NO333999B1 - NTP-peptider og anvendelse av slike for fremstilling av et medikament for behandling av tumorer og andre tilstander som krever fjerning eller destruksjon av celler - Google Patents
NTP-peptider og anvendelse av slike for fremstilling av et medikament for behandling av tumorer og andre tilstander som krever fjerning eller destruksjon av celler Download PDFInfo
- Publication number
- NO333999B1 NO333999B1 NO20040222A NO20040222A NO333999B1 NO 333999 B1 NO333999 B1 NO 333999B1 NO 20040222 A NO20040222 A NO 20040222A NO 20040222 A NO20040222 A NO 20040222A NO 333999 B1 NO333999 B1 NO 333999B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- disease
- ntp
- tissue
- ntp peptide
- protein
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 148
- 230000006378 damage Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 71
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044003 Tonsillar hypertrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027219 Deficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 3
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 claims description 3
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 3
- BROGCIMRGWLMOO-SJPGHYFNSA-N fexapotide Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BROGCIMRGWLMOO-SJPGHYFNSA-N 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 108
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 64
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 113
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 66
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 49
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 40
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 37
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 26
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 21
- 108091005974 protein filaments Proteins 0.000 description 18
- 102000034272 protein filaments Human genes 0.000 description 18
- 108010032375 AD7c-NTP Proteins 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 15
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 14
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 14
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 13
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 12
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 12
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 7
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 6
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 6
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 5
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 5
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 5
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 5
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 5
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 5
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 4
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 4
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 4
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 4
- -1 weight factors Substances 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 3
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSYUPRQVAHJETO-WPMUBMLPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidaz Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XSYUPRQVAHJETO-WPMUBMLPSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HATKUFQZJPLPGN-UHFFFAOYSA-N 2-phosphanylethane-1,1,1-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(CP)(C(O)=O)C(O)=O HATKUFQZJPLPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N C60 fullerene Chemical class C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 101100007328 Cocos nucifera COS-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000016997 Lithostathine Human genes 0.000 description 1
- 108010014691 Lithostathine Proteins 0.000 description 1
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067013 Normal tension glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000003936 denaturing gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001840 diploid cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229920001746 electroactive polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229910003472 fullerene Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 201000002978 low tension glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000015015 neurological dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 210000004179 neuropil Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009465 prokaryotic expression Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4711—Alzheimer's disease; Amyloid plaque core protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
Sammendrag Det beskrives peptider, materialer og fremgangsmåter for å behandle tilstander som krever fjerning eller destruksjon av skadelige eller uønskete celler i en pasient, så som benigne og maligne tumorer, ved anvendelse av proteiner (og peptider avledet fra aminosyresekvensene av slike proteiner), hvor aminosyresekvensen inkluderer minst en aminosyresekvens avledet fra neurale trådproteiner og andre relaterte molekyler.
Description
Område for oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører NTP-peptider bestående av en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO:11 - 16 og anvendelse derav for å behandle tilstander som krever fjerning eller ødeleggelse av cellulære elementer, så som benigne eller maligne tumorer i mennesker.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Essensen i mange medisinske behandlinger og prosedyrer involverer fjerning eller ødeleggelse av skadelig eller uønsket vev. Eksempler på slike viktige behandlingsmetoder inkluderer kirurgisk fjerning av cancervekster, ødeleggelse av metastatiske tumorer gjennom kjemoterapi, og reduksjonen av glandulær (f.eks. prostata) hyperplasi. Andre eksempler inkluderer fjerningen av uønsket ansiktshår, vorter, subkutanøst vev, lymfoid vev eller fettvev.
Det er et behov for et effektivt middel som vil ødelegge og således fremme fjerning av, eller inhibere den videre vekst av skadelige eller uønskede celler og vev, men som kun i hovedsak vil ha lokale effekter og minimal eller ingen systemisk toksisitet. Neurale trådproteiner og deres beslektede molekyler er én klasse av slike midler som beskrives i US 2003/0054 990, med tittel "Methods of Treating Tumors and Related Conditions Using Neural Thread Proteins, av 8. mars 2002. Peptider inneholdende aminosyresekvenser korresponderende til deler av aminosyresekvensen av et neuralt trådprotein, AD7c-NTP er også slike midler. Disse peptider er beskrevet i US 2003/0096350 med tittel "Peptides Effektive in the Treatment of Tuors and Other Conditions Requiring the Removal or Destruction of Cells, av 24. mai 2002.
Kreft er en abnormitet i en celles interne regulatoriske mekanismer som resulterer i ikke-regulert vekst og re-produksjon av cellen. Normale celler utgjør vev, og idet disse celler mister sine evner til å oppføre seg som en spesifisert, regulert og koordinert enhet (de-differensie-ring) vil skaden føre til et disarrangment i cellepopula-sjonen. Idet dette forekommer, dannes en tumor.
Benign overvekst av vev er abnormiteter hvor det er ønskelig å fjerne celler fra en organisme. Benigne tumorer er cellulære proliferasjoner som ikke metastatiserer gjennom kroppen, men som imidlertid forårsaker sykdomssymptomer. Slike tumorer kan være letale dersom de er lokalisert i utilgjengelige områder i organer så som i hjernen. Der er benigne tumorer av organer inkluderende lunge, hjerne, hud, hypofyse, thyroid, adrenal cortex og medulla, eggstokk, livmor, testikkel, bindevev, muskel, tarm, øre, nese, hals, mandler, munn, lever, galleblære, bukspyttkjertel, prostata, hjerte og andre organer.
Kirurgi er ofte det første trinn i behandlingen av cancer. Formålet med kirurgien varierer. Noen ganger anvendes den for å fjerne så mye som mulig av den åpenbare tumor, eller i det minste å «debulke» den (fjerne hovedmengden av tumoren slik at det er mindre behov for å behandle med andre metoder). Avhengig av cancertype og lokalisasjon kan kirurgi også gi noe symptomatisk lindring for pasienten. F.eks. dersom en kirurg kan fjerne en stor del av en ekspanderende hjernetumor, vil trykket på innsiden av hodeskallen bli redusert, noe som fører til forbedring i pasientens symptomer.
Ikke alle tumorer er medgjørlige for kirurgi. Noen kan være lokalisert i deler av kroppen som gjør det umulig å fjerne dem fullstendig. Eksempler på slike vil være tumorer i hjernestammen (en del av hjernen som kontrollerer pusting), eller en tumor som har vokst i og rundt et hovedblodkar. I disse tilfeller er funksjonen av kirurgi begrenset pga. den høye risiko assosiert med fjerning av tumor.
I noen tilfeller anvendes ikke kirurgi for å fjerne tumor-masse fordi det ganske enkelt ikke er nødvendig. Et eksempel er Hodgkin's lymfom, en cancertype i lymfenodene som responderer godt til kombinasjoner av kjemoterapi og bestrålingsterapi. I Hodgkin's lymfom er kirurgi sjelden nødvendig for å oppnå helbredelse, men anvendes omtrent alltid for å etablere en diagnose.
Kjemoterapi er en vanlig form for cancerbehandling som involverer anvendelsen av medisinering (vanligvis gitt gjennom munn eller injisering) som spesifikt angriper hurtig delende celler (så som de som finnes i en tumor) gjennom kroppen. Dette gjør kjemoterapi nyttig i behandling av cancer som allerede er metastasisert, og likeledes for tumorer som har en høy sannsynlighet for å spre seg gjennom blodet og lymfesystemet, men som ikke er fremkommet i tillegg til den primære tumor. Kjemoterapi kan også anvendes for å forsterke responsen av lokaliserte tumorer til kirurgi og bestrålingsterapi. Dette er f.eks. tilfellet for noen typer cancere i hodet og nakke.
Dessverre vil andre celler i den menneskelige kropp som normalt deles hurtig (så som ved foringen i mage og hår) også påvirkes av kjemoterapien. Av denne grunn vil mange kjemoterapeutiske midler indusere bieffekter så som kvalme, oppkast, anemi, hårtap og andre symptomer. Disse bi-effekter er temporære, og leger har medisineringer som kan tilveiebringe en lindring for mange av disse bi-effekter. Således vil generelt kjemoterapeutiske behandlinger bli godt tolerert av pasienter. Idet vår kunnskap har fortsatt å øke, har forskerne kommet frem til nye kjemoterapeutiske midler som ikke bare er bedre for å drepe cancerceller, men som også har færre bi-effekter for pasienten.
Kjemoterapi administreres til pasienten på en rekke forskjellige måter. Noen er piller og noen administreres ved intravenøs eller annen injisering. For injiserbar kjemoterapi går en pasient til legens kontor eller sykehus for behandling. Andre kjemoterapeutiske midler krever kontinuerlig infusjon inn i blodstrømmen, 24 t pr. dag. For disse typer kjemoterapi vil en mindre kirurgisk prosedyre utføres for å implantere en liten pumpe som bæres av pasienten. Pumpen administrerer deretter langsomt medisine-ringen. I mange tilfeller plasseres en permanent port i pasientens vene for å eliminere behovet for repeterende nålestikk.
Bestrålingsterapi er et annet vanlig våpen i kampen mot kreft. Bestråling dreper cancer ved å ødelegge DNA i tumorcellene. Bestrålingen «appliseres» på forskjellige måter, den mest vanlige involverer peking av en bestrålingsstråle til pasienten på en meget presis måte, og fokusert på tumoren. For å utføre dette ligger pasienten på et bord og strålene beveges rundt ham/henne. Prosedyren varer i et par minutter, men kan måtte utføres daglig i flere uker (avhengig av type tumor), for å oppnå en bestemt total foreskrevet «dosering».
En annen bestrålingsmetode som noen ganger benyttes som kalles «brachy-terapi», involverer at man tar radioaktive pelletter («såkorn») eller vaiere og implanterer disse inn i kroppen i området for tumoren. Disse implantater kan være temporære eller permanente. For permanente implantater vil bestrålingen i såkornene «avta» eller utslukkes over en periode på dager eller uker, slik at pasienten ikke er radioaktiv. For temporære implantater vil den fullstendige dose av bestråling vanligvis avgis på noen få dager, og pasienten må bli på sykehuset i løpet av denne tid. For begge typer «brachy-terapi», vil bestrålingen generelt avleveres til et svært målrettet område for å få lokal kontroll over en cancer (i motsatt fall til behandling av hele kroppen, som i tilfellet kjemoterapi).
Noen utvalgte pasienter kan behandles med benmargstransplantasjon. Denne prosedyre utføres vanligvis enten fordi en pasient har en cancer som er spesielt aggressiv, eller pga. at de har en cancer som viser tilbakefall etter å være behandlet med konvensjonell terapi. Benmargstransplantasjon er en komplisert prosedyre. Det er mange typer, og de varierer i sine potensialer for å forårsake bieffekter og helbredelse. Mange transplantasjoner utføres ved spesielle sentre, og i mange tilfeller vurderes deres anvendelse som forskningsmessig.
Der er et antall ytterligere terapier, selv om de fleste av disse for tiden utforskes i kliniske forsøk og er ikke blitt standard behandling. Eksempler inkluderer anvendelse av immunoterapi, monoklonale antistoff, anti-angiogenesefaktorer, og genterapi.
Immunoterapi: Forskjellige teknikker er blitt konstruert for å hjelpe pasientens eget immunsystem til å kjempe mot cancer, noe som er ganske forskjellig fra bestråling eller kjemoterapi. For å oppnå et mål, injiserer forskerne ofte til pasienten en spesifikk avledet vaksine. Monoklonale antistoff: Dette er antistoff som er konstruert for å angripe cancer-lignende celler (og ikke normale celler) ved å dra fordel av forskjellene mellom cancer-lignende og ikke-cancerceller i deres antigenisitet og/eller andre karakteristika. Antistoffene kan administreres til pasienten alene eller konjugert til forskjellige cytotoksiske forbindelser eller i radioaktiv form, slik at antistoffet fortrinnsvis går mot de canceraktige cellene, og dermed avgir de toksiske midler til de ønskede celler.
Anti-angiogenesefaktorer: Idet cancerceller hurtig deles og tumoren vokser, kan de fort vokse ut av deres blod-forsyning. For å kompensere for dette utskiller tumorene en forbindelse som er blitt vist å hjelpe med å indusere vekst av blodkar i deres nærhet, noe som sikrer at cancer-cellene får en kontinuerlig forsyning av næringsstoffer. Eksperimentelle terapier er blitt utviklet for å stoppe vekst av blodkar til tumorer.
Genterapi: Cancer er et produkt av en serie mutasjoner som til slutt fører til produksjonen av en cancercelle og dens utstrakte proliferasjon. Cancer kan behandles ved å intro-dusere gener til cancerceller som enten vil virke for å kontrollere eller stoppe cancerenes proliferasjon, slå på cellens programmerte cellemekanisme for å ødelegge cellen, forsterke immungjenkjennelsen av cellen, eller uttrykke et pro-medikament som omdannes til en toksisk metabolitt eller et cytokin som inhiberer tumorvekst.
Benigne tumorer og feilformasjoner kan også behandles med en rekke metoder inkluderende kirurgi, radioterapi, medikament-terapi, termale- eller elektriske ablasjoner, kryoterapi og andre. Selv om benigne tumorer ikke metastatiserer kan de vokse seg store, og de kan fremkomme på nytt. Kirurgisk ekstirpasjon av benigne tumorer har vanske-ligheter og bieffekter med kirurgi generelt, og må mange ganger repeteres for noen benigne tumorer, så som for ade-nomaer i hypofyse, meningeomaer i hjerne, prostatisk hyperplasi, og andre.
Andre tilstander involverer uønskede cellulære elementer hvor selektiv cellulær fjerning er ønskelig. For eksempel forårsakes hjertesykdommer og slag er vanligvis forårsaket av arterosclerose som er en proliferativ skade i fibrofett og modifiserte glatte muskelelementer som ødelegger blod-karveggen, innsmalner lumen, hemmer blodstrømmen, predispo-nerer for fokale blod-klotter, og til slutt fører til blokkering og infarkt. Forskjellige behandlinger for arteriosklerose inkluderer bypass-transplantanter; artifisielle transplantater, angioplasti med rekanali-sering, kurretasje, bestråling, laser eller annen fjerning; farmakoterapi for å inhibere arterioskleriose gjennom lipidreduksjon; anti-klottingsterapier; og generelle forholdsregler med hensyn til diett, mosjon og livsstil. En metode for å fjerne ateroskleroseskader uten risiko og bieffekter forbundet med kirurgiske prosedyrer er nød-vendig .
Andre eksempler på uønskede cellulære elementer hvor selektiv cellulær fjerning er ønskelig, inkluderer viral indusert vekst, så som vorter. Et ytterligere eksempel er hypertrop inflammatorisk masse som finnes under betennelsestilstander, og hypertropiske arr eller keloider. Ytterligere eksempler finnes i en kosmetisk sammenheng så som fjerning av uønsket hår, f.eks. ansiktshår, eller for krymping av uønskede vevsarealer for kosmetiske formål, så som ansiktsdermis og bindevev, eller i dermis og bindevev i ekstremitetene.
Ytterligere eksempler vil være åpenbare for fagkyndige innen feltet ved å lese beskrivelsen heri. I alle, eller i de fleste av disse eksempler er det et behov for behandlinger som kan fjerne eller ødelegge de uønskete cellulære elementer uten de risiki og bieffekter forbundet med konvensjonelle terapier, eller å fjerne de ønskede cellulære elementer med en større nøyaktighet.
Neurale trådproteiner (NTP) er en familie av nylig karak-teriserte proteiner fra hjerne. Ett medlem av denne familie, AD7c-NTP, er et ca. 41kD membran-assosiert fosfo-protein med funksjoner assosiert med neuritisk spiring (de la Monte et al., J. Clin. Invest., vol 100, pp 3093-3104
(1997); de la Monte et al., Alz., Rep., vol 2, pp 327-332
(1999); S.M. de la Monte og J.R. Wands, Journal of Alzheimer' s Dlsease; vol 3, pp 345-353 (2001)), Genet som koder for AD7c-NTP og predikert proteinsekvens for AD7c-NTP er blitt identifisert og beskrevet (de la Monte et al., J. Clin. Invest., vol 100, pp 3093-3104 (1997)). I tillegg til de ca. 41kD-formene er andre former av neurale trådproteiner (ca. 26kD, ca. 21kD, ca. 17kD, og ca. 15 kD) blitt identifisert og assosiert med neuroektodermale tumorer, astrocytomaer og glioblastomaer og med skade pga. hypoksi, schemi, eller celebralt infarkt (Xu et al., Cancer Research, vol 53, pp 3823-3829 (1993), de la Monte et al., J. Neurolpathol. Exp. Neurol., vol 55(10), pp 1038-50 (1996), de la Monte et al., J. Neurol. Sei., vol 138(1-2), pp 26-35
(1996); de la Monte et al., J. Neurol. Sei. , vol 135(2), pp 118-25(1996); de la Monte et al., J. Clin. Invest., vol 100, pp 3093-3104 (1997); og de la Monte et al., Alz.,Rep., vol 2, pp 327-332 (1999) .
Former av neurale trådproteiner er blitt beskrevet og er gjort krav på i US-Patent Nr 5.948.634, 5.948,888 og 5,830.670, alle for «Neural trådprotein gen-ekspresjon og deteksjon av Alzheimer's Sykdom» og i US-Patent Nr 6.071.705 for «Fremgangsmåte for å detektere neurologisk sykdom eller dysfunksjon». Som beskrevet deri blir NTP oppregulert og produsert under celledød. Således beskrives døde og døende nerveceller som overproduserende av NTP, og således vil deres nærvær indi- kere død av nerveceller og start av Alzheimer's Sykdom (AD).
Andre former for neurale trådproteiner er blitt identifisert som andre produkter av AD7c-NTP-genet (f.eks. et 112 aminosyre protein beskrevet i NCBI Entrez-proteindatabasekatalog #XP_032307 PID gl5928971) eller å være lignende til neurale trådproteiner (f.eks. 106 aminosyre protein beskrevet i NCBI Entrez-proteindatabasekatalog #AAH14951 PID g 15928971, et annet 106 aminosyre protein, beskrevet i NCBI Entrez-proteindatabasekatalog #XP_039102 PID gl8599339 og et 61 aminosyre protein beskrevet i NCBI Entrez-proteindatabasekatalog #AAH02534 PID gl2803421.
Neurale trådproteiner er assosiert med AD og NTP er oppregulert i forbindelse med celledød i AD hjerne sammenlignet med kontroller. AD7c-NTP-protein-nivåer i hjerne og i CSF er høyere i AD enn kontroller; og AD7c-NTP-immunoreaktivitet finnes i senile plaque, i neurofibrillære tangiler (NFT); i degenererende neuroner, neurofile tråder og dystropisk neurotiske spirer i AD og Down's Syndrom-hjerner (Ozturk et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, vol 86, pp 419-423 (1989); de la Monte et al., J. Clin. Invest., vol 86(3) pp 1004-13 (1990); de la Monte et al., J. Neurol. Sei., vol 113(2), pp 152-64 (1992); de la Monte et al., Ann. Neurol., vol 32(6) pp 733-42(1992); de la Monte et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., vol 55(10) pp 1038-50 (1996), de la Monte et al., J. Neurol. Sei., vol 138(1-2) pp 26-35
(1996); de la Monte et al., J. Neurol. Sei., vol 135(2) pp
118-25 (1996); de la Monte et al., J. Clin. Invest., vol 100, pp 3093-3104 (1997); og de la Monte et al., Alz., Rep., vol 2, pp 327-332 (1999)). NTP er lokalisert inne i celler, med fine prosesser innen neuropilen, eller er ekstracellulær
både i AD og Down's Syndrom hjerner, de la Monte et al., Ann. Neurol., 32(6):733-42 (1992).
Forhøyete nivåer av AD7c-NTP-protein er blitt funnet både i CSF og urin i AD-pasienter (de la Monte og Wands, Front Biosci. vol 7, pp 989-96(2002); de la Monte og Wands, Journal of Alzheimer' s Disease, vol 3, pp 345-353(2001); Munzar et al., Alzheimer' s Reports vol 4, pp 61-65(2001); Kahle et al., Neurology, vol 54, pp 1498-1504(2000) og Averback Neurology vol 55, p 1068(2000); Munzar et al., Alzheimer' s Reports vol 3, pp 155-159(2000); de la Monte et al., Alzheimer' s Reports vol 2, pp 327-332 (1999); Ghanbari et al., J. Clin. Lab. Anal. vol 12, pp 285-288(1998); Ghanbari et al., J. Clin. Lab. Anal., vol 12, pp 223-226(1998); Ghanbari et al., Journal of Contemporary Neurology (1998), vol 4A, pp 2-6, og de la Monte et al., J. Clin. Invest., vol 100, pp 3093-3104(1997).
Overuttrykking av NTP er også blitt koblet til prosessen med celledød i Alzheimer's Sykdom (de la Monte og Wands, J. Neuropatho., og Exp. Neuro., vol 60, ppl95-207 (2001); de la Monte og Wands, Cell Mol. Life Sei., vol 58, pp 844-49
(2001). AD7c-NTP er også blitt identifisert i Down's Syndrom-hjernevev (Wands et al., Internasjonal Patent-publikasjon Nr W090/06993; de la Monte et al., J. Neurol. Sei., vol 135, pp 118-25(1996); de la Monte
et al., Alz. Rep., vol 2, pp 327-332 (1999)). Der er noen bevis som tyder på at overuttrykking av NTP også kan være assosiert med normal tensjonsglaukom (Golubnitschaja-Labudova et al., Curr. Eye Res., vol 21, pp 867-76 (2000)).
NTP er blitt vist å være et effektivt middel for å forårsake celledød både in vitro i glioma og neuro-blastomcellekulturer og in vivo i normale muskelvev fra gnager, subkutanøst bindevev og dermis, og i en rekke forskjellige tumorer av human- eller ikke-human opprinnelse, inkluderende brystkarsinom, hudkarsinom og papilloma, tarmkarsinom, hjernegliom, og andre i gnager-modeller. Se US 2003/0054990, Methods of Treating Tumors and Related Conditions Using Neural Thread Proteins, av 8. mars 2002.
Der er et behov innen fagfeltet for mindre toksiske behandlinger for å behandle uønskete cellulære elementer. Foreliggende oppfinnelse tilfredsstiller disse behov.
Sammendrag av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse involverer delvis oppdagelsen av at peptidsekvenser inneholdt i AD7c-NTP har oppfinnerne funnet å være effektive midler for destruksjon eller fjerning av skadelige eller uønskete celler, og varianter og homologer derav, også finnes i andre proteiner i andre organismer, inkluderende mennesker og andre pattedyr. Straks peptidsekvensen har blitt oppdaget kan disse proteiner finnes av en person med ordinær fagkunnskap innen feltet gjennom anvendelse av bredt tilgjengelige offentlige og kommersielle proteindatabaser så som National Center Biotechnology Information's Protein database and search programs such as BLAST<®>(Basic Local Alignment Search Tool). See Altschul, Stephen F., Thomas L. Madden, Alejandro A. Schåffer, Jinghui Zhang, Zheng Zhang, Webb Miller, and David J. Lipman (1997), "Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs", Nucleic Acids Res. 25:3389-3402.
En person med ordinær fagkunnskap innen feltet kan screene disse proteiner ved å anvende analysemetoder beskrevet heri for å bestemme deres effektivitet som midler for destruksjon eller fjerning av uønskete eller skadelige celler. En fagkyndig, idet han har funnet en eller flere slike effektive midler, kan deretter bestemme hvilke deler av disse midler som inneholder sekvenser som er homologe med eller lignende til AD7c-NTP-peptidsekvensene beskrevet heri, eller beskrevet i US 2003/0096350, med tittel Peptides Effective in the Treatment of Tumors and Other Conditions Requiring the Removal or Destruction of Cells, av 24. mai 2002, som har porsjoner av disse midler syntetisert ved anvendelse av metoder kjent for fagkyndige, og teste de syntetiserte midler for deres effektivitet som midler for destruksjon eller fjerning av uønskete eller skadelige celler. Videre kan er person innen fagfeltet også anvende aminosyresekvensene av slike proteiner som funnet for å bestemme andre peptidsekvenser som ikke er lik til eller homolog med homolog med eller lik til AD7c-NTP-peptidsekvensene beskrevet heri, og beskrevet i US 2003/0096350, med tittel Peptides Effective in the Treatment of Tumors and Other Conditions Requiring the Removal or Destruction of Cells av 24. mai 2002. Disse nye syntetiserte sekvenser kan deretter testes for deres effektivitet som midler for destruksjon eller fjerning av uønskete eller skadelige celler.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et NTP-peptid, som består av en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av:
Termen "NTP-peptid" er definert nedenfor.
Oppfinnelsen vedrører videre et materiale, som omfatter et peptid som definert ovenfor og en bærer dertil.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av et NTP-peptid som definert ovenfor til fremstilling av et medikament til behandling av en tilstand som krever fjerning eller destruksjon av celler valgt fra gruppen som består av benign eller malign tumor i et vev; en hyperplasi, hypertrofi, eller overvekst av vev; et viralt-, bakterielt-, eller parasittisk forandret vev; en målformasjon av et vev; tonsilar hypertrofi; prostatisk hyperplasi; psoriasis; eksem; dermatose; en kosmetisk modificering av et vev; en vaskulær sykdom; hemoroider; varikøse vener; aterosklerose; arteriosklerose; inflammatorisk sykdom; autoimmun sykdom; metabolsk sykdom; arvet/genetisk sykdom; traumatisk sykdom eller fysisk skade; ernæringsmangelsykdom; infektiøs sykdom; amyloid sykdom; fibrosesykdom; lagringssykdom; kongenital målformasjon; enzym-mangelsykdom; forgiftning; intoksisering; miljøsykdom; bestrålingssykdom; endokrin sykdom; og degenerativ sykdom.
Peptidene ifølge foreliggende oppfinnelse har minst en aminosyresekvens korresponderende til deler av aminosyresekvensen av en form av neuralt trådprotein. Materialene ifølge oppfinnelsen inkluderer peptidene og en farmasøytisk akseptabel bærer. De oppfinneriske peptider eller proteiner ("celledødpeptid") kan administreres alene, eller de kan konjugeres til en bærer og formuleres til et materiale. Celledødpeptidene kan admini-streres intramuskulært, oralt, intravenøst, intra- periotrenalt, intracerebralt (intraparensymalt), intracerebroventrikulært, intratumoralt, intralesionalt, intradermalt, intratekalt, intranasalt, intraokulært, intraarterielt, topikalt, transdermalt, via en aerosol, infusjon, bolus injisering, implanteringsanordning, system for forlenget frigivelse etc, enten alene eller konjugert til en bærer.
I tillegg kan celledødpeptidet anvendes i forbindelse med andre terapier for behandling av benigne og maligne tumorer og andre uønskete eller skadelige cellulære vekster.
Kort beskrivelse av figurene
Fig. 1: Viser den fullstendige aminosyresekvens og nukleinsyresekvens av AD7c-NTP genet og AD7c-NTP proteinproduktet av dette gen (sekvenser 120 og 121 fra US— patent nr. 5.830.670, 5.948.634 og 5.948.888; de la Monte et al., J. Clin. Invest., 100:3093-3104 (1997); NCBI Entrez-Protein Accession# AAC08737; PID g3002527)[SEQ ID NO. 1]. Fig. 2: Viser den fullstendige aminosyresekvens av det 122 aminosyre neurale trådprotein (sekvens 40 fra US-patent nr. 5.830.670, 5.948.634 og 5.948.888; NCBI Entrez-Protein Accession* AAE25447 PID gl0048540)[SEQ ID NO. 2]. ("NTP-122") Fig. 3: Viser de fullstendige aminosyresekvenser av det 112 aminosyre neurale trådprotein (NCBI Entrez-Protein Accession* XP_032307 PID gl5928971) [SEQ ID NO. 3]. ("NTP-112") . Fig. 4: Viser de fullstendige aminosyresekvenser av et 106 aminosyre neuralt trådproteinlignende protein (NCBI Entrez-Protein Accession* AAH14951 PID gl5928971)[SEQ ID NO. 4].
("NTP-106A").
Fig. 5: Viser de fullstendige aminosyresekvenser av et 106 aminosyre neuralt trådproteinlignende protein (NCBI Entrez-Protein Accession* XP_039102 PID gl8599339)[SEQ ID NO. 5].
("NTP-1063").
Fig. 6: Viser de komplette aminosyresekvenser av det 98 aminosyre neurale trådprotein (Sekvens 30 fra US-patent nr. 5.830.670. 5.948.634 og 5.948.888; NCBI Entrez-Protein Accession* AAE25445 PID gl0048538)[SEQ ID NO. 6]. ("NTP-98") . Fig. 7: Viser de komplette aminosyresekvenser av det 75 aminosyre neurale trådprotein (Sekvens 48 fra US-patent nr. 5.830.670. 5.948.634 og 5.948.888; NCBI Entrez-Protein Accession* AAE25448 PID gl0048541)[SEQ ID NO. 7]. ("NTP-75") . Fig. 8: Viser de komplette aminosyresekvenser av det 68 aminosyre neurale trådprotein (Sekvens 36 fra US-patent nr.
5.830.670. 5.948.634 og 5.948.888; NCBI Entrez-Protein Accession* AAE25446 PID gl0048539)[SEQ ID NO. 8]. ("NTP-66") .
Fig. 9: Viser de fullstendige aminosyresekvenser av det 61 aminosyre neurale trådproteinlignende protein (NCBI Entrez-Protein Accession* AAH02534 PID gl2803421)[SEQ ID NO. 9].
("NTP-61").
Detaljert beskrivelse av de foretrukne utførelser
Termer og fraser anvendt heri er definert som angitt nedenfor med mindre annet er spesifisert.
Termen «AD7c-NTP» benevner det ca 41dD proteinet og nukleinsyresekvensen som koder for det beskrevet i de la Monte et al., J. Clin. Invest., vol 100, pp 3093-104 (1997) i Sekvenser 120 og 121 i US-Patentsøknader med nr 5.948.634, 5.948.888 og 5.830.670 og i GenBank #AF010144, hvis nukleinsyre- og aminosyresekvenser er illustrert i Fig. 1.
Termen «NTP» eller «neuralt trådprotein» angir neurale trådproteiner og beslektede molekyler (inkluderende pankreatisk trådprotein) og nukleinsyresekvensene som koder for disse proteiner, og inkluderende (men ikke begrenset til) de følgende proteiner og nukleinsyresekvensene som koder for aminosyresekvensene for disse proteiner: (a) AD7c-NTP; (b) de ca. 42, ca. 26, ca. 21, ca. 17, ca 14 og ca. 8 kD formene av det neurale trådprotein beskrevet i US-Patenter nr 5.948.634, 5.948.888, 5.830.670 og 6.071.705 og i de la Monte et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., vol 55(10), pp 1038-50 (1996), de la Monte et al., J. Neurol. Sei., vol 138(1-2), vol 26-35 (1996); de la Monte et al., J. Neurol. Sei., vol 135(2), pp 118-25 (1996), de la Monte et al., J. Clin. Invest., vol 100, pp 3093-3104 (1997) og de la Monte et al., Alz., Rep., vol 2, pp 327-332 (1999); (c) proteiner spesifikt gjenkjent av monoklonalt antistoff nr 2, deponert ved The American Type Culture Collection, Manassas, Va., under katalog nr. HB-12546 eller monoklonalt antistoff nr 5 deponert ved The American Type Culture Collection, Manassas, Va., under katalognr. HB-12545; (d) proteiner kodet for av AD7c-NTP-genet; (e) det 122 aminosyre neurale trådprotein beskrevet i Sekvens 40 fra US-Patent Nr 5.830.670, 5.948.634 og 5.948.888 og angitt i NCBI Entrez-protein- katalog #AAE25447, PID gl0048540, hvis amino- syresekvenser er
illustrert i Fig. 2; ("NTP-122")
(f) det 112 aminosyre neurale trådprotein angitt i NCBI Entrez-proteinkatalog #XP_032307, PID gl4725132, hvis aminosyresekvenser er illustrert
i Fig. 3; ("NTP-112")
(g) et 106 aminosyre neuralt trådproteinlignende protein angitt i NCBI Entrez-proteinkatalog #AAH14951 PID gl5928971, hvis aminosyresekvenser
er illustrert i Fig. 4; ("NTP-106A")
(h) et 106 aminosyre neural trådproteinlignende protein angitt i NCBI Entrez-proteinkatalog
#XP_039102 PID gl8599339, hvis aminosyresekvens
er illustrert i Fig. 5; ("NTP-106B")
(i) det 98 aminosyre neurale trådprotein protein angitt i Sekvens 30 fra US-Patent Nr 5.830.670, 5.948.634 og 5.948.888 og angitt i NCBI Entrez-proteinkatalog #AAE25445, PID gl00448538, hvis aminosyresekvenser er illustrert
i Fig. 6; ("NTP-98")
(j) det 75 aminosyre neurale trådprotein
beskrevet i Sekvens 48 fra US-Patent Nr 5.830.670, 5.948.634 og 5.948.888 og angitt i NCBI Entrez-proteinkatalog #AAE25448, PID gl00448541, hvis aminosyresekvenser er illustrert
i Fig. 7; ("NTP-75")
(k) det 68 aminosyre neurale trådprotein
beskrevet i Sekvens 36 fra US-Patent Nr 5.830.670, 5.948.634 og 5.948.888 og angitt i NCBI Entrez-proteinkatalog #AAE25446, PID gl0048539, hvis aminosyresekvenser er illustrert
i Fig. 8; ("NTP-68")
(1) det 61 aminosyre neurale trådproteinlignende protein beskrevet i NCBI Entrez-proteinkatalog #AAH02534, PID gl2803421, hvis aminosyresekvenser
er illustrert i Fig, 9; ("NTP-61")
(m) pankreatisk trådprotein;
(n) det neurale pankreatiske trådprotein (nPTP) beskrevet i US-Patent Nr 6.071.705; og
(o) proteiner spesifikt gjenkjent av antistoffer produsert av et hybridom fra gruppen som består av HB9934, HB9935 og HB9936 deponert ved American Type Culture Collection.
Uttrykket "NTP-peptid" angir de følgende aminosyresekvenser av NTP:
Aminosyrer og aminosyreenheter beskrevet heri kan angis til i samsvar med aksepterte en- eller trebokstavskode gitt i
tabellen nedenfor.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et materiale omfattende celledødpeptider som definert ovenfor i denne oppfinnelse.
Et NTP-peptid kan fremstilles i samsvar med kjente rekombinante DNA-teknologimetoder så som de som er angitt i Sambrook et al., { Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. [1989] og/eller Ausubel et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishers Inc. and Wiley and Sans, N.Y. [1994].
Et gen eller cDNA som koder for et NTP-peptid kan f.eks. oppnås ved screening av et genomisk- eller -cDNA-bibliotek, eller ved PCR-mangfoldiggjøring. Prober eller primere som er nyttige for screening av biblioteket kan genereres basert på sekvensinformasjon fra andre kjente gener eller gen- fragmenter fra den samme eller beslektet familie av gener, så som f.eks. konserverte motiver som finnes i andre relaterte proteiner. I tillegg, der hvor et gen som koder for et NTP-peptid er blitt identifisert fra én art, kan hele eller en del av dette genet anvendes som en probe for å identifisere homologe gener fra andre arter. Probene eller primerne kan anvendes for å screene cDNA-biblioteker fra forskjellige vevskilder antatt å uttrykke et NTP-peptid-gen. Typisk vil betingelser med høy stringens benyttes for å screene for å minimere an- tallet av falske positiver oppnådd fra screeningen.
En annen måte å fremstille et gen som koder for et NTP-peptid er å benytte kjemisk syntese ved anvendelse av metoder som er godt kjent for fagkyndige, så som de som er beskrevet av Engels et al. { Angew. Chem. Intl. Ed., vol 28, pp 716-734 [1989]. Disse metoder inkluderer, inter alia, fosfotriester, fosfor-amiditt, og H-fosfonatmetoder for nukleinsyresyntese. En foretrukket metode for slik kjemisk syntese er polymer- støttet syntese ved anvendelse av standard fosforamiditt- kjemi. Typisk vil DNA som koder for et NTP-peptid være flere 100 nukleotider langt. Nukleinsyrer større enn ca. 100 nukleotider kan syntetiseres som flere fragmenter ved anvendelse av disse metoder. Fragmentene kan deretter ligeres sammen for å danne full-lengde NTP-peptid. Vanligvis vil DNA-fragmentet som koder for aminoterminus av proteinet ha en ATG, som koder for en metioninenhet. Denne metionin kan, eller kan ikke, fore- ligger på den modne form av NTP-peptidet, avhengig av om proteinet produsert i vertscellen er konstruert til å kunne utskilles fra cellen.
Genet, cDNA, som koder for NTP-peptidet kan innsettes i en egnet ekspresjons- eller mangfoldiggjørings- vektor ved anvendelse av standard ligeringsteknikker. Vektoren velges typisk til å være funksjonell i den bestemte vertscelle som benyttes, (dvs. vektoren er kompatibel med vertscellemaskineriet slik at mangfoldig- gjøring av genet og/eller ekspresjon av genet kan fore- komme). Genet, cDNA, som koder for NTP-peptidet kan mangfoldiggjøres/uttrykkes i prokaryoter, gjær, insekt (Jbaculovirus-systemer) og/eller eukaryote vertsceller. Seleksjon av vertscellen vil avhenge delvis av om NTP-peptidet skal glykosileres og/eller fosforyleres. Dersom dette er tilfellet vil gjær, insekt eller mammalske vertsceller være foretrukket.
Typisk vil vektorene anvendt i noen av vertscellene inneholde 5'-flankeringssekvens (også angitt som en promotor) og andre regulatoriske elementer og likeledes forsterker (e), et replikasjonsorigo-element, et tran-skripsjonstermineringselement, en komplett intronsekvens inneholdende en donor og et akseptorspleisesete, en signal-peptidsekvens, et ribosombindende sete-element, en poly-adenyleringssekvens, en polylinkerregion for innsetting av nukleinsyren som koder for polypeptidet som skal uttrykkes, og et selekterbart markørelement. Hver av disse elementer er diskutert nedenfor. Valgfritt kan vektoren inneholde en «markør»-sekvens, dvs. et oligonukleotidmolekyl lokalisert ved 5'- eller 3'-enden av NTP-peptidets kodingssekvensen; oligonukleotidmolekylet som koder for polyHis (så som heksaHis), eller annen «markør», så som FLAG, HA (hemaglutinin influensavirus) eller mye hvorfor kommersielt tilgjengelig antistoff eksisterer. Denne markør fusjoneres typisk til polypeptidet ved ekspresjon fra polypeptidet, og kan fungere som middel for affinitetsrensning av NTP-peptidet fra vertscellen. Affinitetsrensning kan utføres f.eks. ved kolonne- kromatografi ved anvendelse av antistoff mot tag'en som en affinitetsmatriks. Valgfritt kan tag'en deretter fjernes fra det rensede NTP-peptid på forskjellige måter så som ved anvendelse av visse peptidaser.
Det humane immunoglobulin «hengsel» og Fc-region kan enten fusjoneres ved N-terminus eller C-terminus i NTP-peptidet av fagkyndige. Det påfølgende Fc-fusjonsprotein kan renses ved anvendelse av en Protein A-affinitetskolonne. Fc er kjent for å utvise en lang farmakokinetisk halveringstid in vivo og proteiner fusjonert til Fc er funnet å utvise en vesentlig større halveringstid in vivo enn den ikke-fusjonerte motpart. Videre vil fusjon til Fc-regionen muliggjøre dimerisering/ multimerisering av molekylet som kan være nyttig for bio-aktiviteten til visse molekyler.
5'-flankeringssekvensen kan være homolog (dvs. fra den samme art og/eller stamme som vertscellen), heterolog (dvs. fra en art som er forskjellig fra vertscelle-arten, eller - stammen), hybrid, dvs. en kombinasjon av 5'-flankeringssekvenser fra mer enn én kilde), syntetisk, eller det kan være det native NTP-peptid-gens 5'-flankeringssekvens. Således kan kilden for 5'-flankeringssekvensen være enhver unicellulær prokaryotisk eller eukaryotisk organisme, enhver vertebrat eller invertebrat organisme, eller enhver plante, gitt at 5'-flankeringssekvensen er funksjonell i, og kan aktiveres av, vertscellemaskineriet.
5'-flankeringssekvensene som er nyttige i vektorer kan oppnås med enhver av flere metoder kjent innen fagfeltet. Typisk vil 5'-flankeringssekvensene som er nyttige heri, andre enn NTP-peptid genflankeringssekvensene, tidligere være identifisert ved kartlegging og/eller ved restriksjons- endonuklease-oppkutting, og kan således isoleres fra den egnede vevskilde ved anvendelse av egnede restriksjonsendo- nukleaser. I noen tilfeller kan den fullstendige nukleotid- sekvens av 5'-flankeringssekvensen være kjent. Her kan 5'- flankeringssekvensen syntetiseres ved anvendelse av metoder beskrevet ovenfor for nukleinsyresyntese eller kloning.
Der hvor hele eller kun en del av 5'-flankeringssekvensen er kjent, kan den oppnås ved anvendelse av PCR og/eller ved screening av et genomisk bibliotek med egnet oligonukleotid og/eller 5'-flankeringssekvensfragmenter fra den samme eller andre former.
Der hvor 5'-flankeringssekvensen ikke er kjent, kan et fragment av DNA som inneholder en 5'-flankeringssekvens isoleres fra en større del av DNA som kan inneholde f.eks. en kodesekvens eller et annet gen eller gener. Isolering kan utføres ved restriksjonsendonuklease-oppkutting ved anvendelse av én eller flere forsiktig selekterte enzymer for å isolere det egnede DNA-fragment. Etter oppkutting kan det ønskede fragment isoleres ved agarosegelrensing, Qiagen®-kolonne, eller andre metoder kjent for fagkyndige. Seleksjon av egnede enzymer for å utføre dette vil være åpenbare for fagkyndige innen feltet.
Replikasjonselementets opprinnelse er typisk en del av prokaryote ekspresjonsvektorer som er kommersielt tilgjengelige, og bevirker amplifisering av vektoren i en vertscelle. Amplifisering av vektoren til et bestemt kopi-antall kan, i noen tilfeller, være viktig for optimal ekspresjon av NTP-peptidet. Dersom den valgte vektor ikke inneholder et replikasjons- origosete, kan det kjemisk syntetiseres et slikt sete basert på en kjent sekvens, og dette kan ligeres inn i vektoren. Transkripsjons-termineringselement er typisk lokalisert 3' i forhold til enden av NTP-peptidets kodesekvens og fungerer for å terminere transkripsjonen av NTP-peptidet. Vanligvis er transkrip- sjonstermineringselementet i prokaryote celler et G-C-rikt fragment etterfulgt av en poly-T-sekvens. Idet elementet enkelt kan klones fra et bibliotek eller også innkjøpes kommersielt som en del av en vektor, kan det også enkelt syntetiseres ved anvendelse av metoder for nukleinsyre- syntese, så som de som er beskrevet ovenfor. Et selekterbart markørgenelement koder for et protein som er nødvendig for overlevelse og vekst av vertscellevekst i et selektivt dyrkningsmedium. Typisk seleksjonsmarkørgener koder for proteiner som (a) gir resistens mot antibiotika eller andre toksiner, f.eks. ampicillin, tetracyklin eller kanamycin for prokaryote vertsceller, (b) komplemente auxotrofe mangler i cellen; eller (c) forsyning av kritiske næringsstoffer som ikke er tilgjengelige fra det komplekse medium. Foretrukne selekterbare markører er kanamycin-resistensgen, ampicillin-resistensgen, og tetracyklin-resistensgen.
Ribosombindingselement, vanligvis benevnt Shine-Dal-garnosekvensen (prokaryote) eller Kozak-sekvensen (eukaryote) er vanligvis nødvendig for translasjonsinitie-ring av mRNA. Elementet er typisk lokalisert 3' i forhold til promotoren og 5' i forhold til kodesekvensen av det NTP-peptid som skal syntetiseres. ShineDalgarno-sekvensen varierer, men er typisk et polypurin (dvs. som har et høyt A-G-innhold). Mange Shine-Dalgarnosekvenser er blitt identifisert, og hver av disse kan syntetiseres ved anvendelse av metoder angitt ovenfor, og angitt i en prokaryotisk vektor.
I de tilfeller hvor det er ønskelig for NTP-peptidet å skulle utskilles fra vertscellen, kan en signalsekvens anvendes for å dirigere NTP-peptidet ut av den vertscellen hvor det syntetiseres, og den karboksy-terminale del av proteinet kan deleteres for å hindre membranforankring. Typisk er signalsekvensen posisjonert i koderegionen for NTP-peptid-genet eller -cDNA, eller direkte ved 5'-enden av NTP-peptidets genkoderegion. Mange signalsekvenser er blitt identifisert, og enhver av disse kan fungere i selekterte vertsceller og anvendes i forbindelse med NTP-peptid-genet eller -cDNA. Derfor kan signalsekvensen være homolog eller heterolog til NTP-peptid-genet eller -cDNA, og kan være homolog eller heterolog til NTP-peptid-genet eller -cDNA. I tillegg kan signalsekvensen kjemisk syntetiseres ved anvendelse av metoder anvendt ovenfor. I de fleste tilfeller vil sekresjon av polypeptidet fra vertscellen via nærvær av et signalpeptid resultere i fjerning av det aminoterminale metionin fra polypeptidet.
I mange tilfeller kan transkripsjon av NTP-peptid-genet eller -cDNA økes ved nærvær av én eller flere introner i vektoren. Dette er spesielt tilfellet hvor NTP-peptidet produseres i eukaryote vertsceller, spesielt mammaliske vertsceller. Intronene anvendt kan være naturlig forekommende i NTP-peptid-genet, spesielt hvor genet anvendt er en full-lengde genomisk sekvens eller et fragment derav. Der hvor intronene ikke er naturlig forekommende i genet (som for de fleste cDNA'er), kan intron(er) oppnås fra en annen kilde. Posisjonen av intronet med hensyn til flankeringssekvens og NTP-peptidgenet er generelt viktig, idet intronet må transkriberes for å være effektivt. Således, når det NTP-peptid-genet som innsettes inn i ekspresjonsvektoren er et cDNA-molekyl, vil den foretrukne posisjon for intronet være 3' i forhold til transkripsjonsstartsetet, og 5' i forhold til polyA-transkripsjonstermineringssekvensen. Fortrinnsvis for NTP-peptid cDNA vil intronet eller intronerne være lokalisert ved én side eller på den andre side (dvs. 5' eller 3') av cDNA'en slik at den ikke påvirker dens kodesekvens. Ethvert intron fra enhver kilde, inkluderende virale, prokaryote og eukaryote (planter eller dyr) organismer, kan anvendes for å praktisere oppfinnelsen, gitt at det er kompatibelt med vertscellen hvori de skal innsettes. Også inkludert heri er syntetiske introner. Valgfritt kan mer enn ett intron anvendes i vektoren.
Der hvor ett eller flere av elementene angitt ovenfor ikke allerede er til stede i vektoren som skal anvendes, kan de oppnås individuelt og ligeres inn i vektoren. Metoder anvendt for å oppnå hvert av disse elementer er godt kjent for fagkyndige og er sammenlignbare til metoder angitt ovenfor (dvs. syntese av DNA'en, bibliotekscreening o.l.).
De finale vektorer anvendt for å praktisere denne oppfinnelse kan typisk konstrueres fra utgangsvektorer så som en kommersielt tilgjengelig vektor. Slike vektorer kan, eller trenger ikke, inneholde noen av elementene som skal inkluderes i den fullstendige vektor. Dersom ingen av de ønskede elementer foreligger i utgangsvektoren, kan hvert element individuelt ligeres inn i vektoren ved å kutte vektoren med egnede restriksjonsendonukleaser slik at endene til elementene kan ligeres inn, og hvor endene til vektoren er kompatible for ligering. I noen tilfeller kan det være nødvendig å «blunte» endene som skal ligeres sammen for å oppnå en tilfredsstillende ligering. Blunting utføres ved først å fylle inn «sticky ends» ved Klenow-DNA-polymerase, eller T4-DNA-polymerase av alle 4 nukleotider. Denne prosedyre er godt kjent innen fagfeltet og er beskrevet i Sambrook et al., supra. Alternativt kan to eller flere av elementene som skal innsettes i vektoren først ligeres sammen (dersom de skal posisjoneres til- grensende i forhold til hverandre) og deretter ligeres inn i vektoren.
En annen metode for å konstruere vektoren er å utføre alle ligeringer av de forskjellige elementer samtidig i én reaksjonsblanding. Her vil mange nonsense eller ikke-funksjonelle vektorer generere pga. uhensiktsmessig lige-ering eller innsetting av elementene. Den funksjonelle vektor kan identifiseres og selekteres ved restriksjonsendonuklease-oppkutting.
Foretrukne vektorer for praktisering av oppfinnelsen er de som er kompatible med bakterielle celler, insektceller og mammalske vertsceller. Slike vektorer inkluderer, inter alia, pCRII, pCR3, og pcDNA3.1 (Invitrogen Company, San Diego, Calif.), pBSII (Stratagene Company, La Jolla, Calif.), pET115b (Novagen, Madison, Wis.), PGEX (Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.), pEGFP-N2 (Clontech, Palo Alto, Calif.), pETL (BlueBacII; Invitrogen) og pFastBacDual (Gibco/BRL, Grand Island, N.Y.).
Etter at vektoren er blitt konstruert og et nukleinsyre-molekyl som koder for fullengde eller trunktert NTP-peptid er blitt innsatt på egnet sete i vektoren, kan den komplette vektor inn- settes i en egnet vertscelle for mangfoldiggjøring og/eller polypeptidekspresjon. Vertscellene kan være prokaryotiske vertsceller (så som E.coli) eller eukaryotiske vertsceller (så som gjærcelle, en insektcelle, eller en vertebrat- celle). Vertscellen, idet den dyrkes under egnede beting- eiser, kan syntetisere NTP-peptid som deretter kan samles fra dyrknings- medium (dersom vertscellen utskiller det i medium eller direkte fra vertscellen som produserer det (dersom det ikke utskilles).
Etter innsamling kan NTP-peptidet renses ved anvendelse av metoder så som molekylær siktkromatografi,
affinitetskromatografi o.l. Seleksjon av vertscellen for NTP-peptidproduksjon vil avhenge delvis av om NTP-peptidet skal glykosyleres eller fosforyleres (i hvilket tilfelle eukaryote vertsceller er foretrukket), og på hvilken måte vertscellen er i stand til å «folde» proteinet til dets native tertiære struktur (f.eks. hensiktsmessig orientering av disulfidbroer, etc.) slik at biologisk aktivt protein fremstilles av NTP-peptidet som har biologisk aktivitet. NTP-peptidet kan «foldes» etter syntese ved anvendelse av egnede kjemiske betingelser som beskrevet nedenfor. Egnede celler eller cellelinjer kan være mammalske celler, så som eggstokkceller fra kinesisk hamster (CHO), humane embryoniske nyreceller (HEK)293 eller 293T-celler, eller 3T3-celler. Seleksjonen av egnede mammalske vertsceller og metoder for transformasjon, dyrk- ning, mangfoldiggjøring, screening og produktproduksjon og rensing er kjent innen fagfeltet. Andre egnede mammalske cellelinjer er COS-1- og C0S-7-cellelinjene fra ape, og CV- 1-cellelinjen. Ytterligere representative mammalske vert- celler inkluderer primatcellelinjer og gnagercellelinjer, inkluderende transformerte cellelinjer. Normale diploide celler, celler som er avledet fra in vi tro dyrkning av primærvev, og likeledes primære eksplantater, er også egnet. Kandidatceller kan genotypisk mangle seleksjons-genet, eller kan inneholde et dominantvirkende seleksjons-gen. Andre egnede mammalske cellelinjer inkluderer, men er ikke begrenset til, neuroblastom N2A-celler fra mus, HeLa,
mus L-929-celler, 3T3-linjer avledet fra Swiss, Balb-c eller NIH-mus, BHK- eller HaK-hamstercellelinjer.
Tilsvarende nyttig som vertscellene egnet for foreliggende oppfinnelse er bakterielle celler. F.eks. de forskjellige stammer av E. coli (f.eks. HB101, DHS.alfa., DH10, og MC1061) er godt kjent som vertsceller innen fagfeltet bio-teknologi. Forskjellige stammer av B. subtilis, Pseudomonas spp., andre Bacillus spp., Streptomyces spp., o.l., kan også benyttes i foreliggende fremgangsmåte. Mange stammer av gjærceller kjent for fagkyndige er også tilgjengelige som vertsceller for ekspresjon av polypeptidene ifølge oppfinnelsen.
Videre, der det er ønskelig, kan insektcellesystemer benyttes i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. Slike systemer er f.eks. beskrevet i Kitts et al. { Biotechniques, vol 14, pp 810-817 [1993], Lucklow ( Curr. Opin. Biotechnol., vol 4, pp 564-572 [1993], and Lucklow et al. { J. Virol., vol 67, pp 4566-4579 [1993]. Foretrukne insektceller er Sf-9 og Hi5 (Invitrogen, Carlsbad, Calif.).
Innsetting (også benevnt som «transformasjon» eller «trans-feksjon») av vektoren inn i den selekterte vertscellen kan utføres ved anvendelse av metoder så som kalsiumklorid, elektroporering, mikroinjisering, lipofeksjon eller DEAE-dekstranmetoden. Den metode som velges vil delvis være en funksjon av typen vertscelle som skal anvendes. Disse metoder og andre egnede metoder er godt kjent for fagkyndige, som angitt, f.eks. i Sambrook et al., supra.
Vertscellene som inneholder vektoren (dvs. de transformerte eller transfekterte) kan dyrkes ved anvendelse av standard dyrkningsmedium som er kjent for fagkyndige. Mediet vil vanligvis inneholde alle næringsstoffer som er nødvendige for vekst og overlevelse av cellene. Egnet medium for dyrkning av E.coli-celler er f.eks. Luria Broth (LB) og/eller Terrific Broth (TB). Egnet medium for dyrkning av eukaryote celler er RPMI 1640, MEM, DMEM, og alle kan tilsettes serum og/eller vektfaktorer som er nødvendig for den bestemte cellelinje som skal dyrkes. Et egnet medium for insekt-kulturer er Grace's medium tilsatt gjærtolat, laktalbumin-hydrolysat og/eller føtalt kalveserum dersom nødvendig. Typisk tilsettes et antibiotikum eller andre forbindelser som er nyttige for selektiv vekst av de transformerte celler til mediet. Forbindelsen som skal anvendes vil dikteres av det selekterte markørelement som er til stede på plasmidet hvormed vertscellen ble transformert. F.eks. der hvor det selekterbare markørelement er kanamycinresis-tent kan forbindelsen som skal tilsettes til dyrknings-mediumet være kanamycin.
Mengden av NTP- peptid produsert i vertscellen kan bestemmes ved anvendelse av standardmetoder kjent innen fagfeltet. Slike metoder inkluderer, uten begrensning, Western-blot-analyse, SDS- polyakrylamidgelelektroforese, ikke-denaturerende gel- elektroforese, HPLCseparasjon, massespektroskopi, immunpresipitering og/eller aktivitetsanalyser så som DNA- bindingsgelskiftanalyse.
Dersom NTP- peptidet er blitt konstruert for å kunne utskilles fra vertscellen, vil hovedandelen av NTP-peptid kunne finnes i celledyrknings- mediet. Proteiner fremstilt på denne måte vil typisk ikke oppvise et aminoterminalt metionin, idet det er fjernet under utskilling fra cellen. Dersom NTP-peptidet ikke utskilles fra vertscellen, vil det imidlertid foreligge i cytoplasma og/eller i kjernen (for eukaryote vertsceller) eller i cytosol (for gramnegative bakterielle vertsceller) og kan ha et aminoterminalt metionin.
For NTP-peptid som er i vertscellecytoplasma og/eller kjerne, vil vertscellen typisk først ødelegges mekanisk eller med detergent for å frigi det intracellulære innhold til den bufrede løsning. NTP-peptid kan deretter isoleres fra denne løsning.
Rensing av NTP-peptid fra løsning kan utføres med en rekke kjente teknikker. Dersom proteinet er blitt syntetisert slik at det inneholder en markør (tag) så som heksaHistidin (NTP- protein/heksaHis) eller et annet mindre peptid så som FLAG (Sigma-Aldritch, St. Louis, MI) eller kalmodulin-bindende peptid (Stratagene, La Jolla, CA) enten ved dets karboksyl- eller aminoterminus, kan det i hovedsak renses i en en- trinnsprosess ved å passere løsningen gjennom en affinitetskolonne hvor kolonnematrisken har en høy affinitet for markøren eller for proteinet direkte. F.eks. binder polyhistidin med stor affinitet og spesifisitet til nikkel, sink og kobolt; og således kan immobiliserte metallion- affinitetskromatografi som benytter en nikkel-basert affinitetsresin (som anvendt i Qiagen's Qia-X-press-system eller Invitrogeen's X-press-system) eller en kobolt-basert affinitetsresin (som anvendt i BD Bioscience-CLONTECH's Talon-system) anvendes for rensing av relatert protein/ polyHis. (Se f.eks. Ausubel et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, Section 10.11.8, John Wiley&Sons, New York [1993]).
Der hvor NTP-peptidet fremstilles uten en markør festet til, og ingen antistoff er tilgjengelige, kan andre godt kjente prosedyrer for rensing anvendes. Slike prosedyrer inkluderer, uten begrensning, ionebyttekromatografi, hydroksyapatittkromatografi, hydrofobisk interaksjons-kromatografi, molekylsiktkromatografi, HPLC, nativ gelelektroforese i kombinasjon med geneluering, og preparativ isoelektrisk fokusering («Isoprime»-maskin/ teknikk, Hoefer Scientific). I noen tilfeller kan 2 eller flere av disse teknikker kombineres for å oppnå økt renhet.
Dersom det antas at NTP-peptidet vil kunne finnes primært intracellulært, kan intracellulært materiale (inkluderende inklusjons- legemer for gram-negative bakterier) ekstraheres fra vertscellen ved anvendelse av enhver standard teknikk kjent for fagkyndige. F.eks. kan vertscellen lyseres for å frigi innholdet i periplasma/cytoplasma med French press, homogenisering og/eller sonikering etterfulgt av sentri- fugering. Dersom NTP-peptidet har dannet inklusjonslegemer i cytosol, kan disse ofte binde til de indre og/eller ytre cellulære membraner og vil således primært finnes i pellett-materialet etter sentrifugering. Pellett-materialet kan deretter behandles med pH-ekstremiteter, eller med kaotropiske midler så som en detergent, guanidin, guanidinderivater, urea eller ureaderivater i nærvær av et reduserende middel så som ditiotreitol ved alkalisk pH eller triskarboksyetyl-fosfin ved sur pH for å frigjøre, bryte fra hverandre, og solubilisere inklusjonslegemene. NTP-peptidet er nå i løselig form og kan deretter analyseres ved anvendelse av gelelektroforese, immunoprecipitering o.l. Dersom det er ønskelig å isolere det relatert protein, relatert peptid eller NTP-peptid kan isolering utføres ved anvendelse av standardmetoder så som de som er angitt i Marston et al.
( Meth. Enz., vol 182, pp 264-275 [1990].
I noen tilfeller kan NTP-peptidet ikke være i dets biologisk aktive form ved isolering. Forskjellige metoder for «refolding» eller omdannelse av polypeptidet til dets tertiære struktur og generere disulfidkoblinger kan anvendes for å gjenvinne biologisk aktivitet. Slike metoder inkluderer eksponering av det solubiliserte polypeptid til en pH vanligvis over 7 og i nærvær av en bestemt konsentrasjon av en kaotrop. Utvelgelse av kaotropen er svært tilsvarende som valget for inklusjonslegemets solubilisering, men vanligvis ved en lavere konsentrasjon, og det et er ikke nødvendig at den samme kaotrop anvendes for solubilisering. I de fleste til- feller vil refolding/oksidasjonløsningen også inneholde et reduserende middel eller det reduserende middel pluss dets oksiderte form i et spesifikt forhold for å generere et bestemt redokspotensiale som muliggjør disulfid-shuffling til å forekomme i dannelsen av proteinenes cysteinbro(er). Noen av de vanlige anvendte redokspar inkluderer cystein/ cystamin, glutation (GSH)/ditiobis GSH, kobberklorid, ditiotreitol (DTT)/ditian DTT, 2-merkaptoetanol (bME)/ditio-b-(ME). I mange tilfeller er et koløsemiddel nødvendig for å øke effektiviteten av refoldingen, og det mest vanlige reagens anvendt for dette formål inkluderer glyserol, polyetylenglykol av forskjellige molekylvekter, og arginin. Dersom NTP-peptid-inklusjonslegemer ikke dannes i vesentlig grad i vertscellen, vil NTP-peptidet primært finnes i supernatanten etter sentrifugering av cellehomogenatet, og NTP-peptidet kan isoleres fra supernatanten ved anvendelse av metodene så som de som er angitt nedenfor.
I de situasjoner hvor det er foretrukket å delvis eller fullstendig isolere NTP-peptidet kan rensing utføres ved anvendelse av standardmetoder godt kjent for fagkyndige. Slike metoder inkluderer, uten begrensning, separering ved elektroforese etterfulgt av elektro-eluering, forskjellige typer kromatografi (immunoaffinitet, molekylær sikt og/eller ionebytting), og/eller høytrykksvæskekromatografi. I noen tilfeller er det foretrukket å anvende mer enn én av disse metoder for fullstendig rensing.
I tillegg til preparering og rensing av NTP-peptider ved anvendelse av rekombinante DNA-teknikker, kan NTP-peptiderne fremstilles ved kjemiske syntesemetoder (så som fastfasepeptidsyntese) ved anvendelse av teknikker kjent innen fagfeltet, så som de som er angitt i Merrifield et al., ( J. Am. Chem. Soc., vol 85, p 2149[1985], og Stewart og Young { Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Co., Rockford, III [1984]). Slike polypeptider kan syntetiseres med eller uten metionin på aminoterminus.
Som angitt er den foreliggende oppfinnelse rettet mot anvendelse av et NTP-peptid i samsvar med oppfinnelsen til fremstilling av et medikament til behandling av en tilstand som krever fjerning eller destruksjon av celler valgt fra gruppen som består av benign eller malign tumor i et vev; en hyperplasi, hypertrofi, eller overvekst av vev; et viralt-, bakterielt-, eller parasittisk forandret vev; en målformasjon av et vev; tonsilar hypertrofi; prostatisk hyperplasi; psoriasis; eksem; dermatose; en kosmetisk modificering av et vev; en vaskulær sykdom; hemoroider; varikøse vener; aterosklerose; arteriosklerose; inflammatorisk sykdom; autoimmun sykdom; metabolsk sykdom; arvet/genetisk sykdom; traumatisk sykdom eller fysisk skade; ernæringsmangelsykdom; infektiøs sykdom; amyloid sykdom; fibrosesykdom; lagringssykdom; kongenital målformasjon; enzym-mangelsykdom; forgiftning; intoksisering; miljøsykdom; bestrålingssykdom; endokrin sykdom; og degenerativ sykdom.
En slik anvendelse omfatter administrering til et pattedyr i behov av terapeutisk effektiv mengde av NTP-peptid i samsvar med oppfinnelsen.
Tilstanden kan f.eks. være tumorer i lunge, bryst, mage, pankreas, prostata, blære, ben, eggstokk, hud, nyre, sinus, tarm, tynntarm, mage, rektum, esofagus, blod, hjerne og dens omslutninger, ryggmarg og dens omslutninger, muskel, bindevev, adrenal, parathyroid, thyroid, livmor, testis, hypofyse, reproduktive organer, lever, galleblære, øye, øre, nese, hals, mandler, munn, lymfenoder og lymfesystem, og andre organer.
Som anvendt heri er termen «malign tumor» tiltenkt å omfatte alle former for humane karsinomer, sarkomer og melanomer som forekommer i svakt differensierte, moderat differensierte og godt differensierte former.
Oppfinnelsen tilfredsstiller et behov innen fagfeltet for behandlinger som kan fjerne benigne tumorer med mindre risiko, og færre av de uønskede bieffekter som er forbundet med kirurgi. Fjernelse av benigne tumorer i kirurgisk farlige områder så som i dype lokalisasjoner i kroppen (f.eks. hjerne, hjerte, lunge og andre) er spesielt nødvendig.
Anvendelsen av NTP-peptidene for å behandle tilstandene hvor celler må fjernes kan anvendes i forbindelse med konvensjonelle metoder for behandling av slike situasjoner så som kirurgiske utsnitt, kjemoterapi og bestråling. NTP-peptid kan administreres før, under og etter slike konvensjonelle behandlinger.
Tilstanden som skal behandles kan også være hyperplasi, hypertrofi, eller overvekst av et vev valgt fra gruppen som består av lunge, bryst, mage, pankreas, prostata, blære, ben, eggstokk, hud, nyre, sinus, tarm, tynntarm, mage, rektum, esofagus, hjerne og dens omslutninger, ryggmarg og dens omslutninger, muskel, bindevev, adrenal, parathyroid, thyroid, livmor, testis, hypofyse, reproduktive organer, lever, galleblære, øye, øre, nese, hals, mandler, munn og lymfenoder og lymfesystem.
Andre tilstander som kan behandles med NTP-peptidene ifølge oppfinnelsen er et viralt, bakteriologisk eller parasittisk forandret vev valgt fra gruppen som består av lunge, bryst, mage, pankreas, prostata, blære, ben, eggstokk, hud, nyre, sinus, tarm, tynntarm, mage, rektum, esofagus, hjerne og dens omslutninger, ryggmarg og dens omslutninger, muskel, bindevev, adrenal, parathyroid, thyroid, livmor, testis, hypofyse, reproduktive organer, lever, galleblære, øye, øre, nese, hals, mandler, munn og lymfenoder og lymfesystem.
Tilstanden som skal behandles kan også være en mal-formasjon eller forstyrrelse av et vev valgt fra gruppen som består av lunge, bryst, mage, pankreas, prostata, blære, ben, eggstokk, hud, nyre, sinus, tarm, tynntarm, mage, rektum, esofagus, hjerne og dens omslutninger, ryggmarg og dens omslutninger, muskel, bindevev, adrenal, parathyroid, thyroid, livmor, testis, hypofyse, reproduktive organer, lever, galleblære, øye, øre, nese, hals, mandler, munn og lymfenoder og lymfesystem.
Nærmere bestemt kan tilstanden som skal behandles være tonsillar hypertrofi, prostatisk hyperplasi, psoriasis, eksem, dermatose og hemorroider. Betingelsen som skal behandles kan være en vaskulær sykdom, så som aterosklerose eller arteriosklerose, eller en vaskulær sykdom så som varikose vener. Betingelsen som skal behandles kan også være en kosmetisk modifisering i et vev, så som hud, øye, øre, nese, hals, munn, muskel, bindevev, hår eller brystvev.
Terapeutiske materialer av NTP-peptid er innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Slike materialer kan omfatte en teraueptisk effektiv mengde av et NTP-peptid i samblanding med en farmasøytisk akseptabel bærer. Bærematerialet kan være vann for injisering, fortrinnsvis tilsatt andre materialer som er vanlige i løsninger for administrering til pattedyr. Typisk vil et NTP-peptid for terapeutisk anvendelse administreres i form av et materiale som omfatter renset NTP-peptid sammen med en eller flere fysio-logisk akseptable bærere, eksipienter eller fortynnings-stoffer. Nøytralt bufret saltløsning eller saltløsning blandet med serumalbumin er representative egnede bærere. Fortrinnsvis formuleres produktet som et lyofilisat ved anvendelse av egnede eksipienter (f.eks. sukrose). Andre standardbærere, fortynningsmidler og eksipienter kan inkluderes dersom ønskelig. Materialene omfatter buffere kjent for fagkyndige med et egnet pH-verdiområde, inkluderende Tris-buffer av ca. pH 7,0-8,5 eller acetatbuffer av ca. pH 4,0-5,5, som videre kan inkludere sorbitol eller et egnet substitutt derfor.
NTP-peptiderne kan benyttes alene, sammen eller i kombinasjon med andre farmasøytiske materialer, så som cytokiner, vekt- faktorer, antibiotika, apoptoseinduserende midler, anti- inflammatoriske midler og/eller kjemoterapeutiske midler som er egnet for den indikasjon som behandles.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også terapeutiske materialer av NTP-peptider som benytter dendrimerer, fullerener og andre syntetiske molekyler, polymerer og makromolekyler hvor NTP-peptidet er konjugert med, festet til, eller omsluttet i molekylet, polymer eller makromolekyl, enten ved seg selv eller sammen med andre former av molekylet så som en tumorspesifikk markør. F.eks. tilveiebringer US Patent Nr 5.714.166, Bioactive and/ or Targeted Dendimer Conjugates, en fremgangsmåte for å fremstille og anvende, inter alia, dendrittiske polymer- konjugater sammensatt av minst én dendrimer med en mål- direktor(er) og minst ett aktivt middel konjugert til dette.
Oppfinnelsen vedrører også terapeutiske materialer av NTP-peptider og medikamentavgivelsesvehikler så som lipidemulsjoner, micelle-polymerer, polymermikrosfærer, elektroaktive polymerer, hydrogeler og liposomer.
Faste doseringsformer for oral administrering inkluderer, men er ikke begrenset til, kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faststoffdoseringsformer samblandes den aktive forbindelse med minst én av følgende: (a) én eller flere inerte eksipienter eller bærere, så som natriumcitrat eller dikalsiumfosfat; (b) fyllstoff eller ekstendere, så som stivelser, laktose, sukrose, glukose, mannitol og silisisk syre; (c) bindingsstoff så som karboksymetylcellulose,
alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, sukrose og akacia;
(d) humektanter, så som glyserol,
(e) desintegrerende midler så som agar-agar, kalsiumkarbonat, potet- eller tapiokastivelse, alginisk syre, visse komplekse silikater og natriumkarbonat; (f) løsningshemmere så som parafin; (g) absorpsjonsakseleratorer så som kvaternære ammoniumforbindelser; (h) fuktmidler så som acetylalkohol og glyserol monostearat; (i) adsorbenter, så som kaolin og bentonitt; og (j) smøremidler så som talk, kalsiumstearat,
magnesiumstearat, faststoff polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat eller blandinger derav.
For kapsler, tabletter og piller kan doseringsformene også omfatte buffermidler.
Væskeformige doseringsformer for oral administrering inkluderer farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. I tillegg til de aktive forbindelser kan væskedoseringsformene omfatte inerte fortynningsmidler som vanligvis anvendes innen fagfeltet, så som vann eller andre løsemidler, solubiliserende midler og emulsifiserende midler. Eksempler på emulsifiserende midler er etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylen-glykol, dimetylformamid, oljer, så som bomullsfrøolje, jordnøttolje, hvetefrøolje, olivenolje, castorolje, sesam-olje, glyserol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler, fettsyreestere av sorbitan, eller blandinger av disse substanser, o.l.
I tillegg til slike inerte fortynningsmidler kan materialene også inkludere adjuvanser, så som fuktmidler, emulsifiserende- og suspenderende midler, søtningsmidler, smakstilsetningsmidler og luktmidler.
Aktuelle doseringsnivåer av aktive ingredienser i materialene ifølge oppfinnelsen kan varieres for å oppnå en terapeutisk effektiv mengde av NTP-peptid som er effektivt for å oppnå en ønsket terapeutisk respons for et bestemt materiale og fremgangsmåte for administrering. De valgte doseringsnivåer avhenger derfor av den ønskede terapeutiske effekt, administrasjonsrute, den ønskede varighet av behandlingen, størrelsen på individet eller dyret som behandles, og andre faktorer.
For pattedyr, inkluderende mennesker, kan de effektive mengder administreres på basis av kroppsoverflateområdet. Forholdstall for doseringer for dyr av forskjellig stør-relse, species og mennesker (basert på mg/M<2>-kroppsover-flate) er beskrevet i E.J. Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., vol 50(4), p 219 (1966)). Kroppsoverflate-areal kan omtrentlig bestemmes fra høyde og vekt av et individ (se f.eks. Scientific Tables, Geigy Pharmaceuti-cals, Ardsley, N.Y., pp 537-538 (1970)).
Den totale daglige dosering av det NTP-peptid som administrert til en vert kan være i en enkelt eller delte doseringer. Doseringsenhetsmaterialet kan inneholde slike mengder av slike underdeler derav nødvendig for å utgjøre en daglig dosering. Det skal imidlertid forstås at det spesifikke doseringsnivå for enhver bestemt pasient vil avhenge av en rekke faktorer, inkluderende kroppsvekt, generelle helse, kjønn, diett, tid og rute for administrering, potensen til det administrerte medikament, absorpsjons- og utskillelses- hastigheter, kombinasjon med andre medikamenter og alvor- ligheten av den bestemte sykdom som behandles.
NTP-peptid-materialet i samsvar med foreliggende oppfinnelse kan administreres intramuskulært, oralt, intravenøst, intraperitonealt, intracerebralt (intra-parenkymalt), intracerebroventrikulært, intratumoralt, intralesjonalt, intradermalt, intratekalt, intranasalt, intraokulart, intra-arterielt, topikalt, transdermalt, via en aerosol, infusjon, bolusinjeksjon, implanteringsanordning, system for forlenget frigivelse, etc.
NTP-peptid ifølge oppfinnelsen kan også administreres via en transdermal eller transkutenøs rute. Ett eksempel på en slik utførelse er anvendelsen av en lapp (patch). Fortrinnsvis kan en lapp fremstilles med en fin suspensjon av NTP-peptid i f.eks. dimetylsulfoksid (DMSO), eller en blanding av DMSO med bomullsfrøolje og brakt inn i kontakt med huden til det tumorbærende pattedyr i en avstand fra tumorlokaliserings- setet på innsiden av en hudlomme. Andre medier eller blandinger derav med andre løsemidler og faststoffstøtte- media vil også virke. Lappen kan inneholde NTP-peptidforbindelsen i form av en løsning eller en suspensjon. Lappen kan deretter appliseres til huden til pasienten f.eks. ved å innsette den i en hudlomme til pasienten dannet av folding eller holding av huden sammen ved hjelp av sting, klips eller andre holdeanordninger. Lommen kan benyttes på en slik måte at man får kontinuerlig kontakt med huden, uten innblanding fra pattedyret. I tillegg til å anvende en hudlomme kan enhver anordning anvendes som sikrer en god plassering av lappen i kontakt med huden. F.eks. kan en adhesiv bandasje anvendes for å holde lappen på plass på huden.
NTP-peptidet kan administreres i en formulering eller preparat for forlenget frigivelse. Egnede eksempler på forlenget frigivelsespreparater inkluderer semipermeable polymer- matriser i form av formede artikler, f.eks. filmer eller mikrokapsler. Forlengede frigivelsesmatriser inkluderer polyestere, hydrogeler, polyaktider (US-Patent Nr 3.773.919, EP Nr 58.481), kopolymerer av L-glutaminsyre og gammaetyl-L-glutamat (Sidman et al., Biopolymers, vol 22, pp 547-556 [1983]), poly(2-hydroksyetyl-metakrylat)
(Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., vol 15, pp 167-277
[1981] og Langer, Chem. Tech., vol 12, pp 98-105 [1982]) etylenvinyl-acetat (Langer et al., supra) eller poly-D-(-)-3-hydroksy-smørsyre (EP Nr 133.988). Forlengde frigivelsesmaterialer kan også inkludere liposomer, som kan fremstilles med en- hver kjent fremgangsmåte innen fagfeltet (f.eks. Eppstein et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, vol 82, pp 3688-3692 [1985]; EP Nr 36.676; EP Nr 88.046; og EP Nr 143.949).
En annen administrasjonsvei for et NTP-peptid ifølge oppfinnelsen er ved direkte eller indirekte infusjon av NTP-peptidet inn i tumor eller annet vev som skal behandles. Ett eksempel på en slik utførelse er direkte injisering av NTP-peptidet inn i tumoren eller annet vev som skal behandles. Behandlingen kan bestå av én enkelt injisering, av multiple injiseringer på ett sted, eller en serie injiseringer over en periode på timer, dager eller måneder med regresjon, eller destruksjon av tumoren eller annet vev som skal behandles monitoreres ved hjelp av biopsi, imaging eller andre metoder for å monitorere vevs-vekst. Injiseringen inn i tumoren eller annet vev som skal behandles, kan være ved hjelp av en anordning innsatt i en åpning så som nese, munn, øre, vagina, rektum eller urinrør eller gjennom et innsnitt for å nå tumoren eller vevet in vivo og kan utføres i forbindelse med et image eller optisk system så som ultralyd eller fiberoptisk virkefelt for å identifisere det egnede sted for injisering(ene). Et annet eksempel på en slik utførelse er anvendelsen av en anord ning som kan tilveiebringe en konstant infusjon av NTP-peptidet til vevet over tid.
En annen administrasjonsvei for et NTP-peptid ifølge oppfinnelsen er i forbindelse med en kirurgisk eller tilsvarende metode benyttet for fysisk å fjerne, ablatere eller på annen måte drepe eller ødelegge tumor eller annet vev eller cellulære elementer nødvendig eller ønskelig for å fjerne eller ødelegge, hvor et NTP-peptid ifølge oppfinnelsen administreres til det umiddelbare området som omgir områdene hvor tumoren eller vevet ble fjernet for å ødelegge eller nedsette veksten av alle tumorceller eller andre cellulære elementer som ikke er fjernet eller ødelagt med prosedyren.
En annen administrasjonsvei for et NTP-peptid ifølge oppfinnelsen er ved implantering av en anordning innen tumoren eller det andre vev som skal behandles. Et eksempel på en slik utførelse er implanteringen av et oblat inneholdende NTP-peptid i tumoren eller det annet vev som skal behandles. Oblatet frigjør en terapeutisk dosering av NTP-peptid inn i vevet over tid. Alternativt, eller i tillegg kan materialet administreres lokalt via implantering til området som er angrepet i en membran, svamp eller annet egnet materiale hvorpå NTP-peptidet er blitt absorbert. Dersom det anvendes en implanteringsanordning kan anordningen være implantert inn i et egnet vev eller organ, og avgivelse av det relaterte protein, relaterte peptid eller NTP-peptid kan være direkte gjennom anordningen via bolus, eller via kontinuerlig admini-strasjon, eller via kateter ved anvendelse av kontinuerlig infusj on.
De påfølgende eksempler er gitt for å illustrere foreliggende oppfinnelse. Det skal imidlertid forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til de spesifikke tilstander eller detaljer beskrevet i disse eksempler.
Eksempel 1
Formålet med dette eksempel var å bestemme effekten av NTP-peptid # 6 på vev ved injeksjonsstedene. Hankjønn Sprague-Dawley rotter (300 g) ble bedøvet ved eter og gitt NTP-peptid # 6 ved intraprostatisk infusjon etter åpen kirurgisk visualisering av prostata. Injeksjonene bestod av 300 ul NTP-peptid # 6, 1 mg/mL i PBS pH 7,4 (1,0 mg/kg)
(n=8), kontrollinjeksjoner med PBS alene (n=6), og kontroller med ingen injeksjon (n=2). Rottene ble smertefritt ofret etter 72 timer. Prostatakjertler ble dissekert, fiksert i 10 % bufret formalin i 24 timer, neddykket i parafin, seksjonert og farget med H & E. For hvert dyr ble hele prostatakjertelen neddykket og seksjonert. Alle fargete seksjoner ble eksaminert histologisk og målt. For hver prostata ble minst 4 histologiske seksjoner undersøkt, og for hver histologisk seksjon ble to tverrseksjons-diametre (D) 90 o fra hverandre målt (total ^ 8 målinger per prostata). Gjennomsnittlig diameter fra disse målinger for hver prostata ble anvendt for å estimere volum i samsvar v- t(Ds-
Resultater: Reduksjon i prostatavolum i NTP-peptid # 6 injisert i rotter ble estimert til å være gjennomsnittlig 45 % sammenlignet med kontroller (der var ingen skiltbar forskjell mellom kontroll PBS injeksjoner alene, og kontroller med ingen injeksjoner). Behandlet rotteprostata viste utstrakt tap av grandulært epitelium, utflating og atropy. NTP-peptid # 6 i PBS pH 7,4 åpner infusjoner på 1,0 mg/kg inn i rotteprostata produserte et estimert prostata-volumreduksjon på mer enn 40 % sammenlignet med ikke-behandlet eller PBS-behandlete kontroller, ved 72 timer.
Eksempel 2
Formålet med dette eksempel var å bestemme effekten av NTP-peptid # 7 på vev ved injeksjonssteder.
Fire normale rotter ble injisert i huden og subkuntanøst, hver i fire forskjellige foki, og i ekstrem skjellett-muskel, hver i to forskjellige foki, ved NTP-peptid # 7 i saltløsning i mengder av 100 til 400 ml ved konsentrasjoner av 0,1-1 mg/ml avgitt fra plastikk sprøyter gjennom en 26 gauge spiss i rustfritt stål.
Dyrene ble observert i 24 timer og smertefritt ofret ved 24 timer. De individuelle foki av infiltrering ble utkuttet, fiksert i 10 % formalin, støpt i parafin, og farget og undersøkt med standard histopatologiske metoder.
Kontrollene mottok saltløsning alene.
Resultater: Injeksjon av NTP-peptid # 7 produserte akutt nekrose i vev ved injeksjonsstedene. Nekrosen var åpenbar i muskelvev, subkutanøse bindevev, og dermis ved stedene hvor NTP-peptid # 7 var injisert. Nekrosen korrelerte med injeksjonsområdene og spredde seg ikke langt bort fra injeksjonsstedet.
Bortsett fra milde områder med betennelse, viste kontrollene ingen bevis på nekrose eller celletap. Kontrollene viste minimal eller fraværende muskel-forandringer. Kontrollinjeksjonene hadde mild til minimal akutt betennelse ved injeksjonsstedene og fokale mikro-hemorager fra nålene.
Eksempel 3
Formålet med dette eksempel var å bestemme effekten av relatert peptid # 2 på vev ved injeksjonsstedene.
Hankjønn Sprague-Dawley rotter (300 g vektområde) ble bedøvet med eter og gitt relatert peptid # 2 ved intraprostatisk infusjon etter åpen kirurgisk visualisering av prostata. Injeksjonene bestod av 300 ul relater peptid # 2, 1 mg/ml i PBS pH 7,4 (1,0 mg/kg)(n=8), kontrollinjeksjoner av PBS alene (n=6), og kontroller med ingen injeksjon (n=2). Rottene ble smertefritt ofret etter 72 timer. Prostatakjertler ble dissekert, fiksert i 10 % bufret formalin i 24 timer, støpt i parafin, seksjonert og farget med H&E. For hvert dyr ble hele prostatakjertelen støpt og seksjonert. Alle fargete seksjoner ble eksaminert histologisk og målt. For hver prostata ble minst 4 histologiske seksjoner undersøkt, og for hver histologisk seksjon ble to tverrsnittsdiametre (D) 90° fra hverandre målt (total på ^ 8 målinger per prostata). Gjennomsnittlig diameter fra disse målinger for hver prostata ble anvendt for å estimere volum i samsvar med V=
Kontrollene var de samme som i eksempel 1.
Resultater: Som i eksempel 1 ovenfor produserte injeksjon av relatert protein # 2 signifikant celletap og atropi i prostata ved 72 timer. Kontroller viste minimal eller fraværende forandringer, og bestod av milde fokale inflammasjoner fra nålene.
Eksempel 4
Formålet med dette eksempel var å bestemme effekten av relatert peptid # 3 på vev ved injeksjonsstedene.
Normale rotter ble injisert i prostata som i eksemplene 1 og 3 med relatert peptid # 3. Rottene ble smertefritt ofret ved 72 timer og deres prostatakjertler ble undersøkt som i eksemplene 1 og 3 over.
Resultater: Signifikant celletap og atropi på prostata ble funnet ved 72 timer sammenlignet med kontroller hvor der var minimal forandring.
Claims (4)
1. NTP-peptid,karakterisert vedat det består av en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av: SEQ ID N0:11 (Pro-Ala-Ser-Ala-Ser-Pro-Val-Ala-Gly); SEQ ID NO:12 (Gly-Ala-Ile-Ser-Ala-His-Arg-Asn-Leu-Arg-Leu); SEQ ID NO:13 (Phe-Phe-Leu-Val-Glu-Met); SEQ ID NO:14 (Ser-Val-Thr-Gln-Ala-Gly-Val-Gln-Trp); SEQ ID NO:15 (Ile-Asp-Gln-Gln-Val-Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys-Arg-Cys-Leu); og SEQ ID NO:16 (Leu-Ser-Arg-Ile-Lys-Leu-Glu-Ile-Lys).
2. NTP-peptid i samsvar med krav 1 for anvendelse som medikament.
3. Materiale,karakterisert vedat det omfatter et NTP-peptid i samsvar med krav 1, og en bærer dertil.
4. Anvendelse av et NTP-peptid i samsvar med krav 1 til fremstilling av et medikament til behandling av en tilstand som krever fjerning eller destruksjon av celler valgt fra gruppen som består av benign eller malign tumor i et vev; en hyperplasi, hypertrofi, eller overvekst av vev; et viralt-, bakterielt-, eller parasittisk forandret vev; en målformasjon av et vev; tonsilar hypertrofi; prostatisk hyperplasi; psoriasis; eksem; dermatose; en kosmetisk modificering av et vev; en vaskulær sykdom; hemoroider; varikøse vener; aterosklerose; arteriosklerose;
inflammatorisk sykdom; autoimmun sykdom; metabolsk sykdom; arvet/genetisk sykdom; traumatisk sykdom eller fysisk skade; ernæringsmangelsykdom; infektiøs sykdom; amyloid sykdom; fibrosesykdom; lagringssykdom; kongenital målformasjon; enzym-mangelsykdom; forgiftning; intoksisering; miljøsykdom; bestrålingssykdom; endokrin sykdom; og degenerativ sykdom.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30615001P | 2001-07-19 | 2001-07-19 | |
US30616101P | 2001-07-19 | 2001-07-19 | |
US33147701P | 2001-11-16 | 2001-11-16 | |
PCT/CA2002/001106 WO2003008444A2 (en) | 2001-07-19 | 2002-07-19 | Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20040222L NO20040222L (no) | 2004-03-19 |
NO333999B1 true NO333999B1 (no) | 2013-11-11 |
Family
ID=27405149
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20040222A NO333999B1 (no) | 2001-07-19 | 2004-01-16 | NTP-peptider og anvendelse av slike for fremstilling av et medikament for behandling av tumorer og andre tilstander som krever fjerning eller destruksjon av celler |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7192929B2 (no) |
EP (2) | EP1417228B1 (no) |
JP (4) | JP2005507647A (no) |
KR (2) | KR101005130B1 (no) |
CN (1) | CN100475843C (no) |
AT (1) | ATE353914T1 (no) |
AU (2) | AU2002319050B2 (no) |
BR (2) | BRPI0211200B8 (no) |
CA (2) | CA2453965C (no) |
CY (1) | CY1108009T1 (no) |
DE (2) | DE60218179T2 (no) |
DK (1) | DK1417228T3 (no) |
EA (1) | EA006603B1 (no) |
ES (2) | ES2281528T3 (no) |
IL (2) | IL159903A0 (no) |
MX (1) | MXPA04000561A (no) |
NO (1) | NO333999B1 (no) |
NZ (2) | NZ531114A (no) |
PL (1) | PL207588B1 (no) |
PT (1) | PT1417228E (no) |
WO (2) | WO2003008443A2 (no) |
ZA (1) | ZA200401320B (no) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050245451A1 (en) * | 2000-04-05 | 2005-11-03 | Pincus Matthew R | Peptides selectively lethal to malignant and transformed mammalian cells |
EP1368054B1 (en) * | 2001-03-08 | 2007-10-03 | Nymox Pharmaceutical Corporation | Using neural thread proteins to treat tumors |
US7271240B2 (en) | 2001-03-14 | 2007-09-18 | Agensys, Inc. | 125P5C8: a tissue specific protein highly expressed in various cancers |
WO2003008443A2 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Nymox Corporation | Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells |
US7317077B2 (en) * | 2001-11-16 | 2008-01-08 | Nymox Pharmaceutical Corporation | Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells |
EP1450845B1 (en) * | 2001-12-04 | 2009-10-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 15603, a human ion channel family member |
CN1822853A (zh) * | 2003-07-15 | 2006-08-23 | 加拿大国家研究委员会 | 用于治疗特征在于过度增殖皮肤细胞的疾病的人类甲状旁腺激素环状类似物 |
JP2008500952A (ja) * | 2003-07-15 | 2008-01-17 | ジェノバ・リミテッド | 心臓血管障害で減少する分泌ポリペプチド種 |
EP1718749A4 (en) * | 2004-02-06 | 2007-07-18 | Nymox Corp | ANTI-AF-20 HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODY |
US20060173490A1 (en) | 2005-02-01 | 2006-08-03 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Filter system and method |
MX2008010942A (es) | 2006-02-28 | 2008-09-03 | Nymox Corp | Peptidos efectivos en el tratamiento de tumores y otras condiciones que requieren la remocion o destruccion de celulas. |
WO2007104149A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the risk or incidence of cancer using neural thread protein based peptides |
US20080027005A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-01-31 | Paul Averback | Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells |
JP5572938B2 (ja) * | 2007-10-25 | 2014-08-20 | 東レ株式会社 | 免疫誘導剤 |
WO2009054471A1 (ja) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Toray Industries, Inc. | 免疫誘導剤 |
WO2009070650A1 (en) * | 2007-11-26 | 2009-06-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Small molecule cancer treatments that cause necrosis in cancer cells but do not affect normal cells |
EP2293809B1 (en) * | 2008-04-24 | 2019-05-15 | Therimunex Pharmaceuticals, Inc. | Peptidyl diacylglycerides |
IL290591B2 (en) | 2010-09-29 | 2024-08-01 | Seagen Inc | Antibody drug preparations (ADC) that bind to 191P4D12 proteins |
KR20160083884A (ko) | 2013-11-01 | 2016-07-12 | 스페리움 바이오메드 에스.엘. | 치료제 및 미용제의 경피 전달을 위한 봉입체 |
US20160215031A1 (en) * | 2015-01-27 | 2016-07-28 | Nymox Pharnaceutical Corporation | Method of treating disorders requiring destruction or removal of cells |
US20160361380A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Nymox Corporation | Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations |
US11628202B2 (en) * | 2015-07-24 | 2023-04-18 | Nymox Corporation | Methods of reducing the need for surgery in patients suffering from benign prostatic hyperplasia |
US10183058B2 (en) | 2016-06-17 | 2019-01-22 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the progression of prostate cancer |
US10172910B2 (en) * | 2016-07-28 | 2019-01-08 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the incidence of acute urinary retention |
US10532081B2 (en) | 2016-09-07 | 2020-01-14 | Nymox Corporation | Method of ameliorating or preventing the worsening or the progression of symptoms of BPH |
US10335453B2 (en) | 2017-03-01 | 2019-07-02 | Nymox Corporation | Compositions and methods for improving sexual function |
US10835538B2 (en) | 2018-03-28 | 2020-11-17 | Nymox Corporation | Method of treating benign prostatic hyperlasia with antibiotics |
US20200061150A1 (en) | 2018-08-23 | 2020-02-27 | Nymox Corporation | Method of inducing selective prostate glandular pharmaco-ablation with sparing of nerves and preservation of sexual function |
US11298400B2 (en) | 2019-05-13 | 2022-04-12 | Nymox Corporation | Method of enhancing the therapeutic efficacy of fexapotide triflutate in treating LUTS |
US11278588B2 (en) | 2019-05-13 | 2022-03-22 | Nymox Corporation | Method of treating lower urinary tract symptoms with fexapotide triflutate |
US20200360466A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Nymox Corporation | Method of improving lower urinary tract symptoms |
US11331374B2 (en) | 2019-07-31 | 2022-05-17 | Nymox Corporation | Focal treatment of prostate cancer |
US11231421B2 (en) | 2019-07-31 | 2022-01-25 | Nymox Corporation | Methods of treating multifocal cancer |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2006332C (en) * | 1988-12-21 | 2003-04-08 | Suzanne De La Monte | Method of detecting neurological disease or dysfunction |
US5948634A (en) * | 1988-12-21 | 1999-09-07 | The General Hospital Coporation | Neural thread protein gene expression and detection of alzheimer's disease |
JP4194664B2 (ja) * | 1997-02-26 | 2008-12-10 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | アルツハイマー病の処置または予防のために効果的な薬物をスクリーニングするためのトランスジェニック動物および細胞株 |
EP1089734A2 (en) * | 1998-06-26 | 2001-04-11 | Georgetown University Medical Center | Use of tempo and tempo derivatives for inducing cell death |
WO2000018426A1 (fr) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | The Institute Of Physical And Chemical Research | Inducteurs d'apoptose |
WO2000034477A2 (en) | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Neuron-associated proteins |
DK1143994T3 (da) * | 1999-01-11 | 2003-10-20 | Leadd Bv | Anvendelse af apoptosis-fremkaldende midler ved fremstilling af et medikament til behandling af (auto)immunitetssygdomme |
WO2000056767A1 (en) * | 1999-03-19 | 2000-09-28 | Human Genome Sciences, Inc. | 46 human secreted proteins |
WO2000055198A1 (en) * | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Human Genome Sciences, Inc. | 50 human secreted proteins |
JP2002539842A (ja) * | 1999-03-26 | 2002-11-26 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 45個のヒト分泌タンパク質 |
AU3765500A (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Human Genome Sciences, Inc. | 50 human secreted proteins |
JP2002541833A (ja) * | 1999-03-26 | 2002-12-10 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 49個のヒト分泌タンパク質 |
CN1300779A (zh) | 1999-12-22 | 2001-06-27 | 上海博德基因开发有限公司 | 一种新的多肽-人神经元线蛋白17和编码这种多肽的多核苷酸 |
CN1300783A (zh) * | 1999-12-23 | 2001-06-27 | 上海生元基因开发有限公司 | 新的人神经元线蛋白及其编码序列 |
WO2002000718A2 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | A human calcium channel protein and uses thereof |
US6783969B1 (en) * | 2001-03-05 | 2004-08-31 | Nuvelo, Inc. | Cathepsin V-like polypeptides |
BR0209990A (pt) * | 2001-05-25 | 2004-06-29 | Nymox Corp | Peptìdeos efetivos no tratamento de tumores e outras condições que requerem a remoção ou destruição de células |
WO2003008443A2 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Nymox Corporation | Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells |
-
2002
- 2002-07-19 WO PCT/CA2002/001105 patent/WO2003008443A2/en active IP Right Grant
- 2002-07-19 CN CNB028164903A patent/CN100475843C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-19 ES ES02748516T patent/ES2281528T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-19 KR KR1020047000843A patent/KR101005130B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-07-19 BR BRPI0211200A patent/BRPI0211200B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-19 US US10/198,069 patent/US7192929B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-19 US US10/198,070 patent/US7241738B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-19 WO PCT/CA2002/001106 patent/WO2003008444A2/en active IP Right Grant
- 2002-07-19 DK DK02748517T patent/DK1417228T3/da active
- 2002-07-19 KR KR1020047000844A patent/KR100966232B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-19 ES ES02748517T patent/ES2281529T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-19 NZ NZ531114A patent/NZ531114A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-19 IL IL15990302A patent/IL159903A0/xx unknown
- 2002-07-19 AT AT02748517T patent/ATE353914T1/de active
- 2002-07-19 EA EA200400205A patent/EA006603B1/ru unknown
- 2002-07-19 DE DE60218179T patent/DE60218179T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-19 PT PT02748517T patent/PT1417228E/pt unknown
- 2002-07-19 AU AU2002319050A patent/AU2002319050B2/en not_active Expired
- 2002-07-19 MX MXPA04000561A patent/MXPA04000561A/es active IP Right Grant
- 2002-07-19 EP EP02748517A patent/EP1417228B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-19 NZ NZ531115A patent/NZ531115A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-19 PL PL368912A patent/PL207588B1/pl unknown
- 2002-07-19 CA CA2453965A patent/CA2453965C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-19 EP EP02748516A patent/EP1417227B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-19 CA CA2453967A patent/CA2453967C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-19 JP JP2003514001A patent/JP2005507647A/ja active Pending
- 2002-07-19 JP JP2003514002A patent/JP4587667B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-19 DE DE60217507T patent/DE60217507T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-19 AU AU2002319049A patent/AU2002319049B2/en not_active Ceased
- 2002-07-19 BR BR0211199-3A patent/BR0211199A/pt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-15 IL IL159903A patent/IL159903A/en active IP Right Grant
- 2004-01-16 NO NO20040222A patent/NO333999B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-18 ZA ZA2004/01320A patent/ZA200401320B/en unknown
-
2007
- 2007-04-26 CY CY20071100553T patent/CY1108009T1/el unknown
-
2011
- 2011-02-22 JP JP2011035954A patent/JP2011152133A/ja active Pending
-
2013
- 2013-04-04 JP JP2013078281A patent/JP5622885B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1442058B1 (en) | Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells | |
EP1417228B1 (en) | Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells | |
EP1994152B1 (en) | Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells | |
EP1390403B1 (en) | Peptides derived from neural thread proteins and their medical use | |
AU2002319049A1 (en) | Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells | |
CN114099636A (zh) | 使用来源于神经丝蛋白的肽治疗需要破坏或移除细胞的病症的方法 | |
AU2002256587A1 (en) | Peptides derived from neural thread proteins and their medical use | |
US20080027005A1 (en) | Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells | |
NO335101B1 (no) | NTP-peptider til fjerning eller destruksjon av celler, materialer omfattende NTP-peptidene, og anvendelse av NTP-peptidene til fremstilling av et medikament til behandling av en tilstand som krever fjerning eller destruksjon av celler. | |
EP1714979A2 (en) | Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells | |
EP1847550A2 (en) | Peptides effective in the treatment of tumors and other conditions requiring the removal or destruction of cells |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CREP | Change of representative |
Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104 |
|
MK1K | Patent expired |