KR100845469B1 - 벌개미취추출물 및 그를 유효성분으로 함유하는 약학적조성물 및 건강기능식품 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물 및 이를 유효성분으로 포함하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 개선용 건강기능식품, 노화방지 또는 지연용 약학적 조성물 및 건강기능식품에 관한 것으로 벌개미취의 잎과 줄기, 벌개미취의 뿌리, 벌개미취의 꽃등을 건조, 세절하여 알콜 또는 알콜 수용액으로 추출한 후, 추출된 추출액을 여과하고 감압 농축하여 얻어지는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물, 벌개미취의 꽃 추출물을 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물 순으로 계통분리하여 얻어지는 각각의 분획물을 유효성분으로 포함하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 개선용 건강기능식품, 노화방지 또는 지연용 약학적 조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.
본 발명의 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물은 당뇨합병증 유발 원인 인자 중의 하나인 최종당화산물(Advanced glycation end products:AGEs)의 생성억제 효능과 알도즈 환원효소(Aldose reductase:AR) 활성을 효과적으로 억제하므로, 당뇨합병증의 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물 및 노화방지에 뛰어난 효과가 있다.
벌개미취, 당뇨합병증, 노화방지, 계통분리
Description
도 1은 벌개미취 추출 및 계통분리를 나타낸 도이다.
도 2는 벌개미취의 잎과 줄기 추출물의 최종당화산물 생성억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 벌개미취의 뿌리 추출물의 최종당화산물 생성억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 벌개미취의 꽃 추출물의 최종당화산물 생성억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 아미노구아니딘의 최종당화산물 생성억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 벌개미취의 잎과 줄기 추출물의 알도즈 환원효소 활성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 벌개미취의 뿌리 추출물의 알도즈 환원효소 활성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 벌개미취의 꽃 추출물의 알도즈 환원효소 활성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 3,3-테트라메칠렌글루타릭 산의 알도즈 환원효소 활성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 벌개미취의 잎과 줄기 추출물의 에칠아세테이트층 분획물의 알도즈 환원효소 활성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 벌개미취의 잎과 줄기 추출물의 부탄올층 분획물의 알도즈 환원효소 활성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 12는 벌개미취의 잎과 줄기 추출물의 물층 분획물의 알도즈 환원효소 활성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 13은 벌개미취의 뿌리 추출물의 에칠아세테이트층 분획물의 알도즈 환원효소 활성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 14는 벌개미취의 뿌리 추출물의 부탄올층 분획물의 알도즈 환원효소 활성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 15는 벌개미취의 꽃 추출물의 에칠아세테이트층 분획물의 알도즈 환원효소 활성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 16은 벌개미취의 꽃 추출물의 부탄올층 분획물의 알도즈 환원효소 활성 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물 및 이를 유효성분으로 포함하는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 기능성 식품에 관한 것으로서, 구체적으로는 당뇨합병증을 유발하는 중요 인자인 최종당화산물의 생성을 억제하고 동시에 알도즈 환원효소 활성을 억제하여 당뇨합병증의 예방 및 치료에 효과적인 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물 및 이를 이용한 당뇨합병증 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 기능성 식품에 관한 것이다.
당뇨병은 전 세계적으로 중요한 성인병 중의 하나로서, 최근 우리나라에서도 급속한 경제 성장과 더불어 당뇨병 유병율이 7～8％에 달하며, 특히 합병증이 유발되기까지 전반적으로 수명이 길어짐에 따라 당뇨병 환자들은 합병증의 고통을 피할 수 없게 되었다. 일반적으로 당뇨병에 걸린 후 10～20년이 지나면 체내 거의 모든 기관이 손상을 받아 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨성 백내장(diabetic cataract), 당뇨성 신증(diabetic nephropathy), 당뇨성 신경병증(diabetic neuropathy) 등으로 나타난다. 특히, 만성 당뇨성 신증은 혈액 투석 치료 및 말기 신부전의 가장 중요한 원인이 되고 있으며, 당뇨성 백내장은 실명을 초래하고 결국엔 죽음에 이른다.
이러한 당뇨합병증을 유발하는 기전으로는 크게 단백질의 비효소적 당화반응(nonenzymatic glycation of proein), 폴리올 경로(polyol pathway) 및 산화적 스트레스(oxidative stress) 등으로 설명되고 있다.
단백질의 비효소적 당화반응(nonenzymatic glycation of protein)이란, 단백 질의 리신 잔기 등의 아미노산 그룹과 환원당이 효소 작용 없이 축합반응 즉 밀리아드 반응에 의한 것으로, 이 반응의 결과로 최종당화산물(advanced glycation endproducts, AGEs)이 생성된다. 단백질의 비효소적 당화반응은 (1)단백질의 리신 잔기 등의 아미노산 그룹과 환원당의 알데히드 또는 케톤이 효소 작용 없이 친핵성 첨가 반응을 하여 초기 단계 산물인 쉬프염기(schiff base)를 형성하고, 상기 쉬프염기와 인접한 케토아민 어닥트(ketoamine adduct)가 서로 축합하여 가역적인 아마도리형의 조기당화산물이 생성되는 단계와 (2) 고혈당 상태가 지속되어 가역적인 아마도리(Amadori)형의 조기당화산물이 분해 되지 않고 재배열(rearrangement)되어 단백질과 교차결합(cross-linking)하여 비가역적인 최종당화산물이 생성되는 단계로 나눌 수 있다.
가역적인 아마도리형의 조기당화산물과 달리 최종당화산물은 비가역적인 반응 산물이므로, 일단 생성되면 혈당이 정상으로 회복되어도 분해 되지 않고 단백질 생존기간동안 조직에 축적되어 조직의 구조와 기능을 비정상적으로 변화시켜 조직 곳곳에서 합병증을 유발시킨다(Vinson, J. A. et al., 1996, J. Nutritinal Biochemistry 7: 559-663; Smith, P. R. et al., 1992, Eur . J. Biochem., 210: 729-739).
예를 들면, 포도당과 여러 종류의 단백질과 반응하여 생성된 최종당화산물 중 하나인 당화 알부민은 만성 당뇨성 신증을 일으키는 중요한 요인으로 작용한다. 당화 알부민은 당화가 진행되지 않은 정상 알부민에 비해 더 용이하게 신사구체 세포 내로 유입되고, 고농도의 포도당은 메산지움 세포를 자극하여 세포외 기 질(extracellular matrix)합성을 증가시킨다. 과도하게 유입된 당화 알부민과 증가된 세포외 기질로 인하여 신사구체의 섬유화가 야기된다. 이와 같은 기전으로 신사구체가 계속 손상 받게 되어 혈액투석 또는 장기이식 등의 극단적인 치료방법을 쓸 수밖에 없는 단계에 이르게 되는 것이다. 또한, 만성 당뇨로 인하여 동맥벽에서는 콜라겐이, 신사구체에서는 기저막성 단백질이 최종당화산물과 결합되어 조직에 축적됨이 보고 된 바 있다(Brownlee, M., et al., 1986, Sciences, 232, 1629-1632).
이처럼 비효소적 단백질 당화반응에 의하여 기저막, 혈장 알부민, 수정체 단백질, 피브린, 콜라겐 등의 단백질에서 당화가 일어나며, 생성된 최종당화산물이 조직의 구조와 기능을 비정상적으로 변화시켜 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨성 백내장(diabetic cataract), 당뇨성 신증(diabetic nephropathy), 당뇨성 신경병증(diabetic neuropathy) 등의 만성 당뇨합병증을 유발시킨다.
또한, 고혈당 상태에서 최종당화산물이 생성되는 과정에서 지질대사에 이상이 일어나고 동시에 생성되는 유해한 산소 자유라디칼에 대한 방어시스템 기능이 저하되어 산화적 스트레스가 유발된다고 보고된 바 있다(Yokozawa, T., et al, 2001, J. of Trad . Med., 18: 107-112). 이처럼 비효소적 당화반응과 산화적 스트레스(oxidative stress) 작용 기전이 서로 연관되어 있다.
폴리올 경로란 (1)알도스나 케토스로부터 알도스 환원효소(AR)작용에 의해 환원되어 솔비톨을 형성하는 단계 및 (2) 솔비톨이 솔비톨 탈수소효소에 의해 산화 되어 과당을 생성하는 단계로 이루어지는 과정이다. 고혈당에 의하여 폴리올 경로가 활성화되고, 이로 인해 솔비톨과 과당이 과도하게 생성되고 조직에 축적되어 삼투압이 증가된다. 증가된 삼투압으로 인하여 수분이 인입되어 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨성 백내장diabetic (cataract), 당뇨성 신경병증(diabetic neuropathy) 등으로 진행된다(당뇨병학, 김응진 외, 대한 당뇨병학회, 고려의학, 483쪽; Soulis-Liparota, T., et al., 1995, Diabetologia, 38: 357-394).
최종당화산물이 사람의 미세혈관 내피세포에서 폴리올 경로의 주효소인 알도스 환원효소(AR)를 활성화시키는 것이 보고 된 바 있다(Nakamura, N., et al., 2000, Free Radic Biol . Med., 29: 17-25). 정상상태에서는 알도스 환원효소가 포도당에 대하여 친화력이 매우 낮지만, 고농도의 포도당에서는 알도스 환원효소가 활성화되어 과도하게 포도당을 솔비톨로 환원시키고, 이 솔비톨이 솔비톨 탈수소효소에 의해 과당으로 전환된다. 이 과당은 포도당에 비하여 단백질의 비효소적 당화반응의 속도가 약 10배 정도 빠르다. 따라서 고농도의 과당이 단백질과 결합하여 결국은 최종당화산물의 형성을 가속화시킨다.
이와 같이 비효소적 당화반응, 폴리올 경로 및 산화적 스트레스(oxidative stress) 작용 기전들이 서로 연관되어 당뇨합병증을 유발시킨다. 따라서, 당뇨합병증의 발병을 지연하거나 예방 또는 치료하기 위해서는 최종당화산물의 형성을 억제하는 동시에 알도즈 환원효소의 활성을 억제하는 것이 매우 중요함이 밝혀졌다(Brownlee, M., et al., 1988, N. Engl . Med ., 318, 1315-1321).
일단 당뇨병이 발생되어 혈당이 금방 떨어지지 않으면 당뇨합병증 예방제를 복용하여 당뇨합병증을 예방하여야 한다. 현재, 단백질 당화 억제제로 유일한 합성제제인 아미노구아니딘(aminoguanidine)은 친핵성 히드라진(hydrazine)으로 아마도리 산물과 결합하여 단백질과의 교차결합을 방지함으로써 최종당화산물의 생성을 억제하여 합병증으로 진전되는 것을 지연 또는 방지한다(Brownlee, M., et al., 1986, Sciences, 232, 1629-1632; Edelstein, D. et al., 1992, Diabetes, 41, 26-29). 아미노구아니딘은 당뇨합병증의 예방 및 치료에 가장 유망한 합성 의약품으로 제 3상 임상실험까지 진행되었으나, 장기간 투여 시 독성이 유발되는 문제점이 있어 보다 안전한 약제의 개발이 요망되고 있다.
이에 본 발명자들은 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물이 최종당화산물의 생성을 억제하고 알도즈 환원 효소의 활성을 억제하여 당뇨합병증의 치료 및 예방에 사용될 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 당뇨합병증 유발 원인 중의 하나인 최종당화산물의 생성을 억제하고 알도즈 환원 효소의 활성을 억제하는 효과를 갖는 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물, 벌개미취의 꽃 추출물과 상기 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물, 벌개미취의 꽃 추출물을 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물 순으로 계통분리하여 얻어지는 각각의 분획물을 제공하는 목적 이 있다.
또한, 상기의 성분들을 유효성분으로 포함하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 개선용 건강기능식품, 노화방지 또는 지연용 약학적 조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 벌개미취의 잎과 줄기추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물은 벌개미취의 잎과 줄기, 벌개미취의 뿌리와 벌개미취의 꽃을 각각 건조, 세절하여 알콜 또는 알콜 수용액으로 추출한 후, 추출된 추출액을 여과하고 감압 농축하여 얻어지는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물을 각각 계통분리하여 계통분획 층인 에칠아세테이트 층, 부탄올 층과 물 층의 분획물을 특징으로 한다.
본 발명은 상기의 성분들을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 개선용 건강기능식품, 노화방지 또는 지연용 약학적 조성물 및 건강기능식품인 것을 특징으로 한다.
벌개미취는 국화과(compositae)에 속하는 여러해살이풀로서 높이 50 ~ 60㎝이며, 비교적 습지에서 흔히 자란다. 관상용으로 정원에서 식재되고 있다(윤세영, 원색한국자원식물도감, 아카데미 서적, 508쪽). 그러나 지금까지 벌개미취의 당뇨 합병증 예방 및 치료 효능뿐만 아니라 그 어떠한 효능연구 보고나 성분에 대한 연구가 보고 된 바 없다.
이에 본 발명자들은 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물과 상기 추출물들의 에칠아세테이트 층, 부탄올 층과 물 층의 분획물이 우수한 효과를 나타냄을 확인함으로서 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 벌개미취의 잎과 줄기, 벌개미취의 뿌리와 벌개미취의 꽃을 건조, 세절하여 알콜 또는 알콜 수용액으로 추출한 후, 추출된 추출액을 여과하고 감압 농축하여 얻어진다.
그 제조방법과 효능 검증 방법을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
1. 벌개미취 추출액 제조방법
1) 추출단계
먼저 벌개미취의 잎과 줄기를 세절한다. 상기 절단된 벌개미취의 잎과 줄기의 5배 ~ 10배(w/v)량의 메틸알콜, 에틸알콜 또는 그 알콜 수용액 중 어느 하나를 가하여 상온에서 2-5회 연속 추출한다.
2) 농축단계
상기 추출액을 여과한 후 감압 상태에서 농축한다. 이때, 구성성분의 분해 및 가수분해를 방지할 수 있도록 농축 시 온도를 40-45℃ 이하로 유지한다.
벌개미취의 뿌리 및 벌개미취의 꽃 역시 상기와 동일한 방법으로 추출물을 제조한다.
2. 벌개미취 추출액 계통분리 단계
상기의 제조방법으로 제조된 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물을 도 1에 도시된 바와 같이 노르말 헥산 층, 에칠아세테이트 층, 노르말 부탄올 층, 물 층으로 계통분리를 하여 각각의 추출물의 노르말 헥산 층, 에칠아세테이트 층, 노르말 부탄올 층, 물 층의 분획물을 획득하였다.
3. 최종당화산물 생성억제 효능
벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물과 이들 각각 추출물의 계통분획 층인 헥산 층, 에칠아세테이트 층, 부탄올 층과 물 층의 분획물을 시험관내 실험에서, 소혈청알부민(bovine serum albumin; BSA)의 당화를 억제하는 것을 확인하였다.
즉 14일간 배양하였을 때, 최종당화산물의 생성 50％ 억제 농도가 각각 IC50 값이 18.74 μg/ml(잎과 줄기 추출물), 38.75 μg/ml(뿌리 추출물), 35.36 μg/ml(꽃 추출물)로 우수한 효과를 나타내었다.
4. 알도즈 환원 효소 활성 억제 효능
본 발명의 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리추출물과 벌개미취의 꽃 추출물과 이들 각각 추출물의 계통분획 층인 헥산 층, 에칠아세테이트 층, 부탄올 층과 물 층의 분획물을 시험관내 실험에서 알도즈 환원 효소의 활성을 억제하는 것을 확인하였다.
즉 알도즈 환원 효소 활성의 50% 억제 농도가 0.40 μg/ml(잎과 줄기 추출물), 3.77 μg/ml(뿌리 추출물), 2.07 μg/ml(꽃 추출물)로 우수한 효과를 나타내었다.
또한 잎과 줄기 추출물의 에칠아세테이트 층 분획물은 1.34 μg/ml, 부탄올 층은 0.47 μg/ml, 물층은 2.15 μg/ml의 우수한 효능을 나타내었다.
뿌리 추출물의 에칠아세테이트 층 분획물은 0.41 μg/ml, 부탄올 층은 0.86 μg/ml의 우수한 효능을 나타내었다.
꽃 추출물의 에칠아세테이트 층 분획물은 1.39 μg/ml, 부탄올 층은 3.63 μg/ml의 우수한 효능을 나타내었다.
본 발명은 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물과 각 추출물의 에칠아세테이트 층, 부탄올 층 및 물 층의 분획물을 유효성분으로 포함하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 노화방지 또는 지연용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 약학적 조성물은 임상 투여 시에 경구투여가 가능하며, 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.
즉, 본 발명의 약학적 조성물은 실제 임상투여 시 여러 가지 제형으로 투여 될 수 있는데, 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명은 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물과 각 추출물의 에칠아세테이트 층, 부탄올 층 및 물 층의 분획물을 유효성분으로 포함하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 기능성 식품 또는 노화방지 및 지연용 기능성 식품에 관한 것으로서, 상기 기능성 식품은 최종 제품의 상품성과 소비자 기호도에 따라 다른 식품소재를 첨가할 수 있다.
최종당화산물이 생성되는 과정에서 지질대사에 이상이 일어나고, 동시에 생성되는 유해 산소 자유라디칼에 대한 방어시스템 기능이 저하되어 산화적 스트레스가 유발된다고 보고한 바 있고, 한편, 산화적 스트레스는 안정한 상태로 체내에 존재하던 산소가 효소계, 환원대사, 화학약품, 공해물질, 광화학 반응과 같은 환경적 및 생화학적 요인 등에 의해 반응성이 큰 활성산소로 전환되어 인체의 세포구성 성분인 단백질, 지질 및 DNA 등을 비가역적으로 파괴되는 것으로서, 최종당화산물의 생성을 억제하는 경우 산화적 스트레스의 유발 비율이 줄어들 것으로 판단된다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예 및 실험예에 의해 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
* 벌개미취 추출 및 계통분리
2004년 9월 전북 무주에서 벌개미취를 잎, 줄기, 뿌리, 꽃을 각각 채집하여 동정한 후, 잎과 줄기, 뿌리, 꽃을 각각 분리하여 세절한 후 80 % 에탄올에 넣고, 추출용기에서 상온에서 7일씩 3회 추출하였다. 이 추출물들을 감압농축하여 잎과 줄기 추출물, 뿌리 추출물, 꽃 추출물을 수득하였다. 이때 구성성분의 분해 및 가수분해를 방지하기 위하여 워터베이스(water bath)를 40-45 ℃로 유지하였다. 감압농축으로 에틸알콜을 완전히 제거한 후 동결건조기에서 수분을 완전히 건조하였다.
상기의 방법으로 추출된 잎과 줄기 추출물, 뿌리 추출물, 꽃 추출물을 도 1에 도시된 바와 같이 노르말 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물층으로 계통분리한 후, 각각의 층들의 분획물을 얻었다.
[실험예 1] 본 발명의 최종당화산물 생성억제 효능분석
벌개미취의 잎과 줄기 추출물과 각 분획층의 분획물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 각 분획층의 분획물과 벌개미취의 꽃 추출물과 각 분획층의 분획물의 시험관내에서 최종당화산물 생성억제 효능분석으로 단백질원(原)으로 소혈청알부민(bovine serum albumin, 이하 BSA라고 한다: 미국 시그마 제품)을 택하였다. BSA을 10 ㎎/㎖의 농도가 되도록 50 mM 인산 완충 용액(phosphate buffer; pH 7.4)에 가하여 제조하였다. 당원(原)으로는 0.2 M 과당과 0.2 M 글루코스가 혼합된 액을 사용하였다. 제조된 BSA 용액에 과당과 글루코스 혼합액을 가하였다. 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물과 각 추출물의 헥산 층, 에칠아세테이트 층, 부탄올 층 및 물 층의 분획물을 시료군으로 하여 증류수에 용해한 후, 이를 상기 BSA 와 당의 혼합액에 첨가하고 37℃에서 14일간 배양하였다.
이때 0.02% 소디움아자이드(sodium azide)를 항 박테리아제로서 첨가하였다. 대조군은 BSA와 당 혼합액을 배양한 것이며, 시험군과 대조군의 공시험군(blank)은 각각 조제한 후 배양하지 않은 것이다. 한편 효능의 우수함을 비교할 수 있는 지표인 양성 대조군으로서 아미노구아니딘을 사용하였다. 모든 배양액은 4 개씩 준비하여 최대한 오차를 피하였다. 14일 후 배양액에서 생성된 최종당화산물의 함량을 분석하여 그 결과를 나타내었다. 최종당화산물은 형광, 갈색을 띠고 있으며 교차결합을 할 수 있는 물리화학적인 특성을 지니고 있을 뿐 아니라 세포막 수용체가 인지할 수 있는 배위자를 지니고 있다. 이러한 특성을 지닌 최종당화산물의 양을 spectrofluorometer(Excitation: 350nm, Emission: 450nm)로 측정하여 그 생성 억제 정도를 분석하였다.
실시예에서 제조된 벌개미취의 잎과 줄기 추출물은 5 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖, 25 ㎍/㎖의 농도로 조제한 후, 상기 실험예 1에 기재한 방법으로 37℃에서 14일 동안 각각 배양하였다.
실시예에서 제조된 벌개미취의 뿌리 추출물과 꽃 추출물들은 10 ㎍/㎖, 25 ㎍/㎖, 50 ㎍/㎖의 농도로 각각 조제한 후, 상기 실험예 1에 기재한 방법으로 37℃에서 14일 동안 각각 배양하였다. 14일 후 배양액에서 생성된 최종당화산물의 양을 spectrofluorometer (Excitation: 350nm, Emission: 450nm)로 측정하고 그 결과를 표 1과 도 2에 나타내었다.
생성억제율은 하기의 식으로 계산된다.
생성억제율(%)= 100-(시료군의 형광강도-시료 공시험군의 형광강도)/(대조군의 형광강도-대조군 공시험군의 형광강도)×100
[비교예 1] 아미노구아니딘의 최종당화산물 생성억제 효능
비교 대조군으로 당뇨합병증의 예방 및 치료에 가장 유망한 합성 의약품아미노구아니딘을 증류수에 용해하여 18.5 ㎍/㎖, 55.5 ㎍/㎖, 74.0 ㎍/㎖의 농도로 조제한 후 상기 실험예 1에 기재한 방법으로 37℃에서 14일 동안 배양하였다.
14일 후 배양액에서 생성된 최종당화산물의 양을 spectrofluorometer (Excitation: 350nm, Emission: 450nm)로 측정하였다.
표 1 및 도2 내지 도 5에서 나타난 바와 같이 벌개미취의 잎과 줄기 추출물은 IC50값은 18.74 ㎍/㎖로, 이는 단일화합물인 양성대조군인 아미노구아니딘(72.12 ㎍/㎖)보다 3.8 배 정도 우수한 효능임을 알 수 있다. 또한 뿌리 (38.75 ㎍/㎖)와 꽃 (35.36 ㎍/㎖) 추출물도 단일화합물인 아미노구아니딘 보다 약 2배 정도 효능이 우수하였다.
[실험예 2] 본 발명의 알도즈 환원 효소 활성 억제 효능분석
벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물과 각 추출물의 헥산층, 에칠아세테이트 층, 부탄올 층 및 물 층의 각각 분획물의 시험관내에서 알도즈 환원 효소 활성 억제 효능분석하였다.
[실험방법]
Dufrane (1984) 방법으로 SD 랫트(Sprague-Dawley rat, 250-280g)의 안구로부터 천연상태의 aldose reductase를 얻기 위하여, 135 mM Na, K-phosphate buffer (pH 7.0)와 10 mM 2-mercaptoethanol을 적출한 렌즈와 함께 균질기(Homogenizer)와 Sonicater를 이용해 분쇄하였다. 14000 rpm에서 30분간 원심 분리한 다음 상층액을 0.2 ㎛의 filter에 여과 후 실험에 사용하였다. 위 과정은 모두 4℃에서 수행하였다. 효소(Enzyme)의 단백질원(原)으로 BSA을 이용하여 라우리(lowry) 방법으로 정량하였다. 135 mM Na, K-phosphate buffer (pH 7.0), 100 mM Lithium sulfate, 0.03 mM NADPH, 0.04 mM DL-glycealdehyde 와 100 ㎍/ml enzyme의 mixture를 0.1% DMSO에 녹인 후 각 농도로 희석한 sample 50 ㎕에 첨가하여 total volume이 1 ml 되도록 한 뒤 37℃에서 10분간 반응시켰다. 이때 BLK는 0.04 mM DL-glycealdehyde를 첨가하지 않은 mixture를, STD는 135 mM Na, K-phosphate buffer (pH 7.0), 100 mM Lithium sulfate에 50 ㎕ NADP (0.2-5 μM)를 첨가한 것을 사용하였다. Sample 0.3 ㎖의 0.5 N HCl을 첨가하여 반응을 종료시킨 뒤, 10 mM imidazole이 첨가된 6 M NaOH 1 ㎖을 가하여 60℃에서 10분간 반응시켜 NADP가 fluorescent product로 전환되는 정도를 측정하였다. sample은 triplicate로 수행하였다. 효능 정도는 Spectrofluorophotometric detector (Bio-TEK, Synergy HT, USA)를 이용하여 Ex. 360 nm, Em. 460 nm에서 측정하여, IC50 로 나타내었다.
1. 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물, 벌개미취의 꽃 추출물의 알도즈 환원 효소 활성 억제 효능분석
상기 실시예에서 제조된 벌개미취의 잎과 줄기 추출물은 0.1 ㎍/㎖, 0.25 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖의 농도로 조제한 후, 상기 실험예 2의 실험방법으로 실시하여 효능을 측정하였다.
상기 실시예에서 제조된 벌개미취의 뿌리 추출물은 0.5 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖, 10 ㎍/㎖의 농도로 조제한 후, 상기 실험예 2의 실험방법으로 실시하여 효능을 측정하였다.
상기 실시예에서 제조된 벌개미취의 꽃 추출물들 1.0 ㎍/㎖, 2.5 ㎍/㎖, 5 ㎍/㎖의 농도로 조제한 후, 상기 실험예 2의 실험방법으로 실시하여 효능을 측정하였다.
[비교예 2] 3,3-테트라메칠렌글루타릭산의 알도즈 환원 효소 활성 억제효능
비교대조군으로 우수한 알도즈 환원 효소 억제제 중의 하나인 3,3-테트라메칠렌글루타릭산을 실험예 1의 실험방법으로 알도즈 환원 효소 활성 억제효능을 측정하였다.
표 2와 도 6 내지 도9에 나타난 바와 같이 벌개미취의 잎과 줄기 추출물은 IC50값은 0.40 ㎍/㎖로, 이는 단일화합물인 양성대조군인 3,3-테트라메칠렌글루타릭산(4.50 ㎍/㎖)보다 약 10 배 정도 우수한 효능임을 알 수 있다. 꽃 (2.07 ㎍/㎖) 추출물은 3,3-테트라메칠렌글루타릭산보다 2배 이상 효능이 우수하였고, 또한 뿌리 (3.77 ㎍/㎖) 추출물은 단일화합물인 3,3-테트라메칠렌글루타릭산 보다 효능이 우수하였다.
2. 계통분리하여 분획된 각층들의 알도즈 환원 효소 활성 억제효능
상기 실시예에서 제조된 벌개미취의 뿌리 추출물의 헥산층의 분획물은 5.0 ㎍/㎖, 10.0 ㎍/㎖, 20.0 ㎍/㎖의 농도로 조제한 후, 상기 실험예 2의 실험방법으로 실시하여 효능을 측정하였다.
상기 실시예에서 제조된 벌개미취의 뿌리 추출물의 에칠아세테이트층의 분획물은 0.25 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 1.0 ㎍/㎖의 농도로 조제한 후, 상기 실험예 2의 실험방법으로 실시하여 효능을 측정하였다.
상기 실시예에서 제조된 벌개미취의 뿌리 추출물의 노르말 부탄올층의 분획물은 0.25 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 1.0 ㎍/㎖의 농도로 조제한 후, 상기 실험예 2의 실험방법으로 실시하여 효능을 측정하였다.
상기 실시예에서 제조된 벌개미취의 뿌리의 물층의 분획물은 20.0 ㎍/㎖, 30.0 ㎍/㎖, 40.0 ㎍/㎖의 농도로 조제한 후, 상기 실험예 2의 실험방법으로 실시하여 효능을 측정하였다.
상기 실시예에서 제조된 벌개미취의 꽃 추출물의 헥산층의 분획물은 10.0 ㎍/㎖, 20.0 ㎍/㎖, 30.0 ㎍/㎖의 농도로 조제한 후, 상기 실험예 2의 실험방법으로 실시하여 효능을 측정하였다.
상기 실시예에서 제조된 벌개미취의 꽃 추출물의 에칠아세테이트층은 0.5 ㎍/㎖, 1.0 ㎍/㎖, 2.5 ㎍/㎖의 농도로 조제한 후, 상기 실험예 2의 실험방법으로 실시하여 효능을 측정하였다.
상기 실시예에서 제조된 벌개미취의 꽃 추출물의 노르말 부탄올층의 분획물은 2.5 ㎍/㎖, 5.0 ㎍/㎖, 10.0 ㎍/㎖의 농도로 조제한 후, 상기 실험예 2의 실험방법으로 실시하여 효능을 측정하였다.
상기 실시예에서 제조된 벌개미취의 꽃 추출물의 물층의 분획물은 10.0 ㎍/㎖, 20.0 ㎍/㎖, 30.0 ㎍/㎖의 농도로 조제한 후, 상기 실험예 2의 실험방법으로 실시하여 효능을 측정하였다.
표 3과 도 10 내지 도 16에 나타난 바와 같이 벌개미취의 잎과 줄기 추출물의 노르말 부탄올층과 에칠아세테이트층, 물층 분획물의 IC50값은 각각 0.47 ㎍/㎖, 1.34 ㎍/㎖, 2.15 ㎍/㎖로 이는 표 2에 나타낸 단일화합물인 양성대조군인 3,3-테트라메칠렌글루타릭산(4.50 ㎍/㎖)보다 9.6배, 3.4배, 2.1배 우수한 효능임을 알 수 있다.
뿌리 추출물의 에칠아세테이트층과 노르말 부탄올층 분획물의 IC50값은 각각 0.41 ㎍/㎖, 0.86 ㎍/㎖로 단일화합물인 3,3-테트라메칠렌글루타릭산 보다 11배, 5.2배 효능이 우수하였다.
꽃 추출물의 에칠아세테이트층과 노르말 부틴올층 분획물의 IC50값은 각각 1.39 ㎍/㎖, 3.63 ㎍/㎖로 단일화합물인 3,3-테트라메칠렌글루타릭산 보다 3.2배, 1.2배 효능이 우수하였다.
상기에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물 및 벌개미취의 꽃 추출물과 과 벌개미취의 꽃 추출물과 각 추출물의 에칠아세테이트층, 부탄올층, 물층의 분획물은 당뇨합병증 유발 원인 인자인 최종당화산물의 생성을 억제하고 동시에 알도즈 환원 효소 활성을 억제하였는데, 그 정도가 각각의 양성대조군인 아미노구아니딘 및 3,3-테트라메칠렌글루타릭산에 보다 우수하였다.
따라서 본 발명의 벌개미취의 잎과 줄기 추출물, 벌개미취의 뿌리 추출물과 벌개미취의 꽃 추출물과 각각의 에칠아세테이트층, 부탄올층, 물층의 분획물은 최 종당화산물의 생성 및 알도즈 환원 효소의 활성화로 기인되는 당뇨합병증 즉, 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨성 백내장(diabetic cataract), 당뇨성 신증(diabetic nephropathy), 당뇨성 신경병증(diabetic neuropathy) 등의 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물 및 기능성 식품으로 응용될 수 있다. 또한, 최종당화산물의 생성을 억제하고 알도즈 환원 효소 활성이 억제되는 경우 산화적 스트레스의 유발 비율이 줄어들어, 산화적 스트레스에 의한 노화의 방지 및 지연용 약학적 조성물 및 기능성 식품으로 응용될 수 있다.
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- 벌개미취의 잎과 줄기 또는 뿌리 또는 꽃을 세절하여 알콜 또는 알콜 수용액으로 추출한 후, 추출된 추출액을 여과하고 감압 농축하여 얻어지는 벌개미취의 잎과 줄기 또는 뿌리 또는 꽃 추출물; 상기 벌개미취의 잎과 줄기 추출물을 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물 순으로 계통분리하여 에칠아세테이트 또는 노르말 부탄올 또는 물로 분획되는 벌개미취의 잎과 줄기 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물 또는 물층 분획물; 상기 벌개미취의 뿌리 추출물을 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물 순으로 계통분리하여 에칠아세테이트 또는 노르말 부탄올로 분획되는 벌개미취의 뿌리 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물; 상기 벌개미취의 꽃 추출물을 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물 순으로 계통분리하여 에칠아세테이트 또는 노르말 부탄올로 분획되는 벌개미취의 꽃 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물에 있어서,상기 벌개미취의 잎과 줄기 또는 뿌리 또는 꽃 추출물, 벌개미취의 잎과 줄기 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물 또는 물층 분획물, 벌개미취의 뿌리 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물, 벌개미취의 꽃 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물 중 어느 한 성분을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 벌개미취의 잎과 줄기 또는 뿌리 또는 꽃을 세절하여 알콜 또는 알콜 수용액으로 추출한 후, 추출된 추출액을 여과하고 감압 농축하여 얻어지는 벌개미취의 잎과 줄기 또는 리 또는 꽃 추출물; 상기 벌개미취의 잎과 줄기 추출물을 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물 순으로 계통분리하여 에칠아세테이트 또는 노르말 부탄올 또는 물로 분획되는 벌개미취의 잎과 줄기 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물 또는 물층 분획물; 상기 벌개미취의 뿌리 추출물을 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물 순으로 계통분리하여 에칠아세테이트 또는 노르말 부탄올로 분획되는 벌개미취의 뿌리 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물; 상기 벌개미취의 꽃 추출물을 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물 순으로 계통분리하여 에칠아세테이트 또는 노르말 부탄올로 분획되는 벌개미취의 꽃 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물에 있어서,상기 벌개미취의 잎과 줄기 또는 뿌리 또는 꽃 추출물, 벌개미취의 잎과 줄기 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물 또는 물층 분획물, 벌개미취의 뿌리 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물, 벌개미취의 꽃 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물 중 어느 한 성분을 유효성분으로 함유하는 노화방지 또는 지연용 약학적 조성물.
- 벌개미취의 잎과 줄기 또는 뿌리 또는 꽃을 세절하여 알콜 또는 알콜 수용액으로 추출한 후, 추출된 추출액을 여과하고 감압 농축하여 얻어지는 벌개미취의 잎과 줄기 또는 뿌리 또는 꽃 추출물; 상기 벌개미취의 잎과 줄기 추출물을 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물 순으로 계통분리하여 에칠아세테이트 또는 노르말 부탄올 또는 물로 분획되는 벌개미취의 잎과 줄기 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물 또는 물층 분획물; 상기 벌개미취의 뿌리 추출물을 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물 순으로 계통분리하여 에칠아세테이트 또는 노르말 부탄올로 분획되는 벌개미취의 뿌리 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물; 상기 벌개미취의 꽃 추출물을 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물 순으로 계통분리하여 에칠아세테이트 또는 노르말 부탄올로 분획되는 벌개미취의 꽃 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물에 있어서,상기 벌개미취의 잎과 줄기 또는 뿌리 또는 꽃 추출물, 벌개미취의 잎과 줄기 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물 또는 물층 분획물, 벌개미취의 뿌리 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물, 벌개미취의 꽃 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물 중 어느 한 성분을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 벌개미취의 잎과 줄기 또는 뿌리 또는 꽃을 세절하여 알콜 또는 알콜 수용액으로 추출한 후, 추출된 추출액을 여과하고 감압 농축하여 얻어지는 벌개미취의 잎과 줄기 또는 뿌리 또는 꽃 추출물; 상기 벌개미취의 잎과 줄기 추출물을 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물 순으로 계통분리하여 에칠아세테이트 또는 노르말 부탄올 또는 물로 분획되는 벌개미취의 잎과 줄기 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물 또는 물층 분획물; 상기 벌개미취의 뿌리 추출물을 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물 순으로 계통분리하여 에칠아세테이트 또는 노르말 부탄올로 분획되는 벌개미취의 뿌리 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물; 상기 벌개미취의 꽃 추출물을 헥산, 에칠아세테이트, 노르말 부탄올, 물 순으로 계통분리하여 에칠아세테이트 또는 노르말 부탄올로 분획되는 벌개미취의 꽃 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물에 있어서,상기 벌개미취의 잎과 줄기 또는 뿌리 또는 꽃 추출물, 벌개미취의 잎과 줄기 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물 또는 물층 분획물, 벌개미취의 뿌리 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물, 벌개미취의 꽃 추출물의 에칠아세테이트층 분획물 또는 노르말 부탄올층 분획물 중 어느 한 성분을 유효성분으로 함유하는 노화방지 및 개선용 건강기능식품.
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| Aina et al. | Continental J. Biomedical Sciences 4: 37-42, 2010 ISSN: 2141–419X© Wilolud Journals, 2010 http://www. wiloludjournal. com ANTIDIABETIC ACTIVITY OF DRIED LEAVES OF Aginanthus brunneus ON ALLOXAN-INDUCED DIABETIC RATS |
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