Gly Leu Tyr Ser Pro Val Ser Glu Asp Ser Thr Val
35 40 45
Pro Gln Phe Glu Ala Pro Ser Pro Ser His Ser Ser Ile Ile Asp Ser
50 55 60
Thr Glu Tyr Ser Gln Pro Pro Gly Phe Ser Gly Ser Ser Gln Ala Gly
65 70 75 80
Val Gln Trp Arg Tyr Leu Gly Ser Leu Gln Pro Pro Pro Pro Arg Tyr
85 90 95
Lys Arg Phe Ser Cys Leu Thr Leu Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg Arg
100 105 110
Leu Pro Pro His Leu Thr Lys Lys Gln Pro Trp Tyr Asn Ser Thr Leu
115 120 125
Ala Ser Arg Arg Lys Arg Leu Thr Ala His Phe Glu Asp Leu Glu Gln
130 135 140
Cys Tyr Phe Ser Thr Arg Met Ser Arg Ile Ser Asp Asp Ser Arg Thr
145 150 155 160
Ala Ser Gln Leu Asp Glu Phe Gln Glu Cys Leu Ser Lys Phe Thr Arg
165 170 175
Tyr Asn Ser Val Arg Pro Leu Ala Thr Leu Ser Tyr Ala Ser Asp Leu
180 185 190
Tyr Asn Gly Ser Ser Ile Val Ser Ser Ile Glu Phe Asp Arg Asp Cys
195 200 205
Asp Tyr Phe Ala Ile Ala Gly Val Thr Lys Lys Ile Lys Val Tyr Glu
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Tyr Asp Thr Val Ile Gln Asp Ala Val Asp Ile His Tyr Pro Glu Asn
225 230 235 240
Glu Met Thr Cys Asn Ser Lys Ile Ser Cys Ile Ser Trp Ser Ser Tyr
245 250 255
His Lys Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Tyr Glu Gly Thr Val Ile Leu
260 265 270
Trp Asp Gly Phe Thr Gly Gln Arg Ser Lys Val Tyr Gln Glu His Glu
275 280 285
Lys Arg Cys Trp Ser Val Asp Phe Asn Leu Met Asp Pro Lys Leu Leu
290 295 300
Ala Ser Gly Ser Asp Asp Ala Lys Val Lys Leu Trp Ser Thr Asn Leu
305 310 315 320
Asp Asn Ser Val Ala Ser Ile Glu Ala Lys Ala Asn Val Cys Cys Val
325 330 335
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340 345 350
His Cys Val His Tyr Tyr Asp Leu Arg Asn Thr Lys Gln Pro Ile Met
355 360 365
Val Phe Lys Gly His Arg Lys Ala Val Ser Tyr Ala Lys Phe Val Ser
370 375 380
Gly Glu Glu Ile Val Ser Ala Ser Thr Asp Ser Gln Leu Lys Leu Trp
385 390 395 400
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405 410 415
Glu Lys Asn Phe Val Gly Leu Ala Ser Asn Gly Asp Tyr Ile Ala Cys
420 425 430
Gly Ser Glu Asn Asn Ser Leu Tyr Leu Tyr Tyr Lys Gly Leu Ser Lys
435 440 445
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450 455 460
Asp Arg Lys Glu Asp Asp Thr Asn Glu Phe Val Ser Ala Val Cys Trp
465 470 475 480
Arg Ala Leu Pro Asp Gly Glu Ser Asn Val Leu Ile Ala Ala Asn Ser
485 490 495
Gln Gly Thr Ile Lys Val Leu Glu Leu Val
500 505
<210> 36
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Met Gly Ser Tyr Phe Val Ala Arg Ala Gly Cys Lys Leu Leu Gly Leu
1 5 10 15
Lys Gly Thr Ser His Phe Ser Leu Pro Lys Cys Arg Asn Cys Arg Arg
20 25 30
Glu Pro Leu Pro Gly Leu Phe Phe Leu Phe Phe Val Phe Phe Phe Leu
35 40 45
Arg Arg Ser Leu Ala Leu Ser Pro Arg Leu Glu Cys Ser Gly Ala Ile
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Val Ala His Cys Lys Leu Gly Leu Pro Gly Ser Leu His Ser Pro Ala
65 70 75 80
Ser Ala Ser Gln Val Ala Gly Thr Ile Gly Thr Cys His Asn Thr Arg
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Ile Ile Phe Cys Ile Leu Val Glu Thr Gly Phe His Arg Val Ser Gln
100 105 110
Asp Gly Val Asp Leu Leu Thr Leu
115 120
<210> 37
<211> 257
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Met Asp Cys Gly Ser Val Gly Gly Gln Arg Thr Gln Arg Leu Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gln Arg Leu Leu Phe Leu Pro Val Gly Leu Ser Gly Arg Pro Gly
20 25 30
Gly Ser Glu Thr Ser Ala Arg Arg Cys Pro Ser Ala Leu Ser Asp Gly
35 40 45
Leu Gly Ala Leu Arg Pro Arg Ala Pro Ala Ala Arg Gly Gly Val Ser
50 55 60
Arg Ala Ser Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Pro Ser Pro Arg Leu
65 70 75 80
Ala Ala Ala Ala Pro Arg Arg Gln Leu Gly Asp Trp Glu Arg Ser Arg
85 90 95
Leu Gly Tyr Ala Ala Pro Pro Ala Gly Arg Ser Gly Ala Trp Arg Cys
100 105 110
Ser Pro Gly Val Ala Ala Ala Ala Gly Ala Leu Pro Gln Tyr His Gly
115 120 125
Pro Ala Pro Ala Leu Val Ser Cys Arg Arg Glu Leu Ser Leu Ser Ala
130 135 140
Gly Ser Leu Gln Leu Glu Arg Lys Arg Arg Asp Phe Thr Ser Ser Gly
145 150 155 160
Ser Arg Lys Leu Tyr Phe Asp Thr His Ala Leu Val Cys Leu Leu Glu
165 170 175
Asp Asn Glu Ser His Ser Phe Ile Gln Ala Gly Val Gln Trp His Ser
180 185 190
Leu Gly Leu Leu Gln Pro Pro Pro Pro Gly Phe Lys Arg Ser Ser His
195 200 205
Leu Ile Leu Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His Ala Pro Pro His Leu
210 215 220
Asp Asn Phe Ser Val Phe Leu Leu Glu Thr Gly Phe His His Val Gly
225 230 235 240
Gln Ala Gly Leu Lys Leu Leu Thr Ser Ser Asp Pro Pro Thr Leu Ala
245 250 255
Ser
<210> 38
<211> 438
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Met Ser Pro Ala Thr Thr Gly Thr Phe Leu Leu Thr Val Tyr Ser Ile
1 5 10 15
Phe Ser Lys Val His Ser Asp Arg Asn Val Tyr Pro Ser Ala Gly Val
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
Gln Arg Thr Pro Tyr Ser Asp Gly Val Leu Tyr Gly Ser Pro Thr Ala
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100 105 110
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115 120 125
Ala Glu Asp Phe Pro Leu Pro Tyr Gln Ala Glu Phe Phe Ile Lys Asn
130 135 140
Met Asn Val Glu Glu Met Leu Ala Ser Glu Val Leu Gly Asp Phe Leu
145 150 155 160
Gly Ala Val Lys Asn Val Trp Gln Pro Glu Arg Leu Asn Ala Ile Asn
165 170 175
Ile Thr Ser Ala Leu Asp Arg Gly Gly Arg Val Pro Leu Pro Ile Asn
180 185 190
Asp Leu Lys Glu Gly Val Tyr Val Met Val Gly Ala Asp Val Pro Phe
195 200 205
Ser Ser Cys Leu Arg Glu Val Glu Asn Pro Gln Asn Gln Leu Arg Cys
210 215 220
Ser Gln Glu Met Glu Pro Val Ile Thr Cys Asp Lys Lys Phe Arg Thr
225 230 235 240
Gln Phe Tyr Ile Asp Trp Cys Lys Ile Ser Leu Val Asp Lys Thr Lys
245 250 255
Gln Val Ser Thr Tyr Gln Glu Val Ile Arg Gly Glu Gly Ile Leu Pro
260 265 270
Asp Gly Gly Glu Tyr Lys Pro Pro Ser Asp Ser Leu Lys Ser Arg Asp
275 280 285
Tyr Tyr Thr Asp Phe Leu Ile Thr Leu Ala Val Pro Ser Ala Val Ala
290 295 300
Leu Val Leu Phe Leu Ile Leu Ala Tyr Ile Met Cys Cys Arg Arg Glu
305 310 315 320
Gly Val Glu Lys Arg Asn Met Gln Thr Pro Asp Ile Gln Leu Val His
325 330 335
His Ser Ala Ile Gln Lys Ser Thr Lys Glu Leu Arg Asp Met Ser Lys
340 345 350
Asn Arg Glu Ile Ala Trp Pro Leu Ser Thr Leu Pro Val Phe His Pro
355 360 365
Val Thr Gly Glu Ile Ile Pro Pro Leu His Thr Asp Asn Tyr Asp Ser
370 375 380
Thr Asn Met Pro Leu Met Gln Thr Gln Gln Trp Ser Phe Ala Pro Val
385 390 395 400
Ala Gln Ala Gly Val Gln Trp Arg Asp Leu Gly Ser Leu Gln Pro Pro
405 410 415
Pro Pro Arg Asn Leu Pro His Gln Thr Gln Ile Pro Gln Gln Gln Thr
420 425 430
Thr Gly Lys Trp Tyr Pro
435
<210> 39
<211> 171
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Met Leu Gly Leu Arg Lys Ala Ala Ala Ile Ser Leu Leu Leu Arg Asn
1 5 10 15
Val Gly Leu Gln Leu Ala Thr Leu Leu Met Ser Gln Lys Lys Leu Gly
20 25 30
Phe Cys Gly Asn Phe Leu Phe Leu Asn Leu Ala Ile Ile Gln Thr Lys
35 40 45
Ile Ser Ser Ser Phe Phe Phe Phe Leu Arg Gln Ser Leu Thr Leu Ser
50 55 60
Pro Arg Leu Glu Cys Asn Gly Ala Ile Ser Ala His Cys His Leu Arg
65 70 75 80
Leu Pro Asp Ser Ser Asn Ser Pro Ala Ser Ala Ser Gln Val Thr Gly
85 90 95
Ile Thr Gly Ser His His His Ala Trp Leu Ile Phe Val Phe Leu Val
100 105 110
Glu Thr Gly Phe Cys His Val Gly Gln Asp Gly Leu Glu Leu Leu Thr
115 120 125
Ser Gly Asp Pro Pro Ala Ser Ala Ser Gln Ser Ala Gly Ile Thr Gly
130 135 140
Met Ser His His Thr Trp Pro Thr Asp Leu Phe Phe Lys Thr Val Leu
145 150 155 160
Pro Ala Arg Leu Gly Leu Trp Asp Ser Ser Val
165 170
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<211> 365
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Met His Ala Val Pro Arg Gly Phe Gly Lys Lys Val Arg Val Gly Val
1 5 10 15
Gln Ser Cys Pro Ser Pro Phe Ser Gly Gln Ala Cys Pro Gln Pro Ser
20 25 30
Ser Val Phe Trp Ser Leu Leu Lys Asn Leu Pro Phe Leu Glu His Leu
35 40 45
Glu Leu Ile Gly Ser Asn Phe Ser Ser Ala Met Pro Arg Asn Glu Pro
50 55 60
Ala Ile Arg Asn Ser Leu Pro Pro Cys Ser Arg Ala Gln Ser Val Gly
65 70 75 80
Asp Ser Glu Val Ala Ala Ile Gly Gln Leu Ala Phe Leu Arg His Leu
85 90 95
Thr Leu Ala Gln Leu Pro Ser Val Leu Thr Gly Ser Gly Leu Val Asn
100 105 110
Ile Gly Pro Gln Cys Gln Gln Leu Arg Ser Leu Ser Leu Ala Asn Leu
115 120 125
Gly Met Met Gly Lys Val Val Tyr Met Pro Ala Leu Ser Asp Met Leu
130 135 140
Lys His Cys Lys Arg Leu Arg Asp Leu Arg Leu Glu Gln Pro Tyr Phe
145 150 155 160
Ser Ala Asn Ala Gln Phe Phe Gln Ala Leu Ser Gln Cys Pro Ser Leu
165 170 175
Gln Arg Leu Cys Leu Val Ser Arg Ser Gly Thr Leu Gln Pro Asp Ala
180 185 190
Val Leu Ala Phe Met Ala Arg Cys Leu Gln Val Val Met Cys His Leu
195 200 205
Phe Thr Gly Glu Ser Leu Ala Thr Cys Lys Ser Leu Gln Gln Ser Leu
210 215 220
Leu Arg Arg Trp Gly Glu Val Thr Gly Arg Arg Pro Gln Leu Phe Thr
225 230 235 240
Glu Leu Arg Glu Glu Pro Ser Ala Arg Thr Ser Arg Ala Thr Gly Arg
245 250 255
Arg Gln Pro Cys Leu Pro Asp Ser Gly Val Val Cys Cys Pro Cys Gly
260 265 270
Arg Pro Leu Ala Val Ser Gly Ile Ile Leu Val Gly Val Ser Pro Ser
275 280 285
Leu Val Val Lys Thr Thr Cys Val Tyr Arg Val Leu Phe Lys Asn Leu
290 295 300
Asp Tyr Ala Ser Ile Phe Phe Leu Val Cys Leu Phe Glu Thr Glu Ser
305 310 315 320
His Ser Val Val Gln Ala Gly Val Gln Trp Arg Asp Leu Ser Ser Leu
325 330 335
Gln Pro Leu Leu Ser Gly Leu Gln Pro Gln Pro Pro Glu Gln Leu Glu
340 345 350
Asn Glu Leu Glu Ile Gly Phe Ser Tyr Cys Phe Val Ile
355 360 365
<210> 41
<211> 125
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Met Glu Glu Asp Glu Phe Ile Gly Glu Lys Thr Phe Gln Arg Tyr Cys
1 5 10 15
Ala Glu Phe Ile Lys His Ser Gln Gln Ile Gly Asp Ser Trp Glu Trp
20 25 30
Arg Pro Ser Lys Asp Cys Ser Asp Gly Tyr Met Cys Lys Ile His Phe
35 40 45
Gln Ile Lys Asn Gly Ser Val Met Ser His Leu Gly Ala Ser Thr His
50 55 60
Gly Gln Thr Cys Leu Pro Met Glu Val Lys Ser Cys Ser Val Thr Gln
65 70 75 80
Ala Gly Val Gln Leu Arg Asp Leu Ser Ser Leu Gln Pro Pro Pro Ser
85 90 95
Gly Phe Lys Gln Phe Ser Cys Leu Ser Leu Pro Ser Asn Trp Asp Tyr
100 105 110
Arg Gly Ser Pro Leu His Leu Ala Asn Phe Leu Tyr Phe
115 120 125
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<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Met Thr Thr Cys Glu Phe Glu Phe Ile Phe Leu Lys Glu Gln Val Thr
1 5 10 15
Arg Ile Cys Asn Ile Ala Pro Leu Lys Ala Tyr Phe Ser Val His Lys
20 25 30
Met Gly Lys Ile Leu Lys Lys Leu Ser Asn Phe Ser Phe Leu Thr His
35 40 45
Arg Gln Ser Leu Thr Leu Ser Pro Arg Leu Glu Cys Ser Gly Ala Ile
50 55 60
Ser Ala His Cys Asn Leu His Leu Leu Gly Ser Ser Asn Ser Ala Ala
65 70 75 80
Ser Ala Ser Arg Val Ala Gly Thr Thr Gly Ala Cys His His Ala Gln
85 90 95
Leu Ile Phe Val Phe Leu Val Glu Thr Gly Phe His His Val Gly Gln
100 105 110
Asp Gly Leu Gly Leu Leu Thr Ser
115 120
<210> 43
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Met Ser Cys Asn Pro Ser Phe Gly Gly Ile Gly Lys Gly His Leu Met
1 5 10 15
Arg Glu Val Asp Ala Leu Asp Gly Leu Cys Ser Arg Ile Cys Asp Gln
20 25 30
Ser Gly Val His Tyr Lys Val Leu Asn Arg Arg Lys Gly Pro Ala Val
35 40 45
Trp Gly Leu Arg Ala Gln Ile Asp Arg Lys Leu Tyr Lys Gln Asn Met
50 55 60
Gln Lys Glu Ile Leu Asn Thr Pro Leu Leu Thr Val Gln Glu Gly Ala
65 70 75 80
Val Glu Asp Leu Ile Leu Thr Glu Pro Glu Pro Glu His Thr Gly Lys
85 90 95
Cys Arg Val Ser Gly Val Val Leu Val Asp Gly Ser Thr Val Tyr Ala
100 105 110
Glu Ser Val Ile Leu Thr Thr Gly Thr Phe Leu Arg Gly Met Ile Val
115 120 125
Ile Gly Leu Glu Thr His Pro Ala Gly Arg Leu Gly Asp Gln Pro Ser
130 135 140
Ile Gly Leu Ala Gln Thr Leu Glu Lys Leu Gly Phe Val Val Gly Arg
145 150 155 160
Leu Lys Thr Gly Thr Pro Pro Arg Ile Ala Lys Glu Ser Ile Asn Phe
165 170 175
Ser Ile Leu Asn Lys His Ile Pro Asp Asn Pro Ser Ile Pro Phe Ser
180 185 190
Phe Thr Asn Glu Thr Val Trp Ile Lys Pro Glu Asp Gln Leu Pro Cys
195 200 205
Tyr Leu Thr His Thr Asn Pro Arg Val Asp Glu Ile Val Leu Lys Asn
210 215 220
Leu His Leu Asn Ser His Val Lys Glu Thr Thr Arg Gly Pro Arg Tyr
225 230 235 240
Cys Pro Ser Ile Glu Ser Lys Val Leu Arg Phe Pro Asn Arg Leu His
245 250 255
Gln Val Trp Leu Glu Pro Glu Gly Met Asp Ser Asp Leu Ile Tyr Pro
260 265 270
Gln Gly Leu Ser Met Thr Leu Pro Ala Glu Leu Gln Glu Lys Met Ile
275 280 285
Thr Cys Ile Arg Gly Leu Glu Lys Ala Lys Val Ile Gln Pro Asp Gly
290 295 300
Val Leu Leu Leu Leu Pro Arg Met Glu Cys Asn Gly Ala Ile Ser Ala
305 310 315 320
His His Asn Leu Pro Leu Pro Gly Tyr Gly Val Gln Tyr Asp Tyr Leu
325 330 335
Asp Pro Arg Gln Ile Thr Pro Ser Leu Glu Thr His Leu Val Gln Arg
340 345 350
Leu Phe Phe Ala Gly Gln Ile Asn Gly Thr Thr Gly Tyr Glu Glu Ala
355 360 365
Ala Ala Gln Gly Val Ile Ala Gly Ile Asn Ala Ser Leu Arg Val Ser
370 375 380
Arg Lys Pro Pro Phe Val Val Ser Arg Thr Glu Gly Tyr Ile Gly Val
385 390 395 400
Leu Ile Asp Asp Leu Thr Thr Leu Gly Thr Ser Glu Pro Tyr Arg Met
405 410 415
Phe Thr Ser Arg Val Glu Phe Arg Leu Ser Leu Arg Pro Asp Asn Ala
420 425 430
Asp Ser Arg Leu Thr Leu Arg Gly Tyr Lys Asp Ala Gly Cys Val Ser
435 440 445
Gln Gln Arg Tyr Glu Arg Ala Cys Trp Met Lys Ser Ser Leu Glu Glu
450 455 460
Gly Ile Ser Val Leu Lys Ser Ile Glu Phe Leu Ser Ser Lys Trp Lys
465 470 475 480
Lys Leu Ile Pro Glu Ala Ser Ile Ser Thr Ser Arg Ser Leu Pro Val
485 490 495
Arg Ala Leu Asp Val Leu Lys Tyr Glu Glu Val Asp Met Asp Ser Leu
500 505 510
Ala Lys Ala Val Pro Glu Pro Leu Lys Lys Tyr Thr Lys Cys Arg Glu
515 520 525
Leu Ala Glu Arg Leu Lys Ile Glu Ala Thr Tyr Glu Ser Val Leu Phe
530 535 540
His Gln Leu Gln Glu Ile Lys Gly Val Gln Gln Asp Glu Ala Leu Gln
545 550 555 560
Leu Pro Lys Asp Leu Asp Tyr Leu Thr Ile Arg Asp Val Ser Leu Ser
565 570 575
His Glu Val Arg Glu Lys Leu His Phe Ser Arg Pro Gln Thr Ile Gly
580 585 590
Ala Ala Ser Arg Ile Pro Gly Val Thr Pro Ala Ala Ile Ile Asn Leu
595 600 605
Leu Arg Phe Val Lys Thr Thr Gln Arg Arg Gln Ser Ala Met Asn Glu
610 615 620
Ser Ser Lys Thr Asp Gln Tyr Leu Cys Asp Ala Asp Arg Leu Gln Glu
625 630 635 640
Arg Glu Leu
<210> 44
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Met Pro Phe Leu Tyr Asp Ile Ser Ser Cys Trp Thr Ser Phe Cys Phe
1 5 10 15
Leu Phe Phe Ser Pro Leu Asp Gly Val Leu Leu Cys Phe Pro Gly Trp
20 25 30
Asn Ala Val Ala Arg Ser Gln Leu Thr Ala Thr Ser Ala Ser Gln Val
35 40 45
Gln Ala Ile Leu Leu Val Ser Ala Ser Gly Val Ala Gly Ile Ile Gly
50 55 60
Thr Cys His His Ala Gln Pro Ile Phe Val Phe Leu Val Glu Met Gly
65 70 75 80
Phe His His Val Gly Gln Ala Cys Leu Lys Leu Leu Asn Ser Gly Asp
85 90 95
Pro Pro Ala Ser Ala Ser Gln Ser Ala Gly Ile Thr Gly Met Ser His
100 105 110
His Ala Arg Pro Phe Phe Phe Phe Phe Ser Phe
115 120
<210> 45
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Met Ser Glu Ala Glu Asn Glu Phe Ile Asn Trp Val Ala Thr Ala Ala
1 5 10 15
Ile Glu Ala Asn Cys Ser Gln Cys Trp Leu Cys Val Glu Leu Pro Glu
20 25 30
Ala Ala Gly Asn Gly Leu Pro Trp Arg Ile Val Pro Ala Asn Ile Ser
35 40 45
Glu Trp Ile Cys Gln Tyr Gln Trp Glu Trp Asp Asn Thr Trp Phe Cys
50 55 60
Phe Asp Phe Leu Ser Gln Ser Val Ser Leu Ser Pro Arg Leu Glu Cys
65 70 75 80
Ser Gly Thr Ile Leu Ala Gln Cys Asn Leu Cys Leu Leu Gly Ser Ser
85 90 95
Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser Gln Val Ala Gly Ile Ile Gly Ala Cys
100 105 110
Arg His Ala Trp Leu Ile Phe Cys Ile Phe Ser Arg Asp Gly Val Ser
115 120 125
Pro Tyr Cys Pro Gly
130
<210> 46
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Met Ala Leu Phe Leu Asp Lys Met Gly Ser Leu Gln Lys Gly Asn Tyr
1 5 10 15
Ser Ser Gln Ser Gly Met Ile Pro Gly Ser Trp Gln His Lys Met Lys
20 25 30
Leu Gln Leu Ile Leu Lys Ser Ser Lys Ala Tyr Tyr Val Leu Ser Asp
35 40 45
Ala Ala Met Ser Leu Gln Lys Tyr Gly Arg Ala Leu Arg Tyr Ile Lys
50 55 60
Leu Ala Leu Gln Ser His Asp Thr Tyr Cys Cys Leu Cys Thr Asn Met
65 70 75 80
Leu Ser Glu Val Leu Leu Phe Leu Ser Gln Tyr Leu Thr Leu Cys Gly
85 90 95
Asp Ile Gln Leu Met Leu Ala Gln Asn Ala Asn Asn Arg Ala Ala His
100 105 110
Leu Glu Glu Phe His Tyr Gln Thr Lys Glu Asp Gln Glu Ile Leu His
115 120 125
Ser Leu His Arg Glu Ser Ser Cys Gln Gly Val Pro Gln Ala Trp Thr
130 135 140
Thr Trp Phe Thr Val Gly Leu Cys Ser Leu Ala His Ala Tyr Leu Ser
145 150 155 160
Ile Gln Lys Arg Gly Arg Asn Ile Arg Val Leu Ile Phe Ala Leu Tyr
165 170 175
Leu Phe Ile Tyr Phe Leu Arg Arg Ser Phe Ala Leu Val Ala Gln Ala
180 185 190
Gly Val Gln Trp Cys Asn Leu Gly Ser Leu Lys Pro Pro Pro Pro Gly
195 200 205
Phe Lys Gln Phe Ser Cys Leu Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asn Tyr Arg
210 215 220
His Ala Pro Pro Cys Pro Ala Ser Pro Pro Trp Pro Pro Lys Val Leu
225 230 235 240
Gly Leu Gln Val
<210> 47
<211> 79
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Arg Ser Leu Thr Leu Trp Pro Ser Leu Glu Tyr Ser Gly Thr Ile Ser
1 5 10 15
Ala His Cys Asn Leu Arg Leu Pro Gly Ser Ser Asp Ser Arg Ala Ser
20 25 30
Ala Ser Arg Ala Ala Gly Ile Thr Gly Val Ser His Cys Ala Arg Pro
35 40 45
Cys Met Leu Phe Asp Pro Glu Phe Asp Leu Leu Ala Gly Val Gln Leu
50 55 60
Leu Pro Phe Glu Pro Pro Thr Gly Lys Ala Leu Ser Arg Lys Asp
65 70 75
<210> 48
<211> 495
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Met Glu Phe Arg Lys Leu Arg Gly Met Glu Thr Arg Pro Pro Ala Asn
1 5 10 15
Thr Ala Arg Leu Gln Pro Pro Arg Asp Leu Arg Ser Ser Ser Pro Arg
20 25 30
Lys Gln Leu Ser Glu Ser Ser Asp Asp Asp Tyr Asp Asp Val Asp Ile
35 40 45
Pro Thr Pro Ala Glu Asp Thr Pro Pro Pro Leu Pro Pro Lys Pro Lys
50 55 60
Phe Arg Ser Pro Ser Asp Glu Gly Pro Gly Ser Met Gly Asp Asp Gly
65 70 75 80
Gln Leu Ser Pro Gly Val Leu Val Arg Cys Ala Ser Gly Pro Pro Pro
85 90 95
Asn Ser Pro Arg Pro Gly Pro Pro Pro Ser Thr Ser Ser Pro His Leu
100 105 110
Thr Ala His Ser Glu Pro Ser Leu Trp Asn Pro Pro Ser Arg Glu Leu
115 120 125
Asp Lys Pro Pro Leu Leu Pro Pro Lys Lys Glu Lys Met Lys Arg Lys
130 135 140
Gly Cys Ala Leu Leu Val Lys Leu Phe Asn Gly Cys Pro Leu Arg Ile
145 150 155 160
His Ser Thr Ala Ala Trp Thr His Pro Ser Thr Lys Asp Gln His Leu
165 170 175
Leu Leu Gly Ala Glu Glu Gly Ile Phe Ile Leu Asn Arg Asn Asp Gln
180 185 190
Glu Ala Thr Leu Glu Met Leu Phe Pro Ser Arg Thr Thr Trp Val Tyr
195 200 205
Ser Ile Asn Asn Val Leu Met Ser Leu Ser Gly Lys Thr Pro His Leu
210 215 220
Tyr Ser His Ser Ile Leu Gly Leu Leu Glu Arg Lys Glu Thr Arg Ala
225 230 235 240
Gly Asn Pro Ile Ala His Ile Ser Pro His Arg Leu Leu Ala Arg Lys
245 250 255
Asn Met Val Ser Thr Lys Ile Gln Asp Thr Lys Gly Cys Arg Ala Cys
260 265 270
Cys Val Ala Glu Gly Ala Ser Ser Gly Gly Pro Phe Leu Cys Gly Ala
275 280 285
Leu Glu Thr Ser Val Val Leu Leu Gln Trp Tyr Gln Pro Met Asn Lys
290 295 300
Phe Leu Leu Val Arg Gln Val Leu Phe Pro Leu Pro Thr Pro Leu Ser
305 310 315 320
Val Phe Ala Leu Leu Thr Gly Pro Gly Ser Glu Leu Pro Ala Val Cys
325 330 335
Ile Gly Val Ser Pro Gly Arg Pro Gly Lys Ser Val Leu Phe His Thr
340 345 350
Val Arg Phe Gly Ala Leu Ser Cys Trp Leu Gly Glu Met Ser Thr Glu
355 360 365
His Arg Gly Pro Val Gln Val Thr Gln Val Glu Glu Asp Met Val Met
370 375 380
Val Leu Met Asp Gly Ser Val Lys Leu Val Thr Pro Glu Gly Ser Pro
385 390 395 400
Val Arg Gly Leu Arg Thr Pro Glu Ile Pro Met Thr Glu Ala Val Glu
405 410 415
Ala Val Ala Met Val Gly Gly Gln Leu Gln Ala Phe Trp Lys His Gly
420 425 430
Val Gln Val Trp Ala Leu Gly Ser Asp Gln Leu Leu Gln Glu Leu Arg
435 440 445
Asp Pro Thr Leu Thr Phe Arg Leu Leu Gly Ser Pro Arg Leu Glu Cys
450 455 460
Ser Gly Thr Ile Ser Pro His Cys Asn Leu Leu Leu Pro Gly Ser Ser
465 470 475 480
Asn Ser Pro Ala Ser Ala Ser Arg Val Ala Gly Ile Thr Gly Leu
485 490 495
<210> 49
<211> 102
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Met Ser Met Val Leu Gly Gly Pro Phe Ser Lys Gly His Thr Ala Ser
1 5 10 15
Asp Glu Tyr Phe Gln Ile Phe His Asn Ile Ser Phe Phe Glu Thr Glu
20 25 30
Ser Cys Ser Val Ala Gln Ala Gly Val Gln Trp Cys Asn Leu Gly Ser
35 40 45
Leu Gln Ala Leu Pro Pro Arg Phe Thr Pro Phe Ser Cys Leu Ser Leu
50 55 60
Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His Pro Pro Pro Cys Pro Asp Asn Val
65 70 75 80
Phe Val Phe Ser Val Glu Thr Gly Leu His Cys Val Ser Gln Asp Gly
85 90 95
Leu Asn Leu Leu Thr Leu
100
<210> 50
<211> 257
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Met Asp Cys Gly Ser Val Gly Gly Gln Arg Thr Gln Arg Leu Pro Gly
1 5 10 15
Arg Gln Arg Leu Leu Phe Leu Pro Val Gly Leu Ser Gly Arg Pro Gly
20 25 30
Gly Ser Glu Thr Ser Ala Arg Arg Cys Leu Ser Ala Leu Ser Asp Gly
35 40 45
Leu Gly Ala Leu Arg Pro Arg Ala Pro Ala Ala Arg Gly Gly Val Ser
50 55 60
Arg Ala Ser Pro Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Pro Ser Pro Arg Leu
65 70 75 80
Ala Ala Ala Ala Pro Arg Arg Gln Leu Gly Asp Trp Glu Arg Ser Arg
85 90 95
Leu Gly Tyr Ala Ala Pro Pro Ala Gly Arg Ser Ser Ala Trp Arg Cys
100 105 110
Ser Pro Gly Val Ala Ala Ala Ala Gly Ala Leu Pro Gln Tyr His Gly
115 120 125
Pro Ala Pro Ala Leu Val Ser Cys Arg Arg Glu Leu Ser Leu Ser Ala
130 135 140
Gly Ser Leu Gln Leu Glu Arg Lys Arg Arg Asp Phe Thr Ser Ser Gly
145 150 155 160
Ser Arg Lys Leu Tyr Phe Asp Thr His Ala Leu Val Cys Leu Leu Glu
165 170 175
Asp Asn Glu Ser His Ser Phe Ile Gln Ala Gly Val Gln Trp His Ser
180 185 190
Leu Gly Leu Leu Gln Pro Pro Pro Pro Gly Phe Lys Arg Ser Ser His
195 200 205
Leu Ile Leu Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His Ala Pro Pro His Leu
210 215 220
Asp Asn Phe Ser Val Phe Leu Leu Glu Thr Gly Phe His His Val Gly
225 230 235 240
Gln Ala Gly Leu Lys Leu Leu Thr Ser Ser Asp Pro Pro Thr Leu Ala
245 250 255
Ser
<210> 51
<211> 92
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Met Asn Phe Phe Phe Lys Thr Glu Phe Leu Ser Val Thr Gln Ala Gly
1 5 10 15
Met Gln Trp His Asn Phe Ser Ser Leu Gln Pro Leu Pro Pro Gly Phe
20 25 30
Lys Gln Phe Ser Cys Leu Ser Leu Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His
35 40 45
Thr Pro Pro Cys Pro Ala Asn Phe Cys Ile Phe Ser Arg Gly Gly Val
50 55 60
Ser Pro Cys Trp Ser Gly Trp Ser Arg Thr Pro Asp Phe Met Ile His
65 70 75 80
Pro Pro Arg Pro Pro Lys Val Leu Arg Leu Gln Lys
85 90
<210> 52
<211> 841
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Met Pro Leu Ala Ala Tyr Cys Tyr Leu Arg Val Val Gly Lys Gly Ser
1 5 10 15
Tyr Gly Glu Val Thr Leu Val Lys His Arg Arg Asp Gly Lys Gln Tyr
20 25 30
Val Ile Lys Lys Leu Asn Leu Arg Asn Ala Ser Ser Arg Glu Arg Arg
35 40 45
Ala Ala Glu Gln Glu Ala Gln Leu Leu Ser Gln Leu Lys His Pro Asn
50 55 60
Ile Val Thr Tyr Lys Glu Ser Trp Glu Gly Gly Asp Gly Leu Leu Tyr
65 70 75 80
Ile Val Met Gly Phe Cys Glu Gly Gly Asp Leu Tyr Arg Lys Leu Lys
85 90 95
Glu Gln Lys Gly Gln Leu Leu Pro Glu Asn Gln Val Val Glu Trp Phe
100 105 110
Val Gln Ile Ala Met Ala Leu Gln Tyr Leu His Glu Lys His Ile Leu
115 120 125
His Arg Asp Leu Lys Thr Gln Asn Val Phe Leu Thr Arg Thr Asn Ile
130 135 140
Ile Lys Val Gly Asp Leu Gly Ile Ala Arg Val Leu Glu Asn His Cys
145 150 155 160
Asp Met Ala Ser Thr Leu Ile Gly Thr Pro Tyr Tyr Met Ser Pro Glu
165 170 175
Leu Phe Ser Asn Lys Pro Tyr Asn Tyr Lys Ser Asp Val Trp Ala Leu
180 185 190
Gly Cys Cys Val Tyr Glu Met Ala Thr Leu Lys His Ala Phe Asn Ala
195 200 205
Lys Asp Met Asn Ser Leu Val Tyr Arg Ile Ile Glu Gly Lys Leu Pro
210 215 220
Pro Met Pro Arg Asp Tyr Ser Pro Glu Leu Ala Glu Leu Ile Arg Thr
225 230 235 240
Met Leu Ser Lys Arg Pro Glu Glu Arg Pro Ser Val Arg Ser Ile Leu
245 250 255
Arg Gln Pro Tyr Ile Lys Arg Gln Ile Ser Phe Phe Leu Glu Ala Thr
260 265 270
Lys Ile Lys Thr Ser Lys Asn Asn Ile Lys Asn Gly Asp Ser Gln Ser
275 280 285
Lys Pro Phe Ala Thr Val Val Ser Gly Glu Ala Glu Ser Asn His Glu
290 295 300
Val Ile His Pro Gln Pro Leu Ser Ser Glu Gly Ser Gln Thr Tyr Ile
305 310 315 320
Met Gly Glu Gly Lys Cys Leu Ser Gln Glu Lys Pro Arg Ala Ser Gly
325 330 335
Leu Leu Lys Ser Pro Ala Ser Leu Lys Ala His Thr Cys Lys Gln Asp
340 345 350
Leu Ser Asn Thr Thr Glu Leu Ala Thr Ile Ser Ser Val Asn Ile Asp
355 360 365
Ile Leu Pro Ala Lys Gly Arg Asp Ser Val Ser Asp Gly Phe Val Gln
370 375 380
Glu Asn Gln Pro Arg Tyr Leu Asp Ala Ser Asn Glu Leu Gly Gly Ile
385 390 395 400
Cys Ser Ile Ser Gln Val Glu Glu Glu Met Leu Gln Asp Asn Thr Lys
405 410 415
Ser Ser Ala Gln Pro Glu Asn Leu Ile Pro Met Trp Ser Ser Asp Ile
420 425 430
Val Thr Gly Glu Lys Asn Glu Pro Val Lys Pro Leu Gln Pro Leu Ile
435 440 445
Lys Glu Gln Lys Pro Lys Asp Gln Ser Leu Ala Leu Ser Pro Lys Leu
450 455 460
Glu Cys Ser Gly Thr Ile Leu Ala His Ser Asn Leu Arg Leu Leu Gly
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580 585 590
Val Thr Gly Ser Val Ser Ser Ser Arg Ser Ser Glu Met Ser Ser Ser
595 600 605
Lys Asp Arg Pro Leu Ser Ala Arg Glu Arg Arg Arg Leu Lys Gln Ser
610 615 620
Gln Glu Glu Met Ser Ser Ser Gly Pro Ser Val Arg Lys Ala Ser Leu
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Ser Val Ala Gly Pro Gly Lys Pro Gln Glu Glu Asp Gln Pro Leu Pro
645 650 655
Ala Arg Arg Leu Ser Ser Asp Cys Ser Val Thr Gln Glu Arg Lys Gln
660 665 670
Ile His Cys Leu Ser Glu Asp Glu Leu Ser Ser Ser Thr Ser Ser Thr
675 680 685
Asp Lys Ser Asp Gly Asp Tyr Gly Glu Gly Lys Gly Gln Thr Asn Glu
690 695 700
Ile Asn Ala Leu Val Gln Leu Met Thr Gln Thr Leu Lys Leu Asp Ser
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Lys Glu Ser Cys Glu Asp Val Pro Val Ala Asn Pro Val Ser Glu Phe
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Lys Leu His Arg Lys Tyr Arg Asp Thr Leu Ile Leu His Gly Lys Val
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Leu Leu Glu Glu Glu Asp Glu Phe Asp Arg Glu Val Arg Leu Arg Glu
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<211> 85
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85
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
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1 5 10 15
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35 40 45
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50 55 60
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
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1 5 10 15
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<213> Rattus norvegicus
<400> 56
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130 135 140
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<213> Rattus norvegicus
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65
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690 695 700
Leu Arg Arg His His Gln Tyr Gln Glu Val Met Arg Asn Leu Val Lys
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Arg Tyr Val Ala Ala Met Ile Arg Asp Ala Lys Thr Glu Glu Gly Leu
725 730 735
Thr Glu Glu Asn Phe Lys Glu Leu Lys Gln Asp Ile Ser Ser Phe Arg
740 745 750
Phe Glu Val Leu Gly Leu Leu Arg Gly Ser Lys Leu Ser Thr Ile Gln
755 760 765
Ser Ala Asn Ala Ser Lys Glu Ser Ser Asn Ser Ala Asp Ser Asp Glu
770 775 780
Lys Ser Asp Ser Glu Gly Asn Ser Lys Asp Lys Lys Lys Asn Phe Ser
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Leu Phe Asp Leu Thr Thr Leu Ile His Pro Arg Ser Ala Ala Ile Ala
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Ser Glu Arg His Asn Ile Ser Asn Gly Ser Ala Leu Val Val Gln Glu
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Pro Pro Arg Glu Lys Gln Arg Lys Val Asn Phe Val Thr Asp Ile Lys
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Asn Phe Gly Leu Phe His Arg Arg Ser Lys Gln Asn Ala Ala Glu Gln
850 855 860
Asn Ala Asn Gln Ile Phe Ser Val Ser Glu Glu Val Ala Arg Gln Gln
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Ala Ala Gly Pro Leu Glu Arg Asn Ile Gln Leu Glu Ser Arg Gly Leu
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Ala Ser Arg Gly Asp Leu Ser Ile Pro Gly Leu Ser Glu Gln Cys Val
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Leu Val Asp His Arg Glu Arg Asn Thr Asp Thr Leu Gly Leu Gln Val
915 920 925
Gly Lys Arg Val Cys Pro Phe Lys Ser Glu Lys Val Val Val Glu Asp
930 935 940
Thr Val Pro Ile Ile Pro Lys Glu Lys His Ala Lys Glu Glu Asp Ser
945 950 955 960
Ser Ile Asp Tyr Asp Leu Asn Leu Pro Asp Thr Val Thr His Glu Asp
965 970 975
Tyr Val Thr Thr Arg Leu
980
<210> 64
<211> 323
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
Met Ala Gln Phe Tyr Tyr Lys Arg Asn Val Asn Ala Pro Tyr Arg Asp
1 5 10 15
Arg Ile Pro Leu Arg Ile Val Arg Ala Glu Ser Glu Leu Ser Pro Ser
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65 70 75 80
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85 90 95
Gly Asp Ala Leu Leu His Ala Ile Arg Lys Glu Val Val Gly Ala Val
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115 120 125
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130 135 140
Pro Ile Ile Leu Ala Ala His Thr Asn Asn Tyr Glu Ile Ile Lys Leu
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Leu Val Gln Lys Gly Val Ser Val Pro Arg Pro His Glu Val Arg Cys
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245 250 255
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260 265 270
Asp Asp Asn Ser Leu Ile Glu Glu Gln Ser Gly Asn Asp Leu Ala Arg
275 280 285
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305 310 315 320
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<210> 65
<211> 930
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 65
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1 5 10 15
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115 120 125
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145 150 155 160
Gly Asp Ala Leu Leu Leu Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Val Arg Ile Val
165 170 175
Glu Ala Ile Leu Asn His Pro Ala Phe Ala Glu Gly Lys Arg Leu Ala
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Ala Ala His Cys Gln Glu Tyr Glu Ile Val His Thr Leu Leu Arg Lys
225 230 235 240
Gly Ala Arg Ile Glu Arg Pro His Asp Tyr Phe Cys Lys Cys Thr Glu
245 250 255
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Ile Asn Ala Tyr Lys Gly Leu Ala Ser Pro Ala Tyr Leu Ser Leu Ser
275 280 285
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Ser Phe Lys Thr Leu Phe Trp Ala Ile Phe Gly Leu Ser Glu Val Lys
675 680 685
Ser Val Val Ile Asn Tyr Asn His Lys Phe Ile Glu Asn Ile Gly Tyr
690 695 700
Val Leu Tyr Gly Val Tyr Asn Val Thr Met Val Ile Val Leu Leu Asn
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Met Leu Ile Ala Met Ile Asn Ser Ser Phe Gln Glu Ile Glu Asp Asp
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Ala Asp Val Glu Trp Lys Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Phe Ser Tyr
740 745 750
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930
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<211> 139
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
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Leu Phe Phe Phe Phe Glu Thr Gln Ser His Ser Val Thr Arg Leu Glu
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Ser Asn Ser Pro Ala Ser Ala Ser Arg Val Ala Gly Thr Ala Gly Thr
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Cys Arg Arg Ala Gln Leu Ile Phe Val Phe Leu Ala Glu Met Gly Phe
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His His Val Gly Arg Asp Gly Leu Asp Leu Asn Leu Val Ile His Pro
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Pro Arg Ser Pro Lys Ala Leu Gly Leu Gln Ala
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<210> 67
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 67
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275 280 285
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325 330 335
Leu Asp Val Ser Glu Glu Gly Thr Glu Ala Ala Ala Ala Thr Gly Asp
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Ser Ile Ala Val Lys Ser Leu Pro Met Arg Ala Gln Phe Lys Ala Asn
355 360 365
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 68
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Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ala Arg Val Gly Asp Ala Leu Pro Leu
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210 215 220
Leu Ala Ser Ala Ala Tyr Leu Ser Leu Ser Ser Glu Asp Pro Val Leu
225 230 235 240
Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu Ala Arg Leu Ala Asn Ile Glu
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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305 310 315 320
Lys Phe Val Ala His Pro Asn Cys Gln Gln Gln Leu Leu Thr Met Trp
325 330 335
Tyr Glu Asn Leu Ser Gly Leu Arg Gln Gln Ser Ile Ala Val Lys Phe
340 345 350
Leu Ala Val Phe Gly Val Ser Ile Gly Leu Pro Phe Leu Ala Ile Ala
355 360 365
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Phe Met Lys Phe Val Ala His Ala Val Ser Phe Thr Ile Phe Leu Gly
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Leu Leu Val Val Asn Ala Ser Asp Arg Phe Glu Gly Val Lys Thr Leu
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545 550 555 560
Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gln Ile Ser Leu Gly Arg Thr Val
565 570 575
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580 585 590
Phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr Ser Tyr Tyr Arg Gly Ala Lys
595 600 605
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Asn Asn Ser Tyr Gln Glu Ile Glu Glu Asp Ala Asp Val Glu Trp Lys
675 680 685
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690 695 700
Leu Pro Ala Pro Phe Asn Leu Val Pro Ser Pro Lys Ser Phe Tyr Tyr
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Leu Ile Met Arg Ile Lys Met Cys Leu Ile Lys Leu Cys Lys Ser Lys
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835 840 845
Leu Asn Lys Asp His Leu Arg Val Asn Lys Gly Lys Asp Ile
850 855 860
<210> 69
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 69
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Thr Leu Leu Gln Arg Tyr Gln Arg Ser Glu Glu Glu Leu Arg Arg Val
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Ala Glu Glu Trp Leu Glu Cys Gln Lys Arg Ile Asp Ala Tyr Val Asp
130 135 140
Glu Gln Met Thr Met Lys Thr Lys Gln Arg Met Leu Thr Glu Asp Trp
145 150 155 160
Glu Leu Phe Lys Gln Arg Arg Phe Ile Glu Glu Gln Leu Thr Asn Lys
165 170 175
Lys Ala Val Thr Gly Glu Asn Asn Phe Thr Asp Thr Met Arg His Val
180 185 190
Leu Ser Ser Arg Leu Ser Met Pro Asp Cys Pro Asn Cys Asn Tyr Arg
195 200 205
Arg Arg Cys Ala Cys Asp Asp Cys Ser Leu Ser His Ile Leu Thr Cys
210 215 220
Gly Ile Met Asp Pro Pro Val Thr Asp Asp Ile His Ile His Gln Leu
225 230 235 240
Pro Leu Gln Val Asp Pro Ala Pro Asp Tyr Leu Ala Glu Arg Ser Pro
245 250 255
Pro Ser Val Ser Ser Ala Ser Ser Gly Ser Gly Ser Ser Ser Pro Ile
260 265 270
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275 280 285
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690 695 700
Thr Ala Thr Thr Thr Pro Gly Phe Val Asp Thr Arg Lys Ser Phe Cys
705 710 715 720
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725 730 735
Ser Val Cys Ser Asp Pro Asp Cys Glu Gly His Arg Cys Glu Asn Gly
740 745 750
Val Tyr Asp Pro Gln Gln Asp Asp Gly Asp Glu Ser Ala Asp Glu Asp
755 760 765
Ser Cys Ser Glu His Ser Ser Ser Thr Ser Thr Ser Thr Asn Gln Lys
770 775 780
Glu Gly Lys Tyr Cys Asp Cys Cys Tyr Cys Glu Phe Phe Gly His Gly
785 790 795 800
Gly Pro Pro Ala Ala Pro Thr Ser Arg Asn Tyr Ala Glu Met Arg Glu
805 810 815
Lys Leu Arg Leu Arg Leu Thr Lys Arg Lys Glu Glu Gln Pro Lys Lys
820 825 830
Met Asp Gln Ile Ser Glu Arg Glu Ser Val Val Asp His Arg Arg Val
835 840 845
Glu Asp Leu Leu Gln Phe Ile Asn Ser Ser Glu Thr Lys Pro Val Ser
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Ser Thr Arg Ala Ala Lys Arg Ala Arg His Lys Gln Arg Lys Leu Glu
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Glu Lys Ala Arg Leu Glu Ala Glu Ala Arg Ala Arg Glu His Leu His
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Leu Gln Glu Glu Gln Arg Arg Arg Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu
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Cys Pro Lys Leu Asp Met Leu Thr Arg Asn Phe Gln Ala Ala Thr Glu
945 950 955 960
Ser Val Pro Asn Ser Gly Asn Ile His Asn Gly Ser Leu Glu Gln Thr
965 970 975
Glu Glu Pro Glu Thr Ser Ser His Ser Pro Ser Arg His Met Asn His
980 985 990
Ser Glu Pro Arg Pro Gly Leu Gly Ala Asp Gly Asp Ala Ala Asp Pro
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Val Asp Thr Arg Asp Ser Lys Phe Leu Leu Pro Lys Glu Val Asn Gly
1010 1015 1020
Lys Gln His Glu Pro Leu Ser Phe Phe Phe Asp Ile Met Gln His His
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Lys Glu Gly Asn Gly Lys Gln Lys Leu Arg Gln Thr Ser Lys Ala Ser
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1060 1065 1070
Gln Ser Lys Pro Arg Ala Gln Thr Glu Ser Lys Ala Lys Val Val Asp
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Leu Met Ser Ile Thr Glu Gln Lys Arg Glu Glu Arg Lys Val Asn Ser
1090 1095 1100
Asn Asn Asn Asn Lys Lys Gln Leu Asn His Ile Lys Asp Glu Lys Ser
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Ser Lys Leu Val Leu Ala Glu Ser Pro Gln Pro Lys Gly Lys Asn Lys
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Lys Asn Lys Lys Lys Lys Gly Asp Arg Val Asn Asn Ser Ile Asp Gly
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Val Ser Leu Leu Leu Pro Ser Leu Gly Tyr Asn Gly Ala Ile Leu Ala
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His Cys Asn Leu Arg Leu Pro Gly Ser Ser Asp Cys Ala Ala Ser Ala
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Ser Gln Val Val Gly Ile Thr Asp Asp Val Phe Leu Pro Lys Asp Ile
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His
1265
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
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Val Ala Asn Leu Phe Gly Lys Ser Thr Ile Asp Pro Ser Ser Val Met
165 170 175
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Asn Lys Leu Ser Met Ile Ile Leu Leu Pro Val Gly Ile Ala Asn Leu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 71
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20 25 30
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115 120 125
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435 440 445
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545 550 555 560
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Asn Ala Asn Gln Ile Phe Ser Val Ser Glu Glu Val Ala Arg Gln Gln
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Thr Val Pro Ile Ile Pro Lys Glu Lys His Ala Lys Glu Glu Asp Ser
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Ser Ile Asp Tyr Asp Leu Asn Leu Pro Asp Thr Val Thr His Glu Asp
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<212> PRT
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Gly Asp Ala Leu Leu Leu Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Val Arg Ile Val
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740 745 750
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<212> PRT
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<400> 74
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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Gly Arg Leu Gln Leu Pro Ala Gln Pro Ala Ser Arg His Gly Ala Arg
450 455 460
Gly Arg Gly Ser Met Lys Ala Lys Ser Leu Thr Ser Arg His Leu Leu
465 470 475 480
Ala Ser Gln Gly Gln Glu Thr Ile Ile Lys Thr Lys Val Arg Ile Pro
485 490 495
Ala Leu Trp Lys Ala Glu Pro Gly Gln His Ser Lys Thr Pro Ser Gln
500 505 510
Gln Asn Lys Ser Gln Tyr Val Thr Thr Leu Trp Glu Ala Asp Val Gly
515 520 525
Arg Ser Leu Glu Asn Leu Gln Val Ser Cys Leu Asn Ala Glu Gln Asn
530 535 540
Gln His Leu Arg Ala Ser Leu Ser Arg Leu His Arg Val Thr Pro Pro
545 550 555 560
Ala Gly Thr Ser Thr Ser Gly Pro Pro Ser Ala Ala Cys Ile Gly Trp
565 570 575
His Ser Arg Leu His Arg Val Ala Gln Tyr Ala Arg Ala Gln His Val
580 585 590
Arg Leu Leu Val Asp Ala Glu Tyr Thr Ser Leu Asn Pro Ala Leu Ser
595 600 605
Leu Leu Val Ala Ala Leu Ala Val Arg Trp Asn Ser Pro Gly Glu Gly
610 615 620
Gly Pro Trp Val Trp Asn Thr Tyr Gln Ala Cys Leu Lys Asp Thr Phe
625 630 635 640
Glu Arg Leu Gly Arg Asp Ala Glu Ala Ala His Arg Ala Gly Leu Ala
645 650 655
Phe Gly Val Lys Leu Val Arg Gly Ala Tyr Leu Asp Lys Glu Arg Ala
660 665 670
Val Ala Gln Leu His Gly Met Glu Asp Pro Thr Gln Pro Asp Tyr Glu
675 680 685
Ala Thr Ser Glu Leu Asn Arg Ala Ser Pro Phe Ser Tyr Ser Arg Cys
690 695 700
Leu Glu Leu Met Leu Thr His Val Ala Arg His Gly Pro Met Cys His
705 710 715 720
Leu Met Val Ala Ser His Asn Glu Glu Ser Val Arg Gln Ala Thr Lys
725 730 735
Arg Met Trp Glu Leu Gly Ile Pro Leu Asp Gly Thr Val Cys Phe Gly
740 745 750
Gln Leu Leu Gly Met Cys Asp His Val Ser Leu Ala Leu Gly Gln Ala
755 760 765
Gly Tyr Val Val Tyr Lys Ser Ile Pro Tyr Gly Ser Leu Glu Glu Val
770 775 780
Ile Pro Tyr Leu Ile Arg Arg Ala Gln Glu Asn Arg Ser Val Leu Gln
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<210> 75
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 75
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35
<210> 76
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<213> Homo sapiens
<400> 76
Glu Met Glu Phe Asn Cys Glu Ser Cys Ser Val Thr Leu Ala Gly Val
1 5 10 15
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20 25 30
Arg Phe Ser Cys Leu Ser Phe Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 77
Met Cys Pro Gly Ile Pro Gly Pro Arg Ala Glu Ala Ala Val Gly Thr
1 5 10 15
Thr His Pro Phe Ser Ser Pro Gly Ala Trp Leu Gly Ser Gly Ser Gly
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500 505 510
Leu Val Ala Glu Gly Leu Phe Ala Phe Ala Asn Val Leu Ser Tyr Leu
515 520 525
Arg Leu Phe Phe Met Tyr Thr Thr Ser Ser Ile Leu Gly Pro Leu Gln
530 535 540
Ile Ser Met Gly Gln Met Leu Gln Asp Phe Gly Lys Phe Leu Gly Met
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Phe Leu Leu Val Leu Phe Ser Phe Thr Ile Gly Leu Thr Gln Leu Tyr
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 78
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Leu Ala Ser Pro Ala Tyr Leu Ser Leu Ser Ser Glu Asp Pro Val Met
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245 250 255
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260 265 270
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
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Leu Leu Val Met Asn Ala Ala Asp Arg Phe Glu Gly Thr Lys Leu Leu
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450 455 460
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565 570 575
Lys Asp Ile Phe Lys Phe Met Val Ile Phe Ile Met Val Phe Val Ala
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Phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr Ser Tyr Tyr Ile Gly Ala Lys
595 600 605
Gln Asn Glu Ala Phe Thr Thr Val Glu Glu Ser Phe Lys Thr Leu Phe
610 615 620
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625 630 635 640
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660 665 670
Asn Ser Ser Phe Gln Glu Ile Glu Asp Asp Ala Asp Val Glu Trp Lys
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Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Phe Ser Tyr Phe Glu Glu Gly Arg Thr
690 695 700
Leu Pro Val Pro Phe Asn Leu Val Pro Ser Pro Lys Ser Leu Leu Tyr
705 710 715 720
Leu Leu Leu Lys Phe Lys Lys Trp Met Cys Glu Leu Ile Gln Gly Gln
725 730 735
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740 745 750
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755 760 765
Leu Asp Lys Asn Gln Leu Ala His Asn Lys Gln Ser Ser Thr Arg Ser
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<213> Homo sapiens
<400> 79
Asp Arg Leu Ser Leu Leu Ser Pro Arg Leu Glu Cys Asn Gly Met Ile
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Leu Ala His Cys Lys Leu Arg Leu Pro Gly Phe Lys Arg Phe Ser Cys
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50 55 60
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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340 345 350
Ile Ser Ala Leu Ser His Ser Leu Pro Thr Gly Leu Ser Met Pro Leu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
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Ala Phe Ile Gly Asn Lys Cys Gln Arg Cys Thr Asn Ser Glu Lys Lys
115 120 125
Tyr Gly Pro Pro Tyr Ser Cys Glu Gln Cys Lys Gln Gln Cys Ala Phe
130 135 140
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165 170 175
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195 200 205
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245 250 255
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260 265 270
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<211> 312
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 81
Met Ala Ala Leu Tyr Ala Cys Thr Lys Cys His Gln Arg Phe Pro Phe
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Phe Phe Phe Phe
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83
Leu Pro Leu Leu Pro Arg Met Glu Cys Arg Gly Met Ile Ser Ala His
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<210> 84
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 84
Leu Pro Leu Leu Pro Arg Met Glu Cys Arg Gly Met Ile Ser Ala His
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Cys Asn Leu Cys Arg Ser Gly Ser Ser Asp Ser Pro Ala Ser Ala Ser
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35 40 45
<210> 85
<211> 699
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (677)
<223> Variable amino acid
<400> 85
Met Asp Ile Glu Asp Glu Glu Asn Met Ser Ser Ser Ser Thr Asp Val
1 5 10 15
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20 25 30
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Pro Gly Arg Lys Arg Pro Leu Glu Glu Gly Ser Asn Gly His Ser Lys
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Gly Ser Asn Gly Asp Asp Ser Phe Ser Ser Ser Gly Asp Leu Ser Leu
195 200 205
Ser Ala Ser Pro Val Pro Ala Ser Leu Ala Gln Pro Pro Leu Pro Val
210 215 220
Leu Pro Pro Phe Pro Pro Pro Ser Gly Lys Asn Pro Val Met Ile Leu
225 230 235 240
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245 250 255
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Phe Phe Glu Gly Ser Gly Arg Asn Lys Lys Leu Ala Lys Ala Arg Ala
275 280 285
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405 410 415
Asn Lys Asp Asp Gln Lys Arg Ser Ile Phe Gln Lys Ser Glu Arg Gly
420 425 430
Gly Phe Arg Leu Lys Glu Asn Val Gln Phe His Leu Tyr Ile Ser Thr
435 440 445
Ser Pro Cys Gly Asp Ala Arg Ile Phe Ser Pro His Glu Pro Ile Leu
450 455 460
Glu Gly Ser Arg Ser Tyr Thr Gln Ala Gly Val Gln Trp Cys Asn His
465 470 475 480
Gly Ser Leu Gln Pro Arg Pro Pro Gly Leu Leu Ser Asp Pro Ser Thr
485 490 495
Ser Thr Phe Gln Gly Ala Gly Thr Thr Glu Pro Ala Asp Arg His Pro
500 505 510
Asn Arg Lys Ala Arg Gly Gln Leu Arg Thr Lys Ile Glu Ser Gly Glu
515 520 525
Gly Thr Ile Pro Val Arg Ser Asn Ala Ser Ile Gln Thr Trp Asp Gly
530 535 540
Val Leu Gln Gly Glu Arg Leu Leu Thr Met Ser Cys Ser Asp Lys Ile
545 550 555 560
Ala Arg Trp Asn Val Val Gly Ile Gln Gly Ser Leu Leu Ser Ile Phe
565 570 575
Val Glu Pro Ile Tyr Phe Ser Ser Ile Ile Leu Gly Ser Leu Tyr His
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Gly Asp His Leu Ser Arg Ala Met Tyr Gln Arg Ile Ser Asn Ile Glu
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610 615 620
Ser Asn Ala Glu Ala Arg Gln Pro Gly Lys Ala Pro Asn Phe Ser Val
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Asn Trp Thr Val Gly Asp Ser Ala Ile Glu Val Ile Asn Ala Thr Thr
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Gly Lys Asp Glu Leu Gly Arg Ala Ser Arg Leu Cys Lys His Ala Leu
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Tyr Cys Arg Trp Xaa Ala Cys Ala Arg Gln Gly Ser Leu Pro Leu Thr
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<210> 86
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<213> Homo sapiens
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Leu Met Val Tyr Ile Ser Leu Val Phe Gly Ile Ser Tyr Asp Ser Pro
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<213> Homo sapiens
<400> 87
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1 5 10 15
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20 25 30
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Leu Phe Ser Asn Lys Pro Tyr Asn Tyr Lys Ser Asp Val Trp Ala Leu
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Gly Cys Cys Val Tyr Glu Met Ala Thr Leu Lys His Ala Phe Asn Ala
195 200 205
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210 215 220
Ala Met Pro Arg Asp Tyr Ser Pro Glu Leu Ala Glu Leu Ile Arg Thr
225 230 235 240
Met Leu Ser Lys Arg Pro Glu Glu Arg Pro Ser Val Arg Ser Ile Leu
245 250 255
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260 265 270
Lys Ile Lys Thr Ser Lys Asn Asn Ile Lys Asn Gly Asp Ser Gln Ser
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<400> 88
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435 440 445
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450 455 460
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565 570 575
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<400> 89
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65 70 75 80
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Leu Ser Asn Glu Leu Ala Lys Leu Ala Asn Ile Glu Lys Glu Phe Lys
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260 265 270
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275 280 285
Gly Asp Leu Glu Ser Ala Glu Pro Leu Glu Val His Arg His Lys Ala
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Ser Leu Ser Arg Val Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Glu Val Lys Lys Phe
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Asn Leu Ser Gly Leu Arg Glu Gln Thr Ile Ala Ile Lys Cys Leu Val
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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740 745 750
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<213> Homo sapiens
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Ile Ile Ser Glu Gly Leu Tyr Ala Ile Ala Val Val Leu Ser Phe Ser
595 600 605
Arg Ile Ala Tyr Ile Leu Pro Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gln
610 615 620
Ile Ser Leu Gly Arg Thr Val Lys Asp Ile Phe Lys Phe Met Val Ile
625 630 635 640
Phe Ile Met Val Phe Val Ala Phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr
645 650 655
Ser Tyr Tyr Ile Gly Ala Lys Gln Asn Glu Ala Phe Thr Thr Val Glu
660 665 670
Glu Ser Phe Lys Thr Leu Phe Trp Ala Ile Phe Gly Leu Ser Glu Val
675 680 685
Lys Ser Val Val Ile Asn Tyr Asn His Lys Phe Ile Glu Asn Ile Gly
690 695 700
Tyr Val Leu Tyr Gly Val Tyr Asn Val Thr Met Val Ile Val Leu Leu
705 710 715 720
Asn Met Leu Ile Ala Met Ile Asn Ser Ser Phe Gln Glu Ile Glu Asp
725 730 735
Asp Ala Asp Val Glu Trp Lys Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Phe Ser
740 745 750
Tyr Phe Glu Glu Gly Arg Thr Leu Pro Val Pro Phe Asn Leu Val Pro
755 760 765
Ser Pro Lys Ser Leu Phe Tyr Leu Leu Leu Lys Leu Lys Lys Trp Ile
770 775 780
Ser Glu Leu Phe Gln Gly His Lys Lys Gly Phe Gln Glu Asp Ala Glu
785 790 795 800
Met Asn Lys Ile Asn Glu Glu Lys Lys Leu Gly Ile Leu Gly Ser His
805 810 815
Glu Asp Leu Ser Lys Leu Ser Leu Asp Lys Lys Gln Val Gly His Asn
820 825 830
Lys Gln Pro Ser Ile Arg Ser Ser Glu Asp Phe His Leu Asn Ser Phe
835 840 845
Asn Asn Pro Pro Arg Gln Tyr Gln Lys Ile Met Lys Arg Leu Ile Lys
850 855 860
Arg Tyr Val Leu Gln Ala Gln Ile Asp Lys Glu Ser Asp Glu Val Asn
865 870 875 880
Glu Gly Glu Leu Lys Glu Ile Lys Gln Asp Ile Ser Ser Leu Arg Tyr
885 890 895
Glu Leu Leu Glu Glu Lys Ser Gln Asn Thr Glu Asp Leu Ala Glu Leu
900 905 910
Ile Arg Glu Leu Gly Glu Lys Leu Ser Met Glu Pro Asn Gln Glu Glu
915 920 925
Thr Asn Arg
930
<210> 92
<400> 92
000
<210> 93
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93
Ser Arg Asp Pro Pro Ala Ser Ala Ser Gln Val Thr Gly Ile Arg
1 5 10 15
<210> 94
<211> 396
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 94
Met Ala Ser Leu Ser Arg Ala Leu Arg Val Ala Ala Ala His Pro Arg
1 5 10 15
Gln Ser Pro Thr Arg Gly Met Gly Pro Cys Asn Leu Ser Ser Ala Ala
20 25 30
Gly Pro Thr Ala Glu Lys Ser Val Pro Tyr Gln Arg Thr Leu Lys Glu
35 40 45
Gly Gln Gly Thr Ser Val Val Ala Gln Gly Pro Ser Arg Pro Leu Pro
50 55 60
Ser Thr Ala Asn Val Val Val Ile Gly Gly Gly Ser Leu Gly Cys Gln
65 70 75 80
Thr Leu Tyr His Leu Ala Lys Leu Gly Met Ser Gly Ala Val Leu Leu
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Glu Arg Glu Arg Leu Thr Ser Gly Thr Thr Trp His Thr Ala Gly Leu
100 105 110
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130 135 140
Thr Gly Trp Ile Gln Asn Gly Gly Leu Phe Ile Ala Ser Asn Arg Gln
145 150 155 160
Arg Leu Asp Glu Tyr Lys Arg Leu Met Ser Leu Gly Lys Ala Tyr Gly
165 170 175
Val Glu Ser His Val Leu Ser Pro Ala Glu Thr Lys Thr Leu Tyr Pro
180 185 190
Leu Met Asn Val Asp Asp Leu Tyr Gly Thr Leu Tyr Val Pro His Asp
195 200 205
Gly Thr Met Asp Pro Ala Gly Thr Cys Thr Thr Leu Ala Arg Ala Ala
210 215 220
Ser Ala Arg Gly Ala Gln Val Ile Glu Asn Cys Pro Val Thr Gly Ile
225 230 235 240
Arg Val Trp Thr Asp Asp Phe Gly Val Arg Arg Val Ala Gly Val Glu
245 250 255
Thr Gln His Gly Ser Ile Gln Thr Pro Cys Val Val Asn Cys Ala Gly
260 265 270
Val Trp Ala Ser Ala Val Gly Arg Met Ala Gly Val Lys Val Pro Leu
275 280 285
Val Ala Met His His Ala Tyr Val Val Thr Glu Arg Ile Glu Gly Ile
290 295 300
Gln Ser Phe Thr Leu Leu Pro Thr Leu Glu Tyr Ser Gly Thr Val Ser
305 310 315 320
Ala His Cys Asn Leu Arg Leu Pro Gly Ser Ser Asn Ser Arg Ala Ser
325 330 335
Ala Ser His Val Ala Gly Ile Lys Cys Ala Arg His His Thr Arg Leu
340 345 350
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355 360 365
Ala Gly Leu Glu Leu Leu Ser Ser Gly Asn Pro Pro Ile Ser Asp Phe
370 375 380
Gln Ser Ala Arg Ile Thr Gly Val Ser His His Ala
385 390 395
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<211> 72
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
Leu Leu Trp Val Leu Leu Trp Ala Thr Val Leu Gly Leu Leu Cys Gln
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Arg Leu Ala Ala Arg Leu Gly Val Val Thr Gly Lys Asp Leu Gly Glu
20 25 30
Val Cys His Leu Tyr Tyr Pro Lys Ser Glu Ser Arg Ser Val Ala Gln
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Ser Gly Val Gln Trp Cys Asp Val Ser Ser Leu Gln Pro Leu Pro Pro
50 55 60
Arg Cys Pro Ala Pro Ser Ser Gly
65 70
<210> 96
<211> 84
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 96
Met Glu Thr Glu Ser Gly Ser Val Ala Gln Ala Gly Val Gln Trp His
1 5 10 15
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20 25 30
Tyr Leu Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg Cys Thr Pro Pro His
35 40 45
Pro Ala Asn Phe Leu Tyr Phe Asn Arg Asp Gly Ile Ser Pro Cys Cys
50 55 60
Pro Gly Trp Ser Pro Thr Pro Lys Leu Thr Gln Ser Thr His Leu Gly
65 70 75 80
Leu Ser Lys Cys
<210> 97
<211> 836
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 97
Met Ala Gln Phe Tyr Tyr Lys Arg Asn Val Asn Ala Pro Tyr Arg Asp
1 5 10 15
Arg Ile Pro Leu Arg Ile Val Arg Ala Glu Ser Glu Leu Ser Pro Ser
20 25 30
Glu Lys Ala Tyr Leu Asn Ala Val Glu Lys Gly Asp Tyr Ala Ser Val
35 40 45
Lys Lys Ser Leu Glu Glu Ala Glu Ile Tyr Phe Lys Ile Asn Ile Asn
50 55 60
Cys Ile Asp Pro Leu Gly Arg Thr Ala Leu Leu Ile Ala Ile Glu Asn
65 70 75 80
Glu Asn Leu Glu Leu Ile Glu Leu Leu Leu Ser Phe Asn Val Tyr Val
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Gly Asp Ala Leu Leu His Ala Ile Arg Lys Glu Val Val Gly Ala Val
100 105 110
Glu Leu Leu Leu Asn His Lys Lys Pro Ser Gly Glu Lys Gln Val Pro
115 120 125
Pro Ile Leu Leu Asp Lys Gln Phe Ser Glu Phe Thr Pro Asp Ile Thr
130 135 140
Pro Ile Ile Leu Ala Ala His Thr Asn Asn Tyr Glu Ile Ile Lys Leu
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Leu Val Gln Lys Gly Val Ser Val Pro Arg Pro His Glu Val Arg Cys
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180 185 190
Ser Arg Ser Arg Leu Asn Ile Tyr Lys Ala Leu Ala Ser Pro Ser Leu
195 200 205
Ile Ala Leu Ser Ser Glu Asp Pro Phe Leu Thr Ala Phe Gln Leu Ser
210 215 220
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225 230 235 240
Tyr Glu Glu Leu Ser Arg Gln Cys Lys Gln Phe Ala Lys Asp Leu Leu
245 250 255
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260 265 270
Asp Asp Asn Ser Leu Ile Glu Glu Gln Ser Gly Asn Asp Leu Ala Arg
275 280 285
Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Arg Gln Lys Glu Phe Val Ala Gln Pro
290 295 300
Asn Cys Gln Gln Leu Leu Ala Ser Arg Trp Tyr Asp Glu Phe Pro Gly
305 310 315 320
Trp Arg Arg Arg His Trp Ala Val Lys Met Val Thr Cys Phe Ile Ile
325 330 335
Gly Leu Leu Phe Pro Val Phe Ser Val Cys Tyr Leu Ile Ala Pro Lys
340 345 350
Ser Pro Leu Gly Leu Phe Ile Arg Lys Pro Phe Ile Lys Phe Ile Cys
355 360 365
His Thr Ala Ser Tyr Leu Thr Phe Leu Phe Leu Leu Leu Leu Ala Ser
370 375 380
Gln His Ile Asp Arg Ser Asp Leu Asn Arg Gln Gly Pro Pro Pro Thr
385 390 395 400
Ile Val Glu Trp Met Ile Leu Pro Trp Val Leu Gly Phe Ile Trp Gly
405 410 415
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420 425 430
Trp Trp Asn Leu Met Asp Phe Val Met Asn Ser Leu Tyr Leu Ala Thr
435 440 445
Ile Ser Leu Lys Ile Val Ala Phe Val Lys Tyr Ser Ala Leu Asn Pro
450 455 460
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Phe Ala Ile Ala Asn Ile Phe Ser Ser Leu Arg Leu Ile Ser Leu Phe
485 490 495
Thr Ala Asn Ser His Leu Gly Pro Leu Gln Ile Ser Leu Gly Arg Met
500 505 510
Leu Leu Asp Ile Leu Lys Phe Leu Phe Ile Tyr Cys Leu Val Leu Leu
515 520 525
Ala Phe Ala Asn Gly Leu Asn Gln Leu Tyr Phe Tyr Tyr Glu Glu Thr
530 535 540
Lys Gly Leu Thr Cys Lys Gly Ile Arg Cys Glu Lys Gln Asn Asn Ala
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Phe Ser Thr Leu Phe Glu Thr Leu Gln Ser Leu Phe Trp Ser Ile Phe
565 570 575
Gly Leu Ile Asn Leu Tyr Val Thr Asn Val Lys Ala Gln His Glu Phe
580 585 590
Thr Glu Phe Val Gly Ala Thr Met Phe Gly Thr Tyr Asn Val Ile Ser
595 600 605
Leu Val Val Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met Met Asn Asn Ser Tyr
610 615 620
Gln Leu Ile Ala Asp His Ala Asp Ile Glu Trp Lys Phe Ala Arg Thr
625 630 635 640
Lys Leu Trp Met Ser Tyr Phe Glu Glu Gly Gly Thr Leu Pro Thr Pro
645 650 655
Phe Asn Val Ile Pro Ser Pro Lys Ser Leu Trp Tyr Leu Ile Lys Trp
660 665 670
Ile Trp Thr His Leu Cys Lys Lys Lys Met Arg Arg Lys Pro Glu Ser
675 680 685
Phe Gly Thr Ile Gly Arg Arg Ala Ala Asp Asn Leu Arg Arg His His
690 695 700
Gln Tyr Gln Glu Val Met Arg Asn Leu Val Lys Arg Tyr Val Ala Ala
705 710 715 720
Met Ile Arg Asp Ala Lys Thr Glu Glu Val Ala Arg Gln Gln Ala Ala
725 730 735
Gly Pro Leu Glu Arg Asn Ile Gln Leu Glu Ser Arg Gly Leu Ala Ser
740 745 750
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755 760 765
Asp His Arg Glu Arg Asn Thr Asp Thr Leu Gly Leu Gln Val Gly Lys
770 775 780
Arg Val Cys Pro Phe Lys Ser Glu Lys Val Val Val Glu Asp Thr Val
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Pro Ile Ile Pro Lys Glu Lys His Ala Lys Glu Glu Asp Ser Ser Ile
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Asp Tyr Asp Leu Asn Leu Pro Asp Thr Val Thr His Glu Asp Tyr Val
820 825 830
Thr Thr Arg Leu
835
<210> 98
<211> 828
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 98
Met Ala Gln Phe Tyr Tyr Lys Arg Asn Val Asn Ala Pro Tyr Arg Asp
1 5 10 15
Arg Ile Pro Leu Arg Ile Val Arg Ala Glu Ser Glu Leu Ser Pro Ser
20 25 30
Glu Lys Ala Tyr Leu Asn Ala Val Glu Lys Gly Asp Tyr Ala Ser Val
35 40 45
Lys Lys Ser Leu Glu Glu Ala Glu Ile Tyr Phe Lys Ile Asn Ile Asn
50 55 60
Cys Ile Asp Pro Leu Gly Arg Thr Ala Leu Leu Ile Ala Ile Glu Asn
65 70 75 80
Glu Asn Leu Glu Leu Ile Glu Leu Leu Leu Ser Phe Asn Val Tyr Val
85 90 95
Gly Asp Ala Leu Leu His Ala Ile Arg Lys Glu Val Val Gly Ala Val
100 105 110
Glu Leu Leu Leu Asn His Lys Lys Pro Ser Gly Glu Lys Gln Val Pro
115 120 125
Pro Ile Leu Leu Asp Lys Gln Phe Ser Glu Phe Thr Pro Asp Ile Thr
130 135 140
Pro Ile Ile Leu Ala Ala His Thr Asn Asn Tyr Glu Ile Ile Lys Leu
145 150 155 160
Leu Val Gln Lys Gly Val Ser Val Pro Arg Pro His Glu Val Arg Cys
165 170 175
Asn Cys Val Glu Cys Val Ser Ser Ser Asp Val Asp Ser Leu Arg His
180 185 190
Ser Arg Ser Arg Leu Asn Ile Tyr Lys Ala Leu Ala Ser Pro Ser Leu
195 200 205
Ile Ala Leu Ser Ser Glu Asp Pro Phe Leu Thr Ala Phe Gln Leu Ser
210 215 220
Trp Glu Leu Gln Glu Leu Ser Lys Val Glu Asn Glu Phe Lys Ser Glu
225 230 235 240
Tyr Glu Glu Leu Ser Arg Gln Cys Lys Gln Phe Ala Lys Asp Leu Leu
245 250 255
Asp Gln Thr Arg Ser Ser Arg Glu Leu Glu Ile Ile Leu Asn Tyr Arg
260 265 270
Asp Asp Asn Ser Leu Ile Glu Glu Gln Ser Gly Asn Asp Leu Ala Arg
275 280 285
Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Arg Gln Lys Glu Phe Val Ala Gln Pro
290 295 300
Asn Cys Gln Gln Leu Leu Ala Ser Arg Trp Tyr Asp Glu Phe Pro Gly
305 310 315 320
Trp Arg Arg Arg His Trp Ala Val Lys Met Val Thr Cys Phe Ile Ile
325 330 335
Gly Leu Leu Phe Pro Val Phe Ser Val Cys Tyr Leu Ile Ala Pro Lys
340 345 350
Ser Pro Leu Gly Leu Phe Ile Arg Lys Pro Phe Ile Lys Phe Ile Cys
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His Thr Ala Ser Tyr Leu Thr Phe Leu Phe Leu Leu Leu Leu Ala Ser
370 375 380
Gln His Ile Asp Arg Ser Asp Leu Asn Arg Gln Gly Pro Pro Pro Thr
385 390 395 400
Ile Val Glu Trp Met Ile Leu Pro Trp Val Leu Gly Phe Ile Trp Gly
405 410 415
Glu Ile Lys Gln Met Trp Asp Gly Gly Leu Gln Asp Tyr Ile His Asp
420 425 430
Trp Trp Asn Leu Met Asp Phe Val Met Asn Ser Leu Tyr Leu Ala Thr
435 440 445
Ile Ser Leu Lys Ile Val Ala Phe Val Lys Tyr Ser Ala Leu Asn Pro
450 455 460
Arg Glu Ser Trp Asp Met Trp His Pro Thr Leu Val Ala Glu Ala Leu
465 470 475 480
Phe Ala Ile Ala Asn Ile Phe Ser Ser Leu Arg Leu Ile Ser Leu Phe
485 490 495
Thr Ala Asn Ser His Leu Gly Pro Leu Gln Ile Ser Leu Gly Arg Met
500 505 510
Leu Leu Asp Ile Leu Lys Phe Leu Phe Ile Tyr Cys Leu Val Leu Leu
515 520 525
Ala Phe Ala Asn Gly Leu Asn Gln Leu Tyr Phe Tyr Tyr Glu Glu Thr
530 535 540
Lys Gly Leu Thr Cys Lys Gly Ile Arg Cys Glu Lys Gln Asn Asn Ala
545 550 555 560
Phe Ser Thr Leu Phe Glu Thr Leu Gln Ser Leu Phe Trp Ser Ile Phe
565 570 575
Gly Leu Ile Asn Leu Tyr Val Thr Asn Val Lys Ala Gln His Glu Phe
580 585 590
Thr Glu Phe Val Gly Ala Thr Met Phe Gly Thr Tyr Asn Val Ile Ser
595 600 605
Leu Val Val Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met Met Asn Asn Ser Tyr
610 615 620
Gln Leu Ile Ala Arg Arg Ala Ala Asp Asn Leu Arg Arg His His Gln
625 630 635 640
Tyr Gln Glu Val Met Arg Asn Leu Val Lys Arg Tyr Val Ala Ala Met
645 650 655
Ile Arg Asp Ala Lys Thr Glu Glu Gly Leu Thr Glu Glu Asn Phe Lys
660 665 670
Glu Leu Lys Gln Asp Ile Ser Ser Phe Arg Phe Glu Val Leu Gly Leu
675 680 685
Leu Arg Gly Ser Lys Leu Ser Thr Ile Gln Ser Ala Asn Ala Ser Lys
690 695 700
Glu Ser Ser Asn Ser Ala Asp Ser Asp Glu Lys Ser Asp Ser Glu Glu
705 710 715 720
Glu Val Ala Arg Gln Gln Ala Ala Gly Pro Leu Glu Arg Asn Ile Gln
725 730 735
Leu Glu Ser Arg Gly Leu Ala Ser Arg Gly Asp Leu Ser Ile Pro Gly
740 745 750
Leu Ser Glu Gln Cys Val Leu Val Asp His Arg Glu Arg Asn Thr Asp
755 760 765
Thr Leu Gly Leu Gln Val Gly Lys Arg Val Cys Pro Phe Lys Ser Glu
770 775 780
Lys Val Val Val Glu Asp Thr Val Pro Ile Ile Pro Lys Glu Lys His
785 790 795 800
Ala Lys Glu Glu Asp Ser Ser Ile Asp Tyr Asp Leu Asn Leu Pro Asp
805 810 815
Thr Val Thr His Glu Asp Tyr Val Thr Thr Arg Leu
820 825
<210> 99
<211> 73
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)
<223> Variable amino acid
<400> 99
Met Arg Thr Lys Ser Glu Arg Glu Ile His Leu Cys Val Leu Gly Phe
1 5 10 15
Phe Xaa Phe Phe Phe Glu Thr Gly Ser Arg Ser Val Ala Gln Ala Gly
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Val Gln Arg His Ser His Gly Ser Leu Gln Pro Arg Pro Pro Gly Leu
35 40 45
Ile Gln Phe Ser His Leu Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Arg His
50 55 60
Ala Pro Pro His Leu Val Asn Phe Leu
65 70
<210> 100
<211> 61
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
Arg Phe Phe Phe Phe Phe Phe Phe Glu Glu Ser Arg Ser Phe Ala Gln
1 5 10 15
Ala Gly Val Gln Trp Arg Tyr Leu Gly Ser Leu Gln Pro Pro Pro Pro
20 25 30
Gly Phe Thr Arg Phe Ser Cys Leu Ser Leu Leu Ser Ser Trp Asp Tyr
35 40 45
Arg Arg Pro Pro Pro Arg Pro Ala Asn Phe Leu Tyr Phe
50 55 60
<210> 101
<211> 1258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Glu Leu Ser Phe Pro Leu Leu Ser Leu Asp Phe Gly Ala His Gln Gly
1 5 10 15
Leu Gly Ser Ala Asp Met Gly Asp Met Lys Thr Pro Asp Phe Asp Asp
20 25 30
Leu Leu Ala Ala Phe Asp Ile Pro Asp Ile Asp Ala Asn Glu Ala Ile
35 40 45
His Ser Gly Pro Glu Glu Asn Glu Gly Pro Gly Gly Pro Gly Lys Pro
50 55 60
Glu Pro Gly Val Gly Ser Glu Ser Glu Asp Thr Ala Ala Ala Ser Ala
65 70 75 80
Gly Asp Gly Pro Gly Val Pro Ala Gln Ala Ser Asp His Gly Leu Pro
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Pro Pro Asp Ile Ser Val Val Ser Val Ile Val Lys Asn Thr Val Cys
100 105 110
Pro Glu Gln Ser Glu Ala Leu Ala Gly Gly Ser Ala Gly Asp Gly Ala
115 120 125
Gln Ala Ala Gly Val Thr Lys Glu Gly Pro Val Gly Pro His Arg Met
130 135 140
Gln Asn Gly Phe Gly Ser Pro Glu Pro Ser Leu Pro Gly Thr Pro His
145 150 155 160
Ser Pro Ala Pro Pro Ser Gly Gly Thr Trp Lys Glu Lys Gly Met Glu
165 170 175
Gly Lys Thr Pro Leu Asp Leu Phe Ala His Phe Gly Pro Glu Pro Gly
180 185 190
Asp His Ser Asp Pro Leu Pro Pro Ser Ala Pro Ser Pro Thr Arg Glu
195 200 205
Gly Ala Leu Thr Pro Pro Pro Phe Pro Ser Ser Phe Glu Leu Ala Gln
210 215 220
Glu Asn Gly Pro Gly Met Gln Pro Pro Val Ser Ser Pro Pro Leu Gly
225 230 235 240
Ala Leu Lys Gln Glu Ser Cys Ser Pro His His Pro Gln Val Leu Ala
245 250 255
Gln Gln Gly Ser Gly Ser Ser Pro Lys Ala Thr Asp Ile Pro Ala Ser
260 265 270
Ala Ser Pro Pro Pro Val Ala Gly Val Pro Phe Phe Lys Gln Ser Pro
275 280 285
Gly His Gln Ser Pro Leu Ala Ser Pro Lys Val Pro Val Cys Gln Pro
290 295 300
Leu Lys Glu Glu Asp Asp Asp Glu Gly Pro Val Asp Lys Ser Ser Pro
305 310 315 320
Gly Ser Pro Gln Ser Pro Ser Ser Gly Ala Glu Ala Ala Asp Glu Asp
325 330 335
Ser Asn Asp Ser Pro Ala Ser Ser Ser Ser Arg Pro Leu Lys Val Arg
340 345 350
Ile Lys Thr Ile Lys Thr Ser Cys Gly Asn Ile Thr Arg Thr Val Thr
355 360 365
Gln Val Pro Ser Asp Pro Asp Pro Pro Ala Pro Leu Ala Glu Gly Ala
370 375 380
Phe Leu Ala Glu Ala Ser Leu Leu Lys Leu Ser Pro Ala Thr Pro Thr
385 390 395 400
Ser Glu Gly Pro Lys Val Val Ser Val Gln Leu Gly Asp Gly Thr Arg
405 410 415
Leu Lys Gly Thr Val Leu Pro Val Ala Thr Ile Gln Asn Ala Ser Thr
420 425 430
Ala Met Leu Met Ala Ala Ser Val Ala Arg Lys Ala Val Val Leu Pro
435 440 445
Gly Gly Thr Ala Thr Ser Pro Lys Met Ile Ala Lys Asn Val Leu Gly
450 455 460
Leu Val Pro Gln Ala Leu Pro Lys Ala Asp Gly Arg Ala Gly Leu Gly
465 470 475 480
Thr Gly Gly Gln Lys Val Asn Gly Ala Ser Val Val Met Val Gln Pro
485 490 495
Ser Lys Thr Ala Thr Gly Pro Ser Thr Gly Gly Gly Thr Val Ile Ser
500 505 510
Arg Thr Gln Ser Ser Leu Val Glu Ala Phe Asn Lys Ile Leu Asn Ser
515 520 525
Lys Asn Leu Leu Pro Ala Tyr Arg Pro Asn Leu Ser Pro Pro Ala Glu
530 535 540
Ala Gly Leu Ala Leu Pro Pro Thr Gly Tyr Arg Cys Leu Glu Cys Gly
545 550 555 560
Asp Ala Phe Ser Leu Glu Lys Ser Leu Ala Arg His Tyr Asp Arg Arg
565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
Lys Gly Leu Val Met Gln Cys Ser His Leu Val Met Arg Pro Val Ala
610 615 620
Leu Asp Gln Met Val Gly Gln Pro Asp Ile Thr Pro Leu Leu Pro Val
625 630 635 640
Ala Val Pro Pro Val Ser Gly Pro Leu Ala Leu Pro Ala Leu Gly Lys
645 650 655
Gly Glu Gly Ala Ile Thr Ser Ser Ala Ile Thr Thr Val Ala Ala Glu
660 665 670
Ala Pro Val Leu Pro Leu Ser Thr Glu Pro Pro Ala Ala Pro Ala Thr
675 680 685
Ser Ala Tyr Thr Cys Phe Arg Cys Leu Glu Cys Lys Glu Gln Cys Arg
690 695 700
Asp Lys Ala Gly Met Ala Ala His Phe Gln Gln Leu Gly Pro Pro Ala
705 710 715 720
Pro Gly Ala Thr Ser Asn Val Cys Pro Thr Cys Pro Met Met Leu Pro
725 730 735
Asn Arg Cys Ser Phe Ser Ala His Gln Arg Met His Lys Asn Arg Pro
740 745 750
Pro His Val Cys Pro Glu Cys Gly Gly Asn Phe Leu Gln Ala Asn Phe
755 760 765
Gln Thr His Leu Arg Glu Ala Cys Leu His Val Ser Arg Arg Val Gly
770 775 780
Tyr Arg Cys Pro Ser Cys Ser Val Val Phe Gly Gly Val Asn Ser Ile
785 790 795 800
Lys Ser His Ile Gln Thr Ser His Cys Glu Val Phe His Lys Cys Pro
805 810 815
Ile Cys Pro Met Ala Phe Lys Ser Gly Pro Ser Ala His Ala His Leu
820 825 830
Tyr Ser Gln His Pro Ser Phe Gln Thr Gln Gln Ala Lys Leu Ile Tyr
835 840 845
Lys Cys Ala Met Cys Asp Thr Val Phe Thr His Lys Pro Leu Leu Ser
850 855 860
Ser His Phe Asp Gln His Leu Leu Pro Gln Arg Val Ser Val Phe Lys
865 870 875 880
Cys Pro Ser Cys Pro Leu Leu Phe Ala Gln Lys Arg Thr Met Leu Glu
885 890 895
His Leu Lys Asn Thr His Gln Ser Gly Arg Leu Glu Glu Thr Ala Gly
900 905 910
Lys Gly Ala Gly Gly Ala Leu Leu Thr Pro Lys Thr Glu Pro Glu Glu
915 920 925
Leu Ala Val Ser Gln Gly Gly Ala Ala Pro Ala Thr Glu Glu Ser Ser
930 935 940
Ser Ser Ser Glu Glu Glu Glu Val Pro Ser Ser Pro Glu Pro Pro Arg
945 950 955 960
Pro Ala Lys Arg Pro Arg Arg Glu Leu Gly Ser Lys Gly Leu Lys Gly
965 970 975
Gly Gly Gly Gly Pro Gly Gly Trp Thr Cys Gly Leu Cys His Ser Trp
980 985 990
Phe Pro Glu Arg Asp Glu Tyr Val Ala His Met Lys Lys Glu His Gly
995 1000 1005
Lys Ser Val Lys Lys Phe Pro Cys Arg Leu Cys Glu Arg Ser Phe Cys
1010 1015 1020
Ser Ala Pro Ser Leu Arg Arg His Val Arg Val Asn His Glu Gly Ile
1025 1030 1035 1040
Lys Arg Val Tyr Pro Cys Arg Tyr Cys Thr Glu Gly Lys Arg Thr Phe
1045 1050 1055
Ser Ser Arg Leu Ile Leu Glu Lys His Val Gln Val Arg His Gly Leu
1060 1065 1070
Gln Leu Gly Ala Gln Ser Pro Gly Arg Gly Thr Thr Leu Ala Arg Gly
1075 1080 1085
Ser Ser Ala Arg Ala Gln Gly Pro Gly Arg Lys Arg Arg Gln Ser Ser
1090 1095 1100
Asp Ser Cys Ser Glu Glu Pro Asp Ser Thr Thr Pro Pro Ala Lys Ser
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Pro Arg Gly Gly Pro Gly Ser Gly Gly His Gly Pro Leu Arg Tyr Arg
1125 1130 1135
Ser Ser Ser Ser Thr Glu Gln Ser Leu Met Met Gly Leu Arg Val Glu
1140 1145 1150
Asp Gly Ala Gln Gln Cys Leu Asp Cys Gly Leu Cys Phe Ala Ser Pro
1155 1160 1165
Gly Ser Leu Ser Arg His Arg Phe Ile Ser His Lys Lys Arg Arg Gly
1170 1175 1180
Val Gly Lys Ala Ser Ala Leu Gly Leu Gly Asp Gly Glu Glu Glu Ala
1185 1190 1195 1200
Pro Pro Ser Arg Ser Asp Pro Asp Gly Gly Asp Ser Pro Leu Pro Ala
1205 1210 1215
Ser Gly Gly Pro Leu Thr Cys Lys Val Cys Gly Lys Ser Cys Asp Ser
1220 1225 1230
Pro Leu Asn Leu Lys Thr His Phe Arg Thr His Gly Met Ala Phe Ile
1235 1240 1245
Arg Ala Arg Gln Gly Ala Val Gly Asp Asn
1250 1255
<210> 102
<211> 930
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 102
Met Ser Gln Ser Pro Arg Phe Val Thr Arg Arg Gly Gly Ser Leu Lys
1 5 10 15
Ala Ala Pro Gly Ala Gly Thr Arg Arg Asn Glu Ser Gln Asp Tyr Leu
20 25 30
Leu Met Asp Glu Leu Gly Asp Asp Gly Tyr Pro Gln Leu Pro Leu Pro
35 40 45
Pro Tyr Gly Tyr Tyr Pro Ser Phe Arg Gly Asn Glu Asn Arg Leu Thr
50 55 60
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Arg Gly Pro Ala Tyr Met Phe Asn Asp His Ser Thr Ser Leu Ser Ile
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Glu Glu Glu Arg Phe Leu Asp Ala Val Glu Tyr Gly Asn Ile Pro Val
100 105 110
Val Trp Lys Met Leu Glu Glu Cys His Ser Leu Asn Val Asn Cys Val
115 120 125
Asp Tyr Met Gly Gln Asn Ala Leu Gln Leu Ala Val Ala Asn Glu His
130 135 140
Leu Glu Ile Thr Glu Leu Leu Leu Lys Lys Glu Asn Leu Ser Arg Val
145 150 155 160
Gly Asp Ala Leu Leu Leu Ala Ile Ser Lys Gly Tyr Val Arg Ile Val
165 170 175
Glu Ala Ile Leu Asn His Pro Ser Phe Ala Glu Gly Lys Arg Leu Ala
180 185 190
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210 215 220
Ala Ala His Cys Gln Glu Tyr Glu Ile Val His Thr Leu Leu Arg Lys
225 230 235 240
Gly Ala Arg Ile Glu Arg Pro His Asp Tyr Phe Cys Lys Cys Thr Glu
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Cys Ser Gln Lys Gln Lys His Asp Ser Phe Ser His Ser Arg Ser Arg
260 265 270
Ile Asn Ala Tyr Lys Gly Leu Ala Ser Pro Ala Tyr Leu Ser Leu Ser
275 280 285
Ser Glu Asp Pro Val Met Thr Ala Leu Glu Leu Ser Asn Glu Leu Ala
290 295 300
Val Leu Ala Asn Ile Glu Lys Glu Phe Lys Asn Asp Tyr Arg Lys Leu
305 310 315 320
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325 330 335
Asn Thr Glu Glu Val Glu Ala Ile Leu Asn Gly Asp Ala Glu Thr Arg
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Gln Pro Gly Asp Phe Gly Arg Pro Asn Leu Ser Arg Leu Lys Leu Ala
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370 375 380
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385 390 395 400
Thr Met Ala Val Lys Phe Leu Val Val Leu Ala Val Ala Ile Gly Leu
405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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Ile Ala Tyr Ile Leu Pro Ala Asn Glu Ser Phe Gly Pro Leu Gln Ile
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Ile Met Val Phe Val Ala Phe Met Ile Gly Met Phe Asn Leu Tyr Ser
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Tyr Tyr Ile Gly Ala Lys Gln Asn Glu Ala Phe Thr Thr Val Glu Glu
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Ser Phe Lys Thr Leu Phe Trp Ala Ile Phe Gly Leu Ser Glu Val Lys
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930
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<213> Homo sapiens
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485 490 495
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<400> 104
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ser Gln Arg Arg Ala Trp Ala Thr Val Gly Leu Val Trp Ala Ala Ala
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Leu Ala Leu Gly Leu Leu Pro Leu Leu Gly Val Gly Arg Tyr Thr Val
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195 200 205
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Pro Trp Val Tyr Ile Leu Phe Arg Arg Ala Val Leu Arg Arg Leu Gln
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Pro Arg Leu Ser Thr Arg Pro Arg Arg Ser Leu Thr Leu Trp Pro Ser
325 330 335
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405
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
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Ser Ala Ser Pro Val Pro Ala Ser Leu Ala Gln Pro Pro Leu Pro Val
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Asn Glu Leu Arg Pro Gly Leu Lys Tyr Asp Phe Leu Ser Glu Ser Gly
245 250 255
Glu Ser His Ala Lys Ser Phe Val Met Ser Val Val Val Asp Gly Gln
260 265 270
Phe Phe Glu Gly Ser Gly Arg Asn Lys Lys Leu Ala Lys Ala Arg Ala
275 280 285
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Gln Val Leu Ala Asp Ala Val Ser Arg Leu Val Leu Gly Lys Phe Gly
325 330 335
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340 345 350
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Arg Ser Leu Leu Arg Phe Leu Tyr Thr Gln Leu Glu Leu Tyr Leu Asn
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420 425 430
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435 440 445
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
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245 250 255
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260 265 270
Phe Phe Glu Gly Ser Gly Arg Asn Lys Lys Leu Ala Lys Ala Arg Ala
275 280 285
Ala Gln Ser Ala Leu Ala Ala Ile Phe Asn Leu His Leu Asp Gln Thr
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Gln Val Leu Ala Asp Ala Val Ser Arg Leu Val Leu Gly Lys Phe Gly
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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Asp Arg Gly Leu Ala Leu Asn Asp Cys His Ala Glu Ile Ile Ser Arg
385 390 395 400
Arg Ser Leu Leu Arg Phe Leu Tyr Thr Gln Leu Glu Leu Tyr Leu Asn
405 410 415
Asn Lys Asp Asp Gln Lys Arg Ser Ile Phe Gln Lys Ser Glu Arg Gly
420 425 430
Gly Phe Arg Leu Lys Glu Asn Val Gln Phe His Leu Tyr Ile Ser Thr
435 440 445
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485 490 495
Ser Thr Phe Gln Gly Ala Gly Thr Thr Glu Pro Ala Asp Arg His Pro
500 505 510
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515 520 525
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Tyr Cys Arg Trp Met Arg Val His Gly Lys Val Pro Ser His Leu Leu
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Ala Lys Glu Tyr Gln Ala Ala Lys Val His
705 710
<210> 107
<211> 76
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
Met Glu Val Leu Leu Phe Leu Phe Ile Phe Glu Thr Glu Ser Cys Ser
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65 70 75
<210> 108
<211> 977
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Met Ala Gln Phe Tyr Tyr Lys Arg Asn Val Asn Ala Pro Tyr Arg Asp
1 5 10 15
Arg Ile Pro Leu Arg Ile Val Arg Ala Glu Ser Glu Leu Ser Pro Ser
20 25 30
Glu Lys Ala Tyr Leu Asn Ala Val Glu Lys Gly Asp Tyr Ala Ser Val
35 40 45
Lys Lys Ser Leu Glu Glu Ala Glu Ile Tyr Phe Lys Ile Asn Ile Asn
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Gly Asp Ala Leu Leu His Ala Ile Arg Lys Glu Val Val Gly Ala Val
100 105 110
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115 120 125
Pro Ile Leu Leu Asp Lys Gln Phe Ser Glu Phe Thr Pro Asp Ile Thr
130 135 140
Pro Ile Ile Leu Ala Ala His Thr Asn Asn Tyr Glu Ile Ile Lys Leu
145 150 155 160
Leu Val Gln Lys Gly Val Ser Val Pro Arg Pro His Glu Val Arg Cys
165 170 175
Asn Cys Val Glu Cys Val Ser Ser Ser Asp Val Asp Ser Leu Arg His
180 185 190
Ser Arg Ser Arg Leu Asn Ile Tyr Lys Ala Leu Ala Ser Pro Ser Leu
195 200 205
Ile Ala Leu Ser Ser Glu Asp Pro Phe Leu Thr Ala Phe Gln Leu Ser
210 215 220
Trp Glu Leu Gln Glu Leu Ser Lys Val Glu Asn Glu Phe Lys Ser Glu
225 230 235 240
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245 250 255
Asp Gln Thr Arg Ser Ser Arg Glu Leu Glu Ile Ile Leu Asn Tyr Arg
260 265 270
Asp Asp Asn Ser Leu Ile Glu Glu Gln Ser Gly Asn Asp Leu Ala Arg
275 280 285
Leu Lys Leu Ala Ile Lys Tyr Arg Gln Lys Glu Phe Val Ala Gln Pro
290 295 300
Asn Cys Gln Gln Leu Leu Ala Ser Arg Trp Tyr Asp Glu Phe Pro Gly
305 310 315 320
Trp Arg Arg Arg His Trp Ala Val Lys Met Val Thr Cys Phe Ile Ile
325 330 335
Gly Leu Leu Phe Pro Val Phe Ser Val Cys Tyr Leu Ile Ala Pro Lys
340 345 350
Ser Pro Leu Gly Leu Phe Ile Arg Lys Pro Phe Ile Lys Phe Ile Cys
355 360 365
His Thr Ala Ser Tyr Leu Thr Phe Leu Phe Leu Leu Leu Leu Ala Ser
370 375 380
Gln His Ile Asp Arg Ser Asp Leu Asn Arg Gln Gly Pro Pro Pro Thr
385 390 395 400
Ile Val Glu Trp Met Ile Leu Pro Trp Val Leu Gly Phe Ile Trp Gly
405 410 415
Glu Ile Lys Gln Met Trp Asp Gly Gly Leu Gln Asp Tyr Ile His Asp
420 425 430
Trp Trp Asn Leu Met Asp Phe Val Met Asn Ser Leu Tyr Leu Ala Thr
435 440 445
Ile Ser Leu Lys Ile Val Ala Phe Val Lys Tyr Ser Ala Leu Asn Pro
450 455 460
Arg Glu Ser Trp Asp Met Trp His Pro Thr Leu Val Ala Glu Ala Leu
465 470 475 480
Phe Ala Ile Ala Asn Ile Phe Ser Ser Leu Arg Leu Ile Ser Leu Phe
485 490 495
Thr Ala Asn Ser His Leu Gly Pro Leu Gln Ile Ser Leu Gly Arg Met
500 505 510
Leu Leu Asp Ile Leu Lys Phe Leu Phe Ile Tyr Cys Leu Val Leu Leu
515 520 525
Ala Phe Ala Asn Gly Leu Asn Gln Leu Tyr Phe Tyr Tyr Glu Glu Thr
530 535 540
Lys Gly Leu Thr Cys Lys Gly Ile Arg Cys Glu Lys Gln Asn Asn Ala
545 550 555 560
Phe Ser Thr Leu Phe Glu Thr Leu Gln Ser Leu Phe Trp Ser Ile Phe
565 570 575
Gly Leu Ile Asn Leu Tyr Val Thr Asn Val Lys Ala Gln His Glu Phe
580 585 590
Thr Glu Phe Val Gly Ala Thr Met Phe Gly Thr Tyr Asn Val Ile Ser
595 600 605
Leu Val Val Leu Leu Asn Met Leu Ile Ala Met Met Asn Asn Ser Tyr
610 615 620
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625 630 635 640
Lys Leu Trp Met Ser Tyr Phe Glu Glu Gly Gly Thr Leu Pro Thr Pro
645 650 655
Phe Asn Val Ile Pro Ser Pro Lys Ser Leu Trp Tyr Leu Ile Lys Trp
660 665 670
Ile Trp Thr His Leu Cys Lys Lys Lys Met Arg Arg Lys Pro Glu Ser
675 680 685
Phe Gly Thr Ile Gly Arg Arg Ala Ala Asp Asn Leu Arg Arg His His
690 695 700
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705 710 715 720
Met Ile Arg Asp Ala Lys Thr Glu Glu Gly Leu Thr Glu Glu Asn Phe
725 730 735
Lys Glu Leu Lys Gln Asp Ile Ser Ser Phe Arg Phe Glu Val Leu Gly
740 745 750
Leu Leu Arg Gly Ser Lys Leu Ser Thr Ile Gln Ser Ala Asn Ala Ser
755 760 765
Lys Glu Ser Ser Asn Ser Ala Asp Ser Asp Glu Lys Ser Asp Ser Glu
770 775 780
Gly Asn Ser Lys Asp Lys Lys Lys Asn Phe Ser Leu Phe Asp Leu Thr
785 790 795 800
Thr Leu Ile His Pro Arg Ser Ala Ala Ile Ala Ser Glu Arg His Asn
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820 825 830
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835 840 845
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Phe Ser Val Ser Glu Glu Val Ala Arg Gln Gln Ala Ala Gly Pro Leu
865 870 875 880
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Pro Lys Glu Lys His Ala Lys Glu Glu Asp Ser Ser Ile Asp Tyr Asp
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Leu
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<400> 109
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275
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 110
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275 280 285
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355 360 365
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370 375 380
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Asn Ser Gly Ser Ile Arg His Glu Leu Gln Cys Asp Leu Arg Arg Phe
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530 535 540
Gly Ala Lys Gln Asn Glu Ala Phe Thr Thr Val Glu Glu Ser Phe Lys
545 550 555 560
Thr Leu Phe Trp Ala Ile Phe Gly Leu Ser Glu Val Lys Ser Val Val
565 570 575
Ile Asn Tyr Asn His Lys Phe Ile Glu Asn Ile Gly Tyr Val Leu Tyr
580 585 590
Gly Val Tyr Asn Val Thr Met Val Ile Val Leu Leu Asn Met Leu Ile
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Ala Met Ile Asn Ser Ser Phe Gln Glu Ile Glu Asp Asp Ala Asp Val
610 615 620
Glu Trp Lys Phe Ala Arg Ala Lys Leu Trp Phe Ser Tyr Phe Glu Glu
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Gly Arg Thr Leu Pro Val Pro Phe Asn Leu Val Pro Ser Pro Lys Ser
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Leu Leu Tyr Leu Leu Leu Lys Phe Lys Lys Trp Gly Phe Glu Leu Phe
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Gln Gly His Lys Lys Ala Phe Gln Glu Asp Ala Glu Met Asn Lys Arg
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Ile Arg Ser Ser Glu Asp Phe His Leu Asn Ser Phe Asn Asn Pro Pro
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Asn Arg Gly Pro Ala Tyr Met Phe Ser Asp Arg Ser Thr Ser Leu Ser
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Thr His Ala Arg Leu Ile Leu Tyr Phe Phe Leu Val Glu Met Glu Phe
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ctc cat gtt ggt cag gct ggt ctc gaa ctc ccg acc tca gat gat ccc 242
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tcc gtc tcg gcc tcc caa agt gct aga tac agg act ggc cac cat gcc 290
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cgg ctc tgc ctg gct aat ttt tgt ggt aga aac agg gtt tca ctg atg 338
Arg Leu Cys Leu Ala Asn Phe Cys Gly Arg Asn Arg Val Ser Leu Met
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tgc cca agc tgg tct cct gag ctc aag cag tcc acc tgc ctc agc ctc 386
Cys Pro Ser Trp Ser Pro Glu Leu Lys Gln Ser Thr Cys Leu Ser Leu
110 115 120
cca aag tgc tgg gat tac agg cgt gca gcc gtg cct ggc ctt ttt att 434
Pro Lys Cys Trp Asp Tyr Arg Arg Ala Ala Val Pro Gly Leu Phe Ile
125 130 135 140
tta ttt ttt tta aga cac agg tgt ccc act ctt acc cag gat gaa gtg 482
Leu Phe Phe Leu Arg His Arg Cys Pro Thr Leu Thr Gln Asp Glu Val
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cag tgg tgt gat cac agc tca ctg cag cct tca act cct gag atc aag 530
Gln Trp Cys Asp His Ser Ser Leu Gln Pro Ser Thr Pro Glu Ile Lys
160 165 170
cat cct cct gcc tca gcc tcc caa gta gct ggg acc aaa gac atg cac 578
His Pro Pro Ala Ser Ala Ser Gln Val Ala Gly Thr Lys Asp Met His
175 180 185
cac tac acc tgg cta att ttt att ttt att ttt aat ttt ttg aga cag 626
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190 195 200
agt ctc aac tct gtc acc cag gct gga gtg cag tgg cgc aat ctt ggc 674
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205 210 215 220
tca ctg caa cct ctg cct ccc ggg ttc aag tta ttc tcc tgc ccc agc 722
Ser Leu Gln Pro Leu Pro Pro Gly Phe Lys Leu Phe Ser Cys Pro Ser
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ctc ctg agt agc tgg gac tac agg cgc cca cca cgc cta gct aat ttt 770
Leu Leu Ser Ser Trp Asp Tyr Arg Arg Pro Pro Arg Leu Ala Asn Phe
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ttt gta ttt tta gta gag atg ggg ttc acc atg ttc gcc agg ttg atc 818
Phe Val Phe Leu Val Glu Met Gly Phe Thr Met Phe Ala Arg Leu Ile
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ttg atc tct gga cct tgt gat ctg cct gcc tcg gcc tcc caa agt gct 866
Leu Ile Ser Gly Pro Cys Asp Leu Pro Ala Ser Ala Ser Gln Ser Ala
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ggg att aca ggc gtg agc cac cac gcc cgg ctt att ttt aat ttt tgt 914
Gly Ile Thr Gly Val Ser His His Ala Arg Leu Ile Phe Asn Phe Cys
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ttg ttt gaa atg gaa tct cac tct gtt acc cag gct gga gtg caa tgg 962
Leu Phe Glu Met Glu Ser His Ser Val Thr Gln Ala Gly Val Gln Trp
305 310 315
cca aat ctc ggc tca ctg caa cct ctg cct ccc ggg ctc aag cga ttc 1010
Pro Asn Leu Gly Ser Leu Gln Pro Leu Pro Pro Gly Leu Lys Arg Phe
320 325 330
tcc tgt ctc agc ctc cca agc agc tgg gat tac ggg cac ctg cca cca 1058
Ser Cys Leu Ser Leu Pro Ser Ser Trp Asp Tyr Gly His Leu Pro Pro
335 340 345
cac ccc gct aat ttt tgt att ttc att aga ggc ggg gtt tca cca tat 1106
His Pro Ala Asn Phe Cys Ile Phe Ile Arg Gly Gly Val Ser Pro Tyr
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Leu Ser Gly Trp Ser Gln Thr Pro Asp Leu Arg
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