KR102449272B1 - 벌개미취 추출물을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 벌개미취 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물로서, 간 조직내 지방의 축적을 억제할 뿐만 아니라, 간소엽 염증을 치료하고 풍선 변성을 억제하여, 비알콜성 지방간염을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 벌개미취 추출물을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
비알콜성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 유의한 알콜 섭취, 지방간을 초래하는 약물의 복용, 동반된 다른 원인에 의한 간질환 등이 없으면서 영상검사나 조직검사에서 간 내 지방침착의 소견을 보이는 질환을 일컫는데, 여기에는 단순 지방간(simple steatosis)과 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)이 포함된다. 단순 지방간은 비교적 양호한 예후를 보이는 반면, 비알콜성 지방간염은 NAFLD 환자 중 10~20%에서 발병되는 질환으로서 간 내 지방침착과 함께 간세포 손상을 동반한 염증을 보이며 9~25%의 환자에서 간경변증이 진행되며 이중 30~40%는 간질환의 합병증으로 사망하는 치명적인 질병이다.
비알콜성 지방간염에 의한 사회적 비용이 증가함에 따라, 많은 연구자들이 치료제를 개발하려고 노력해왔으나, 현재까지 비알콜성 지방간염의 발생이나 진행을 막을 수 있는 치료약제는 개발되지 않았고 전세계적으로 비알콜성 지방간염 치료제로서 승인된 치료제가 전무하며, 환자에게 안전성과 효능을 고려해 차선책으로 선택할 수 있는 오프라벨 약물만 존재하는 상황이다. 또한, 비알콜성 지방간염의 경우, 다양한 병리 생태가 관여하기 때문에, 일반적인 항산화, 항염증 효능만으로는 실제 동물 실험, 임상시험에서 충분한 치료효능을 나타내지 못하는 경우가 많아, 보다 안전하고 장기 복용이 가능하면서도 비알콜성 지방간염 치료제의 개발에 대한 요구는 커지고 있다.
벌개미취는 국화과 개미취 속(자원 속)에 속하는 낙엽성 여러해살이 풀이다. 학명(Gymnaster koraiensis, Aster koraiensis Nakai)에서 보듯이 한국 특산식물로서 영명 역시 Korean daisy(Korean Starwort)라 불리며, 별개미취, 고려쑥부쟁이라고 부르기도 한다. 경기도 이남의 산과 들의 물기가 있는 곳에 분포하며, 특히 강원도에 많은 군락을 이루며 자란다. 키는 50~60cm이고, 잎은 앞으로 길게 뻗어 나며 끝이 뾰족하다. 잎은 길이 12~19cm, 폭 1.5~3cm 가량이며 잎 가장자리에 작은 톱니가 있고 위쪽으로 올라가면서 잎이 작아진다. 꽃은 6월에서 10월까지 피며, 상층부의 꽃은 연한 자주색과 연한 보라색이며 줄기나 가지의 끝에 한 개씩 달린다. 열매는 11월에 시든 꽃잎을 붙인 채 결실하며 길이는 4mm, 너비가 1.3mm 정도로 타원형이고 털이 없다.
벌개미취의 어린순은 나물로 하거나 국에 넣어 먹었으며, 뿌리는 자원(紫苑)이라 하여 생약으로 쓰이며 천식, 풍한, 해수, 천식, 소변 불통 등에 처방되는(이유미, 2003, 한국의 야생화, 다른세상, 319-323) 등 인체에 무해하고 안전한 소재이다.
종래 한국등록특허 제10-1187032호에는 벌개미취 추출물이 아세트아미노펜이나 t-부틸 하이드로퍼옥사이드(tert-butyl hydroperoxide)에 의해 유발된 간 손상이나, 고농도의 에탄올에 의해 유발된 알코올성 간 손상에 대하여 간 보호 효과가 있는 것이 확인된 바 있었다. 또한, 한국등록특허 제10-2024987호에는 끈끈이대나물 추출물을 포함하는 염증성 질환 치료 또는 예방용 약학 조성물에 벌개미취 추출물 또는 사위질빵 추출물 중 하나 이상을 추가하는 구성이 개시되어 있다. 그러나, 벌개미취 추출물이 비알콜성 지방간 또는 비알콜성 지방간염에 대한 직접적인 효능을 나타내는지에 대해서 상기 선행문헌은 물론 어떤 문헌에도 전혀 보고된 바 없었다.
본 발명자들은 벌개미취 추출물이 간조직내 지방 축적을 억제할 뿐만 아니라 간소엽 염증에 대한 개선에 복합적으로 작용함으로써 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료에도 효능을 갖는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 벌개미취 추출물을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 벌개미취 추출물을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 벌개미취 추출물(Gymnaster koraiensis)을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 약학 조성물에 있어서, 벌개미취 추출물은 물, C1~C4의 저급 알코올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 헥산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 추출물일 수 있다.
상기 C1~C4의 알코올은 메탄올 또는 에탄올일 수 있다.
상기 벌개미취 추출물은 벌개미취의 꽃을 포함한 지상부를 추출한 것 또는 벌개미취의 꽃을 추출한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 의하면, 벌개미취 추출물(Gymnaster koraiensis)을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
상기 건강기능식품 조성물에 있어서, 벌개미취 추출물은 물, C1~C4의 저급 알코올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 헥산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 추출물일 수 있다.
상기 C1~C4의 알코올은 메탄올 또는 에탄올일 수 있다.
상기 벌개미취 추출물은 벌개미취의 꽃을 포함한 지상부를 추출한 것 또는 벌개미취의 꽃을 추출한 것일 수 있다.
이하, 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
본 발명은 벌개미취 추출물(Gymnaster koraiensis)을 유효성분으로 함유하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 벌개미취는 식물 전체를 이용할 수 있고, 식물의 부분으로서 어린순, 잎, 줄기, 가지, 꽃, 열매를 포함한 지상부, 또는 뿌리를 이용할 수 있다. 제한되지는 않으나, 본 발명의 벌개미취 추출물로서, 벌개미취의 꽃을 포함한 지상부를 추출한 것 또는 벌개미취의 꽃을 추출한 것이 바람직하고, 벌개미취의 꽃을 추출한 것이 보다 바람직하다. 벌개미취의 꽃 추출물은 간소엽 세포에서의 염증 억제 효과가, 꽃을 포함하지 않는 지상부, 예컨대 벌개미취의 잎, 줄기 및 가지의 추출물 대비 3배 더 우수하였다. 본 명세서에서 ‘벌개미취의 꽃을 포함한 지상부’는 ‘벌개미취의 꽃, 잎, 줄기 및 가지를 모두 포함한 것’을 지칭하는 것으로 한다.
벌개미취 추출물은 물, C1~C4의 저급 알코올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 헥산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 추출물인 것이 바람직하다. 상기 C1~C4의 저급 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등일 수 있다. 상기 벌개미취 추출물은 메탄올 또는 에탄올로 추출한 추출물인 것이 보다 바람직하다.
상기 용매는 벌개미취 건조 중량의 2 내지 100배의 중량을 가하여 추출할 수 있고, 바람직하게는 2 내지 50배의 중량, 보다 바람직하게는 5 내지 30배의 중량을 가하여 추출한다.
상기 벌개미취 추출물을 추출하는 방법은 열수 추출, 침지 추출, 초임계 추출, 아임계 추출, 고온 추출, 고압추출, 환류 냉각 추출 및 초음파 추출 등의 추출장치를 이용한 방법 또는 XAD 및 HP-20을 포함한 흡착 수지를 이용하는 방법 등 당 업계의 통상적인 추출방법을 사용할 수 있으며, 가온하며 환류 추출 또는 상온에서 추출하는 것이 바람직하나, 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 벌개미취 추출물의 추출 회수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며, 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다. 초음파 추출 방법으로 1회 내지 5회 추출될 수 있다. 추출 시 온도는 10℃ 내지 100℃인 것이 바람직하며 50℃ 내지 100℃에서 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 1회 추출 시간은 1시간 내지 12시간인 것이 바람직하고, 바람직하게는 2시간 내지 8시간인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체적 실시태양에 의하면, 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 벌개미취의 추출물을 제조하는 방법으로서, 1) 벌개미취를 건조시킨 건조물을 수득하는 단계; 2) 상기 건조물에 에탄올을 넣고 환류 추출한 후 여과하여 에탄올 추출물을 수득하는 단계; 및 3) 상기 에탄올 추출물을 감압 농축하여 벌개미취 추출물을 수득하는 단계를 포함하여 제조된다. 또한, 감압 농축 후 건조하는 단계를 거쳐 분말 형태의 벌개미취 추출물을 수득할 수도 있다.
고지방식이를 자율섭취하여 비알콜성 지방간염이 유발된 동물시험모델에 대해 상기 제조방법에 의하여 얻은 벌개미취 추출물을 경구투여했을 때, 비알콜성 지방간염의 조직병리학적 특징인 간 조직내 지방 축적을 억제하는 것을 물론, 간소엽 내 염증을 치료하고, 간세포의 풍선 변성을 억제하는 효과가 있는 것으로 확인되었다. 뿐만 아니라, 혈액학적 평가 결과 AST 및 ALT 농도와 같은 지표를 현저히 감소시켰다.
따라서, 본 발명의 벌개미취 추출물은 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 젤리 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 벌개미취 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구투여법이라면 어느 것이나 사용 가능하고, 전신 투여 또는 국소 투여가 가능하나, 전신 투여가 더 바람직하며, 정맥 내 투여가 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 1g/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 200mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한. 본 발명의 벌개미취 추출물을 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간염 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 벌개미취 추출물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합 양은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 벌개미취 추출물은 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 벌개미취 추출물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 벌개미취 추출물 또는 이의 분획물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 벌개미취 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물로서, 간 조직내 지방의 축적을 억제할 뿐만 아니라, 간소엽 염증을 치료하고 풍선 변성을 억제하여, 비알콜성 지방간염을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 고지방 식이 급이 모델에서 정상군(normal), 대조군(control), 실시예 1(MJAK) 투여군, 실시예 2(MJAK-F) 투여군, 실시예 3(MJAK-L) 투여군, 실시예 4(MJAK-S) 투여군, 양성 대조군(Silymarin, Pioglitazone)에 대한 비알콜성 지방간질환 활성지수(NAFLD activity score)를 나타낸 도면이다.
도 2는 고지방 식이 급이 모델에서 정상군, 대조군, 실시예 1 내지 실시예 4투여군, 양성 대조군에 대한 지방증(steatosis) 평가 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 고지방 식이 급이 모델에서 정상군, 대조군, 실시예 1 내지 실시예 4투여군, 양성 대조군에 대한 간소엽 염증(lobular inflammation) 평가 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 고지방 식이 급이 모델에서 정상군, 대조군, 실시예 1 내지 실시예 4투여군, 양성 대조군에 대한 풍선병선(ballooning) 평가 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 고지방 식이 급이 모델에서 정상군, 대조군, 실시예 1 투여군, 양성 대조군의 마우스의 간조직에 대해 Oil-red O 염색을 실시한 결과이다.
도 6은 고지방 식이 급이 모델에서 정상군, 대조군, 실시예 1 투여군, 양성 대조군의 마우스의 간조직에 대해 H&E 염색을 실시한 결과이다.
도 7은 고지방 식이 급이 모델에서 정상군, 대조군, 실시예 1 투여군, 양성 대조군에 대한 AST 및 ALT 수치를 평가한 도면이다.
도 2는 고지방 식이 급이 모델에서 정상군, 대조군, 실시예 1 내지 실시예 4투여군, 양성 대조군에 대한 지방증(steatosis) 평가 결과를 나타낸 도면이다.
도 3은 고지방 식이 급이 모델에서 정상군, 대조군, 실시예 1 내지 실시예 4투여군, 양성 대조군에 대한 간소엽 염증(lobular inflammation) 평가 결과를 나타낸 도면이다.
도 4는 고지방 식이 급이 모델에서 정상군, 대조군, 실시예 1 내지 실시예 4투여군, 양성 대조군에 대한 풍선병선(ballooning) 평가 결과를 나타낸 도면이다.
도 5는 고지방 식이 급이 모델에서 정상군, 대조군, 실시예 1 투여군, 양성 대조군의 마우스의 간조직에 대해 Oil-red O 염색을 실시한 결과이다.
도 6은 고지방 식이 급이 모델에서 정상군, 대조군, 실시예 1 투여군, 양성 대조군의 마우스의 간조직에 대해 H&E 염색을 실시한 결과이다.
도 7은 고지방 식이 급이 모델에서 정상군, 대조군, 실시예 1 투여군, 양성 대조군에 대한 AST 및 ALT 수치를 평가한 도면이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명한다. 하지만 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않으며, 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지며, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
[
시험예
1] 벌개미취 추출물의 제조
1.
실시예
1의 벌개미취 추출물의 제조
벌개미취(Gymnaster koraiensis) 꽃을 포함한 지상부는 충청남도 아산시에서 2018년 8월에 채취한 것을 준비하였다. 물에 깨끗이 세척한 후 수분 함량 9.2% 이하로 건조된 벌개미취를 세절한 후 1kg에 20L의 95% 에탄올을 가하고 4시간 동안 70℃ 환류 추출한 후 추출액을 여과하였다. 추출액을 여과 한 후 남은 잔사에 다시 20L의 95% 에탄올을 가하고 4시간 동안 70℃ 환류 추출하는 방법을 추가로 2회 반복하여 총 추출액 60 L를 수득하였다. 상기 추출액 60L를 45~55℃에서 감압 농축하여 95% 에탄올 추출물 168.4g을 수득하였고 이를 실시예 1의 벌개미취 추출물(또는'MJAK'라 함)로 하였다.
2.
실시예
2 내지 4의 벌개미취 추출물의 제조
실시예 1과 동일하게 채취한 벌개미취 꽃을 포함한 지상부를, 벌개미취의 꽃 부분과, 벌개미취의 꽃을 포함하지 않는 나머지 지상부로서 벌개미취의 잎, 줄기 및 가지 부분으로 분리하여 준비하였다. 물에 깨끗이 세척한 후 수분 함량 9.2% 이하로 건조시킨 후 세절하여 각각 1kg씩 준비하고, 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 추출해서, 벌개미취의 꽃 추출물 32.3g을 수득하여 실시예 2(또는 ‘MJAK-F')로 하고, 벌개미취의 잎, 줄기 및 가지 추출물 170.2g을 수득하여 실시예 3(또는 ‘MJAK-L')으로 하였다.
또한, 충청남도 아산시에서 2018년 4월에 채취한 어린순을 물에 깨끗이 세척한 후 수분 함량 9.2% 이하로 건조시킨 후 세절하여 1kg 준비하고, 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 추출해서 벌개미취의 어린순 추출물 121.6g을 수득하여 실시예 4(또는 ‘MJAK-S')로 하였다.
[
시험예
2] 고지방 식이(High-fat diet,
HFD
) 급이
비알콜성
지방간염
모델에서의 효능 평가
1. 시험 방법
비알코올성 지방간 동물 모델의 구축을 위해 5주령 수컷 C57/BL6J 마우스 (Charles River Laboratories Japan Inc, Japan)를 온도 22~25℃, 상대습도 50~60%, 명암주기 12시간, 조도 200~300 LUX가 유지되는 동물시험시설에서 일주일간 순화시켰다. 마우스용 폴리카보네이트 상자에 2마리씩 사육하고, 순화기간인 1주일 동안 일반사료(Daehan Biolink Co., Ltd., Republic of Korea)와 음수는 자유식이 하였다.
순화 후 평균 체중이 유사하도록 군당 8마리씩 다음과 같이 군 분리하였으며, 정상군은 일반식이(Rodent Diet with 10% kcal fat, Republic of Korea)를 실시하였고, 대조군, 실시예 1 내지 4의 벌개미취 추출물 투여군, 및 양성대조군인 실리마린 또는 피오글리타존 투여군은 고지방식이(60% kcal high fat diet, Research Diets Inc. NJ, USA)를 12주간 자유식이 하였다.
| 고지방식이 급이 비알콜성 지방간염 모델에서의 시험군 구성 및 조건 | |||
| 시험군 | 조건 | ||
| G1 | 정상군 (Normal) |
일반식이 + 0.5% CMC | |
| G2 | 대조군 (Control) |
고지방식이 + 0.5% CMC | |
| G3 | 실시예 1(MJAK) 저 | 고지방식이 + 0.5% CMC + MJAK 125mg/kg | |
| G4 | 실시예 1(MJAK) 중 | 고지방식이 + 0.5% CMC + MJAK 250mg/kg | |
| G5 | 실시예 1(MJAK) 고 | 고지방식이 + 0.5% CMC + MJAK 500mg/kg | |
| G6 | 실시예 2(MJAK-F) 중 | 고지방식이 + 0.5% CMC + MJAK 250mg/kg | |
| G7 | 실시예 3(MJAK-L) 중 | 고지방식이 + 0.5% CMC + MJAK 250mg/kg | |
| G8 | 실시예 4(MJAK-S) 중 | 고지방식이 + 0.5% CMC + MJAK 250mg/kg | |
| G9 | 양성 대조군 |
실리마린 (Silymarin) |
고지방식이 + 0.5% CMC + Silymarin 200mg/kg |
| G10 | 피오글리타존 (Pioglitazone) |
고지방식이 + 0.5% CMC + Pioglitazone 10mg/kg |
|
양성대조군으로서 실리마린 및 피오글리타존은, 보고된 독성 및 부작용 용량 등을 참고하여 그 투여용량을 각각 200mg/kg 및 10mg/kg으로 설정하였다. 정상군은 일반식이를 섭취시킨 날부터 0.5% CMC(carboxymethylcellulose) 용액을 84일 동안 매일 오전 1회씩 총 84회 경구 투여하였고, 대조군은 고지방식이를 섭취시킨 날부터 0.5% CMC 용액을 84일 동안 매일 오전 1회씩 총 84회 경구 투여하였으며, 실시예 1 내지 4 투여군 및 양성대조군은 고지방식이를 섭취시킨 날부터 0.5% CMC 용액에 실시예 1 125, 250 및 500mg/kg, 실시예 2 내지 4 250mg/kg, 실리마린 200mg/kg, 및 피오글리타존 10mg/kg을 넣어 각각 사용시 조제하여 84일간 매일 오전 1회씩 총 84회 경구 투여하였다.
2. 조직병리학적 평가 방법 및 결과
(1) H&E 염색 슬라이드 및 Oil-red O 염색 슬라이드 제조
조직병리학적 검사를 위해, 마우스를 희생하여, 간조직을 분리하여 헤마톡실린-에오신(Hematoxylin-Eosin, H&E) 염색 슬라이드, 및 Oil-red O 염색 슬라이드를 제작하였다. H&E 염색은 표본 전체를 개괄적으로 확인할 수 있는 염색법으로 본 발명에서는 간 조직 내 지방 생성으로 인한 세포 크기의 변화와 세포 사이에 생성된 지방구를 관찰하기 위함이고, Oil-red O 염색은 간 조직 중에 생성된 지방량을 확인하기 위함이다.
마우스의 분리된 간조직을, 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde) 용액에 3일간 4℃에서 고정시킨 후, 30% 수크로스(sucrose) 용액으로 옮겨 담아 Oil-red O 염색을 하기 전까지 4℃에서 보관하였으며, H&E(Hematoxylin&Eosin)염색을 하기 위한 조직은 10% 포르말린에 담가 고정시켰다.
먼저, Oil-red O 염색용 조직은 10μm의 두께로 냉동절편 후 조직 슬라이드에 고정을 시킨 다음 탈수 과정을 거쳐 Oil-red O 염색을 실시하였고, 탈수 과정을 거친 후 봉입하였다.
또한, 10% 포르말린에 고정된 H&E 염색용 조직은 5μm의 두께로 절편 후 조직 슬라이드에 고정을 시킨 다음 헤마톡실린(hematoxylin)용액, 에오신(eosin)용액 순으로 염색을 진행한 다음 탈수 과정을 거친 후 봉입하였다.
(2) 조직병리학적 평가 결과
H&E 염색된 슬라이드를 현미경 하에서 검경하여 조직병리학적 평가를 진행하고, 표 2의 기준에 근거하여 비알콜성 지방간질환 활성 지수(NAFLD activity score: NAS)를 수치화하여 기록하였다. 비알콜성 지방간질환 활성지수는 1) 지방증(steatosis), 2) 간소엽 내 염증 등의 병변(lobular inflammation), 3) 간세포의 풍선변성(ballooning)의 변화에 대한 평가 점수를 합산하여 산출되며, 비알콜성 지방간염의 중증도 평가에 널리 이용되고 있다.
| NAS ( NAFLD activity score) 평가기준 | ||
| Item | Definition | Score |
| Steatosis | Low- to medium-power evaluation of parenchymal involvement by steatosis | |
| <5% | 0 | |
| 5~33% | 1 | |
| >33~66% | 2 | |
| >66% | 3 | |
| Lobular Inflammation |
Overall assessment of all inflammatory foci | |
| No foci | 0 | |
| <2 foci per 200× field | 1 | |
| 2-4 foci per 200× field | 2 | |
| >4 foci per 200× field | 3 | |
| Ballooning | None | 0 |
| Few balloon cells | 1 | |
| Many cells/prominent ballooning | 2 | |
도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 벌개미취 추출물(MJAK) 투여군은 대조군(control)이나, 실리마린 또는 피오글리타존 투여군 대비, 농도의존적으로 비알콜성 지방간질환 지수가 현저히 감소된 것으로 확인되었다. 실시예 1의 500mg/kg 투여군의 경우 정상군의 비알콜성 지방간질환 지수 이하로 낮아지는 것으로 확인되었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 벌개미취 추출물 투여군은, 대조군, 실리마린 투여군 및 피오글리타존 투여군 대비, 간조직 내 지방증을 억제하는 효과가 훨씬 우수하였다. 뿐만 아니라, 실시예 1 투여군은, 농도의존적으로 간소엽 염증성 세포 침윤에 대한 개선 효과, 및 풍선 변성을 억제하는 효과가 실리마린이나 피오글리타존 투여군에 비해 우수한 것으로 확인되었다(도 3 및 도 4).
벌개미취의 부위에 따른 추출물의 효과와 관련하여, 실시예 1의 꽃을 포함한 지상부 추출물(MJAK), 실시예 2의 꽃 추출물(MJAK-F), 실시예 3의 잎, 줄기 및 가지의 추출물(MJAK-L), 실시예 4의 어린순 추출물(MJAK-S)을 각 250mg/kg으로 투여한 군의 경우, 대조군과 비교하여, 비알콜성 지방간질환 지수가 감소하였고, 간조직 내 지방증 억제, 간소염 염증 억제, 및 풍선 변성 억제 효과가 있는 것으로 확인되었다. 특히, 실시예 1의 벌개미취의 꽃을 포함한 지상부 추출물 또는 실시예 2의 벌개미취의 꽃 추출물은, 실시예 3의 벌개미취의 잎, 줄기 및 가지의 추출물 또는 실시예 4의 벌개미취의 어린순 추출물 보다 지방간질환 지수가 훨씬 더 감소하였고, 간조직 내 지방증, 풍선 변성, 및 간소엽 내 염증을 억제하는 효과가 약 3배 이상 더 우수한 것으로 확인되었다(도 1 내지 도 4 참조).
도 5는, Oil-red O 염색 슬라이드 관찰 결과로서, 대조군의 간 조직에서 커다란 지방구가 조직 전반적으로 분포되어 있음을 확인할 수 있었던 반면, 농도별 실시예 1 투여에 의해 지방구의 크기가 농도 의존적인 경향으로 작아지는 것이 관찰되었고, 실시예 500mg/kg의 경우 정상군의 간 조직과 같았다.
또한, 도 6은 H&E 염색 슬라이드 관찰 결과로서, 대조군의 간 조직 세포의 크기가 커지고 그 사이에 지방이 생성된 것이 관찰되는 반면, 농도별 실시예 1 투여에 의해 세포의 비대가 사라지고 세포 사이에 생성된 지방의 양이 현저히 적어진 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료에 우수한 효과가 있는 것으로 확인되었다.
3. 임상병리학적 평가 결과
(1)
AST
및 ALT 분석 방법
C57/BL6J 마우스에 대한 고지방식이 급이 시험을 종료하고 나서 마우스 희생 전 12시간 동안 절식시킨 후, C57/BL6J 마우스의 부배대동맥에서 혈액을 채취하고 원심분리로 혈청을 분리하여 아스파르테이트 아미노전이효소(AST, aspartate aminotransferase) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT, alanine aminotransferase) 분석에 이용하였다.
(2)
AST
및 ALT 분석 결과
도 7의 AST 및 ALT는 간 기능을 나타내는 혈액 지표로서 그 중 간 세포 독성 지표로 이용되고 있다. 비알코올성 지방간이 유발된 대조군을 보면 정상군 대비 AST의 경우 약 1.7배, ALT의 경우 약 6.7배 증가한 반면, 농도별 실시예 1(MJAK) 투여에 의해 AST 및 ALT 농도의 증가가 농도의존적으로 유의성 있게 억제 되었다.
위와 같은 비알콜성 지방간염 동물 모델에서의 효능 평가를 통해 벌개미취 추출물이 비알콜성 지방간염의 예방, 개선 및 치료에 우수한 효과를 갖는 것으로 확인되었다.
Claims (8)
- 벌개미취(Gymnaster koraiensis)의 꽃을 포함한 지상부를 물, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 벌개미취 추출물인 것을 특징으로 하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 벌개미취 추출물은 벌개미취의 꽃을 추출한 것을 특징으로 하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 벌개미취(Gymnaster koraiensis)의 꽃을 포함한 지상부를 물, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 벌개미취 추출물인 것을 특징으로 하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제5항에 있어서,
상기 벌개미취 추출물은 벌개미취의 꽃을 추출한 것을 특징으로 하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
Priority Applications (3)
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| US17/788,757 US20230055551A1 (en) | 2019-12-24 | 2020-12-24 | Pharmaceutical composition for preventing or treating nonalcoholic steatohepatitis containing aster koraiensis nakai extract |
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