KR100700687B1

KR100700687B1 - 디아세레인 정제방법

Info

Publication number: KR100700687B1
Application number: KR1020017013935A
Authority: KR
Inventors: 시니스트리모니카; 시니스트리로베르타
Original assignee: 신테코 에스.피.아.
Priority date: 1999-05-07
Filing date: 2000-04-25
Publication date: 2007-03-27
Also published as: EP1177164B1; DE1177164T1; ATE277884T1; IT1312309B1; EP1177164A1; KR20010113905A; TR200103177T2; ES2171364T3; DE60014356D1; DE60014356T2; JP2002544183A; BR0010697A; PL199648B1; HK1045498A1; SI1177164T1; PL351547A1; AU4913600A; DK1177164T3; WO2000068179A1; AR023853A1

Abstract

미정제 디아세레인을 아세트산과 아세트산 무수물로 이루어진 용매의 혼합물 또는 아세트산만으로 결정화시켜서 정제한 다음, 용액을 에틸렌디아미노테트라아세트산으로 처리하여 임의의 크롬 잔류물을 제거하는 디아세레인의 제조방법을 개시한다.

디아세레인

Description

디아세레인 정제방법{A process for the purification of diacerein}

본 발명은 개선된 디아세레인 정제방법에 관한 것이다.

가장 잘 알려진 디아세레인 제조방법은 알로인을 아세틸화하여 아세틸알로인 (아세틸바발로인)을 형성한 다음 크롬산을 이용하여 산화시키는 방법이다.

후속의 정제공정은 불순물이 거의 없는 생성물을 얻기 위한 것이고, 보다 구체적으로는 문턱값 (threshold value) 70ppm 이상에서 돌연변이 유도 특성 (mutagenic property)을 갖는 것으로 알려진 알로에-에모딘을 제거하기 위한 것일 뿐 아니라 크롬 함량이 50ppm이하인 생성물을 얻기 위한 것이다.

미정제 디아세레인의 정제방법이 다수 알려져 있다. EP-A-96900687호는 디아세레인을 유기 용매와 물의 혼합물에 현탁시킨 다음 3급 아민을 가해서 용액을 수득하고, 불순물을 여과하여 제거하며, 디아세레인을 알칼리 금속 / 알칼리 토류 금속의 염으로서 재침전시킨 다음 얻어진 침전물을 물에 용해시켜서 약산성 매질 중의 디아세레인을 수득하는 방법이 개시하고 있다. 그러나, 디아세레인염을 약산으로 산성화시키기에 앞서 물에 용해시키면 부분적인 디아세틸화가 일어나서 한, 두종류의 불순물이 형성되는데, 이로 인해 약 0.5 내지 5%의 생성물 역가 손실이 발생한다. 이러한 역가 (즉, 순도) 손실은 통계상으로는 2%이다.

한편, 가수분해가 약산성 또는 염기성 매질에서도 일어나므로 아세틸화에 의한 히드록시기의 보호는 가역적이라는 것이 화학문헌을 통해 알려져 있다. 디아세레인은 중성에서 산성 매질로 변할 때에는 안정하게 남아있지만 약간이라도 염기성인 매질에서는 급속하게 탈아세틸화되는데, 보다 구체적으로는 디아세레인 소듐염으로 인한 염기도는 가수분해를 유도하기에 충분하다. 아세트산, 아세트산 무수물 또는 아세틸클로라이드를 이용한 후속의 임의의 탈아세틸화는 복잡하고 불완전하며 수율을 저하시킨다.

유럽 특허 EP 636,602호에는 매우 복잡하며 유독성 용매를 사용해야 하는 다단계 정제방법이 개시되어 있다. 보다 구체적으로 설명하면, 미정제 디아세레인을 건조시키고, 메틸렌 클로라이드와 트리에틸아민에 용해시킨 다음 산을 가해서 침전시켜서 정제한다. 원심분리하여 생성물을 분리하고 건조시킨후 메틸셀로솔브로부터 결정화시키고, 여과한 다음, 다시 건조하고 N,N-디메틸아세트아미드로부터 재결정한후 다시 여과하고 물로 반복하여 세척함으로써 건조에 의해서는 제거하기가 어려운 용매를 제거한다.

소량의 에틸렌디아미노테트라아세트산 (EDTA)의 존재하에서 미정제 디아세레인을 아세트산 무수물 / 아세트산 혼합물로부터, 또는 아세트산 무수물만으로부터 간단하게 재결정하여 이전 단계인 아세틸바발로인의 크롬 산화 공정으로부터의 크롬 잔류물을 제거한 다음, 결정물을 아세톤 / 트리에틸아민 혼합물에 용해시키고 묽은 인산으로 재침전시켜서 아세트산을 철저하게 제거함으로써 순도가 매우 높은 디아세레인을 얻을 수 있다는 것을 발견하기에 이르렀다.

본 발명에 따르면, 미정제 디아세레인을 60 - 100부 (v/w)의 뜨거운 아세트산 무수물 / 아세트산 혼합물 (v/v, 10 : 90 내지 30 : 70), 또는 10 - 25 부피부의 아세트산에 용해시킨다. 디아세레인의 중량을 기준으로 하여 0.05 내지 0.2중량%의 EDTA을 상기 뜨거운 용액에 가하고 뜨거운 상태가 유지되는 동안 EDTA - 크롬 착물을 여과하여 제거한다.

이어서, 침전물을 냉각시키고 여과 또는 원심분리한 후 아세트산과 물로 차례로 수세하고 10 - 20부피부의 아세톤 / 트리에틸아민 (25:1 내지 35:1)에 용해시킨 다음, 4 - 8%의 인산 수용액으로 재침전시킨다. 물로 수세하고 건조시킨후, 순도가 최소 99.7%이고 원자 흡광 분석법으로 측정한 결과 70ppm 미만의 알로에-에모딘과 15ppm 이하의 크롬을 함유하는 디아세레인을 수득한다 (수율: 80 - 90%).

본 발명에 따른 방법은 크롬 산화법과는 관련이 없는 다른 경로를 통해 얻은 디아세레인을 정제하는데에도 적합한 것이 분명하다. 이 경우, 물론 EDTA의 첨가는 불필요하다.

실시예 1

1㎏의 미정제 디아세레인 (아세틸바발로인을 크롬산화시켜 수득함, PCT/EP/03221 참조)을 80리터의 뜨거운 아세트산 / 아세트산 무수물 혼합물 (88.75 / 11.25 (v/v))에 용해시키고, 여기에 1g의 에틸렌디아미노테트라아세트산을 가한 다음, 뜨거운 상태가 유지되는 동안 불용물 (EDTA - 크롬 착물)을 여과시켜 제거한 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 흡입하여 여과하고 아세트산과 물로 차례로 수세한다. 침전물을 14리터의 아세톤 / 트리에틸아민 (31/1, v/v)에 용해시키고 130리터의 6% 인산 수용액으로 산성화시켜서 재침전시킨다. 물로 철저하게 수세하고 건조시킨후, 순도가 99.7%이고 알로에 - 에모딘 함량과 크롬 함량이 각각 50 ppm 미만 및 15ppm인 디아세레인 850g을 수득한다.

실시예 2

결정화 용매로서 17리터의 아세트산 무수물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 반응을 실시한다. 또한, EDTA - 크롬 착물 제거후 혼합물을 감압하에 증발시켜서 최초 부피의 약 1/3로 농축시킨 다음, 실시예 1에 개시된 대로 반응시킨다. 실시예 1에서와 동일한 정도의 순도 특성을 갖는 생성물을 83.6%의 수율로 수득한다.

Claims

디아세레인을 아세트산 무수물 / 아세트산으로 이루어진 용매로 또는 아세트산 무수물만으로 결정화시킨 다음, 결정화된 디아세레인을 아세톤 / 트리에틸아민에 용해시키고 인산 수용액으로 재침전시키는 것을 특징으로 하는 미정제 디아세레인의 정제방법.
제1항에 있어서, 상기 디아세레인을 60 - 100부피부의 아세트산 무수물 / 아세트산 혼합물에 용해시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항에 있어서, 상기 아세트산 무수물 / 아세트산 혼합물의 혼합비가 10 : 90 내지 30 : 70인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 디아세레인을 10 - 25부피부의 아세트산 무수물에 용해시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 4항중 어느 한항에 있어서, 아세틸바발로인을 크롬 산화시켜서 미정제 디아세레인을 수득한 경우에 뜨거운 용액에 0.05 내지 0.2중량% (디아세레인의 중량 기준)의 에틸렌디아미노테트라아세트산 (EDTA)을 가하고 상기 뜨거운 용액으로부터 EDTA - 크롬 착물을 여과하여 제거하는 것을 특징으로 하는 방법.