JP5622885B2 - 細胞の除去または破壊を必要とする腫瘍および他の状態の処置に有効なペプチド - Google Patents
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Description
306,161号、2001年7月19日出願の「Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells」という表題の予備特許出願第60/306,150号および2001年11月16日出願の「Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring
the removal or destruction of cells」という表題の予備特許出願第60/331,477号に優先権を主張する。
本発明は、ヒトの良性または悪性の腫瘍のような細胞要素の除去または破壊を必要とする状態を処置する方法であって、神経糸タンパク質のアミノ酸配列の一部分に対応する、類似したまたは相同のアミノ酸配列を含むペプチドに基づく化合物を使用する方法に関する。この方法には、これら化合物を単独でかまたは担体に抱合させて、筋肉内、経口、静脈内、脊髄内、腫瘍内、鼻腔内、局所、経皮等で投与することが含まれるが、これに制限されるわけではない。
多くの医学的処置および手順の本質は、有害なまたは望ましくない組織の除去または破壊を必要とする。このような重要な処置の例には、癌成長の外科的除去、化学療法による転移性腫瘍の破壊、および腺(例えば、前立腺)過形成の減少が含まれる。他の例には、望ましくない顔面毛、いぼ、皮下組織、リンパ組織または脂肪組織の除去が含まれる。
Methods of Treating Tumors and Related Conditions Using Neural Thread Proteins という表題の係属米国特許出願第10/092,934号に開示されているこのような薬剤の一つのクラスである。神経糸タンパク質AD7c−NTPのアミノ酸配列の一部分に対応するアミノ酸配列を含有するペプチドも、このような薬剤である。これらペプチドは、本明細書中にその開示がそのまま援用される2002年5月24日出願の Peptides Effective in the Treatment of Tumors and Other Conditions Requiring the Removal or
Destruction of Cells という表題の係属米国特許出願第10/153,334号に開示されている。
癌は、細胞の未制御の成長および再生を引き起こす細胞の内部調節機構の異常である。正常な細胞は、組織を構成しているが、これら細胞が、特殊化した、制御されたおよび協調した単位として挙動するそれらの能力を失った場合(脱分化)、その欠損は、細胞集団の中に混乱をもたらす。これが起こると、腫瘍が形成される。
ムを患者に向けることを伴う。これを行うには、患者は台の上に横になり、その患者の周囲をビームが移動する。この手順は、何分か続けるが、処方される具体的な全線量に達しさせるために、(腫瘍のタイプに依って)毎日数週間行われてよい。
Monte SM and Wands JR, Journal of Alzheimer's Disease, 3:345-353(2001))。AD
7c−NTPおよび予想されるAD7c−NTPのタンパク質配列をコードしている遺伝子は、識別され且つ記載されている(de la Monte et al., J.Clin.Invest., 100:3093-3104(1997))。約41kDの種類に加えて、神経糸タンパク質の他の種類(約26kD、
約21kD、約17kDおよび約15kD)が識別されていて、神経外胚葉腫瘍、星状膠細胞腫および神経膠芽細胞腫に、および低酸素症、スキーマ(schema)または脳梗塞による傷害に関連している(Xu et al., Cancer Research, 53:3823-3829(1993); de la Monte et al., J.Neuropathol.Exp.Neurol., 55(10):1038-50(1996), de la Monte et al., J.Neurol.Sci., 138(1-2):26-35(1996); de la Monte et al., J.Neurol.Sci., 135(2):118-25(1996); de la Monte et al., J.Clin.Invest., 100:3093-3104(1997); and de la Monte et al., Alz..Rep., 2:327-332(1999))。
記載され且つ請求の範囲に記載されている。これら特許の開示は、本明細書中にそのまま具体的に援用される。それらに記載されているように、NTPは、細胞死の際にアップレギュレーションされ且つ生産される。例えば、死滅したおよび死滅する神経細胞は、NTPを過剰生産すると記載され、したがって、その存在は、神経細胞の死およびアルツハイマー病(AD)の始まりを示している。
I Entrez-Protein データベース Accession #XP 032307 PID g159
28971に記載の112アミノ酸タンパク質)としてまたは神経糸タンパク質に類似している(例えば、NCBI Entrez-Protein データベース Accession #AAH1495
1 PID g15928971に記載の106アミノ酸タンパク質、NCBI Entrez-Protein データベース Accession #XP 039102 PID g18599339
に記載のもう一つの106アミノ酸タンパク質、およびNCBI Entrez-Protein データベース Accession #AAH02534 PID g12803421に記載の61アミ
ノ酸タンパク質)として識別されている。
、またはADおよびダウン症候群双方の脳の細胞外にある。de la Monte et al., Ann.Neurol., 32(6):733-42(1992)。
al, Alzheimer Reports 3:155-159(2000); de la Monte et al, Alzheimer's Reports 2:327-332(1999); and de la Monte et al., J.Clin.Invest., 100:3093-3104(1997))。
Cell Mol Life Sci 58:844-49(2001))。AD7c−NTPは、ダウン症候群脳組織においても識別されている(Wands et al., 国際特許公開WO90/06993号;de la Monte et al, J Neurol Sci 135:118-25(1996); de la Monte et al., Alz..Rep., 2:327-332(1999))。NTPの過発現が正常眼圧緑内障に関連することもありうるという若干の証拠が存在する(Golubnitschaja-Labudova et al, Curr Eye Res 21:867-76(2000))。
の正常齧歯類動物の筋組織、皮下結合組織および皮膚、および乳癌、皮膚癌および乳頭
腫、結腸癌、脳神経膠腫、および齧歯類動物モデルにおけるその他を含めた種々の異なったヒトおよび非ヒト由来腫瘍においても、細胞死を引き起こすのに有効な物質であると証明されている。2002年3月8日出願の係属米国特許出願第10/092,934号、Methods of Treating Tumors and Related Conditions Using Neural Thread Proteins
を参照されたい。
物の筋組織、皮下結合組織、皮膚および他の組織の双方において細胞死を引き起こすのに有効な物質であると証明されている。2002年5月24日出願の、Peptides Effective
in the Treatment of Tumors and Other Conditions Requiring the Removal or Destruction of Cells という表題の米国特許出願第10/153,334号を参照されたい。
本発明は、良性および悪性の腫瘍、腺(例えば、前立腺)過形成、望ましくない顔毛、いぼ、および望ましくない脂肪組織などの、望ましくない細胞増殖を処置するペプチド、組成物および方法に関する。このような方法は、要求がある哺乳動物に、細胞死を引き起こすのに有効な薬剤であると知られているNTPペプチドの治療的有効量を投与することを含む。NTPペプチドという表現は、下に定義される。
て当業者が発見することができる。Altschul, Stephen F., Thomas L. Madden, Alejandro A. Schaeffer, Jinghui Zhang, Zheng Zhang, Webb Miller, and David J. Lipman (1997), "Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs", Nucleic Acids Res. 25:3389-3402 を参照されたい。
の米国特許出願第10/153,334号に記載のAD7c−NTPペプチド配列に相同のまたは類似した配列を含有するのかを決定し、それら薬剤の部分を当業者に知られている方法を用いて合成し、そしてそれら合成された薬剤を、望ましくないまたは有害な細胞の破壊または除去のための薬剤としての有効性について調べることができる。更に、当業
者は、いずれかのこのような発見されたタンパク質のアミノ酸配列を用いて、本明細書中に記載の、または2002年5月24日出願の、Peptides Effective in the Treatment of Tumors and Other Conditions Requiring the Removal or Destruction of Cells と
いう表題の係属米国特許出願第10/153,334号に記載のAD7c−NTPペプチド配列に類似していないまたは相同でない他のペプチド配列を決定もしうると考えられる。次に、これら新しい合成された配列は、望ましくないまたは有害な細胞の破壊または除去のための薬剤としての有効性について調べることができる。
本明細書中で用いられる用語および句は、特に断らない限り、下記のように定義される。
,830,670号の配列120および121に、および GenBank #AF010144
に記載の約41kDタンパク質、およびそれをコードする遺伝子および核酸配列を意味し、それについての核酸配列およびアミノ酸配列は、図1に示されている。「AD7c−NTP」という用語は、AD7c−NTPの生物学的に活性なフラグメント、変異体、誘導体、ホモログおよび模擬体も包含する。
(b)約42kD、約26kD、約21kD、約17kD、約14kDおよび約8kDの種類の、米国特許第5,948,634号、第5,948,888号、第5,830,670号および第6,071,705号に、および de la Monte et al., J.Neuropathol.Exp.Neurol., 55(10):1038-50(1996)、de la Monte et al., J.Neurol.Sci., 138(1-2):26-35(1996); de la Monte et al., J.Neurol.Sci., 135(2):118-25(1996)、de la Monte
et al., J.Clin.Invest., 100:3093-3104(1997) および de la Monte et al., Alz..Rep., 2:327-332(1999) に記載の神経糸タンパク質;
(c)American Type Culture Collection, Manassas, Va. に受託番号HB−1254
6として寄託されている単クローン性抗体#2または American Type Culture Collection, Manassas, Va. に受託番号HB−12545として寄託されている単クローン性抗体
#5によって特異的に認識されるタンパク質;
(d)AD7c−NTP遺伝子によってコードされるタンパク質;
(e)122アミノ酸神経糸タンパク質であって、米国特許第5,830,670号、第5,948,634号および第5,948,888号による配列40に記載され且つNCBI Entrez-Protein Accession #AAE25447,PID g10048540に挙げられた、アミノ酸配列が図2に示されているもの;
(f)112アミノ酸神経糸タンパク質であって、NCBI Entrez-Protein Accession #XP 032307,PIDg 14725132に挙げられた、アミノ酸配列が図3に示されているもの;
(g)106アミノ酸神経糸タンパク質様タンパク質であって、NCBI Entrez-Protein Accession #AAH14951 PID g15928971に挙げられた、アミノ酸配列が図4に示されているもの;
(h)106アミノ酸神経糸タンパク質様タンパク質であって、NCBI Entrez-Protein Accession #XP 039102,PID g18599339に挙げられた、アミノ酸配列が図5に示されているもの;
(i)98アミノ酸神経糸タンパク質であって、米国特許第5,830,670号、第5,948,634号および第5,948,888号による配列30に記載され且つNCBI Entrez-Protein Accession #AAE25445,PID g10048538に挙げられた、アミノ酸配列が図6に示されているもの;
(j)75アミノ酸神経糸タンパク質であって、米国特許第5,830,670号、第5,948,634号および第5,948,888号による配列48に記載され且つNCBI Entrez-Protein Accession #AAE25448,PID g10048541に挙げられた、アミノ酸配列が図7に示されているもの;
(k)68アミノ酸神経糸タンパク質であって、米国特許第5,830,670号、第5,948,634号および第5,948,888号による配列36に記載され且つNCBI Entrez-Protein Accession #AAE25446,PID g10048539に挙げられた、アミノ酸配列が図8に示されているもの;
(l)61アミノ酸神経糸タンパク質様タンパク質であって、NCBI Entrez-Protein Accession #AAH02534,PID g12803421に挙げられた、アミノ酸配列が図9に示されているもの;
(m)膵臓糸タンパク質;
(n)米国特許第6,071,705号に記載の神経膵臓糸タンパク質(nPTP);および
(o)American Type Culture Collection に寄託されたHB9934、HB9935
およびHB9936から成る群によるハイブリドーマによって生産される抗体によって特異的に認識されるタンパク質。
(a)NTPペプチド#1[配列番号10]、AD7c−NTP p227−245に類似し、p228の後に追加のフェニルアラニン残基の挿入を有する。
Pro−Gly−Phe−Phe−Lys−Leu−Phe−Ser−Cys−Pro−Ser−Leu−Leu−Ser−Ser−Trp−Asp−Tyr−Arg−Arg
対応する核酸配列[配列番号10A]
CCCGGGTTCTTCAAGTTATTCTCCTGCCCCAGCCTCCTGAGTAGCTGGGACTACAGGCGC
(b)NTPペプチド#2[配列番号11]、AD7c−NTP p114−132
PELKQSTCLSLPKCWDYRR
Pro−Glu−Leu−Lys−Gln−Ser−Thr−Cys−Leu−Ser−Leu−Pro−Lys−Cys−Trp−Asp−Tyr−Arg−Arg
対応する核酸配列[配列番号11A]
CCTGAGCTCAAGCAGTCCACCTGCCTCAGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGT
(c)NTPペプチド#3[配列番号12]、AD7c−NTP p326−344
PPGLKRFSCLSLPSSWDYG
Pro−Pro−Gly−Leu−Lys−Arg−Phe−Ser−Cys−Leu−Ser−Leu−Pro−Ser−Ser−Trp−Asp−Tyr−Gly
対応する核酸配列[配列番号12A]
CCTCCCGGGCTCAAGCGATTCTCCTGTCTCAGCCTCCCAAGCAGCTGGGATTACGGG
(d)NTPペプチド#4[配列番号13]、AD7c−NTP p332−345
FSCLSLPSSWDYGH
Phe−Ser−Cys−Leu−Ser−Leu−Pro−Ser−Ser−Trp−Asp−Tyr−Gly−His
対応する核酸配列[配列番号13A]
TTCTCCTGTCTCAGCCTCCCAAGCAGCTGGGATTACGGGCAC
(e)NTPペプチド#5[配列番号14]、AD7c−NTP p119−132
STCLSLPKCWDYRR
Ser−Thr−Cys−Leu−Ser−Leu−Pro−Lys−Cys−Trp−Asp−Tyr−Arg−Arg
対応する核酸配列[配列番号14A]
TCCACCTGCCTCAGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGT
(f)NTPペプチド#6[配列番号15]、AD7c−NTP p232−245
FSCPSLLSSWDYRR
Phe−Ser−Cys−Pro−Ser−Leu−Leu−Ser−Ser−Trp−Asp−Tyr−Arg−Arg
対応する核酸配列[配列番号15A]
TTCTCCTGCCCCAGCCTCCTGAGTAGCTGGGACTACAGGCGC
(g)NTPペプチド#7[配列番号16]、AD7c−NTP p335−343
LSLPSSWDY
Leu−Ser−Leu−Pro−Ser−Ser−Trp−Asp−Tyr−Gly
対応する核酸配列[配列番号16A]
CTCAGCCTCCCAAGCAGCTGGGATTAC
(h)NTPペプチド#8[配列番号17]、AD7c−NTP p122−132
LSLPKCWDYRR
Leu−Ser−Leu−Pro−Lys−Cys−Trp−Asp−Tyr−Arg−Arg
対応する核酸配列[配列番号17A]
CTCAGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGT
(i)NTPペプチド#9[配列番号18]、AD7c−NTP p236−245
SLLSSWDYRR
Ser−Leu−Leu−Ser−Ser−Trp−Asp−Tyr−Arg−Arg
対応する核酸配列[配列番号18A]
AGCCTCCTGAGTAGCTGGGACTACAGGCGC
(j)NTPペプチド#10[配列番号19]、N末端にロイシン残基およびプロリン残基の追加を有する、AD7c−NTP p239−245。
Leu−Pro−Ser−Ser−Trp−Asp−Tyr−Arg−Arg
対応する核酸配列[配列番号19A]
CTCCCAGAGTAGCTGGGACTACAGGCGC
(k)NTPペプチド#11[配列番号20]、AD7c−NTP p239−245
SSWDYRR
Ser−Ser−Trp−Asp−Tyr−Arg−Arg
対応する核酸配列[配列番号20A]
GAGTAGCTGGGACTACAGGCGC
(l)NTPペプチド#12[配列番号21]、AD7c−NTP p239−243,p339−343
SSWDY
Ser−Ser−Trp−Asp−Tyr
対応する核酸配列[配列番号21A]
AGCAGCTGGGATTAC
(m)NTPペプチド#13[配列番号22]、AD7c−NTP p239−245
+ AD7c−NTP p139−144
SSWDYRRFILFFL
Ser−Ser−Trp−Asp−Tyr−Arg−Arg−Phe−Ile−Leu−Phe−Phe−Leu
対応する核酸配列[配列番号22A]
GAGTAGCTGGGACTACAGGCGCTTTATTTTATTTTTTTTA
(n)NTPペプチド#14[配列番号23]、AD7c−NTP p241−245
+ AD7c−NTP p197−202
WDYRRFIFNFL
Trp−Asp−Tyr−Arg−Arg−Phe−Ile−Phe−Asn−Phe−Leu
対応する核酸配列[配列番号23A]
TGGGACTACAGGCGCTTTATTTTTAATTTTTTG
(o)NTPペプチド#15[配列番号24]、AD7c−NTP p297−302
FNFCLF
Phe−Asn−Phe−Cys−Leu−Phe
対応する核酸配列[配列番号24A]
TTTAATTTTTGTTTGTTT
(p)NTPペプチド#16[配列番号25]、AD7c−NTP p197−202
FIFNFL
Phe−Ile−Phe−Asn−Phe−Leu
対応する核酸配列[配列番号25A]
TTTATTTTTAATTTTTTG
(q)NTPペプチド#17[配列番号26]、AD7c−NTP p31−43
PASASPVAGITGM
Pro−Ala−Ser−Ala−Ser−Pro−Val−Ala−Gly−Ile−Thr−Gly−Met
対応する核酸配列[配列番号26A]
CCTGCCTCAGCCTCCCCAGTAGCTGGGATTACAGGCATG
(r)NTPペプチド#18[配列番号27]、AD7c−NTP p175−187
PASASQVAGTKDM
Pro−Ala−Ser−Ala−Ser−Gln−Val−Ala−Gly−Thr−Lys−Asp−Met
対応する核酸配列[配列番号27A]
CCTGCCTCAGCCTCCCAAGTAGCTGGGACCAAAGACATG
(s)NTPペプチド#19[配列番号28]、AD7c−NTP p277−289
PASASQSAGITGV
Pro−Ala−Ser−Ala−Ser−Gln−Ser−Ala−Gly−Ile−Thr−Gly−Val
対応する核酸配列[配列番号28A]
CCTGCCTCGGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAGGCGTGも含まれ(が、これに制限されるわけではない)、および、これら具体的に挙げられたNTPペプチドおよびそれらの対応する核酸配列のホモログ、誘導体、変異体、フラグメント、融合タンパク質およびペプチド模擬体も含まれる。
よって得られるフラグメントが含まれる。このようなフラグメントは、アミノ末端、カルボキシ末端および/または内部で(自然スプライシングによるように)切り取られていてよい。このようなフラグメントは、アミノ末端メチオニンを含んでまたは含むことなく調製することができる。「フラグメント」という用語には、同一であろうと異なっていようと、同じNTPタンパク質またはNTPペプチドからのものであり、直接的にかまたはリンカーを介して互いに連結された、共通したまたはしない連続アミノ酸配列を含むフラグメントが含まれる。
残基、例えば、セリルまたはトレオニルが、疎水性残基、例えば、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、バリルまたはアラニルの代わりに(またはによって)置換されている;(c)システイン残基が、いずれか他の残基の代わりに(またはによって)置換されている;(d)陽電性側鎖を有する残基、例えば、リシル、アルギニルまたはヒスチジルが、陰電荷を有する残基、例えば、グルタミルまたはアスパルチルの代わりに(またはによって)置換されている;または(e)嵩高い側鎖を有する残基、例えば、フェニルアラニンが、このような側鎖を有していないもの、例えば、グリシンの代わりに(またはによって)置換されている置換である。他の変異体には、一つまたは複数の新規なグリコシル化および/またはリン酸化部位を生じるように設計されたものかまたは、一つまたは複数の既存のグリコシル化および/またはリン酸化部位を欠失するように設計されたものが含まれる。変異体は、グリコシル化部位、タンパク質分解切断部位および/またはシステイン残基に少なくとも一つのアミノ酸置換を包含する。変異体には、リンカーペプチド上のNTPまたはNTPペプチドアミノ酸配列の前または後に追加のアミノ酸残基を含むNTPタンパク質またはNTPペプチドも含まれる。例えば、システイン残基は、ジスルフィド結合の形成によって環化させるために、アミノ末端とカルボキシ末端の両方に加えることができる。「変異体」という用語は、NTPペプチドの3’末端かまたは5’末端に隣接する少なくとも1個〜25個またはそれを超える追加のアミノ酸を含むNTPペプチドのアミノ酸配列を有するポリペプチドも包含する。
はない既知の方法によって容易に計算することができる。同一性を決定する好ましい方法は、調べられる配列間に最大の対合を与えるように設計されている。同一性および類似性を決定する方法は、公的に入手可能な計算機プログラムで体系化される。
12(1):387(1984))、BLASTP、BLASTNおよびFASTA(Atschul,S.F. et al., J.Molec.Biol., 215:403-410(1990))が含まれるが、これに制限されるわけではな
い。BLAST Xプログラムは、NCBIおよび他の源から公的に入手可能である(BLAST Manual, Altschul,S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Atschul,S., et al., J.Mol.Biol., 215:403-410(1990))。例として、GAP(Genetic Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.)のような計算機アルゴリズムを用いて、配列同一性%が決定される予定の二つのタンパク質またはポリペプチドを、それぞれのアミノ酸を最適に対合させるために整列させる(アルゴリズムによって決定される「対合スパン」)。
ゴナルとして計算される;「平均ダイアゴナル」は、用いられている比較マトリックスのダイアゴナルの平均である;「ダイアゴナル」は、具体的な比較マトリックスによって各々の完全なアミノ酸に割り当てられるスコアまたは数である)およびギャップエクステンションペナルティー(gap extension penalty)(通常は、ギャップオープニングペナル
ティーの1/10倍である)、更には、PAM250またはBLOSUM62のような比較マトリックスを、このアルゴリズムと共に用いる。標準的な比較マトリックス(PAM250比較マトリックスについては、Dayhoff et al. in: Atlas of Protein Sequence and Structure, vol.5, supp.3[1978] を参照されたい;BLOSUM62比較マトリックスについては、Henikoff et al., Proc.Natl.Acad.Sci USA, 89:10915-10919[1992] を参照されたい)も、このアルゴリズムによって用いることができる。次に、同一性%を、このアルゴリズムによって計算する。典型的には、ホモログは、場合により、比較NTPタンパク質またはNTPペプチドと比較すると、一つまたはそれを超えるアミノ酸の置換、欠失および/または挿入を有するであろう。
する。完全に非ペプチドであれ部分的に非ペプチドであれ、本発明によるペプチド模擬体は、そのペプチド模擬体が基づいているNTPペプチド中の活性基の三次元配置にきわめて似ている反応性化学部分の空間的配置を与える。この類似した活性部位幾何学的形の結果として、ペプチド模擬体は、NTPペプチドの生物学的活性に類似している生体系への作用を有する。
ような、安定性のために環状構造を変化させることである(Ede et al. in Smith and River (Eds.) "Peptides: Chemistry and Biology", Escom, Leiden (1991), pp.268-270)。これの例は、本明細書中にその開示がそのまま援用される米国特許第4,457,489号(1985年),Goldstein,G. et al. に開示されたものなどの、コンホメーションが制限されたチモペンチン(thymopentin)様化合物において与えられている。三番目の
方法は、タンパク質分解に耐性を与えるプソイドペプチド結合によってNTPペプチド中のペプチド結合を置換することである。
のまたはすべてのアミノ酸を、置き換えられたアミノ酸に対応するN−置換グリシンで置き換えてもよい。
酸D、S、WおよびYにそれぞれ対応するD−アミノ酸である。
TPペプチド配列および類似の変異体およびホモログは、広範囲のヒトおよび非ヒトタンパク質(「関連タンパク質」)中でも見出される。具体的には、AD7c−NTP遺伝子は、ヒトおよび他の霊長類ゲノムの他の遺伝子中でも見出されるものにきわめて類似しているAlu型配列を含有する。
は Ausubel et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishers Inc. and Wiley and Sons, N.Y. [1994] に記載された方法などの周知の組換えDNA
技術方法を用いて調製することができる。
ホネート法が含まれる。このような化学合成に好ましい方法は、標準的なホスホロアミダイト化学を用いたポリマーに支持された合成である。典型的には、NTPペプチドまたはNTPタンパク質をコードしているDNAは、数百ヌクレオチド長さであろう。約100ヌクレオチドより大の核酸は、これら方法を用いていくつかのフラグメントとして合成することができる。次に、それらフラグメントを互いに連結して、完全長NTPペプチドまたはNTPタンパク質を形成することができる。通常は、タンパク質のアミノ末端をコードしているDNAフラグメントは、メチオニン残基をコードしているATGを有するであろう。このメチオニンは、宿主細胞中で生産されるタンパク質が、その細胞から分泌されるように設計されているかどうかによって、NTPタンパク質またはNTPペプチドの成熟型上に存在してよいしまたはしなくてよい。
質は、未融合の対応物よりも実質的に長い in vivo 半減期を示すことが判明している。
更に、Fc領域への融合は、若干の分子の生物活性に有用でありうる分子の二量体化/多量体化を可能にする。
による)、ハイブリッド(すなわち、1より多くの源からの5’フランキング配列の組合せ)であってよいし、合成であってよいし、またはそれは、天然のNTPタンパク質またはNTPペプチド遺伝子5’フランキング配列であってよい。そのようなものとして、5’フランキング配列源は、いずれの単細胞原核性生物または真核生物であってもよいし、いずれの脊椎動物または無脊椎動物であってもよいし、またはいずれの植物であってもよいが、但し、その5’フランキング配列は、宿主細胞機構中で機能性であり、しかも宿主細胞機構によって活性化されうるという条件付きである。
中に含まれるべき若干の要素を含有してよいしまたは含有しなくてよい。出発用ベクター中に所望の要素が全く存在しない場合、ベクター中に連結される要素の末端およびベクターの末端が連結に適合性であるように、一つまたは複数の適切な制限エンドヌクレアーゼでベクターを切ることによって、各々の要素を個々にベクター中に連結することができる。ある場合には、満足のいく連結を得るために、互いに連結されるこれら末端をブラントにすることが必要でありうる。ブラントにすることは、クレノウDNAポリメラーゼまたはT4 DNAポリメラーゼを全4個のヌクレオチドの存在下で用いて、最初に「付着末端」を埋めることによって行われる。この手順は、当該技術分野において周知であり、例えば、Sambrook et al., 上記に記載されている。或いは、ベクター中に挿入される二つ
またはそれを超える要素は、(それらが互いに隣接した位置にあるべきならば)最初に互いに連結した後、ベクター中に連結することができる。
(Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.)、pEGFP−N2(Clontech, Palo Alto, Calif.)、pETL(BlueBacII; Invitrogen)およびpFastBacDual(Gibco/BRL,Grand Island, N.Y.)が含まれる。
霊長類細胞系および齧歯類細胞系が含まれる。正常二倍体細胞、一次組織の in vitro 培養に由来する細胞系統、更には、一次外植体も適している。候補細胞は、遺伝子型に関して選択遺伝子を欠損していてよいし、または優先的に作用する選択遺伝子を含有していてよい。他の適当な哺乳動物細胞系には、マウス神経芽細胞腫N2A細胞、HeLa、マウスL−929細胞、スイス由来3T3系、Balb−cまたはNIHマウス、BHKまたはHaKハムスター細胞系が含まれるが、これに制限されるわけではない。
1)は、バイオテクノロジーの分野において宿主細胞として周知である。枯草菌(B.subtilis)、シュードモナス属(Pseudomonas spp.)、他のバチルス属(Bacillus spp.)
、ストレプトミセス属(Streptomyces spp.)等のいろいろな系統も、この方法で用いる
ことができる。当業者に知られている酵母細胞の多数の系統も、本発明のポリペプチドの発現のための宿主細胞として利用可能である。
上記に記載されている。
、MEM、DMEMであり、これらはいずれも、培養されている具体的な細胞系によって必要とされる血清および/または増殖因子を補足されていてよい。昆虫培養物に適した培地は、必要とされるようにイーストレート(yeastolate)、ラクトアルブミン加水分解産物および/またはウシ胎児血清を補足された Grace's 培地である。典型的には、形質転
換された細胞のみの選択的増殖に有用な抗生物質または他の化合物を、培地への補足物として加える。用いられる化合物は、宿主細胞を形質転換させたプラスミド上に存在する選択可能マーカー要素によって決められるであろう。例えば、選択可能マーカー要素がカナマイシン耐性である場合、培地に加えられる化合物はカナマイシンであろう。
。この方法で製造されるタンパク質は、細胞からの分泌の際に、アミノ末端メチオニンが除去されるので、典型的には、それを有していないであろう。しかしながら、NTPタンパク質またはNTPペプチドが宿主細胞から分泌されない場合、それは、細胞質および/または核中に(真核生物宿主細胞について)またはサイトゾル中に(グラム陰性細菌宿主細胞について)存在するであろうし、それはアミノ末端メチオニンを有することがありうる。
ステムまたは Invitrogen's Xpress System で用いられる)またはコバルト基剤アフィニティー樹脂(BD Biosciences−CLONTECH’s Talon システムで用いられる)
を用いる固定化金属イオンアフィニティークロマトグラフィーを、NTPペプチド/ポリHisの精製に用いることができる。(例えば、Ausubel et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, Section 10.11.8, John Wiley & Sons, New York [1993] を参照されたい)。
合には、これらの内二つまたはそれを超える技法を組み合わせて、増加した純度を得ることができる。
タンパク質またはNTPペプチドは、ゲル電気泳動、免疫沈降法または類似のものを用いて分析することができる。NTPタンパク質またはNTPペプチドを単離することが望まれる場合、単離は、下におよび Marston et al.(Meth.Enz., 182:264-275[1990])に記
載のものなどの標準法を用いて行うことができる。
の目的に用いられるより一般的な試薬には、グリセロール、いろいろな分子量のポリエチレングリコール、およびアルギニンが含まれる。
ポリマーは、典型的には、水溶性であるので、それが結合しているタンパク質は、生理学的環境のような水性環境中で沈殿することはない。選択されるポリマーは、通常は、アシル化のための活性エステルまたはアルキル化のためのアルデヒドのような単一反応性基を有するように修飾されるので、重合度は、本方法で与えられるように調節することができる。このポリマーは、いずれの分子量を有してもよいし、分岐状であってよいしまたは未分岐であってよい。//NTPペプチドポリマーの範囲内に含まれるのは、ポリマーの混合物である。
製するのに用いることができる。当業者に知られている他の方法も用いることができる。
に発現された細菌遺伝子のコドン選択のための Ecohigh.Cod のようなコドン出現頻度表
を包含する計算機アルゴリサー(algorithers)によって決定することができる。他の有
用なコドン出現頻度表には、Celegans_high.cod、Celegans_low.cod、Drosophila_high.cod、Human_high.cod、Maize_high.cod および Yeast_high.cod が含まれる。他の好まし
い変異体は、野生型と比較される上記のような保存的アミノ酸変化をコードしている(例えば、天然に存在するアミノ酸側鎖の電荷または極性が、異なったアミノ酸での置換によって実質的に変化していない)もの、および/または、新規な一つまたは複数のグリコシル化および/またはリン酸化部位を生じるように設計されたものかあるいは既存の一つまたは複数のグリコシル化および/またはリン酸化部位を欠失するように設計されたものである。
(1974), および Barrany,G.; Marrifield,R.B.: "The Peptides", eds. E.Gross, J.Meienhofer, Volume 2, Chapter 1, pp.1-284, Academic Press (1980) を参照されたい)、酵素カップリング法(Widmer,F. Johansen,J.T., Carlsberg Res.Commun., Vol.44, pp.37-46(1979), および Kullmann,W.: "Enzymatic Peptide Synthesis", CRC Press Inc. Boca Raton, Fla. (1987), および Widmer,F., Johansen,J.T. in "Synthetic Peptides in
Biology and Medicines:, eds. Alitalo,K., Partanen,P., Vatieri,A., pp.79-86, Elsevier, Amsterdam (1985) を参照されたい)、または工程設計および経済的にこれが好都合であるならば、化学的および酵素的方法の組合せが含まれる。本開示に与えられる内容を用いて、当業者は、NTPペプチドのペプチド配列を変化させて、元のまたは天然のNTPタンパク質またはNTPペプチドと同じまたは類似の生物学的活性(生物活性)を有するホモログを作ることができる。
安価でありうる。
et al. に開示されたものなどの、コンホメーションが制限されたチモペンチン様化合物において与えられている。
れば、これらペプチドのアミノ酸配列は、一つまたはそれを超えるペプチド結合がレトロインベルソプソイドペプチド結合によって置き換えられていることを除いて、上記のNTPタンパク質およびNTPペプチドの配列と一致しうる。好ましくは、最もN末端のペプチド結合が置換されるが、それは、このような置換が、N末端に作用するエキソペプチダーゼによるタンパク質分解に耐性を与えるからである。
る還元等配電子体プソイドペプチド結合を含むペプチドの合成は、当該技術分野において知られている(上に引用される Couder, et al. (1993))。他の例には、ペプチド結合を置き換えるためのケトメチレン結合またはメチルスルフィド結合の導入が含まれる。
はすべてのアミノ酸は、置き換えられたアミノ酸に対応するN−置換グリシンで置き換えられる。
うな抗体の短鎖抗体フラグメントおよび他の反応性フラグメントも、本発明の範囲内と考えられる。これら抗体は、多クローン性、単クローン性、リコンビナント、キメラ、一本鎖および/または二重特異性であってよい。典型的には、抗体またはそのフラグメントは、ヒト由来であるかまたは、ヒト化されている、すなわち、患者に投与された場合に、抗体への免疫反応を妨げるまたは最小限にするように調製されるであろう。好ましい抗体は、多クローン性かまたは単クローン性のヒト抗体である。抗体フラグメントは、Fab、Fab'等のような、本発明のNTPペプチドと反応性であるいずれかのフラグメントであっ
てよい。本発明によって更に提供されるのは、いずれかのNTPペプチドを抗原として、ある選択された哺乳動物に提示後、その哺乳動物の細胞(例えば、脾臓細胞)とある種の癌細胞とを既知の技法によって融合して不死化細胞系を作ることによって生じるハイブリドーマである。NTPペプチドの全部または一部分に対して向けられるこのような細胞系および抗体を生じるのに用いられる方法も、本発明によって包含される。
本発明は、更に、哺乳動物組織または体液試料中のNTPペプチド、NTPペプチドDNAまたは対応するRNAの存在について、定性的にかまたは定量的に調べる検定における検量線基準としての一つまたはそれを超えるNTPペプチドの使用を包含する。
腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎、洞、結腸、腸管、胃、直腸、食道、血液、脳およびその被膜、脊髄およびその被膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、下垂体、生殖器、肝、胆嚢、眼、耳、鼻、咽喉、扁桃、口、およびリンパ節およびリンパ系から成る群より選択される、ウイルス、細菌または寄生生物によって変化した組織が含まれるが、これに制限されるわけではない。
ムなどの結合剤;(d)グリセロールなどの保湿剤;(e)寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一定の錯ケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;(f)パラフィンなどの溶液抑制剤(solution retarders);(g)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;(h)アセチルアルコールおよびグリセリンモノステアラートなどの湿潤剤;(i)カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤;および(j)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物などの滑沢剤、の内少なくとも一つと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤について、その剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。
ロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれら物質の混合物等である。
本発明の組成物中の活性成分の実際投薬量レベルは、具体的な組成物および投与方法について望まれる治療的応答を得るのに有効である一定量のNTPペプチドを得るように変更されてよい。したがって、選択される投薬量レベルは、所望の治療的作用、投与経路、所望の処置期間および他の因子に依存するであろう。
く)は、E.J.Freireich et al., Cancer Chemother.Rep., 50(4):219(1966) によって記
載されている。体表面積は、個体の身長と体重からほぼ決定することができる(例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y. pp.537-538(1970) を参照
されたい)。
瘍部位から離れた皮膚と接触させることができる。他の基剤またはそれらと他の溶媒および固体支持体との混合物も、均等に作用すると考えられる。この貼付剤は、NTPペプチド化合物を溶液または懸濁液の形で含有しうる。次に、貼付剤を患者の皮膚に、例えば、縫合、クリップまたは他の保持装置によって皮膚を合わせて折り重ね且つ保持することによって形成される患者の皮膚ポケット中にそれを挿入することによって適用することができる。このポケットは、皮膚との連続接触が、この哺乳動物に妨害されることなく確保されるような方法で用いられるべきである。皮膚ポケットを用いることの他に、皮膚と接触している貼付剤の確定した位置を確保するいずれの装置も用いることができる。例えば、接着ガーゼ包帯を用いて、皮膚上の適所に貼付剤を保持しうると考えられる。
P133,988号)が含まれる。徐放性組成物には、リポソームも含まれうるが、これは、当該技術分野において知られているいくつかの方法のいずれかによって製造することができる(例えば、Eppstein et al., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 82:3688-3692[1985];
EP36,676号;EP88,046号;およびEP143,949号)。
開によってよく、しかも1回または複数の注射に適当な部位を決定するために、超音波または光ファイバースコープなどの画像化または光学システムと共に行ってもよい。このような態様のもう一つの例は、組織へのNTPペプチドの一定注入を経時的に行うことができる装置の使用である。
の適当な組織または器官中に植込むことができ、そしてNTPペプチドの供給は、この装置を介して直接的に、ボーラスによってよいし、または連続投与によってよいし、または連続注入を用いてカテーテルによってよい。
生きている細胞をカプセル封入するシステムは、PCT WO91/10425号に記載されている。リポソーム担体、生物侵食性(bio-erodible)粒子またはビーズのようないろいろな他の徐放または制御供給手段を製剤化する技術も、当業者に知られており、例えば、本明細書中にその開示がそのまま援用される米国特許第5,653,975号に記載されている。これら細胞は、カプセル封入されていようといまいと、患者の適当な体組織または器官中に植込むことができる。
腫および神経芽細胞腫の細胞培養物において、そして、in vivo の正常齧歯類動物の筋組織、皮下結合組織および皮膚、および乳癌、皮膚癌および乳頭腫、結腸癌、脳神経膠腫、および齧歯類動物モデルにおけるその他を含めた種々の異なったヒトおよび非ヒト由来腫瘍においても、細胞死を引き起こすのに有効な物質であるということを示している係属米国特許出願第10/092,934号、Methods of Treating Tumors and Related Conditions Using Neural Thread Proteins に含まれる実施例を援用する。更に、本発明は、
特に、NTPペプチドが、in vivo の正常齧歯類動物の筋組織、皮下結合組織、皮膚および他の組織において細胞死を引き起こすのに有効な物質であるということを示している米国特許出願第10/153334号に含まれる実施例を援用する。
この実施例の目的は、注射部位における組織へのNTPペプチド#7の作用を決定することであった。
結果:
NTPペプチド#7の注射は、注射部位に組織壊死を生じた。この壊死は、NTPペプチド#7が注射された部位の筋組織、皮下結合組織および皮膚において明白であった。この壊死は、注射面に相関し、注射部位より遠くへ広がっているようには見えなかった。
この実施例の目的は、注射部位における組織へのNTPペプチド#7の作用を決定することであった。
NTPペプチド#7で処置されたラット前立腺は、注射部位において、腺上皮の損失、扁平化および萎縮を伴う組織壊死を示した。PBS注射単独の対照と、無注射対照との間には、認められうる差がなかった。
この実施例の目的は、注射部位における組織へのNTPペプチド#14の作用を決定することであった。
これら被験動物を24時間観察し、そして24時間目に無痛屠殺した。組織を切り取り、10%ホルマリン中に固定し、パラフィン中に包埋し、そして標準的な組織病理学的方法によって染色し且つ調べた。
結果:
NTPペプチド#14の注射は、注射部位において細胞死および組織壊死を生じた。上の実施例1と同様に、細胞死は、NTPペプチド#14が注射された部位の筋組織、皮下結合組織および皮膚に存在した。
この実施例の目的は、注射部位における組織へのNTPペプチド#17の作用を決定することであった。
上の実施例2の場合と同様に、NTPペプチド#17の注射は、72時間目の前立腺に有意の細胞損失および萎縮を生じた。対照は、針による軽症の局所的な炎症から成る最小限の変化または変化不存在を示した。
Claims (9)
- NTPペプチドであって、
(g)配列番号16(Leu−Ser−Leu−Pro−Ser−Ser−Trp−Asp−Tyr−Gly);
(n)配列番号23(Trp−Asp−Tyr−Arg−Arg−Phe−Ile−Phe−Asn−Phe−Leu);および
(q)配列番号26(Pro−Ala−Ser−Ala−Ser−Pro−Val−Ala−Gly−Ile−Thr−Gly−Met);
から成る群より選択されるアミノ酸配列からなる、前記NTPペプチド。 - 一つまたはそれを超える請求項1に記載のペプチド、およびそのための担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載のペプチドに対応するアミノ酸配列をコードしている核酸。
- 一つまたはそれを超える請求項3に記載の核酸およびそのための担体を含む医薬組成物。
- 細胞の除去または破壊を必要とする患者の状態を処置するための医薬組成物であって、請求項1に記載のペプチドを含む、前記医薬組成物。
- 経口、皮下、皮内、鼻腔内、静脈内、筋肉内、脊髄内、腫瘍内、局所および経皮から成る群より選択される方法により投与する、請求項5に記載の医薬組成物。
- 状態が、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎、洞、結腸、腸管、胃、直腸、食道、心臓,脾臓、唾液腺、血液、脳およびその被膜、脊髄およびその被膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、下垂体、生殖器、肝、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、リンパ節およびリンパ組織から成る群より選択される組織の
良性および悪性の腫瘍である請求項5に記載の医薬組成物。 - 状態が、肺、乳房、胃、膵臓、前立腺、膀胱、骨、卵巣、皮膚、腎、洞、結腸、腸管、胃、直腸、食道、心臓,脾臓、唾液腺、血液、脳およびその被膜、脊髄およびその被膜、筋肉、結合組織、副腎、副甲状腺、甲状腺、子宮、精巣、下垂体、生殖器、肝、胆嚢、眼、耳、鼻、咽頭、扁桃、口、リンパ節およびリンパ組織から成る群より選択される組織の過形成、肥大または過成長である請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記ペプチドが、膵臓糸タンパク質のアミノ酸配列に由来している請求項5に記載の医薬組成物。
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